CN1207289C - 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体 - Google Patents

金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(1)化合物及其可药用前药、盐和溶剂化物，其中Z是O或S；V是二价基团，它与C*和N一起形成有六个环原子的环，其中所述的环原子除C*和N外彼此独立地是未取代的或被适宜取代基取代，并且至少一个所述的其它环原子是选自O、N和S的杂原子，其它为碳原子；Ar是芳基或杂芳基。本发明还涉及这些化合物的可药用前药、盐和溶剂化物。本发明还涉及通过施用式(1)化合物或其前药、盐或溶剂化物抑制金属蛋白酶活性的方法。本发明还涉及含有有效量这些化合物、前药、盐和溶剂化物的药物组合物。本发明还涉及用于制备这些化合物、前药、盐和溶剂化物的方法和中间体。

Description

金属蛋白酶抑制剂，含有它们的药物组合物 和其药物用途，其制备方法和中间体
本发明涉及一种抑制金属蛋白酶，尤其是基质金属蛋白酶和肿瘤坏死因子-α转化酶的化合物及其可药用盐和可药用前药。本发明还涉及这些化合物、盐和前药用于治疗人或动物的用途。
基质金属蛋白酶(“MMPs”)是一类酶，包括，但不限于胶原酶、明胶酶、matrilysin和溶基质素，它们与***的降解和再模拟有关。这些酶发现于与***有关的多种类型的细胞中，例如成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和肿瘤转移细胞。它们具有共同的多种特性，包括锌和钙依赖性、分泌酶原和40-50％的氨基酸序列同源。
基质金属蛋白酶降解胞外基质的蛋白成分，即发现于关节衬料、间质***、基底膜和软骨等中的蛋白成分。这些蛋白包括胶原、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白(lamanin)。
胶原是哺乳动物组织的主要结构蛋白，占哺乳动物体总蛋白的三分之一，并且是许多基质组织，包括软骨、骨、腱和皮肤的主要成分。间质胶原酶催化I、II、III和X型天然胶原的最初裂解(限速)。这些酶将胶原裂解为在生理温度下自发变性的两个片段。胶原变性包括刚性卷曲螺旋转化为被称之为明胶的随机螺旋。这些明胶(变性胶原)片段随后进一步通过非特异性酶裂解和降解。因此，胶原酶裂解的净结果是基质组织结构完整性的丧失(胶原萎陷)，这基本上是一种不可逆性过程。
明胶酶包括两种不同但高度相关的酶：一种72千道尔顿(kDa)的酶和一种92千道尔顿的酶。前者由成纤维细胞释放，后者由单核吞噬细胞、嗜中性白细胞、角膜上皮细胞、肿瘤细胞、细胞滋养层和角质细胞释放。这两种酶都降解明胶(变性胶原)、IV型(基底膜)和V型胶原、纤连蛋白(发现于软***和基底膜中的高分子量多功能糖蛋白)和不溶性弹性蛋白(发现于哺乳动物***的承载纤维中的高度交联的疏水性蛋白)。
溶基质素(1和2)裂解多种基质底物，包括层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖及IV和IX型(非螺旋)胶原。
Matrilysin(推定的金属蛋白酶或PUMP)还降解多种基质底物，包括蛋白多糖、明胶、纤连蛋白、弹性蛋白和层粘连蛋白。Matrilysin发现于单核吞噬细胞、大鼠子宫外植体和肿瘤细胞。
在正常组织中，基质金属蛋白酶活性受到严格调节。结果，由这些酶介导的***破损通常以动力学平衡进行，同时合成新的基质组织。
然而在许多病理疾病中，基质金属蛋白酶活性失调导致胞外基质破损失控。这些病症包括关节炎(如类风湿关节炎和骨关节炎)、牙周疾病、异常血管生成、肿瘤转移和侵入、组织溃疡(如角膜溃疡、胃溃疡或表皮溃疡)、骨疾病、HIV感染和糖尿病并发症。
发现施用基质金属蛋白酶抑制剂可降低***降解速率，由此获得有益的疗效。例如，在癌症研究，第53卷，第2087页(1993)中表明合成的基质金属蛋白酶抑制剂在豚鼠的卵巢癌模型中体内有效，其作用方式明显与抑制基质再模拟一致。还有对MMP抑制剂的设计和用途的综述，例如参见酶抑制杂志，2，1-22(1987)；药物化学进展，29，271-334(1992)；当今药物化学(Current Medicinal Chemistry)，2，743-762(1995)；Exp.Opin.Ther.Patents，5，1287-1296(1995)；和(今日药物发现)(Drug Discovery Today)，1，16-26(1996)。
基质金属蛋白酶抑制剂还是众多专利和专利申请的主题，包括美国专利5189178；美国专利5183900；美国专利5506242；美国专利5552419；美国专利5455258；欧洲专利申请0438223；欧洲专利申请0276436；WIPO国际公开号WO 92/21360；WIPO国际公开号WO 92/06966；WIPO国际公开号WO 92/09563；WIPO国际公开号WO 96/00214；WIPO国际公开号WO 95/35276；和WIPO国际公开号WO 96/27583，这些文献的公开内容均引入本文以供参考。
肿瘤坏死因子-α(“TNF-α”)是一种细胞活素，它以28 kDa前体产生，以活化的17kDa形式释放。该活化形式可介导多种体内有害作用，包括炎症、发热、心血管作用、出血、凝固和类似于急性感染和休克期间观察到的急性期反应。长期摄入TNF-α可引起恶病质和厌食；过量TNF-α蓄积可致命。
TNF-α转化酶是一种与TNF-α生物合成有关的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶可抑制TNF-α的产生。
由于在数种疾病中均注意到有过量TNF-α产生，其特征为MMP介导的组织降解，包括多发性硬化、关节炎和癌症，因此抑制MMP和TNF-α转化酶的化合物对于治疗和预防涉及这两种机制的疾病特别有益。虽然抑制MMP活性和TNF-α产生的化合物已公开于WIPO国际公开号WO94/24140和WO 94/02466，这些文献的公开内容均引入本文以供参考，但仍需要有效的MMP和/或TNF-α转化酶抑制剂。
由于它们有益的疗效，因此需要有效的金属蛋白酶活性抑制剂。因此，本发明涉及某些抑制金属蛋白酶，如MMPs和TNF-α转化酶的化合物、它们的可药用前药、盐和溶剂化物，含有它们的药物组合物和它们的使用方法，以及它们的制备方法和中间体。其它特征和优点将在下面的说明书中描述，其中的部分内容将由说明书清晰展现或可由本发明的实践获知。
为获得这些和其它优点，本发明提供式1化合物或者其可药用前药、盐或溶剂化物：
其中Z是O或S；V是二价基团，它与C*和N一起形成有六个环原子的环，其中所述的环原子除C*和N外彼此独立地是不被取代的或被适宜取代基取代，并且至少一个所述的其它环原子是选自O、N和S的杂原子，其它的为碳原子；Ar是芳基或杂芳基。
优选的式1化合物包括式1-a化合物或者其可药用前药、盐或溶剂化物：
其中
W、X和Y彼此独立地是CR1R2、C＝O、S、S＝O、SO2、O、N-R3或N+(O-)-R4，其中
R1和R2独立地选自H和适宜的有机基团，或其中R1和R2一起形
成环烷基或杂环烷基，
R3是氢或适宜的有机基团，并且
R4是烷基，
条件是W、X和Y中的至少一个，但不是全部选自CR1R2和C＝O。
本发明还涉及通过施用式1或1-a化合物或者其可药用前药、盐或溶剂化物抑制金属蛋白酶，如MMP或TNF-α转化酶活性的方法。本发明还涉及含有有效量式1或式1-a化合物或者其可药用前药、盐或溶剂化物的药物组合物。
本发明还涉及一种用下列一种或多种反应制备式1或式1-a化合物的方法，其中下式中的变项如第7页下部至第9页上部所定义：
(1)在足以形成式3化合物的条件下，将式2化合物或其盐或溶剂化物：
Figure C9619958300201
转化为式3化合物或其盐或溶剂化物；
Figure C9619958300202
(2)在足以形成式4化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式3化合物或者其盐或溶剂化物转化为式4化合物或者其盐或溶剂化物；
(3)在足以形成式4化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式2化合物或者其盐或溶剂化物转化为式4化合物或者其盐或溶剂化物；
(4)在足以形成式6化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式5化合物或者其盐或溶剂化物：
转化为式6化合物或者其盐或溶剂化物；
(5)在足以形成式7化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式6化合物或者其盐或溶剂化物转化为式7化合物或者其盐或溶剂化物；
(6)在足以形成式7化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式11化合物或者其盐或溶剂化物转化为式7化合物或者其盐或溶剂化物；
Figure C9619958300214
(7)在足以形成式11化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式5化合物或者其盐或溶剂化物转化为式11化合物或者其盐或溶剂化物；
(8)在足以形成式8化合物：
Figure C9619958300215
或其盐或溶剂化物的条件下，将上式7化合物或其盐或溶剂化物，或者上式11化合物或其盐或溶剂化物与上式4化合物或其盐或溶剂化物反应；
(9)在足以形成式9化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式8化合物或者其盐或溶剂化物转化为式9化合物或者其盐或溶剂化物；
Figure C9619958300221
(10)在足以形成式9化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式4化合物或者其盐或溶剂化物转化为式9化合物或者其盐或溶剂化物；
(11)在足以形成式9化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式7化合物或者其盐或溶剂化物转化为式9化合物或者其盐或溶剂化物；
(12)在足以形成式10或者其盐或溶剂化物化合物的条件下，将上式9化合物或者其盐或溶剂化物转化为式10化合物或者其盐或溶剂化物；
Figure C9619958300222
(13)在足以形成式10化合物或者其盐或溶剂化物的条件下，将上式7化合物或者其盐或溶剂化物转化为式10化合物或者其盐或溶剂化物。
在所述转化和反应中，适用下述定义：
D是N或C-R16，其中R16是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
Z是O或S，
J是卤素、1，2，4-***基、苯并***基或咪唑-1-基，
R1和R2如上所定义，并且
Q是环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或下式的基团：
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10独立地选自H和任意适宜
的有机基团，或者它们的盐或溶剂化物，条件是：
对于上述转化反应(1)，当D是C-R16时，R6是杂芳基，并且
对于上述转化反应(4)，式6化合物或其盐或溶剂化物不是二酯并且Q不是甲基、乙基、异丙基、正丁基、-CH2-苯基，
Figure C9619958300231
Figure C9619958300232
或
Figure C9619958300233
再有，本发明涉及上式3、4、6、7、8和9的化合物。对于上式3化合物、盐或溶剂化物而言，当D是C-R16时，R16是杂芳基。并且式6化合物、其盐或溶剂化物不是二酯。另外，对于式6化合物、其盐或溶剂化物而言，Q不是甲基、乙基、异丙基、正丁基、-CH2-苯基，
Figure C9619958300234
Figure C9619958300235
或
下面将更详细地讨论上述的化合物、组合物和方法的优选实施方案。
除非另有说明，本发明申请中采用下列定义：
“烷基”是指饱和和/或不饱和的碳原子和氢原子的直链或支链一价基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基和己炔基等，它们可以是未取代的(即，仅含碳和氢)或被一个或多个下述定义的适宜取代基取代。
“O-烷基”或“烷氧基”是指与烷基相连的氧，其中的烷基如上所定义。
“环烷基”是指含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳环原子的非芳族一价单环、双环或三环基团，它们各自可以是饱和的或不饱和的，并且它们可以是未取代的或被一个或多个下述定义的适宜取代基取代，它们可与一个或多个杂环烷基、芳基或杂芳基稠合，这些基团本身可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代。环烷基的代表性实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]壬基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基、2，3-二氢化茚-1-基、2，3-二氢化茚-2-基、1，2，3，4-四氢化萘-1-基、1，2，3，4-四氢化萘-2-基和金刚烷基等。
“杂环烷基”是指非芳族一价单环、双环或三环基团，它们是饱和的或不饱和的，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子，并且包括1、2、3、4或5个选自氮、氧或硫的杂原子，其中该基团是未取代的或被一个或多个如下定义的适宜取代基取代，并且它们可与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合，这些基团本身可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代。杂环烷基的代表性实例包括，但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-氧硫杂戊环基(oxathiolanyl)、1，3-氧硫杂环己烷基、1，3-二噻烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1，5，9-三氮杂环十二烷基等。
“芳基”是指含6、10、14或18个碳环原子的芳族一价单环、双环或三环基团，它们可以是未取代的或被一个或多个如下定义的适宜取代基取代，它们可与一个或多个环烷基、杂环烷基或杂芳基稠合，这些基团本身可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代。芳基的代表性实例包括，但不限于苯基、萘基、芴-2-基和2，3-二氢化茚-5-基等。
“杂芳基”是指含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子的芳族一价单环、双环、三环基团，该基团包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子，它们可以是未取代的或被一个或多个如下定义的适宜取代基取代，并且它们可与一个或多个环烷基、杂环烷基或芳基稠合，这些基团本身可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代。杂芳基的代表性实例包括，但不限于吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑、噁二唑基、***基、四唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、咔唑基、嘌呤基、蝶啶基、吖叮基、菲咯啉基、吩噁嗪基和吩噻嗪基等。
“酰基”是指-C(O)-R-基团，其中R是任何如下定义的适宜取代基。
“磺酰基”是指-S(O)(O)-R-基团，其中R是任何如下定义的适宜取代基。
术语“适宜取代基”是指本领域普通专业技术人员所知的、对本发明化合物的抑制活性没有不利影响的取代基。适宜取代基的代表性实例包括，但不限于氧基、烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、三烷基硅烷基、式(A)基团
(其中Ra是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)、式(B)基团
Figure C9619958300252
(其中Ra是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)、式(C)基团
(其中Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)、式(D)基团
(其中Rd是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基或酰氨基；并且Re是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、烷氨基或二烷氨基)、
式(E)基团
Figure C9619958300261
(其中Rf是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)、式(F)基团
Figure C9619958300262
(其中Rg和Rh独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)、式(G)基团
(其中Ri是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或式(A)、式(B)、式(C)、式(H)或式(K)的基团)
式(H)基团
Figure C9619958300264
其中Rj是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基，或者是式(A)、式(B)、式(C)或式(D)基团；并且其中Rk是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或者是式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的基团)、
式(J)基团
Figure C9619958300265
(其中R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或式(C)基团)和式(K)基团
(其中Rm和Rn独立地是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基)。
术语“适宜的有机基团”是指是指本领域普通专业技术人员所知的、对本发明化合物的抑制活性没有不利影响的有机基团。适宜有机基团的代表性实例包括，但不限于氧基、烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、三烷基硅烷基和如上定义的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)和(K)基团。
“羟基”是指-OH基团。
“氧基”是指二价基团＝O。
“卤素”是指任何-F、-Cl、-Br或-I基团。
“氰基”是指-C≡N基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“三烷基硅烷基”是指-SiRpRqRs基团，其中Rp、Rq和Rs各自独立地是烷基。
“羧基”是指式(B)基团，其中Rt是氢。
“烷氧羰基”是指式(B)基团，其中Rt是如上定义的烷基。
“氨基甲酰基”是指式(C)基团，其中Rt和Rt均是氢。
“氨基”是指-NH2基团。
“烷氨基”是指-NHRu基团，其中Ru是如上定义的烷基。
“二烷氨基”是指-NRuRv基团，其中Ru和Rv相同或不同，各自是如上定义的烷基。
“可药用前药”是指在生理条件下或通过溶剂分解可转化为式1或1-a化合物的化合物。
“可药用溶剂化物”是指保留了式1或1-a化合物的生物有效性和生物活性成分特性的溶剂化物。
可药用溶剂化物的实例包括，但不限于式1或1-a化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合。
在固体剂型的情况下，应理解为本发明化合物可以不同形式存在，例如稳定和亚稳定结晶形式及各向同性和非晶体形式，所有这些均应包括在本发明范围内。
“可药用盐”是指保留了游离酸和碱的生物有效性和特性并且不是生物学或其它不需要的那些盐。
可药用盐的实例包括，但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、硫酸氢钠、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁烯-1，4-二酸盐、己烯-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果本发明化合物是碱，则所需的盐可通过本领域公知的任意适宜方法制备，包括用无机酸或者有机酸处理游离碱，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等，所述有机酸是例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸和半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸和酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸和肉桂酸)或磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本发明化合物是酸，则可通过本领域公知的任意适宜方法制备，包括用无机或有机碱例如胺类(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离碱。适宜盐的代表性实例包括由氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺及环状胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)得到的有机盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。
