TW546293B - Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation - Google Patents

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Scott E Zook
Raymond Dagnino Jr
Michael E Deason
Steven L Bender
Michael J Melnick
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Agouron Pharma
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Description

546293 A7 B7五、發明説明q ) ;ii7 Γ-τ--Λ 動白II織 _ 蛋Π 類«蛋姉 進f 響 包 結 成 核素 屋”酵 ’ 等 _ 該 細 維 _ 結洌姓 之 ff@ 移鈣 多細轉 欲 許 該 及鋅 於...胞如 可 現細例 i:-#皮 ， 酵 中 内 質 此二 式 、 性 盡形胞多 h 跑細許 型細噬有 — ILIJ.----·! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
K 酶 胺 序 0
、1T
解 襯 1¾Z 蛋 ® 紐 蛋 締 原 ±π _ 質 含 園：包 ' 質 _ .!:-! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蛋 t Μ >一 軟 丨 ,糊：質 台 # Μ1£士 乳 蛋 織 _ ir:·-·'?i 1,, >‘-·· _ 鏡 _ 隱 ii 為 iirl _ ¾ «” 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（,) 渠. 灌 岡 輯：.Ή _ -ϋΙ2 ίΗ!'::,·τ.ι- .r..i, Γ-·, 璧 ， , . .玲 33:'。 單 & vTy :¾ 馨： Ηΰ 不及白 蛋 !4 I- ---h----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之 織 質白蛋 *之 m解 蛋 ®金 ¾ Ε-^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4;1 細K>) —q'.i 、c'f-i i .寺 _ 申' 'i· b trr:' 1 二i? b:·'1;
A .Ht 5¥ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7
五、發明説明G
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r . ....: w .：·.'. ί： « Γί Ζ ：, ; 、：：^ 丨“ :丨；Ϊ- :安顯病^ „„ ”’ u .λ j 、 :;; ;. , .;Γ - -]¾ . ， -〆： 、 …Γ'] _ ) > ' .j'r :丨⑹ ： :丨；- Λ d ϊ ： - 一 / -.Γ—— /:: :1 -… 丨#二 μ ，，- -S irl .·：) ;V, V '二，十、 '中·:: . ，： 'Ή :- ：-f vW 。ί：.; Λ,‘ ·Ί 亡—：' .r； 乂。' ν·\ * · 。'二-· •·ν· /./ f * Η '- l·-； · .卜'' 厂 ::ί _ -丨，卜" -—^ +— ''* -1Ί .] ：·ν --^ ,λ -.r < Λ ;“ i! ： ； —； ί ί —丨:屬m; : 4 「-; ·Ά ? ‘丨 m ‘Ί 、卜、1 : R 1 ’二 -:¾ ,* : ''!::; , ! / -厂 _ ； :.；- 、-' ；. · - .....:」 ： ' .1 - :-· · - ... ' : ：ί - l·" i ； :.ά. :¾ _每 1 . 二 i i 'v; ; : r ' / / r. '· ':\:ν,Λ \ \ "π ,· . ：i：：:.爱' r 、 Ή ϊ::Μ 因丨H: S '免 /1 ” ： ’： 1:闺 :卜. η."， % 丨丨”_ ；：：；-；： .·：：-, - _招，4 $ _ ::物 Γ- :Λ ‘ ： 1 " … ; .η V、' 厂' :小 r ^ .. ；. ,：；；；：：, :丄 :，n 丨L; π丨丨…― 辑：〆，.:丨:: h、 茚，罐 > , :J :句“i 1；： -Γ :::¾ 斤， ::—:τ::.二 r：y ：- -i —r赛 'Ί ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（, ：；· 邶
本紙張尺展適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（( 本發明亦箸重於藉由投藥化學式1或1 之化合物或 丄可接受之藥物前體、鹽類或其溶劑合物以抑制如 MMPft TNF™ 屬蛋白酶之活性的方法。本發明進一步 箸重Μ包含有效量之化學式i或1 ™ a或醫藥上可接受之藥物 前體、鹽類或其溶劑合物之醫藥組合物。 本發明又進一步著重於製造化學式1或1 -a的方法， 其包含至少一下述反應，其中化學式之不同態樣係定義於 第14頁第3段： (1)在可充分形成化學式3之化合物的條件下，使化 學式2之化合物或其鹽類或溶劑合物
轉化成化學式3之化合物或其鹽類或其溶劑合物 、.鍾，:（3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2)庄可充分形成化學式4之化合物或其鹽類及溶劑 合物的條件下，使上述化學式3之化合物或其鹽類或溶劑 合物轉1成化學式4化合物或其鹽類或其溶劑合物；
S〇2J ίΐ可充分形成化 4之化合物或其鹽類崚溶劑 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（7 ) 合物的條件下，使上述化學式2之化合物或其鹽類或溶劑 合物轉化成化學式4化合物或其鹽類或其溶劑合物； (4)在可充分形成化學式6之化合物或其鹽類或溶劑 合物的條件F，使化學式5之化合物或其鹽類或溶劑合物 轉化成化學式6之化合物或其鹽類或其溶劑合物； ----U--^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
(5 )在可充分形成化學式7之化合物或其鹽類或溶齊f 合物的條件下，使上述化學式6之化合物或其鹽類或溶劑 合物轉化成化學式7之化合物或其鹽類或其溶劑合物；
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹽 其 或 匇 合 之 式 學 b 成 汁 \rj /7, 充 T5 in 件 條 的 物
ihI 鹽 其 或 物 合 b rvla 之 式 齊 物 台 〇
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 546293 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 Η 〇
OH 11 轉化成化學式7之化合物或其鹽類或其溶劑合物； (7)在可充分形成化學式11之化合物或其鹽類及溶劑 合物的條件下，使上述化學式5之化合物或其鹽類或溶劑 合物轉化成化學式11化合物或其鹽類或其溶劑合物； ί8丨在可充分形成化學式8之化合物或其鹽類及溶劑 合物之條件下，使上述化學式7之化合物或其鹽類或溶劑 合物或上述化學式11之化合物或其鹽類或溶劑，與上述化 學式4之化合物或其鹽類或溶劑合物反應；
(9)在可充分形成化學式9之化合物或其鹽類或溶劑 物的條件下，使h述化學式8之化合物或其鹽類或溶劑 物轉化成化¥ Λ 9之化合物或其鹽類或其溶劑合物； α"α. Ο) S〇2 Ο
OH Π 0 )在可充分形成化學式9之化合物或其鹽類及溶剛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----μ--V----Aw-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 A7 B7 _ 五、發明説明（9 ) 合物的條件下，使上述化學式4之化合物或其鹽類或溶劑 合物轉化成化學式9化合物或其鹽類或其溶劑合物； (11)在可充分形成化學式9之化合物或其鹽類及溶劑 合物的條件下，使上述化學式7之化合物或其鹽類或溶劑 合物轉化成化學式9化合物或其鹽類或其溶劑合物； U 2 )在可充分形成化學式10之化合物或其鹽類或溶劑 合物的條件下，使上述化學式9之化合物或其鹽類或溶劑 合物轉化成化學式10之化合物或其鹽類或其溶劑合物； ---Ί,__^----#II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 (13 )在可充分形成化學式10之化合物或其鹽類及溶劑 合物的條件F，使上述化學式7之化合物或其鹽類或溶削 合物轉化成化學式10化合物或其鹽類或其溶劑合物。 在上述之轉化作用及反應中，需_用下述定義： D為N或Oh e，其中R! 8為烷基、環烷基、雜璟烷基、 芳基或雜芳基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Z為0或I J為鹵素、1，254™二唑基·苯并***基或眯_-1-基’ R i及R a係如上述定義，及 Q為環烷基t芳基、雜芳基、雜環烷基，或具有下述 化9式之團 -12 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（ 10 其中A為C或S丨，及K 8、R 3及R 1 u係各自獨立地選 自Μ Η及任何適當之有機部分，或其鹽類或溶劑 合物， 具限制條件為： 就上述轉化作用（1)而言》當D為C - R i 6時，R 1 s為雜ΐ 基，及 就上述轉化作用（4)而言，化學式6之化合物、鹽類 或溶劑合物不為雙酯類且Q不為甲基、乙基、異丙基、正 丁基、-CH2~苯基，
