KR19990072009A - 메탈로프로티나제 방해제, 그를 포함하는 약제 조성물 및 약제로서의 용도, 그리고 그의 제조방법 및 제조에 유용한 중간체 - Google Patents

메탈로프로티나제 방해제, 그를 포함하는 약제 조성물 및 약제로서의 용도, 그리고 그의 제조방법 및 제조에 유용한 중간체 Download PDF

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스코트 이 주크
레이몬드 쥬니어 다그니노
마이클 이 디에슨
마이클 제이 멜니크
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게리 이. 프리드만
아구론 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본 발명은 다음 화학식(1)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 및 용매화물에 관한 것이다:
(1)
상기 화학식(1)에서, Z는 산소 또는 황이고; V는 2가의 라디칼로서, C*및 질소와 6개의 원자로 구성된 고리를 형성하며, 상기 고리에서 C*및 질소를 제외한 원자들은 치환되지 않거나 적합한 치환체에 의해 치환되어 있고, 이 원자들 중 최소 한 원자는 산소, 질소 및 황에서 선택되는 헤테로원자이며, 잔여 원자는 탄소원자이고; 그리고, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 본 발명은 또한, 상기 화학식(1)로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그, 염, 또는 용매화물을 투여함으로써 메탈로프로티나제의 활성을 방해하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물, 그의 프로드러그, 염, 및 용매화물의 유효량을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물, 그의 프로드러그, 염, 및 용매화물을 제조하는데 있어 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

메탈로프로티나제 방해제, 그를 포함하는 약제 조성물 및 약제로서의 용도, 그리고 그의 제조방법 및 제조에 유용한 중간체
본 발명은 메탈로프로티나제(metalloproteinase), 보다 상세하게는 매트릭스(matrix) 메탈로프로티나제 및 종양괴사인자-α(이하 "TNF-α"라 한다)를 방해하는 화합물, 그리고 그의 약학적으로 적합한 염 및 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물, 염 및 프로드러그의 사람 또는 동물에 대한 치료방법으로서의 용도에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로티나제(이하 "MMP"라 한다)는 콜라게나제(collagenase), 겔라티나제(gelatinae), 마트리리신(matrilysin) 및 스트로메리신(stromelysin)을 포함하는 효소의 일종으로서 상기 효소들에 한정되는 것이 아니며, 결합조직의 파괴 및 재구조화에 관여한다. 상기 효소는 결합조직에서 발견되는 다양한 세포, 예컨대 섬유모세포, 단핵세포, 단핵식세포, 내피세포 및 전이성 종양세포에서 발견된다. 또한, 상기 효소들은 많은 공통성질을 갖고 있는 바, 예컨대 아연 및 칼슘에 대한 의존성, 자이모젠 상태로의 분비 및 아미노산 서열의 40 ∼ 50% 상동성을 갖는다.
MMP는 세포외 매트릭스에 있는 단백질 성분을 분해하며, 상기 단백질 성분은 관절, 간극의 결합조직, 기저막 및 연골 등의 내층에서 발견되는 것으로서, 콜라겐, 프로티오글리칸, 피브로넥틴 및 라마닌을 포함한다.
상기 콜라겐은 포유동물 조직의 주요한 구조단백질로서, 포유동물의 전체 단백질의 1/3을 구성하며, 연골, 골, 건 및 피부를 포함하는 많은 매트릭스 조직의 필수적인 성분이다. 간극의 콜라게나제는 콜라겐 타입 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅹ의 초기절단(속도-제한 단계)을 촉매한다. 상기 효소는 콜라겐을 두 개의 조각으로 절단하고, 이 절단편은 생리적 온도에서 자연적으로 변성되며, 이러한 콜라겐의 변성에 의해 단단한 코일 나선이 겔라틴으로 불리는 랜덤 코일로 전환된다. 이어, 상기 겔라틴(변성된 콜라겐) 절편은 덜 특이적인 효소들에 의해 보다 더 잘리고 파괴되며, 결국 콜라게나제에 의한 절단은 콜라겐의 파괴에 따른 매트릭스 조직의 구조적 완전성의 상실을 야기하고, 상기 과정은 비가역적인 과정이다.
상기 겔라티나제는 72kDa의 효소 및 92kDa의 효소를 포함하는 바, 상기 두 효소는 명백히 구별이 되는 것이지만 매우 연관적인 효소이다. 상기 효소들 중 72kDa의 효소는 섬유모세포에서 분비되는 것이고, 92kDa의 효소는 단핵성의 식세포, 호중성과립구, 각막의 표피세포, 종양세포, 세포영양층 및 케라틴세포에서 분비된다. 상기 두 효소는 겔라틴(변성된 콜라겐), 콜라겐 타입Ⅳ(기저막)과 Ⅴ, 피브로넥틴(부드러운 결합조직 및 기저막에 있는 높은 분자량의 다기능 당단백질) 및 불용성 엘라스틴(포유동물 결합조직의 부하를 갖는 섬유에 있는 가교결합의 많은 소수성의 단백질)을 파괴한다.
상기 스트로메리신(1 및 2)은 라미닌, 피브로넥틴, 프로티오글리칸 및 콜라겐 타입Ⅳ 및 Ⅸ(비나선형)을 포함하는 넓은 범위의 매트릭스 기질을 절단한다.
상기 마트리리신(추정의 메탈로프로티나제 또는 PUMP) 또한 프로티오글리칸, 겔라틴, 피브로넥틴, 엘라스틴 및 라마닌을 포함하는 넓은 범위의 매트릭스 기질을 분해한다. 마트리리신은 단핵성의 식세포, 쥐 자궁의 체외이식조직 및 종양세포에 있다.
정상적인 조직에서, MMP의 활성은 엄격하게 조절된다. 따라서, 상기 효소에 의한 결합조직의 파괴는 일반적으로 새로운 매트릭스 조직의 합성과 유동적인 평형을 이루게된다.
한편, 많은 병리학적 병적상태에서, MMP 활성 조절의 교란은 세포외 매트릭스의 무조절적인 파괴를 야기하며, 상기 병적사태는 관절염(예: 류마티스관절염 및 골관절염), 치근막의 병, 교란된 맥관형성, 종양전이와 침투, 조직궤양화(예: 각막궤양화, 위궤양화 또는 표피궤양화), 골병, HIV-감염 및 당뇨병의 합병증세를 포함한다.
MMP 방해제의 투여는 결합조직의 분해속도를 감소시켜 바람직한 치료효과를 야기하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 매트릭스 재구조화의 방해와 일치되는 현상을 나타내는 쥐의 난소암에서, 합성된 MMP 방해제가 생체내 효과를 나타내는 것이 알려져 있다[참조: Cancer Res., vol. 53, p. 2087(1993)]. 또한, MMP 방해제의 제조 및 용도가 검토되어져 있다[참조: J. Enzyme Inhibition, 2, 1∼22(1987); Progress in Medical Chemistry 29, 743∼762(1995); Exp. Opin. Ther. Patents, 5, 1287∼1296(1995); 및 Drug Discovery Today, 1, 16∼26(1996)].
또한, MMP 방해제는 많은 특허 및 특허출원의 주제인 바, 미국특허 제5,189,178호; 미국특허 제5,183,900호; 미국특허 제5,506,242호; 미국특허 제5,552,419호; 미국특허 제5,455,258호; 유럽특허 제0,276,436호; WIPO 국제공개 제 WO 92/21360호; WIPO 국제공개 제 WO 92/06966호; WIPO 국제공개 제 WO 92/09563호; WIPO 국제공개 제 WO 96/00214호; 및, WIPO 국제공개 제 WO 95/3527696/27583호에 개시되어 있다.
상기 TNF-α는 28-kDa의 전구체로 합성되고, 17-kDa의 활성화 형태로 분비되는 시토킨(cytokine)의 일종이다. 상기 TNF-α의 활성화 형태는 염증, 열병, 심장혈관의 충격, 출혈, 응혈 및 급성감염과 쇼크상태에서 나타나는 것과 유사한 급성단계 반응을 포함하는 생체내 유해한 많은 효과를 야기한다. TNF-α의 계속직인 투여는 악태증 및 식욕결핍를 야기하고, TNF-α 과량의 축적은 치명적인 것이 된다.
TNF-α 컨버타제(convertase)는 TNF-α의 생합성에 관여하는 메탈로프로티나제이며, 따라서 TNF-α 컨버타제의 억제는 TNF-α의 합성을 막는다.
TNF-α의 과다한 합성은 MMP에 의해 야기되는 여러 경화증, 관절염 및 암을 포함하는 조직분해에 의해 특징되는 여러 병적상태에서 발견되고 있는 바, MMP 및 TNF-α 컨버타제를 방해하는 화합물은 상기 두 효소의 기작이 관여하는 병적상태의 치료 또는 예방에 있어서 특히 이점을 갖게된다. 한편, WIPO 국제공개 제 WO 94/24140 및 제 WO 94/02466에서 MMP의 활성 및 TNF-α의 합성을 방해하는 화합물이 개시되어 있으나, MMP 및/또는 TNF-α 컨버타제의 효율적인 방해제에 대한 필요성은 여전히 잔존하고 있다.
MMP 및/또는 TNF-α 컨버타제의 방해제의 양호한 치료효과 때문에, 메탈로프로티나제 활성의 효율적인 방해제에 대한 필요성이 요구된다. 본 발명은 MMP 및 TNF-α 컨버타제와 같은 메탈로프로티나제를 방해하는 화합물, 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 및 용매화물, 상기 메탈로프로티나제를 방해하는 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 그의 약제 용도로서의 사용방법, 그리고 그의 제조방법 및 제조에 유용한 중간체를 목적으로 한다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음 발명의 상세한 설명에 개시되어 있으며, 일부는 상세한 설명에서, 다른 일부는 실시예에서 명백하게 드러난다.
본 발명의 이점을 달성하기 위하여, 다음 화학식 1의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기 화학식 1에서 :
Z는 산소 또는 황이고;
V는 2가의 라디칼로서, C*및 질소와 6개의 원자로 구성된 고리를 형성하며, 상기 고리에서 C*및 질소를 제외한 원자들은 치환되지 않거나 적합한 치환체에 의해 치환되어 있고, 이 원자들 중 최소 한 원자는 산소, 질소 및 황에서 선택되는 헤테로원자이며, 잔여 원자는 탄소원자이고; 그리고
Ar은 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)기이다.
상기 화학식 1의 바람직한 화합물은, 다음 화학식 1-a로 표시되는 화합물 또는, 그 화합물의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물을 포함한다:
상기 화학식 1-a에서 : W, X 및 Y는 각각 독립적으로 CR1R2, C=O, S, S=O, SO2, O, N-R3또는 N+(O-)-R4이고, 이때 R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고, R3는 수소 또는 적합한 유기화합물 부분이며, R4는 알킬기고; 단, W, X 및 Y 중 전부는 아니나, 최소 하나가 CR1R2및 C=O에서 선택된다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 1-a의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물을 투여하여 MMP 및 TNF-α 컨버타제와 같은 메탈로프로티나제의 활성을 방해하는 방법을 다른 목적으로 한다. 본 발명은 상기 화학식 1 또는 1-a의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물의 유효량을 포함하는 약제 조성물을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명은 다음의 반응을 하나 또는 둘 이상을 포함하는 상기 화학식 1 또는 1-a의 화합물의 제조방법을 또 다른 목적으로 한다:
(1) 다음 화학식 2의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 다음 화학식 3의 화합물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 3의 화합물 그의 염 또는 용매화물로의 전환;
(2) 상기 화학식 3의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 다음 화학식 4의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 4의 화합물 그의 염 또는 용매화물로의 전환;
(3) 상기 화학식 2의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 상기 화학식 4의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 4의 화합물 그의 염 또는 용매화물로의 전환;
(4) 다음 화학식 5의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 다음 화학식 6의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 6의 화합물 그의 염 또는 용매화물로의 전환;
(5) 상기 화학식 6의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 다음 화학식 7의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 다음 화학식 7의 화합물 그의 염 또는 용매화물로의 전환;
(6) 다음 화학식 11의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 상기 화학식 7의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 7의 화합물 그의 염 또는 용매화물로의 전환;
(7) 상기 화학식 5의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 상기 화학식 11의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 11의 화합물, 그의 염 또는 용매화물로의 전환;
(8) 상기 화학식 7의 화합물, 그의 염 또는 용매화물, 또는 상기 화학식 11의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 다음 화학식 8의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서 상기 화학식 4의 화합물, 그의 염 또는 용매화물과 반응;
(9) 상기 화학식 8의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 다음 화학식 9의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 다음 화학식 9의 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환;
(10) 상기 화학식 4의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 상기 화학식 9의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 9의 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환;
(11) 상기 화학식 7의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 상기 화학식 9의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 9의 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환;
(12) 상기 화학식 9의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 다음 화학식 10의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 다음 화학식 10의 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환; 그리고,
(13) 상기 화학식 7의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 상기 화학식 10의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 10의 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환.
상술한 전환 및 반응에 있어서, 다음의 사항이 한정된다:
D는 N 또는 C-R16이고, 이때 R16은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;
Z는 산소 또는 황이고;
J는 할로겐, 1,2,4-트리아졸일, 벤조트리아졸일 또는 이미다졸-1-일이며,
R1및 R2는 상기한 바와 동일하고, 그리고
Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 Si이며, 그리고, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분, 또는 그의 염 또는 용매화물에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
다만:
상기 전환(1)에서, D가 C-R16인 경우, 상기 R16은 헤테로아릴기이며, 그리고,
상기 전환(4)에서, 상기 화학식 6의 화합물, 그의 염 또는 용매화물은 디에스테르가 아니며, Q는 메틸, 에틸, 이소프로필, 노말-부틸, -CH2-페닐,
,
또는이 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 3, 4, 6, 7, 8 및 9의 화합물을 목적으로 한다. 상기 화학식 3의 화합물, 그의 염 또는 용매화물에서 D가 C-R16인 경우, 상기 R16은 헤테로아릴기이다. 상기 화학식 6의 화합물, 그의 염 또는 용매화물은 디에스테르가 아니며, Q는 메틸, 에틸, 이소프로필, 노말-부틸, -CH2-페닐,
,
또는이 아니다.
상기 화합물의 보다 바람직한 실시예, 조성물 및 방법은 다음의 한정에서 보다 상세하게 기술된다.
본 발명의 명세서에서 다른 언급이 없으면, 다음의 한정사항이 적용된다:
"알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 에테닐, 펜테닐, 부테닐, 프로페닐, 에티닐, 부티닐, 프로피닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 포화성 및/또는 불포화성 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 치환되어 있지 않거나, 하기의 한정사항과 같이 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있다.
"O-알킬기" 또는 "알콕시기"는 상기한 알킬기에 결합한 산소를 의미한다.
"시클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소수를 갖는 비방향족, 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼 각각은 포화성 또는 불포화성이고, 그리고 치환되어 있지 않거나, 하기의 한정사항과 같이 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있으며, 그리고, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 중 하나 또는 둘 이상과 접합되기도 하며, 상기 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있다. 시클로알킬기의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1.]헵틸, 비시클로[2.2.1.]헵트-2-엔-5-일, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1.]노닐, 비시클로[4.3.0]노닐, 비시클로[4.4.0]텍실, 인단-1-일, 테트라린-1-일, 테트라린-2-일, 아다만틸 등.
"헤테로시클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 고리 원자수를 갖는 비방향족, 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼 각각은 포화성 또는 불포화성이고, 그리고 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하며, 치환되어 있지 않거나, 하기의 한정사항과 같이 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있고, 그리고, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 중 하나 또는 둘 이상과 접합되기도 하며, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있다. 헤테로시클로알킬기의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다: 아제티디닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모포리닐, 테트라하이드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티오라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자시클로도텍실 등.
"아릴기"는 6, 10, 14 또는 18개의 고리 탄소수를 갖는 방향족, 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼은 치환되어 있지 않거나, 하기의 한정사항과 같이 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있으며, 그리고, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기 중 하나 또는 둘 이상과 접합되기도 하며, 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있다. 아릴기의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다: 페닐, 나프틸, 플루오렌-2-일, 인단-5-일 등.
"헤테로아릴기"는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 고리 원자수를 갖는 비방향족, 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼 각각은 포화성 또는 불포화성이고, 그리고 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하며, 치환되어 있지 않거나, 하기의 한정사항과 같이 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있고, 그리고, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 아릴기 중 하나 또는 둘 이상과 접합되기도 하며, 상기 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 아릴기는 치환되어 있지 않거나, 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되어 있다. 헤테로아릴기의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다: 피롤일, 이미다조릴, 피라조릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸일, 옥사조릴, 이속사조릴, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리조릴, 테트라조릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인도릴, 이소인도릴, 벤즈이미다조릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 프타라지닐, 카바조릴, 푸리닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 페난트로리닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 등.
"아실기"는 -C(O)-R- 라디칼을 의미하며, 상기 R은 하기의 적합한 치환체이다.
"설포닐기"는 -S(O)(O)-R- 라디칼을 의미하며, 상기 R은 하기의 적합한 치환체이다.
"적합한 치환체"는 본 발명 화합물의 억제활성에 악영향을 미치지 아니하는 것으로 당업자에게 인식되는 치환체를 의미한다. 적합한 치환체의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다:
옥소기; 알킬기; 하이드록시기; 할로기; 시아노기; 니트로기; 시클로알킬기; 헤테로시클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 트리알킬실릴(trialkylsilyl)기; 다음 화학식(A)의 기;
상기 화학식 (A)에서 : Ra는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
다음 화학식(B)의 기;
상기 화학식(B)에서 : Ra는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,
다음 화학식(C)의 기;
상기 화학식(C)에서 : Rb및 Rc는 상호 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
다음 화학식(D)의 기;
상기 화학식(D)에서 : Rd는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 아실아미노기이고, Re는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기이며,
다음 화학식(E)의 기;
상기 화학식(E)에서 : Rf는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
다음 화학식(F)의 기;
상기 화학식(F)에서 : Rg및 Rh는 상호 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
다음 화학식(G)의 기;
상기 화학식(G)에서 : Ri는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 상기 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C), 화학식(H) 또는 화학식(K)의 기이고,
다음 화학식(H)의 기;
상기 화학식(H)에서 : Rj는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 또는 상기 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C) 또는 화학식(D)의 기이고, Rk는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 상기 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C), 화학식(D), 화학식(E) 또는 화학식(F)의 기이며,
다음 화학식(J)의 기;
상기 화학식(J)에서 : Rl는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 상기 화학식(C)의 기이고, 그리고,
다음 화학식(K)의 기
상기 화학식(K)에서 : Rm및Rn은 상호 독립적으로 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기이다.
"적합한 유기화합물 부분"은 본 발명 화합물의 억제활성에 악영향을 미치지 아니하는 것으로 당업자에게 인식되는 유기화합물 부분을 의미한다. 적합한 치환체의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다:
옥소기, 알킬기, 하이드록시기, 할로기, 시아노기, 니트로기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 트리알킬실릴기, 그리고, 상기 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C), 화학식(D), 화학식(E), 화학식(F), 화학식(G), 화학식(H), 화학식(J) 및 화학식(K)의 기이다.
"하이드록시기"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"옥소기"는 =O 라디칼을 의미한다.
"할로기"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I 라디칼을 의미한다.
"시아노기"는 -C≡N 라디칼을 의미한다.
"니트로기"는 -NO2라디칼을 의미한다.
"트리알킬실릴기"는 -SiRpRqRs라디칼로서, 상기 Rp, Rq및 Rs는 각각 알킬기이다.
"카르복실기"는 상기 화학식(B)의 기를 의미하며, 상기 Rt는 수소이다.
"알콕시카보닐기"는 상기 화학식(B)의 기를 의미하며, 상기 Ra는 상기한 알킬기이다.
"카바모일기"는 상기 화학식(C)의 기를 의미하며, 상기 Rb및 Rc는 수소이다.
"아미노기"는 -NH2라디칼을 의미한다.
"알킬아미노기"는 -NHRu라디칼을 의미하며, 상기 Ru는 상기한 알킬기이다.
"디알킬아미노기"는 -NRuRv를 의미하며, 상기 Ru및 Rv는 상호 동일하거나, 상이한 알킬기이다.
"약학적으로 적합한 프로드러그"는 생리적인 조건하에서 용매화 분해에 의해 상기 화학식 1 또는 1-a의 화합물로 전환하는 화합물을 의미한다.
"약학적으로 적합한 용매화물"은 상기 화학식 1 또는 1-a 화합물의 생물학적 활성 성분으로서의 특성 및 효과를 보유하는 용매화물을 의미하며, 약학적으로 적합한 용매화물의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다: 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭시드(DMSO), 에틸아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 상기 화학식 1 또는 1-a 화합물의 조합물.
고체 제제의 경우에 있어서는 본 발명의 화합물은 안정된 결정형 및 준안정된 결정형 그리고 등방형 및 무정형과 같은 다양한 형태로 존재하며, 상기 다양한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
"약학적으로 적합한 염"은 자유산 및 염기로서의 특성 및 생물학적인 효과를 보유하는 염을 의미하며, 약학적으로 적합한 염의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다: 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부틸레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부타인-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시엔조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자이렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부틸레이트, 시트레이트, 락테이트, y-하이드록시부티레이트, 글라이토레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 염은 당업계에서 공지된 적합한 방법에 의해 자유 염기를 다음과 같은 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 제조한다: 무기산으로는 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 사용되고, 유기산으로는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸말산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노시드산(예: 글루쿠론산 및 갈락투론산), 알파-하이드록시산(예: 시트르산 및 타르타르산), 아미노산(예: 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족산(벤조산 및 시남산), 설폰산(p-톨루엔설폰산, 에탄설폰산) 등.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 당업계에서 공지된 적합한 방법에 의해 자유 산을 아민(1차, 2차 또는 3차 아민), 알칼리 금속 또는 알칼린 토금속 하이드록사이드(alkaline earth metal hydroxide) 등과 같은 무기 또는 유기염기로 처리함으로써 제조한다.
상기 약학적으로 적합한 염은 아미노산(예: 글리신 및 알기닌), 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 그리고, 시클아민(예: 피페리딘, 모르포린 및 피페라진)으로부터 유도되는 유기염과 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 그리고 리튬으로부터 유도되는 무기염을 포함한다.
상기 화학식 1의 또 다른 바람직한 화합물은, 다음 화학식 1-f를 갖는 화합물을 포함한다:
1-f
상기 화학식 1-f에서, V는 상기한 바와 동일하고, Ar은 모노시클릭아릴기 또는 모노시클릭헤테로아릴기이고, 또는 그 화합물의 약학적으로 적합한 프로드러그 또는 약학적으로 적합한 염이다.
상기 화학식 1의 보다 바람직한 화합물은, 다음 화학식 1-g를 갖는 화합물이다:
상기 화학식 1-g에서, W 및 X는 각각 독립적으로 CH2, C=O, S, S=O, O, N-R3및 N+(O-)-R4에서 상호 독립적으로 선택되는 것이고,
R3는 수소 또는 적합한 치환체이며,
R4는 C1∼ C7알킬기고, 상기 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환되고,
W가 CH2또는 C=O인 경우, X는 CH2또는 C=O가 아니며; 그리고,
상기 R1및 R2는 수소원자, C1-C7알킬기, -C(O)OR17기 또는 -C(O)NR17R18기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이고,
상기 R17은 수소 또는 알킬기이며, 상기 R18은 알킬기이고, 그리고,
상기 알킬기 각각은 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환되고, 또는,
상기 R1및 R2는 함께 모노시클릭시클로알킬기 또는 모노시클릭헤테로시클로알킬기를 형성하며; 또는,
그 화합물의 약학적으로 적합한 프로드러그 또는 약학적으로 적합한 염이다.
상기 화학식 1, 1-a, 1-f 및 1-g에서, 바람직하게는 Ar은 모노시클릭아릴기 또는 모노시클릭헤테로아릴기이다. 상기 Ar이 모노시클릭아릴기인 경우, 적합한 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 치환되거나 또는 치환되지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 치환체는 할로겐원자, 아릴기, 헤테로아릴기, 알콕시기 또는 알킬기이며, 상기 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환된다. 보다 바람직하게는 Ar은 아릴기이며, 상기 아릴기는 파라 위치에서 할로겐원자, 알콕시기 또는 모노시클릭헤테로아릴기에 의해 치환된다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예로서 Ar이 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-(이미다졸-1-일)페닐 또는 4-(이미다졸-2-일)페닐인 것을 포함한다. Ar이 모노시클릭헤테로아릴기인 경우, Ar은 피리드-4-일(피리드-4-일)기가 바람직하다.
상기 화학식 1-a에서, 바람직하게 Y가 CR1R2인 경우, 상기 R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다. 상기 R1및 R2는 바람직하게는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, OR5,SR5, NR5R6및 C(O)R7에서 상호 독립적으로 선택되는 것이고,
상기 R5는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 C(O)NR13R14이며,
상기 R13및 R14는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R13및 R14가 이 둘에 결합한 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
상기 R6는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C(O)O-R15, C(O)S-R15또는 SO2-R15이며,
상기 R15는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
상기 R7은 OH, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, O-알킬기, NR13R14또는 O-R15이며, 상기 R13,R14및 R15은 상기한 바와 동일하고,
또는 상기 R1및 R2는 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성한다. 보다 바람직하게는 상기 R1및 R2는 각각 메틸기이다.
상기 화학식 1-a 및 1-g에서, 바람직하게는 R3은 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C(O)-NR13R14,C(O)-OR15, C(O)-SR15, SO2-R15또는 C(O)-R13이고,
상기 R13및 R14는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R13및 R14가 이 둘에 결합한 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
상기 R15는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
바람직하게는 상기 W는 CH2또는 N-R3이고, 상기 X는 S, S=O, O, N-R3, N+(O-)-R4또는 C=O이다. 보다 바람직하게는 상기 W가 CH2인 경우, X는 O, S=O 또는 N-R3이며, 상기 R3는 적합한 치환체, 바람직하게는 수소원자, 알킬기, C(O)-R17기, C(O)O-R17기, C(O)NH-R17기, C(O)NR17R18기 또는 SO2-R19기이고, 상기 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환되고, 상기 R17및 R18은 각각 알킬기이며, 상기 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환되고, 그리고, R19는 모노시클릭아릴기 또는 상기한 알킬기이다. 보다 바람직하게는 R3는 수소원자, C1∼ C7알킬기 또는 SO2-R19기이고, 상기 R19는 알킬기이다. 가장 바람직하게는 W가 CH2인 경우, X는 O, S, S=O, N-H, N-(SO2CH3) 또는 N-(C1∼ C7알킬)이다.
선택적으로, W가 N-R3인 경우, 바람직하게는 X는 C=O, R3는 수소원자 또는 알킬기, 보다 바람직하게는 수소원자이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예로서, 상기 화학식 1-a 및 1-g의 화합물에서, 상기 X는 S, S=O, O, N-R3, 또는 N+(O-)-R4이고, W는 CH2; X가 S, O 또는 N-R3이고, W는 C=O; X가 C=O이고, W는 N-R3; 또는 X가 CH2이고, W는 O, S 또는 N-R3이며, 상기 R3는 C(O)-R17이고, 상기 R17은 상술한 바와 같다. 상기한 본 발명의 바람직한 실시예에서, R1및 R2는 바람직하게는 상호 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며, Ar은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 파라 위치에서 적합한 치환체에 의해 치환되어 있고, 상기 치환체로는 할로겐원자, 알콕시기 또는 헤테로아릴기가 바람직하다. 보다 바람직하게는 R1및 R2가 상기한 바와 동일하고, Ar는 파라 위치에서 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 이미다졸일기에 의해 치환된 아릴기이다.