另一种优选的化合物是式1-f或其可药用前药或可药用盐：
Figure C9619958300281
其中V定义如上并且Ar是单环芳基或单环杂芳基。更优选的是式1-g化合物或者其可药用前药或可药用盐：
其中W和X独立地选自CH2、C＝O、S、S＝O、O、N-R3和N+(O-)-R4，其中R3是氢原子或适宜的取代基，R4是C1-C7烷基，其中烷基是直链或支链的一价饱和烃基，它可任意地被一个或多个适宜的取代基取代，条件是当W是CH2或C＝O时，X不是CH2或C＝O；并且R1和R2独立地选自氢原子、C1-C7烷基、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18，其中R17和R18独立地选自氢和烷基，并且其中的烷基是直链或支链的一价饱和烃基，它可任意地被一个或多个适宜的取代基取代，或者R1和R2一起形成单环环烷基或单环杂环烷基。
在上述的式1、1-a、1-f和1-g中，Ar优选是单环芳基或单环杂芳基。当Ar是单环芳基时，优选是未取代或在间位或对位被适宜取代基取代的。所述取代基优选是卤素原子、芳基或杂芳基、烷氧基或烷基，其中烷基是直链或支链的一价饱和烃基，它可任意地被一个或多个适宜的取代基取代。Ar更优选是在对位被卤素原子、烷氧基或单环杂芳基取代的芳基。本发明特别优选的实施方案包括其中Ar是4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4(咪唑-1-基)苯基或4-(咪唑-2-基)苯基的那些化合物。当Ar是单环杂芳基时，Ar优选是吡啶-4-基。
在式1-a中，Y优选是CR1R2，其中R1和R2独立地选自H或任意适宜的有机基团。R1和R2优选独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基杂芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和
杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14
或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上，或者R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基。R1和R2更优选各自是甲基。
在式1-a和1-g中，R3优选是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、
杂芳基、C(O)-NR13R14、C(O)-OR15、C(O)-SR15、SO2-R15或
C(O)-R13，其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、
芳基和杂芳基，或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，并且
R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
优选当W是CH2或N-R3时，X是S、S＝O、O、N-R3、N+(O-)-R4或C＝O。更优选当W是CH2时，X是O、S＝O或N-R3，并且R3是适宜的取代基，优选是氢原子、烷基(其中所述烷基是直链或支链的一价饱和烃基，它可任意地被一个或多个适宜取代基取代)、C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自独立地选自烷基(其中所述烷基是直链或支链的一价饱和烃基，它可任意地被一个或多个取代基取代)，并且其中R19是单环芳基或定义如上的烷基。R3更优选是氢原子、C1-C7烷基或SO2-R19，其中R19是烷基。当W是CH2时，X最优选是O、S、S＝O、N-H、N-(SO2CH3)或N-(C1-C7烷基)。
此外，当W是N-R3时，X优选是C＝O并且R3优选是氢原子或烷基，更优选是氢原子。
本发明特别优选的实施方案包括式1-a和1-g化合物，其中X是S、S＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4并且W是CH2；或者X是S、O或N-R3并且W是C＝O；或者X是C＝O并且W是N-R3；或X是CH2并且W是O、S或N-R3，其中R3是C(O)-R17，其中R17定义如上。在本发明的优选实施方案中，R1和R2优选彼此独立是氢原子或甲基，且Ar优选是未取代的或对位被适宜取代基取代的芳基，所述取代基优选是卤素原子、烷氧基或杂芳基。R1和R2更优选是相同的并且Ar是对位被氟原子、氯原子、甲氧基或咪唑基取代的芳基。
本发明优选所述方案中的代表性实例包括，但不限于3(S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-(4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺和3(S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
本发明的其它优选实施方案包括那些化合物，其中Y是N-R3，其中R3是C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自独立地是烷基，其中所述的烷基是直链或支链的一价饱和烃基，它可任意地被一个或多个适宜取代基取代，并且其中R19是单环芳基或如上定义的芳基。
根据本发明的优选实施方案，当其中X是N-R3，R3是氢原子、烷基或烷基磺酰基，更优选是氢原子、甲基或甲磺酰基。本发明这些优选实施方案的代表性实例包括，但不限于(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羟基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氯苯氧基苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氟苯氧基苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺酰基-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺酰基-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氟苯基硫基)苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氯苯基硫基)苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2-甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-吡啶-4-基)硫基)苯磺酰基)-2-甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，和下式的化合物：
Figure C9619958300321
本发明化合物还以单体立体异构体、外消旋体和/或对映体混合物和/或非对映体的形式存在。所有这些单体立体异构体、外消旋体和它们的混合物均包括在本发明范围内。
在式1-a和1-g中，带有异羟肟酸酯(hydroxamate)的碳，即以“*”表示的碳原子，当X是CH2、C＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4时，是“R”构型，但X是S或S＝O时，是“S”构型。本领域技术人员应清楚所示这些构型的差别是Cahn-Ingold-Prelog***排序规则的结果。当X是S＝O时，硫原子也优选是“R”构型，而带有异羟肟酸酯的碳原子优选是“S”构型。即是下式的优选化合物：
Figure C9619958300322
其中X、W、Y、Z和Ar如上式1-a中所定义。正如本领域技术人员通常理解的那样，具有一个手性中心(即，一个非对称碳原子)的光学纯化合物必是两种可能对映体之一(即，对映体纯的)，具有不止一个手性中心的光学纯化合物均是非对映体纯和对映体纯的。本发明化合物优选以至少90％光学纯形式使用，即含至少90％单体异构体(80％对映体过量(“e.e.”)或非对映体过量(“d.e.”))，更优选以至少95％光学纯(90％e.e.或d.e.)，更优选以至少97.5％光学纯(95％e.e.或d.e.)，并最优选以至少99％光学纯(98％e.e.或d.e.)形式使用。
在上述的方法和中间体中，对于1、2和8-12的转化反应，化合物3、4、8、9和10中的D优选是N。对于2、8和10的转化反应，化合物4中的J优选是Cl。在2、8和10转化中使用的特别优选的式4中间体是式4a和4b的盐：
对于5和6和8-13的转化反应，化合物7、8和9中当Q是式 基团并且A是C时，R8优选是H、烷基、O-烷基、S-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，并且R9和R10独立地选自H、烷基和芳基。对于这些转化反应和化合物，当A是Si时，R8、R9和R10优选独立地选自烷基、环烷基和芳基。对于这些转化反应和化合物，Q更优选是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH、CH2C≡N或下式的基团：
Figure C9619958300333
或
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
在4的转化反应和化合物6中，本发明方法和化合物的优选实施方案是那些当Q是如上所示的A(R8)(R9)(R10)并且A是C时，R8优选是氢、烷基、O-烷基、S-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，并且R9和R10独立地选自H、烷基和芳基。对于相同的转化反应和化合物，当A是Si时，R8、R9和R10优选独立地选自烷基、环烷基和芳基。对于该转化反应和化合物，Q更优选是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH、CH2C≡N或下式的基团：
Figure C9619958300341
或
Figure C9619958300342
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
对于3-13的转化反应和中间体6、7、8和9，R1和R2优选各自是甲基。
在8和9的转化反应中使用的特别优选的式8化合物是式8a(其中D是N，R1和R2各自是甲基，并且Z是O)和8b(其中D是N，R1和R2各自是甲基，并且Z是S)化合物。对于化合物9和10，D优选是N，且R1和R2优选各自是甲基。
本发明还涉及抑制例如哺乳动物组织金属蛋白酶活性的方法，该方法通过施用式1、1-a、1-f或1-g化合物或者它们的可药用前药、盐或溶剂化物实现。本发明化合物作为金属蛋白酶，例如MMP(包括溶基质素、胶原酶、明胶酶和/或matrilysin)和/或TNF-α转化酶活性抑制剂的活性可通过本领域技术人员所知的任意方法测定，包括体内和/或体外测定法。适合的活性测定方法的实例包括Anal.Biochem.，vol.147，p.437(1985)，Anal.Biochem.，vol.180，p.110(1989)，FEBS，vol.96，p.263(1992)和欧洲专利申请第0606046号中所述的那些。
式1、1-a、1-f或1-g或者它们的可药用前药、盐或溶剂化物的给药可按照本领域技术人员所知的任意可接受方式给药。适宜给药方式的代表性实例包括口服、经鼻、非胃肠、局部、经皮和直肠给药。给药方式优选是口服。
本发明式1、1-a、1-f或1-g或者它们的可药用前药、盐或溶剂化物可作为本领域技术人员所知的任何适宜药物形式的药物组合物给药。适宜的药物形式包括，但不限于固体、半固体、液体或冻干制剂，如口服的片剂、粉末、胶囊、栓剂、悬浮剂和气雾剂。优选的药物形式是口服给药的片剂或胶囊。。药物组合物可含有适宜的赋形剂、稀释剂、载体以及其它药物活性成分，这取决于使用目的。
制备适宜药物形式的药物组合物可采用本领域技术人员公知的方法。例如药物制剂可按照药物工作者的常规技术制备，包括如制备片剂所需的混合、制粒和压片步骤，或如果合适包括混合、填充和溶解组分的步骤，得到所需的口服、非胃肠、局部、***内、鼻内、气管内、眼内、耳内和/或直肠给药产品。这些方法的代表性实例包括Remington’s PharmaceuticalSciences，18th edition(1990)中描述的那些方法。
在药物组合物中可使用固态或液态可药用载体、稀释剂或赋形剂。固态载体的代表例包括淀粉、乳糖、二水合磷酸钙、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液态载体的代表例包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水。载体或稀释剂可包括适宜的缓释材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，它们可单独使用或与蜡混合使用。当使用液态载体时，制剂可以呈糖浆、酏剂、乳液、软明胶胶囊、无菌注射液(如溶液)或非水性或水性液态悬浮液形式。
药物组合物的剂量含有至少治疗有效量活性化合物(即，式1、1-a、1-f或1-g化合物或它们的可药用前药、盐或溶剂化物)，优选制备成一个或多个药物剂量单位。以哺乳动物为治疗对象的代表性剂量单位含有0.1-500mg的活性化合物/千克治疗对象体重，优选0.1-200mg，更优选50mg或更低，甚至更优选约10mg或更低/千克治疗对象体重。所选择的剂量可通过给药的任意已知方法施用于哺乳动物，如需通过抑制金属蛋白酶活性介入治疗的人类患者，所述方法包括：如作为软膏或乳剂局部给药；如作为栓剂直肠给药；口服给药；通过注射经非胃肠道给药；或***内、鼻内、气管内、耳内或眼内输注连续给药。
本发明化合物、盐、溶剂化物和/或前药的给药量依多种因素的不同而变化，这些因素包括所抑制的特定金属蛋白酶、需抑制的程度、需抑制的哺乳动物组织的性质、使用的特定本发明化合物的代谢稳定性和活性和给药方式。按照本领域已知的方法，专业技术人员十分容易确定适宜的剂量。本发明式1、1-a、1-f或1-g或者它们的可药用前药、盐或溶剂化物的给药量在0.1mg/kg体重-100mg/kg体重/天。
本发明化合物、其盐、溶剂化物和前药可采用本领域已知的技术，使用易得的原料制备。制备本发明化合物的代表性方法如下所述。在下面的方案中，除非另有说明，W、X、Y、Z、Ar、R1和R2如上文所定义。
本发明的式1-a化合物优选通过将式12-a化合物(其中M是羟基)与羟胺在适宜肽偶联试剂的存在下反应。适宜偶联试剂的代表例包括1，1’-羰基二咪唑、N-(二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(“EDC”)、苯并***-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐或惰性极性溶剂如二甲基甲酰胺中的丙烷膦酸酐(“DMF”)。
或者，式12-b化合物(其中M是卤素，如氯)可与羟胺在适宜混合溶剂如叔丁醇-四氢呋喃(“THF”)-二氯甲烷中反应，优选在0-25℃反应，得到式1-a的异羟肟酸酯。
式12-b化合物优选以无需分离即可直接用于下步反应的形式制备。例如该类化物可通过式12-a化合物与适宜的卤化试剂，如亚硫酰氯或草酰氯，优选在催化量二甲基甲酰胺的存在下并优选在适宜的溶剂，如二氯甲烷中于0℃-室温温度下反应制备。
或者，上述的偶联反应可与式12-a或12-b化合物和氧被护的羟胺(即，其中Pg是本领域公知的适宜保护基，如苄基、叔丁基、叔丁基二甲硅烷基或叔丁基二苯硅烷基和/或T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有机化学中的保护基(1991)中描述的那些基团，该文献引入本文以供参考)一起进行，得到式13化合物。式13化合物脱保护得到式1-a化合物。式13化合物的适宜脱保护方法是本领域公知的，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有机化学中的保护基(1991)描述的方法。
式12-a化合物可使用通过碱水解相应的酯12-c(其中M＝OQ，且Q是适宜的保护基，如甲基、乙基、烯丙基、苄基或叔丁基)制备，该反应使用适宜的含水碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选在均相水-有机溶剂混合液中于0℃-25℃进行。或者，这些化合物也可通过酸水解相应的酯制备，该反应使用适宜的含水酸，如盐酸的二噁烷水溶液于适宜温度，优选在50℃-100℃之间进行。也可采用其它本领域技术人员公知的酯转化为酸的方法，例如用氢和钯炭氢解苄基酯、在无水条件下由酸促进的叔丁酯的裂解和钯催化的烯丙基酯裂解。
其中R3是烷基的式1-c化合物(即，其中W是CH2并且Y是CR1R2和X是N-R3的式1-a化合物)可直接由式1-b化合物，例如通过用适宜的烷基化试剂，如烷基卤化物或烷基磺酸酯在适宜的溶剂中于合适温度下，如THF于0℃-50℃下制备。
其中R3是烷基磺酰基或芳基磺酰基的式1-c化合物可由式1-b化合物直接制备。例如将式1-b化合物用2当量三甲基氯硅烷在过量叔胺碱，如4-甲基吗啉的存在下、在非质子传递溶剂如二氯甲烷中于25℃处理，然后用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯于0℃-25℃处理，经常规的水溶液后处理后，得到其中R3是烷基磺酰基或芳基磺酰基的式1-c化合物。类似地，式1-b化合物可与合适的亲电性羰基试剂反应，得到其中R3是CO-R3并且R3是任何适宜的有机基团的式1-c化合物。
式16化合物(即，其中W和Y是CH2并且X是N-R3的式12-a)可按照下述方案制备。
Figure C9619958300372
将市售的外消旋哌嗪-2-甲酸与适宜亲电试剂R3-Lg(其中Lg是任何适宜的离去基团)在使反应主导性地发生于N-4位的条件下反应，得到式14化合物。该反应更优选在含水有机溶剂，如乙腈-水中于-20℃-25℃下、并且在过量碱如三乙胺的存在下进行。
为制备对映体纯的式16化合物，可首先将外消旋哌嗪-2-甲酸按照已知方法，如Helv-Chim.Acta，vol 43，p.888(1960)和Helv.Chim.Acta，vol.72，p.1043(1989)中描述的那些方法拆分，这两篇文献引入本文以供参考。
具有适当区域选择性的适宜亲电试剂R3-Lg的实例包括BOC-ON、二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)、N-(苄氧基羧基)琥珀酰亚胺和乙酸酐。式14中间体无需分离，将其优选在同样条件下与式15的磺酰氯反应，得到式16化合物。
或者，可将式14中间体分离，然后将其与三甲基硅烷基氯和适宜的叔胺碱如三乙胺或4-甲基吗啉反应。无需分离，再将所得产品与磺酰氯15在适宜溶剂如二氯甲烷中于25℃反应，常规性酸处理后，得到式16化合物。
式14中间体也可通过将哌嗪-2-甲酸酯的铜(II)配合物(按照美国专利4032639中描述的方法制备，该文献引入本文以供参考)用R3-Lg处理，然后通过酸化和用DOWEX 50树脂离子交换色谱解络来制备。在该方法中，可使用各种各样的亲电试剂R3-Lg。
式15化合物优选通过用过量的氯磺酸在二氯甲烷溶液于0℃-25℃处理相应的芳基/杂芳基苯基醚或芳基/杂芳基苯基硫醚制备，所述醚或硫醚有市售或可通过本领域专业人员公知的方法制备。
或者，芳基苯基醚可用0.9-1.2摩尔当量的氯磺酸于-20℃-25℃处理。所得磺酸(可分离或不分离)可用过量的氯化试剂，如草酰氯或亚硫酰氯在催化量的二甲基甲酰胺(“DMF”)的存在下在适宜溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中于25℃-80℃转化为磺酰氯15。
或者，如下反应式所示，可将式16-a化合物(其中Pg是上述的适宜保护基)首先用常规方法，如用三甲基硅烷基重氮甲烷在适宜溶剂如甲醇-二氯甲烷于室温转化为相应的甲酯17。
                                             &R3不是氢
适于这类反应的适宜保护基Pg是本领域专业人员公知的，它们包括，但不限于叔丁基和苄基。用已知方法除去保护基可得到其中R3是氢的式18-a化合物，该化合物可进一步与其中Lg是任何适宜离去基团的式R3-Lg反应，得到其中R3不是氢的式18-b化合物。适宜R3-Lg试剂的代表性实例包括甲磺酰氯、碘甲烷、异氰酸甲酯、溴乙酸乙酯、二甲基氨基甲酰氯和甲氧基乙酸酐。
式18化合物(即，其中W是CH2，Y是CR1R2并且X是NR3的式12-c)可按如下的反应方案制备。
Figure C9619958300392
式19的β-氨基-α-羟基酯和式20的氮丙啶可在惰性溶剂，如二氯甲烷或优选在二噁烷中在升高的温度，60-100℃下反应，得到加成物21。将21的氨基官能基衍化得到式22化合物的步骤可通过本领域专业人员公知的常规方法进行。式22化合物在Mitsunobu性条件下(参见有机化学杂志，1991，56，3900-3905，该文献引入本文以供参考)环化，得到哌嗪18。