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 再者，本發明亦箸重於上述化學式3 > 4，6 7 \ 8及9之化合物。就上述化學式3之化含物*鹽類及溶劑 合物而，當[)為OR i b時，！{ί 6為雜芳基”另外，化學式 6之化合物、鹽類及溶麵合物不為雙_類‘再者，就化學 式6之化合物.鹽類及溶劑合物而言，ϋ不為甲基i乙基 、異丙基、正Γ基…-ch2-苯基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546293 A7 B7五、發明説明（]I )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述定義之化含物、組合物，及方法的較佳Μ體實施 例偽在Τ文中於定義後更詳細地討論。 除非另外敘述，本發明係應用下述定義： “烷基”意指皇鏈或支鏈之飽和及/或不飽和碳原子 及®嗦子的華價基例如甲基 '乙基、丙基、異丙基、 Γ基，異Γ基、第三丁基，.乙烯基、戍烯基1 Τ «基、丙 輝基t乙炔基t Τ蚨基、丙炔基、戊炔基、己炔基等，苠 可為宋取代（I】，僅含有績及鐘；）或由一或多丨固適當之如F 述定表的取代基取R 基”或“烷氯基”意指〜氯原f結会至一烷基 ，其中烷基偽如上述所定義者」 “環烷基”意指非芳族、擊價之包3 > 4、5 H 7 ，Η〜分〜1 Ο、 Η、 I 2…」 / 泛；“ F : ¥ V !環 、或λ環基圍，該暖原+可各自為飽和或不飽和可為 朱吹代__ 一或多鏡適當之fti丨：ί愈的取代基取R 9棱”ί與 本：」ϊ ::ί為浐取Α戌由…4 & Κ^ U:以 今多 Η :1! S~ if S % 黾 L A 明㈣包含 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（12 ) ，但+限制於璟內基t環}基、環Γξ基、璟戊烯基、境己 基 > 環Q嫣基、環庚备〜環辛基、雙璟[2。2 J J庚基、雙 康1]己-2-烯-5 -基 '雙環i2.2„2 J辛基，雙環！ 3 , 2 J .] 士基、雙環Lm j 士基、雙環im ]癸基、 二氫葫.·卜基、二氫喆-2~基、四氫卜基，四氫2-基 ' adamaniyl^f -1 “雜環烷基”意指非芳族、單價之荜璟、二環或K環 基團，其為飽和或不i包和，包含3、4、5、6、7、《、9， 10、lb 12、13H 15、16、17，或 18 個環原子，及其 包含]3、4,或5鐘選自於氮氧及硫之雜原子，其 中該基團傷未取代或由一或多個適當之如1F述定義之取代 基取代，及該基團可與一或多個本身可為未取代或由一或 多個適當之取代基取代的一或多個環烷基、芳基或雜芳基 稠合。雜環烷基之說明例包含，但不限制於三亞甲五胺基 、咯_基六無叶t _基·六遞时t哄基％嗎_基1四S - 2 :H - !1}[——#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（]3
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（ 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（ 15
(E) οΓ ommsn^ -Τ/ - 為),: fΓ,Γ R ( 中 式 其 學 i'" 或 基 芳 基 烷 環 雜 ohsm-ό wy'公，/ RVRh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 R 及 濁化 自 、 各 基 完 Κ' Β" Τ1· 烷 環 團 基 之 /ο of 烷 為 R 中 烷 環 之 學 L· /! 式 學 學 t /1:
基團之 } 烷基K) (G環之U 化 „ 基 團 之 基[!) >J (. ),.式 icΜ十 itib 學 、 t s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 «氧
>_ · — NIR
Rk 烷 ΐι 基 基 J-ifL βΜ 義 團 基
L d ! J 學 hj /i 基 烷 雜 基 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546293 A7 B7 16 五、發明説明（ (A丨之基團、化學式（B )之基團、化學式 式（D )之基團 it學式（K )之基團，或化 或化學式U )之基團 (J) 之基團、化學 U F Ϊ之基團。 議、烷基、 C >之基團
〇 II
fe:基 ^ 雜域基 4化學式（κ)之基(K) 基 其中L及R η傷自獨立為烷基、環烷基、雜環烷基、芳 雑芳基、經基、院氧基4胺基1 te:胺基、或一 fc£基胺 “適當之有機部分”意指熟習此項技術者可認知 何不會負围影響本發明化合物之抑制活性的取代基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
之有機部分的說明例包含 〜_基、氰基、硝基、環 、烷基矽烷基t如上述 D)、（E) (F卜（G 卜 ΠΠ “羥基”意指-OH基團。 “氧基”意指=0之二價基團 “鹵基”意指任何-F…-i:h “氰基”意指气_基_… “ _基”意指〜關2基團」 “三烷基矽烷基”意指· S ; R 但+限制為氧基、：¾基 基t雜環烷基、芳基、 義Z化學式丨A )、（ LU ‘ U )、及（K )之基團。 I基團 基 之任 適當 羥基 芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 __五、發明説明（1?) {系各Η :濁AL為fet基n “羧基”意指化學式ί B )之基圑，其中R fc為氫。 “烷氧碳基”意指化學式（B >之基團，其中為如上 述定義之烷基。 “胺甲醯基”意指化學式（C)之基團，其中及趴皆 為氫。 “胺基”意指·~ΝΗ2基團。 “烷胺基”意指-NHRU基團，其中Ru為如上述定義之 院基。 “二烷胺基”意指~NRURV基團，其中Ru及[^可相同或 不同地各自為如上述定義之院基 “醫藥上可接受之藥物前體”意指一化合物在生理條 件T或藉由溶劑分解可轉化成化學式1或11之化合物。 “醫藥上可接受之溶劑合物”意指保留化學式1或1 -a之化合物之生物活性成份之生物學效率及性質的溶劑合 物。 醫藥1：可接受之溶劑合物的例子包含，但不限制為化 學式1或]-a化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、 乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺之組合。 在固體配方的例子中，吾人可瞭解到本發明之ib合物 可以不同之形式存在，例如穩定或介穩之結晶態及各向丨司 性及非晶形形式，所有這些形式皆落於本發明之範顏内。 “醫藥上可接受之鹽類”意指保留自由酸或鹼之生物 學活性及性質及非生物性或非其他f：理想的鹽類。 -20 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^衣' 訂 # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（]8 ) 醫藥上可接受之鹽類的例子包含，但不限制為硫酸鹽 、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽\焦亞硫酸鹽、磷酸鹽 、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、饈遴酸鹽、焦礤酸鹽、氯化 物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽 、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙酸 鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸 鹽、反丁晞二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔~1，4~二酸鹽、 己炔~1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽t甲基苯甲酸 鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、 鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸、苯基乙酸鹽、苯基丙酸 鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、7 _羥丁酸鹽、羥 乙酸鹽、二羥丁二酸鹽、甲_酸鹽、丙磺酸鹽、萘~1~磺 酸鹽、2-磺酸鹽，及苯乙醇酸鹽。 若本發明之化合物為鹼，則理想之鹽類可藉由任何習 知技術之適當方式製備包含以無機酸處理自由鹼，該無機 酸例如氫氯酸-氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或以有機 酸處理自由鹼，該有機酸例如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸 、苯乙醇酸、反Γ燔二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、羥 乙酸、水楊酸、例如葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸之_喃糖苷 酸、例如檸檬酸及二羥Γ二酸之d ~羥基酸、例如天門冬 胺酸及麩胺酸之胺基酸 > 例如苯甲酸及肉桂酸之芳族酸、 例如對甲¥磺酸或乙磺酸之磺酸等。 若本發明之化合物為酸，則理想之鹽類可锫由任何習 知技術之適當方式製備，包含以無機鹼或有機鹼處理自由 〇 1 — 乙丄 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、I明説明（19 酸，該等鹼類包含胺（一级t二級或三级）、鹼金屬或鹼土 金屬氫氧化物等。適當之鹽類的說明例包含衍生自如甘胺 酸及精胺酸等胺基酸，氨，一级、二級及三級胺，及例如 六氫吡啶、嗎啉及六氫吡畊等環族胺之有機鹽類，及衍生 自銷、鈣·鉀、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。 再者*較佳為化學式1 -f之化合物：
〇/
Ar 1-f 其中V係如上述定義者及Ar為單環芳基或單環雜芳基，或 醫學上可接受之藥物前體或其醫藥上可接受之鹽。更佳為 具有化學化1 - g之化合物
Ri- R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 i-g 其中W及X係各自獨立地選自於ch2、OO、S、S = 0、0、N -r3，及ir((r)-R4，其中r3為氫原子或適當之取代基，及 f(4為Ci-C7烷基，其中烷基為未含不飽和之碳原子及氫原 子的直鏈或支鍵之單價基團，其係可取捨地由一或多個適 當之取代基取代，其限制條件為當y為(：1^或(>〇時，X不為 CHs或00 ;及Ri及R2傷各自獨立地選自於氫原子、Ci -C7 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明（20 ) 烷基、~(:(0)〇£17基團、或吖（0)心17!?18基團、其中!^7及 Ru偽各自獨立地選自於氫及烷基，及其中烷基為未含不 鉋和之碳原子及氫原子的直鏈或支鍵之單價基圑，其偽可 取捨地由一或多個適當之取代基取代，或R ι_及R 2 —起形成 單環環烷基或單環雜環烷基；或其醫藥上可接受之藥物前 體或其醫藥上可接受之鹽類。 較佳地，在上述化學式1、1 -a、1 -f及1 -g中，Ar 為單環芳基或單環雜芳基。當Αγ為單環芳基時，較佳為未 取代或在間位及/或對位以適當取代基取代。較佳地，取 代基為鹵素原子t芳基或雜芳基、烷氧基、或烷基，其中 烷基為未含不鉋和之碳原子及氫原子的直鏈或支鍵之單價 基團，其偽可取捨地由一或多個適當之取代基取代。甚至 更佳地，Ar為在對位以鹵素原子取代芳基、烷氧基或單環 雜芳基。本發明之特別佳之具體例包含該等其中Ar為4-氟 苯基、4-氯苯基、4-甲氧苯基4-〖咪唑-卜基）苯基或4-（ 眯唑-2 -基）苯基u較佳地，當Ar為單環雜芳基時，Ar為吡 呢-4 -基 在化學式1 -a中，較佳地Y為CRiRs，其中Ri及R2偽各 自獨立地選自於Η及任何適當之有機部分。