상기한 본 발명의 바람직한 실시예의 화합물의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다:
3(S)-N-하이드록시-2,2-디메틸-4-(4-(4-(이미다졸-2-일)페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드[3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-(4-(imidazol-2-yl)phenoxy)benzenesulfonyl)-tetrahydro-2H-thiazine-3-carboxamide] 및 3(S)-N-하이드록시-2,2-디메틸-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드[3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzenesulfonyl)-tetrahydro-2H-1,4-thiazine-3-carboxamide].
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 다음의 화합물을 포함한다:
Y는 N-R3이고, 상기 R3는 C(O)-R17기, C(O)O-R17기, C(O)NH-R17기, C(O)NR17R18기 또는 SO2-R19기이며, 상기 R17및 R18은 각각 알킬기이고, 상기 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환되고, 그리고, R19는 모노시클릭아릴기 또는 상기한 아릴기이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예의 경우에서는 X가 N-R3이고, 상기 R3는 수소원자, 알킬기 또는 알킬설포닐기, 보다 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 메탄설포닐기이다. 상기한 본 발명의 바람직한 실시예의 화합물의 예는 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다:
(R)-N-하이드록시-1(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드[(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl)-4-(methanesulfonyl)-piperazine-2-carboxamide]; (R)-N-하이드록시-1(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드[(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl)-4-(methanesulfonyl)-piperazine-2-carboxamide]; (R)-N-하이드록시-1(4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드[(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-methoxyphenoxy)benzenesulfonyl)-4-(methanesulfonyl)-piperazine-2-carboxamide]; (R)-N-하이드록시-1(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-메틸피페라진-2-카르복스아미드[(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl)-4-methylpiperazine-2-carboxamide]; (R)-N-하이드록시-1(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-메틸피페라진-2-카르복스아미드[(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl)-4-methylpiperazine-2-carboxamide]; (R)-N-하이드록시-1(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드[(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl)-piperazine-2-carboxamide]; (R)-N-하이드록시-1(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드[(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl)-piperazine-2-carboxamide]; 3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드[3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazine-3-carboxamide]; 2(R)-3,3-디메틸-N-하이드록시-1(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드[2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl)-piperazine-2-carboxamide]; 2(R)-1-(4-(4-플루오로페닐설파닐)벤젠설포닐)-N-하이드록시-3,3,4-트리메틸피페라진-2-카르복스아미드[2(R)-1-(4-(4-Fluorophenylsulfanyl)benzenesulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazine-2-carboxamide]; 2(R)-1-(4-(4-클로로페닐설파닐)벤젠설포닐)-N-하이드록시-3,3,4-트리메틸피페라진-2-카르복스아미드[2(R)-1-(4-(4-Chlorophenylsulfanyl)benzenesulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazine-2-carboxamide]; 2(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-(피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2-메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드[2(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-(pyrid-4-yl)oxy)benzenesulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazine-3-carboxamide]; 2(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-(피리드-4-일)설파닐)벤젠설포닐)-2-메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드[2(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-(pyrid-4-yl)sulfanyl)benzenesulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazine-3-carboxamide]; 그리고, 다음 화학식의 화합물:
본 발명의 화합물은 하나의 입체 이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 하나의 입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물 모두는 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 1-a 및 1-g에서 "*"로 표시된 탄소원자, 즉 하디드록사메이트(hydroxamate)가 결합된 탄소는 X가 CH2, C=O, O, N-R3또는 N+(O-)-R4인 경우 "R" 배열을 갖으며, X가 S 또는 S=O인 경우에는 "S" 배열을 갖는다. 상기 배열의 차이는 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템의 서열 법칙의 결과라는 것은 당업자에게 공지된 것이다. X가 S=O인 경우, 황원자는 하이디드록사메이트가 결합된 탄소가 "S" 배열을 갖는 것과 관련하여 "R" 배열을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 다음 화학식의 화합물이 바람직하다:
상기 화학식에서 X, W, Y, Z 및 Ar은 상기 화학식 1-a와 동일하다. 하나의 키랄중심(즉, 하나의 비대칭 탄소원자)을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 두 개의 가능한 거울상 이성질체 중 하나로 필수적으로 구성되며(즉, 거울상 이성질체의 관점에서 순수하다), 둘 이상의 키랄중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분 입체 이성질체의 관점 및 거울상 이성질체의 관점에서 모두 순수한 화합물이다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 최소 90%의 광학적으로 순수한 형태, 즉 하나의 이성질체를 최소 90%(80% 거울상 이성질체의 과량(이하, "e.e"라 한다) 또는 부분 입에 이성질체의 과량(이하, "d.e"라 한다)) 포함하는 형태로서 사용되며, 보다 바람직하게는 최소 95%(90% e.e 또는 d.e), 보다 더 바람직하게는 최소 97.5%(95% e.e 또는 d.e), 그리고 가장 바람직하게는 최소 99%(98% e.e 또는 d.e)의 광학적으로 순수한 형태로서 사용된다.
상기한 방법 및 중간체에서, 전환 1, 2 및 8-12, 그리고 화합물 3, 4, 8, 9 및 10에서 D는 질소가 바람직하다. 상기 전환 2, 8 및 10, 그리고 화합물 4에서 J는 염소가 바람직하다. 전환 2, 8 및 10에서 이용된 화학식 4의 특히 바람직한 중간체는 다음 화학식 4a 및 4b의 염이다:
전환 5 및 6, 그리고 화합물 7, 8 및 9에서 Q가이고, A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 상기 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며, 그리고, R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이 바람직하고, A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 전환 및 화합물에서, Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,
상기 화학식에서 R12는 CH3또는 CH(CH3)2이다.
상기 전환 4 및 화합물 6에서, 본 발명의 방법 및 화합물의 바람직한 실시예는 Q가 상기 A(R8)(R9)(R10)이고 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 상기 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며, 그리고, R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이 바람직하며, A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 전환 및 화합물에서, Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,
상기 화학식에서 R12는 CH3또는 CH(CH3)2이다.
전환 3-13 그리고 중간체 6, 7, 8 및 9에서, R1및R2는 각각 메틸기이다.
전환 8 및 9에서 사용되는 화학식 8의 특히 바람직한 화합물로서의 화학식 8a 화합물에서, D는 질소이고 R1및R2는 각각 메틸기이며 Z는 산소이고, 화학식 8b 화합물에서, D는 질소이고 R1및R2는 각각 메틸기이다.
본 발명은 화학식 1, 1-a, 1-f 또는 1-g의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물을 투여함으로써, 예컨대 포유동물 조직에서 메탈로프로티나제 활성을 방해하는 방법의 제공을 목적으로 한다. MMP(스트로메리신, 콜라게나제, 겔라티나제 및/또는 마트리리신) 및/또는 TNF-α 컨버타제의 활성과 같은 메탈로프로티나제 활성 방해제로서의 본 발명 화합물의 활성은 당업자에게 있어 유용한 생체내 및/또는 시험관내 분석시험을 포함하는 방법에 의해 측정될 수 있으며, 상기 측정방법은 Anal. Biochem., vol. 147, p. 437(1985), Anal. Biochem., vol. 180, p. 110(1989), FEBS, vol. 96, p. 263(1992) 및 유럽특허출원 제0,606,046호에 개시되어 있다.
화학식 1, 1-a, 1-f 또는 1-g의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물의 투여는 당업자에게 유용한 적합한 투여방식에 의해에 실시된다. 상기 적합한 투여방식은 구강, 비강, 비경구, 국소, 피부경과 및 직장 투여를 포함하며, 바람직하게는 구강투여이다.
화학식 1, 1-a, 1-f 또는 1-g의 본 발명 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물의 투여는 당업자가 인식할 수 있는 약학적으로 적합한 형태에서 약조성물로서 투여된다. 상기 약학적으로 적합한 형태는 다음을 포함하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다:
고형, 반고형, 액형 또는 냉동건조형을 포함하며, 예를 들어 알약, 분말, 캡슐, 좌약, 현탁액 및 연무질이있다.
구강투여용의 알약 또는 캡슐이 바람직하다. 상기 약조성물에는 또한 사용목적에 따라 약학적으로 활성을 갖는 물질 뿐만 아니라 적합한 부형제, 희석제, 매체 및 담체도 포함한다.
약조성물의 약학적으로 적합한 형태의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 약제제는 알약 형태의 제조에서 필요한 교반, 과립화 및 압축, 또는 구강, 비경구, 국소, 질내, 비강내, 기관지내, 안내, 이내 및/또는 직장 투여에 적합하도록 하기 위한 교반, 충재 및 성분요소의 용해와 같은 공정을 포함하는 약제화학의 통상적인 기술에 따라 제조된다. 상기 방법의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition(1990)에 개시되어 있다.
고형 또는 액형의 약학적으로 적합한 담체, 희석제, 매체 또는 부형체는 약조성물에 이용된다. 상기 고형의 담체는 전분, 유당, 칼슘설페이트디하이드레이트, 테라알바(terra alba), 자당, 탈크(talc), 겔라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 상기 액형의 담체는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 식염수 및 물을 포함한다. 상기 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)와 같은 적합한 서방성제 자체 또는 이에 왁스가 첨가되어 있는 것을 포함한다. 액형의 담체가 이용되는 경우에는 약제제는 시럽, 엘릭시르, 유탁액, 유연한 겔라틴 캡슐, 무균의 주입액(예: 용액), 또는 비수용성 또는 수용성 현탁액의 형태로 제조된다.
약조성물의 투여량은 적어도 활성 화합물(즉, 상기 화학식 1, 1-a, 1-f 또는 1-g의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 수화물)의 치료 유효량을 포함하며, 바람직하게는 1 이상의 약학적 적량 단위를 포함한다. 포유동물 숙주에 대한 적량 단위는 숙주의 체중(㎏) 당 활성 성분의 0.1 ∼ 500㎎을 포함하며, 바람직하게는 0.1 ∼ 200㎎이고, 보다 바람직하게는 50㎎이하이며, 보다 더 바람직하게는 약 10㎎이하이다. 선택된 투여량은 포유동물, 예컨대 메탈로프로티나제 활성의 억제 치료가 요구되는 사람에게 다음과 같은 공지된 투여방법에 의해 투여된다: 국소투여, 예컨대 연고 또는 크림; 구강투여; 직장투여, 예컨대 좌약; 주사에 의한 기경구투여; 또는 질내, 비강내, 기관지내, 이내 또는 안내주입에 의한 계속적 투여.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및/또는 프로드러그의 투여량은 억제되는 특정 메탈로프로티나제, 억제정도, 상기 억제가 필요한 포유동물 조직의 특성, 이용되는 본 발명의 특정 화합물의 신진대사적 안정성 및 활성과 같은 다양한 요소에 따라 결정된다. 당업자는 당업계에서 공지된 방법에 따라 용이하게 적합한 투여량을 결정할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화학식 1, 1-a, 1-f 또는 1-g의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물의 투여량은 하루당 0.1 ∼ 100㎎/㎏체중이다.
본 발명의 화합물, 그리고 그의 염, 용매화물, 및 프로드러그는 용이하게 구입할 수 있는 출발물질을 이용하여 당업계에서 유용한 기술을 사용하여 제조된다. 본 발명 화합물의 제조방법의 예는 아래에서 기술되는 바, 만일 다른 언급이 없으면, W, X, Y, Z, Ar, R1및R2는 상기한 바와 동일하다.
본 발명 화학식 1-a의 화합물은 바람직하게는 화학식 12-a(M은 하이드록시기이다)와 하이드록실아민을 적합한 펩타이드 커플링 시약의 존재하에 반응시켜 제조한다. 상기 적합한 커플링 시약은 디메틸포름아미드(dimethylformamide: DMF)와 같은 불활성 극성 용매하에 있는 1,1'-카르보닐-디이미다졸(1,1'-carbonyl-diimidazole), N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드(N-(dimethylaminopropyl)-N'-ethyl carbodiimide: EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate) 또는 프로판포스포닉 언하이드리드(propanephosphonic anhydride)를 포함한다.
선택적으로, 화학식 12-b(M은 염소와 같은 할로겐이다)의 화합물은 터트-부탄올-테트라하이드로푸란-디클로로메탄(tert-butanol-tetrahydrofuran("THF")-dichloromethane)과 같은 적합한 용매혼합물에서 하이드록실아민과 바람직하게 0 ∼ 25℃에서 반응시켜 상기 화학식 1-a의 하이드록사메이트를 수득한다.
바람직하게는 상기 화학식 12-b의 화합물은 분리과정 없이 직접 차후의 반응을 진행할 수 있는 형태로 제조될 수 있는 바, 예컨대, 화학식 12-a의 화합물을 티오닐클로라이드(thionyl chloride) 또는 옥살일클로라이드(oxalyl chloride)와 같은 적합한 할로겐화제와 반응시켜 제조한다. 상기 반응에 있어서, 디메틸포름아미드(dimethylformamide)의 촉매량의 존재하에 실시하는 것이 바람직하며, 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 적합한 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 0℃ ∼ 실온에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
선택적으로, 상기 커플링반응은 상기 화학식 12-a 또는 12-b의 화합물과 산소가 보호되어 있는 하이드록실아민(즉, 상기 반응식에서 Pg는 당업자에게 공지된 적합한 보호기로서, 예컨대 벤질, t-부틸, t-부틸디메틸실릴(butyldimethylsilyl), 또는 t-부틸디페닐실릴(butyldiphenylsilyl), 및/또는 T. W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(1991)에 개시되어 있는 것)을 반응시켜 상기 화학식 13의 화합물을 수득한다.
상기 화학식 12-a의 화합물은 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 적합한 염기 수용액을 이용하여 대응 에스테르인 12-c(M = OQ이고, 상기 Q는 메틸, 에틸, 알릴(allyl), 벤질 또는 t-부틸과 같은 적합한 보호기이다)를 알칼린 가수분해하여 제조하며, 이때 0 ∼ 25℃의 온도범위 및 균일한 수용성-유기용매 혼합물에서 실시하는 것이 바람직하다. 선택적으로 상기 화학식 12-a의 화합물은 디옥산 수용액에 있는 염산과 같은 적합한 산 수용액을 이용하여 대응 에스테르를 산성 가수분해하여 제조하며, 이때 50 ∼ 100℃의 온도범위에서 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 수소 및 탄소상의 팔라듐을 이용한 벤질에스테르의 가수소분해, 무수상태하에서의 t-부틸에스테르의 산-촉진 절단, 그리고 알릴에스테르의 팔라듐-촉매 절단과 같은 에스테르를 산으로 전환하는데 적합한 당업자가 인식할 수 있는 다른 방법이 사용될 수 있다.
화학식 1-c의 화합물(즉, 상기 화학식 1-a에서 W가 CH2, Y가 CR1R2및X가 N-R3인 경우이고, R3는 알킬기이다)은 화학식 1-b의 화합물을 0 ∼ 50℃의 온도범위 및 THF와 같은 적합한 용매 및 온도에서 알킬할리드 또는 알킬설포네이트 에스테르와 같은 알킬화제로 처리함으로써 직접 제조될 수 있다.
상기 화학식 1-c의 화합물에서 R3는 알킬설포닐기 또는 아릴설포닐기이고, 상기 화학식 1-b에서 직접 제조될 수 있다.예를 들어, 화학식 1-b의 화합물을 25℃의 온도, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 및 4-메틸모르포린과 같은 3차 염기의 과량의 존재하에 트리메틸클로로실란(trimethylchlorosilane)의 2당량으로 처리하고, 이어 0 ∼ 25℃의 온도에서 알킬설포닐 클로라이드로 처리하고, 그런 다음 통상적인 수용액 작업을 거치면 R3가 알킬설포닐기 또는 아릴설포닐기인 화학식 1-c가 제조된다. 상기 방법과 유사한 방법으로서, 화학식 1-b의 화합물을 적합한 전자친화성 카르보닐 시약과 반응시켜 R3가 CO-R3이고, 상기 R3는 적합한 유기화합물 부분인 화학식 1-c의 화합물이 제조된다.
화학식 16의 화합물(즉, 상기 화학식 12-a에서 W 및 Y는 CH2이고 X는 N-R3인 경우이다)의 제조방법은 다음의 반응식과 같다:
바람직하게는, 상업적으로 입수 용이한 피페라진-2-카르복실산 라세미체를 N-4 위치에서 주로 반응이 발생되는 조건하에서, 적합한 전자친화성 시약인 R3-Lg(Lg는 적합한 이탈기이다)와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조한다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 아세토니트릴-물과 같은 수용성-유기용매, -20 ∼ 25℃의 온도범위, 및 트리에틸아민과 같은 염기의 과량하에서 실시한다.
거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 16 화합물을 제조하기 위하여, 먼저 피페라진-2-카르복실산 라세미체를 Helv. Chim. Acta, vol. 43, p. 888(1960) 및 Helv. Chim. Acta, vol. 72, p. 1043(1960)에 개시된 공지된 방법에 따라 분해한다.
상기 적합한 부분선택성을 갖는 적합한 전자친화성 시약인 R3-Lg는 BOC-ON, 디-t-부틸 디카보네이트, N-(벤질옥시-카복시)숙신이미드(N-(benzyloxy-carboxy)succinimide) 및 아세트산 무수물을 포함한다. 화학식 14의 중간체는 상기한 조건과 동일한 조건하에서, 분리 조작없이 화학식 15의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 16의 화합물을 제조한다.
선택적으로 화학식 14의 중간체는 분리될 수 있고, 이어 트리메틸실릴 크로리드 및 트리에틸아민 또는 4-메틸모르포린과 같은 적합한 3차 아민 염기과 반응시킨다. 분리 조작없이 상기의 결과물을 25℃ 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매하에서 화학식 15의 설포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어 통상적인 산처리를 거치면 화학식 16의 화합물이 제조된다.
또한, 화학식 14의 중간체는 미국특허 제4,032,639호에 개시된 방법에 따라 제조된 피페라진-2-카르복시레이트의 구리(Ⅱ) 복합체를 R3-Lg로 처리한 다음, 산 처리 및 DOWEX 50 수지를 이용한 이온-교환 크로마토그래피에 의한 탈복합체화를 실시한다. 상기 과정에서 친전자성 시약인 R3-Lg의 넓은 범위가 이용된다.
화학식 15의 화합물은 바람직하게는 상업적으로 입수 용이하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 아릴/헤테로아릴 페닐에테르 또는 아릴/헤테로아릴 페닐티오에테르를 0 ∼ 25℃의 온도범위 및 디클로로메탄 용액하에서 염화설폰산의 과량과 반응시킨다.
선택적으로 아릴 페닐에테르는 -20 ∼ 25℃의 온도범위에서 염화설폰산의 0.9 ∼ 1.2 몰당량으로 처리될 수 있다. 이어, 설폰산 결과물은 분리 조작을 가하거나 또는 분리 조작없이, 계속하여 25 ∼ 80℃의 온도범위, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 아세토니트릴 같은 적합한 용매 및 디메틸포름아미드("DMF")의 촉매량의 존재하에서 옥살일클로라이드 또는 티오닐클로라이드와 같은 염소화 시약의 과량과 반응시켜 화학식 15의 설포닐클로라이드로 전환시킨다.
선택적으로 화학식 16-a의 화합물(Pg는 상기한 바와 같이 적합한 보호기이다)은 먼저, 다음 반응식과 같이 실온, 메탄올-디클로로메탄과 같은 적합한 용매하에서 트리메틸실릴의 처리와 같은 통상적인 방법에 의해 화학식 17의 메틸 에스테르로 전환된다:
상기 반응식에서 적합한 보호기인 Pg는 당업자에게 공지된 것 및 t-부틸기 및 벤질기를 포함하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 공지된 방법에 의한 보호기의 제거는 상기 화학식 18-a를 제공하며, 상기 화학식 18-a에서 R3는 수소이고, 이는 화학식 R3-Lg(Lg는 적합한 이탈기이다)를 갖는 시약과 더욱 더 반응하여 상기 화학식 18-b의 화합물을 제조하며, 화학식 18-b에서 R3는 수소가 아니다. 상기 적합한 R3-Lg 시약은 메탄설포닐클로라이드, 메틸요오디드, 메틸이소시아네이트, 에틸브로모아세테이트, 디메틸카바모일클로라이드 및 메톡시아세트산 무수물을 포함한다.
화학식 18의 화합물(즉, 화학식 12-c에서 W가 CH2, Y가 CR1R2및X가 NR3인 경우이다)은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 화학식 19의 β-아미노-α-하이드록시 에스테르 및 상기 화학식 20의 아지리딘(aziridine)을 60 ∼ 100℃의 온도범위 및 디클로로에탄 바람직하게는 디옥산과 같은 불활성 용매하에서 반응시켜 상기 화학식 21의 화합물을 제조한다. 화학식 22의 화합물을 제조하기 위한 화학식 21의 아민 기능의 유도는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 영향을 받는다. J. Org. Chem., 56, 3900-3905(1991)에 개시된 미추노부-타입(Mitsunobu-type) 조건하에서 화학식 22 화합물의 고리화 반응은 화학식 18의 피페라진을 제공한다.
상기 화학식 19의 화합물(R1은 수소이고, R2는 알킬이다)은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 R1및 R2가 모두 메틸기인 경우 화학식 19의 아미노알코올은 Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 3181-3184(1976)에 개시된 방법에 따라 니트레이트 알킬화에 의해 얻을 수 있다.
화학식 20의 아지리딘은 -20 ∼ 25℃의 온도범위 및 THF 존재하에서 과량의 에탄올아민을 화학식 15의 설포닐클로라이드로 처리하고, 이어 제조된 β-하이드록시에틸 설폰아미드를 THF 존재하에서 DEAD 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 고리화 반응을 시킴으로써 제조한다. 상기 화학식 15 화합물의 제조는 상기한 바와 같다.
화학식 28의 화합물(즉, 화학식 12-c에서 X가 NH, W가 C=O 및 Y가 CR1R2인 경우이다)은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 화학식 23의 화합물(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33, 998-999(1994)에 개시된 방법에 따라 제조된 것이다)을 상기한 바와 동일하게 화학식 15의 설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 24의 화합물을 제조한다. 화학식 24 화합물의 에틸브로모아세테이트에 의한 알킬화는 25 ∼ 80℃의 온도범위, DMF와 같은 적합한 용매 및 포타슘카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재하에서 1 ∼ 48시간 실시함으로써 화학식 25의 화합물을 제조한다.
화학식 25 알켄의 산화에 의한 화학식 26 화합물의 제조는 25℃, 아세토니트릴:사염화탄소:물(2:2:3) 용매 및 루테늄트리클로라이드의 촉매량 존재하에 과량의 소듐페리오데이트와 같은 적합한 산화 조건에서 실시한다. 화학식 26의 화합물을 70 ∼ 100℃의 온도범위, 벤젠과 같은 불활성 용매 및 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 디페닐포스포릴아지드("DPPA")로 1 ∼ 12시간 처리함으로써 중간체인 이소시아네이트를 얻게되고, 이어 벤질알코올과 같은 적합한 알코올을 처리하여 화학식 27의 화합물을 제조한다. 화학식 27에서 Pg는 벤질옥시카보닐기와 같은 보호기로서, 상기 보호기의 통상적인 조건하에서의 제거는 자연적으로 락탐화를 유발하여 화학식 28의 화합물을 제조한다.
화학식 24의 중간체를 이용하는 택일적인 반응순서는 다음 반응식과 같다:
상기한 화학식 25 화합물의 산화조건과 동일한 조건하에서 화학식 24의 화합물을 산화하여 화학식 29의 화합물을 제조한다. 상기한 화학식 26의 27로의 전환에서 알코올의 첨가를 제외하고 동일한 방법으로 화학식 29의 화합물을 커시우스 재배열하여 화학식 30의 화합물을 제조한다. 화학식 30의 화합물을 0℃, THF-물 및 리튬하이드록시드의 1 몰당량과 같은 마일드한 염기의 조건하에서 가수분해하여 화학식 31의 화합물을 제조한다. 화학식 31의 화합물을 25 ∼ 75℃의 온도범위 및 알코올 용매하에서 과량의 에틸렌옥사이드로 1 ∼ 18시간 처리함으로써 화학식 32의 화합물을 제조하고, 이어 상기 화학식 32의 화합물을 25℃ 및 THF의 존재하에서 DEAD 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 화학식 18-c의 화합물을 제조한다. 상기 과정에서 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 24의 화합물의 사용에 의해 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 28 및 18-c의 화합물을 얻을 수 있는 것은 당업자에게 있어 공지된 것이다.
선택적으로 상기 화학식 29의 중간체 화합물은 다음 반응식에 따라 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 제조될 수 있다:
당업자에게 공지된 방법에 의해 D-아스파트산으로부터 용이하게 수득할 수 있는 상기 화학식 33의 화합물을 25℃에서 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민으로 약 1시간동안 처리하여 트리메틸실릴 에스테르를 제조하고, 이어 분리 조작없이 염기의 존재하에서 화학식 15의 설포닐클로라이드와 반응시킨 다음, 통상적인 워크-업(work-up)을 하여 화학식 34의 설폰아미드를 제조한다. 그런 다음, -78 ∼ 0℃의 온도범위 및 THF와 같은 불활성 용매하에서 리튬디이소프로필아미드("LDA")와 같은 강염기 약 3 몰당량을 상기 화학식 34의 설폰아미드에 처리하고, 이어 -78 ∼ 0℃의 온도범위에서 화학식 R1-X의 적합한 저가 알킬할리드 1당량을 처리하여 R2가 수소인 화학식 35의 모노-알킬화 화합물을 수득한다. 그리고 나서, 분리 조작없이 상기 반응혼합물에 염기를 처리하고 화학식 R2-X의 알킬할리드(상기 R1및 R2는 상호 동일한 것이 바람직하며, 상호 상이할 수도 있다)와 반응시킨 다음, 산에 의한 워크-업을 하고 화학식 35의 설폰아미드를 제조한다. 화학식 35의 카르복실산 기능기의 에스테르화에 이어, 보호기인 Pg를 제거하여 화학식 29의 산을 제조한다.
선택적으로 상기 화학식 18-c의 화합물은 다음과 같은 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 화학식 18의 아릴설포닐클로라이드는 하나의 기능기가 보호된 에틸렌디아민의 유도체와 반응하여 화학식 36의 설폰아미드로 전환된다. 상기 화학식 36의 설폰아미드를 p-톨루엔설폰산과 같은 산성 촉매의 존재하에 화학식 37의 α-케토 에스테르로 축합반응시켜 화학식 38의 화합물을 제조한다. 이어, DMF와 같은 적합한 용매 및 포타슘카보네이트와 같은 촉매염기의 존재하에서 고리화 반응을 실시하고, 보호기인 Pg를 제거하여 화학식 18-c의 화합물을 제조한다.
첨가적으로, 화학식 42의 화합물(즉, 화학식 12- a에서 X가 N-R3, W가 CH2및 Y가 CR1R2인 경우이다)은 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상업적으로 입수 용이한 디에틸아미노말로네이트를 에틸알코올내의 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 클로로아세토니트릴 또는 브로모아세토니트릴로 처리하여 디에틸(시아노메틸)아미노말로네이트를 제조하고, 이어 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 39의 화합물을 제조한다. 그런 다음, 화학식 39의 니트릴을 알코올용액내의 산 및 팔라듐 또는 백금과 같은 적합한 금속촉매상에서 수소화반응을 시켜 화학식 40의 아민염으로 환원시킨다. 그리고 나서 상기 화학식 40의 아민염을 과량의 케톤 R1-CO-R2과 반응시켜 화학식 41의 피페라진 유도체를 제조한다. 이어, 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 아민기를 보호한 다음, 에틸에스테르를 염기성 가수분해를 하고, 산성조건하에서 탈카르복실기 반응을 시켜 화학식 42의 화합물을 제조한다.