其中R1是H且R2是烷基的式19化合物可按照本领域专业人员熟知的文献方法制备。其中R1和R2都是甲基的氨基醇19可由如Bull.Chem.Soc.Jpn.1976，49，3181-3184中所述的氮酸酯烷基化得到，该文献引入本文以供参考。
氮丙啶20可通过下述方法制备，用过量乙醇胺在THF中于-20℃至25℃处理式15的磺酰氯，然后将所得β-羟乙基磺酰胺用DEAD和三苯膦在THF中环化。式15化合物可如上所述制备。
式28化合物(即，其中X是NH，W是C＝O且Y是CR1R2的式12-c)可按照下述反应方案制备。
Figure C9619958300401
如上所述，式23化合物(如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，998-999中所述制备，该文献引入本文以供参考)用式15磺酰氯处理，得到式24化合物。式24化合物用溴乙酸乙酯在适宜碱，如碳酸钾存在下、在适宜溶剂，如DMF中于25℃-80℃烷基化1-48小时，得到式25化合物。链烯25氧化为式26化合物的过程在适宜氧化条件下，如用过量高碘酸钠在催化量三氯化钌的存在下、在乙腈∶四氯化碳∶水(2∶2∶3)溶剂中于25℃进行1-18小时。式26化合物用叠氮化二苯基磷酸(“DPPA”)在适宜碱，如三乙胺的存在下、在惰性溶剂，如苯中于70-100℃处理1-12小时，得到中间体异氰酸酯，往其中加入适宜的醇，如苄醇，得到式27化合物，其中Pg是相应的保护基，如苄氧羰基保护基。在常规条件下除去式27的该保护基，发生自发内酯化，得到式28化合物。
也可采用如下所示利用式24中间体的顺序。
Figure C9619958300411
式24化合物在前述有关式25化合物氧化的段落中描述的条件下氧化，得到式29化合物。除不加醇外，如式26向27的转化中所述，库尔提斯重排酸29，形成式30化合物。将式30化合物用例如1摩尔当量的氢氧化锂在THF-水中于0℃进行温和碱水解0.5-18小时，得到式31化合物。式31的胺与过量环氧乙烷在醇性溶剂中于25℃-75℃下反应1-18小时，得到式32化合物，该化合物用DEAD和三苯膦在THF中于25℃处理，得到式18-c化合物。本领域专业技术人员应该清楚利用本领域专业技术人员公知和文献报道的方法获得的富含对映体的式24化合物可得到富含对映体的式28和18-c化合物。
或者，式29中间体化合物可按照下述反应方案以富含对映体的形式制备。
式33化合物(十分容易由D-天冬氨酸通过本领域专业人员公知的方法得到)用三甲硅烷基氯和三乙胺在二氯甲烷于25℃处理约1小时，得到三甲硅烷基酯，该酯无需纯化，即可与式15的芳基磺酰氯在另外碱的存在下反应，经常规性处理后，得到相应的式34磺酰胺。磺酰胺34用约3摩尔当量的强碱，如二异丙基氨基锂(“LDA”)在-78℃-0℃温度下在惰性溶剂，如THF中处理，然后用1当量适宜的式R1-X低级烷基卤化物优选在0℃--78℃下处理，得到其中R2是H的式35单烷基化产物。无需分离，该反应混合物用另外的1当量碱处理，然后使之与其中R1和R2优选相同但也可不同的、式R2-X的二级烷基卤化物反应，经酸处理后，得到式35的磺酰胺。式35的羧酸官能团酯化后，除去保护基Pg得到酸29。
或者，式18-c化合物可按照如下方案制备。
式15的芳基磺酰氯可通过与乙二胺的单保护衍生物反应转化为式36的磺酰胺。磺酰胺36与式37的α-酮酯在酸催化剂，如对甲苯磺酸的存在下缩合，得到式38化合物。式38化合物可通过在催化剂碱，如碳酸钾的存在下、在适宜溶剂，如DMF中环化，然后除去保护基Pg，转化为相应的式18-c化合物。
或者，式42化合物(即，其中X是N-R3，W是CH2并且Y是CR1R2的式12-a)可按照下述方案制备。
Figure C9619958300422
市售的氨基丙二酸二乙酯用氯乙腈或溴代乙腈在二异丙基乙基胺的存在下在乙醇中处理，得到(氰甲基)氨基丙二酸二乙酯，该产物进一步与式15的芳基磺酰氯反应，得到式39化合物。式39的腈通过在适宜金属催化剂如钯或铂作用下在酸的醇溶液中氢化还原为相应的式40胺盐。式40胺盐与过量酮R1-CO-R2反应，得到式41的哌嗪衍生物。采用本领域专业技术人员公知的常规方法将胺官能基保护后，将乙酯碱水解，然后在酸性条件下脱羧，得到式42化合物。
式44化合物(即，其中W是N-H，X是C＝O并且Y是CH的式12-a)可按照下述方案制备。
优选市售D-天冬酰胺的温水溶液用甲醛水溶液处理，冷却到0℃后，得到6(R)-羧基四氢嘧啶-4-酮(43)。6(R)-羧基四氢嘧啶-4-酮用三甲硅烷基氯在适宜碱，如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下、在极性非质子传递溶剂，如DMF中处理，生成相应的三甲硅烷基酯。该酯无需分离即可用磺酰氯15在另外的碱存在下于25℃处理数小时，经水处理后，得到式44化合物。或者，式44化合物可通过在适宜的水∶有机溶剂混合液，如水∶二噁烷中于25℃用式15磺酰氯处理6(R)-羧基四氢嘧啶-4-酮和碱，如N-甲基-吗啉数小时，然后用酸水溶液后处理直接制备。
式48化合物(即，其中W和X都是CH2并且Y是N-R3的式12-c化合物)可按照下述方案制备。
Figure C9619958300432
于-20℃-0℃，缓慢地将式15化合物在惰性溶剂，如二氯甲烷中的溶液加到在相同溶剂中四摩尔当量的1，3-二氨基丙烷中，得到式45化合物，该化合物可方便地用酸-碱萃取除去少量双氨磺酰副产物而分离。胺45用市售的或文献公知的式46的乙醛酸酯处理，得到式47中间体，该中间体可部分或基本上以相应的开环形式(open-form)的亚胺互变异构体存在。式47化合物与合适的亲电试剂R3-Lg反应，而后得到式48化合物。
下述方案表示了其中X是O或S的式54化合物的制备方法。
原料β-羟基α-氨基酯49是市售的，如丝氨酸、苏氨酸和别苏氨酸酯，或可采用文献记载的方法制备(参见有机化学杂志，1996，61，2582-2583，该文献公开引入本文以供参考)。式49化合物用式15的磺酰氯在适宜叔胺碱，如N-甲基吗啉的存在下在非质子传递溶剂，如DMF-二氯甲烷中于0℃-25℃处理，得到式50的β-羟基α-磺酰氨基酯。
使用适宜的脱水试剂，如三苯膦和DEAD(THF溶液)于25℃处理式50化合物，得到式51的磺酰基氮丙啶。用其中Lg是任意适宜离去基团(或这种离去基团的前体，如羟基)的式52的硫醇(X＝S)或醇(X＝O)在路易斯酸，如三氟化硼的***配合物存在下于0℃-25℃，在没有其它溶剂的条件下或在适宜惰性溶剂，如二氯甲烷中处理式51的氮丙啶，得到式53化合物。式53环化随后用碱，如碳酸钾在非质子传递溶剂，如DMF中处理，得到式54化合物。在其中Lg是羟基的情况下，式53环化为54的反应用三苯膦和DEAD的THF溶液于25℃进行。
或者，式54-a化合物可按下面所示顺序从氨基酯49制备。
氨基酯49的羟乙基化可使用环氧乙烷在醇性溶剂于25℃-70℃反应，得到式55化合物，该化合物通过用磺酰氯15处理转化为式56化合物。二醇56可采用Mitsunobu方案(参见Holladay，M.W.，Nadzan，A.M.，有机化学杂志，1991，56，3900-3905)环化，或者经甲磺酸酯57和碱以传统的Williamson反应得到式54-a化合物。
或者，式54-c化合物(即，其中Q是叔丁基，X是S并且R1和R2都是氢的式54-b)可按照下面的方案制备。
优选2，3-二溴丙酸叔丁酯(按照J.Perkin Trans I，p1321(1973)描述的方法制备，该文献引入本文以供参考)用2-巯基乙基胺和三乙胺在适宜溶剂，如氯仿和苯的混合液中处理，得到四氢-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯，该化合物与式15化合物在适宜条件下，如在三乙胺的二氯甲烷溶液存在下于25℃反应，得到式54-c化合物。
如下方案所示，式54-b的四氢噻嗪氧化为相应的式54-d的亚砜的反应可在适宜氧化条件下，如使用间氯过苯甲酸在二氯甲烷中于-78℃-0℃或使用过硼酸钠在乙酸中于25℃-50℃进行。应该清楚这类氧化反应也可在其中X是S＝O的式1-a化合物合成的其它中间步骤进行，或者也可将其中X是S的式1-a化合物直接转化为其中X是S＝O的式1-a化合物。
Figure C9619958300461
式54-b化合物可按照下面的方案制备。
Figure C9619958300462
首先，将式58的β-巯基-α-氨基酸，如D-青霉胺或D-半胱氨酸(均有市售)用2-溴乙醇在碱，如氢氧化钠的存在下处理，得到式59的2-羟乙基硫醚。式59中间体然后与式15化合物在适宜碱，如碳酸钠的存在下、在合适的溶剂***，如DMF/水中直接反应，得到N-磺酰基衍生物60。然后将式60化合物的酸官能基保护为适宜的酯基Q，例如通过60与叔丁基溴在适宜碱，如碳酸钾和适宜催化剂，如苄基三乙基氯化铵(“BTEAC”)的存在下、在二甲基乙酰胺中于50℃-60℃制备叔丁酯。式61化合物的环化可使用三苯膦和DEAD在适宜溶剂，如THF中处理，得到式54-b化合物。
式1-d化合物(例如其中W是CH2，X是S且Y是CR1R2的式1-a)更优选按照下述方案制备。
Figure C9619958300471
式58化合物用三烷基硅烷基氯，如三甲硅烷基氯在叔胺碱，如二异丙基乙基胺的存在下、在非质子传递溶剂，如DMF中处理，得到相应的三烷基硅烷基酯，该酯与1，2-二氯乙烷或1，2-二溴乙烷在DBU的存在下于25℃反应，得到式7-b的中间体四氢噻嗪。无需分离，该中间体再与9-芴基甲基氯甲酸酯(“FMOCCl”)在其它碱，如N-甲基吗啉的存在下反应，经酸水溶液处理后，得到式62的游离羧酸。该酸然后与O-保护的羟胺，如其中Pg是叔丁基二苯基硅烷基，使用常规肽偶联试剂，如DEC偶联，得到式63的被保护的异羟肟酸酯。用常规方法，如用哌啶的DMF溶液除去FMOC保护基，然后与式15磺酰氯在碱，如N-甲基吗啉的存在下，在适宜溶剂，如二氯甲烷中反应，得到式13-b化合物。除去保护基Pg，得到式1-d化合物。
本发明特别优选的化合物是式10化合物。上述式64-b化合物的制备可用于合成式10化合物。
然而，式10化合物更优选按照下述方案制备。
方法概述
本发明一方面是以式10表示的某些基质金属蛋白酶抑制剂的合成方法。
该反应方案可概述如下，它包括如下步骤：
步骤1
步骤2
Figure C9619958300482
步骤3
Figure C9619958300483
步骤4
或步骤4A
Figure C9619958300485
步骤5
Figure C9619958300491
或步骤5A
步骤6
Figure C9619958300493
步骤7
步骤8
该方法包括将适宜活化的二碳接合物(two-carbon piece)与氨基酸5结合形成四氢-2H-1，4-噻嗪衍生物11或与适宜酯6结合形成四氢-2H-1，4-噻嗪衍生物7。式7化合物用活化磺酸衍生物4处理，得到相应的磺酰胺8。脱去化合物8中的酯官能基Q，得到化合物9，该化合物然后通过形成酰氯或其它适宜的活化基团活化。活化基团被羟胺或羟胺的适宜盐或衍生物置换，得到异羟肟酸10。该活化的二芳基醚磺酸衍生物4的制备可由二芳基醚2通过直接氯磺化为磺酰氯或者通过另一种分步磺化方法磺化为磺酸3，然后转化磺酰氯或其它适宜的活化磺酸衍生物。
方法详述
多种二芳基醚2有市售。在二芳基醚没有市售的情况下，该方法的第一步包括制备二芳基醚2。在其中D是氮原子的情况下，化合物2的制备可通过4-氯吡啶盐酸盐或1-(4-吡啶基)氯化吡啶鎓盐酸盐与苯酚或苯硫酚在100℃或高于100℃下混合制备，或者上述反应物在水、甲苯、二甲苯或其它适宜溶剂中混合制备。
在该方法的第2步中，二芳基醚用氯磺酸、硫酸、三氧化硫或其它适宜的磺化试剂处理，得到磺酸3，该磺酸可直接使用或用水淬火后除去溶剂或者在适宜的水不相混溶的有机溶剂中萃取分离。在某些情况下，季铵盐，如四丁基溴化铵可用于增加磺酸3在有机溶剂中的溶解度。
该方法的第3步包括加入亚硫酰氯、草酰氯、氯磺酸、五氯化磷或另一种磺酸3的适宜氯化试剂在乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或另一种适宜的有机溶剂中的溶液。所得的磺酰氯4可通过除去溶剂或水淬火后过滤或萃取加以分离。或者，磺酸3可用氟代磺酸转化为磺酰氟，或者用亚硫酰溴转化为磺酰溴。如果需要，磺酰氯、磺酰氟和磺酰溴化合物可分用1，2，4-***或苯并***分别转化为更稳定的***化物或苯并***化物衍生物。
在第4步中，化合物5转化为适宜的硅烷基酯或碳酯(carbon ester)。在利用硅烷基酯的情况下，将三甲硅烷基氯、叔丁基二甲硅烷基氯、二甲基己基硅烷基(dimethylthexylsilyl)氯、三异丙基硅烷基氯或另一种适宜的硅烷基化试剂加到化合物5与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、吡啶或其它适宜叔胺碱在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯乙烷或其它适宜非质子传递溶剂中的混合物中。所得的硅烷基酯6混合物可直接用于第5步或者该硅烷基酯可通过水溶液后处理、萃取和除去溶剂分离。
在利用碳酯的情况下，将化合物5与硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或另一种适宜的有机或无机酸在甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇、烯丙醇或其它适宜的醇溶剂中的混合物加热回流4-60小时。所得酯可通过除去溶剂和/或水溶液后处理，然后用合适的溶剂萃取，最终除去溶剂或者通过加入适宜酸形成盐以游离碱或铵盐形式分离。或者，该叔丁酯的制备可通过将化合物5在液态异丁烯、适宜有机溶剂如1，4-二噁烷和适宜无机酸或有机酸，如硫酸、盐酸或对甲苯磺酸中的混合物保持回流4-60小时进行。
在第4A步中，将化合物5与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、氢氧化钾或其它适宜的有机或无机碱，和1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或其它适宜的活化二碳结构物在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、水或其它合适溶剂中混合。所得的四氢-2H-1，4-噻嗪衍生物11通过沉淀，然后过滤或除去溶剂加以分离。或者，通过加入三甲硅烷基氯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯就地保护化合物5的羧酸官能基。所得的硅烷基酯用1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或另一种适宜的活化二碳结构物和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或另一种适宜的叔胺碱在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或其它适宜的非质子传递溶剂中处理。通过加入甲醇、  2-丙醇或另一种醇溶剂使硅烷基酯脱保护，所得的四氢-2H-1，4-噻嗪衍生物11经沉淀和过滤分离。
在第5步中，酯6用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、氢氧化钾或其它适宜的有机或无机碱，和1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或其它适宜的活化二碳结构物在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或其它合适的溶剂中处理。所得四氢-2H-1，4-噻嗪衍生物7经沉淀或水溶液后处理后用有机溶剂萃取并除去溶剂加以分离。
在第5A步中，化合物11转化为适宜的硅烷基或碳酯。在利用硅烷基酯的情况下，将三甲硅烷基氯、叔丁基二甲硅烷基氯、二甲基己硅烷基氯、三异丙基硅烷基氯或另一种适宜的硅烷基化试剂加到化合物11与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、吡啶或其它适宜叔胺碱在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯乙烷或其它适宜非质子传递溶剂中的混合物中。所得的硅烷基酯7混合物可直接用于第6步或者该硅烷基酯可通过水溶液后处理、萃取并除去溶剂分离。
在利用碳酯的情况下，将化合物11与硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或另一种适宜的有机或无机酸在甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇、烯丙醇或其它适宜的醇溶剂中的混合物加热回流。所得酯可通过除去溶剂和/或水溶液后处理，然后用合适的溶剂萃取，最终除去溶剂或者通过加入适宜酸形成盐以游离碱或铵盐形式分离。或者，该叔丁酯的制备可通过将化合物11在1，4-二噁烷或其它适宜溶剂、液态异丁烯，和硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或其它适宜无机或有机酸中的混合物保持回流进行。
或者，四氢-2H-1，4-噻嗪衍生物11可未加保护而直接用于第6步。在这种情况下，第5A步可省略。
在第6步中，四氢-2H-1，4-噻嗪衍生物7或11和活化的二芳基醚磺酸衍生物4在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、叔丁基甲基醚或其它适宜的溶剂中在4-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾或其它适宜的有机叔胺碱或无机碱的存在下混合。所得的磺酰胺衍生物8经水溶液后处理、在合适有机溶剂中萃取并除去溶剂加以分离。
第7步包括将化合物8的酯保护基脱保护得羧酸9。在利用硅烷基酯的情况下，脱保护通过将该酯和甲醇、乙醇、异丙醇或另一种醇溶剂的混合物于20℃保持回流完成并通过过滤分离或除去溶剂分离产物。或者，硅烷基酯可用无机酸或乙酸在有机或水溶液中处理或者通过用氟离子在有机溶液中处理脱保护。
在利用碳酯的情况下，该酯可通过加热化合物8和盐酸、硫酸或其它无机酸在水、二噁烷或其它适宜的有机溶剂中的混合物至回流除去。或者，该酯可通过用氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或另一种适宜的无机碱在水或水和甲醇、四氢呋喃或另一种适宜的有机溶剂的混合溶剂中处理除去。在其中Q是烯丙基的情况下，该酯可通过用N-甲基苯胺、吗啉或另一种适宜的仲胺和四(三苯膦)钯(0)或另一种适宜的钯(0)催化剂在乙酸乙酯、乙腈或另一种适宜的有机溶剂中处理除去。在其中Q是苄基的情况下，该酯可通过催化氢化除去。
该方法的最后一步是包括就地活化化合物9的羧基官能基，并随后用羟胺或者羟胺的适宜盐或衍生物置换。活化通过将化合物9与草酰氯或亚硫酰氯在有或没有催化剂N，N-二甲基甲酰胺的存在下在二氯甲烷、乙腈或其它适宜的溶剂中反应，得到相应的酰氯完成的。或者该羧基可通过加入甲磺酰氯、异丁基氯甲酸酯或各种其它的氯甲酸酯试剂，1，3-二环己基碳化二亚胺或其它的碳化二亚胺试剂活化。将该活化的化合物加到羟胺或羟胺的适宜盐或衍生物和适宜有机或无机碱中，如果需要，在水、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、叔丁醇、二氯甲烷或其它适宜的溶剂或混合溶剂中进行。所得异羟肟酸10可通过除去溶剂或通过将其溶于氢氧化物水溶液中，调整pH至5-10并过滤收集沉淀加以分离。
优选的化合物是3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺，以下面的结构式表示：
Figure C9619958300531
优选的羧酸保护基Q是二甲基己硅烷基，其中A是硅，R8和R9都是CH3并且R10是(CH3)2CHC(CH3)2，以下面的结构式表示：
Figure C9619958300532
其它式1化合物可采用本领域专业技术人员公知的、与上述通用方法类似的方法制备。用于制备本发明化合物的具体实施例描述如下，它们仅说明本发明式1、1-a、1-f或1-g化合物或者它们的可药用前药、盐或溶剂化物的代表性的优选实施方案。
下面的具体实施例旨在说明本发明，而非对本发明范围构成限制，本发明范围由所附的权利要求书限定。这些实施例包括本发明化合物的优选
实施方案。
实施例1.3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H- 1，4-噻嗪-3-甲酰胺的制备方法
1(a)由经中间体3(S)-二甲基己基硅烷基-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯
第1步.4-苯氧基吡啶的制备
将苯酚(2.82kg，30.0mol)加热到50℃，加入4-氯吡啶盐酸盐(1.5kg，10.0mol)。将所得溶液于150℃加热15小时。使该深琥珀色溶液冷却到25℃，然后倾入3M氢氧化钠水溶液(16L)中。该水溶液用二氯甲烷萃取(3×4L)。合并的有机相用1M氢氧化钠(2×4L)、水(4L)和盐水(4L)洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。真空下除去溶剂并将残余的油溶于己烷(6L)。该混合物搅拌下冷却到-60℃，过滤收集所得固体并干燥，得到1.1kg 4-苯氧基吡啶(收率64％)。熔点46-49℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.5，8Hz，2H)，7.41(dd，J＝12，12Hz，2H)，7.28(dd，J＝12，1H)，7.06(d，J＝12Hz，2H)，6.84(dd，J＝1.5，8Hz，2H).