較佳之R i及R 2 偽各自獨立地選自於Η、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基 * 0 R 5，S R: 5 * N R 5 Κ 6 ' 及 C ( 0 ) R 7 ’ 其中 h為垸基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、或 C ω ) H R 1 3 R 1 4 ^ 其中Κ 1 3及R 1 4彳系各自獨iL地選自於基、工录 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 _ 五、發明説明（21 ) 烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基，或R"及Rl4 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基， R e為Η、烷基、環烷基，雜環烷基1芳基、雜芳基> (：(0)0-1^5、C(議-Rh、或 S〇2~R15， 其中R t 5為基振院基 > 雑运銳:基、方基》或 雜芳基， R7為OH h烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 0-烷基、NRi 3Ri 4、或 O-Ri 5，其中 Ri 3、h 4、及 h 5 偽各自獨立地如上述所定義者， 或1^及1?2偽一起形成環烷基或雜環烷基。更佳地，Ri及h 傷各自為甲基。 在化學式1 - a及1 - g中，較佳地R 3為氳、院基、環院 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C (0卜NR ! 3 R ! 4、 C(0)-0Ri5、C(0)-SRis、S〇2-Ris、或 C(0)~R" 其中R 1 3及R 1 4傷各自獨立地選自於H、院基、璟院基 、雜環烷基、芳基、及雜芳基，或R 1 3及R ί 4與其所連 接之氮原子一起形成雜環烷基，及 R15為烷基1環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基。 較佳地，當 W為 CHdm，X為 S、s = ij、0、N-R3、 N+ (0卜R4或C = 0 _:·較佳地，當W為CH2時，X為S = 0或 N -R 3，及R 3為適當之取代基，較佳為氫原子.烷基，其中 該烷基為可取捨地由一或多鏡適當之取代基取代之未含不 飽和之原子及氫原子的直鏈或支鍵之單價基團， C ( ϋ ) - R 1 7 基團、〔:（0)[)_ R 1 7 基團、C ( 0 H _ R i ?基團、C (丨J ) Ν 一 24 -* 本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 __ 五、發明説明（22 ) R 1 7 R 1 8基團、S 0 2 - R 1 g基團，其中R 1 7及R 1 a丨集各自獨ΛΑ地 為烷基，其中該烷基為可取捨地由一或多個適當之取代基 取代之未含不鉋和之磺原？及氫原子的直鏈或支鍵之單價 基團，及R 1 3為單環芳基或如上述定義之芳基。更佳地， R 3為氫原子、C i - C 7院基、或S 0 2 - R 1 9基團，其中R 1 9為fot 基。最佳地，當W為CH2時，X為0、S、S = 0、N-H、 N- (S〇2CH3 )或 N™ (Cl-C7烷基 h 再者，當W為N-R3時，X較佳為c = o及r3較佳為氫原子 或烷基，更佳為氫原子。 本發明之特別佳的具體例包含該等化學式1 -a及1 -g 之化合物，其中X為S、S = 0、0、N-R3或IT (ϋ ) -R4及W為 CH2 ;或](為S、0或N-R3及W為OO ;或X為C = 0及W為N〜R3 ; 或X為CH2及《為0、S或N-R3，其中R3為C (0) -Ri 7基團，其 中R1 7係如上述之定義。根據本發明之這些較佳具體例， R 1及R 2較佳偽彼此獨立地為氫原子或甲基，及Ar較佳為未 取代或在對位由適當之取代基取代之芳基，該取代基較佳 為鹵素原子、烷氧基或雜芳基更佳地，R 1及R 2相同及Ar 為在對位以氟原子、氯原子、甲氧基或眯唑基取代之芳基 根據本發明之較佳具體例的化合物之説明例包含，但 不限制於3 (S卜羥基-2, 2-二甲基-4- (4-丨4 - ί眯_ -2 -基） 苯氧基）苯磺醯基卜四氳-2H-U 4-薩畊-3-羧醯胺及3 ( S ) - Ν -羥基-2，2-二甲基-4- (4-((咐啶-4-基）氧丨苯磺醯基 > -四 氫-2Η-1,4-__-3~菝醯胺 || -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（23 ) 本發明之較佳具體例包含該等化合物，其中y為n~r3 ，其中 κ3 為 LMCn-Ru 基團、基團、 基團4 C ( U ) N R ί 7 R ί 8基團1 S ϋ 2 - R 1 9基團5其中R 1 7及R 1 8 !系 各自獨立為一烷基，其中該烷基為可取捨地由一或多個適 當之取代基取代之未含不飽和之碳原子及氫原子的直鏈或 支鍵之單價基團，及Ru為如上述定義之單環芳基或芳基。 再者，根據本發明之較佳具體例，其中X為N-R3，R3 為氫原子、烷基或烷磺醯基，較佳為氫原子、甲基或甲磺 醯基。根據本發明之化合物的較佳說明例包含，但不限制 於（R ) - N -護基-1 - ( 4 - ( 4 -氯苯氧基）苯磺醯基）-4 -(甲鑛醒） -六氫吡畊-2-羧醯胺，（R卜N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基）苯 磺醯基）-4-甲磺醯基）-六氫吡阱~2~羧醯胺，（R)~N~羥基-1- (4 - (4-甲氧苯氧基）苯磺醯基）-4-(甲磺醯基）-六氫吡-2 -菝醯胺，（R)-N™羥基-1-(4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基）™4-甲基六氫吡畊-2-羧醯胺，（R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基 卜苯磺醯基）-4-甲基六氫_阱-2-羧醯胺，（R)-N-羥基_1-(4-(4-氯苯氣基）f磺醯基卜六氫_畊-2-狻醯胺，（R)-N-羥基-l-( 4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基卜六氫吡畊-2-羧顧胺 ，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基-2, 2-二甲基 -四氫-2H-睡阱-3-菝醯胺，2(R)-3S3-二甲基羥基-1-( 4_ (4-氯苯氧基）笨磺醯基卜六氫吡_-2-羧釀胺，2 (R )-3, 3»二甲基-N-羥基-1- (4- (4~氟苯氧基）苯磺醯基卜六氫叶L 畊羧醯胺，2 (R卜3, 3 -二甲基羥基™卜（4 - (4-湊苯氯 基）苯磺醯基卜六氫啦阱-2-羧醯胺，2 (R) -1- (4 - (4_ ί氯苯 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明说明（24 ) 氧基）苯磺醯基卜N-羥基-3, 3,4-三甲基六氫吡阱-2-羧醯 胺，2(R)-1-(4-(4-(氟苯氧基）苯磺醯基卜N-羥基-3,3,4-三甲基六氫吡畊~2™羧醯胺，羥基-4-(4-(4-氯苯 基硫烷基）苯磺醯基-2 ^ 2-二甲基-四氫-2H-a塞阱-3-羧醯胺 ，3 (S) -N-羥基-4 - (4~ (4-氟苯基硫烷基丨苯磺醯基-2, 2-二 甲基-四氫3-羧醯胺，2(R)~3,3-二甲基-N-羥基 -1- (4- (4-氟苯基硫烷基）苯磺醯基）-六氫吡畊-2-羧醯胺 ，2(1〇~3,3-二甲基-丨彳-羥基-】-(4-(4-氯苯基硫烷基）苯磺 醯基）~六氫吡畊-2-羧醯胺，2iR)-l-(4-(4-(氣苯基硫烷 基）苯磺醯基）-.羥基-3, 3,4-三甲基六氫吡畊-2-羧醒胺 ，2 ( R ) -1 ~ ( 4 ~ (4 -(氯苯基硫院基）苯磋薩基）-N -控基-3，3， 4-三甲基六氫吡阱-2-羧醯胺，2(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-( Ptt啶-4-基）氧）苯磺醯基）-2-甲基-四氫-2H-D塞畊-羧醯胺 ，2(1?,)，3(3)1-羥基-4-(4-(吡啶-4-基）硫烷基）苯磺醯基 )-2-甲基-四氫-2H-噻畊-3-羧醯胺，及下述化學式之化合 物：
本發明化合物可以單一立體異搆物、消旋異構物及/ 或鏡像異搆物之混合物及/或非鏡像異搆物之形式存在。 所有此種單一立體異構物、消旋異構物及其混合物皆包含 於本發明之範圍中。 -27 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 A7 B7 五、發明説明（25 較佳地，帶有異氫肟酸鹽的碳，即化學式1 1及1 -g 中標記“ 之碳原子，當X為CHs * 00 * 0 n3、或 1^(01-!?4時，為“R”搆形s及當X為s或S = 0時，為 構形。熟習是項技術者皆可瞭解，不同標記之搆形係Cahn -ingold-Preiog条統之順序法則的結果。當X為S = 0時，相 對於帶有異氫肟酸鹽之具有較佳之“S”構形的磺原子而 言5硫原子亦較佳為“ K”構形。因此，較佳之化合物為 具有下述化學式之化合物：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X、W 熟習是項技術者所瞭解者，具有一對掌中心（即，不對稱 碳原子）之旋光純化合物傺主要由二可能之鏡像異構物之 一者構成的化合物（即鏡像異溝上為純化合物），及具有超 過一個對掌中心之旋光純化合物傺非鏡像異搆上及鏡像異 溝上皆為純化合物。較佳地，本發明之化合物傷為至少90 %旋光純化合物的形式，換言之，為包含至少90%單一異 溝物（80%鏡像異搆上過量（“n”）或非鏡像異搆上過 量ί “d,e，Η之形式，更佳地為至少95% (90%es^或 1^)，甚至更佳地為至少97,5%(95%^匕或1匕），及 最佳地為至少99% (98%e,e，或d，e，）。 於上述方法及中間物中，就轉化作用1 、2及8 - 12 -28 ™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（26 以及就化合物3、4、8 、9及10而言，D較佳為N。就轉 化作用2、8及1 〇以及就化合物4而言，J較佳為C 1。可 用於轉化作用2、8及10之化學式4的特別佳的中間物為 化學式4 a及4 b之鹽類：hO XXS〇2C. cr (4a)
Cl (4b) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 就轉化作用5及6及8 -13以及就化合物7 而言，當Q為具有下述化學式之基團 及A為C時，R8較佳為η、烷基、0-烷基、S-烷基、璟烷基 、雜環烷基、芳基、雜芳基、C-N或C (0) Ri i，其中L ί為 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基，及R 3及R i 〇 傺各自獨立地選自於Η >烷基及芳基。就這些相同之轉化 作用及化合物而言，當Α為S i時，R 8、R 3及R i π傺較佳地各 自獨立地選自於烷基、環烷基、及芳基。更佳地，就這些 轉化作用及化合物而言，Q為CH3、CH2CH3、CH (CH3 ) 2、 C (CH3 ) 3、CH2-CH = CH2、CH2〇H、或下述化學式之基團： 8及9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ •Γ CH3 ch3