화학식 44의 화합물(즉, 화학식 12- a에서 W가 N-H,X가 C=O 및 Y가 CH인 경우이다)은 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다:
바람직하게는 상업적으로 입수 용이한 D-아스파라긴의 미온 수용액을 포르말린으로 처리한 다음 0℃로 냉각하여 화학식 43의 6(R)-카르복시-테트라하이드로피리미딘-4-온(6-(R)-carboxy-tetrahydropyrimidine-4-one)을 제조한다. 이어, DMF와 같은 비양성자성 극성용매 및 N-메틸모르포린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기하에서 상기 6(R)-카르복시-테트라하이드로피리미딘-4-온을 트리메틸실릴클로라이드로 처리하여 트리메틸실릴에스테르를 제조한다. 그런 다음, 상기 에스테르를 분리 조작없이 25℃ 및 첨가된 염기하에서 화학식 15의 설포닐클로라이드로 여러시간 반응시키고, 수용액에서의 워크-업을 하여 화학식 44의 화합물을 제조한다. 선택적으로 상기 화학식 44의 화합물은 물:디옥산과 같은 적합한 수용액:유기용매의 혼합용매하에서 N-메틸-모르포린과 같은 염기 및 6(R)-카르복시-테트라하이드로피리미딘-4-온을 25℃에서 화학식 15의 설포닐클로라이드와 여러시간 반응시킨 다음, 수용성 산에서의 워크-업(work-up)하여 직접 제조될 수 있다.
화학식 48의 화합물(즉, 화학식 12- c에서 W 및X가 CH2, 그리고 Y가 N-R3인 경우이다)은 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다:
디클로로메탄과 같은 불활성 용매에 용액상태로 있는 상기 화학식 15의 화합물을 -20 ∼ 0℃의 온도에서 상기 용매와 동일한 용매내에 있는 1,3-디아미노프로판 4몰당량에 천천히 첨가하여 화학식 45의 화합물을 제조하며, 상기 화학식 45의 화합물은 소량의 비스-설폰아미드 부산물을 제거하기 위한 산-염기 추출 방법에 의해 용이하게 분리된다. 이어, 화학식 45 아민을 상업적으로 입수 용이하거나 문헌에 잘 공지된 화학식 46의 글라이옥살레이트 에스테르로 처리하여 화학식 47의 중간체를 제조한다. 상기 화학식 47의 중간체는 부부적으로 또는 상당량 오픈-형태 이민 토오토머로 존재한다. 상기 화학식 47의 화합물을 적합한 전자친화성 시약 R3-Lg로 처리하여 화학식 48의 화합물을 제조한다.
화학식 54의 화합물(X가 산소 또는 황인 경우이다)을 제조하는 방법은 다음 반응식과 같다:
출발물질인 화학식 49의 β-하이드록시-α-아미노 에스테르는, 예컨대 세린, 쓰레오닌 및 알로-쓰레오닌 에스테르로 상업적으로 입수하거나 또는 J. Org. Chem., 61, 2582-2583(1996)에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 49의 화합물을 0 ∼ 25℃의 온도범위, DMF-디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 및 N-메틸모르포린과 같은 적합한 3차 아민 염기하에서 화학식 15를 갖는 설포닐클로라이드로 처리하여 화학식 50의 β-하이드록시-α-설포닐아미노 에스테르를 제조한다. 상기 화학식 50의 화합물을 25℃에서 THF 용액내에 있는 트리페닐포스핀 및 DEAD와 같은 적합한 탈수제로 처리하여 화학식 51의 설포닐아지리딘을 제조한다. 이어, 상기 화학식 51의 아지리딘을 보론트리플루오리드 에테레이트(boron trifluoride etherte)와 같은 루이스산의 존재하에 0 ∼ 25℃의 온도범위에서 화학식 52의 티올(X=S) 또는 알코올(X=O)로 처리하여 화학식 53의 화합물을 제조하는 바, 상기 Lg는 적합한 이탈기 또는 하이드록실과 같은 이탈기의 전구체이고, 본 반응은 첨가되는 용매없이 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 불활성 용매에서 실시된다. 그런 다음, 화학식 53의 화합물을 DMF와 같은 비양성자성 용매내에서 포타슘카보네이트와 같은 염기로 처리하여 화학식 54의 화합물을 제조한다. Lg가 하이드록실인 경우 화학식 53의 고리화 반응에 의한 화학식 54의 제조는 25℃에서 THF 용액내에 있는 트리페닐포스핀 및 DEAD에 의해 달성된다.
선택적으로 화학식 54-a의 화합물은 화학식 49의 아미노에스테르로부터 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
상기 화학식 49 아미노에스테르는 25 ∼ 70℃의 온도범위에서 알코올 용매에 있는 에틸렌옥사이드에 의해 하이드록시에틸화 되어 화학식 55의 화합물로 전환되고, 이어 화학식 15의 설포닐클로라이드를 처리하여 화학식 56의 화합물을 제조한다. 상기 화학식 56의 디올은 미츄노부(Mithunobu) 실험방법(참조: Holliday, M.W.; Nadzan, A.M., J. Org. Chem., 56, 3900-3905(1991)) 또는 화학식 57의 토실레이트(tosylate) 및 염기를 통한 전통적인 윌리암슨(Williamson)-방식에 따라 고리화 반응에 의해 화학식 54-a의 화합물로 전환된다.
선택적으로 화학식 54-c의 화합물(즉, 화학식 54-b에서 Q가 t-부틸, X가 황, 그리고 R1및 R2가 수소인 경우이다)은 다음의 반응식에 따라 제조된다:
바람직하게는 J. Perkin Trans I, p. 1321(1973)에 개시된 방법에 따라 제조된 t-부틸 2,3-디브로모프로피오네이트를 클로로포름 및 벤젠의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 2-머르캅토에틸아민 및 트리에틸아민과 반응시켜 t-부틸테트라하이드로-1,4-티아진-3-카르복시레이트를 제조한다. 이어, 25℃, 디클로로메탄용액 및 트리에틸아민의 존재와 같은 적합한 조건하에서 상기 t-부틸테트라하이드로-1,4-티아진-3-카르복시레이트를 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 54-c의 화합물을 제조한다.
하기의 반응식에서 알 수 있듯이, 화학식 54-b의 테트라하이드로티아진의 화학식 54-d 설폭시드로의 산화는 -78 ∼ 0℃의 온도 및 디클로로메탄내의 m-클로로퍼벤조산 또는 25 ∼ 50℃의 온도 및 아세트산내의 소듐퍼보레이트와 같은 적합한 산화 조건하에서 실시될 수 있다. 또한, 상기의 산화반응은 X가 S=O인 화학식 1-a 화합물의 합성과정에 있어서의 중간단계 및 X가 S인 화학식 1-a의 화합물을 X가 S=O인 화학식 1-a의 화합물로 직접 전환하는 반응에서 실시될 수도 있다.
화학식 54-b의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조된다:
먼저, 상업적으로 입수 용이한 D-페니실아민(penicillamine) 또는 D-시스테인과 같은 화학식 58의 β-머르캅토-α-아미노산을 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 2-브로모에탄올로 처리하여 화학식 59의 2-하이드록시에틸설파이드를 제조한다. 이어, 화학식 59 중간체는 DMF/물과 같은 적합한 용매시스템 및 소듐카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 15의 화합물과 직접 반응시켜 화학식 60의 N-설포닐 유도체를 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 60 화합물의 산성 기능기는 t-부틸에스테르와 같은 적합한 에스테르기 Q로 보호될 수 있는 바, 상기의 보호화 반응은 50 ∼ 60℃의 온도 및 디메틸아세트아미드에 있는 벤질트리에틸암모늄클로라이드("BTEAC")와 같은 적합한 촉매 및 포타슘카보네이트와 같은 적합한 염기하에서 상기 화학식 60의 화합물과 t-부틸브로마이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 61 화합물의 고리화 반응에 의한 화학식 54-b 화합물의 제조는 THF와 같은 적합한 용매내에 있는 트리페닐포스핀 및 DEAD를 이용함으로써 달성된다.
보다 바람직하게는, 화학식 1-d 의 화합물(즉, 화학식 1-a에서 W가 CH2,X가 황 및 Y가 CR1R2인 경우이다)은 다음의 반응식에 따라 제조된다:
상기 화학식 58의 화합물을 DMF와 같은 비양성자성 용매 및 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민염기의 존재하에 트리메틸실릴클로라이드와 같은 트리알킬실릴클로라이드와 반응시켜 트리알킬실릴 에스테르를 제조한다. 이어, 상기 트리알킬실릴 에스테르를 25℃에서 DBU의 존재하에 1,2-디클로로에탄 또는 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 화학식 7-b의 중간체 테트라하이드로티아진을 수득한다. 그런 다음. 분리 조작없이 상기 테트라하이드로티아진 중간체를 N-메틸모르포린과 같은 부가적인 염기의 존재하에 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(fluorenylmethyl chloroformate: FMOC-Cl)와 반응시키고, 수용성 산에 의한 워크-업을하여 화학식 62의 자유 카르복실산을 제조한다. 상기 자유 카르복실산은 이어서 EDC와 같은 통상적인 펩타이드 커플링시약을 이용하여, 예컨대 Pg가 t-부틸디페닐실릴인 산소가 보호되어 있는 하이드록실아민과 반응하여 화학식 63의 기능기가 보호된 하이드록사메이트가 생성된다. 그리고 나서, DMF내의 피페리딘과 같은 통상적인 방법을 이용하여 FMOC 보호기를 제거하고, 이어,디클로로메탄과 같은 적합한 용매 및 N-메틸모르포린과 같은 염기의 존재하에 화학식 15의 설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 13-b의 화합물을 제조한다. 보호기 Pg의 제거는 화학식 1-d의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서 특히 바람직한 화합물은 화학식 10의 화합물이다. 상기 화학식 64-b의 화합물의 제조는 화학식 10 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 보다 바람직하게는 화학식 10의 화합물의 제조는 하기의 제조방법에 따라 실시하는 것이다.
제조공정의 요약
본 발명의 한 측면은 화학식 10으로 대표되는 메탈로프로티나제 방해제의 합성공정이다.
상기 합성공정은 다음의 단계를 포함하는 반응식으로 요약할 수 있다:
단계 1
단계 2
단계 3
단계 4
또는 단계 4A
단계 5
또는 단계 5A
단계 6
단계 7
단계 8
상기의 제조공정은 활성화된 적합한 두 개의 탄소조각과 화학식 5의 아미노산을 결합시켜 화학식 11의 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 유도체를 형성하는 것 또는 상기 탄소조각과 화학식 6의 적합한 에스테르를 결합시켜 화학식 7의 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 유도체를 형성하는 것을 포함한다. 화학식 8의 화합물에서 에스테르 기능기 Q가 탈보호기화되어 화학식 9의 화합물로 되고, 이어, 상기 화학식 9의 화합물은 산클로라이드 또는 다른 적합한 활성기의 형성에 의해 활성화된다. 활성기는 하이드록실아민, 적합합 염 또는 하이드록실아민의 유도체에 의해 치환되어 화학식 10의 하이드록삼산을 형성한다. 화학식 4의 활성화된 디아릴에테르설폰산 유도체는 화학식 2의 디아릴에테르로부터 클로로설폰화에 의해 직접 설포닐클로라이드를 형성시켜 제조하거나 설폰화에 의한 화학식 3의 설폰산의 제조, 이어 설포닐클로라이드로의 전환 또는 다른 적합한 활성화된 설폰산 유도체로의 전환과 같은 단계적 공정으로 제조될 수 있다.
제조공정의 상세한 설명
다수의 화학식 2의 디에틸에테르는 상업적으로 입수가 용이하다. 상기 디에틸에테르가 상업적으로 입수가 용이하지 않은 경우에는, 제조공정의 첫단계는 화학식 2의 디에틸에테르 제조과정을 포함한다. 상기에서 D가 질소인 경우에는 화학식 2의 화합물은 물, 톨루엔, 크실렌 또는 다른 적합한 용매 및 100℃ 온도에서 4-클로로피리딘하이드로클로라이드 또는 1-(4-피리딜)피리디늄클로라이드하이드로클로라이드를 페놀 또는 티오페놀과 결합시켜 제조한다.
단계 2에서 상기 디아릴에테르는 염화설폰산, 황산, 설퍼트리옥시드 또는 다른 적합한 설폰화제로 처리되어 화학식 3의 설폰산이 제조되며, 상기 설폰산은 직접 이용되거나 또는 물에 의한 냉각과 그 후의 용매제거 또는 적합한 소수성 유기용매로의 추출에 의해 분리되어 이용될 수도 있다. 어떤한 경우에 있어서는 테트라부틸암모늄브로마이드와 같은 4차 암모늄염이 유기용매에 있어서 화학식 3 설폰산의 용해도를 증가시키기 위하여 이용된다.
단계 3은 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 다른 적합한 유기용매하에서 화학식 3 설폰산에 티오닐클로라이드, 옥살일클로라이드, 염화설폰산, 포스포러스펜타클로라이드 또는 다른 적합한 염화제를 첨가하는 과정을 포함한다. 이어, 제조된 화학식 4의 설포닐클로라이드는 용매제거 또는 물에 의한 냉각과 그 후의 여과 또는 추출에 의해 분리된다. 선택적으로, 화학식 3 설폰산은 플루오로설폰산에 의해 설포닐플루오리드으로 전환되거나, 티오닐브로마이드에 의해 설포닐브로마이드로 전환될 수 있다. 만일 더욱 안정된 화합물을 원한다면, 1,2,4-트리아졸 또는 벤조트리아졸을 처리하여 설포닐클로라이드, 설포닐플루오리드 및 설포닐브로마이드를 트리아조리드 또는 벤조트리아조리드 유도체로 전환시킬 수 있다.
단계 4에서 화학식 5의 화합물은 적합한 실릴 또는 탄소에스테르로 전환된다. 실릴에스테르가 이용되는 경우에는, 트리메틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드, 디메틸텍실실릴클로라이드(dimethylthexylsilyl chloride), 트리이소프로필실릴클로라이드, 또는 다른 적합한 실릴화제를 화학식 5의 화합물 및 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로에탄 또는 다른 적합한 비양성자성 용매내에 있는1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르포린, 피리딘, 또는 다른 적합한 3차 아민염기에 첨가한다. 이렇게하여 제조된 화학식 6의 실릴 에스테르는 단계 5에 직접 이용될 수 있고, 또한 수용액에서의 워크-업, 추출 및 용매제거에 의해 분리될 수도 있다.
탄소에스테르가 이용되는 경우에는 화학식 5의 화합물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, t-부탄올, 알릴알코올 또는 다른 적합한 알코올내에 있는 황산, 염산, p-톨르엔설폰산 또는 다른 적합한 유기산 또는 무기산의 혼합물을 4 ∼ 60시간동안 환류 가열한다. 이렇게하여 제조된 에스테르는 자유염기로서 분리할 수 있고, 또는 용매 제거 및/또는 수용액에서의 워크-업, 그 후의 적합한 용매에 의한 추출 및 용매제거 또는 적합한 산의 첨가에 의한 염의 형성에 의해 아민염으로 분리될 수도 있다. 선택적으로 t-부틸에스테르는 화학식 5 화합물의 혼합물을 액상 이소부틸렌, 1,4-디옥산과 같은 적합한 유기용매 및 황산, 염산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 유기산 또는 무기산내에서 4 ∼ 60시간동안 환류함으로써 제조될 수 있다.
단계 4A에서 화학식 5의 화합물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 다른 적합한 유기염기 또는 무기염기, 그리고 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 물 또는 다른 적합한 용매내에 있는 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 또는 다른 적합한 두 개의 활성화된 탄소부분을 갖는 화합물과 교반한다. 이렇게하여 제조된 화학식 11의 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 유도체는 침전, 그후의 여과 또는 용매제거에 의해 분리된다. 선택적으로 화학식 5 화합물의 카르복실산 기능기는 트리메틸실릴클로라이드 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 첨가에 의해 보호된다. 이렇게하여 제조된 실릴에스테르는 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 또는 다른 적합한 비양성자성 용매내에서 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 또는 다른 적합한 두 개의 활성화된 탄소부분을 갖는 화합물 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 다른 적합한 3차 아민염기로 처리한다. 실릴에스테르는 메틴올, 2-프로판올 또는 다른 알코올용매의 첨가에 의해 탈보호기화되고, 제조된 화학식 11의 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 유도체는 침전 및 여과에 의해 분리된다.
단계 5에서, 화학식 6의 에스테르는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 다른 적합한 유기염기 또는 무기염기, 그리고 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 물 또는 다른 적합한 용매내에 있는 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 또는 다른 적합한 두 개의 활성화된 탄소부분을 갖는 화합물로 처리한다. 이렇게하여 제조된 화학식 7의 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 유도체는 침전 또는 수용액에서의 반응촉진, 그후의 유기용매에 의한 추출 및 용매제거에 의해 분리된다.
단계 5A에서 화학식 11의 화합물은 적합한 실릴 또는 탄소에스테르로 전환된다. 실릴에스테르가 이용되는 경우에는, 트리메틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드, 디메틸텍실실릴클로라이드, 트리이소프로필실릴클로라이드, 또는 다른 적합한 실릴화제를 화학식 11의 화합물 및 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로에탄 또는 다른 적합한 비양성자성 용매내에 있는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르포린, 피리딘, 또는 다른 적합한 3차 아민염기에 첨가한다. 이렇게하여 제조된 화학식 7의 실릴 에스테르는 단계 6에 직접 이용될 수 있고, 또한 수용액에서의 워크-업, 추출 및 용매제거에 의해 분리될 수도 있다.
탄소에스테르가 이용되는 경우에는 화학식 11의 화합물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, t-부탄올, 알릴알코올 또는 다른 적합한 알코올내에 있는 황산, 염산, p-톨루엔설폰산 또는 다른 적합한 유기산 또는 무기산의 혼합물을 환류 가열한다. 이렇게하여 제조된 에스테르는 자유염기로서 분리할 수 있고, 또는 용매 제거 및/또는 수용액에서의 워크-업, 그 후의 적합한 용매에 의한 추출 및 용매제거 또는 적합한 산의 첨가에 의한 염의 형성에 의해 아민염으로 분리될 수도 있다. 선택적으로 t-부틸에스테르는 화학식 11 화합물의 혼합물을 액상 이소부틸렌, 1,4-디옥산과 같은 적합한 유기용매 및 황산, 염산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 유기산 또는 무기산내에서 환류함으로써 제조될 수 있다.
선택적으로 화학식 11의 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 유도체는 보호되지 않은 상태로 놓아두어, 단계 6에서 직접 이용될 수 있으며, 이러한 경우 단계 5A는 간단히 누락된다.
단계 6에서 화학식 7 및 11의 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 유도체 그리고 화학식 4의 활성화된 디아릴에테르설폰산 유도체는 4-메틸모르포린, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 포타슘카보네이트, 또는 다른 적합한 유기 3차 아민염기 또는 무기염기의 존재하에 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 톨루엔, t-부틸메틸에테르, 또는 다른 적합한 용매에서 결합된다. 이렇게하여 제조된 화학식 8의 설폰아미드 유도체는 수용액에서의 워크-업, 적합한 유기용매로의 추출 및 용매제거에 의해 분리된다.
단계 6은 화학식 8 화합물의 에스테르 보호기를 제거하여 화학식 9의 화합물을 제조한다. 실릴에스테르가 이용되는 경우에, 탈보호기화는 에스테르 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 다른 알코올 용매의 혼합물을 20℃에서 환류함으로써 이루어지며, 이어 여과 또는 용매제거에 의해 생산물을 분리한다. 선택적으로, 상기의 탈보호기화는 유기용액 또는 수용액에서 무기산 또는 아세트산을 처리하거나, 또는 유기용액에서 플루오르화물 이온을 처리함으로써 이루어질 수 있다.
탄소에스테르가 이용되는 경우, 상기 에스테르는 물, 디옥산 또는 다른 적합한 유기용매에서 화학식 8의 화합물 및 염산, 황산, 또는 다른 무기산의 혼합물을 환류 가열함으로써 제거된다. 선택적으로, 상기 에스테르는 물 또는 물과 메탄올의 혼합물, 테트라하이드로푸란, 또는 다른 적합한 유기용매에서 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 다른 적합한 무기염기를 처리함으로써 제거될 수 있다. 한편, Q가 알릴인 경우, 상기 에스테르는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 또는 다른 적합한 유기용매에서 N-메틸아닐린, 모르포린, 또는 다른 적합한 2차 아민, 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium) 또는 다른 적합한 팔라듐(0) 촉매를 처리함으로써 제거된다. Q가 벤질인 경우, 상기 에스테르는 촉매에 의한 수소화반응에 의해 제거된다.
제조공정의 마지막 단계는 화학식 9의 화합물의 카르복실기의 인-시투(in-situ) 활성화 및 그 후의 하이드록실아민 또는 적합한 염 또는 하이드록실아민의 유도체에 의한 치환을 포함하는 두 단계 과정이다. 상기 활성화는 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 다른 적합한 용매에서, 촉매로서의 N,N-디메틸포름아미드가 첨가되어 있거나 또는 첨가되어 있지 않은 두 경우에 있어서 화학식 9의 화합물을 옥살일클로라이드 또는 티오닐클로라이드로 처리하여 산염화물을 제조함으로써 이루어진다. 선택적으로, 상기 활성화는 메틴설포닐클로라이드, 이소부틸클로로포르메이트 또는 다양한 다른 클로로포르메이트 시약, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보디이미드 시약을 첨가함으로써 이루어진다. 상기 활성화된 화합물은 하이드록실아민 또는 적합한 염 또는 하이드록실아민, 그리고 적합한 유기염기 또는 무기염기에 첨가하고, 만일 필요한 경우에는 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, t-부틸알코올, 디클로로메탄, 또는 다른 적합한 용매 또는 용매의 조합을 이용한다. 이렇게하여 제조된 화학식 10의 하이드록삼산은 용매제거 또는 수산화물 수용액에서의 용해, 그 후의 pH 5 ∼ 10으로의 조정, 및 여과에 의한 침전물의 수거에 의해 분리된다.
바람직한 화합물은 다음 구조식으로 표현되는 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드[3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazine-3-carboxamide]이다:
바람직한 보호기, Q는 다음 구조식으로 표현되는 것으로서, A는 규소, R8및 R9은 모두 CH3, 그리고 R10은 (CH3)2CHC(CH3)2이다:
화학식 1의 다른 화합물은 상기한 방법과 유사한 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 제조방법의 특정 예는, 하기하는 화학식 1, 1-a, 1-f 또는 1-g의 화합물, 그의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물의 바람직한 실시예에서 개시된다.
다음의 특정예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 첨부하는 특허청구범위에 의해 특정되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 다음의 예는 본 발명 화합물의 바람직한 실시예이다.
실시예 1 : 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드의 제조
1(a) 3(S)-디메틸텍실실릴 2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트 중간체를 거치는 경우
단계 1 : 4-페녹시피리딘의 제조
페놀(2.82㎏, 30.0㏖)을 50℃로 승온하고 여기에 4-클로로피리딘 염산(1.5㎏, 10.0㏖)를 가하였다. 반응액은 150℃에서 15시간동안 가열하였다. 어두운 호박색의 용액을 25℃로 냉각시킨 다음, 이를 3M 수산화나트륨 수용액(16ℓ)에 투입하였다. 수용액은 디클로로메탄(3×4ℓ)으로 추출하였다. 유기층은 1M 수산화나트륨 수용액(2×4ℓ), 물(4ℓ) 및 염수(4ℓ)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하였고, 잔류 오일은 헥산(6ℓ)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하면서 -60℃까지 냉각하였고, 생성된 고체는 여과 및 건조하여 4-페녹시피리딘 1.1㎏(수율 64%)을 수득하였다: mp 46 ∼ 49℃;
1H-NMR(300㎒, CDCl3): δ 8.45(dd, J=1.5, 8㎐, 2H), 7.41(dd, J=12, 12㎐, 2H), 7.28(dd, J=12, 1H), 7.06(d, J=12㎐, 2H), 6.84(dd, J=1.5, 8㎐, 2H).
단계 2 : 4-[(피리드-4-일)옥시]벤젠설폰산 3a의 제조
무수 1,2-디클로로에탄(3ℓ)에 4-페녹시피리딘(1㎏)을 녹인 용액을 -10℃에서 아르곤 기류하에 거세게 교반하면서 염화설폰산(974㎖)을 서서히 가하였다. 염화설폰산은 반응온도가 0℃ 이하로 유지되도록 주입시켰다. 염화설폰산이 반쯤 첨가되면 외부냉각조를 제거하고, 반응용액의 온도를 실온으로 유지하면서 3시간동안 염화설폰산을 계속적으로 첨가하였다. 비활성 기체를 계속적으로 불어 넣어부면서 반응 혼합물은 45℃까지 교반 가열하였다. 20시간동안 반응시킨 후, 얇은막 크로마토그래피를 이용하여 출발물질이 남지 않았음을 확인하였다.
상기 반응혼합물을 실온에서 냉각하고 교반하는동안 천천히 얼음물(5ℓ)에 투입하였다. 포타슘 포스페이트 트리베이직(212g)을 혼합물에 고체상태로 가하고, 10분동안 교반하였다. 1시간동안 교반한 후에 수산화나트륨(2M)를 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 5분동안 교반을 지속한 후, 유기층의 물기를 제거하여 폐기하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄(2ℓ)로 두 번째로 추출하였고, 5분동안 교반되었고, 그리고 유기층은 물기를 제거하여 폐기되었다. 잔존하는 수용액 혼합물은 디클로로메탄(6ℓ), 테트라부틸암모늄 브로마이드(960g) 및 수산화나트륨(2M)를 첨가하여 pH를 7로 맞추어서 추출하였다. 상기 혼합물을 5분동안 교반하고 하층 유기층을 플라스크에 배액시켰다. 상기 추출과정은 두 번에 걸쳐서 반복된다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하였고, 상기 용액은 진공하에서 오일로 농축되었다. 잔류오일은 20%의 에탄올이 포합된 에틸 아세테이트(8ℓ, 건조상태)로 희석시켰고, 염산 가스는 pH 1로 하여 가하였다. 생성된 고체는 여과시킨 후, 상기 20%의 에탄올이 포함된 에틸 아세테이트(2ℓ)로 세척하였다. 생성된 고체는 45℃의 온도에서 15시간동안 진공하에서 건조하여 흰색 분말인 4-[(피리드-4-일)옥시]벤젠설폰산 3a을 수득하였다: mp dec. > 275℃;
C11H9NO4S의 문헌값: C, 52.88; H, 3.61; N, 5.57; S, 12.76;
C11H9NO4S의 실험값: C, 52.50; H, 3.69; N, 5.51; S, 12.67;
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6): δ 8.86(dd, J=1.5, 7.4㎐, 2H), 7.84(dd, J=1.5, 7㎐, 2H), 7.54(dd, J=1.5, 7.4㎐, 2H), 7.35(dd, J=1.5, 7 ㎐, 2H).