第2步.4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a的制备
于-10℃在氩气流下，往剧烈搅拌的4-苯氧基吡啶(1kg)的干燥1，2-二氯乙烷(3L)溶液中缓慢地加入氯磺酸(974ml)。调整氯磺酸的添加速率以使反应溶液的温度低于0℃。氯磺酸添加完一半后停止放热反应。除去冷浴，继续用3小时添加氯磺酸，同时使反应溶液温热到室温。在继续用惰性气体吹洗的同时，将剧烈搅拌的反应混合物加热至45℃。经薄层色谱分析，20小时后不再有残留原料。
该反应混合物冷却到室温并缓慢地倾入冰冷的水(5L)中，同时搅拌。将磷酸三钾固体(212g)加到该混合物中并搅拌10分钟，然后加入氢氧化钠(2M)至pH2。搅拌1小时后，加入氢氧化钠(2M)调至pH7。继续搅拌5分钟后，将有机层放出并弃置。该混合物用二氯甲烷(2L)萃取两次，该混合物搅拌5分钟，将有机层放出并弃置。剩余的水混合物中加入二氯甲烷(6L)萃取，加入四丁基溴化铵(940g)，并加入氢氧化钠(2M)调至pH7。该混合物搅拌5分钟并将有机层放出到一烧瓶中。该萃取过程重复两次。合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并将该溶液真空浓缩得到油状物。该残余油用20％乙醇的乙酸乙酯(8L，干燥的)溶液稀释，并加入氯化氢气体至pH1。滤出固体，滤饼用20％乙醇的乙酸乙酯(2L)漂洗。该固体于45℃真空干燥15小时，得到白色粉末状固体4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a(1.3kg)。熔点(分解)＞275℃C11H9NO4S的分析计算值：C，52.58；H，3.61；N，5.57；S，12.76.
                实测值：C，52.50；H，3.69；N，5.51；S，12.67.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(dd，J＝1.5，7.4Hz，2H)，7.84(dd，J＝1.5，7Hz，2H)7.54(dd，J＝1.5，7.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝1.5，7Hz，2H).
第3步.4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯盐酸盐4a的制备
往4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a(1.3kg)的乙腈(8L)悬浮液中加入N，N-二甲基甲酰胺(12.35ml)并将该粘稠的反应混合物加热到75℃。用30分钟将亚硫酰氯(756ml)加到该反应混合物中。该反应混合物缓慢地变得不再粘稠并在45分钟后称为均相，这指示着反应的完成。真空蒸发部分溶剂(4L)并加入叔丁基甲基醚(4L)。在惰性气氛下，过滤所得浆状物并将滤饼用叔丁基甲基醚(2L)漂洗，将该固体真空干燥，得到4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯盐酸盐4a(1.35kg)，呈松散的近白色珠光片状固体：熔点182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.87(d，J＝7Hz，2H)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7Hz，2H).
第4和5步.3(S)-二甲基己硅烷基2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯的 制备
在氩气氛下，将D-青霉胺(375g，2.51mol)悬浮在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3.8L)中并加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(413ml，2.76mol)，形成澄明溶液。使温度保持在20-30℃的同时，滴加二甲基己硅烷基氯(543ml，2.76mol)。搅拌1.5小时后，一次性地加入1，2-二氯乙烷(593ml，7.53mol)。用1小时加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(788ml，5.27mol)，并使温度保持在25-30℃。将所得混合物在20℃搅拌3小时，然后在水(8L)、叔丁基甲基醚(2L)和己烷(2L)的混合液中淬火到0℃。搅拌5分钟后，分层，水层用另外的叔丁基甲基醚(2L)和己烷(2L)混合物萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂，得到878g(收率110％)粗品3(S)-二甲基己硅烷基2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯，呈粘稠黄色油状。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(s，1H)，3.42-3.37(m，1H)，2.98-2.83(m，2H)，2.30-2.22(m，1H)，1.69-158(m，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)，0.92-0.86(m，12H)，0.34(s，3H)，0.30(s，3H).
第6和7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻 嗪-3-甲酸的制备
将粗品3(S)-二甲基己硅烷基2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(878g，2.51mol)和4-甲基吗啉(547ml，4.98mol)溶于干燥二氯甲烷(14L)中并将该溶液冷却到-20℃。加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯盐酸盐4a(690g，2.26mol)并将该混合物缓慢地温热到20℃并在该温度下保持12小时。所得红色悬浮液倾入水(8L)中。分离两相，有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂，得到1.4kg(收率117％)红色油状的3(S)-二甲基己硅烷基4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯，该粗品无需纯化或鉴别即可使用。
将该残余的红色油溶于甲醇(14L)并将该溶液加热回流1小时，形成沉淀。将该混合物冷却到4℃，过滤收集沉淀，用甲醇洗涤并干燥，得到575g(收率62％)浅粉色固体3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸：熔点(分解)＞235℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，4.3(s，1H)，4.03(d，J＝12.5Hz，1H)，3.75(ddd，J＝2.2，13，13Hz，1H)，3.02(ddd，J＝3，12.5，13Hz，1H)，2.62(d，J＝14Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H).
第8步.3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H- 1，4-噻嗪-3-甲酰胺的制备
将3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(700g，1.71mol)在二氯甲烷(7L)中的悬浮液冷却到-65℃。迅速加入草酰氯(179ml，2.05mol)。移走冷却浴并将该混合物在20℃搅拌15小时。经1.25小时将所得溶液加到羟胺(1.05L 50％水溶液，17.15mol)的四氢呋喃(3.5L)和叔丁醇(1.8L)溶液中，并将温度保持在5-20℃。将所得混合物在20℃搅拌15小时，然后倾入5℃的1M氢氧化钠水溶液(10L)中。分离两相，水相用叔丁基甲基醚(4L)萃取。水层滤过硅藻土并加入饱和氯化铵水溶液和浓盐酸调至pH8.5。将所得悬浮液搅拌3小时。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到665g(收率92％)粗产物。该粗产物在乙醇、水和二氯甲烷的混合液中重结晶，得到466g(回收率70％)白色晶状3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺：熔点184-186℃(有气体放出)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.69(d，J＝1.5Hz，1H)，8.93(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.83(dd，J＝2，7Hz，2H)，7.37(dd，J＝2，7Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，4.06(s，1H)，4.07(ddd，J＝2.5，12.5，12.5Hz，1H)，3.91(ddd，J＝3，2.2，12Hz，1H)，2.98(ddd，J＝3.7，13，13.5Hz，1H)，2.7-2.55(m，1H)，1.49(s，3H)，1.22(s，3H).
实施例1(b)由经3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯
第4A步.3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸11
于0℃往搅拌的D-青霉胺(14.92g)、1，2-二氯乙烷(300ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的悬浮液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4ml)，然后加入三甲硅烷基氯(19.0ml)。将该反应混合物搅拌3小时，缓慢地温热到室温。用10分钟往该均相溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(29.9ml)并使反应温热到47℃。将该反应混合物冷却到室温并再搅拌17.5小时。将甲醇(10ml)加到该反应混合物中，搅拌10分钟后，形成沉淀。将该反应混合物过滤，沉淀物用少量甲醇洗涤。该固体于50℃真空干燥6小时，得到白色粉末状固体3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(16.18g)：熔点(分解)＞212℃；
1H NMR(300MHz，D2O)：δ3.71(s，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.27-3.01(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，1.45(s，3H)，1.42(s，3H).
第4a步也可如下进行：
于室温下用30分钟往搅拌的D-青霉胺(14.92g)于1，2-二氯乙烷(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的悬浮液中加入三甲硅烷基氯(19.0ml)并使反应温热到43℃。用4小时以恒定速率往所得粘稠悬浮液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4ml)，在添加期间，反应温度温热到48℃。将该反应混合物缓慢地冷却到室温并再搅拌2小时。将异丙醇(75ml)加到反应混合物中并将该混合物搅拌3小时，同时生成沉淀。将该反应混合物过滤，沉淀用异丙醇(100ml)洗涤。固体于50℃真空干燥6小时，得到白色粉末状固体产物3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(15.47g)。
5A.3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯的制备
往单颈2.0L烧瓶中装入二噁烷(320ml)和3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(28.0g，0.16mol)。经加液漏斗用10分钟加入浓硫酸(32ml，0.6mol)之前将该悬浮液冷却到0℃。移走冷却浴，往悬浮液中加入液态异丁烯(200ml，2.2mol)。(400g细压缩气瓶中的异丁烯于-20℃在单独的刻度贮气瓶中冷凝)。该气体用使用由循环冷却浴中的-50℃乙醇的双夹层冷凝器在室温回流。后处理之前持续搅拌19小时。将该反应倾入冷却的包含乙酸乙酯(400ml)和2M碳酸氢钠溶液(1L)的两相混合物中。分离有机相，水相用乙酸乙酯(200mL)反萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤后，真空浓缩溶剂，得到油状物3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(32.7g，收率89％)，该油状物经放置固化：
1H NMR(300MHz，CDCl3)3.42(s，1H)，3.2-3.35(m，1H)，2.7-2.85(m，2H)，2.05-2.2(m，1H)，1.37(s，6H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H).
第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酸叔丁酯
将3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(2.31g，0.01mol)与二氯甲烷(25ml)和4-甲基吗啉(2.42ml，0.022mol)混合形成溶液。往该溶液中加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯盐酸盐(3.22g，0.0105mol)。该反应成为橙色悬浮液，同时伴有温和放热。在室温搅拌4小时后，将该反应液倾入乙酸乙酯(300ml)中。有机相用2N氢氧化钠(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。将该溶液过滤，然后真空浓缩，得到黄色固体3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(4.4g，收率94％)。
1H NMR(300mHz，CDCl3)8.55(d，2H)，7.80(dd，2H)，7.17(dd，2H)，6.92(dd，2H)，4.37(s，1H)，4.07(dd，1H)，3.89(dt，1H)，3.15(dt，1H)，2.45(d，1H)，1.63(s，3H)，1.36(s，3H)，1.33(s，9H).
第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酸盐酸盐的制备
往100ml烧瓶中装入二噁烷(20ml)和3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(4.37g，0.0094mol)。往其中加入4M氯化氢的二噁烷溶液(20ml，0.08mol)并将该混合物加热至回流。回流4小时后，将反应混合物冷却并过滤，得白色固体3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸盐酸盐(3.6g，收率81％)。
1H NMR(300mHz，CDCl3)8.82(d，2H)，8.15(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，4.4(s，1H)，4.15(dd，1H)，3.85(dt，1H)，3.16(dt，1H)，2.55(d，1H)，1.64(s，3H)，1.39(s，3H).
实施例1(c)由经3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯
第5步.3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯的制备
于25℃经套管用1小时往搅拌的1，2-二溴乙烷(1.03ml)的10ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入D-青霉胺甲酯盐酸盐(2.0g)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.5ml)的20ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将该反应搅拌2小时，然后倾入碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并有机相，经硫酸钠干燥、过滤，加入异辛烷，除去溶剂。将该残余物真空放置24小时，得到浅黄色油状物3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(1.41g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.68(s，1H)，3.67(s，3H)，3.39-3.30(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.31-2.18(m，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H).
第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3- 甲酸甲酯的制备
于室温往3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(0.756g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.44ml)，然后加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯盐酸盐4a(1.28g)。该反应搅拌24小时，然后倾入pH7的缓冲液(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂。该残余物经硅胶色谱，用40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。合并含产物的级分并除去溶剂。加入少量二氯烷基，然后加入己烷。将该溶剂缓慢地除去，产生白色结晶3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(1.06g)：熔点151℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，7.76(dd，J＝2，6.5Hz，2H)，7.17(dd，J＝2，6.5Hz，2H)，6.89(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，4.47(s，1H)，4.10(ddd，J＝1.5，1.7，12.5Hz，1H)，3.79(ddd，J＝3，12.5，12.5Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.18(ddd，J＝4，13，13.5Hz，1H)，2.48(ddd，J＝2.5，3，14Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.29(s，3H).
第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酸的制备
将3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(15g，35.5mmol)在6M盐酸水溶液(74ml)中的溶液加热回流15小时。该混合物微微冷却后，加入3M氢氧化钠水溶液和50％氢氧化钠水溶液调至pH6。将所得悬浮液冷却到20℃，过滤收集沉淀，用水洗涤(200ml)并干燥，得到3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(9)，呈白色固体，重13.3g(收率92％)。
实施例1(d)由经3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯
第5a步.3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯7的制备
往安装有加热罩、迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器的50ml烧瓶中装入3(S)-2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸11(0.87g，0.005mol)。往其中加入苯(20ml)、一水合对甲苯磺酸(0.856g，0.0045mol)和硫酸(0.14ml，0.0025mol)。该反应液回流16小时，得到琥珀色溶液，同时共沸出0.2ml水。停止加热，将该反应液倾入水(25ml)中。分离水层并与二氯甲烷(25ml)混合。用1N氢氧化钠溶液将pH由1调至9。有机相干燥并真空除去溶剂，得到无色油状3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(0.47g，收率44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.24(s，3H)，1.42(s，3H)，2.3-2.36(d，1H)，2.8-2.9(dt，1H)，2.92-3.1(dt，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.65(s，1H)，4.7(d，2H)，5.3-5.5(m，2H)，5.8-6.1(m，1H).
第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酸烯丙基酯的制备
将4-[(4-吡啶基)氧]苯磺酰氯盐酸盐4a(610mg，2.0mmol)悬浮在干燥乙腈(10ml)中，搅拌30分钟后加入碳酸钾(550mg，4.0mmol)，用15分钟滴加3(S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(430mg，2.0mmol)的乙腈(5ml)溶液。将该混合物于20℃搅拌24小时。该反应在pH7的缓冲液中淬火并用2M盐酸调至pH7。该混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，得到3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯，呈黄色固体状，重700mg(收率78％)。 1HNMR(300MHz，CDCl3)8.53(d，J＝5Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，5.84-5.71(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.49(s，1H)，4.35(d，J＝5Hz，2H)，4.10(ddd，J＝1.5，1.5，9Hz，1H)，3.78(ddd，J＝1.5，12，12Hz，1H)，3.18(ddd，J＝1.5，12，12Hz，1H)，2.43(ddd，J＝1.5，1.5，12Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.31(s，3H).
第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酸的制备
于0℃往3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(0.150g)的乙酸乙酯(3ml)溶液中加入N-甲基苯胺(0.071ml)，然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.0076g)。该反应混合物于0℃搅拌2小时，加入己烷(4ml)，滤出固体并真空干燥，得到白色固体3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.085g)。
实施例2式15中间体的制备
(a)4-苯氧基苯磺酰氯
氩气下于-20℃往搅拌的42.5g(0.25mol)苯基醚在200ml二氯甲烷的溶液中缓慢地加入23.3g(0.20mol)氯磺酸。添加完毕后，使该反应缓慢地温热到室温。16小时后，加入150ml异辛烷并浓缩该溶液得到油状残余物。该残余物再溶于200ml 1∶3二氯甲烷/异辛烷并冷却下再次浓缩至约100ml，得到固体。滗析上清液，固体用另外的异辛烷研制，然后真空干燥，得到55.2g粗品4-苯氧基苯磺酸。将该粗品酸溶于200ml二氯甲烷，加入22ml(32g，0.25mol)草酰氯，然后加入2.5ml N，N-二甲基甲酰胺。2天后，将反应溶液倾入200ml冰水中，用400ml己烷萃取。有机层用100ml水和100ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。该残余物用二氯甲烷/异辛烷重结晶，得到38.5g白色固体4-苯氧基苯磺酰氯：熔点41.5℃；
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(表观t，4H，J＝7Hz)，7.28(t，1H，J＝7Hz)，7.46(t，2H，J＝8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.8Hz).
(b)4-(4-甲基苯氧基)苯磺酰氯
往在冰浴中的1.84g(10.0mmol)4-甲基二苯醚(参见J.Chem Soc.，Perkin Trans.，1，1992，407-408)的2ml二氯甲烷溶液中滴加氯磺酸(0.73ml，11.0mmol)的2ml二氯甲烷溶液。将所得混合物在0℃-室温下搅拌2小时，然后滴加草酰氯(11.14ml，13.0mmol)，再加入0.15ml DMF。所得混合物于40℃加热1小时，然后使之经2小时冷却到室温。该反应混合物倾入冰-pH7磷酸缓冲液(50ml)中，然后用乙酸乙酯∶己烷(4∶3)(3×150ml)萃取。合并的有机层用盐水(75ml)洗涤。水层用乙酸乙酯/己烷(4∶3)(150ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，然后蒸发，得到粗产物白色固体。该固体用己烷研制并过滤收集，然后高真空干燥，得到1.555g(收率57％)白色固体4-(4-甲基苯氧基)苯磺酰氯：熔点295-300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，6.91-6.99(dd，J＝7.7，8.4Hz，4H)，7.24-7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61-7.63(d，J＝8.1Hz，2H).
C13H11O3SCl的分析计算值：C，55.22；H，3.92；S，11.34；Cl，12.71.
                     实测值：C，55.06；H，3.95；S，11.28；Cl，12.71.
以类似方式制备下列化合物：
(c)4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯
由4-溴二苯醚(Aldrich)制备，熔点81℃。
(d)4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯
由4-氯二苯醚(Transworld)制备，熔点61℃。
(e)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯
由4-氟二苯醚(Riedel-de Haen)制备，熔点76℃。
(f)4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰氯
由4-氰基二苯醚(Transworld)制备。
(g)4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰氯
由4-甲氧基二苯醚(由4-羟基二苯醚在回流的丙酮中用碘甲烷和碳酸钾甲基化制备)制备。
(h)4-(吡啶-2-基)氧苯磺酰氯
由2-苯氧基吡啶(ICN)制备：
1H NMR(CDCl3)d8.25(m，1H)，8.05(d，2H，J＝9Hz)，7.81(t，1H，J＝8Hz)，7.34(d，2H，J＝9Hz)，7.15(dd，1H，J＝7 & 5Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz).
实施例3
(a)3(S)-N-羟基-4-(4-(4-(咪唑-1-基)苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H- 1，4-噻嗪-3-甲酰胺
该化合物采用类似于实施例1(d)所述的方法制备，不同在于用4-(咪唑-1-基)二苯醚(由美国专利4006243描述的方法制备，该文献引入本文以供参考)代替4-苯氧基吡啶：熔点148-150℃。
(b)3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酰胺
该化合物采用类似于实施例1(d)所述的方法制备，不同在于在第6步中用4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯(实施例2(d))代替4-[(4-吡啶)氧]苯磺酰氯盐酸盐：熔点178-180℃。
C19H21N2O5S2Cl·0.3H2O的分析
计算值：C，49.94；H，4.63；N，6.13；S，14.03；Cl，7.76.
实测值：C，48.34；H，4.77；N，6.96；S，13.35；Cl，7.46.