Si_^-Ri2 或 I XCH CH， UM3
Vl/|H(CH3)2 一Si — CH(CH3)2 (1h(ch3)2 其中 r12為ch3或CH(CH3)2。 就轉化作用4及就化合物6而言，本發明方法之較佳 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 546293 A7 ___ 五、發明説明（27 ) 具體例及化合物為該等當Q為如上述之A (R 8) (R 3) (R1D)基 團及A為C時，R 8較佳為H t烷基' 〇 —烷基' s ™烷基4環烷 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、c -補、或c (0) R i 1，其中 R i ί為烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基，及R 3 及R i u偽各自獨立地選自於Η，烷基' 及芳基。就相同之轉 化作用及化合物而言，當Α為S i時，R8 ' R 3及R 1 d較佳偽各 自獨立地選自於烷基、環烷基' 及芳基。更佳地，就此轉 化作用及化合物而言’ Q為CH3、C2CH3、CH(CH3)2、 C (CH3 ) 3 H-CH = CH2、CH2C = H &或下述化合物之基團： CH3 CH3 CH(CH3)2 _&_^R12/ 或—Si-CH(CH3)2 其中 Ri 2為 CH3 或 CIHCFb ) 2。 就轉化作用3 -13及就中間物6、7、8、及9而言 ，Ri及R2傺較佳各自為甲基。 可用轉化作用8及9之特別佳之化學式8的化含物為 具有化學式8 a者，其中D為N，R 1及R 2傜各自為甲基’及 Z為0，及化學式8b之化合物’其中D為N、RdR2像各自 為甲基，及Z為S。就化合物9及1 0而言，D較佳為N it R 1及 R2偽各自為甲基。 本發明進一步箸重於抑制金屬蛋白酶之活性的方法’ 例如在哺乳動物中，藉由投藥化學式1 、1 _a、1 - τ或1 之化合物，或其醫藥上可接受之藥物前體、鹽類或溶劑 合物進行。本發明化合物作為金屬蛋白酶抑制劑的族性’ -30 - 本矣氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 546293 Α7 Β7 經濟部中央章fmsss
五、發明説明（28 ) 例如MMPs (包含strome lys i ns、_原蛋白酶、明願酶及/或 !natri lysin及/或TNF - σ轉化酶）之活性，可藉由任何熟習 是項技術者知嘵的方法測定，包括活體内及活體外之方法 :適當之活性测定的分析方法的例子如描述於Ana 1 . Bi〇LciiejL^ ^ 第 1 47卷，第 437頁（1985 丨、Ana 1 . R I nph ^ m . ，第 180卷，第 1]0頁（1989)，FEBS，第 96卷，第 263頁（ 1992)及歐洲專利申請案第〇 606 046號。 化學式1 、1-a、Ι-f或Ι-g之化合物及其醫藥上可 接受之藥物前體、鹽類或溶劑合物可根據熟習是項技術者 所知曉之任何可接受的投藥模式進行投藥。適當之投藥模 式包含經口、經鼻、非經腸道、局部、經皮膚及經直腸。 較佳之投藥模式為經口。 本發明之化學式1、1 -a、1 -f或1 -g之化合物及其 醫藥上可接受之藥物前體、鹽類或溶劑合物可以醫藥組合 物之形式，利用熟悉是項技術者所認知之方法投藥。適當 之醫藥形式包含，但不限制為固體1半固體、液體或冷凍 乾燥配方，例如錠劑、粉末、_囊、栓劑、懸浮液及氣溶 膠。較佳地，醫藥形式為Π服投藥之錠劑或_囊。醫藥組 合物亦可包含賦形劑、稀釋劑、載劑及載體及其他醫藥上 的活性劑，依所欲用途而定ϋ 製備醫藥上組合物之適當醫藥形式的可接受方法偽為 熟習是項技術者所知。例如可藉由依循藥物化學之習知技 術製備醫藥製劑，其岜含例如當需要錠劑形式時，和〗用攪 拌、造粒及壓研等步驟，或混合、充填及溶解適當組成分 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中夹標奉局員工消費合作杜印製 546293 A7 B7 _ 五、發明説明（29 ) 以獲得理想的經口 >非經腸道、局部、***内、鼻内、支 氣管内、眼内、耳内及/或直腸投藥的形式。此等方法之 說明例包含 R e m i n r t ο η ' s Pharmaceutical Sciences，第 18版（1990)所述之方法。 固體或液體之醫藥上可接受的載體、稀釋劑、載劑或 賦形劑可應用於醫藥組合物。固體載體之說明例包含澱粉 、乳糖、硫酸鈣二水物、白土、蔗糖、滑石粉、明_、洋 菜_、果膠、***_、硬脂酸鎭及硬脂酸。液體載體之 說明例包含糖漿、花生油、橄欖油、生理t鹽水溶劑及水 。載體或稀釋劑可包含穩定、長效劑型之物質，例如單獨 為甘油硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與蠟組合。當使用液 體載體時，製劑可為糖漿4藥酒、乳液、軟明膠膠囊、無 菌之可注射液體（例如液體），或水性或水性液體懸浮液ϋ 醫藥組合物之劑量包含至少一有效治療量之活性化合 物（例如化學式1 ，1-a、Ι-f或Ι-g之化合物，或其醫 藥上可接受之藥物前體、鹽類或溶劑合物）及較佳傺由一 或多醫藥上劑量單位組成。哺乳類宿主之典型劑量單位包 含每公斤宿主體重0J毫克至高逹500毫克之活性化合物量 5較佳為每公斤宿主重量0 . 1至2 0毫克，更佳為每公斤宿 主重量50毫克或更低，及甚至更佳為每公斤宿主重量約1〇 毫克或更低。所選擇之劑量可投藥至哺乳動物，例钔需要 藉由金屬蛋白質活性調節治療之病人，藉ίί任何習知方法 投藥該劑量$包含：局部地，例如軟膏或乳高；口臓地； 直腸地，洌如栓劑，藉由非腸道注射；或持續地藉由*** ~ 32 ~ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 546293 Α7 Β7 經濟部中夬檩準局員工消費合作、社印製 五、發明説明（3C)) 1 内，鼻内、支氣管内、眼内、擴散。 本發明之化合物、鹽類 '溶劑合物及/或藥物前體之 投藥量傺依許多因子而定’包含欲抑制之特定金屬蛋白酶 t所欲抑制之程度、欲進行抑制之哺乳動物組織的特性i 所應用之特本發明的合物的代謝安定性及活性’及投藥模 式。根據是項技術領域顯示之方法’熟習是項技術者可容 易地決定適當的劑量：較佳地’本發明/之化學式1 、1 -a 、1 -f或1 -g之化合物或其醫藥上可接受之藥物前體、鹽 類或溶劑合物的投藥量為每天()· 1 mg/kg體重及100 mg/ kg體重。 本發明之化合物及其鹽類、溶劑合物及藥物前體可藉 由利用可容易取得之起始物質及應用是項技術領域可利用 之技術製備。製備本發明化合物之典型方法敘述如卞。在 下述反應圖中，除非另外說明，w、X、Y、Z、Ar、R ί及R 2 傜如本文前述中所定義者ϋ 化學式1 ~a之本發明的化合物可藉由在適當之胜肽偶 合劑之存在下，使化學式12-a之合物（其中Μ為羥基丨與羥 基胺反應。適當之偶合劑的說明例包含1，厂-羰基-二D米唑 、Η-(二甲基胺丙基）-Ν ’ -乙基羧醯胺（“ EDC”）、苯并氮 ***-1-基氧-叁（二甲基胺基）鏺鐵六氟磷酸鹽，或懷性極 性溶劑中之丙烷礎酸酐，例如二甲基甲醯胺（“ DMF” 。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格「210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 546293 A7 B7 五、發明説明（31 ) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T 再者，化學式12-b之化合物（其中Μ為鹵素’例如氯） 可在例如三級丁醇四氫呋喃ί “ THF”）適當溶劑混合物存 在下以羥基胺處理，較佳為0至25 υ，以獲得化學式1 -a 之異羥肟酸。化學式12-b之化合物較佳傺製備成可直接應 用於進一步反應而無需純化的形式。舉例而言，此等化合 物可藉由容許化學式12-a之化合物與適當之鹵化劑反而 製備，該鹵化劑例如亞橫醯氯或乙二醯氯，較佳為在催化 量之二甲基甲醯胺存在下，及較佳傺在例如二氯甲烷之適 當溶劑中及0 t至室溫的溫度下。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，可利用化學式12-a或12-b之化合物與氧Η呆護 之羥基胺化合物（即，其中Pg為熟習此技藝者所知的適當 的保護基，例如苄基、t-丁基、t-丁基二甲基矽烷基，或 t-丁基二苯基矽烷基，及/或T, W* Greene及ps G.
Wuts .有機合成之保 i奪基(Protect i vp. Groups in 0rg a n i c S y n t h e s丨s,) (1 9 9 1)，該文獻併入本文中以供參考） ~ 34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（32 ) 進行偶合反應以獲得化學式1 3之化合物。使化學式1 3之化 合物去保護可提供化學式1 -a之化合物。使化學式U之化 合物去保護的方法傷為熟習是項技術者所知，例如L ^ Greene&P,G*M;WiitsM 有機含成之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis) (1991)中所描述者。· 化學式12-a之化合物可藉由在至25Γ溫度下，利 用適當的鹼水溶液使對應之酯12-c的鹼水解反應而製備（ 其中M = 0Q，及Q為適當的保護基，例如甲基、乙基、烯丙 基、苄基或t ~ Γ基），該鹼例如氫氧化鋰、氫氣化鈉、或 氫氧化鉀，較佳於均相之水溶液-有機溶劑混合物中。此 外，這些化合物亦可藉由在適當之溫度下，較佳為50 T至 1 〇〇υ下，利用適當之酸水溶液使對慝之酯類酸水解而製 備，該酸例如氫氯酸之二噁烷溶液。其他熟習是項技術者 所認知之適於使酯類轉化成酸的方法亦可應用，例如利，闬 氫及耙/碳催化劑使苄酯氫解，無水環境下t-丁基酯之酸 促進裂解及丙烯基酯之耙催化裂解。 化學式1 -c之化合物（即，1 -a，其中W為CH2及Y為 Chh及X為N~R3)，其中R3為烷基，可直接由化學式1 -b 之化合物製備，例如藉由利用例如烷基鹵化合物或烷基· 酸酯等適當之烷化劑，於例如THF及0 t至50 Γ等適當的溶 劑及適當的温度F處理而製備^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T - 35 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（ 33