단계 3 : 4[(피리드-4-일) 옥시] 벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 4a의 제조
아세토니트릴(8ℓ)에 포함되어 있는 4-[(피리드-4-일)옥시]벤젠설폰산 3a에 N,N-디메틸포름아미드(12.35㎖)를 첨가하고, 75℃로 가열하였다. 티오닐 클로라이드(756㎖)를 30분을 초과하여 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응혼합물은 서서히 점성을 잃었고, 45분이 경과된 후에는 균등질이 되었고, 상기의 결과로 반응이 완전히 일어났음을 알 수 있었다. 용매(4ℓ)의 일부는 진공하에서 증발하였고, t-부틸메틸 에테르(4ℓ)가 가하여졌다. 결과된 슬러리는 불활성 기체하에서 여과하였다. 상기 여과 케이크는 t-부틸 메틸에테르(2ℓ)로 세척하였고, 얻어진 고체물은 진공하에서 건조되어 진주정 박편의 모호한 희색 고체로 4-[(피리드-4-일)옥시]벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 4a(1.35㎏)을 수득하였다: mp 182℃;
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 8.87(d, J=7㎐, 2H), 8.24(d, J=8.5㎐, 2H), 7.50(d, J=8.5㎐, 2H), 7.43(d, J=7㎐, 2H).
단계 4 및 단계 5 : 3(S)-디메틸텍실실릴 2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트의 제조
아르곤 분위기하에서, D-페니실아민(375g, 2.51㏖)을 건조된 N,N-디메틸포름아미드(3.8ℓ)을 부유시키고, 투명한 용액을 형성시키면서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔(413㎖, 2.76㏖)을 첨가하였다. 반면에 온도는 20 ∼ 30℃를 유지시켰고, 디메틸텍실실닐 클로라이드(543㎖, 2,76㏖)을 한방울씩 떨어뜨려서 첨가하였다. 1시간 30분동안 교반시킨 후, 1,2-디클로로에탄(593㎖, 7.53㏖)을 한 부분으로 첨가하였다. 온도를 25 ∼ 30℃로 유지시키면서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔(788㎖, 5.27 ㏖)을 1시간을 초과하여 첨가하였다. 상기 결과된 혼합물은 20℃의 온도에서 3시간동안 교반시키고 나서, 0℃의 물(8ℓ), t-부틸메틸 에테르(2ℓ) 및 헥산(2ℓ)의 혼합물에 냉각하였다. 5분동안 교반시킨 후, 상기 상들은 분리되어 상기 수용액은 첨가된 t-부틸메틸 에테르(2ℓ)와 헥산(2ℓ) 혼합물을 통해서 추출되었다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조, 여과되었고, 용매는 진공하에서 제거되어 진한 황색의 오일로 천연의 3(S)-디메틸텍실실릴2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트 878g(수율:110%)을 수득하였다:
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 3.65(s, 1H), 3.42∼3.37(m, 1H), 2.98∼2.83(m, 2H), 2.30∼2.22(m, 1H), 1.69∼1.58(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.31(s, 3H), 0.92∼0.86(m, 12H), 0.34(s, 3H), 0.30(s, 3H).
단계 6 및 단계 7 : 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산의 제조
천연의 3(S)-디메틸텍실실릴 2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(878g, 2.51㏖)과 4-메틸모르포린(547㎖, 4.98㏖)을 건조된 디클로로메탄(14ℓ)에 용해시키고 그 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 4-[(피리드-4-일)옥시]벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 4a(690g, 2.26㏖)을 첨가하였고, 그 혼합물을 20℃로 서서히 가열하고 12시간동안 20℃로 유지시켰다. 그리고, 결과된 적색 현탁액은 물(8ℓ)에 쏟아부었다. 상기 상들은 분리되어 유기층은 황산나트륨으로 건조,여과되었고, 진공하에서 제거되어 정제 또는 특성화없이 사용되는 적색오일의 형태로 3(S)-디메틸텍실실릴4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-디아진-3-카르복실레이트를 1.4㎏(수율: 117%)를 수득하였다.
잔여 적색오일은 메탄올(14ℓ)로 용해시켰고, 상기 용액은 1시간동안 환류 가열하여 침전물을 형성시켰다. 상기 혼합물을 4℃에서 냉각시키고, 상기 침전물을 여과하여 분리하고, 메탄올로 세척한 후, 다시 건조하므로써, 연분홍색 고체인 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산 575g(수율 : 62%)를 수득하였다: mp dec. > 235℃;
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 8.60(dd, J=1.5, 5㎐, 2H), 7.86(d, J=8.5㎐, 2H), 7.39(d, J=9㎐, 2H), 7.11(dd, J=1.5, 5㎐, 2H), 4.3(s, 1H), 4.03(d, J=12.5㎐, 1H), 3.75(ddd, J=2.2, 13, 13㎐, 1H), 3.02(ddd, J=3, 12.5, 13㎐, 1H), 2.62(d, J=14㎐, 1H), 1.52(s, 3H), 1.35(s, 3H).
단계 8 : 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드의 제조
디클로로메탄(7ℓ)에 포함된 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(700g, 1.71㎖)의 현탁액을 -65℃로 냉각시켰다. 옥살일 클로라이드(179㎖, 2.05㏖)을 신속히 첨가하였다. 외부냉각조를 제거하고, 상기 혼합물을 20℃에서 15시간동안 교반하였다. 상기 결과된 용액을 1.25시간에 걸쳐서 온도를 5 ∼ 20℃로 유지시키면서 테트라하이드로푸란(3.5ℓ)와 t-부틸 알콜(1.8ℓ)에 포함되어 있는 하이드록실아민용액(50% 수용액1.05ℓ, 17.15㏖)에 첨가시켰다. 상기 결과된 혼합물을 20℃의 온도에서 15시간동안 교반시킨 후, 1M의 수용성 수산화나트륨(10ℓ)에 쏟아부었다. 상기 상은 분리되었고, 상기 수용액은 t-부틸메틸 에테르(4ℓ)에 의해 추출되었다. 상기 수용성층은 셀라이트를 통과시켜 여과하고, pH는 포화된 수용성 염화암모늄을 첨가하므로써 8.5로 조절되어 염산으로 농축되었다. 상기 결과된 현탁액은 3시간동안 교반되었다. 상기 고체물질은 여과에 의해 걸러지고, 물로 세척한 후, 건조시켜서, 천연의 생산물 665g(수율:92%)를 수득하였다. 상기 천연의 물질은 에탄올, 물 및 디클로로메탄의 혼합물로부터 재결정화되어 흰색의 결정성 고체인 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드 466g(회수율:70%)를 수득하였다: mp 184 ∼ 186℃(기체 발생);
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6) : δ 10.69(d, J=1.5㎐, 1H), 8.93(d, J=1.5㎐, 1H), 8.57(dd, J=1.5, 4.5㎐, 2H), 7.83(dd, J=2, 7㎐, 2H), 7.37(dd, J=2, 7㎐, 2H), 7.11(dd, J=1.5, 4.5㎐, 2H), 4.06(s, 1H), 4.07(ddd, J=2.5, 12.5, 12.5㎐, 1H), 3.91(ddd, J=3, 2.2, 12㎐, 1H), 2.98(ddd, J=3.7, 13, 13.5㎐, 1H), 2.7∼2.55(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.22(s, 3H).
실시예 1(b) t-부틸 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 거치는 경우.
단계 4A : 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산 11
1,2-디클로로에탄(300㎖)와 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)에 D-페니실아민(14.92g)을 녹인 교반된 현탁액에 0℃에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔(22.4㎖)를 가하였다. 또한, 연속적으로 트리메틸실릴 클로라이드(19.0㎖)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였고, 실온에서 천천히 가열하였다. 상기 균등성 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔(29.9㎖)을 10분에 걸쳐서 첨가하였고, 상기 반응을 47℃까지 가열하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고 추가적으로 17.5시간동안 교반하였다. 메탄올(10㎖)을 상기 반응혼합물에 첨가하고, 10분동안의 교반을 통해서 침전물이 형성되었다. 상기 반응혼합물은 여과되고 상기 침전물질은 최소량의 메탄올을 사용하여 수세하였다. 상기 고체는 50℃의 온도에서 6시간동안 진공하에서 건조되어 흰색의 분말고체 상태인 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(16.18g)을 수득하였다: mp dec.> 212℃;
1H-NMR(300㎒, D2O) : δ 3.71(s, 1H), 3.68∼3.60(m, 1H), 3.27∼3.01(m, 2H), 2.78∼2.64(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.42(s, 3H).
단계 4a 또한 다음과 같이 실시하였다:
실온에서 1,2-디클로로에탄(150㎖)와 디메틸 포름아미드(15㎖)에 녹아있는 교반된 D-페니실라민(14.92g)의 현탁액에 30분에 걸쳐서 트리메틸실릴 클로라이드(19.0㎖)을 첨가하였고, 상기 반응을 43℃까지 가열하였다. 상기 결과되어진 점착성의 현탁액에 4시간에 걸쳐서 일정한 비율로 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔(22.4㎖)를 첨가하였고, 첨가하는 동안의 반응을 48℃까지 가열하였다. 상기 반응혼합물은 실온에서 서서히 냉각되었고, 추가적으로 2시간동안 교반하였다. 이소프로판올(75㎖)을 상기 반응혼합물에 첨가하였고, 이 반응혼합물을 여과하였고, 침전물은 이소프로판올(100㎖)로 수세하였다. 상기 고체는 6시간동안 50℃의 온도에서 진공하에서 건조하여, 흰색의 분말고체 상태의 3(S)-2,2-디메틸-티오모르포린-3-카르복실산(15.47g)을 수득하였다.
단계 5A : t-부틸 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트의 제조방법
디옥산(320㎖)와 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(28.0g, 0.16㏖)을 2.0ℓ의 플라스크에 충전하였다. 상기 현탁액을 10분에 걸쳐서 추가 깔대기를 통해서 농축된 황산(32㎖, 0.6㏖)이 가해지기 전에, 0℃까지 냉각시켰다. 외부 냉각조를 제거하고, 액체 이소부틸렌(200㎖, 2.2㏖)을 상기 현탁액에 첨가하였다(이소부틸렌은 -20℃에서 400g의 지시병으로부터 분리 눈금실린더에 농축된다). 상기 가스는 순환 냉각조로부터 -50℃ 에탄올이 사용되는 더블자켓 응축기로 실온에서 환류된다. 교반은 19시간에 걸쳐서 실시하였다. 상기 반응은 에틸 아세테이트(400㎖)와 2M의 중탄산나트륨 용액(1ℓ)를 함유하고 있는 차고 2층상을 갖는 혼합물에 쏟아 부으면서 실행된다. 상기 유기체는 고립되고, 상기 수용액은 에틸 아세테이트(200㎖)를 통해서 역추출된다. 상기 유기물은 염수로 세척되고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 여과를 거친후, 상기 용매는 진공하에서 농축되어 세워둔 상태로 고체화된 오일 형태인 t-부틸 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 얻는다(32.7g, 수율: 89%):
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 3.42(s, 1H), 3.2∼3.35(m, 1H), 2.7∼2.85(m, 2H), 2.O5∼2.2(m, 1H), 1.37(s, 6H), 1.3(s, 3H), 1.2(s, 3H).
단계 6 : t-부틸 3 (S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트
3(S)-t-부틸-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(2.31g, 0.01㏖)을 메틸렌 클로라이드(25㎖)와 4-메틸모르포린(2.42㎖, 0.122㏖)과 화합시켜서 용액을 형성했다. 상기 용액에 4-[(피리드-4-일)옥시]벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 이렇게 이루어진 반응에서는 마일드한 발열조건에서 오렌지 현탁액을 형성한다. 또한, 상기 반응은 실온에서 4시간동안 교반후에 에틸 아세테이트(300㎖)에 부어서 이루어진다. 상기 유기물들은 2N의 수산화나트륨(50㎖)와 염수(50㎖)로 세척한 다음에 황산나트륨으로 건조시킨다. 상기 용액을 여과시킨 다음에 진공하에서 농축시켜서 황색 고체상태의 t-부틸 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 얻는다(4.4g, 수율:94%).
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 8.55(d, 2H), 7.80(dd, 2H), 7.17(dd, 2H), 6.92(dd, 2H), 4.37(s, 1H), 4.07(dd, 1H), 3.89(dt, 1H), 3.15(dt, 1H), 2.45(d, 1H), 1.63(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.33(s, 9H).
단계 7 : 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산 하이드로클로라이드의 제조
디옥산(20㎖)과 3(S)-t-부틸-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(4.37g, 0.0094㏖)을 100㎖ 플라스크에 충전하였다. 상기 플라스크에 디옥산(20㎖, 0.08㏖)에 녹아있는 4M의 염산을 첨가하였고, 상기 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 4시간동안 환류시킨후, 상기 반응혼합물을 냉각시키고 여과하여 흰고체 형태의 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산 하이드로클로라이드(3.6g, 수율:81%)를 수득하였다:
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 8.82(d, 2H), 8.15(d, 2H), 7.5∼7.6(m, 4H), 4.4(s, 1H), 4.15(dd, 1H), 3.85(dt, 1H), 3.16(dt, 1H), 2.55(d, 1H), 1.64(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 1(c) : 메틸 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 거치는 경우
단계 5 : 메틸 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트의 제조
25℃의 온도에서 건조된 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 녹아있는 1,2-디브로모에탄(1.03㎖)를 교반한 용액에 캐뉼라를 통해서 1시간에 걸쳐서 용액 D-페니실아민 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0g)과 건조된 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 포함된 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔(4.5㎖)을 첨가하였다. 상기 반응은 2시간동안 교반되었고, 그리고 중탄산나트륨 용액에 주입시키고 에틸 아세테이트(3×100㎖)를 사용하여 추출되고, 상기 유기물 분류는 화합되고 황산나트륨으로 건조되고, 여과되고, 이소옥탄이 첨가된 다음에 용매를 제거한다. 상기 잔류물을 24시간동안 진공하에서 농축하여 연황색 오일 형태의 메틸 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(1.41g)을 수득하였다:
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 3.68(s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.39∼3.30(m, 1H), 2.95∼ 2.80(m, 2H), 2.31∼2.18(m, 1H), 1.38(s, 3H), 1.27(s, 3H).
단계 6 : 메틸 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트의 제조
실온에서 디클로로메탄(20㎖)에 녹아있는 메틸 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.756g)의 용액에 4-메틸모르포린(0.44㎖)를 첨가하고, 이어서 4-[(피리드-4-일)옥시]벤젠설포닐 클로라이트하이드로클로라이드 4a(1.28g)을 첨가하였다. 24시간동안 교반한 후, pH 7인 완충액(100㎖)에 주입시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 상기 얻어진 유기물 추출물은 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 그리고, 상기 용매는 진공하에서 제거하였다. 그리고 잔류물질은 실리카상에서 크로마토그래피로 분리하고, 디클로로메탄에서 40%의 에틸 아세테이트로 현탁분리하였다. 생산물을 포함하는 분류물은 화합되고, 용매는 제거된다. 최소량의 디클로로메탄이 첨가되고, 이어서 헥산이 첨가된다. 상기 용매를 서서히 제거를 통하여 결정화된 흰색의 고체상태로 메틸 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(1.06g)가 된다: mp 151℃;
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : δ 8.55(dd, J=1.5, 5㎐, 2H), 7.76(dd, J=2, 6.5㎐, 2H), 7.17(dd, J=2, 6.5㎐, 2H), 6.89(dd, J=1.5, 5㎐, 2H), 4.47(s, 1H), 4.10(ddd, J=1.5, 1.7, 12.5㎐, 1H), 3.79(ddd, J=3, 12.5, 12.5㎐, 1H), 3.46(s, 3H), 3.18(ddd, J=4, 13, 13.5㎐, 1H), 2.48(ddd, J=2.5, 3, 14㎐, 1H), 1.65(s, 3H), 1.29(s, 3H).
단계 7 : 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산의 제조
6M의 수용성 염산(74㎖)에 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(15g, 35.5m㏖) 용액을 15시간동안 환류로 가열하였다. 상기 혼합물을 미세하게 냉각시키고, 3M의 수용성 수산화나트륨과 50%의 수용성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6으로 조절하였다. 그리고, 결과된 현탁물은 20℃로 냉각되어 여과를 통해서 친전물을 분리하였고, 물(200㎖)로 세척한 후, 건조하여 무게가 13.3g(수율: 92%)인 흰색의 고체 형태인 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(9)를 수득하였다.
실시예 1(d) 알릴 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 거치는 경우
단계 5a : 알릴 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트 7의 제조
가열덮개(heating mantle), 딘-스타크(Dean-Stark) 사출기, 및 환류 응축기로 이루어진 50㎖ 플라스크에 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산 11(0.87g, 0.005㏖)을 충진시켰다. 그리고, 벤젠(20㎖), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.856g, 0.0045㏖), 그리고 설푸릭산(0.14㎖, 0.0025㏖)을 첨가시켰다. 또한, 상기 반응을 16시간동안 환류시켜서 호박색 용액을 얻었고, 반면에 물 0.2㎖가 공비 혼합되었다. 외부냉각조가 제거되었고, 물(25㎖)에 부어서 실행시켰다. 상기 액체층은 분리되어 메틸렌 클로라이드(25㎖)와 화합되었다. 1N의 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 1에서부터 9로 조절하였다. 상기 유기물질은 건조되었고, 용매는 진공하에서 제거되어, 무색의 오일 형태를 갖는 알릴 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트을 수득하였다(0.47g, 수율:44%):
1H-NMR(300㎒, CDCl3): δ 1.24(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.3∼2.36(d, 1H), 2.8∼ 2.9(dt, 1H), 2.92∼3.1(dt, 1H), 3.3∼3.4(m, 1H), 3.65(s, 1H), 4.7(d, 2H), 5.3∼5.5(m, 2H), 5.8∼ 6.1(m, 1H).
단계 6 : 알릴 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트의 제조
4-[(4-피리딜)옥시]벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 4a(610㎎, 2.0m㏖)을 건조 아세토니트릴(10㎖)에서 부유시키고 30분동안 교반시킨 후에 탄산칼륨(550㎖, 4.0m㏖)을 첨가시키고, 아세토니트릴(5㎖)에 포함된 알릴 3(S)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(430㎎, 2.0m㏖)을 15분에 걸쳐서 한 방울씩 떨어뜨러서 첨가하였다. 상기 혼합물은 20℃의 온도에서 24시간동안 교반시켰다. 그리고, pH 7의 완충액에 급냉시키고, 2M의 염산으로 pH를 7로 조절하였다. 상기 혼합물은 메틸렌 클로라이드(2×25㎖)로 추출된다. 상기 유기물층들은 염수로 세척되고 황산나트륨으로 건조되고, 여과된다. 용매는 진공하에서 제거되어 무게가 700㎎인 황색의 고체 상태인 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 생산한다(수율:78%):
1H-NMR(300㎒, CDCl3): δ 8.53(d, J=5㎐, 2H), 7.78(d, J=8㎐, 2H), 7.15(d, J=8 ㎐, 2H), 6.90(d, J=8㎐, 2H), 5.84∼5.71(m, 1H), 5.30 ∼5.22(m, 2H), 4.49(s, 1H), 4.35(d, J=5㎐, 2H), 4.10(ddd, J=1.5, 1.5, 9㎐, 1H), 3.78(ddd, J=1.5, 12, 12㎐, 1H), 3.18(ddd, J=1.5, 12, 12㎐, 1H), 2.43(ddd, J=1.5, 1.5, 12㎐, 1H), 1.65(s, 3H), 1.31(s, 3H).
단계 7 : 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산의 제조
0℃에서, 에틸 아세테이트(3㎖)에 포함되어 있는 알릴 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.150g)의 용액에 N-메틸아닐린(0.071㎖)을 첨가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0076g)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하였고, 헥산(4㎖)를 첨가하였다. 그리고, 고체를 여과하고, 진공하에서 건조하여 흰색의 고채상태인 3(S)-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(0.085g)을 수득하였다.
실시예 2 화학식 15 중간체의 제조
(a) 4-페녹시벤젠설포닐 클로라이드
아르곤 분위기, -20℃의 온도에서 디클로로메탄(200㎖)안에 포함되어 있는 교반된 페닐 에테르 용액(42.5g, 0.25㏖)에 클로로설폰산(23.3g, 0.20㏖)을 서서히 첨가하였다. 상기 첨가를 마친후, 실온에서 서서히 가열하였고, 16시간이 경과된 후, 이소옥탄(150㎖)을 첨가하였고, 상기 용액은 유질의 잔류물로 농축되었다. 1:3 디클로로메탄:이소옥탄 200㎖에 재용해하고, 약 100㎖로 냉각하는 재농축을 통해서 고체를 수득하였다. 그리고, 상청액을 가만히 따라내었다. 이렇게 얻어진 고체는 추가적인 이소옥탄을 통해서 분쇄시켰고, 그리고 나서 진공하에서 건조시켜서 천연의 4-페녹시벤젠 설폰산(55.2g)을 수득하였다. 상기 천연산은 디클로로메탄(200㎖)에서 용해시켰고, 2일후에, 반응용액을 얼음물(200㎖)에 부었다. 그리고 헥산(400㎖)로 추출하였다. 상기 유기물층을 물(100㎖)과 염수(100㎖)로 세척한 후, 황산마그네슘을 이용해서 건조한 다음에 농축하였다. 그리고, 디클로로메탄과 이소옥탄으로부터 잔류물의 재결정화를 통해서 흰색의 고체형태의 4-페녹시벤젠설포닐 클로라이드(38.5g)를 수득하였다: mp 4.5℃;
1H-NMR(CDCl3): δ 7.10(apparent t, 4H, J=7㎐), 7.28(t, 1H, J=7㎐), 7.46(t, 2H, J=8㎐), 7.98(d, 2H, J=8.8㎐).
(b) 4-(4-메틸페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
디클로로메탄(2㎖)에 용해되어 있는 4-메틸디페닐에테르(1.84g, 10㏖) 용액에 얼음냉각조에서 디클로로메탄(2㎖)내의 클로로설폰산(0.73㎖, 11.0㏖)을 한방울씩 적가하였다(참조: J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 407-408(1992)). 상기 혼합물을 0℃에서부터 실온까지 승온하면서 2시간동안 교반하고, 옥살일 클로라이드(11.14㎖, 13.0㏖)을 한방울씩 적가하였다. 이어서, DMF(0.15㎖)를 첨가하였다. 결과된 혼합물은 1시간동안 40℃까지 가열되었고, 바로 2시간의 간격에 걸쳐서 실온으로 냉각되었다. 상기 반응혼합물은 pH가 7인 빙 인산염 완충액(50㎖)으로 쏟아붓는다. 그리고나서, EtOAc:헥산(4:3)(3×150㎖)을 사용해서 추출하였다. 상기 유기물층은 염수(75㎖)을 사용하여 세척하였다. 상기 수용액층을 EtOAc/헥산(4:3)(150㎖)을 사용하여 추출하였다. 상기 유기물층은 황산나트륨으로 건조시키고 나서 진공증류하여 흰색의 고체상태의 천연 생산물을 수득하였다. 상기 고체는 헥산으로 분쇄시켰고, 여과하여 분리하였다. 그리고나서 고진공하에서 건조시켜 흰색의 고체상태인 4-(4-메틸케녹시)벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다: mp 295 ∼ 300℃;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.34(s, 3H), 6.91∼6.99(dd, J=7.7, 8.4㎐, 4H), 7.24∼ 7.27(d, J=8.4㎐, 2H), 7.61∼7.63(d, J=8.1㎐, 2H);
C13H11O3SCl의 문헌값: C, 55.22; H, 3.92; S, 11.34; Cl, 12.71.
C13H11O3SCl의 실험값: C, 55.06; H, 3.95; S, 11.28; Cl, 12.71.
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(c) 4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
4-브로모비페닐 에테르(알드리치)로부터 제조됨, mp 81℃.
(d) 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
4-클로로페닐 에테르(트란스월드)로부터 제조됨, mp 61℃.
(e) 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
4-플루오로비페닐페닐 에테르(리에델-드 하엔)로부터 제조됨, mp 76℃.
(f) 4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
4-시아노비페닐 에테르(트란스월드)로부터 제조됨.
(g) 4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
4-메톡시비페닐 에테르(메틸요오다이드 및 환류된 아세톤에 포함된 탄산칼륨을 이용한 메틸화에 따라 4-하이드록시비페닐에테르에서부터 제조된 것임)로부터 제조됨.
(h) 4-(피리드-2-일)벤젠설포닐 클로라이드
2-페녹시피리딘(ICN)으로부터 제조됨.
1H-NMR(CDCl3): d 8.25(m, 1H), 8.05(d, 2H, J=9㎐), 7.81(t, 1H, J=8㎐), 7.34(d, 2H, J=9㎐), 7.15(dd, 1H, J=7＆5㎐), 7,06(d, 1H, J=8㎐).
실시예 3
(a) 3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-(이미다졸-1-일)페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
본 화합물은 4-(이미다졸-1-일)비페닐 에테르(미국특허 제4,006,243호에 개시된 방법에 따라 제조된 것이다)를 4-페녹시피리딘 대신에 사용한다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1(d)에서 언급된 공정과 비슷한 방법으로 제조하였다: mp 148 ∼ 150℃.
(b) 3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
본 화합물은 실시예 1(d)의 단계 6에서 4-[(4-피리딜)옥시]벤젠설포닐클로라이드하이드로클로라이드 대신에 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(실시예 2(d))가 이용되는 것을 제외하고는 상기 실시예 1(d)에서 언급된 공정과 비슷한 방법으로 제조하였다: mp 178 ∼ 180℃;
C19H21N2O5S2Cl·0.3H2O의 문헌값 : C, 49.94; H, 4.63; N,6.13; S,14.03; Cl, 7.76.
C19H21N2O5S2Cl·0.3H2O의 실험값 : C, 48.34; H, 4.77; N,6.96; S,13.35; Cl, 7.46.
(c) 3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
본 화합물은 티오페놀 대신에 페놀(실시예 1(a), 단계 1)이 이용되는 것을 제외하고는 상기 실시예 1(d)에서 언급된 공정과 비슷한 방법으로 제조하였다: mp 129 ∼ 131℃(기체 발생);
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6) : δ 10.70(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.48(dd, J=1.5, 6㎐, 2H), 7.83(d, J=8.5㎐, 2H), 7.74(d, J=8.5㎐, 2H), 7.25(dd, J=1.5, 6㎐, 2H), 4.15∼4.00(m, 1H), 4.06(s, 1H), 3.97∼3.85(m, 1H).
실시예 4
2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복스아미드
단계 1
1:1 디옥산:물(8㎖)에 용해되어 있는 2(R/S)-피페라진-2-카르복실산 디하이드로클로라이드(1.06g, 5.23m㏖) 용액을 10% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 11로 조정한 다음, 0℃까지 냉각하였다. 상기 혼합용액에 디옥산 3㎖내의 디-t-부틸디카보네이트(1.37g, 6.28m㏖) 용액을 첨가하고, 상기 반응액을 실온까지 천천히 승온하면서 하루밤을 놓아두었다. 이어, 상기 반응액을 0℃까지 냉각하고, 트리에틸아민(4.0㎖) 및 4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐클로라이드(2.00g, 5.75m㏖, 디옥산 3㎖에 용해되어 있다)를 첨가한 다음, 0℃에서부터 실온까지 승온하면서 5시간동안 교반하고, 2N 염산을 이용하여 pH 2.5로 조정하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸아세테이트(3×100㎖)로 추출하고, 유기층을 1N 황산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 실리카 200g상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하고, 1:10:1 에틸 아세테이트:헥산:아세트산으로 용출하여 수율 38%(1.07g)로 2(R/S)-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복실산: mp 112.8℃.