(c)3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)硫基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4- 噻嗪-3-甲酰胺
该化合物以类似于实施例1(d)所述的方法制备，不同在于使用苯硫醇代替苯酚(实施例1(a)，第1步)：熔点129-131℃(有气体放出)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.92(s，1H)，8.48(dd，J＝1.5，6Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(dd，J＝1.5，6Hz，2H)，4.15-4.00(m，1H)，4.06(s，1H)，3.97-3.85(m，1H)
实施例4
2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺
第1步.将2(R/S)-哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(1.06g，5.23mmol)的8ml 1∶1二噁烷∶水的溶液用10％氢氧化钠水溶液调至pH11，然后冷却到0℃。往该溶液中加入二甲酸二叔丁酯(1.37g，6.28mmol)的3ml二噁烷溶液，过夜使该反应混合物缓慢地温热到室温。然后再将该反应混合物冷却到0℃，加入三乙胺(4.0ml)和4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(2.00g，5.75mmol，以3ml二噁烷的溶液形式加入)。将该反应混合物于0℃-室温下搅拌5小时，然后用2N盐酸酸化至pH2.5。该混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并的有机层用1N硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经200g硅胶色谱纯化，用1∶10∶1乙酸乙酯∶己烷∶乙酸洗脱，得到1.07g(38％)2(R/S)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸：熔点112.8℃。
第2步.于0℃往2(R/S)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(2.42g，4.47mmol)的15ml无水二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)羟胺(998mg，6.71mmol)，然后加入EDC甲碘化物(1.99g，6.71mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液。所得混合物于0℃-室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物分配到乙酸乙酯和水中，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，浓缩有机层，残余物经快速滤过硅胶滤垫，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱。滤液浓缩后，残余物用己烷研制，过滤并真空干燥，得到两批白色固体，1.78g(61％)的2(R/S)-N-(叔丁基-二甲基硅烷基氧)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺：熔点163.6℃。
第3步.往2(R/S)-N-(叔丁基-二甲基硅烷基氧)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺(1.599g，2.38mmol)的8ml无水THF溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(3.6ml)。0.5小时后，浓缩该反应混合物，残余物分配到乙酸乙酯和水中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用叔丁基甲基醚∶己烷研制，得到沉淀，过滤并真空干燥，得到1.320g(99％)2(R/S)-N-羟基-1-(4-(溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺；熔点112-4℃。
C22H26BrN3O7S的分析计算值：C，47.49；H，4.71；N，7.55.
                         实测值：C，47.56；H，5.01；N，7.42.
实施例5
(a)2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐
在轻轻搅拌下，将2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺(999.1mg，1.80mmol)溶于40ml 4∶3∶1乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇中。使所得澄明溶液冷却到室温，加入5ml 4M氯化氢的二噁烷溶液。5小时后，该反应混合物在减压下部分浓缩，然后用乙酸乙酯∶***稀释。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯和***洗涤，真空干燥，得到548.8mg(62％)白色固体2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐：熔点186.6℃。
C17H19ClBrN3O5S的分析计算值：C，41.43；H，3.89；N，8.53；
                           实测值：C，41.47；H，3.93；N，8.38。
采用类似方法制备下列化合物：
(b)2(R/S)-N-羟基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺：熔点160.4℃；
C17H19N3O5S的分析计算值：C，54.10；H，5.07；N，11.13；S，8.50；
                       实测值：C，54.04；H，5.09；N，11.06；S，8.44.
实施例6
(a)2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-哌嗪 -2-甲酰胺
第1步.于0℃，往1.20g 2(R/S)-4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(按照M.E.Freed和J.R.Potoski的美国专利4032639(1977)的方法获得，该文献引入本文以供参考)的二氯甲烷(2.5ml)悬浮液中加入0.63ml三甲硅烷基氯。10分钟后，加入三乙胺(1.55ml)，然后加入1.37g 4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯。3小时后，将该混合物分配到二氯甲烷和pH4的柠檬酸缓冲液中。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经色谱纯化，用0.5％乙酸在95∶5二氯甲烷/乙醇中的溶液洗脱，得到2.05g(85％)2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-甲酸：熔点104.2℃。
C25H23ClN2O7S的分析计算值：C，56.55；H，4.37；N，5.28；S，6.04；
                         实测值：C，56.65；H，4.41；N，5.22；S，6.10.
第2步.将2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(苄氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(2.21g)在18∶1∶1乙醇∶乙酸乙酯∶水中在1大气压力下经10％Pd/C(0.22g)氢化1天。过滤除去催化剂，将溶液浓缩，得到2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酸，纯度为95％，该产物无需纯化即可使用。
第3步.往2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酸(0.987g)和三乙胺(0.41ml)在20ml无水DMF中的溶液中加入异氰酸甲酯(0.16ml)。6小时后，将该反应分配到二氯甲烷和1N硫酸氢钠中。水层用二氯甲烷萃取至少两次，合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经色谱纯化，用含0.5％乙酸的85∶15二氯甲烷∶乙醇洗脱，得到0.918g(81％)2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-哌嗪-2-甲酸：熔点212.7℃。C19H20ClN3O6S的分析计算值：C，50.27；H，4.44；N，9.26；S，7.06；
                实测值：C，50.56；H，4.40；N，9.38；S，6.93.
第4步.于0℃，往O-(叔丁基二甲硅烷基)羟胺(0.282g)在12ml 5∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入0.580g 1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-2R/S-哌嗪甲酸，然后加入EDC盐酸盐(0.294g)，并将该反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后温热到室温。1.5小时后，该反应物分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物在二氯甲烷/叔丁基甲基醚/异辛烷中经缓慢蒸发而结晶，得到0.643g(86％)白色固体2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基氧)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-哌嗪-2-甲酰胺：熔点171.0℃。
C25H35ClN4O6SSi的分析计算值：C，51.49；H，6.05；N，9.61；S，5.50；
                           实测值：C，51.59；H，6.06；N，9.67；S，5.58.
第5步.于25℃，往2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-哌嗪-2-甲酰胺的20ml甲醇溶液中加入0.5ml三氟乙酸。30分钟后，加入20ml甲苯并浓缩该溶液。残余物在二氯甲烷/叔丁基甲基醚/异辛烷中重结晶，得到781mg(99％)白色固体2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-哌嗪-2-甲酰胺：熔点133.2℃。
C19H21ClN4O6S的分析计算值：C，48.66；H，4.51；N，11.95；S，6.84；
                         实测值：C，48.74；H，4.53；N，11.90；S，6.91.
下述化合物可按照类似方法制备：
(b)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4(N-甲基氨基甲酰基)哌嗪- 2-甲酰胺；
(c)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-哌 嗪-2-甲酰胺；和
(d)2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-异丙基氨基甲酰基)-哌 嗪-2-甲酰胺。
实施例7
(a)2(R/S)-N-羟基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酰胺
第1步.于-20℃下在氩气氛下，往搅拌的42.5g(0.25mol)苯基醚的200ml二氯甲烷溶液中缓慢地加入23.3g(0.20mol)氯磺酸。添加完毕后，使该反应缓慢地温热到室温。16小时后，加入150ml异辛烷并将该溶液浓缩成油状物。该油状物再溶于200ml 1∶3二氯甲烷/异辛烷中并再次在冷却下浓缩至约100ml，得到固体。滗析上清液，该固体用另外的异辛烷研制，然后真空干燥，得到55.2g 4-苯氧基苯磺酸。该粗品酸溶于200ml二氯甲烷，加入34g(0.25mol)草酰氯，然后加入2.5ml DMF。2天后，该溶液倾入200ml冰水中，用400ml己烷萃取。有机层用100ml水和100ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。该残余物在二氯甲烷/异辛烷中重结晶，得到38.5g白色固体4-苯氧基苯磺酰氯：熔点41.5℃。
第2步.于-20℃下，往搅拌的2(R/S)-哌嗪-2-甲酸(1.30g，10.0mmol)和三乙胺(3.6ml)在25ml 2∶2∶1二噁烷/水/乙腈中的溶液中滴加1.13ml(1.22g，12.0mmol)乙酸酐。于-20℃搅拌2小时后，加入另外的1.5ml三乙胺，然后加入2.69g(10mmol)4-苯氧基苯磺酰氯。使该反应化合物缓慢地温热到室温。18小时后，将反应物分配到100ml 0.5N磷酸二氢钾和10ml乙酸乙酯中。水层用10ml 2M硫酸酸化，并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。该残余物溶于100ml 1∶1甲苯/甲醇中，滴加三甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)直至黄色不再散逸(约15ml)。加入2滴乙酸以消耗过量的三甲硅烷基重氮甲烷，将该溶液浓缩，残余物经150g硅胶色谱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，得到油状物，经用叔丁基甲基醚/己烷研制后固化，得到1.86g(44％)2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酸甲酯：熔点118℃。
C20H22N2O6S的分析计算值：C，57.41；H，5.30；N，6.69；S，7.66；
                       实测值：C，57.38；H，5.29；N，6.75；S，7.72.
第3步.往2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酸甲酯(1.672g)在12ml THF和6ml甲醇中的溶液滴加4ml 2N氢氧化锂水溶液。1小时后，将该反应溶液分配到100ml乙酸乙酯和25ml 1N硫酸氢钠水溶液中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用叔丁基甲基醚研制并过滤，得到1.544g(96％)白色固体2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酸：熔点213℃。
C19H20N2O6S的分析计算值：C，56.43；H，4.98；N，6.93；S，7.93；
                       实测值：C，56.50；H，4.96；N，6.90；S，8.01.
第4步.于0℃下，往O-(叔丁基二甲硅烷基)羟胺(0.575g)在13ml二氯甲烷的溶液中加入1.212g 2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酸。往该混合物中加入2.0ml DMF，得到澄明溶液。约3分钟后，一次性加入EDC盐酸盐(0.6234g)，并使该反应物在0℃搅拌15分钟，然后使其温热到室温。2小时后，该反应物分配到100ml 3∶1乙酸乙酯/己烷和50ml水中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N硫酸氢钠水溶液和pH7的磷酸缓冲液/盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用叔丁基甲基醚/己烷研制并过滤，得到1.351g(84％)白色固体2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酰胺：熔点146℃。
C24H35N2O6SSi的分析计算值：C，56.26；H，6.61；N，7.87；S，6.01；
                         实测值：C，56.33；H，6.66；N，7.94；S，6.09.
第5步.于25℃往2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酰胺(1.200g，2.25mmol)的20ml甲醇溶液中加入0.5ml三氟乙酸。1小时后，加入20ml甲苯并浓缩该溶液。该残余物用二氯甲烷/叔丁基甲基醚重结晶，得到850mg(84％)白色固体2(R/S)-N-羟基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酰胺：熔点(分解)171℃。
C19H21N3O6S·0.25C5H12O(t-BuOMe)·0.25H2O：
分析计算值：C，54.63；H，5.55；N，9.44；S，7.20；
    实测值：C，54.62；H，5.45；N，9.38；S，7.20.
下列化合物可以类似方式由对映体纯的2(R)-哌嗪-2-甲酸酯制备：
(b)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基-4-乙酰基哌嗪-2-甲酰胺；
(c)2(R)-N-羟基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-2-甲酰胺；
(d)2(R)-N-羟基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-(异丁酰基)哌嗪-2-甲酰胺；
(e)2(R)-N-羟基-1-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基-4-乙酰基哌嗪-2-甲酰胺；
(f)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基-4-乙酰基哌嗪-2-甲酰胺；和
(g)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(二甲基氨基乙酰基)哌嗪-2- 甲酰胺。
实施例8
(a)-3(R)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺
第1步.于-10℃往D-丝氨酸甲酯盐酸盐(11.20g)和N-甲基吗啉(16.5ml)在385ml 10∶1二氯甲烷：DMF的混合物中用2小时分次加入18.18g 4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯。将该混合物在-10℃下搅拌2.5小时，然后分配在1M硫酸氢钠水溶液(200ml)和4∶1乙酸乙酯∶己烷(400ml)中。水层用另外的乙酸乙酯∶己烷(200ml)萃取，合并的有机层用水、1M硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，该溶液浓缩至近乎干燥，残余物在叔丁基甲基醚∶二氯甲烷∶异辛烷中重结晶，得到两批分别重18.09g和3.20g的产物。共获得N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-D-丝氨酸甲酯21.29g：熔点103.9℃。
第2步.往搅拌的N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-D-丝氨酸甲酯(8.30g)和三苯膦(6.79g)的150ml THF溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(4.07ml)的2.5ml THF溶液。18小时后，将该反应分液配到1∶1乙酸乙酯∶己烷和水中，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经色谱(20％乙酸乙酯∶己烷)得到7.05g(89％)稠浆状2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)氮丙啶-2-甲酸甲酯。
第3步.于0℃往搅拌的2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)氮丙啶-2-甲酸甲酯(6.81g)的13ml 2-溴乙醇的溶液中滴加1.85ml三氟化硼醚合物。该反应液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌6小时，然后分配在200ml 0.1NpH7的磷酸盐缓冲液和250ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷中。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物在叔丁基甲基醚/异辛烷中重结晶，得到3.69g微微不纯的固体，再次用叔丁基甲基醚/异辛烷重结晶，得到2.35g白色针晶。将合并的滤液浓缩，残余物经150g硅胶色谱，用40％-50％叔丁基甲基醚的己烷液洗脱。将含产物的级分部分浓缩至约50ml体积，结晶固体经过滤分离，得到另外1.11g产物。共获得N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-O-(2-溴乙基)-D-丝氨酸甲酯4.36g(51％)：熔点98℃。
第4步.于0℃下，往N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-O-(2-溴乙基)-D-丝氨酸甲酯(3.94g)的40ml无水DMF溶液中加入4.0g粉末碳酸钾。添加完毕后，移走冰浴，将该混合物剧烈搅拌同时使反应混合物温热到室温。1小时后，将该混合物分配到200ml水和200ml1∶1乙酸乙酯∶己烷中。有机层用200ml 0.1N pH7磷酸盐缓冲液、50ml水和50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得稠浆物(3.86g)于0℃溶于60ml 4∶1∶1二噁烷∶甲醇∶水中并加入10ml 2N氢氧化锂水溶液。将该混合物于0℃搅拌30分钟并使其温热到室温。过1小时后，将反应物分配到250ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml0.5N硫酸氢钠水溶液中。水层用另外50ml乙酸乙酯∶己烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经150g硅胶色谱，用含0.5％乙酸的70％乙酸乙酯∶己烷洗脱，将含产品的级分浓缩得到2.98g(94％)浆状物3(R)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酸，该浆状物经放置固化：熔点161.8℃。
第5步.于0℃往3(R)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酸(3.06g)的35ml 6∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)-羟胺(1.47g)，然后加入EDC盐酸盐(1.77g)。将该溶液于0℃搅拌30分钟，然后温热到室温。2小时后，将该反应物分配到150ml 1∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml水中。有机层用冷的0.1N硫酸氢钠水溶液(25ml)、0.1N碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物，经放置固化。用己烷研制并过滤，得到3.46g(85％)白色固体3(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺：熔点129.6℃。
第6步.于25℃往3(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺(3.35g)在25ml甲醇的悬浮液中加入0.3ml三氟乙酸。1小时后，加入20ml甲苯并将该溶液浓缩到约10ml体积。再加入另外10ml甲苯，有固体沉淀。经数分钟后，加入20ml己烷，并过滤收集固体，真空干燥，得到2.65g(95％)白色固体3(R)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺(δ0.33，甲苯)：熔点104℃。
C17H17ClN2O6S·0.33C7H8
分析计算值：C，52.32；H，4.47；N，6.32；Cl，8.00；S，7.23；
    实测值：C，52.31；H，4.47；N，6.26；Cl，7.97；S，7.38.
下列化合物可采用类似方式合成：
(b)3(R)-N-羟基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺；
(c)3(R)-N-羟基-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺；
(d)3(R)-N-羟基-4-(4-(吡啶4-基)氧苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺；
(e)3(R)-N-羟基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺；和
(f)3(R)-N-羟基-4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺酰基)-吗啉-3-甲酰胺。
实施例9
(a)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰 胺
第1步.于-15℃，往2(R)-哌嗪-2-甲酸(1.30g)和三乙胺(3.50ml)在25ml3∶2乙腈∶水的溶液中一次性加入BOC-ON(2.70g)。使该反应混合物缓慢地温热到25℃过夜，然后浓缩至约10ml体积。所得混合物分配在25ml水和50ml 4∶1乙酸乙酯∶己烷中。水层进一步用二氯甲烷洗涤(3×10ml)，然后浓缩。半固体状的残余物用乙醇研制，过滤，得到1.18g 2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸酯(盐)。浓缩滤液，得到第二批0.58g产物，共获得2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸1.76g(76％)。
第2步.在15℃的水浴冷却下，往搅拌的2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(4.62g)和N-甲基吗啉(5.5ml)在90ml 2∶1二氯甲烷∶DMF中的悬浮液中滴加三甲硅烷基氯(2.79ml)。1小时后，加入二异丙基乙基胺(3.5ml)并将该混合物再搅拌1小时，此时几乎没有残留固体。再加入三甲硅烷基氯(0.20ml)，30分钟后，该反应呈均相溶液，一次性加入4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基氯(6.67g)。将该反应搅拌2小时，然后用约10ml的水使其淬火。30分钟后，将反应混合物分配到300ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml 0.5N硫酸氢钠水溶液中。有机层用100ml 0.2N和0.05N硫酸氢钠溶液及50ml盐水溶液各洗涤一次，干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经200g硅胶色谱纯化，用含0.5％乙酸的30％-40％-50％乙酸乙酯∶己烷溶液梯度洗脱，得到9.33g含痕量溶剂的泡沫状固体2(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酸。
第3步.于0℃往2(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酸(995mg)的12ml二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)羟胺(430mg)，然后加入EDC盐酸盐(460mg)。20分钟后，使反应温热到25℃。2小时后，将该反应分配到1∶1乙酸乙酯和己烷中。有机层用水和冷的0.1N硫酸氢钠水溶液洗涤，最后用pH7的磷酸盐缓冲液/盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩为固体。溶于二氯甲烷，用异辛烷稀释并部分浓缩，得到大量沉淀，过滤并干燥得到1.107g(88％)2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，熔点181.6℃。
C28H40ClN3O7SSi的分析计算值：C，53.70；H，6.44；N，6.71；S，5.12；
                           实测值：C，53.79；H，6.46；N，6.72；S，5.19.
第4步.往2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺(100mg)的甲醇(4ml)溶液中加入TFA(0.2ml)。1小时后，加入甲苯(20ml)，将溶液浓缩为固体残余物，在甲醇中重结晶，得到48mg白色针晶2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺：熔点94.6℃。
下列化合物可采用类似方法制备：
(b)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰 胺：熔点151.2℃；
(c)2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲 酰胺：熔点131.3℃；和
(d)2(R/S)-N-羟基-1-(4-(吡啶-2-基)氧苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲 酰胺：熔点133.5℃；
C21H26N4O7S的分析计算值：C，52.71；H，5.48；N，11.71；S，6.70；
                       实测值：C，52.54；H，5.48；N，11.61；S，6.75.