<¥X. 之例如4-甲基嗎咐之三級鹼之存在下及例如二氯甲烷之非 質子溶劑中及25勺下，將化學式1 -b之化合物以2當量之 三甲基氯矽烷處理，接著在0 t至25 υ之溫度下，以烷基 磺醯氯或芳基磺醯氯處理，於逐漸形成傳統水溶液後，可 得化學式1 _〇之化合物，其中R 3為烷磺醯基或芳磺醯基。 於類似之方式中，化學式1 -b之化合物可與適當之親電子 性鑛基試劑處理以提供化學式1 -c之化合物，其中R 3為 co-r3，其中R3為任何適當之有機部分。 化學式16之化合物（即，12-a，其中丨，丨及γ為CH2及X為 m3)可根據下述之反應圔製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-& 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Z-A
1¾ 較佳地，商業上可取得之六氫吡阱-2-羧酸容許在慶 一 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —____B7 五、發明説明（34 ) 先於H-4泣置上進行反應之條件下，以適當之親電子性試 劑R^Lg處理，其中Lg為任何適當之離去基，以獲得化攀 式14之化合物。更佳地，反應偽在例如丙酮-水之含水〜有 機溶劑中，在-20Γ至25 V f，及在過量例如三級胺之齡 存在下進行。 就化學式16之鏡像異搆上純化合物的製備而言，首先 根據習知方法分離消旋六氫咄阱-2-羧酸，該方法例如摇 述於 HeW. ChiiiK Acta,，第 43卷，第 888 頁（1960)，& 11 e i v . C h i πκ A c t a ·，第 7 2 卷’第 1 0 4 3 頁（U) 8 9 )之方法， 該等文獻之掲露併入本文中以供參考。 _當之具有區域選擇性之親電子試輝j R 3 ™ L g的例子0 含B0C-0N、二_t-丁基二磺酸酯、N-(苄氧基〜竣基〜 胺，及乙酸酐。接著較佳地進一步在相同_件下，w 扎丨用化 考學式15之磺醯氯與無需純化之化學式14之中間物反^ μ 獲得化學式16之化合物。 再者，可分離化學式1 4之中間物，及接箸容夺 分。十與氰化 5甲基矽烷及例如三乙胺或4-甲基嗎啉等適當之$級_ ^ _。無需純化，所得之物質接著在例如二氯甲烷，約_ 几、4S富溶 劑中及25 t下與磺醯氯15反應，以Μ傳統般逐漸反應^ _ 後獲得化學式16之化合物。 化學式14之中間物亦可藉由如美國專利第4，〇32 6 % 號所述方法，藉由以R3 - Lg處理六氫吡阱-2 -羧酸_之銅 U 1丨錯合物，接箸藉由酸化以去錯合及利用DOWEX r ' j fei 脂 進行離子交換層析而製備，該文獻併入本文中以供參老 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閱讀背面之：过意事項再填寫本頁) -訂_ 546293 A7 B7 --- ' " 議 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（35 ) 利用此方法可應用廣範圍之親電子試劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式15之it合物較佳地可藉由處理對應之芳基/雜 芳基/苯基醚或芳基/雜芳基苯基醚而製備’其為商業上 可取得者或可藉由熟習此項技藝人士所知之方法，利用過 量之氯磺酸，在二氯甲烷溶液中及〇 t至25 Γ溫度下製備 再者，芳基苯基_可以〇，9至1…2莫耳當量間之氯磺酸 ，在-20 t、至25 t?下處理。所得之磺酸，可純化或不純化 ，可接著利用過量之例如乙二醯氯或亞磺醯氯等氡化劑， 在催化量之二甲基甲醯胺（“ DMF”）存在下及適當之例如 二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或乙晴等溶劑中，在25 至80 t 下轉化成磺醯氯15。 再者，化學式之化合物’其中Pg為適當的保護基 ，偽首先藉由傳統方法轉化成對應之甲基酯17’該傳統方 法例如利用三甲基矽烷基重氮甲烷在適當之例如甲醇-二 氯甲烷之溶劑中及室溫下處理’如下述反應圔所示。
16-a
18-a: Ri=R2=R3 = Η 18-b: Ri and 1¾ = Η & R3 非 H 此類反應之適當保護基’ 5傷為熟習是項技術人士 所知，包含但不限制於t -丁基及苄基。可藉由習知方法去 ~ 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（36 除保護基以提供化學式18-3.之化合物（其中R3為氫），該化 合物可進一步利用具有化學式R3-Lg之試劑（其中Lg為任何 適當之離去基）處理以獲得化學式18-b之化合物（其中R3〒 為氫）。適當之R 3 -Lg之説明例包含甲磺醯氯、碘甲烷、異 氰酸甲酯、溴乙酸乙酯、二甲基胺基甲醯氯、及甲氧乙酸 酐。 化學式18之化合物（即，其中W為CH2，Y為CRiRe，及X 為NR 3)可依下述反應圖所述方法製備。 Q-0 r2 oh 、nh2 ΖΑγ 19 II ο 20
Ο 4- II 〇 -ΖΑγ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂
ΖΑγ 〇
L·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化學式19之3 -胺基-α -羥基酯及化學式20之氮丙啶 容許在例如二氯甲烷或較佳為二噁烷等惰性溶劑中，在60 至100 °C高溫下反應以獲得加成化合物21。可藉由熟習是 項技術人士所知之傳統方法以21之胺官能衍生作用提供化 學式22之化合物。化學式22之化合物的環化作用偽在 M i t s u η 〇 b U 型條件下 ί 參見 J . Π r g . C h e m . 1 9 9 1，5 6，3 9 0 () -3905，該文獻之掲露併入本文中以供參考）進行以提供六 -39 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（37 ) 氫吡阱18。 化學式19之化合物，其中1為Η及R2為烷基，可根據 習知技術已知之方法製備，其中R i及R 2皆為甲基，胺基醇 i 9 可得自於如 B u i i * C h e ιϊκ S 〇 c , J p n , ΐ 9 7 6，4 9，31 8 1 -3184所述之氮酸酯的烷基化作用，該文獻之掲露併入本文 中以供參考。 氮丙啶20可藉由在THF中及在~20 =C至25 t下，將化 學式15之磺醯氯以過量之乙醇胺處理，接著使所得之/3 - 羥乙基磺醯胺於THF中以DEAD及三苯基膦進行環化而製備 〇 化學式28之化合物（即，12-c，其中X為NH，W為00， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及Y為CR i 2 )可根據下述反應圔製備。
如上述將化學式2 3之化合物（如A n g e w-. C h e κι. I r! t. Ed. Engl* ] 994，33，998-999，所述方法製備，該文獻 併入本文中以供參考）化學式1 5礒醯氯處理，可獲得化學 式24之化合物。在適當之例如磺酸鉀之鹼存在T，5¾適當 ~ 40 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 38 五、發明説明（ 之如DMF之溶劑中，在25 I〕至80 下進行1至48小時，以溴 乙酸乙酯進行化學式24化合物之烷基化作用，以提供化學 式25之·化合物。烯類25氧化成化學式26化合物傺在適當之 例如過量的過碘酸鈉，在催化劑三氯化釕的存在下，在乙 腈：四氯化碳：水（2 : 2 : 3 )溶劑中等氧化條件下，在25 t F作用1至18小時而進行 在適當之例如三乙胺之鹼存 在F，在例如苯之惰性溶劑中，在70-100Γ下，以二苯基 磷醯基疊氮化物（“DPPA”）處理化學式26之化合物1-12小 時以獲得異氰酸酯中間物，其當添加適量之例如苄醇之醇 類時，可提供化學式27之化合物，其中Pg為例如苄基氧羰 基保護基之對應保護基。在傳統條件下將保護基自化學式 2 7之化合物去除，導致自發性内醯胺化作用以提供化學式 2 8之化合物。 用以製備化學式2 4化合物之替代順序偽下圖所式： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2
V
化學式24之化合物的氧化作用係在如前一段落所述之 -41 — 本紙張尺度適用中_家標準（⑽）A4規格 (210X297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（ 39 氧化化學式25化合物之條件下進行，可獲得化學式29之化 合物◊酸29之庫爾提斯（Curt ius)重排，除了未添加醇之 外，係如上述26至27之轉化作用進行，以形成化學式30之 化合物、化學式30之化合物的徽鹸水解偽例如以]莫耳當 量之氫氯化鋰、在THF-水中，在〇ΐ、下0…5至18小時而進行 ，以獲得化學式31之化合物··化學式31之胺的反應係以過 量之環氧乙烷、在醇類溶中、在25°C至75t:下1至18小 時而進行，以獲得化學式32之化合物，其在THF中及25 t: 下以DEAD及三苯基膦處理可産生化學式18-c之化合物。熟 習是項技術者應可瞭解，利用化學式24之鏡像異搆上富集 物，其可得自利用此項技術領域之文獻資料及熟習該項技 術人士所知之方法，可産生化學式28及28-c之鏡像異構上 富集之化合的化合物。 另外，化學式29之中間物化合物可根據下述反_圖製 備成鏡像異搆上富集的形式。 33 --K---„----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 V 〇 〇(Pg)
29 化學式33化合物，其偽可容易地藉由熟習是項技術·者 所知之方法衍生自D -天門冬胺酸，將該化合物於二氯甲烷 中及25°C下，以氯化三甲基矽烷及三乙胺處理接近1小時 ，以提供三甲基矽烷酯，其無需純化卽可進一步在額外之 鹼的存在下，與化學式15之芳基艤醯氯作用，於傳統之製 -42 ™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 〜--—_____B7 五、發明説明（40 ) ~ 程後’可提供對應之化學式34的磺胺。以接近3莫耳當量 之例如二異丙基胺鋰（“LDA，，）之強鹼，在至〇” 之溫度卜，在例如THF之惰性溶劑中處理化學式34之磺胺 ’接著以1當量之適當的化學式R 3 —X低级烷基鹵化物處理 ，較佳在0t、及-78Τ間的溫度下，以獲得單烷基化之化學 式35的化合物，其中Rs為Η ·:_無需分離，以額外當量之鹼 處理反應混合物，並接著容許與第二種化學式^—χ之烷基 .鹵化物反應’其中R ί及R 2傷較佳為相同，但也可不同*於 逐漸形成酸性後，可得化學式35之磺胺。接著進行羧酸官 能度35之酯化作用，去除保護基以提供酸29。 另外，化學式18 - c之化合物亦可根據下述反應圖製備。
化學式15之芳磉醯氯可藉由與乙二胺之單保護衍生物 轉化成化學式36之磺胺。利用化學式37之α -酮酯在例如 對甲苯磺酸之酸催化劑存在下進行化學式36磺胺之@ # 用以提供化學式38之化合物，:，化學式38之化合物可_由在 -43 - ；___________ -_ ——-— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·_ # 546293 A7 B7