단계 2
무수 디클로로메탄(15㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복실산(2.42g, 4.47m㏖) 용액에 0℃에서 O-(t-부틸-디메틸실릴)하이드록실아민(998㎎, 6.71m㏖)을 첨가하고, 이어 디클로로메탄(20㎖)에 있는 EDC 메쓰요오디드(methiodide; 1.99g, 6.71m㏖) 용액을 첨가하였다. 이어, 상기 혼합용액을 0℃에서부터 실온까지 승온하면서 16시간동안 교반하고, 진공상태에서 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 에틸아세테이트 및 물을 이용하여 분획하고, 유기층은 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 그런 다음, 황산나트륨에서 건조하고, 유기층을 농축하였으며, 이어 형성된 실리카겔 패드를 이용하여 신속한 여과를하여 정제하고, 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하였다. 그리고 나서 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산을 이용하여 분쇄하였으며, 여과 및 진공에서의 건조를 통해 61%(1.78g) 수율로 백색 고체의 2(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 163.6℃.
단계 3
무수 THF(8㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드(1.5999g, 2.38m㏖) 용액에 THF(3.6㎖)에 있는 테트라부틸암모늄플로리드 1M 용액을 첨가하고, 0.5시간이 경과한 다음, 농축을 하였으며, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물로 분획을 하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축하였다. 상기 과정에서 형성된 잔류물을 t-부틸메틸에테르:헥산으로 분쇄하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과 및 진공상태에서 건조하여 99% 수율(1.320g)로 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 112.4℃;
C22H26BrN3O7S의 문헌값 : C, 47.49; H, 4.71; N,7.55;
C22H26BrN3O7S의 실험값 : C, 47.56; H, 5.01; N,7.42.
실시예 5
(a) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드
2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드(999.1㎎, 1.80m㏖)을 약하게 가열하면서 4:3:1 에틸 아세테이트:디클로로-메탄:메탄올(40㎖)에 용해하고, 실온까지 냉각하였으며, 디옥산내의 4M 염산을 처리하였다. 이어, 5시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 진공하에서 부분적으로 농축하고, 에틸 아세테이트:에틸에테르로 희석하였다. 상기에서 형성된 침전물을 여과를 통해 수거하고, 에틸 아세테이트 및 에틸에테르로 세척하였으며, 진공하에서 건조하여 62% 수율(548.8㎎)로 백색 고체의 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다: mp 186.6℃;
C17H19ClBrN3O5S의 문헌값 : C, 41.43, H, 3.89, N,8.53;
C17H19ClBrN3O5S의 실험값 : C, 41.47; H, 3.96; N,8.38.
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드: mp 160.4℃;
C17H19N3O5S의 문헌값 : C, 54.10, H, 5.07, N,11.13, S,8.50;
C17H19N3O5S의 실험값 : C, 54.04; H, 5.09; N,11.06; S,8.44.
실시예 6
(a) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카바모일)-피페라진-2-카르복스아미드
단계 1
디클로로메탄(2.5㎖)에 용해되어 있는 1.02g의 2(R/S)-4-(벤질옥시카르보닐)-피페라진-2-카르복실산(미국특허 제4,032,639호에 개시된 M.E. Freed 및 J.R. Potoski의 방법에 따라 제조된 것이다) 현탁액에 0℃에서 트리메틸실릴클리드 0.63㎖을 첨가하고, 10분이 경과한 다음, 트리에틸아민(1.55㎖)을 첨가하였으며, 이어 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(1.37g)을 첨가하였다. 이어, 3시간이 경고한 다음, 상기 혼합용액을 디클로로메탄 및 시트레이트 완충용액(pH 4)으로 분획하였다. 그런 다음, 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였으며, 잔류물을 크로마토그래피하여 정제하고, 95:5 디클로로메탄:에탄올에 있는 0.5% 아세트산으로 용출하며 85% 수율(2.05g)로 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(벤질옥시카르보닐)-피페라진-2-카르복실산을 수득하였다: mp 104.2℃;
C25H23ClN2O7S의 문헌값: C, 56.55; H, 4.37; N,5.28; S,6.04;
C25H23ClN2O7S의 실험값: C, 56.65; H, 4.41; N,5.22; S,6.10.
단계 2
18:1:1 에탄올:에틸 아세테이트:물에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(벤질옥시카르보닐)-피페라진-2-카르복실산(2.21ｇ)을 10% Pd/C 및 1기압에서 1일동안 수소화반응을 실시하였다. 이어, 여과에 의해 상기 촉매를 제거하고, 농축하여 95% 순도로서 다음 단계에서 더 이상의 정제가 필요없는 2(R/S)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복실산을 수득하였다.
단계 3
무수 DMF(20㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복실산(0.987ｇ) 및 트리에틸아민(0.41㎖)에 메틸이소시아네이트(0.16㎖)을 첨가하고, 6시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 디클로로메탄 및 1N 소듐비설페이트로 분획하였다. 수용액층은 디클로로메탄으로 두 번 더 추출하였고, 결합된 유기층은 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 상기 과정에서 얻어진 잔류물을 크로마토그래피하여 정제하고, 0.5% 아세트산을 포함한 85:15 디클로로메탄:에탄올로 용출하여 0.918ｇ(81%)의 2(R/S)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카바모일)-피페라진-2-카르복실산을 수득하였다: mp 212.7℃;
C19H20ClN3O6S의 문헌값: C, 50.27; H, 4.44; N,9.26; S,7.06;
C19H20ClN3O6S의 실험값: C, 50.56; H, 4.40; N,9.38; S,6.93.
단계 4
5:1 디클로로메탄:DMF(12㎖)에 용해되어 있는 o-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(0.282ｇ)에 0℃에서 상기 2(R/S)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카보닐)-피페라진-2-카르복실산(0.580ｇ)을 첨가하고, 이어 EDC 하이드로클로라이드(0.294ｇ)를 첨가하였으며, 0℃에서 15분동안 교반하고, 실온까지 승온하였다. 이어, 1.5시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액으로 분획을 하고, 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 그런 다음, 잔류물에서 디클로로메탄/t-부틸메틸에테르/이소옥탄으로부터 천천히 증발하여 결정함으로써, 백색 고체의 0.643ｇ(86%) 2(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카바모일)-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 171.0℃.
C25H35ClN4O6SSi의 문헌값 : C, 51.49; H, 6.05; N,9.61; S,5.50;
C25H35ClN4O6SSi의 실험값 : C, 51.59; H, 6.06; N,9.67; S,5.58.
단계 5
메탄올(20㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카보닐)-피페라진-2-카르복스아미드에 25℃에서 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하고, 30분이 경과한 다음, 톨루엔 20㎖을 첨가하고 농축하였다. 상기 과정에서 형성된 잔류물을 디클로로메탄/t-부틸메틸에테르/이소옥탄으로부터 재결정하여 백색 고체의 781㎎(99%) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카바모일)-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 133.2℃.
C19H21ClN4O6S의 문헌값: C, 48.66; H, 4.51; N, 11.95; S, 6.84;
C19H21ClN4O6S의 문헌값: C, 48.74; H, 4.53; N, 11.90; S, 6.91.
다음의 화합물은 상기의 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(b) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카바모일)-피페라진-2-카르복스아미드;
(c) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-메틸카바모일)-피페라진-2-카르복스아미드; 그리고
(d) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(N-이소프로필카바모일)-피페라진-2-카르복스아미드.
실시예 7
(a) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복스아미드
단계 1
디클로로메탄(200㎖)에 용해되어 있는 페닐에스테르(42.5ｇ, 0.25㏖)의 교반된 용액에 -20℃ 및 아르곤 기류하에서 클로로설폰산(23.3g, 0.20㏖)을 천천히 첨가한 다음, 천천히 실온까지 승온하였다. 이어, 16시간이 경과한 다음, 이소옥탄(150㎖)을 첨가하고, 농축하여 오일형태의 잔류물을 얻었으며, 이를 1:3 디클로로메탄:이소옥탄(200㎖)로 재용해한 다음, 약 100㎖까지 냉각하면서 재농축하여 고체상을 얻는다. 그런 다음, 상청액을 버리고, 이소옥탄을 첨가하여 상기 고체상을 분쇄하고, 진공에서 건조시켜 4-페녹시벤젠설폰산(55.2g)을 얻었으며, 이어 상기 설폰산을 디클로로메탄(200㎖)에 용해하고, 옥살일클로라이드(34g, 0.25㏖)를 첨가하였으며, DMF(2.5㎖)를 첨가하였다. 그리고 나서, 2일이 경과한 다음, 상기 용액을 얼음이 있는 물(200㎖)에 붓고, 헥산(400㎖)으로 추출하였다. 유기층은 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 농축하고, 디클로로메탄/이소옥탄으로부터 재결정화하여 백색 고체의 4-페녹시벤젠설포닐클로라이드(38.5ｇ)수득하였다: mp 41.5℃.
단계 2
2:2:1 디옥산:물:아세토니트릴(25㎖)에 용해되어 있는 2(R/S)-피페라진-2-카르복실산(1.30ｇ, 10.0m㏖) 및 트리에틸아민(3.6㎖)의 교반된 용액에 -20℃에서 1.13㎖의 무수 아세트산(1.22ｇ, 12.0m㏖)을 한 방울씩 적가하였고, 이어 -20℃에서 2시간이 경과한 다음, 트리에틸아민(1.5㎖)을 첨가하고, 이어서 4-페녹시벤젠설포닐클로라이드(2.69ｇ, 10m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 천천리 실온까지 승온시키고, 18시간이 경과한 다음, 0.5N 포타슘디하이드로겐포스페이트(100㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖)로 분획하였다. 수용액층은 2M 황산(10㎖)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 100㎖을 첨가하여 추출하였으며, 결합된 유기층은 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 상기 과정에서 형성된 잔류물을 1:1 톨루엔:메탄올로 용해하고, 트리메틸실릴디아조메탄(헥산내에 있는 2M 용액이다)을 황색이 더 이상 사라지지 않을 때까지 한 방울씩 적가하였다(약 15㎖). 이어, 아세트산 2 방울을 첨가하고, 농축한 다음, 실리카겔 150ｇ 상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였으며, 80% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 에틸 아세테이트까지의 구배를 이용하여 용출하였다. 이어, 제조하고자 하는 화합물을 포함하는 부분을 농축하여 오일상을 얻고, 이를 t-부틸메틸에테르/헥산으로 분쇄하여 고체화함으로써 1.86ｇ(44%)의 메틸 2(R/S)-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복실레이트를 수득하였다: mp 118℃;
C20H22N2O6S의 문헌값: C, 57.41; H, 5.30; N, 6.69; S, 7.66;
C20H22N2O6S의 실험값: C, 57.38; H, 5.29; N, 6.75; S, 7.72.
단계 3
THF(12㎖) 및 메탄올(6㎖)에 용해되어 있는 상기 메틸 2(R/S)-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복실산(1.672g) 용액에 2N 수산화리튬 수용액(4㎖)을 한 방울씩 적가하고, 1시간이 경과한 다음, 반응용액을 에틸아세테이트(100㎖) 및 1N 소듐비설페이트 수용액(25㎖)으로 분획하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였으며, 잔류물을 t-부틸메틸에테르로 분쇄하고, 여과하여 백색 고체의 1.544g(96%) 2(R/S)-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복실산을 수득하였다: mp 213℃;
C19H20N2O6S의 문헌값: C, 56.43; H, 4.98; N, 6.93; S, 7.93;
C19H20N2O6S의 실험값: C, 56.50; H, 4.96; N, 6.90; S, 8.01.
단계 4
디클로로메탄(15㎖)에 용해되어 있는 o-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(0.575g) 용액에 0℃에서 상기 2(R/S)-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복실산(1.212g)을 첨가하고, 이어 DMF 2.0㎖을 첨가하였으며, 그런 다음, 3분이 경과한 후, EDC 하이드로클로라이드(0.634g)를 첨가하였으며, 0℃에서 15분동안 교반하고, 실온까지 승온하였다. 이어, 2시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 3:1 에틸 아세테이트:헥산(100㎖) 및 물(50㎖)로 분획을 하고, 유기층은 중탄산나트륨 포화수용액, 1N 소듐비설페이트 및 포스페이트 완충용액(pH 7)/염수로 세척하고, 건조한 다음, 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 t-부틸메틸에테르/헥산으로 분쇄하고, 여과함으로써, 백색 고체의 1.351ｇ(84%) 2(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-1-(4-페녹시-벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 146℃;
C24H35N2O6SSi의 문헌값: C, 56.26; H, 6.61; N, 7.87; S, 6.01;
C24H35N2O6SSi의 실험값: C, 56.33; H, 6.66; N, 7.94; S, 6.09.
단계 5
메탄올(20㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-1-(4-페녹시-벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복스아미드(1.200g, 2.25m㏖) 용액에 25℃에서 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하고, 1시간이 경과한 다음, 톨루엔 20㎖을 첨가하고 농축하였다. 상기 과정에서 형성된 잔류물을 디클로로메탄/t-부틸메틸에테르로부터 재결정하여 백색 고체의 850㎎(84%) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 171℃(decomp).
C19H21N3O6S·0.25C5H12O(t-BuOMe)·0.25H2O의 문헌값: C, 54.63; H, 5.55; N, 9.44; S, 7.20;
C19H21N3O6S·0.25C5H12O(t-BuOMe)·0.25H2O의 실험값: C, 54.62; H, 5.45; N, 9.38; S, 7.20.
다음의 화합물도 거울상 이성질체의 관점에서 순수한 2(R)-피페라진-2-카르복실레이트로부터 상기 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(b) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐-4-아세틸-피페라진-2-카르복스아미드;
(c) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-(메톡시아세틸)-피페라진-2-카르복스아미드;
(d) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-(이소부티릴)-피페라진-2-카르복스아미드;
(e) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-피리드-4-일)옥시벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복스아미드;
(f) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-아세틸-피페라진-2-카르복스아미드; 그리고
(g) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐-4-(디메틸아미노아세틸)-피페라진-2-카르복스아미드.
실시예 8
(a) 3(R)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드
단계 1
10:1 디클로로메탄:DMF(385㎖)에 용해되어 있는 D-세린메틸에스테르하이드로클로라이드(11.20ｇ) 및 N-메틸모르포린(16.5㎖) 혼합용액에 -10℃에서 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(18.18g)를 부분적으로 2시간에 걸쳐 첨가한 다음, -10℃에서 2.5시간 교반하고, 1M 소듐비설페이트 수용액(200㎖) 및 4:1 에틸아세테이트:헥산(400㎖)으로 분획하였다. 이어, 수용액층을 에틸아세테이트를 200㎖ 더 첨가하여 추출하였고, 결합된 유기층은 물, 1M 소듐비설페이트 수용액, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 그런 다음, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 잔류물을 t-부틸메틸에테르:디클로로메탄:이소옥탄으로부터 재결정화하여 각각 18.09ｇ 및 3.20ｇ의 두 개의 결과물을 얻었으며, 이는 N-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-D-세린메틸에스테르(21.29ｇ)이다: mp 103.9℃.
단계 2
THF 120㎖에 용해되어 있는 상기 N-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-D-세린메틸에스테르(8.3ｇ) 및 트리페닐포스핀(6.79ｇ)에 THF 2.5㎖에 있는디에틸아조디카르복실레이트(4.07㎖)를 첨가하고, 이어 18시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 1:1 에틸아세테이트:헥산으로 분획하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트:헥산)하여 두꺼운 시럽형태의 7.05g (89%) 메틸 2(R)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-아지리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3
2-브로모에탄올 13㎖에 용해되어 있는 상기 메틸 2(R)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-아지리딘-2-카르복실레이트(6.81ｇ)의 교반된 용액에 0℃에서 보론트리플루오리드에테레이트 1.85㎖를 한방울씩 적가하였다. 이어, 상기 반응액을 0℃에서 30분, 실온에서 6시간동안 교반하고, 0.1N 포스페이트 완충용액(pH 7) 200㎖ 및 2:1 에틸아세테이트:헥산 250㎖로 분획하였으며, 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였으며, 이어 농축하였다. 상기 과정에서 형성된 잔류물을 t-부틸메틸에테르/이소옥탄으로부터 재결정하여 다소 불순한 고체 3.69ｇ을 얻었고, 다시 상기 고체를 t-부틸메틸에테르/이소옥탄으로부터 재결정하여 백색의 가느다란 고체 2.35ｇ을 수득하였다. 상기에서 얻어지는 여과액을 농축하고, 이때 잔류물은 실리카겔 150ｇ을 이용한 크로마토그래피를 실시하였고, 용출액으로는 헥산내 t-부틸메틸에테르의 40 ∼ 50% 농도구배를 이용하였다. 그런 다음, 목적물을 포함하는 부분을 부분적으로 50㎖까지 농축하였고, 여과에 의한 결정고체의 분리에 의해 목적물이 1.11ｇ을 더 얻을 수 있었다. 한편, 단계 3에서 최종적으로 분리된 것은 N-4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-O-(2-브로모에틸)-D-세린메틸에스테르이다(4.36ｇ, 51%): mp 98℃.
단계 4
무수 DMF(40㎖)에 용해되어 있는 상기 N-4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-O-(2-브로모에틸)-D-세린메틸에스테르(3.94ｇ) 용액에 0℃에서 분말의 탄산칼륨(4.0ｇ)을 첨가하고, 이어 얼음상자를 제거한 다음, 상기 혼합용액을 실온까지 승온하면서 격렬하에 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합용액을 물 200㎖ 및 1:1 에틸아세테이트:헥산 200㎖로 분획하였으며, 유기층은 0.1N 포스페이트 완충용액(pH 7) 50㎖ 및 염수 50㎖로 분획하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 상기 과정에서 얻어진 두꺼운 시럽(3.86ｇ)을 0℃에서 4:1:1 디옥산:메탄올:물 60㎖에 용해한 다음, 2N 수산화리튬 수용액(10㎖)을 첨가하였다. 이어, 상기 혼합용액을 0℃에서 30분동안 교반하고 실온까지 승온시킨 다음, 1시간경과 후, 2:1 에틸아세테이트:헥산 250㎖ 및 0.5N 소듐비설페이트 수용액 100㎖로 분획하였다. 그런 다음, 수용액층을 에틸아세테이트:헥산 50㎖ 로 추출하였고, 결합된 유기층은 염수로 세척한 후, 황산나트륨에서의 건조 및 농축을 하였다. 상기 과정에서 형성된 잔류물을 150ｇ 실리카겔을 이용하여 크로마토그래피하였고, 0.5% 아세트산을 포함한 70% 에틸아세테이트:헥산으로 용출하였다. 목적물을 포함하는 부분을 농축하여 방치상태에서 고체화되는 시럽의 2.98ｇ(94%) 3(R)-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복실산을 수득하였다: mp 161.8℃.
단계 5
6:1 디클로로메탄:DMF(35㎖)에 용해되어 있는 상기 3(R)-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복실산(3.06ｇ) 용액에 0℃에서 O-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(1.47ｇ)을 첨가하고, 이어 EDC 하이드로클로라이드(1.77ｇ)를 첨가하였으며, 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온까지 승온하였다. 이어, 2시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 1:1 에틸아세테이트:헥산 150㎖ 및 물 100㎖으로 분획하고, 유기층은 차가운 0.1N 소듐비설페이트 수용액(25㎖), 0.1N 중탄산나트륨(25㎖) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 방치상태에서 고체화되는 오일로 농축하였다. 그런 다음, 헥산으로 분쇄하고, 여과하여 백색 고체의 3.46ｇ(85%) 3(R)-N-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4- (4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드를 수득하였다: mp 129.6℃.
단계 6
메탄올(25㎖)에 용해되어 있는 상기 3(R)-N-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4- (4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드(3.35ｇ) 용액에 25℃에서 트리플루오로아세트산(0.3㎖)을 첨가하고, 1시간이 경과한 다음, 톨루엔 20㎖을 첨가하고, 부피가 약 10㎖이 될 때까지 농축하였다. 이어, 톨루엔 20㎖을 더 첨가하여 침전반응을 시켰고, 몇 분후 헥산 20㎖을 첨가하였으며, 발생된 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체의 2.65ｇ(95%) 3(R)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드를 수득하였다: mp 104℃.
C17H17ClN2O6S·0.33C7H8의 문헌값 : C, 52.32; H, 4.47; N, 6.32; Cl,8.00; S, 7.23;
C17H17ClN2O6S·0.33C7H8의 실험값 : C, 52.31; H, 4.47; N, 6.26; Cl,7.97; S, 7.38;
다음의 화합물의 경우에도 상기 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(b) 3(R)-N-하이드록시-4-(4-페녹시벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드;
(c) 3(R)-N-하이드록시-4-(4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드;
(d) 3(R)-N-하이드록시-4-(4-피리드-4-일)옥시벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드;
(e) 3(R)-N-하이드록시-4-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드; 그리고
(f) 3(R)-N-하이드록시-4-(4-(4-이미다졸-2-일)페녹시)벤젠설포닐)-모르포린-3-카르복스아미드.
실시예 9
(a) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드
단계 1
3:2 아세토니트릴:물(25㎖)에 용해되어 있는 1.30g의 2(R)-피페라진-2-카르복실산 및 트리에틸아민(3.50㎖)에 -15℃에서 2.70ｇ의 BOC-ON을 첨가하고, 25℃까지 천천히 승온하여 하루밤동안 놓아둔 다음, 10㎖까지 농축하였다. 상기 혼합용액을 25㎖의 물 및 50㎖의 4:1 에틸아세테이트:헥산으로 분획하였하고, 수용액층을 디클로로메탄(3×10㎖)으로 더욱 세척하고, 농축하였다. 상기 과정에서 형성된 반고체 형태의 잔류물을 에탄올로 분쇄하고, 여과하여 1.18ｇ의 2(R)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. 한편, 여과액에서의 목적 화합물은 0.58ｇ이므로, 2(R)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복실산의 전체 수율은 1.76ｇ(76%)이다.
단계 2
2:1 디클로로메탄:DMF(90㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복실산(4.62g) 및 N-메틸모르포린(5.5㎖)의 교반된 현탁액에 트리메틸실릴클로라이드(2.79㎖)를 15℃ 물통에서 냉각하면서 한방울씩 적가하고, 1시간이 경과한 다음, 디이소프로필에틸아민(3.5㎖)을 첨가한 후, 고체물질이 잔존하지 않을 때까지 몇 시간동안 교반하였다. 이어, 트리메틸실릴클로라이드(0.20㎖)를 더 첨가하고, 30분이 경과한 다음, 반응물이 균질한 상태에 도달하였고, 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(6.67ｇ)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 2시간동안 교반하고, 물 10㎖을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 그리고 나서, 30분 경과후, 상기 반응액을 2:1 에틸세테이트:헥산 300㎖ 및 0.5N 소듐비설페이트 수용액 100㎖으로 분획하고, 유기층은 0.2N 및 0.05N 소듐비설페이트 각각 100㎖ 및 염수 50㎖로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 실리카겔 200ｇ을 이용한 크로마토그래피를 실시하여 정제하였고, 용출액으로는 0.5% 아세트산이 포함된 50% 에틸아세테이트:헥산을 30 ∼ 40% 농도구배가 되도록하여 사용하였다. 상기 과정에 의해 미량의 용매를 포함하는 고체거품 형태의 2(R)-4-(t-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복실산을 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄(12㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R)-4-(t-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)--피페라진-2-카르복실산(995㎎) 용액에 0℃에서 O-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(430㎎)을 첨가하고, 이어 EDC 하이드로클로라이드(460㎎)를 첨가하였으며, 20분이 경과한 다음, 25℃까지 승온하였다. 이어, 2시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 1:1 에틸아세테이트:헥산 및 물로 분획하고, 유기층은 물, 차가운 0.1N 소듐비설페이트 수용액 및 마지막으로 포스페이트 완충용액/염수(pH 7)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 그런 다음, 디클로로메탄에서의 용해, 이소옥탄으로 희석, 및 부분적 농축에 의해 큰 침전을 얻었고, 이를 여과 및 건조하여 1.107ｇ(88%)의 2(R)-N-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(t-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 181.6℃.
C28H40ClN3O7SSi의 문헌값: C, 53.70; H, 6.44; N, 6.71; S, 5.12;
C28H40ClN3O7SSi의 실험값: C, 53.79; H, 6.46; N, 6.72; S, 5.19.
단계 4
4㎖의 메탄올에 용해되어 있는 상기 2(R)-N-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(t-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(100㎎) 용액에 0.2㎖ TFA를 첨가하고, 이어 1시간이 경과한 다음, 톨루엔(20㎖)을 첨가하였고, 농축한 후, 고체물질을 메탄올로부터 재결정하여 가는 백색 고체의 48㎎ 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 94.6℃.
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드: mp 151.2℃;
(c) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드: mp 131.3℃; 그리고
(d) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(피리드-2-일)옥시벤젠설포닐)-4-(t-부톡시카르보닐)-피페라진-2-카르복스아미드: mp 133.5℃;
C21H26N4O7S의 문헌값: C, 52.71; H, 5.48; N, 11.71; S, 6.70;
C21H26N4O7S의 실험값: C, 5.54; H, 5.48; N, 11.61; S, 6.75.
실시예 10
(a) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드
6:1의 비율로 디클로로메탄과 메탄올 7㎖안에 포함되어 있는 2(R)-N-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(t-부톡시-카르보닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(313㎎)의 용액에 다이옥신안의 4M의 염산을 첨가하였다. 1시간이 경과한 후, 상기 용액은 부분적으로 대략 2㎖로 농축되었고, 에틸 아세테이드 5㎖로 희석하였다. 그리고, 거의 건저한 상태에서 재농축하였다. 잔류물은 에틸 에세테이트로 분쇄되었고, 여과되어 진공건조하여 흰색의 고체상태인 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(198㎎, 수율:88%)를 수득하였다: mp : 169℃.
C17H19Cl2N3O5S의 문헌값: C,45.54; H, 4.27, N,9.37; Cl,15.82; S,7.15;
C17H19Cl2N3O5S의 실험값: C,45.59; H, 4.25, N,9.20; Cl,15.66; S,7.02.
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페녹시)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 : mp 150.8℃.
다음 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(c) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-메톡시페녹시)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드;
(d) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-메틸페녹시)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드; 그리고
(e) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(피라졸-3-일)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
실시예 11
(a) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)-벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄(2㎖)안에 포함되어 있는 2(R)-N-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(t-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(313㎎) 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 2시간이 경과한 후, 메탄올(2㎖)을 첨가한 다음에 상기 용액을 15분동안 교반시키고 그 다음에 톨루엔(5㎖)로 희석하였다. 그 다음에 농축시켜 유성의 잔류물을 얻었고 상기 잔류물은 염수 / 포화된 중탄산나트륨과 에틸아세테이트로 분획하였다. 또한, 상기 수용액층은 두 번의 부분적인 에틸아세테이트의 첨가로 추출되고, 상기 유기물층들은 황산나트륨으로 건조된후, 농축하여 약간의 불순한 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(231㎎)를 수득하였다. 이어서, 아세토니트릴과 DMF이 6:1의 비율로 함유된 용액(3.5㎖)안에 포함되어 있는 상기 고체(186㎎)와 디이소프로필에틸아민(0.15㎖)의 용액에 이오도메탄(0.031㎖)을 첨가하였다. 25℃의 온도에서 1.5시간이 경과된 후, 반응은 에틸 아세테이트(대략 5㎖)로 희석하여 농축하였다. 상기 잔류물은 0.5M의 수용성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트로 분획되었다. 상기 수용액상은 에틸 아세테이트를 두 번째 부분적 첨가함으로 추출하였다. 그리고 상기 유기물층들은 염수를 사용해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 상기 잔류물은 실리카겔(10g)을 사용하여 디클로로메탄에 있는 10%의 메탄올을 6 ∼ 8%의 구배를 두고 용출하면서, 크로마토그래피하였다.