实施例10
(a)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐
往2(R)-N(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺(313mg)的7ml 6∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中加入2.0ml4M HCl二噁烷溶液。1小时后，将该溶液部分浓缩为约2ml，用5ml乙酸乙酯稀释，并再浓缩至干。残余物用乙酸乙酯研制，过滤并真空干燥，得到198mg(88％)白色固体2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐：熔点169℃。
C17H19Cl2N3O5S的分析计算值：C，45.54；H，4.27；N，9.37；Cl，15.82；S，7.15；
                           实测值：C，45.59；H，4.25；N，9.20；Cl，15.66；S，7.02.
下列化合物采用类似方法制备：
(b)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐：熔点150.8℃；
下列化合物可采用类似方式制备：
(c)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐；
(d)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-甲基苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐；和
(e)2(R)-N-羟基-1-(4-(吡唑-3-基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例11
(a)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐
向313mg 2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml三氟乙酸。2小时后，加入2ml甲醇，并将该溶液搅拌15分钟，然后用5ml甲苯稀释。浓缩得到油状残余物，将其分配在盐水/饱和硫酸氢钠和乙酸乙酯中。水层用另外两份乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到231mg不太纯的2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺。往186mg该固体和二异丙基乙基胺(0.15ml)的3.5ml 6∶1乙腈∶DMF溶液中加入碘甲烷(0.031ml)。在25℃1.5小时后，该反应物用约5ml乙酸乙酯稀释并浓缩。残余物分配到0.5M碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中。水相用第二份乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用经10g硅胶色谱，用6％-8％-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。
浓缩含产物的级分，残余物溶于5ml乙酸乙酯∶二氯甲烷(4∶1)中。往该溶液中加入0.4ml 1M HCl的乙醇溶液，该混合液浓缩为白色残余物，用乙酸乙酯研制并过滤，得到115mg白色固体2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐：熔点152℃(分解)。
C18H21Cl2N3O5S的分析计算值：C，46.76；H，4.58；N，9.09；Cl，15.34；S，6.93；
                           实测值：C，46.65；H，4.65；N，8.98；Cl，15.18；S，6.84.
下列化合物采用类似方式制备：
(b)2(R)-N-羟基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺：熔点127.7℃；
C18H21N3O5S-0.5己烷的分析计算值：C，56.71；H，5.98；N，10.18；
                              实测值：C，56.70；H，5.99；N，10.05；
(c)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-2-甲酰 胺盐酸盐：熔点163.7℃；
C21H25Cl2N3O7S的分析计算值：C，47.20；H，4.72；N，7.86；S，6.00；
                           实测值：C，47.09；H，4.77；N，7.93；S，5.90；和
(d)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺；
C18H20FN3O5S的分析计算值：C，52.80；H，4.92；N，10.26；S，7.83；
                        实测值：C，52.66；H，4.95；N，10.01；S，7.56.
下列化合物可采用类似方式制备：
(e)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-(环丙基甲基)哌嗪-2-甲酰胺 盐酸盐。
实施例12
(a)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺
第1步.往1.00g 2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺的4ml二氯甲烷悬浮液中加入3ml三氟乙酸，得到澄明溶液。于25℃2小时后，该溶液浓缩至近干，残余物溶于10ml甲醇。10分钟后，将溶液再次浓缩，残余浆状物溶于50ml甲醇，加入约15ml IRA-68弱碱性树脂。将该混合物轻轻搅拌2小时，然后过滤除去树脂。滤液浓缩为白色固体，用热的叔丁基甲基醚研制，冷却到-20℃后，过滤得到白色固体2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺(0.552g)：熔点147.0℃。
第2步.往2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺(1.03g)在20ml二氯甲烷的悬浮液中加入0.70ml三乙胺、0.41ml N-甲基吗啉并滴加0.67ml三甲基氯硅烷。1.5小时后，将该混合物冷却到0℃并滴加甲磺酰氯(0.20)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热到25℃。再过45分钟后，该混合物分配到12.5ml 4∶1乙酸乙酯∶己烷和50ml 0.2M硫酸氢钠水溶液中。有机层用另外50ml硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用2.5ml1M磷酸盐缓冲液(pH7)洗涤，最后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，残余物经色谱纯化，(75g硅胶，用含1％乙酸的40％-50％乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱)。首先洗脱的是几种混合级分，接下来是纯净的产物级分，将它们合并并浓缩。残余物再次用甲苯浓缩(除去残余乙酸)，最后再用二氯甲烷叔丁基甲基醚浓缩，得到白色固体。用2∶1叔丁基甲基醚∶己烷(约15ml)研制并过滤，得到白色粉末2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲酰胺(0.646g)。
C18H20ClN3O7S2·0.35己烷的分析计算值：C，46.41；H，4.83；N，8.08；S，12.33；
                                    实测值：C，46.43；H，4.93；N，8.04；S，12.25.
下列化合物采用类似方式制备：
(b)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲酰胺：熔点102.5℃；
(c)2(R/S)-N-羟基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲 酰胺
C19H32N3O8S2的分析计算值：C，47.00；H，4.78；N，8.65；S，13.21；
                        实测值：C，47.09；H，4.81；N，8.57；S，13.11.
(d)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)哌嗪- 2-甲酰胺：
熔点186℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.05(br s，1H)，7.9-7.7(m，4H)，7.57(dd，J＝2，6.6Hz，2H)，7.24(dd，J＝2，6.6Hz，2H)，7.15(d，J＝6.6，2H)，4.47(s，1H)，3.85(d，J＝12Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75-3.35(m，3H)，2.45(dd，J＝4.4，12.5Hz，1H)，2.25-2.16(m，1H).
C21H22N5O7S2Cl·0.5H2O的分析计算值：C，44.64；H，4.10；N，12.40；S，11.35；
                                    实测值：C，44.57；H，4.08；N，12.39；S，11.37.
下列化合物可采用类似方式制备：
(e)2(R)-N-羟基-1-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲酰胺；
(f)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-(吡唑-3-基)苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2- 甲酰胺；和
(g)2(R)-N-羟基-1-(4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2- 甲酰胺。
实施例13
(a)3(R/S)-N-羟基-4-(4-溴苯氧基苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺
第1步.往1，2-二溴丙酸叔丁酯(J.C.S.Perkin I，p.1321(1973)；10.85g，37.7mmol)的氯仿(28ml)和苯(20ml)溶液中加入热的2-巯基乙基胺(2.9g，37.7mmol)的氯仿溶液，再加入苯和三乙胺(11ml，79mmol)。将该混合物搅拌3天后，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残余油状物经硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到3(R/S)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C9H17NO2S的分析计算值：C，53.17；H，8.43；N，6.89；S，15.77；
                    实测值：C，53.30；H，8.41；N，6.96；S，15.85.
第2步.将四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(1.02g，5mmol)、4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(1.58g，5mmol)和三乙胺(0.84ml，6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温搅拌20小时后，用二氯甲烷稀释并用3N HCl洗涤。有机层经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。残留的橙色残余物经硅胶色谱纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C21H24NO5S2Br的分析计算值：C，49.03；H，4.70；N，2.72；Br，15.53；
                         实测值：C，48.94；H，4.67；N，2.67；Br，15.62.
第3步.将3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.5g，0.97mmol)和三氟乙酸(0.5ml)在二氯甲烷(11ml)中的溶液在室温搅拌1小时后，浓缩得到3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，该产物无需纯化即可用于下步反应。
第4步.于0℃往3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.62g，1.4mmol)和O-叔丁基二甲硅烷基羟胺(0.27g，1.8mmol)的6ml 5∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入EDC(0.52g，2.6mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌22小时，再分配到乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经色谱纯化，得到3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
第5步.将3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.3g，0.51mmol)、三氟乙酸(2.5ml)和甲醇(5.5ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，得到固体残余物，用***洗涤在滤纸上，得到3(R/S)-N-羟基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
C17H17N2O5Br的分析计算值：C，43.14；H，3.62；N，5.92；S，13.55；
                        实测值：C，43.21；H，3.66；N，5.83；S，13.45.
下列化合物采用类似方式制备：
(b)3(R/S)-N-羟基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺；
C17H18N2O5S2的分析计算值：C，51.75；H，4.60；N，7.10；S，16.26；
                         实测值：C，51.81；H，4.56；N，7.17；S，16.18.
(c)3(R/S)-N-羟基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰 胺；
C17H17N2O5Br的分析计算值：C，49.50；H，4.15；N，6.79；S，15.55；
                        实测值：C，49.40；H，4.12；N，6.72；S，15.48.
实施例14
(a)1(R/S)，3(R/S)-N-羟基-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4- 噻嗪-3-甲酰胺
第1步.将3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.3g，0.38mmol)和过苯甲酸钠(0.11g，0.73mmol)在乙酸(3ml)中的溶液于35℃搅拌5小时，之后用饱和碳酸氢钠水溶液淬火并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到泡沫物，经硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，得到1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯：MS(FAB)实测值530(M+H)+。
第2步.往1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.18g，0.34mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入1.8ml三氟乙酸。4小时后，浓缩该溶液得到1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，该产物无需纯化即可使用。
第3步.于0℃往1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.08g，0.17mmol)和O-(叔丁基二甲硅烷基)羟胺(0.037g，0.25mmol)的6∶1二氯甲烷∶DMF(3.5ml)溶液中加入EDC(0.06g，0.34mmol)。该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3.5小时，再分配到乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经色谱纯化(乙酸乙酯)纯化，得到1(R/S)，3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)-氧-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
第4步.将1(R/S)，3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)-氧-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.069g，0.11mmol)和三氟乙酸(0.5ml)在2ml 1∶1甲醇∶二氯甲烷中在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，得到固体残余物，经在滤纸上用***和己烷洗涤，得到1(R/S)，3(R/S)-N-羟基-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
C17H17N2O6S2Br的分析计算值：C，41.72；H，3.50；N，5.72；S，13.10；Br，16.33；
                           实测值：C，41.81；H，3.46；N，5.65；S，13.01；Br，16.44.
下化合物可采用类似方式制备：
(b)1(R/S)，3(R/S)-N-羟基-1-氧代-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4- 噻嗪-3-甲酰胺；
C17N2O6S2F的分析计算值：C，47.66；H，4.00；N，6.54；S，14.97；
                      实测值：C，47.70；H，4.09；N，6.45；S，14.86.
实施例15
(a)6(R)-(N-羟基氨基甲酰基)-1-(4-苯氧基)苯磺酰基四氢嘧啶-4-酮
第1步.于45℃往D-天冬酰胺(15.0g)的400ml水溶液中加入8.25ml37％甲醛水溶液。于45℃1小时后，将该溶液冷却到-5℃得到浆状物。使该浆状物温热到0℃，过滤收集沉淀，真空干燥后，得到2.26g白色结晶固体：6(R)-羧基-四氢嘧啶-4-酮：
NMR(D2O，300MHz)δ4.70和4.58(AB四重峰，2H，J＝11Hz)，4.22(dd，1H，J＝6和9Hz)，3.04(dd，1H，J＝6和16Hz)，2.82(dd，1H，j＝9和16Hz).
第2步.往6(R)-羧基-四氢嘧啶-4-酮的8ml水和4ml二噁烷溶液中加入1.5ml N-甲基吗啉，然后加入4-苯氧基苯磺酰氯(1.88g)的4ml二噁烷溶液。将该混合物搅拌6小时后倾入pH4.0柠檬酸盐缓冲液中，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，残余物经色谱(含1％乙酸的15％甲醇二氯甲烷溶液)，得到白色固体6(R)-羧基-1-(4-苯氧基)苯磺酰基-四氢嘧啶-4-酮：1H NMR(D2O，300MHz)δ7.86(d，2H，J＝9Hz)，7.48(t，2H，J＝8Hz)，7.29(t，111，J＝7Hz)，7.11-7.18(m，4H)，5.03(d，1H，J＝14Hz)，4.68(d，1H，J＝14Hz)，4.31(t，1H，J＝7Hz)，2.68(dd，1H，J＝17和7Hz)，2.47(dd，1H，J＝17和8Hz).
第3步.往215mg 6(R)-羧基-1-(4-苯氧基)苯磺酰基-四氢嘧啶-4-酮的5.5ml 10∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)羟胺(126mg)，然后加入EDC(131mg)。4小时后，将该反应分配到1∶1乙酸乙酯∶己烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，残余物用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液快速色谱，得到白色固体6(R)-(N-(叔丁基二甲硅烷基)氧氨基甲酰基)-1-(4-苯氧基)苯磺酰基-四氢嘧啶-4-酮，该白色固体无需纯化即可溶于5ml甲醇和0.2ml三氟乙酸中。1小时后，加入5ml甲苯并将溶液浓缩。残余物经旋转色谱(含0.5％乙酸的60∶20∶15二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醇)纯化，得到白色固体6(R)-(N-羟基氨基甲酰基)-1-(4-苯氧基)苯磺酰基-四氢嘧啶-4-酮(31mg)：1HNMR(甲醇-d4，
300MHz)_7.90(d，2H，J＝9Hz)，7.47(t，2H，J＝8.7Hz)，7.27(t，1H，J＝7Hz)，7.09-7.16(m，4H)，5.02(d，1H，J＝14Hz)，4.80(d，1H，J＝14Hz)，4.37(t，1H，J＝7Hz)，2.77(dd，1H，J＝17和7Hz)，2.72(dd，1H，J＝17和8Hz).
下列化合物采用类似方式制备：
(b)6(R)-(N-羟基氨基甲酰基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-四氢嘧啶-4-酮；
C17H16FN3O6S的分析计算值：C，49.87；H，3.94；N，10.26；S，7.83；
            实测值：C，49.84；H，3.95；N，10.18；s，7.73.
下列化合物可采用类似方式制备：
(c)6(R)-(N-羟基氨基甲酰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-四氢嘧啶-4-酮；
(d)6(R)-(N-羟基氨基甲酰基)-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-四氢嘧啶-4- 酮；
(e)6(R)-(N-羟基氨基甲酰基)-1-(4-(4-(呋喃-2-基)苯氧基)苯磺酰基)-四氢嘧 啶-4-酮。
实施例16
(a)3(S)-N-羟基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酰胺
第1步.将D-青霉胺(0.5g，3.35mmol)的甲醇悬浮液冷却到0℃并一次性地加入粉末氢氧化钠(0.28g，7.04mmol)得到无色溶液。加入2-溴乙醇(0.24ml，3.35mmol)并将反应混合物在0℃搅拌25分钟，然后在室温再搅拌80分钟。将溶剂蒸发，固体残余物用水处理，用6N HCl调至pH3并再次浓缩。所得油状残余物溶于水(6ml)并与DMF、碳酸钠(1.17g，11.04mmol)和4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(1.28g，3.68mmol)搅拌17小时。该溶液用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水层用浓盐酸酸化至pH1.5并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用水和盐酸洗涤并干燥。将溶液过滤并蒸发，并与苯共沸，得到粘稠油状的粗品酸(0.807g，收率48％)。
第2步.将该油状物部分溶于DMA(3ml)，用碳酸钾(2.4g，17.5mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.15g，0.67mmol)和叔丁基溴(3.7ml，32mmol)处理。该反应混合物在55℃剧烈搅拌18.5小时，之后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并蒸发，得到粘稠油状物，经硅胶色谱纯化(50％乙酸乙酯∶己烷)，得到无色粘稠玻璃状2(S)-3-(2-羟乙基硫基)-3-甲基-2-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氨基)-丁酸叔丁酯。
C23H30NO6S2Br的分析计算值：C，49.28；H，5.39；N，2.50；S，11.44；Br，14.25；
                         实测值：C，49.21；H，5.25；N，2.46；S，11.37；Br，14.31.
第3步.往2(S)-3-(2-羟乙基硫基)-3-甲基-2-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氨基)-丁酸叔丁酯(0.17g，0.30mmol)的THF(5ml)溶液中加入三苯膦(0.102g，0.39mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.61ml，0.39mmol)。在室温搅拌20分钟后，蒸发溶剂，产物经硅胶纯化(40％乙酸乙酯∶己烷)，得到浅黄色油状3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C23H28NO5S2Br的分析计算值：C，50.92；H，5.20；N，2.50；S，11.82；
                         实测值：C，51.03；H，5.18；N，2.95；S，11.33.
第4步.将3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.12g，0.22mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和TFA(1ml)在室温搅拌50分钟，之后蒸发溶剂，残余物与苯共沸，得到白色固体3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，该产物无需纯化即可用于下一步。
第5步.将3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.11g，0.22mmol)、O-叔丁基二甲硅烷基羟胺(0.049g，0.33mmol)和EDC(0.085g，0.44mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在室温搅拌30分钟，之后反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发，得到粗品3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺，该产物无需纯化即可用于下一步。
第6步.将3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.12g，0.19mmol)和三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在室温搅拌1小时，之后蒸发溶剂，残余物与苯共沸。该产物与***研制，过滤并用***洗涤，得到3(S)-N-羟基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
C19H21N2O5S2Br的分析计算值：C，45.51；H，4.22；N，5.59；S，12.79；Br，15.94；
                           实测值：C，45.31；H，4.17；N，5.50；S，12.69；Br，16.09.
下列化合物可采用类似方法制备：
(b)3(S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-四氢-2H-1，4-噻嗪- 3-甲酰胺。
实施例17
(a)1(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢- 2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺
第1步.将3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯-磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.65g，1.2mmol)的乙酸(2ml)溶液用NaBO3·4H2O(0.23g，1.5mmol)处理并在室温搅拌2小时，之后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。泡沫状残余物经两次硅胶色谱(20％己烷∶乙酸乙酯)，得到白色泡沫状1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。
C23H28NO6S2Br的分析计算值：C，49.46；H，5.05；N，2.51；S，11.48；Br，14.31；
                         实测值：C，49.44；H，5.11；N，2.53；S，11.55；Br，14.21.
第2步.将1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.37g，0.66mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液和TFA(4ml)在室温搅拌7小时，之后蒸发溶剂，残余物与苯共沸。产物用温热的50％***∶己烷溶液研制并过滤，得到白色固体1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸。
C19H20NO6S2Br的分析计算值：C，45.42；H，4.01；N，2.79；S，12.76；Br，15.90；
                         实测值：C，45.51；H，4.08；N，2.84；S，12.66；Br，15.83.