^NKT^CN
五、發明説明（41 例如碳酸鉀之催化性鹼的存在F，在例如DMF之適當丨容齊^ 中環化並接著去除保護基Pg以有效地轉化成對應之 18 - c的化合物。 再者，化學式42之化合物（即，12-a，其中X為N_R3， W為CH2，及Y為CRiR2可根據下述之反應圖製備。
EtC α 2-Αγ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在二異丙基乙基胺之存在下及乙醇中，以氯乙w ^ _ 乙睛處理二乙基胺基丙二酸酯（在商業上可取得），可提{共 二乙基ί氰甲基）胺基丙二酸酯，其進一步可與化_式丨5> 芳磺醯氯反應以獲得化學式39之化合物。化學式39之W $ 以適當之例如耙或鉛等金屬催化劑及酸之醇溶液的存在τ ’藉由氫化還原成對應之胺鹽。化學式40之胺鹽與過量之 酮Ri -C0-R 2的反應可獲得化學式41之六氫吡阱衍生物。藉 由熟習是項技術者所熟知之傳統方法進行胺官能性之彳采_ 後，使乙基酯鹼水解，並接著進行在酸條件下之去羧基化 作用以提供化學式42之化合物。 化學式44之化合物（即，12-a，其中N-H，X· c=：0 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（42 ) ，及Y為CH)可根據下述反應圖製備
D-Asn
NH
經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 較佳地，D -天門冬醯胺之熱水溶液（可在商業上取得 )§以甲醛水處理並冷卻至0P後以提供6(R)-羧基-四氫嘧 啶-4·酮（43j。在例如N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺等適 當的鹼下，及於例如D M F之極性非質子性溶劑中，利用氯 化三甲基矽烷處理6(R) ~羧基-四氫嘧啶-4~酬以産生三甲 基矽烷酯。此酯類無需分離而可在額外之鹼存在下，及25 TTF，利用磺II氯15處理數小時，於逐漸形成水溶液後， 提供化學式44之化合物。再者，化學式44之化合物可藉由 在適當之例如水：二噁烷之水性：有機混合溶劑中，在25 t下，直接以化學式15之磺醯氯處理6丨R )-菝基-四氫嘧啶 - 4與例如N -甲基-嗎琳之驗的溶液數小時，接箸逐漸形 成酸水溶液而製備。 化學式48之化合物（即，化學式12~c之化合物，其中 W及X為(^2及Y為可根據下述反應圖製備。 45 - (CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 546293 A7 B7 五、發明説明（43 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 在„20。(〕至〇°C下，將化學式15之化合物於例如二氯 甲烷之惰性溶劑中所形成之溶液’添加至4當量1，3 -二胺 基丙烷於相同溶劑中所形成之溶液中’以提共供化學式45 之化合物，其可容易地藉由酸-鹼萃取順序去除少量之雙 磺胺副産物而獲得。利用化學式46之乙醛酸酯（其為商業 上可取得或文獻資料上已眾所週知者）處理胺45 ’以提供 化學式47之中間物，其可部分地或實質地以對應之開環形 式的亞胺互變體方式存在。接箸使化合物47與適當親電子 試劑R3-Lg反應以提供化學式48之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備化學式54(其中X為0或S)之方法傺如下述反應圖 所示。 --46 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（ 44
〇
R2
ZAr 51 % Οo o=s
Rz 54-a:54ΐ: X =〇丨:x=s 52 、Lg-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 起始之/3 -羥基d -胺基酯49為商業上可取得者，例如 絲胺酸、羥丁胺酸、及別-羥丁胺酸酯，或可接由文獻所 之方法製備者（參見，例如，j4 Org. Chem.，1996，61， 2582-2583，該等文獻之掲露在此併入本文中以供參考 在適當之例如N -甲基嗎咐之三級胺的存在下，於例如D MF -二氯甲烷之非質子性溶劑中，在〇 至25 下，以具有化 學式15之磺醯氯處理化學式49之化合物以提供具有化學式 50之卢-羥基α -磺醯基胺基酯。 在THF溶液中及25 t下，以適當之例如三苯基膦及 DEAD之脫水劑處理化學式50之化合物，以提供化學式5 1之 磺醯基氮丙啶。在例如三氟化硼醚合物之路易士（ Lew i s ) 酸之存在下，在ου至25下，無額外之溶劑或於適當之 例如二氯甲烷之溶劑中，以化學式52之硫醇（Χ = Ρ或醇（Χ = 0 )處理化學式5 2之氮丙〇ί (其中L g為任何適當之離去基（或 離去基之前驅物，例如羥基），以獲得化學式53之化合物 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（45 ) (在例卬η μ r ：：訐1¾ / η A _ μ丨\ _沐磺1¾评z鋪_逸；Ml 學式53之化合物的變_處以提供化學式ίΗ之化？|物。庄 此_ ί·中？ ΐ'…气：―i Θ ;場1L U U ί.导：，.】之！T申台效 地在THF中> 25_r Τ利用；ΐ *基麟進行u 再者9化學式5 4 - a之化台物可由胺基S旨4 9籍由F述順 序製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I ·3ϋί ϋ— ϋϋ— PIS- ϋϋ— amB· HI 訂 丨«„ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（46 ) ，或傳統之威爾森式（W Π Π a m s ο η - s t y i e )之方法，經由甲 苯磺酸鹽57及鹼進例環化以獲得化學式54_a之化合物：| 再者，化學式54-c之化合物（即，54-b，其中Q為三级 ]基，X為S及R 1及R 2皆為氫）可根據下述之反應圖製備。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳地，在適當之例如氯仿及苯之混合物的溶劑中， 以2-幾基乙胺及三乙胺處理t-丁基2,3-二溴丙酸酯（依據 J · Perk i n Trans I，第1321頁（1973 )所述方法製備，該 文獻之掲露併入本文中以供參考），以提供t-丁基四氫-1，4-_畊-3»羧酸酯，其在例如在三乙胺之存在下，於二 氯甲烷中及25¾下之適當條件下，與化學式15之化合物反 應以提供化學式54-c之化合物。 如下述反應圖所示，化學式5 4 - b之四氫D塞畊形成對應 的化學式54-d之亞珮的氧化作用可在適當之氧化條件下， 例如間-氯過苯甲酸之二氯甲烷溶液中及-78 °C至0 下或 過硼酸鈉之乙酸溶液及25°C至50t?下。吾人應可瞭解，此 等氧化作用亦可在化學式l~a化合物（其中X為S = 0 )之合成 中的其他中間物階段進行，及亦可直接將化學式Ι-a化合 物（其中X為S)轉化成化學式1-3之化合物（其中X為S =「J): -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 546293 A7 B7 五、 發明説明（47 η
At Ζ， η
M 〇 r 化學式54-b之化合物可根據下述反應圖製備 〇
〇
OH
ZA
ZA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 春 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先，在例如氫氧化鈉之鹼存在下，以2-溴乙醇處理 化學式58之/5 -巯基-α -胺基酸，例如D-青黴胺或D-半胱 胺酸（二者皆為商業上可取得），以提供化學式59之2-羥基 乙基硫化物：接著在例如碳酸鈉之適當鹼存在下’於例如 DMF/水之適當之溶劑傺統中’以化學式15之化合物直接處 理化學式59之中間物，以提供Ν-磺醯基衍生物。化學式 6 0之化合物接著被保護成適當之酯基Q ’例如t-丁基酯’ 其偽在例如碳酸鉀之適當鹼及例如氯化苄基三乙銨（“ 一 50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί0χ 297公釐）
546293 A7 B7____ 五、發明説明（48 ) BTEAC” .)之催化劑存在下，在二乙基乙醯胺中，5〇1至 β 〇 °(、之溫度下，藉由6 0與t - 丁基溴之反應而製備n化學式 61之化合物的璟化作用可在例如THF之適當溶劑中’利用 三苯基膦及DEAD有效地進行以産生化學式54-b之化合物。 更佳地，化學式1 -d之化合物（即，1 ~a，其中W為CH2 ，X為S，及Y為CR i R 2 )可根據下述反應圖製備。
在例如二異丙基乙基胺之三级胺鹼存在下，於例如 DMF之非質子性溶劑中，以例如氯化三甲基矽院之氯化三 烷基矽烷處理化學式5δ之化合物，提供對應之三烷基矽烷 酯，其在DBU存在下及25 _i〇下與1,2 -二氯乙烷或ls2-二溴 乙烷反應以獲得化學式7-b之四氫噻哄中間物。無需分離 ，此中間物可進一步在例如N-甲基嗎咐之額外驗的存在下 ，與9 -莽醇基甲基氯甲酸酯（“ F MOC - C I ”）反應，於逐漸 形成酸性水溶液後，可提供化學式62之自由羧酸，:，此酸可 接箸利用例如EDC之傳統胜肽偶合劑與〇端—保護之羥基胺（ 例如其中P g為t ~ 丁基二苯基矽烷）丨禺合，以提供化學式β 3 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ ' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 __________ B7五、發明説明（49 ) 之被保護的異烴肟酸：，利用傳統方法，例如於六氬她症 DMF溶液，接著在N-甲基嗎啉之鹼存在下，於洌如二氯甲 ΐ完之適m浴割中5與化學式1 5之酿氯反應Μ去除丨? _ ς ,保 護基*提供化學式Ϊ 3 - b之化含物。去除P g保護基以提供化 學式Ι-d之化合物。 本發明之特別佳的化合物為化學式10之化合物。上_ 化學式64~b之化合物的製備已應用於化學式10之化合物的 製備：，然而，更佳地，化學式10之化合物像根據下述方法 製備。 方法概述 本發明之一方面為合成待定基質金屬蛋白酶抑制劑之 方法，該抑制劑以化學式10表示。 反應圖可概述於下述步驟中： 步驟1 夕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -、可 OX) (2) 步驟2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2) 驟3 (3)
(3)
S〇3H
SO^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（ 50 步驟4
H2N\^〇Q HS (6)
或步驟4 A 〇