상기 산출물이 포함하고 있는 미소량을 농축하였고, 상기 잔류물은 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 비율이 4:1인 5㎖로 용해하였다. 상기 용액에 에탄올에 있는 1M의 염산(0.4㎖)를 첨가하였고, 상기 혼합물은 흰색의 잔류물로 농축되었으며, 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하여 흰색의 고체상태인 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진-2-카르복스아미드-하이드로클로라이드(115㎎)을 수득하였다: mp 152℃(decomp).
C18H21Cl2N3O5S의 문헌값 : C,46.76; H, 4.58, N,9.09; Cl,15.34; S,6.93;
C17H19Cl2N3O5S의 실험값 : C,46.65; H, 4.65, N,8.98; Cl,15.18; S,6.84.
다음 화합물들은 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-페녹시벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진-2-카르복스아미드 : mp 127.7℃.
C18H21N3O5S_0.5 헥산의 문헌값: C,56.71; H, 5.98; N,10.18;
C18H21N3O5S_0.5 헥산의 실험값: C,56.70; H, 5.99; N,10.05;
(c) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)-벤젠설포닐)-4-(에톡시카르보닐메틸)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드: mp 163.7℃
C21H25Cl2N3O7S의 문헌값: C,47.20; H, 4.72; N,7.86; S,6.00;
C21H25Cl2N3O7S의 실험값: C,47.09; H, 4.77; N,7.93; S,5.90; 그리고,
(d) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페녹시)-벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진-2-카르복스아미드;
C18H20FN3O5S의 문헌값 : C,52.80; H, 4.92; N,10.26; S,7.83;
C18H20FN3O5S의 실험값 : C,52.66; H, 4.95; N,10.01; S,7.56.
다음 화합물들은 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(e) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-(사이클로프로필메틸)-피페라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
실시예 12
(a) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드
단계 1
디클로로메탄(4㎖)안에 포함되어 있는 2(R)-N-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(t-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(1.00g)의 현탁액에 트리플로로아세트산(3㎖)를 첨가하여 맑은 용액을 수득하였다. 25℃의 온도에서 2시간을 경과시킨 후, 거의 건조한 상태로 농축하였고, 그 잔류물은 메탄올(10㎖)로 용해하였다. 10분후에 상기 용액을 재농축하고, 잔류시럽을 메탄올(50㎖)로 용해시켜서 묽은 IRA 기초수지(대략 15㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 서서히 교반시켰고, 여과를 통해서 제거하였다. 상기 여과수를 흰고체로 농축하고, 얻어진 상기 고체를 뜨거운 t-부틸 메틸 에테르를 사용하여 분쇄한 후, -20℃에서 냉각시키고, 여과하여 흰 고체상태의 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(0.552g)을 수득하였다: mp 147.0℃.
단계 2
디클로로메탄(20㎖)에 포함되어 있는 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)-벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(1.03g)에 트리에틸아민(0.70㎖), N-메틸모르포린(0.41㎖)를 첨가하였고, 그리고 트리메틸클로로실란(0.67㎖)를 한 방울씩 적가하였다. 1.5시간후, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 메탄설포릴 클로라이드(0.20㎖)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였고, 그 다음에 25℃까지 가열하였다. 추가적으로 45분 후, 상기 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산을 4:1로 한 용액 12.5㎖와 0.2M의 수용성 황산수소나트륨(50㎖)로 분획하였다. 상기 유기물층은 수용성 황산수소나트륨(50㎖)를 추가적으로 첨가하여 세척한 다음에 1M의 인산염 완충액(pH 7, 2.5㎖)를 가했고, 마지막으로 염수를 가하였다. 상기 유기물층은 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였고, 그 잔류물을 75g의 실리카를 사용하고, 1% 아세트산을 함유하고 있는 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물을 농도구배를 40 ∼ 50%로 하여 용출시킨 크로마토크래피를 사용하여 정제하였다.
첫 번째 용출물에는 여러가지 물질들이 혼합되어 있었으나, 나중에는 순수한 산출물을 얻응 수 있었다. 잔류물은 잔존하는 아세트산을 제거하기 위해서 톨루엔으로부터 재농축하였고, 마지막으로 디클로로메탄과 t-부틸메틸에테르의 혼합으로부터 흰색의 고체물질을 수득하였다. t-부틸메틸에테르와 헥산(대략 15㎖)가 2:1로 하여 분쇄하고, 여과하여 흰색의 분말의 형태인 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드(0.646g)을 수득하였다.
C18H20CIN3O7S2·0.35 헥산의 문헌값: C,46.41; H, 4.83; N,8.08; S,12.33;
C18H20CIN3O7S2·0.35 헥산의 실험값: C,46.43; H, 4.93; N,8.04; S,12.25.
다음 화합물들도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드 : mp 102.5℃
(c) 2(R/S)-N-하이드록시-1-(4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드
C19H32N3O8S2의 문헌값: C,47.00; H, 4.78; N,8.65; S,13.21;
C19H32N3O8S2의 실험값: C,47.09; H, 4.81; N,8.57; S,13.11;
(d) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(1-메틸리미다졸-4-설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드: mp 186℃(decomp);
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 9.05(br s, 1H), 7.9∼7.7(m, 4H), 7.57(dd, J=2, 6.6㎐, 2H), 7.24(dd, J=2, 6.6㎐, 2H), 7.15(d, J=6.6㎐, 2H), 4.47(s, 1H), 3.85(d, J=12㎐, 1H), 3.77(s, 3H), 3.75∼ 3.35(m, 3H), 2.45(dd, J=4.4, 12.5㎐, 1H), 2.25∼2.16(m, 1H).
C21H22N5O7S2CI·0.5H2O의 문헌값: C, 44.64; H, 4.10; N, 12.40; S, 11.35;
C21H22N5O7S2CI·0.5H2O의 실험값: C, 44.57;H, 4.08;N, 12.39;S, 11.37.
다음 화합물들은 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
(e) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(피리드-4-일)옥시벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드;
(f) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-(피라졸-3-일)페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드; 그리고,
(g) 2(R)-N-하이드록시-1-(4-(4-(이미다졸-2-일)페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드.
실시예 13
(a) 3(R/S)-N-하이드록시-4-(4-브로모페녹시벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
단계 1
클로로포름(28㎖) 및 벤젠(20㎖)내의 t-부틸-1,2-디브로모프로피오네이트(참조: J.C.S. Perkin I, p. 1321(1973); 10.85ｇ, 37.7m㏖)을 클로로포름, 벤젠 및 트리에틸아민(11㎖, 79m㏖)에 용해된 2-머르캅토에틸아민(2.9ｇ, 37.7m㏖)의 고온 용액에 첨가하였다. 이어, 상기 혼합물을 물 및 염수로 세척한 다음 3일동안 교반하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 증발시킨 다음, 잔류 오일을 실리카겔 크로마토그래피(1:1 에틸아세테이트/헥산)하여, t-부틸 3(R/S)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 수득하였다.
C9H17NO2S의 문헌값: C, 53.17; H, 8.43; N, 6.89; S, 15.77;
C9H17NO2S의 실험값: C, 53.30; H, 8.41; N, 6.96; S, 15.85.
단계 2
디클로로메탄(10㎖)에 용해되어 있는 t-부틸 3(R/S)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(1.02ｇ, 5m㏖), 4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐클로라이드(1.58ｇ, 5m㏖) 및 트리에틸아민(0.84㎖, 6m㏖)용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 3N 염산으로 세척한 다음, 실온에서 20시간동안 교반하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류 오렌지 부분을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸아세테이트/헥산)하여, t-부틸 3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 수득하였다.
C21H24NO5S2Br의 문헌값: C, 49.03; H, 4.70; N, 2.72; Br,15.53;
C21H24NO5S2Br의 실험값: C, 48.94; H, 4.67; N, 2.76; Br, 15.62.
단계 3
디클로로메탄(11㎖)에 용해되어 있는 t-부틸 3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.5ｇ, 0.97m㏖) 및 트리플루오로아세트산(0.5㎖)용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 농축과정을 실시하여 다음 과정에서 정제과정 없이 사용할 수 있는 3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 4
5:1 디클로로메탄:DMF(6㎖)에 용해되어 있는 3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(0.62ｇ, 1.4m㏖) 및 O-t-부틸디메틸실릴하이드록실아민(0.27ｇ, 1.8m㏖) 용액에 EDC(0.52ｇ, 2.6m㏖)를 첨가하였다. 이어, 상기 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 22시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물층으로 분획하였다. 그런 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음 농축하고, 이어 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 3(R/S)-N-(t-부틸다메틸실릴)옥시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 5
디클로로메탄(10㎖)에 용해되어 있는 3(R/S)-N-(t-부틸다메틸실릴)옥시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(0.3ｇ, 0.51m㏖), 트리플루오로아세트산(2.5㎖) 및 메탄올(5.5㎖) 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 증발시켜 고체물질을 얻고, 상기 고체물질을 에테르가 묻혀져 있는 여과지상에서 세척하여 3(R/S)-N-하이드록시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
C17H17N2O5Br의 문헌값: C, 43.14; H, 3.62; N, 5.92; S, 13.55;
C17H17N2O5Br의 실험값: C, 43.21; H, 3.66; N, 5.83; S, 13.45.
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 3(R/S)-N-하이드록시-4-(4-페녹시벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드;
C17H18N2O5S2의 문헌값: C, 51.76; H, 4.60; N, 7.10; S, 16.26;
C17H18N2O5S2의 실험값: C, 51.81; H, 4.56; N, 7.17; S, 16.18; 그리고
(c) 3(R/S)-N-하이드록시-4-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드;
C17H17N2O5Br의 문헌값: C, 49.50; H, 4.15; N, 6.79; S, 15.55;
C17H17N2O5Br의 실험값: C, 49.40; H, 4.12; N, 6.72; S, 15.48.
실시예 14
(a) 1(R/S),3(R/S)-N-하이드록시-1-옥소-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
단계 1
아세트산(3㎖)에 용해되어 있는 3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.3ｇ,0.73m㏖) 및 소듐퍼보레이트(0.11ｇ, 0.73m㏖) 용액을 5시간동안 35℃에서 교반하고, 이어, 상기 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 농축시킨 다음, 상기 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)하여, t-부틸 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 수득하였다: MS(FAB) 실험값 530(M+H)+.
단계 2
디클로로메탄(4㎖)에 용해되어 있는 t-부틸 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.18ｇ, 0.34mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 1.8㎖을 첨가하였다. 이어, 4시간이 경과한 다음, 상기 혼합용액을 농축하여 다음 단계에서 정제과정 없이 사용할 수 있는 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 3
6:1 디클로로메탄:DMF(3.5㎖)에 용해되어 있는 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(0.08ｇ, 0.17m㏖) 및 O-t-부틸디메틸실릴하이드록실아민(0.037ｇ, 0.25m㏖) 용액에 EDC(0.06ｇ, 0.34m㏖)를 첨가하였다. 이어, 상기 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 3.5시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물층으로 분획하였다. 그런 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음 농축하고, 이어 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트)하여 정제함으로써, 1(R/S),3(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴)-옥시-1-옥소-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 4
1:1 메탄올:디클로로메탄(2㎖)에 용해되어 있는 1(R/S),3(R/S)-N-(t-부틸-디메틸실릴)-옥시-1-옥소-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(0.069ｇ, 0.11m㏖) 및 트리플루오로아세트산(0.5㎖) 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 증발시켜 고체물질을 얻고, 상기 고체물질을 에테르와 헥산이 적시어 있는 여과지상에서 세척하여 1(R/S),3(R/S)-N-하이드록시-1-옥소-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
C17H17N2O5S2Br의 문헌값: C, 41.72; H, 3.50; N, 5.72; S, 13.10; Br, 16.33;
C17H17N2O5S2Br의 실험값: C, 41.81; H, 3.46; N, 5.65; S, 13.01; Br, 16.44.
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 1(R/S),3(R/S)-N-하이드록시-1-옥소-4-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드;
C17H17N2O6S2F의 문헌값: C, 47.66; H, 4.00; N, 6.54; S, 14.97;
C17H17N2O6S2F의 실험값: C, 47.70; H, 4.09; N, 6.45; S, 14.86.
실시예 15
(a) 6(R)-(N-하이드록시카바모일)-1-(4-페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온
단계 1
물(400㎖)에 용해되어 있는 D-아스파라긴(15.0g) 용액에 37% 포르말린(8.25㎖)을 45℃에서 첨가하고, 이어 1시간이 경과한 다음, 상기 혼합용액을 -5℃로 냉각하여 슬러리를 수득하였다. 상기 슬러리를 0℃까지 승온하고, 여과에 의해 침전물을 수거한 다음, 진공상태에서 건조시켜 백색 결정고체인 6(R)-카르복시-테트라-하이드로피리미딘-4-온 2.26g을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 300 MHz) δ 4.70 and 4.58(AB quartet, 2H, J=11Hz), 4.22(dd, 1H, J=6 and 9Hz), 3.04(dd, 1H, J=6 and 16Hz), 2.82(dd, 1H, J=9 and 16Hz).
단계 2
물(8㎖) 및 디옥산(4㎖)에 용해되어 있는 6(R)-카르복시-테트라-하이드로피리미딘-4-온에 N-메틸-모르포린(1.5㎖)을 첨가하고, 이어 디옥산(4㎖)에 용해되어 있는 4-페녹시벤젠설포닐클로라이드(1.88g) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합용액을 6시간 교반하고, pH 4.0의 시트레이트 완충용액에 부은 다음, 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 그런 다음, 유기용액층을 황산나트륨상에서 건조하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 크로마토그래피(1% 아세트산을 포함하는 디클로로메탄내의 15% 메탄올)하여, 백색 고체의 R-카르복시-1-(4-페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 300㎒) : δ 7.86(d, 2H, J=9㎐), 7.48(t, 2H, J=8㎐), 7.29(t, 1H, J=7㎐), 7.11∼7.18(m, 4H), 5.03(d, 1H, J=14㎐), 4.68(d, 1H, J=14㎐), 4.31(t, 1H, J=7㎐), 2.68(dd, 1H, J=17 and 7㎐), 2.47(dd, 1H, J=17 and 8㎐).
단계 3
10:1 디클로로메탄:DMF(5.5㎖)에 용해되어 있는 6(R)-카르복시-1-(4-페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온(215㎎) 용액에 O-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(126㎎)을 첨가하고, 이어 EDC 하이드로클로라이드(131㎎)를 첨가하고 4시간이 경과한 다음, 상기 혼합물을 1:1 에틸아세테이트:헥산 및 중탄산나트륨층으로 분획하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음 농축하고, 이어 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄에 용해되어 있는 20% 에틸아세테이트)하여, 고체의 6(R)-(N-(t-부틸디메틸실릴)옥시카바모일)-1-(4-페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온을 얻은 다음, 더 이상의 정제 처리없이 메탄올(5㎖) 및 트리플루오로아세트산(0.2㎖)에 용해하였다. 이어, 1시간이 경과한 다음, 톨루엔(5㎖)을 첨가하고, 상기 혼합용액을 농축한 다음, 잔류물을 로타리 크로마토그래피(0.5% 아세트산을 포함하는 65:20:15 디클로로메탄:에틸아세테이트:에탄올)하여, 백색 고체의 6(R)-(N-하이드록시카바모일)-1-(4-페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온(31㎎)을 수득하였다:
1H-NMR(methanol-d4, 300㎒) δ 7.90(d, 2H, J=9㎐), 7.47(t, 2H, J=8.7㎐), 7.27(t, 1H, J=7㎐), 7.09∼7.16(m, 4H), 5.02(d, 1H, J=14㎐), 4.80(d, 1H, J=14㎐), 4.37(t, 1H, J=7㎐), 2.77(dd, 1H, J=17 and 7 ㎐), 2.72(dd, 1H, J=17 and 8㎐).
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 6(R)-(N-하이드록시카바모일)-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온;
C17H16FN3O6S의 문헌값: C, 49.87; H, 3.94; N, 10.26; S, 7.83;
C17H16FN3O6S의 실험값: C, 49.84; H, 3.95; N, 10.18; S, 7.73;
다음의 화합물은 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(c) 6(R)-(N-하이드록시카바모일)-1-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온;
(d) 6(R)-(N-하이드록시카바모일)-1-(4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로피리미딘-4-온; 그리고
(e) 6(R)-(N-하이드록시카바모일)-1-(4-(4-(퍼-2-일)페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로피리미딘-4-온.
실시예 16
(a) 3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
단계 1
메탄올에 현탁되어 있는 D-페니실아민(15.0g, 3.35m㏖) 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 분말 수산화나트륨(0.28g, 7.04m㏖)을 첨가하여 무색의 용액을 수득하였다. 이어, 2-브로모-에탄올(0.24㎖, 3.35m㏖)을 첨가한 다음, 0℃에서 25분동안 교반하고, 실온에서 80분동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 증발시키고, 이때 형성된 고체물질에 물을 처리하고, 이어 6N 염산으로 pH 3으로 조정한 다음, 재농축하였다. 상기 재농축 오일 잔류물을 물(6㎖)에 용해하고, DMF, 탄산나트륨(1.17g, 11.04m㏖) 및 4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐클로라이드(1.28g, 3.68m㏖)를 첨가하여 17시간동안 교반하였다. 상기 혼합용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어, 수용액층을 농축 염산으로 pH 1.5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 이때 얻어진 유기추출물은 합쳐서 물과 염수로 세척한 다음, 건조하였다. 그런 다음, 용액을 여과, 증발 및 벤젠으로부터 공비시켜서 점착성의 오일상태로 조제산을 수득하였다(0.807g; 48% 수율).
단계 2
상기 오일의 한 부분을 DMA(3㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(2.4g, 17.5m㏖), 벤질트리에틸암모늄클로라이드(0.15g, 0.67m㏖) 및 t-부틸브로마이드(3.7㎖, 32m㏖)로 처리하였다. 이어, 상기 혼합용액을 55℃에서 18.5시간동안 격렬하게 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물로 세척하고, 건조 및 증발하여 점착성의 오일을 수득하였다. 그런 다음, 상기 오일을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트:헥산)하여 정제함으로써, 무색의 점착성 유리질 물질인 2(S)-3-(2-하이드록시에틸설파닐)-3-메틸-2-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐아미노)-부틸산 t-부틸에스테르를 수득하였다.
C23H30NO6S2Br의 문헌값: C, 49.28; H, 5.39; N, 2.50; S, 11.44; Br, 14.25;
C23H30NO6S2Br의 실험값: C, 49.21; H, 5.25; N, 2.46; S, 11.37; Br, 14.31.
단계 3
10:1 THF(5㎖)에 용해되어 있는 2(S)-3-(2-하이드록시에틸설파닐)-3-메틸-2-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐아미노)-부틸산 t-부틸에스테르(0.17g, 0.30m㏖) 용액에 트리페닐포스핀(0.102g, 0.39m㏖) 및 디에틸아조디카르복실레이트(0.61㎖, 0.39m㏖)을 첨가하였다. 이어, 상기 혼합용액을 실온에서 20분동안 교반한 다음, 용매를 증발시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트:헥산)하여 정제함으로써, 밝은 노란색 오일의 3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 수득하였다.
C23H28NO5S2Br의 문헌값: C, 50.92; H, 5.20; N, 2.50; S, 11.82;
C23H28NO5S2Br의 실험값: C, 51.03; H, 5.18; N, 2.95; S, 11.33.
단계 4
디클로로메탄(2㎖) 및 TFA(1㎖)에 용해되어 있는 3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.12g, 0.22m㏖) 실온에서 50분동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 벤젠으로부터 공비시켜 정제과정 없이 다음 단계에서 이용될 수 있는 백색 고체인 3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 5
디클로로메탄(2㎖)에 용해되어 있는 상기 3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(0.11g, 0.22m㏖) O-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(0.049g, 0.33m㏖) 및 EDC(0.085g, 0.44m㏖)의 용액을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 디클로로메탄(30㎖)으로 희석하였다. 이어, 5% 시트르산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발하여 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용할 수 있는 3(S)-N-(t-부틸디메틸실릴)옥시4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 6
디클로로메탄(2㎖)에 용해되어 있는 상기 3(S)-N-(t-부틸디메틸실릴)옥시4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(0.12g, 0.19m㏖) 및 트리플루오로아세트산(2㎖)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 용매를 증발하였으며 잔류물을 벤젠으로부터 공비하였다. 상기에서 생성된 물질에 디에틸에테르를 처리하여 분쇄하고, 여과 및 디에틸에테르에 의한 세척을하여 3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
C19H21N2O5S2Br의 문헌값: C, 45.51; H, 4.22; N, 5.59; S, 12.79; Br, 15.94;
C19H21N2O5S2Br의 실험값: C, 45.31; H, 4.17; N, 5.50; S, 12.69; Br, 16.09.
다음의 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(b) 3(S)-N-하이드록시-2,2-디메틸-4-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드.
실시예 17
(a) 1(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
단계 1
아세트산(2㎖)에 용해되어 있는 3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.65g, 1.2m㏖)을 NaBO3ㆍ4H2O(0.23g, 1.5m㏖)로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였으며, 이어, 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척을 하였으며, 황산나트륨으로 건조, 증발을 시켰다. 상기 과정에서 형성된 거품성의 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(20% 헥산:에틸아세테이트)를 두 번 실시하여 백색 거품형태의 t-부틸 1(R),3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트를 수득하였다.
C23H28NO6S2Br의 문헌값: C, 49.46; H, 5.05; N, 2.51; S, 11.48; Br, 14.31;
C23H28NO6S2Br의 실험값: C, 49.44; H, 5.11; N, 2.53; S, 11.55; Br, 14.21.
단계 2
디클로로메탄(4㎖) 및 TFA(4㎖)에 용해되어 있는 상기 t-부틸 1(R),3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실레이트(0.37g, 0.66m㏖) 용액을 실온에서 7시간동안 교반하고, 용매를 증발하였으며 잔류물을 벤젠으로부터 공비하였다. 상기에서 생성된 물질에 미온의 50% 디에틸에테르:헥산 용액을 처리하여 분쇄하고, 여과하여 백색 고체의 1(R),3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산을 수득하였다.
C19H20NO6S2Br의 문헌값: C, 45.42; H, 4.01; N, 2.79; S, 12.76; Br, 15.90;
C19H20NO6S2Br의 문헌값: C, 45.51; H, 4.08; N, 2.84; S, 12.66; Br, 15.83.
단계 3
디클로로메탄(3㎖) 및 DMF(1㎖)에 용해되어 있는 상기 1(R),3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(0.32g, 0.64m㏖) 용액을 0℃까지 냉각하고, O-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(0.11g, 0.76m㏖)로 처리한 다음, EDC(0.183g, 0.96m㏖)를 처리하였다. 상기 반응용액을 0℃에서 80분동안 교반한 다음, O-(t-부틸디메틸실릴)하이드록실아민(0.094g, 0.64m㏖) 및 EDC(0.15g, 0.76m㏖)를 추가적으로 첨가하고, 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 시트르산, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하여 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용할 수 있는 1(R),3(S)-N-(t-부틸디메틸실릴)옥시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 4
디클로로메탄(2㎖) 및 TFA(1㎖)에 용해되어 있는 상기 1(R),3(S)-N-(t-부틸디메칠실릴)옥시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(0.13g, 0.21m㏖) 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 용매를 증발하였으며 잔류물을 벤젠으로부터 공비하였다. 상기에서 생성된 물질을 여과하고, 디에틸에테르로 여과하여 백색 고체의 1(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
C19H21N2O6S2Br의 문헌값: C, 44.10; H, 4.09; N, 5.41; S, 12.39;
C19H21N2O6S2Br의 실험값: C, 43.84; H, 4.20; N, 5.37; S, 12.25.
다음의 화합물도 상기 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(b) 1(R),3(S)-N-하이드록시-1-옥소-2,2-디메틸-4-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드.
실시예 18
(a) 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
단계 1
건조된 DMF(20㎖)안에 포함되어 있는 교반된 D-페니실라민 용액에 디이소프로필에틸아민(1.74㎖)를 첨가하였고, 그리고 나서, 트리메틸실릴클로라이드(1.52㎖)를 한방울씩 적가하였다. 30분이 경과된 후, 디아자비시클로[4.2.0]언덱카인(4.48㎖)를 맑은 용액에 투입하고, 결과된 용액을 50℃의 온도에서 건조 DMF(20㎖)안에 있는 1,2-디브로모에탄(0.95㎖) 용액을 1시간의 간격으로 캐뉼러를 거쳐서 천천히 변환시켰다. 상기 첨가하는 과정을 마친후, 상기 용액을 50℃의 온도로 1시간을 추가하여 가열하고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 교반한 후에 N-메틸모르포린(1.00㎖)을 첨가하고 이어서 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(2.84g)를 첨가한 후, 상기 용액을 16시간동안 -20℃로 유지시켰다. 추가적으로 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드를 첨가한 후, 상기 용액을 0℃에서 1시간동안 추가하여 교반하였고, 물(1㎖)로 급냉시켰다. 상기 반응은 에틸아세테이트와 헥산이 3:1로 섞인 혼합물(200㎖)과 0.2N의 수용성 황화수소나트륨(200㎖)로 분획되었다. 유기물층은 0.2N의 수용성 황화수소나트륨(150㎖)과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물은 실리카(150g)을 사용한 크로마토그래피를 통해서 정제하였고, 아세트산(0.5%)를 함유하고 있는 에틸 아세테이트와 헥산을 농도 구배를 25 ∼ 35%로 하여 용출시켰다. 산출물을 함유하는 부분들을 농축시켜서 시럽을 얻었고, 상기 시럽을 톨루엔으로 농축하고, 마지막으로 t-메틸에테르와 이소옥탄으로 농축하여 흰색 고체 형태의 3(S)-4-(9-플루오닐메톡시-카르보닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(2.84g)을 수득하였다.
단계 2
0℃에서, 디클로로메탄(20㎖)안에 포함되어 있는 3(S)-4-(9-플루오닐메톡시-카르보닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(2.98g)에 O-(t-부틸디페닐-실릴)하이드록실아민(2.71g)을 첨가한 후, 이어서 EDC 하이드로클로라이드(1.58g)을 첨가하였다. 상기 반응을 0 ∼ 25℃에서 16시간동안 교반시킨 다음에, 에틸 아세테이트와 헥산이 1 : 1의 비율로 섞여있는 용액(200㎖)과 0.2N의 pH가 7인 인산염 완화제(100㎖)로 분획하였다. 유기물층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카(150g)이 사용된 크로마토크래피로 정제한 다음에 에틸 아세테이트와 헥산이 혼합된 것을 농도구배를 20 ∼ 30%로 하여 용출시켰다. 그런다음 디클로로메탄과 이소옥탄으로 농축한 후, 흰색의 고체 상태의 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-4-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(4.42g)을 수득하였다.