第3步.将1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.32g，0.64mmol)的二氯甲烷(3ml)和DMF(1ml)溶液冷却到0℃并用O-叔丁基二甲硅烷基羟胺(0.11g，0.76mmol)处理，之后立即用EDC(0.183g，0.96mmol)处理。所得反应混合物在0℃搅拌80分钟，之后加入另外的O-叔丁基二甲硅烷基羟胺(0.094g，0.64mmol)和EDC(0.15g，0.76mmol)，该混合物在0℃再搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到1(R)，3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺，该产物无需纯化即可使用。
第4步.将1(R)，3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸O-叔丁基二甲硅烷基羟酰胺(hydroxamide)(0.13g，0.21mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和TFA(1ml)在室温搅拌2小时，之后蒸发溶剂，残余物与苯共沸。将所得白色固体过滤并用***洗涤，得到1(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
C19H21N2O6S2Br的分析计算值：C，44.10；H，4.09；N，5.41；S，12.39；
                           实测值：C，43.84；H，4.20；N，5.37；S，12.25.
下列化合物可采用类似方式制备：
(b)1(R)，3(S)-N-羟基-1-氧代-2，2-二甲基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-四氢- 2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
实施例18
(a)3(S)-N-羟基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻 嗪-3-甲酰胺
第1步.往搅拌的D-青霉胺的20ml干燥的DMF溶液中加入二异丙基乙基胺(1.74ml)，然后滴加三甲硅烷基氯(1.52ml)。30分钟后，将二氮杂双环[4.2.0]十一碳烷(4.48ml)加到澄明溶液中，于50℃将所得溶液用1小时经套管缓慢地转移到1，2-二溴乙烷(0.95ml)的20ml干燥的DMF溶液中。添加完毕后，将该溶液于50℃再加热1小时，然后冷却到0℃。往该搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(1.00ml)，然后加入9-芴基甲氧羰基氯(2.84g)，并使该溶液于-20℃保持16小时。加入另外0.50g 9-芴基甲氧羰基氯，该溶液于0℃再搅拌1小时，然后用1ml水使反应骤停。将反应物分配到3∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml)和0.2N硫酸氢钠水溶液(200ml)中。有机层用另外0.2N的硫酸氢钠水溶液(150ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经150g硅胶色谱纯化，用含0.5％乙酸的25％-35％乙酸乙酯∶己烷液洗脱。将含产物的级分浓缩，得到浆状物，该浆状物用甲苯浓缩两次，再用叔丁基甲基醚：异辛烷浓缩，得到2.84g白色固体3(S)-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸。
第2步.于0℃往3(S)-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(2.98g)的20ml二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二苯硅烷基)羟胺(2.71g)，然后加入EDC(1.58g)。将该反应物在0℃-25℃搅拌16小时，然后分配到1∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml)和0.2N pH7的磷酸盐缓冲液(100ml)中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经150g硅胶色谱纯化，用20％-30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，经用二氯甲烷∶异辛烷浓缩后，得到白色固体3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(4.42g)。
第3步.往3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(4.33g)的THF(10ml)溶液中加入二乙胺(5ml)。1小时后，浓缩该溶液，残余物经75g硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到粘稠固体泡沫状的3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.11g)。
第4步.于0℃往4-苯氧基吡啶(6.84g)的20ml 1，2-二氯乙烷溶液中滴加8.0ml氯磺酸。10分钟后，除去冰浴使溶液温热到25℃。再过1小时后，将该溶液于40℃加热3小时，然后冷却到25℃，加入草酰氯(4.4ml)。将该溶液于50℃加热16小时，然后加入另外2.2ml草酰氯。于5℃过5个多小时后，使该溶液冷却到25℃，并快速搅拌下倾入250ml***中。1分钟后，有固体沉淀，滗析上清液。将残余物悬浮于约5℃的3∶1甲苯∶二氯甲烷(250ml)中并在搅拌下加入50ml 1.6M K3PO4水溶液。约30秒钟后，将该混合物转移到分液漏斗中使其分层。有机层用25ml 1N pH7磷酸盐缓冲液和10ml盐水洗涤，合并的水层用50ml甲苯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并滤过玻璃纤维滤器。立即往滤液中加入11ml 4M HCl二噁烷溶液并浓缩该溶液。用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚部分浓缩并过滤，得到2.11g4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰氯盐酸盐。
第5步.于0℃往3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.11g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-甲基吗啉(1.35ml)，然后加入4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰氯盐酸盐(1.71g)。该溶液于0℃搅拌3小时，然后于25℃搅拌4小时。将该反应物分配到3∶1乙酸乙酯∶己烷(150ml)和0.5N pH7磷酸盐缓冲液(50ml)中。有机层用另外的缓冲液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经150g硅胶色谱，用30％-50％乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，经用二氯甲烷∶异辛烷部分浓缩后，得到浅黄色固体3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.36g)。
第6步.往3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.25g)的甲醇(10ml)溶液中加入5ml10％浓HCl的甲醇溶液。于25℃1小时后，该溶液用甲醇(50ml)稀释并用弱碱性树脂Amberlite IRA-68(约15ml)处理直至pH7.2。过滤除去树脂并用甲醇充分冲洗，然后将滤液浓缩至约10ml。加入20ml叔丁基甲基醚，得到大容积沉淀，过滤收集得到1.19g近白色固体。该固体溶于50ml10％甲醇的乙酸乙酯溶液中并滤过0.45μm注射滤器以除去细小颗粒。滤液部分浓缩至约20ml，用另外的乙酸乙酯稀释并再次浓缩至约20ml。过滤收集结晶沉淀并真空干燥，得到白色固体3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.97g)：熔点149.8℃。
C18H21N3O5S2·0.5H2O的分析计算值：C，49.47；H，5.19；N，9.62；S，14.67；
                                  实测值：C，49.49；H，5.15；N，9.37；S，14.41.
下列化合物采用类似方式制备：
(b)3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-2-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻 嗪-3-甲酰胺；
HRMS(FAB)(M+Cs)+计算值：556.9977；实测值：556.9963。
C18H21N3O5S2·0.75H2O的分析计算值：C，49.47；H，5.19；N，9.62；S，14.67；
                                   实测值：C，49.22；H，4.81；N，9.57；S，14.69.
下列化合物可采用类似方式制备：
(c)3(S)-N-羟基-4-(4-((咪唑-2-基)苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H- 1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
实施例19
(a)1(S)，3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代四氢 -2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺和1(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)- 2，2-二甲基-1-氧代四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺
于-10℃往3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.423g，1.00mmol)的30ml 5∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中用2小时分次加入0.15g(0.85mmol)间氯过苯甲酸。该溶液用60ml甲醇稀释，然后滤过10ml弱碱性Amberlite IRA-68树脂以除去副产物间氯苯甲酸。滤液浓缩，残余物进行色谱，用6％-12％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。首先洗脱的是1(S)，3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(200mg)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)，9.04(s，1H)，8.57(m，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝4.5Hz，2H)，4.39(s，1H)，4.33-4.20(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.21-3.10(m，1H)，3.02(d，J＝15Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.25(s，3H)；
C18H21N3O6S2·0.15H2O，0.1EtOAc的分析
计算值：C，49.00；H，4.94；N，9.32；S，14.22；
实测值：C，48.99；H，4.97；N，9.27；S，14.32.接下来洗脱得到1(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(50mg)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，9.20(s，1H)，8.58(d，J＝6Hz，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝6Hz，2H)，4.40(s，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，2.70-2.50(m，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)；LSIMs：m/e C18H21N3O6S2+H+理论值＝440；m/e观察值＝440。
C18H21N3O6S2·0.2H2O，0.3EtOAc的分析
计算值：C，49.11；H，5.11；N，8.95；S，13.66；
实测值：C，49.21；H，4.98；N，8.99；S，13.60.
下例化合物可采用类似方式制备：
(b)1(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氢 -2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
mp145-147℃。
C19H21ClN2O6S2*0.8H2O的分析
计算值：C，48.3；H，4.48；N，5.93；S，13.55；Cl，7.41；
实测值：C，46.96；H，4.69；N，5.64；S，13.01；Cl，7.30.
实施例20
3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺酰基-N-羟基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰 胺
第1步.往D-青霉胺(0.75g，5mmol)的10ml干燥DMF的悬浮液中加入0.87ml二异丙基乙基胺(5mmol)，然后加入0.75ml(6mmol)三甲硅烷基氯。20分钟后，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.24ml，15mmol)加到该均相溶液中，并将该溶液转移到一加液漏斗中，然后于50℃用1小时滴加到搅拌的0.50ml(5.8mmol)1，2-二溴乙烷在10ml DMF中的溶液中。添加完毕过30分钟后，将溶液冷却到0℃，并加入0.55ml(5mmol)N-甲基吗啉，然后用15分钟滴加4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(1.94g，5.5mmol)的5mlDMF溶液。该反应在0℃搅拌2小时，然后使其温热到室温。再过两小时后，加入0.3g4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯。再过15分钟后，将反应物分配到0.2N硫酸氢钠水溶液和1∶1乙酸乙酯∶己烷中。水层用1∶1乙酸乙酯∶己烷萃取两次，合并的有机层用0.2N硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷-8％甲醇二氯甲烷梯度洗脱，在二氯甲烷/叔丁基甲基醚中旋转蒸发后，得到固体泡沫状的3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.84g，37％)：1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H，J＝9.19Hz)，7.50(d，2H，J＝8.82Hz)，7.01(d，2H，J＝8.83Hz)，6.94(d，2H，J＝8.82Hz)，4.50(s，1H)，4.01(d，1H，J＝13.24Hz)，3.7-3.6(m，1H)，3.2-3.1(m，1H)，2.42(d，1H，J＝13.98Hz)，1.61(s，3H)，1.39(s，3H)
第2步.将0.45g(1.0mmol)3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸和0.11g(1.0mmol)3-呋喃硼酸(有机化学杂志，1984，49，5237-5243)在2ml苯、2ml 2M碳酸钠水溶液和1.5ml乙醇中的混合物用氩气流以15分钟除去氧气，然后加入115mg(0.1mmol)四(三苯膦)钯并将该混合物在80℃加热6天。冷却到室温后，将该混合物分配到乙酸乙酯和pH4的柠檬酸盐缓冲液中。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到粘稠固体泡沫状3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺酰基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.317g，67％)：FAB+MS(M+Cs+)的计算值＝606.0021。观察值：606.0036。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.43(m，6H)，7.04(d，2H，J＝8.46Hz)，7.00(d，2H，J＝8.82Hz)，6.67(s，1H)，4.51(s，1H)，4.1-3.9(bm，1H)，3.7-3.6(bm，1H)，3.2-3.1(bm，1H)，2.42(bd，1H，J＝12.87Hz)，1.61(s，3H)，1.38(s，3H)
第3步.往3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺酰基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(293mg，0.62mmol)和O-(叔丁基二苯硅烷基)羟胺(0.22g，0.8mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入EDC(132mg，0.69mmol)。于25℃18小时后，将该混合物分配到1N硫酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到3(S)-N-(叔丁基二苯基硅烷基)氧-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺酰基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(40mg，8％)：FAB+MS(M+Cs+)的计算值＝859.1308，观察值：859.1274。
1HNMR(d6-DMSO)：δ10.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，1H)，7.67-7.61(m，8H)，7.45-7.30(m，6H)，7.10(d，2H，J＝8.83 Hz)，7.00(d，2H，J＝8.46Hz)，6.94(s，1H)，4.06(s，1H)，3.95-3.89(bm，1H)，3.77-3.73(bm，1H)，2.87-2.78(bm，1H)，1.28(s，3H)，0.99(s，9H)，0.61(s，3H)
第4步.往25℃的3(S)-N-(叔丁基二苯基硅烷基)氧-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺酰基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(35mg)的2ml THF溶液中加入0.060ml 2M四丁基氟化铵的THF溶液。30分钟后，将溶液分配到1MpH7磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用己烷研制，过滤收集所得固体，得到3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺酰基-N-羟基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(22mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.69(bs，1H)，7.24(d，2H，J＝8.82Hz)，7.51(d，2H，J＝8.46Hz)，7.05(t，4H，J＝9.37Hz)，6.69(s，1H)，4.57(s，1H)，4.02(d，1H，J＝12.5Hz)，3.28-3.12(m，2H)，2.50(d，1H，J＝12.87Hz)，1.61(s，3H)，1.31(s，3H).
实施例21
第1步.往2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸(3.6g，15mmol)和无水碳酸氢钠(3.78g，45mmol)在25ml DMF中的搅拌混合物中滴加碘甲烷(1.03ml，17mmol)。将该混合物在室温搅拌27小时，然后倾入水(100ml)中。该混合物用2∶1乙酸乙酯∶己烷萃取(3×50ml)，合并的有机层用5％硫代硫酸钠水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(3.37g，87％)，该浆状物无需纯化即可使用。
第2步.于0℃往2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(4.97g，19.3mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入16.5ml三氟乙酸。2小时后，浓缩该溶液，残余物溶于100ml二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到2(R/S)-氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(2.30g)，将其溶于50ml二氯甲烷并冷却到0℃。加入三乙胺(8.1ml，58mmol)，然后加入4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(6.71g，21.3mmol)。使该反应混合物温热到室温并搅拌18小时，然后用3 N盐酸(125ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4.41g(61％)白色固体2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯。
C20H22FNO5S的分析计算值：C，58.96；H，5.44；N，3.44；S，7.87；
                      实测值：C，59.01；H，5.47；N，3.50；S，7.95.
第3步.将2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(4.31g，10.6mmol)和碳酸钾(3.65g，26.4mmol)在25ml DMF中的混合物于65℃剧烈搅拌，同时滴加溴乙酸乙酯。16小时后，加入另外的1.82g碳酸钾和4.1ml溴乙酸乙酯。于65℃过3小时后，加入6.0ml溴乙酸乙酯并再持续搅拌4小时。冷却到室温后，真空(～1托)除去溶剂，残余物分配到乙酸乙酯和水中。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4.05g(78％)2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯。
C24H28FNO7S的分析计算值：C，58.42；H，5.72；N，2.84；S，6.50；
                      实测值：C，58.34；H，5.75；N，2.90；S，6.40.
第4步.往2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(3.52g，7.13mmol)在40ml 2∶2∶3四氯化碳∶乙腈∶水的混合物中加入0.037g(0.18mmol)三氯化钌一水合物和7.78g(36.4mmol)过碘化钠。将该混合物在室温剧烈搅拌22小时，然后用150ml水稀释并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到近白色固体2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-丁二酸，1-甲酯(2.27g，62％)。
第5步.于80℃往2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-丁二酸甲酯(2.00g，3.91mmol)和三乙胺(0.6ml，4.30mmol)在50ml苯的溶液中加入叠氮化二苯基磷酸(0.93ml，4.3mmol)。4小时后，加入苄醇(1.62ml，15.6mmol)。过20小时后，将反应冷却到室温并分配到乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。于0.28托、70℃下经kugelrohr蒸馏除去过量苄醇，残余物经硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到无色粘稠油状2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁酸甲酯(1.81g，75％)。
C29H33FN2O9S的分析计算值：C，58.34；H，5.55；N，4.54；S，5.19；
                        实测值：C，58.50；H，5.43；N，4.60；S，5.16.
第7步.将2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基][(乙氧羰基)甲基]氨基-3-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁酸甲酯(1.89g，3.06mmol)的50ml乙醇溶液于室温在一个大气压氢气下经0.19g 10％碳钯氢化1小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液。残余物与50ml温热的***研制，并过滤得到1.07g(80％)近白色固体2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯。
C20H21FN2O6S的分析计算值：C，55.04；H，4.85；N，6.42；S，7.35；
                        实测值：C，55.15；H，4.95；N，6.33；S，7.20.
第8步.将2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯(0.20g，0.46mmol)和0.123g(0.92mmol)碘化锂在8.8ml新蒸馏的2，6-二甲基吡啶中的溶液于120℃加热。于120℃加热1.25小时后，加入另外0.123g碘化锂。再过3小时后，再次加入碘化锂(0.123g)并将反应物再搅拌2小时。冷却到室温后，将反应物倾入水(75ml)中并用3×40ml乙酸乙酯萃取(以除去2，6-二甲基吡啶)。然后酸化水层，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥，用脱色碳处理，过滤并浓缩。油状残余物用***(5ml)和己烷(2ml)研制。过滤收集固体，并用***洗涤，得到121mg(62％)棕灰色固体2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸。
C19H19FN2O6S的分析计算值：C，54.02；H，4.53；N，6.63；S，7.59；
                        实测值：C，54.13；H，4.59；N，6.54；S，7.47.
第9步.于25℃往搅拌的2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸(50mg，0.12mmol)和N-甲基吗啉(0.10ml)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入92mg(0.18g)PyBOP，然后加入33mg(0.47mmol)羟胺盐酸盐。22.5小时后，将反应物分配到乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液中，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，残余物再溶于20ml***并部分浓缩，得到0.23g白色固体(经TLC分析含有杂质)。经硅胶色谱纯化，用0.5％乙酸的乙酸乙酯溶液洗脱，得到7.1mg 2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-N-羟基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺：
FAB HRMS C19H21FN3O6S(M+H)+的计算值：438.1135。实测值：438.1145。
C19H20N3O6SF·0.25H2O的分析计算值：C，51.63；H，4.68；N，9.51；S，7.26；
                                  实测值：C，51.58；H，4.70；N，9.42；S，7.17.
实施例22
2(R/S)-3-乙酰基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基-N-羟基-六氢嘧啶-2-甲酰胺
第1步.于-10℃往搅拌的1，3-二氨基丙烷(6.7ml)的100ml二氯甲烷溶液中用2小时缓慢地加入4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(5.7g，20mmol)的50ml二氯甲烷溶液。添加完毕后将该反应液搅拌15分钟，然后分配到乙酸乙酯和水中。所得乳液加入二氯甲烷后变得澄明，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用0.5N硫酸氢钠水溶液萃取。用碳酸氢钠将水相调至pH8并用二氯甲烷萃取三次(3×100ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩为约50ml。加入己烷形成沉淀，过滤收集沉淀，得到白色固体N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺(4.27g)：mp184℃(软化)，237℃(融化)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.38-7.21(m，4H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)，3.6-3.2(br s，3H)，2.80(dd，J＝7，7Hz，2H)，2.77(dd，J＝7，7Hz，2H)，1.72-1.60(m，2H).