或步驟5 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
步驟6 Η丨Ν -RR2 8 Ο
Q 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（f)i 步驟7
步驟8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 身衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之方法包含將適當活化之2_碳部分與胺基酸5 化合以形式四氫- 2H-1 9 4-D塞畊衍生物11或與適當之酯6化 合以形成四氫-2H-1，4-D塞阱衍生物7。化學式7之化合物傺 以活性之磺酸衍生物4處理以獲得對應之磺醯胺8 使化合 物8中之酯官能性Q去保護以提供化合物9,其接著藉由酸 氯化物或其他適當之活化基之形成而活化。藉由羥基胺或 --適當之羥基銨之鹽類衍生物取代活化基以獲得異羥肟酸 10。活化二芳基醜磺酸衍生物4可由二芳基醚2藉由直接氯 磺醯化成磺醯氯或藉由逐步磺化成磺酸3並接箸轉化成磺 醯氯或其他適當之磺酸衍生物而製備… 本發明方法之詳細説明 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（52 ) 許多二芳基醚2皆為商業上可取得的。在無法由商業 ； 上取得之二芳基醚的例子中，本發明方法的第一步驟包含 > 製備二芳基睡2。在D為氮的例子中，化合物2可藉由在100 t或高於100 υ之溫度下，在淨相或於水、甲苯、二甲苯 、或其他適當之溶劑中，使4-氯吡啶氫氯化物或氯化1 - ( 4 -吡啶基）吡啶鐵氫氯化物與酚或苯硫酸化合而製備。 於本發明方法之步驟2中，二芳基醚傺以氯磺酸、硫 酸、三氧化硫或其適當之磺化劑處理以獲得磺酸3，其可 直接利用或以水驟冷並接著去除溶劑或萃取至適當之與水 不互溶的有機溶劑中。在某些例子中，例如溴化四丁基銨 之四级銨鹽可用於增加磺酸3在有機溶劑中之溶解度。 本發明方法之步驟3包含將亞硫醯氯、乙二醯氯、氯 磺酸、五氯化磷、或其他適當之氯化劑添加至於乙睛、二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或其他適當之有機溶劑中的磺酸 3。所得之礒醯氯4可藉由去除溶劑或以水驟冷並接著過濾 或萃取而分離。此外，磺酸3可利用氟磺酸或磺醯溴與亞 磺醯溴轉化成磺醯氟ϋ若有需要的話，磺醯氯、磺醯氟及 ^ 磺醯溴化合物可藉由分別以1,2,4-氮***或苯并氮***處 理轉化成較安定之氮***化物或苯并氮***化物衍生物。 於步驟4中，化合物5係轉化成適當之矽烷基或碳酯。 在利用適當矽烷基的例子中，將氯化三甲基矽烷、氯化第 三了基二甲基矽烷、氯化二乙基thexy丨矽烷、氯化三異丙 基矽烷或其他適當之矽烷化劑添加至化合物5與1,8-二偶 氮雙環[5*4.0』f 一-7烯、三乙胺，二異丙基乙基胺、4- -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------：__ l·.---I----, II、玎 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（53 ) 甲基α馬啉、咐旋或其他適當之三級胺鑛於N , N -二由基甲醯 胺、乙睛、二氯乙烷或其他適當之非質子性溶劑之混合物 中。所得之矽烷酯6混合物可直接利用於步驟5，或可藉由 逐漸形成水溶液、萃取及去除溶劑而分離。 在利用碳酯之例子中，將化合物5及溶於於甲醇、乙 醇、異丙醇、1 -丁醇、三級丁醇、烯丙醇或其他適當之醇 溶劑中的硫酸、氫氯酸、對甲苯橫酸或其他適用之有機或 無機酸的混合物在迴流溫度下加熱4至60小時。藉由去除 溶劑及/或逐漸形成水溶液、接著以適當涪劑萃取及最後 去除溶劑或藉由添加適當之酸形成鹽類而以自由鹼或胺鹽 的方式分離所得之酯類。另外，第三丁酯可藉由將於液態 異丁燏中之化合物5、例如1，4~二噁烷之適當有機溶劑、 及例如硫酸、氫氯酸或對甲苯磺酸之適當的無機酸或有機 酸的混合物維持於迴流下4至60小時而製備。 於步驟4Α中，化合物5偽與溶於1,2-二氯乙烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙睛、水或 其他適當溶劑中之1，8 -二偶氮雙璟[5.4.0 ]十一 -7 -烯、氫 氧化鈉、氫氧化鉀或其他適當之有機或無機鹼，及1，2 -二 氯乙烷、1，2-二溴乙烷、或其他適當活化之2碳部分混合 。所得之四氫-2Η-1, 4-卩塞畊衍生物11係藉由沈澱，接著經 由過濾或去除溶劑而分離。另外5化合物5之狻酸官能性 可藉由添加氨化三甲基矽烷及1,8-二偶氮雙環[5.4.0」卜 一 烯而原位保護。將所得之矽烷酯以溶於1，2-二氯乙 烷、LN -二甲基甲醯胺、或其他適當之非質子性溶劑之1， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 2 -二氯乙烷' 1,2 ~二溴乙烷，或其他適當之活化的2 5歲部 分及1，8-二偶氮雙環[5 * 4 . 0] f — -7-烯或其適當之三級胺 鹼處理’藉由添加甲醇、2-丙醇、或其他醇溶劑而使矽烷 酯原位去保護並藉由沈澱及過濾分離所得之四氫_2H-1，4~ 〇塞畊衍生物11。 於步驟5中，酯6係以溶於1，2 -二氯乙烷、N，N -二甲基 甲醯胺、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或其他適當溶 劑之1,8-二偶氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、氫氧化鈉，氫氧 鉀或其他適當之有機或無機鹼，及1,2-二氯乙烷、1，2-二 溴乙烷或其他適當之活化的2磺部分處理。將所得之四氫 . -2H-1，4-噻畊衍生物7藉由沈澱或逐漸形成水溶液並接箸 藉由有機溶劑萃取及去除溶劑而分離。 於步驟5 A中，化合物11係轉化成適當的矽烷酯或磺酯 c'在利用矽烷酯的例子中，將氯甲基矽烷、氯第三丁基二 甲基矽烷、氯二乙基thexy i矽烷、氯三異丙基矽烷或其他 適當之矽烷化劑添加至化合物11及溶於N，N -二甲基甲醯胺 、乙睛、二氯乙烷或其他適當之非質性溶劑中之1,8-二偶 氮雙環[5.4· 0]十一 -7-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、4_ 甲基嗎B林、Btt啶、或其他適當之三芳胺鹼的混合物中」將 所得砂烷酯7混合物可直接用於步驟6,或矽烷酯可藉由逐 漸形成水溶液、萃取及去除溶劑而分離。 在利用磺酯的例子中，將化合物11及溶於甲醇、乙醇 、異丙醇、1 - 丁醇，第5 丁醇、烯丙醇、或其他適當之醇 丨容劑中之硫酸、氫氯酸、對甲苯磺酸、或其他適當之有機 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---:---r------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55) 酸或無機酸的混合物在迴流下加熱.將所得酯類藉由去除 溶劑及/或逐漸形成水溶液，接箸以適當之溶劑萃取以及 最後去除溶劑或藉由添加適當酸以形成鹽而以自由鹼或胺 鹽的形式分離。另外，第三T酯亦可藉由將溶於1，4-二噁 烷或其他適當溶劑之化合物11、液態異丁烯，及硫酸、氫 氯酸、對甲苯磺酸，或其他適當之無機酸或有機酸的混合 物維持在迴流下而製備° 再者，四氫™2Η-1，4-«塞畊衍生物可保留未保護態並可 直接用於步驟6。在本例中，步驟5 Α可簡單地省略。 於步驟6中，將四氫-2H-1，4-瞻阱衍生物7或11及活化 之二芳基醚磺酸衍生物4在4-甲基嗎啉、吡啶、三乙胺、 二異丙基乙基胺、碳酸鉀、或其他適當之有機三级胺鹼或 無機驗之存在下，加入二氯甲院、1，2 -二氯乙ΐ芫、乙腈、 Ν，Ν-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、甲苯、第三丁基甲基醚> 或其他適當之溶劑中。藉由逐漸形成水溶液、以適當之有 機溶劑萃取，及去除溶劑分離所得之磺醯胺衍生物8。 步驟7涉及使化合物8之酯保護基去保護以獲得羧酸9 。在利用矽烷酯的例子中，去保護作用偽藉由將酯及甲醇 、乙醇、異丙醇、或其他醇溶劑之混合物維持在至迴 流並藉由過濾或去除溶劑分離産物而完成°再者’矽院_ 可藉由利用溶於有機或水溶液之無機酸或乙酸處理或藉由 利用有機溶液中之氟離子處理而去保護° 在利用碳酯的例子中，可藉由將化合物8及溶於水、 二噁烷或其他適當之有機溶劑中之氫氯酸、硫酸及其他無 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 546293 A7 B7 五、發明説明（56 ) 機酸的混合物在迴流下加熱而去除酯類。另外，Θ旨類可藉 由利用溶於水或水與甲醇1乙醇、四氫呋喃、或他適當之 有機溶劑的組合物中的氬氣化鈉、氫氧化鋰、氫氣化鉀、 或其他適當之無機鹼處理而去除。在Q為烯丙基的例子中 ，酯類可藉由利用溶於乙酸乙酯、乙腈或其他有機溶劑之 N-甲基苯胺、嗎咐、或其他適當之二級胺及四（三苯基膦 )耙（0)或其他適當之耙催化劑處理而去除。在Q為苄基 的例子中，酯類可藉由催化氫化反應而去除。 本發明之方法的最後步驟為二步驟過程，包含化合物 9之狻基官能性之原位活化並接著以羥基胺或羥基胺之適 當鹽類或衍生物取代。活化作用傺藉由使化合物9與乙二 醯氯或磺醯氯於含有或不含Ν,Μ-二甲基甲醯胺作為催化劑 之二氯甲烷、乙腈或其他適當之溶劑中反應以獲得對應之 醯基氯而完成。再者，羧基可藉由添加甲烷磺醯氯、異丁 基氯甲酸酯或各種不同之其他的氯甲酸酯試劑、1，3 -二氯 己基羰二亞胺或其他羰二亞胺試劑而活化。活化之化合物 可添加至羥基胺或適當之羥基胺鹽或衍生物及適當之有機 或無機鹼，若有需要的話，可添加至水、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、第三丁醇、二氯甲烷 、或其他適當的溶劑或溶劑組合物中。所得之異羥肟酸10 可藉由去除溶劑或溶於氫氧化物水溶液中，調整pH至5至 10之範圍内，及藉由過濾收集沈澱物而分離。 一較佳之化合物為3 ( S卜N-羥基-4 - (4 - ( (Btfc啶-4-基） 氧）苯磺醒基）-2,2-二甲基-四氫-2H-1，4-fl塞阱-3-菝醯胺 - 59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 546293 A7 B7 57 五、發明説明（ ，可由下述之結搆式予以説明