단계 3
THF(10㎖)에 용해되어 있는 상기 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-4-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(4.33g) 용액에 디에틸아민(5㎖)을 첨가하고, 1시간이 경과한 다음, 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 75g을 이용하여 크로마토그래피를 실시하고, 에틸아세테이트로 용출하여 점착성 고체거품의 2.11g 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 4
1,2-디클로로에탄(21㎖)에 용해되어 있는 4-페녹시피리딘(6.84g) 용액에 0℃에서 클로로설폰산 8.0㎖을 한 방울씩 적가하였다. 이어, 10분이 경과한 다음, 얼음통을 제거하고, 상기 용액을 25℃까지 승온시킨 다음, 1시간이 경과한 후, 40℃에서 3시간동안 가열하고, 다시 25℃로 냉각시켰으며, 옥살일클로라이드(4.4㎖)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 용액을 50℃에서 16시간동안 가열하고, 옥살일클로라이드(4.4㎖)을 추가적으로 첨가하였으며, 5시간이 경과한 후, 25℃로 냉각하고, 디에틸에테르 250㎖내로 빠르게 교반하면서 부었다. 그리고 나서, 1분이 경과한 다음, 침전이 이루어졌으며, 상청액을 버리고, 잔류물은 5℃에서 3:1 톨루엔:디클로로메탄(250㎖)에 현탁하였으며, 1.6M K3PO4수용액(50㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 이어, 약 30초가 경과한 후, 상기 혼합용액을 분별깔대기에 옮기고, 분획하였으며, 유기층은 25㎖의 1N 포스페이트 완충용액(pH 7) 및 10㎖ 염수로 세척하고, 결합된 수용액층은 50㎖ 톨루엔으로 추출하였다. 결합된 유기층은 황산나트륨으로 건조하고, 유리섬유-필터로 여과하였으며, 여과액에 디옥산내 4M 염산(11㎖)을 즉시 추가한 다음, 농축하였다. 디클로로메탄:t-부틸메틸에테르로부터의 부분적 농축 및 여과에 의해 2.11ｇ의 4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-클로라이드하이드로클로라이드를 수득하였다.
단계 5
디클로로메탄(20㎖)에 용해되어 있는 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(2.11g)에 0℃에서 N-메틸-모르포린(1.35㎖)을 첨가하고, 이어 4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-클로라이드하이드로클로라이드(1.71g)를 첨가하였다. 상기 혼합용액을 0℃에서 3시간동안 교반하고, 25℃에서 4시간동안 교반하고, 3:1 에틸아세테이트:헥산(150㎖) 및 50㎖의 0.5N 포스페이트 완충용액(pH 7.0)으로 분획하였다. 그런 다음, 유기용액층을 추가적인 완충용액 및 염수로 세척하였으며, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 150ｇ 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 실시하였으며, 용출액으로서 에틸아세테이트:디클로로메탄의 30 ∼ 50% 농도구배를 이용하고, 디클로로메탄:이소옥탄으로부터 부분농축하여, 옅은 황색 고체의 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-4(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다(2.36g).
단계 6
메탄올(10㎖)에 용해되어 있는 상기 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-4(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(2.25g)의 용액에 메탄올내의 10% 농축염산의 5㎖을 첨가하고, 이어 25℃에서 1시간이 경과한 다음, 상기 용액을 메탄올(50㎖)로 희석하고, 앰버라이트 IRA-68 약염기성수지(약 15㎖)를 pH가 7.2가 될 때까지 처리해주었다. 상기 수지는 여과에 의해 제거하고, 메탄올로 세척하였으며, 여과액은 약 10㎖까지 농축하였다. 이어, t-부틸메틸에테르 20㎖을 처리하여 큰 침전을 유발하였고, 이는 여과에 의해 수거하였으며, 회색을 띤 흰빛의 고체 1.19g을 수득하였다. 그런 다음, 상기 고체를 에틸아세테이트내 10% 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 작은 불순입자를 제거하기 위해 0.45㎛ 시린지 필터를 이용하여 여과하였으며, 여과액은 약 20㎖까지 부분농축하였고, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석한 다음 다시 20㎖로 재농축하였다. 결정성의 침전물은 여과에 의해 수거하였고, 진공에서 건조하여 백색 고체의 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드를 수득하였다(0.97g): mp 149.8℃;
C18H21N3O5S2·0.5H2O의 문헌값: C, 49.47; H, 5.19; N, 9.62; S, 14.67;
C18H21N3O5S2·0.5H2O의 실험값: C, 49.49; H, 5.15; N, 9.37; S, 14.41.
다음 화합물은 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-2-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드;
HRMS(FAB) (M+Cs)+의 문헌값: 556.9977;
HRMS(FAB) (M+Cs)+의 실험값: 556.9963;
C18H21N3O5S2·0.75H2O의 문헌값: C, 49.47; H, 5.19; N, 9.62; S, 14.67;
C18H21N3O5S2·0.75H2O의 실험값: C, 49.22; H, 4.81; N, 9.57; S, 14.69.
다음 화합물도 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
(c) 3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-(이미다졸-2-일)페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드.
실시예 19
(a) 1(S),3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드, 및 1(S),3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
-10℃에서 디클로로메탄과 메탄올이 5:1의 비율로 혼합되어 있는 용액(30㎖)안에 포함되어 있는 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(0.423g, 1.00m㏖) 용액에 2시간 주기로 m-클로로퍼벤조산(0.15g, 0.85m㏖)을 첨가한 우, 상기 용액을 메탄올(60㎖)로 희석한 다음에 앰버라이트 IRA-68 약염기성 수지(10㎖)를 통과시켜서 클로로벤조산 부산물을 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 포함되어 있는 메탄올의 농도구배를 6 ∼ 10%로 하여 크로마토크래피하였다. 첫 번째 용출시 1(S),3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(200㎎)를 수득하였다:
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6) : δ 10.92(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.57(m, 2H), 7.90(d, J=8.5㎐, 2H), 7.39(d, J=8.5㎐, 2H), 7.12(d, J=4.5 ㎐, 2H), 4.39(s, 1H), 4.33∼4.20(m, 1H), 3.94∼ 3.86(m, 1H), 3.21∼3.10(m, 1H), 3.02(d, J=15㎐, 1H), 1.42(s, 3H), 1.25(s, 3H);
C18H21N3O6S2·0.15H2O, 0.1EtOAc의 문헌값 : C, 49.00; H, 4.94; N, 9.32; S, 14.22;
C18H21N3O6S2·0.15H2O, 0.1EtOAc의 실험값 : C, 48.99; H, 4.97; N, 9.27; S, 14.32;
연속적인 용출을 시도하여 1(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(50㎎)을 수득하였다:
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6): δ 10.98(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.58(d, J=6㎐, 2H), 7.89(d, J=9㎐, 2H), 7.40(d, J=9㎐, 2H), 7.12(d, J=6㎐, 2H), 4.40(s, 1H), 4.10∼3.90(m, 2H), 3.45 ∼3.35(m, 1H), 2.70∼2.50(m, 1H), 1.27(s, 3H), 1.25(s, 3H);
LSIMS:m/e C18H21N3O6S2+H+의 기대값: 440;
LSIMS:m/e C18H21N3O6S2+H+의 실험값: 440;
C18H21N3O6S2·0.2 H2O, 0.3 EtOAc의 문헌값: C, 49.11; H, 5.11; N, 8.95; S, 13.66;
C18H21N3O6S2·0.2 H2O, 0.3 EtOAc의 실험값: C, 49.21; H, 4.98; N, 8.99; S, 13.60;
다음 화합물은 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(b) 1(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-옥소-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드: mp 145 ∼ 147℃;
C19H21ClN2O6S2 *0.8 H2O의 문헌값 : C, 48.3; H, 4.48; N, 5.93; S, 13.55; Cl, 7.41;
C19H21ClN2O6S2 *0.8 H2O의 실험값 : C, 46.96; H, 4.69; N, 5.64; S, 13.01; Cl, 7.30.
실시예 20
3(S)-4-(4-(4-(푸란-3-일)페녹시)벤젠설포닐-N-하이드록시-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드
단계 1
0.87㎖(5m㏖)의 디이소프로필에틸아민을 D-페니실아민(0.75g, 5m㏖)이 10㎖의 건조 DMF에 현탁된 것에 첨가한 후, 0.75㎖(6m㏖)의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하였다. 20분 후, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (2.24㎖, 15m㏖)을 균일한 용액에 첨가하고, 이 용액을 깔대기로 옮긴 다음, 50℃에서 1시간동안 한 방울씩 0.50㎖(5.8m㏖)의 1,2-디브로모에탄이 포함된 10㎖의 DMF에 적가하면서 교반하였다. 그런다음 적가가 완료된 다음, 추가 30분 후, 용액을 0℃로 냉각하고, 0.55㎖(5m㏖)의 N-메틸모르포린을 첨가하였다. 그런다음 4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐 클로라이드(1.94g, 5.5 m㏖) 용액이 포함된 5㎖의 DMF를 15분 간격으로 한 방울씩 적가하였다. 반응을 0℃에서 2시간동안 교반하고 실온으로 가온하여 진행시켰다. 추가로 2시간이 지난 후, 0.3g 이상의 4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 15분이 추가로 경과된 후, 반응을 0.2N 황산수소나트륨 수용액과 1:1 에틸아세테이트:헥산을 사용하여 분리하였다. 수용액층을 2번에 걸쳐 1:1 에틸아세테이트:헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 0.2N 황산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 염수처리하고 황산나트륨하에서 건조하고 농축하였다. 나머지를 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄에서부터 8%의 메탄올이 있는 디클로로메탄까지의 농도구배 용출)로 정제하고, 디클로로메탄/t-부틸메틸에테르로부터 로터리 증발하여 고체 덩어리의 3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(0.84g, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCI3): δ 7.70(d, 2H, J=9.19㎐), 7.50(d, 2H, J=8.82㎐), 7.01(d, 2H, J=8.83㎐), 6.94(d, 2H, J=8.82㎐), 4.50(s, 1H), 4.01(d, 1H, J=13.24㎐), 3.7∼3.6(m, 1H), 3.2∼3.1(m, 1H), 2.42(d, 1H, J=13.98㎐), 1.61(s, 3H), 1.39(s, 3H).
단계 2
2㎖의 벤젠, 2㎖의 2M 탄산나트륨 및 1.5㎖의 에탄올에 0.45g(1.0m㏖)의 3(S)-4-(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산)과 0.11g(1.0m㏖)의 3-푸란 붕산(J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5243)의 혼합물을 아르곤 기체하에서 15분동안 탈산소한 다음, 115㎎(0.1m㏖)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃로 6일동안 가열하였다. 그런다음 실온으로 냉각하고, 혼합물을 에틸아세테이트와 pH 4의 시트르산염 완충용액을 사용하여 분리하였다. 수용액층을 2번에 걸쳐 에틸아세테이트로 추출하고, 이와 결합된 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 나머지를 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄으로부터 5% 메탄올이 함유된 디클로로메탄까지 경사용리)로 정제하여 점성이 있는 고체 덩어리의 3(S)-4-(4-(4-푸란-3-일)페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(0.317g, 67%)을 제조하였다.
FAB+MS M+Cs+의 문헌값: 606.0021
FAB+MS M+Cs+의 실험값: 606.0036
1H-NMR(CDCI3): δ 7.72∼7.43(m, 6H), 7.04(d, 2H, J=8.46㎐), 7.00(d, 2H, J=8.82 ㎐), 6.67(s, 1H), 4.51(s, 1H), 4.1∼3.9(bm, 1H), 3.7∼ 3.6(bm, 1H), 3.2∼3.1(bm, 1H), 2.42(bd, 1H, J=12.87㎐), 1.61(s, 3H), 1.38(s, 3H).
단계 3
5㎖의 디클로로메탄에 함유되어 있는 3(S)-4-(4-(4-푸란-3-일)페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복실산(293㎎, 0.62m㏖)과 o-(t-부틸디페닐실릴)하이드록실아민(0.22g, 0.8m㏖) 용액을 EDC(132㎎, 0.69m㏖)에 첨가하였다. 25℃에서 18시간이 경과한 후, 혼합물을 1N 황산수소나트륨와 디클로로메탄을 사용하여 분리하였다. 수용액층을 2번에 걸쳐 디클로로메탄으로 추출하고, 이와 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 나머지를 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄에서부터 5% 메탄올이 함유된 디클로로메탄까지의 경사용리)로 정제하여, 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-4-(4-(4-푸란-3-일)페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(40㎎, 8%)를 제조하였다:
FAB+MS M+Cs+의 문헌값: 859.1308
FAB+MS M+Cs+의 실험값: 859.1274
1H-NMR(D6-DMSO): δ 10.81(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.67∼7.61(m, 8H), 7.45∼7.30(m, 6H), 7.10(d, 2H, J=8.83㎐), 7.00(d, 2H, J=8.46㎐), 6.94(s, 1H), 4.06(s, 1H), 3.95∼3.89(bm, 1H), 3.77∼3.73(bm, 1H), 2.87∼2.78(bm, 1H), 1.28(S, 3H), 0.99(s, 9H), 0.61(s, 3H).
단계 4
2㎖의 THF의 3(S)-N-(t-부틸디페닐실릴)옥시-4-(4-(4-(푸란-3-일)페녹시)벤젠설포닐-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드(35㎎)를 0.060㎖의 2M 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 첨가하였다. 30분이 경과한 후, 용액을 1M의 pH 7 인산염 완충용액과 에틸아세테이트를 사용하여 분리하였다. 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하고, 이와 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 나머지를 헥산을 부가하여 분쇄하고, 결과된 고체를 3(S)-4-(4-(4-(푸란-3-일)페녹시)벤젠설포닐-N-하이드록시-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복시아미드(22㎎)의 여과에 의하여 분리하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 9.69(bs, 1H), 7.24(d, 2H, J=8.82㎐), 7.51(d, 2H, J=8.46㎐), 7,05(t, 4H, J=9.37㎐), 6.69(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.02(d, 1H, J=12.5㎐), 3.28∼3.12(m, 2H), 2.50(d, 1H, J=12.87㎐), 1.61(s, 3H), 1.31(s, 3H).
실시예 21
단계 1
25㎖의 DMF의 2(R/S)-(t-부톡시카르보닐)아미노-3,3-디메틸-4-펜텐산(3.6g, 15m㏖)과 무수 중탄산나트륨(3.78g, 45m㏖)의 혼합물을 메틸요오드(1.03㎖, 17m㏖)에 한 방울씩 적가하였다. 혼합물을 실온에서 27시간동안 교반하고, 물(100㎖)에 부가하였다. 혼합물을 2:1 에틸아세테이트:헥산(3×50㎖)으로 추출한 다음, 이와 결합된 유기층을 5% 티오황산나트륨 수용액, 물, 포화 중탄산나트륨, 그리고 마지막으로 염수로 세척하였다. 이어, 상기 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축함으로써 시럽상으로 더 이상의 정제없이 사용할 수 있는 메틸2(R/S)-(t-부톡시카르보닐)아미노-3,3-디메틸-4-펜테노에이트(3.37g, 87%)를 수득하였다.
단계 2
50㎖의 디클로로메탄에 용해되어 있는 상기 메틸2(R/S)-(t-부톡시카르보닐)아미노-3,3-디메틸-4-펜테노에이트(4.97g, 19.3m㏖) 용액에 트리플루오로아세트산 16㎖을 0℃에서 첨가하였다. 이어, 2시간이 경과한 다음, 상기 혼합용액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 100㎖에 용해한 후, 중탄산나트륨 포화수용액(50㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축함으로써 메틸2(R/S)-아미노-3,3-디메틸-4-펜테노에이트(2.30g)를 얻었으며, 상기 화합물을 디클로로메탄 50㎖ 에 용해한 다음, 0℃까지 냉각하였다. 그리고 나서, 트리에틸아민(8.1㎖, 58m㏖)을 첨가하고, 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(6.71g, 21.3m㏖)을 첨가한 다음, 실온으로 실온하여 반응을 시키고, 18시간동안 교반하였으며, 이어, 3N 염산(125㎖)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조후 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산내의 20% 에틸아세테이트를 이용하여 용출하여 수율 61%(4.41g)로 백색고체의 메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노-3,3-디메틸-4-펜테노에이트를 수득하였다.
C20H22FNO5S의 문헌값: C, 58.96; H, 5.44; N, 3.44; S, 7.87;
C20H22FNO5S의 실험값: C, 59.01; H, 5.47; N, 3.50; S, 7.95.
단계 3
메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노-3,3-디메틸-4-펜테노에이트(4.31g, 10.6m㏖) 및 탄산칼륨(3.65g, 26.4m㏖) 혼합물에 에틸브로모아세테이트를 한방울씩 적가하면서 65℃ 및 DMF(25㎖)에서 격렬하게 교반하고, 이어, 16시간 경과한 다음, 탄산칼륨(1.82g) 및 에틸브로모아세테이트(4.1㎖)를 추가적으로 첨가하였다. 그런 다음, 65℃에서 3시간동안 경과한 후, 에틸브로모아세테이트(6.0㎖)를 첨가하고, 4시간동안 교반하였다. 그리고 나서, 실온으로 냉각하고, 진공상태(~ 1 torr)에서 용매를 제거한 다음, 에틸아세테이트 및 물 층으로 분획하였다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조후 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산내 10 ∼ 20% 에틸아세테이트 농도구배를 이용하여 용출함으로써 수율 78%(4.05g)로 메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐][(에톡시카르보닐)메틸]아미노-3,3-디메틸-4-펜테노에이트를 수득하였다.
C24H28FNO7S의 문헌값: C, 58.42; H, 5.72; N, 2.84; S, 6.50;
C24H28FNO7S의 실험값: C, 58.34; H, 5.75; N, 2.90; S, 6.40.
단계 4
2:2:3 카본테트라클로라이드:아세토니트릴:물(40㎖)에 용해되어 있는 상기 메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐][(에톡시카르보닐)메틸]아미노-3,3-디메틸-4-펜테노에이트(3.52g, 7.13m㏖)에 루테늄트리클로라이드모노하이드레이트(0.037g, 0.18m㏖) 및 소듐페이오데이트(7.78g, 36.4m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합용액을 실온에서 22시간동안 격렬하게 교반하고, 이어 물 150㎖로 희석하고 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출한 다음, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 1:1 에틸아세테이트:헥산으로부터 에틸아세테이트까지의 구배를 이용하여 용출함으로써, 수율 62%(2.27g)로 회색을 띤 흰빛 고체의 2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐][(에톡시카르보닐)메틸]아미노-3,3-디메틸-부탄디오산,1-메틸에스테르(2(R/S)-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl][ethoxycarbonyl)methyl]amino-3,3-dimethyl-butanedioic acid, 1-methyl ester)를 수득하였다.
단계 5
벤젠(50㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐][(에톡시카르보닐)메틸]아미노-3,3-디메틸-부탄디오산(2.00g, 3.91m㏖) 및 트리에틸아민(0.6㎖, 4.30m㏖) 혼합물에 디페닐포스포릴아지드(0.93㎖, 4.3m㏖)을 첨가하고, 4시간이 경과한 다음 벤질알코올(1.62㎖, 15.6m㏖)을 첨가하였다. 이어, 20시간이 경과한 다음, 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 및 10% 시트르산수용액 층으로 분획하였다. 유기층은 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 후 농축하고, 상기 벤질알코올을 0.28 토르에서 쿠겔로흐(kugelrohr) 증류장치로 제거하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산내 30% 에틸아세테이트로 용출함으로써 수율 75%(1.81g)로 무색의 점착성 오일상태의 메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐][(에톡시카르보닐)메틸]아미노-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부타노에이트를 수득하였다:
C29H33FN2O9S의 문헌값: C, 58.34; H, 5.55; N, 4.54; S, 5.19;
C29H33FN2O9S의 실험값: C, 58.50; H, 5.43; N, 4.60; S, 5.16.
단계 7
에탄올(50㎖)에 용해되어 있는 상기 메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐][(에톡시카르보닐)메틸]아미노-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부타노에이트(1.89g, 3.06m㏖) 용액을 실온, 수소 1기압의 조건하에서 탄소상의 10% 팔라듐(0.19g)을 이용하여 1시간동안 수소화 반응을 실시하였다. 이어, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여과용액을 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 미온의 디에틸에테르(50㎖)로 분쇄하고, 여과하여 80%(1.07g) 수율로 회색을 띤 흰빛의 고체 메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-3,3-디메틸-5-옥소-피페라진-2-카르복실레이트를 수득하였다:
C20H21FN2O6S의 문헌값: C, 55.04; H, 4.85; N, 6.42; S, 7.35;
C20H21FN2O6S의 실험값: C, 55.15; H, 4.95; N, 6.33; S, 7.20.
단계 8
증류된 2,6-루티딘(8.8㎖)에 용해되어 있는 상기 메틸2(R/S)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-3,3-디메틸-5-옥소-피페라진-2-카르복실레이트(0.20g, 0.46m㏖) 및 리튬요오드(0.123g, 0.92m㏖) 용액을 120℃에서 가열하고, 1.25시간이 경과한 다음, 리튬요오드(0.123g)를 더 첨가하였다. 이어, 3시간이 경과한 다음, 리튬요오도(0.123g)를 또 첨가하고, 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각하고, 상기 반응액을 물(75㎖)에 부은 후, 2,6-루티딘을 제거하기 위하여 에틸아세테이트(3×40㎖)로 추출하였으며, 수용액층을 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어 탈색탄소를 처리하였으며, 여과 및 농축을 실시하였다. 상기 과정에서 얻은 오일상태의 잔류물을 디에틸에테르(5㎖) 및 헥산(2㎖)으로 분쇄하고, 여과를 통해 수집한 다음, 디에틸에테르로 세척하여 62% 수율(121㎎)로 베이지색 고체 2(R/S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-3,3-디메틸-5-옥소-피페라진-2-카르복실산을 수득하였다:
C19H19FN2O6S의 문헌값: C, 54.02; H, 4.53; N, 6.63; S, 7.59;
C19H19FN2O6S의 실험값: C, 54.13; H, 4.59; N, 6.54; S, 7.47.
단계 9
DMF(0.5㎖)에 용해되어 있는 상기 2(R/S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-3,3-디메틸-5-옥소-피페라진-2-카르복실산(50㎎, 0.12m㏖) 및 N-메틸모르포린(0.10㎖)의 교반된 용액에 25℃에서 PyBOP(92㎎, 0.18g)을 첨가하고, 이어 하이드록실아민하이드로클로라이드(33㎎, 0.47m㏖)을 첨가하였다. 이어, 22.5시간이 경과한 다음, 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 수용액 층으로 분획하고, 유기층은 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 물, 및 염수 순서로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 후 농축하였다. 상기 과정에서 얻은 잔류물을 디에틸에테르(20㎖)에 재용해하고, 부분적으로 농축하여 백색의 고체 0.23g을 얻었으며, 상기 고체는 TLC분석에 따르면 다소 불순물이 섞여 있음을 알 수 있었다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트내 0.5% 아세트산에 의한 용출로 2(R/S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-3,3-디메틸-N-하이드록시-5-옥소-피페라진-2-카르복스아미드를 수득하였다:
FAB HRMS C19H21FN3O6S (M+H)+의 문헌값: 438.1135;
FAB HRMS C19H21FN3O6S (M+H)+의 실험값: 438.1145.
C19H20N3O6SF·0.25H2O의 문헌값: C, 51.63; H, 4.68; N, 9.51; S, 7.26;
C19H20N3O6SF·0.25H2O의 실험값: C, 51.58; H, 4.70; N, 9.42; S, 7.17.
실시예 22
2(R/S)-3-아세틸-1-4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐-N-하이드록시-헥사하이드로피리미딘-2-카르복스아미드
단계 1
디클로로메탄(100㎖)에 용해되어 있는 1,3-디아미노프로판의 교반된 용액에 -10℃에서 디클로로메탄(50㎖)에 용해되어 있는 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(5.7g, 20m㏖) 용액을 2시간에 걸쳐서 천천히 첨가하고, 이어 15분동안 교반하였다. 이어, 에틸아세테이트 및 물로 분획을 하고, 이때 형성되는 유탁액을 디클로로메탄으로 맑게한 다음, 유기층을 분리하였고, 수용액층은 디클로로메탄으로 추출하였으며, 이에 결합된 유기층은 0.5N 소듐비설페이트 수용액으로 추출하였다. 상기 수용액층은 중탄산나트륨을 이용하여 pH 8로 조정하였고, 디클로로메탄(3×100㎖)로 추출하였으며, 결합된 유기층은 황산나트륨상에서 건조하고, 약 50㎖까지 농축하였다. 그런 다음, 헥산을 첨가하여 침전을 시키고, 여과에 의해 수집을하여 백색 고체의 N-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰아미드(4.27g)를 수득하였다: mp 184℃(softens), 237℃(melts);
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6): δ 7.84(d, J=9㎐, 2H), 7.38∼7.21(m, 4H), 7.12(d, J=9 ㎐, 2H), 3.6∼3.2(br s, 3H), 2.80(dd, J=7, 7㎐, 2H), 2.77(dd, J=7, 7Hz, 2H), 1.72∼1.60(m, 2H).
단계 2
디클로로메탄(100㎖)에 용해되어 있는 상기 N-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰아미드(3.24g, 10m㏖) 용액에 톨루엔에 있는 50% 에틸글리옥살레이트(2.26㎖)를 첨가하고, 2시간이 경과한 다음, 3A 분자체(molecular sieve) 10g을 첨가하였다. 이어, 18시간이 경과한 다음, 에틸글리옥살레이트(2.26㎖)를 TLC로 반응의 진행정도를 점검하면서 부분적으로 첨가하였다. 그런 다음, 4시간이 경과한 후, 셀라이트(Celite) 545로 상기 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 그리고 나서, 상기 과정에서 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 정제하고, 2:2:1 헥산:디클로로메탄:에틸아세테이트에 의한 1차 용출, 1:3 에틸아세테이트:디클로로메탄에 의한 2차 용출을하여 다음 단계에서 더 이상의 정제가 필요 없는 화합물(1.2g)을 수득하였다. 한편, 상기 화합물은 TLC로 분석한 결과 두 종류의 화합물로 구성되어 있었다.
단계 3
디클로로메탄(25㎖)에 용해되어 있는 상기 단계 2의 결과물(1.1g) 용액에 디옥산에 있는 4M 염산(0.67㎖)을 첨가하였다. 이어, 실온에서 1시간이 경과한 다음, 상기 반응액을 -20℃로 냉각하고, 아세틸클로라이드(0.19㎖)을 첨가하였으며, 다음으로 N-메틸모르포린(0.89㎖)을 첨가하였다. 그런 다음, -20℃에서 2시간 실온에서 1.5시간이 경과한 후, 상기 반응액을 물 및 에틸아세테이트로 분획하였다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하였으며, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산내의 40% 아세톤을 이용하여 용출하여 맑을 시럽상의 에틸 2(R/S)-3-아세틸-1-4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐-헥사하이드로피리미딘-2-카르복실레이트(0.24g)을 수득하였다.
LSI MS m/e C21H24FN2O6S (M+H)+의 기대값: 451
LSI MS m/e C21H24FN2O6S (M+H)+의 실험값: 451
단계 4
에탄올(5㎖)에 용해되어 있는 상기 에틸 2(R/S)-3-아세틸-1-4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐-헥사하이드로피리미딘-2-카르복실레이트(0.225g) 및 하이드록실아민(50% 수용액의 0.10㎖) 혼합용액을 25℃에서 18시간동안 교반하고, 55℃에서 24시간동안 교반하였다. 이어, 상기 반응액을 농축하고, 크로마토그래피를 실시하였으며, 디클로로메탄내의 40% 에틸아세테이트로 1차 용출하고, 54:40:5:1 디클로로메탄:에틸아세테이트:메탄올:아세트산으로 2차 용출하였으며, 디클로로메탄/이소옥탄으로부터 농축하여 17% 수율(37㎎)로 백색거품 형태의 2(R/S)-3-아세틸-1-4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐-N-하이드록시-헥사하이드로피리미딘-2-카르복스아미드를 수득하였다: mp 79℃;
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6): δ 11.0(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 7.79(d, J=9㎐, 2H), 7.39∼7.30(m, 2H), 7.28∼7.21(m, 2H), 7.12(d, J=9 ㎐, 2H), 6.77(s, 1H), 3.73(d, J=14.5㎐, 1H), 3.58(d, J=13㎐, 1H), 3.33∼3.13(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.44∼1.35(m, 1H), 1.17∼1.07(m, 1H);
HRMS(FAB)(+CS)+ 기대값: 570.0111
HRMS(FAB)(+CS)+ 실험값: 570.0122
C19H20FN3O6S·0.1CH2Cl2·0.25이소옥탄의 문헌값: C, 52.05; H, 4.97, N, 9.06; S, 6.91;
C19H20FN3O6S·0.1CH2Cl2·0.25이소옥탄의 실험값: C, 52.03; H, 5.00, N, 9.05; S, 6.85.