第2步.往N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺(3.24g，10mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入2.26ml 50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液。2小时后，加入10g 3A分子筛。18小时后，分次加入另外的2.26ml乙醛酸乙酯并同时以TLC监测反应进程。4小时后，将反应物滤过硅藻土Celite 545，并浓缩滤液。残余物经硅胶色谱纯化，首先用2∶2∶1己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，然后用1∶3乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，得到1.2g混合物(经TLC分析为两种化合物)，该产物无需纯化即可使用。
第3步.往前段产物(1.1g)的25ml二氯甲烷溶液中加入0.67ml 4M盐酸的二噁烷溶液。在室温1小时后，将反应液冷却到-20℃，加入乙酰氯(0.19ml)，然后加入N-甲基吗啉(0.89ml)。于-20℃放置2小时，再于室温放置1.5小时后，将反应物分配到水和乙酸乙酯中。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，残余物经色谱纯化，用40％丙酮己烷溶液洗脱，得到透明浆状物2(R/S)-3-乙酰基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基-六氢嘧啶-2-甲酸乙酯(0.24g)：
C21H24FN2O6S(M+H)+的LSI MS m/e预测值：451；实测值：451。
第4步.将2(R/S)-3-乙酰基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基-六氢嘧啶-2-甲酸乙酯(0.225g)和羟胺(0.10ml 50％水溶液)在5ml乙醇中的溶液于25℃搅拌18小时，然后于55℃搅拌24小时。将反应溶液浓缩并进行色谱，首先用40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，然后用54∶40∶5∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸洗脱，经在二氯甲烷/异辛烷中浓缩后，得到37mg(17％)白色泡沫状2(R/S)-3-乙酰基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基-N-羟基-六氢嘧啶-2-甲酰胺：熔点79℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.0(br s，1H)，9.05(br s，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.58(d，J＝13Hz，1H)，3.33-3.13(m，2H)，1.93(s，3H)，1.44-1.35(m，1H)，1.17-1.07(m，1H)；HRMS(FAB)(+Cs)+理论值：570.0111，实测值：570.0122.
C19H20FN3O6S·0.1CH2Cl2·0.25异辛烷
理论值：C，52.05；H，4.97；N，9.06；S，6.91；
实测值：C，52.03；H，5.00；N，9.05；S，6.85.
C21H23N2O6SF/*·0.4H2O，0.3己烷，0.1甲苯
理论值：C，52.72；H，5.01；N，9.09；S，6.93；
实测值：C，52.75；H，4.96；N，9.03；S，6.78.
下面描述了本发明优选实施例化合物的生物学试验结果。
                      生物学数据
酶分析
使用FEBS，vol.296(3)，p.263(1992)中描述的共振能转移荧光产生分析法的改进方法测定溶基质素的酶活性，该文献引入本文以供参考。MCA肽底物如下所示。该荧光MCA基通过共振能转移为2，4-二硝基苯基而淬灭。基质金属蛋白酶于Gly-Leu键裂解该底物。裂解导致能量转移的丧失，从而MCA基团的荧光大大增强。
7-甲氧基香豆素-4-基乙酰基-脯-亮-甘-亮-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基
                       丙酰基-丙-精-NH2
MCA分析于37℃在含50mM Tricine(pH 7.5)、10mM CaCl2、200mM NaCl和1％DMSO的缓冲液中，在如下基质金属蛋白酶浓度下进行：1.4nM溶基质素、0.063nM matrilysin和0.030nM明胶酶A。在1.6ml的终体积中MCA底物浓度为10或20μM。荧光数据用Perkin-ElmerLS-5B和LS-5B荧光分光计在λ激发＝328nm和λ发射＝393nm收集。荧光分光计与IBM兼容微机***相连。
竞争性抑制分析
MCA肽底物与基质金属蛋白酶的Km相当高，超过它在分析条件下的溶解度。因此，测定表观Ki(Ki，表观)以说明抑制的强度。但是在这种情况下，Ki，表观基本上等于Ki，因为[S]＜＜Km。为测定Ki，表观，抑制剂的浓度以恒定速率变化，测定底物的低浓度和荧光变化的稳态速率。在大多数情况下，均未观察到由于存在配体而产生的吸收淬灭。对于慢结合抑制剂，至少收集45分钟的数据作抑制曲线，以建立平衡。荧光变化的稳态速率通过使曲线拟合包括一线性阶段的一次指数衰减方程获得。该线性阶段的拟合值作为稳态速率。将稳态速率拟合通过非线性方法描述竞争性抑制的Michaelis方程。分析由紧密结合抑制得到的数据，通过将数据与采用非线性方法的Morrison紧密结合方程(参见Biochem.Biophys.Acta，vol.185，pp.269-286(1969))拟合，测定Ki，表观。
下表1表示上述试验结果。
                          表1
                   酶抑制常数(K1)nM
                                变项                                    酶
*      W      X                  Y      Z    Ar          HSLN     Matr.     HFC       HG72kD    Coll3
R/S    CH2   N-CO2C(CH3)3  CH2   O    4-溴苯基    0.730    378.00    60.00     0.025     0.070
R/S    CH2   N-H(HCl盐)        CH2   O    4-溴苯基    1.800    263.00    68.00     0.770     1.100
R/S    CH2   N-COCH3          CH2   O    苯基        0.640    113.00    -         0.110     0.050
R/S    CH2   N-CH3            CH2   O    4-溴苯基    1.400    1860.00   257.00    0.035     0.022
R/S    CH2   N-CONHCH3        CH2   O    4-氯苯基    0.406    109.00    -         0.034     0.016
R/S    CH2   S                 CH2   O    4-溴苯基    0.333    169.00    -         0.040     -
R/S    CH2   N-H               CH2   O    苯基        6.200    560.00    -         0.864     -
R/S    CH2   S                 CH2   O    苯基        0.647    201.00    -         0.025     0.029
R/S    CH2   N-SO2CH3       CH2   O    4-氯苯基    0.150    44.00     5.50      0.022     0.015
*    W      X                           Y        Z    Ar                 HSLN      Matr.      HFC       HG72kD     Coll3
R    CH2   N-CO2C(CH3)3           CH2     O    4-氯苯基           0.310     142.00     -         0.007      0.006
*    W      X                           Y        Z    Ar                 HSLN      Matr.      HFC       HG72KD     Coll-3
S    CH2   S                          CMe2    O    4-(呋喃-3-基)苯基  0.06      0.7        1.4       0.0017     0.002
S    CH2   S                          CMe2    O    4(咪唑-1-基)苯基   0.25      5          15        0.011      0.017
R    CH2   N-SO-(1-甲基-咪唑-1-基)    CH2     O    4-氯苯基           0.09      40         7         0.004      0.006
S    CH2   *S＝O(*R)                CH2     O    吡啶-4-基          1.4                 32        0.094      0.13
S    CH2   *S＝O(*S)                CMe2    O    吡啶-4-基          2.3                 31        0.49       0.16
R/S  C＝O   NH                          CMe2    O    4-氟苯基           0.84                5.9       0.066      0.068
R/S  CH2   CH2                       N-COCH3 O    4-氟苯基           4.4                            0.077      0.088
S    CH2   S                           CMe2    O    4-氯苯基           0.059               1.3       0.017      0.001
S    CH2   S＝O                        CMe2    O    4-氯苯基           2.5                 0.018
S    CH2   S                           CMe2    S    吡啶-4-基
*    W       X                Y      Z    Ar          HSLN     Matr.    HFC       HG72kD    Coll3
R/S  CH2   N-CH3           CH2   O    苯基        6.300    2177.00  -         0.101     0.158
R    CH2   O                CH2   O    4-氯苯基    0.093    77.00    8.90      0.031     0.021
R    CH2   N-CH3(HCl盐)    CH2   O    4-氯苯基    0.870    993.00   130.00    0.025     0.020
R    CH2   N-H(HCl盐)       CH2   O    4-氯苯基    1.000    171.00   34.00     0.413     0.363
R    CH2   N-SO2CH3      CH2   O    4-氯苯基    0.043    28.00    2.50      0.003     0.002
R/S  CH2   S＝O             CH2   O    4-溴苯基    0.410    109.00   23.00     0.013     0.017
R/S  CH2   N-CO2C(CH3)3 CH2   O    4-氰基苯基  14.000   3570.00  580.00    0.696     1.97
R/S  CH2   N-CO2C(CH3)3 CH2   O    2-吡啶基    17.000   2850.00  550.00    0.716     1.640
R/S  CH2   S                CH2   O    4-氟苯基    0.530    313.00   40.00     0.028     0.035
R/S  CH2   S＝O             CH2   O    4-氟苯基    0.790    306.00   28.00     0.034     0.016
R    CH2   N-CO2C(CH3)3 CH2   O    4-氟苯基    0.490    220.00   18.00     0.028     -
R    CH2   N-H(HCl盐)       CH2   O    4-氟苯基    0.980    365.00   44.00     0.232     0.257
R    CH2   N-SO2CH3      CH2   O    4-氟苯基    0.130    52.00    4.70      0.007     0.005
R    N-H    C＝O             CH2   O    苯基        4.600    1300.00  210.00    0.057     0.124
S    CH2   S                CMe2  O    4-溴苯基    0.017    2.80     0.58      0.003     0.001
S    CH2   S＝O             CMe2  O    4-溴苯基    0.056    11.0     3.6       0.009     0.010
R    CH2   N-               CH2   O    4-氯苯基    0.250    240.00   48.00     -         -
            CH2CO2CH2CH3
            (HCl盐)
R    CH2   N-SO2CH3      CH2   O    4-甲氧基苯基0.190    74.00    16.00     -         -
R    N-H    C＝O             CH2   O    4-氟苯基    5.100    1840.00  187.00    0.152     -
S    CH2   S               CMe2   O    4-吡啶基    0.170    54.00    8.20      0.083     0.038
R    CH2   N-H             CH2    O    4-氟苯基    1.900    2060.00  176.00    0.410     0.013
S    CH2   S               CMe2   O    2-吡啶基    0.510    70.00    12.00     0.202     0.074
肿瘤模型
在雌性BDF1小鼠中通过套针接种鼠Lewis肺癌(NIH)肿瘤系建立初期皮下肿瘤。该肿瘤系同时产生肺肿瘤转移，由此形成原发肿瘤。用卡尺测量皮下肿瘤的长度和宽度监测原发肿瘤生长。；在试验结束时(肿瘤移植后22天)切除肺，用解剖显微镜计数损伤来计数肺肿瘤转移。从肿瘤移植后24小时(第1天)开始持续到第21天，每日腹膜内施用试验化合物。采用ANOVA与对照动物比较原发肿瘤体积和肺肿瘤转移数，然后用F统计比较平均值。例如，以对照组和治疗组动物达到1000mm3肿瘤体积的滞后和相对于对照组的肺肿瘤转移数(p＜0.05)计算，50mg/kg剂量的实施例9(a)化合物可产生统计学上显著性(p＜0.025)肿瘤生长滞后。所有药物均以50mg/kg剂量从第1天-21天每日腹膜内施用。结果如下表2所示。
                     表2
实施例号   肿瘤生长滞后      ％抑制-肺肿瘤转移
5(a)        2.0天              13.6％
8(a)        -0.1天             7.5％
7(a)        0.0天              16.1％
9(a)        7.2天(p＜0.025)    77.6％(p＜0.05)
关节炎模型
将重约20mg的预先冷冻的牛鼻软骨块用结核分支杆菌浸渍了的聚乙烯海绵包埋并植入雌性Lewis大鼠的皮下。植入后第9天开始给药并约一周后收集软骨块。将软骨块称重，然后水解并测定羟基脯氨酸含量。经化合物治疗组于载体治疗组比较，确定效果。结果如表3所示。
                      表3
实施例号    腹膜内剂量    重量损失   羟基脯氨酸
             (mg/kg/天)   ％抑制     ％保护
3(a)          25           97.5        n.d.
2(b)          25           81.1        n.d.
5(a)          10           59.6        72.5
7(a)          10           77.4        86.7
对所有各项均p＜0.01；n.d.＝未测定。

Claims (42)

1.式9化合物或其盐或溶剂化物：
其中
D是N，
Z是O或S，并且
R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上。
2.根据权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1和R2各自是甲基。
3.一种制备式9化合物或其盐或溶剂化物的方法，
其中D是N，Z是O或S，并且R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上，
该方法包括将式8化合物或其盐或溶剂化物转化为式9化合物或其盐或溶剂化物：
其中D、Z、R1和R2定义如上，并且其中Q是环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或下式的基团
其中A是C或Si，
当A是C时，
R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，和
R9和R10独立地选自H、烷基和芳基；
并且其中
当A是Si时，R8、R9和R10独立地选自烷基、环烷基和芳基。
4.根据权利要求3的方法，其中R1和R2各自为甲基。
5.根据权利要求4的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基团：
或
Figure C961995830004C2
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
6.一种制备式9化合物或其盐或溶剂化物的方法，
Figure C961995830004C3
其中D是N，Z是O或S，并且R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上，
包括将式4化合物或其盐或溶剂化物转化为式9化合物或其盐或溶剂化物：
Figure C961995830005C1
在式4中D和Z定义如上，并且J是卤素、1，2，4-***基、苯并***基或咪唑-1-基。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的式4盐是式4a或4b的盐：
8.一种制备式9化合物或其盐或溶剂化物的方法，
Figure C961995830005C3
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，Z是O或S，并且R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上，
该方法包括将式7化合物或其盐或溶剂化物转化为式9化合物或其盐或溶剂化物：
在式7中R1和R2定义如上，并且
其中Q是环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或下式基团
Figure C961995830006C2
其中A是C或Si，
当A是C时，
R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，和
R9和R10独立地选自H、烷基和芳基；
并且其中
当A是Si时，R8、R9和R10独立地选自烷基、环烷基和芳基。
9.根据权利要求8的方法，其中R1和R2各自为甲基。
10.根据权利要求9的方法，其中D是N。
11.根据权利要求8的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基团：
Figure C961995830007C1
或
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
12.一种制备式10化合物或其盐或溶剂化物的方法，
Figure C961995830007C3
其中D是N，Z是O或S，并且R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂旁基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、条环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上，
该方法包括将式9化合物或其盐或溶剂化物转化为式10化合物或其盐或溶剂化物：
Figure C961995830008C1
其中D、Z、R1和R2定义如上。
13.根据权利要求12的方法，其中R1和R2各自为甲基。
14.一种制备式10化合物或其盐或溶剂化物的方法，
Figure C961995830008C2
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上，
该方法包括将式7化合物或其盐或溶剂化物转化为式10化合物或其盐或溶剂化物：
Figure C961995830009C1
其中R1和R2定义如上，并且
其中Q是环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或下式基团
其中A是C或Si，当A是C时，
R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，和
R9和R10独立地选自H、烷基和芳基；
并且其中
当A是Si时，R8、R9和R10独立地选自烷基、环烷基和芳基。
15.根据权利要求14的方法，其中R1和R2各自是甲基。
16.根据权利要求15的方法，其中D是N。
17.根据权利要求14的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基团：
或
Figure C961995830010C2
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
18.式1化合物或其可药用盐或溶剂化物：
其中：
Z是O或S；
V与C*和N一起形成有六个环原子的环，并且至少一个所述的其它环原子是选自O、N和S的杂原子，其它为碳原子；Ar是芳基或杂芳基。
19.根据权利要求18的化合物，其中所述的化合物是式1-a化合物或其可药用盐或溶剂化物：
其中
W、X和Y彼此独立地是CR1R2、C＝O、S、S＝O、SO2、O、N-R3或N+(O-)-R4，其中
R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中
R5是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR13R14，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，
R6是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，
其中R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R7是OH、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15独立地定义如上，
其中R3是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)-NR13R14、C(O)-OR15、C(O)-SR15、SO2-R15或C(O)-R13，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，并且
R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且
R4是烷基，
条件是W、X和Y中的至少一个，但不是全部选自CR1R2和C＝O。
20.根据权利要求19的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述化合物结构式如下：
Figure C961995830011C1
其中各基团定义如权利要求19中所述。
21.根据权利要求19的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述化合物结构式如下：
Figure C961995830012C1
22.根据权利要求19的化合物，其中Z为O。
23.根据权利要求22的化合物或其可药用盐或溶剂化物，具有式1-g结构式：
Figure C961995830012C2
其中
W和X独立地选自CH2、C＝O、S、S＝O、O、N-R3和N+(O-)-R4，
其中R3是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)-NR13R14、C(O)-OR15、C(O)-SR15、SO2-R15或C(O)-R13，
其中R13和R14独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环烷基，并且
R15是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R4是C1-C7烷基，其中烷基是直链或支链的一价饱和烃基，
条件是当W是CH2或C＝O时，X不是CH2或C＝O；并且
R1和R2独立地选自氢原子、C1-C7烷基、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18，其中R17是氢和烷基，R18是烷基，
并且其中的烷基是直链或支链的一价饱和烃基，它可任意地被一个或多个适宜的取代基取代。
24.根据权利要求23的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中W是CH2并且X是S、S＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4。
25.根据权利要求24的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R3是氢原子、烷基—其中所述烷基是直链或支链的一价饱和烃基、C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自独立地是烷基，其中所述烷基是直链或支链的一价饱和烃基，并且其中R19是单环芳基或定义如上的烷基。
26.根据权利要求23的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中W是O、S或N-R3并且X是CH2。
27.根据权利要求23的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中W是N-R3并且X是C＝O。
28.根据权利要求23的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中W是C＝O并且X是S、O或N-R3。
29.根据权利要求23的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ar是单环芳基。
30.如权利要求29的化合物或其可药用盐或溶剂化物，所述芳基对位的所述适宜取代基是卤原子、O-烷基，其中所述烷基是直链或支链饱和一价烃基，或单环杂芳基。
31.如权利要求23的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中
以“*”表示的碳原子，当X是CH2、C＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4时，是“R”构型；但X是S或S＝O时，是“S”构型。
32.如权利要求30的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述芳基对位的所述适宜取代基是氟、氯、甲氧基或咪唑基。
33.根据权利要求18的化合物或其可药用盐或溶剂化物，选自2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲酰胺；2(R)-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲酰胺；和3(S)-N-羟基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
34.根据权利要求22的化合物，其中V的所述四个环原子至多两个是独立地选自O、N和S的杂原子。
35.根据权利要求18的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述化合物选自：
3(S)-N-羟基-4-(4-(4-咪唑-1-基)苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，
3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，
3(S)-N-羟基-4-(4-(4-咪唑-2-基)苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，
3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，
2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)-1-(4-(4-氟苯氧基苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，
3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，
3(S)-N-羟基-4-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，
2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)-3，3-二甲基-N-羟基-1-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)-1-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)-1-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺酰基)-N-羟基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，
2(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2-甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺，和
2(R)，3(S)-N-羟基-4-(4-(吡啶-4-基)硫基)苯磺酰基)-2-甲基-四氢-2H-噻嗪-3-甲酰胺。
36.一种药物组合物，含有：
(a)治疗有效量的如权利要求18定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物；
和
(b)可药用载体、稀释剂或赋形剂。
37.如权利要求36定义的药物组合物，其中在所述化合物中Z为O。
38.如权利要求18定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物用于制备治疗哺乳动物由金属蛋白酶活性介导的疾病的药物的用途。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述化合物为权利要求22定义的化合物。
40.根据权利要求38的用途，其中的哺乳动物疾病是肿瘤生长、侵入或转移或者关节炎。
41.如权利要求18定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物用于制备抑制金属蛋白酶活性的药物的用途。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述化合物为权利要求22定义的化合物。
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