C21H23N2O6SF/*·0.4H2O, 0.3 헥산, 0.1 톨루엔의 문헌값: C, 52.72; H, 5.01; N, 9.09; S, 6.93;
C21H23N2O6SF/*·0.4H2O, 0.3 헥산, 0.1 톨루엔의 실험값: C, 52.75; H, 4.96; N, 9.03; S, 6.78.
본 발명 화합물의 바람직한 실시예에 대한 생물학적 시험에서 얻은 결과는 다음과 같다:
생물학적 자료
효소 분석
스트로메리신의 효소활성도는 FEBS, 296(3), p.263(1992)에 개시된 공명에너지 전달 형광생성 분석의 변형된 방법을 이용하여 측정하였다. 상기 측정방법에서 이용되는 MCA-펩타이드 기질은 다음과 같으며, 형광성의 상기 MCA기는 2,4-니트로페닐기에 공명에너지가 전달되는 경우 형광이 소멸된다.
7-메톡시쿠마린-4-일-아세틸-프롤린-루이신-글리신-루이신-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로프리오닐-알라닌-알기닌-NH2(7-methoxycoumarin-4-yl-acetyl-pro-leu-gly-leu-3-(2,4-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminoproprionyl-ala-arg-NH2
MMP는 상기 기질의 Gly-Leu 결합을 절단하며, 상기 절단은 에너지 전달을 방해하여 MCA기의 형광성을 크게 향상시킨다.
상기 MCA 분석은 50mM 트리신(pH 7.5), 10mM 염화칼슘, 200mM 염화나트륨 및 1% DMSO를 포함하는 완충용액, 그리고 다음 농도의 MMP를 이용하여 37℃에서 실시하였다: 1.4nM 스트로메리신, 0.063nM 마트리리신, 및 0.030nM 겔라티나제 A. MCA 기질의 농도는 1.6㎖의 최종 반응액에서 10 또는 20μM이었다. 한편, 형광데이타는 미합중국의 퍼킨-엘머사가 제작한 LS-5B 및 LS-5B 형광스펙트럼측정기를 이용하여 λ입사=328nm 및 λ발광=393nm로 조정하여 측정하였다. 상기 형광스펙트럼측정기에는 미국의 IBM사가 제작한 마이크로컴퓨터를 연결하였다.
경쟁적 방해 분석
MMP의 MCA 펩타이드 기질에 대한 Km은 꽤 높고, 분석 조건하에서 기질의 용해도를 초과한다. 따라서, 어페어런트(apparent) Ki(Ki,app)는 방해의 정도를 나타내기 위하여 결정되었다. 한편, 기질의 농도가 Km보다 매우 작은 경우 Ki,app는 Ki와 거의 동일하게 된다. Ki,app를 결정하기 위하여, 기질의 일정하고 낮은 농도하에서 방해제의 농도를 다양하게 변화시켰으며, 형광의 정상상태 속도를 결정하였다. 대부분의 경우에 있어서, 리간드 때문에 발생하는 흡광의 소멸은 관찰되지 않았다. 천천히 결합하는 방해제의 경우, 평형상태를 수립하기 위하여, 최소 45분동안의 방해를 나타내는 곡선의 초기부분을 모았다. 형광변화의 정상상태 속도는 직선부분을 포함하는 싱글 지수 붕괴(single exponential decay)에 대한 수식에 방해곡선을 대입함으로써 얻을 수가 있었다. 직선부분의 대입치는 정상상태 속도로 간주하였다. 이어, 정상상태 속도는 비직선 방법에 의해 경쟁적 방해를 나타내는 마이클리스(Michaelis)식에 대입하였다. 강하게 결합하는 방해제로부터 얻은 데이타를 분석하고, 상기 데이터를 비-직선 방법에 의해 모리슨(Morrison)식(참조: Biochem. Biophys. Acta, 185, pp.269-286(1969))에 대입하여 Ki,app를 결정하였다.
상기한 분석의 결과는 다음 표 1a ∼ 1d에 나타낸 바와 같다:
상기 화학식 1-a에서의 변수
구분 * W X Y Z Ar
1 R/S CH2 N-CO2C(CH3)3 CH2 O 4-브로모페닐
2 R/S CH2 N-H(HCl 염) CH2 O 4-브로모페닐
3 R/S CH2 N-COCH3 CH2 O 페닐
4 R/S CH2 N-CH3 CH2 O 4-브로모페닐
5 R/S CH2 N-CONHCH3 CH2 O 4-클로로페닐
6 R/S CH2 S CH2 O 4-브로모페닐
7 R/S CH2 N-H CH2 O 페닐
8 R/S CH2 S CH2 O 페닐
9 R/S CH2 N-SO2CH3 CH2 O 4-클로로페닐
10 R CH2 N-CO2C(CH3)3 CH2 O 4-클로로페닐
11 S CH2 S CMe2 O 4-(푸란-3-일)페닐
12 S CH2 S CMe2 O 4(이미다즈-1-일)페닐
13 R CH2 N-SO-(1-메틸-이미다즈-1-일) CH2 O 4-클로로페닐
14 S CH2 *S=O(*R) CH2 O 피리드-4-일
15 S CH2 *S=O(*S) CMe2 O 피리드-4-일
16 R/S C=O NH CMe2 O 4-플루오로페닐
17 R/S CH2 CH2 N-COCH3 O 4-플루오로페닐
18 S CH2 S CMe2 O 4-클로로페닐
19 S CH2 S=O CMe2 O 4-클로로페닐
20 S CH2 S CMe2 S 피리드-4-일
21 R/S CH2 N-CH3 CH2 O 페닐
상기 화학식 1-a에서의 변수
구분 * W X Y Z Ar
22 R CH2 O CH2 O 4-클로로페닐
23 R CH2 N-CH3(HCl 염) CH2 O 4-클로로페닐
24 R CH2 N-H (HCl 염) CH2 O 4-클로로페닐
25 R CH2 N-SO2CH3 CH2 O 4-클로로페닐
26 R/S CH2 S=O CH2 O 4-브로모페닐
27 R/S CH2 N-CO2C(CH3)3 CH2 O 4-시아노페닐
28 R/S CH2 N-CO2C(CH3)3 CH2 O 2-피리딜
29 R/S CH2 S CH2 O 4-플루오로페닐
30 R/S CH2 S=O CH2 O 4-플루오로페닐
31 R CH2 N-CO2C(CH3)3 CH2 O 4-플루오로페닐
32 R CH2 N-H (HCl 염) CH2 O 4-플루오로페닐
33 R CH2 N-SO2CH3 CH2 O 4-플루오로페닐
34 R N-H C=O CH2 O 페닐
35 S CH2 S CMe2 O 4-브로모페닐
36 S CH2 S=O CMe2 O 4-브로모페닐
37 R CH2 N-CH2CO2CH2CH3(HCl 염) CH2 O 4-클로로페닐
38 R CH2 N-SO2CH3 CH2 O 4-메톡시페닐
39 R N-H C=O CH2 O 4-플루오로페닐
40 S CH2 S CMe2 O 4-피리딜
41 R CH2 N-H CH2 O 4-플루오로페닐
42 S CH2 S CMe2 O 2-피리딜
효소 방해상수(Ki; nM)
구분 HSLN Matr. HFC HG72kD Coll3
1 0.730 378.00 60.00 0.025 0.070
2 1.800 263.00 68.00 0.770 1.100
3 0.640 113.00 - 0.110 0.050
4 1.400 1860.00 257.00 0.035 0.022
5 0.406 109.00 - 0.034 0.016
6 0.333 169.00 - 0.040 -
7 6.200 560.00 - 0.864 -
8 0.647 201.00 - 0.025 0.029
9 0.150 44.00 5.50 0.022 0.015
10 0.310 142.00 - 0.007 0.006
11 0.06 0.7 1.4 0.0017 0.002
12 0.25 5 15 0.011 0.017
13 0.09 40 7 0.004 0.006
14 1.4 32 0.094 0.13
15 2.3 31 0.49 0.16
16 0.84 5.9 0.066 0.068
17 4.4 0.077 0.088
18 0.059 1.3 0.017 0.001
19 2.5 0.018
20
21 6.300 2177.00 - 0.101 0.158
22 0.093 77.00 8.90 0.031 0.021
효소 방해상수(Ki; nM)
구 분 HSLN Matr. HFC HG72kD Coll3
23 0.670 993.00 130.00 0.025 0.020
24 1.000 171.00 34.00 0.413 0.363
25 0.043 28.00 2.50 0.003 0.002
26 0.410 109.00 23.00 0.013 0.017
27 14.000 3570.00 580.00 0.696 1.97
28 17.000 2850.00 550.00 0.716 1.640
29 0.530 313.00 40.00 0.028 0.035
30 0.790 306.00 28.00 0.034 0.016
31 0.490 220.00 18.00 0.026 -
32 0.980 365.00 44.00 0.232 0.257
33 0.130 52.00 4.70 0.007 0.005
34 4.600 1300.00 210.00 0.057 0.124
35 0.017 2.80 0.56 0.003 0.001
36 0.056 11.0 3.6 0.009 0.010
37 0.250 240.00 48.00 - -
38 0.190 74.00 16.00 - -
39 5.100 1840.00 187.00 0.152 -
40 0.170 54.00 8.20 0.083 0.038
41 1.900 2060.00 176.00 0.410 0.013
42 0.510 70.00 12.00 0.202 0.074
종양 모델
1차 피하종양은 NIH에서 구입한 쥐의 루이스(Lewis) 폐종양 라인을 투관침으로 주입함으로써 암쥐 BDF에서 구축하였다. 상기 종양 라인은 1차 종양에서 발생하는 페전이를 자연적으로 만들어낸다. 1차 종양의 성장은 캘리퍼스를 이용하여 피하종양의 길이 및 넓이를 측정함으로써 검사할 수 있었고, 페전이는 종양을 이식한 후 22일이 경과한 다음, 폐를 제거하고 해부현미경 아래서 폐의 상해부분의 수를 세어 그 숫자로 조사하였다. 검사 대상의 화합물은 종양이식 후 정확히 24시간 간격으로 21일동안 매일 투여하였다. 1차 종양의 부피 및 폐 전이 수는 본 발명의 화합물을 투여하지 않은 비교동물(control animal)의 값과 비교를 하는 바, 이때 아노바(ANOVA)를 이용하였으며, F 통계를 이용한 평균치를 상호 비교하였다. 예를 들어, 실시예 9(a)의 화합물의 경우, 50㎎/㎏의 투여를 한 경우에 있어서, 통계적으로 중요한(p < 0.025) 종양성장지연을 나타내는 바, 이는 비교동물과 화합물 처리동물간에 있어서 종양 부피가 1000㎣이 이루어질 때까지의 지연으로계산된 것이며, 그리고 폐전이 수의 경우에 있어서도 비교동물과 비교하여 p < 0.05의 값을 나타내었다. 실험 대상의 모든 약은 50㎎/㎏씩 21일동안 매일 투여를 하였고, 그 결과는 다음 표 2와 같다:
구 분 종양 성장지연 폐전이방해도(%)
실시예 5(a) 2.0 일 13.6%
실시예 8(a) -0.1 일 7.5%
실시예 7(a) 0.0 일 16.1%
실시예 9(a) 7.2 일 (p<0.025) 77.6% (p<0.05)
관절염 모델
이미 동결된 약 20㎎의 소 코의 연골 플러그를 마이코박테리엄 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)가 스며들어 있는 폴리비닐 스폰지에 끼워 넣고, 루이스(Lewis) 암쥐의 피하에 이식하였다. 이어, 상기 이식 후 9이 경과한 다음, 시험하고자 하는 화합물을 투입하기 시작하였고, 약 1주일 후 상기 플러그를 수거하였다. 그런 다음, 상기 플러그의 무게를 측정하고, 가수분해한 다음, 하이드로시프롤린 양을 측정하였다. 유효성은 화합물을 처리한 실험군과 매체를 처리한 비교군을 상호 비교함으로써 결정하였다. 상기 실험의 결과는 다음 표 3과 같다:
구 분 투여량(㎎/kg/일) 무게손실 억제정도 (%) 하이드록시프롤린 보호정도(%)
실시예 3(a) 25 97.5 n.d.*
실시예 2(a) 25 81.1 n.d.
실시예 5(a) 10 59.6 72.5
실시예 7(a) 10 77.4 86.7
*: n.d.는 결정하지 못한 것을 나타낸다.
*. 모든 실시예에서 p < 0.01이다.

Claims (89)

  1. 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
    상기 화학식 3에서 : D는 N 또는 C-R16이고, 이때 R16은 헤테로아릴기이며; Z는 산소 또는 황이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 다음 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
    상기 화학식 4에서 : D는 N 또는 C-R16이고, 이때 R16은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; Z는 산소 또는 황이고; 그리고, J는 할로겐, 1,2,4-트리아졸일, 벤조트리아졸일 또는 이미다졸-1-일이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 염은 다음 화학식 4a 또는 4b로 표시되는 화합물의 염인 것임을 특징으로 하는 염화합물:
  5. 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
    상기 화학식 6에서 : R1및 R2는 각각 메틸기이고; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이고;
    다만, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물은 디에스테르가 아니며, Q는 메틸, 에틸, 이소프로필, 노말-부틸, -CH2-페닐,
    ,
    또는이 아니다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이며, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이고; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    상기 A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 Q는 C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,
    이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  8. 다음 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
    상기 화학식 7에서 : R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하며; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이고, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 상기 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이고; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  12. 다음 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
    상기 화학식 8에서 : D는 질소이고; Z는 산소 또는 황이고; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하며; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이고; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  16. 다음 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
    상기 화학식 9에서 : D는 질소이고; Z는 산소 또는 황이며; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물.
  18. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 3로 표시되는 화합물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서, D는 N 또는 C-R16이고, 이때 R16은 헤테로아릴기이고; Z는 산소 또는 황이다.
  19. 제 18 항에 있어서, 다음 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는데 있어 충분한 조건하에서 다음 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : D는 N 또는 C-R16이고, 이때 R16은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; Z는 산소 또는 황이고; J는 할로겐, 1,2,4-트리아졸일, 벤조트리아졸일 또는 이미다졸-1-일이다.
  21. 제 20 항에 있어서, 다음 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 4a 또는 4b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는데 있어 충분한 조건하에서 다음 화학식 4a 또는 4b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법:
    상기 화학식에서 : D는 N 또는 C-R16이고, 이때 R16은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; Z는 산소 또는 황이고; J는 할로겐, 1,2,4-트리아졸일, 벤조트리아졸일 또는 이미다졸-1-일이다.
  23. 제 22 항에 있어서, 다음 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 4a 또는 4b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는데 있어 충분한 조건하에서 다음 화학식 4a 또는 4b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 다음 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : R1및 R2는 각각 메틸기이며; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이며; 다만, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물은 디에스테르가 아니며, Q는 메틸, 에틸, 이소프로필, 노말-부틸, -CH2-페닐,
    ,
    또는이 아니다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이며; 다만, R9및 R10은 둘 모두 메틸기인 경우는 제외하고; 그리고,
    상기 A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 6로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 Q는 C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,
    이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 6의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  27. 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 다음 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : 상기 R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되거나 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하며; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  31. 다음 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 다음 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : 상기 R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하며; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  35. 다음 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법:
    상기 화학식에서 : 상기 R1및 R2는 메틸기이다:
  36. 다음 화학식 7 또는 11로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서 다음 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물과 반응시키는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : D는 질소 또는 C-R16이고, 이때 R16은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; Z는 산소 또는 황이고; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하며; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; J는 할로겐, 1,2,4-트리아졸일, 벤조트리아졸일 또는 이미다졸-1-일이다.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  40. 제 36 항에 있어서, 다음 화학식 7a로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 8a 또는 8b를 형성하는데 있어 충분한 조건하에서 다음 화학식 4a 또는 4b의 염 또는 용매화물과 반응시키는 것임을 특징으로 하는 화학식 8a 또는 8b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 8a 또는 8b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 8a 또는 8b로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  43. 다음 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : D는 질소이고; Z는 산소 또는 황이며; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  47. 다음 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법:
    상기 화학식에서 : D는 질소이고; Z는 산소 또는 황이며; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고; J는 할로겐, 1,2,4-트리아졸일, 벤조트리아졸일 또는 이미다졸-1-일이다.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 염은 다음 화학식 4a 또는 4b의 염인 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법:
  49. 다음 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 화학식 9로 표시되는 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : D는 질소 또는 C-R16이고, 상기 R16은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; Z는 산소 또는 황이고; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 D는 질소인 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  54. 다음 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : D는 질소이고; Z는 산소 또는 황이며; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  56. 다음 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 다음 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물을 형성하는데 있어 충분한 조건하에서, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물 그의 염 또는 용매화물로 전환하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
    상기 화학식에서 : D는 질소 또는 C-R16이고, 이때 R16은 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고; Q는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는이고, 이때 A는 탄소 또는 규소이며, 그리고, R8,R9및 R10은 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이다.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 메틸기인 것임을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 D는 질소인 것임을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  59. 제 58 항에 있어서,
    상기 A가 탄소인 경우, R8은 수소, 알킬기, O-알킬기, S-알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C≡N 또는 C(O)R11이고, 이때 R11은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기이며; R9및 R10은 수소, 알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고,
    A가 규소인 경우, R8,R9및 R10은 알킬기, 시클로알킬기 및 아릴기에서상호 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 Q는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2-CH=CH2, CH2C≡N,이고, 이때 R12는 CH3또는 CH(CH3)2인 것임을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  61. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물:
    상기 화학식에서 :
    Z는 산소 또는 황이고;
    V는 2가의 라디칼로서, C*및 질소와 6개의 원자로 구성된 고리를 형성하며, 상기 고리에서 C*및 질소를 제외한 원자들은 치환되지 않거나 적합한 치환체에 의해 치환되어 있고, 이 원자들 중 최소 한 원자는 산소, 질소 및 황에서 선택되는 헤테로원자이며, 잔여 원자는 탄소원자이고; 그리고,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식 1-a로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물인 것임을 특징으로 하는 화합물.
    상기 화학식 1-a에서 : W, X 및 Y는 각각 독립적으로 CR1R2, C=O, S, S=O, SO2, O, N-R3또는 N+(O-)-R4이고, 이때 R1및 R2는 수소 및 적합한 유기화합물 부분에서상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R1및 R2가 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고, R3는 수소 또는 적합한 유기화합물 부분이며, R4는 알킬기고; 다만, W, X 및 Y 중 전부는 아니고, 최소 하나가 CR1R2, C=O에서 선택되는 것이다.
  63. 제 62 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, OR5,SR5, NR5R6및 C(O)R7에서 상호 독립적으로 선택되는 것이고; 이때 R5는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 C(O)NR13R14이며; 이때 R13및 R14는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R13및 R14가 이 둘에 결합한 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 R6는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C(O)O-R15, C(O)S-R15또는 SO2-R15이며; 이때 R15는 알킬기, 시클로알킬기,테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 이때 R7은 OH, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, O-알킬기, NR13R14또는 O-R15이며(이때 R13,R14및 R15은 상기한 바와 동일), 또는 상기 R1및 R2는 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것임을 특징으로 하는 화학식 1-a로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  64. 제 62 항에 있어서, 상기 R3은 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C(O)-NR13R14,C(O)-OR15, C(O)-SR15, SO2-R15또는 C(O)-R13이고; 이때 R13및 R14는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이거나, 또는 R13및 R14가 이 둘에 결합한 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 이때 R15는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-a로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  65. 제 62 항에 있어서, 다음과 같은 화학식로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  66. 제 62 항에 있어서, 다음과 같은 화학식로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물:
  67. 다음 화학식 1-f로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염:
    1-f
    상기 화학식에서 : V는 2가의 라디칼로서, C*및 질소와 6개의 원자로 구성된 고리를 형성하며, 상기 고리에서 C*및 질소를 제외한 원자들은 치환되지 않거나 적합한 치환체에 의해 치환되어 있고, 이 원자들 중 최소 한 원자는 산소, 질소 및 황에서 선택되는 헤테로원자이며, 잔여 원자는 탄소원자이고; Ar은 모노시클릭아릴기 또는 모노시클릭헤테로아릴기이다.
  68. 제 67 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
    상기 화학식 1-g에서 : W 및 X는 각각 독립적으로 CH2, C=O, S, S=O, O, N-R3및 N+(O-)-R4에서 상호 독립적으로 선택되는 것이고, 이때 R3는 수소 또는 적합한 치환체이며, R4는 C1∼C7알킬기(이때 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이거나 또는 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환됨)이고; 다만 W가 CH2또는 C=O인 경우, X는 CH2또는 C=O가 아니며, R1및 R2는 수소원자, C1∼C7알킬기, -C(O)OR17기 또는 -C(O)NR17R18기에서 상호 독립적으로 선택되는 것이고, 이때 R17은 수소 또는 알킬기이고, R18은 알킬기(이때, 알킬기 각각은 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이거나 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환됨)이고, 또는 상기 R1및 R2는 함께 모노시클릭시클로알킬기 또는 모노시클릭헤테로시클로알킬기를 형성한다.
  69. 제 68 항에 있어서, 상기 W는 CH2이고, X는 S, S=O, SO2, O, N-R3또는 N+(O-)-R4인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 R3는 수소원자, 알킬기(이때 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환됨), C(O)-R17기, C(O)O-R17기, C(O)NH-R17기, C(O)NR17R18기 또는 SO2-R19기이고(이때, R17및 R18은 각각 알킬기이며, 상기 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 치환되고; R19는 모노시클릭아릴기 또는 상기한 알킬기)인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  71. 제 68 항에 있어서, 상기 W는 황, 산소 또는 N-R3이고, X는 CH2인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  72. 제 68 항에 있어서, 상기 W는 N-R3이고, X는 C=O인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  73. 제 68 항에 있어서, 상기 W는 C=O이고, X는 황, 산소 또는 N-R3인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  74. 제 68 항에 있어서, 상기 Ar은 모노시클릭아릴기(이때, 모노시클릭아릴기는 치환되지 않거나 또는 파라(para) 위치에서 적합한 치환체에 의해 치환됨)인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  75. 제 74 항에 있어서, 상기 아릴기의 파라 위치에 있는 치환체는 할로겐 원자, O-알킬기 또는 모노시클릭헤테로아릴기이고, 이때 알킬기는 탄소 및 수소원자로 구성된 직쇄 또는 분쇄의 1가 라디칼로서, 포화성의 알킬기이며, 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 적합한 치환체에 의해 치환된 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  76. 제 68 항에 있어서, X가 CH2, C=O, O, N-R3또는 N+(O-)R4인 경우C*는 R-배열에 있고, X가 S 또는 S=O인 경우 C*는 S-배열에 있는 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  77. 제 75 항에 있어서, 상기 아릴기의 파라 위치에 있는 적합한 치환체는 불소, 염소, 메톡시기 또는 이미다조릴기인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-g로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug) 또는 약학적으로 적합한 염.
  78. (1) 상기 제 61 항에서 규정된 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 염 또는 용매화물 치료학적 유효량과,
    (2) 약학적으로 적합한 담체, 희석제, 매체 또는 부형제가 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  79. (1) 상기 제 67 항에서 규정된 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 염 또는 용매화물 치료학적 유효량과,
    (2) 약학적으로 적합한 담체, 희석제, 매체 또는 부형제가 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  80. 상기 제 61 항에서 규정된 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 염 또는 용매화물을 포유동물에게 치효학적 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 메탈로프로티나제(metalloproteinase)의 활성에 의해 야기되는 포유동물의 병적상태의 치료방법.
  81. 상기 제 67 항에서 규정된 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 염 또는 용매화물을 포유동물에게 치효학적 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 메탈로프로티나제(metalloproteinase)의 활성에 의해 야기되는 포유동물의 병적상태의 치료방법.
  82. 제 80 항에 있어서, 포유동물의 병적상태는 종양의 성장, 침투 또는 전이, 또는 관절염인 것임을 특징으로 하는 메탈로프로티나제의 활성에 의해 야기되는 포유동물의 병적상태의 치료방법.
  83. 제 81 항에 있어서, 포유동물의 병적상태는 종양의 성장, 침투 또는 전이, 또는 관절염인 것임을 특징으로 하는 메탈로프로티나제의 활성에 의해 야기되는 포유동물의 병적상태의 치료방법.
  84. 상기 제 61 항에서 규정된 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 염 또는 용매화물을 메탈로프로티나제에 치효학적 유효량 접촉시키는 것을 특징으로 하는 메탈로프로티나제의 활성을 방해하는 방법.
  85. 상기 제 67 항에서 규정된 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그(prodrug), 염 또는 용매화물을 메탈로프로티나제에 치효학적 유효량 접촉시키는 것을 특징으로 하는 메탈로프로티나제의 활성을 방해하는 방법.
  86. 제 61 항에 있어서, 상기 화합물은
    2(R)-N-하이드록시-1(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드;
    2(R)-N-하이드록시-1(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-4-(메탄설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드; 그리고
    3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드에서 선택된 화합물, 이의 약학적으로 적합한 염 및 약학적으로 적합한 프로드러그인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 86 항에 있어서, 상기 화합물은 3(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 적합한 염 및 약학적으로 적합한 프로드러그인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제 67 항에 있어서, 상기 V의 4개의 고리원자 중 두 원자는 산소, 질소 및 황에서 상호 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 것임을 특징으로 하는 화학식 1-f로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 적합한 프로드러그 또는 약학적으로 적합한 염.
  89. 제 61 항에 있어서, 상기 화합물은
    3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-이미다졸-1-일)페녹시)벤젠설포닐-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드,
    3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드],
    3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-이미다졸-2-일)페녹시)벤젠설포닐-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드,
    3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드,
    2(R)-3,3-디메틸-N-하이드록시-1(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R)-3,3-디메틸-N-하이드록시-1(4-(4-플루오로페녹실)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R)-3,3-디메틸-N-하이드록시-1(4-(4-브로모페녹실)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R)-1(4-(4-클로로페녹시벤젠설포닐)-N-하이드록시-3,3,4-트리메틸피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R)-1-(4-(4-플루오로페녹시벤젠설포닐)-N-하이드록시-3,3,4-트리메틸피페라진-2-카르복스아미드,
    3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-클로로페닐설파닐)벤젠설포닐-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드,
    3(S)-N-하이드록시-4-(4-(4-플루오로페닐설파닐)벤젠설포닐-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드,
    2(R)-3,3-디메틸-N-하이드록시-1-(4-(4-플루오로페닐설파닐)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R)-3,3-디메틸-N-하이드록시-1-(4-(4-클로로페닐설파닐)벤젠설포닐)-피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R)-1-(4-(4-플루오로페닐설파닐)벤젠설포닐)-N-하이드록시-3,3,4-트리메틸피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R)-1-(4-(4-클로로페닐설파닐)벤젠설포닐)-N-하이드록시-3,3,4-트리메틸피페라진-2-카르복스아미드,
    2(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-(피리드-4-일)옥시)벤젠설포닐)-2-메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드, 그리고
    2(R),3(S)-N-하이드록시-4-(4-(피리드-4-일)설파닐)벤젠설포닐)-2-메틸-테트라하이드로-2H-티아진-3-카르복스아미드에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 프로드러그, 염 또는 용매화물인 것임을 특징으로 하는 화합물.
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