NHOH 一較佳之羧酸保護基， 其中A為矽，R8&R3皆為CH: 可由下述結構式說明： ，為二甲基thexyl砂烷基 及 β 1 Q 為（C Η 3 ) 2 C H C ( C Π 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他化學式1之化合物可藉由熟習是項技術者以類似 於上述一般製程的方法製備。用於製備本發明化合物之方 法的特定實施例傷描述於下，並伴隨化學式1、1 -a、1 -g或其醫藥上可接受之藥物前體、鹽類或溶劑合物之本發 明化合物的說明性較佳具體例。 下述特定實施例偽欲說明本發明但不可解釋為限制本 發明後附之申請專利範圍所定義的範圍。這些實施例包含 本發明化合物之較佳具體例。 1 。製備 3 ( S ) - Ν -揮基-4 _ ( 4 - ( (ϋϋ 游-4 -棊）氧）苯 ii 2-二申某-四氯-2H-L· 4-fl塞_ -3-羧醯胺：：> 方法 由中間物3(S)-二甲基thexyl砂烷基2,2-二甲基- -60 ~ 本紙張 A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 ----- - B7____ 五、發明説明（58 ) 四氫m 4-_畊_3-羧醯胺 步驄1 . 4 -茉氬基吡啶之製備 將酚（2J2 kg，3(K0 mol)加熱至50°C並加入4-氯吡 啶氫氯酸鹽（1.5 kg，10· 0 mol)。將所得溶液加熱至150 t歴時15小時。將暗琥珀色溶液冷卻至25 t並接著倒入3M 氫氧化鉀水溶液（16 L )。以二氯甲烷i 3x4L )萃取水溶液。 將合併之有機層1M氫氧化鈉（2x4L)、水（4L)及鹽水（4L) 清洗並接著以硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑並將 殘餘油脂溶於己烷（6L )。利用攪拌使混合物冷卻至-60°C 並藉由過濾收集所得固體並乾燥以獲得11 kg 4-苯氯基 吡啶（産率 6«)。nip* 46-49t： - 'H NMR (300 MHz，CDC1 3 )δ 8·45 (dd ， ， 8 Hz ， 2H) ， 7,41 (dd ^ J=12 ’ 12 Hz ， 2H) ， 7,28 (dd ， J=12 ， 1H) ， 7·06 (d ， J=12 Hz ，2H) ， 6,84 (dd ， J=l,5 ， 8 Hz ， 2H)。 步驟2. 4-Π_Π?-4-基）M]茉碏酸製備 於劇烈攪拌之4-苯氧吡啶（1 kg)的乾1，2-二氯甲烷（ 3L)中，在-1〇υ及氮氣流下，緩慢地加入氯磺酸（974mL) ·:，氯磺酸之添加速率偽調整至保持反薩溫度低於〇°C。於 加入一半之氯磺酸後，停止放熱。移開冷卻浴並於3小時 内持續添加氯磺酸，同時反應溶液加熱至室溫。當持續地 利用惰性氣體清洗時，使經劇烈攪拌之反應混合物加熱至 45。藉由薄層層析法分析，20小時後未有保留之起始物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) 質，:， 將反應混合物冷卻至室温’並於攪拌時緩慢地倒入冰 水i 5L丨。將磷酸三鹼鈉（2 12 g )以固體形式添加至ί昆合物 中並攪拌10分鐘’接著添加氫氧化鈉（2Μ)至ρΗ 2 °於攪拌 1小時後，藉由添加氫氧化鈉（2Μ Η吏pH改變至7。持續攪 拌5分鐘，並接著排出有機層並丢棄。利用二氯甲烷（2L) 萃取混合物第2次’將混合物攪拌5分鐘’並排除出有機層 並丢棄。藉由添加二氯甲烷（6L )、溴化第三丁基銨（940 g )、及氫氧化鈉（2M)至pH 7以萃取餘留之水性混合物。攪 拌混合物5分鐘並使有機層（下層）排出至燒瓶中。重覆萃 取步驟2次。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾，並於 減壓下濃縮成油。將殘留之油以201%乙醇之乙酸乙酯（
8 L，乾）溶液稀釋’加入氯化氫氣體至p Η為1。濾出固體 並將濾餅以20%乙醇之乙酸乙酯溶液（2L )清洗2次。將固 體在減壓及45 Γ 7乾燥15小時以産生4-[(吡啶-4-基）氧] 苯磺酸3a (1 . 3 kg )，為白色粉末狀固體。 m p dec* >275 'V
Ct iH3N〇4S之分析估計值：C，52. 58 ; Η，3, 61 ; N， 5,57 ; S，12:76。實測值：C，52·50 ; ίί，3,69 ; N，5,51 ；S ^ 12.67 - ]H (3 00 MHz，DMS0-dm86 idd，J= 1*5， 7.4 Hz，2H)，7.84 (dd，J = 1 5，7 Hz，2H )，7 * 54 ί dd ，J = L5，7,4 Hz，2H)，7,35 (dd，J = 1，5，7 Hz，2H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21 O X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B裝 _ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（⑼） 步11 3 , 4 —「（ |]比dS5 — 4-—基）氯1笨石着1蓋氯氣，氛SI鹽4 a之.製備 於4~[(吡啶-4-基）氣j苯礙酸3a(l,3 kg)之乙腈（8 L) 之懸浮液中，添加N，N-二甲基甲醯胺Π2. 35 mL)並將黏稠 之反瞧混合物加熱至75 V。亞磺醯氯（756 mL)於30分鐘内 添加至反謹混合物中。反應混合物緩緩地變得黏稠及於45 分鐘後成為均相，其意謂反應完成。在減壓下蒸發一部分 溶劑（4 L丨並加入第三丁基甲基乙_( 4 L )。將所得漿液在 惰性環境下過濾··將濾餅以第三丁基甲基醚（2 L )清洗並 在減壓F乾燥固體以産生4 ~ - 4 -基）氯]苯磺醯氯氫 氯酸鹽4a (135 kg)，為珠光Η之絨毛狀白色固體： mp 182CP ； NMR(300 MHz^CDCI3)：S 8,87 id ^ J =7
Hz，2H)，8.24 (d，J二8,5 Hz，2H)，7.50 (d，JUz ，2H)，7,43 id，J = 7 Hz，2H)，」 步驟4及5.:《（8)-二甲基讣6父¥1矽烷基2,2-二甲基-四氣- 2H-L4-锘酸鹽 在氬氣璟境T p使D-青黴胺（375 g，2,51 懸浮 於乾f〗5 N-二甲基甲醯胺（3.8 L)並加入1，8-二偶氮雙環[ 5,4,0]十一 -7~烯（413 mL，2.76 mol )，形成一清澈的溶 液。當溫度保持在20-30':Π時，逐滴加入氯化二甲基thexy 矽:):完（5 4 3 m L，2 . 7 6 m ο 1 )。攪拌1 . 5小時後s加入一部分 ]，2-二氯乙烷（593 hiL，7.53 moi )。於1小時期間内加入 1，8-二偶氮雙環[5,4,0]十一-7-烯（788 raL，5*27 moii， 使溫度保持在25-3〇r。所得混合物在2(TU T攪拌3小時， . -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1Τ 546293 A7 B7 五、發明説明（6〗） 並接著驟冷成0 °C之水ί 8 L )、第三丁基甲基醚（2 L)、及 己烷（2 L )的混合物|於攪拌5分鐘，使相分離並以額外之 第三丁基甲基_ ( 2 L )及己烷ί 2 L )混合物萃取。將合併之 有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下去除溶劑以産生 878 g (産率110% )之粗3 (S)-二甲基thexyl矽烷基2,2-二 甲基-四氫-2H-1,4-_ _ -3-羧酸鹽，為濃稠黃色油。 隱（300 MHz ， CDC13) δ 3,65(s ， 1H) ， 3,42-3*37 im，1H,)，2· 98-2· 83 (m，2H)，2· 30-2,22 (ιώ，1H)， 1*69-1·58 (m，lH)，lt42 is，3H)，l31 (s，3H)， .(K92 -(K86 im，12H)，0,34(s，3H)，（K30(s，3H)。 步驟_£.及.7 ,—3—i,..S ) 4 二—丄4 - (i D ίΐι 瞭4 -基 j 氯）笨礎驗基）-2,2 ~~ 二甲基，四氤-2H-1 , 4-_ U# - 3-链酿夕製靖 將粗3 (S)-二甲基thexy〗矽烷基2,2-二甲基-四氫-2H -1，4-薩畊-3-羧酸鹽（878 g，2, 51 mol )及4-甲基嗎啉（547 mL，4*98 mol)溶於乾二氯甲烷（14 L)並將溶液冷卻至-20 Γ °加入4 - [ (_症-4 -基丨氧]苯擴醯氯氫氯酸鹽4 a ( 6 9 〇 g • ，2· 26 mole)並將混合物緩慢地加熱至2〇°C歷時12小時。 將所得之紅色懸浮液倒入水（8 L )中。進行相分離並以硫 酸鎂乾燥有機層、過濾並在減壓下去除溶劑，可得1 · 4 kg (産率 11 7 % )之 3 ( S )-二甲基 t h e X y 1 矽烷基 4 - ( 4 - Π Pit 症- 4 -基）氧）苯磺醯基）-2,2-二甲基-四氫-2H~1, 4-_阱-3-菝酸 鹽，為紅色油，其無需純化或特性化即可使用。 將殘留之紅色油溶於甲醇（14 L)並將溶液在迴流下加 , -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣' 、tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（62 ) 1小時，以形成沈織。將混合物冷卻芏4 t並藉由過濾收集 沈澱、以甲醇清洗，並乾燥以擭得575 g (産率62% )之3 (S )-4 - ( 4 -((啦淀-4 -基）風‘）未知麵基）2，乙-—^甲基-四氨~ 2 Η -1,4-瞻畊-3-羧酸，為淺粉紅色固® : _ dec* >235 °C ; 4 HMR (300 MHz，CDCb) : δ 8,60 (dd ’ J= 1,5 ’ 5 Hz ,2 H)，7 * 8 6 ( d，J 二 8 * 5 ^ 2 H ) ’ 7 * 3 9 ( d ’ J : 9 H z ’ 2 H) ’ 7,11 (dd，J =L5，5 Hz ’ 2H)，4’3(s ’ 1H)，4,03 (d， J = 12』Hz，1H)，3·7 5 (ddd，J = 2,2’ 13，13 Hz，1H)， 3·02 (ddd ， J=3 ， 12*5 ’ 13 Hz ， 1H) ’ 2,62 (d ， J= 14Hz ，1H)，L 52 (s，3H)，I 35 (s，3H) c, 步驟 8 . 3 (S ) - N - _ • 2-二申甚-四·_2Η二 將3(S)-4-(4-((吡啶基1氧）苯磺醯基卜2,2-二甲 基-四氫-2(]-1，4-_阱"·3-羧酸（7()〇 g’ m m〇i)之二氯 甲院（7 L )懸浮液冷卻至_ 6 5 t!。快速地加入乙二醯氯（ 179 mL，2.05 mol) °移開冷卻浴並將混合物在20 10下攪 拌15小時。在1.25小時内將羥基胺i]L05 L of 50%水溶 液，17.15 mol)之四氫卩夫喃（3』L)溶液及三級丁醇ίΚ8 L)加入所得溶液中，保持溫度在5及2 0 C之間。在5 C ί、將 所得混合物在2 0 :Γ下攪拌]5小時並接著倒入1 Μ氫氧化銷 水溶液（10 L ) 使相分離並以三级丁醇（4 L )萃取水層° 水層經由矽藻土過濾並藉由添加鉋和氯化銨及濃氫氯酸）容 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、1Τ 546293 A7 B7 五、發明説明（63 ) 液調整pH至8，5。將所得懸浮液攪拌3小時。藉由過濾收集 固體、以水清洗並乾燥以獲得665 g(産率1)2%)之粗産物 。自乙醇、水及二氯甲烷之混合物再結晶粗物質以獲得 4 6 6 g (回收率7 0 % )之3 ( S ) - N ~經基-4 - ( 4 ™ ((啦症-4 -基）氧 )苯磺醯基）-2,2-二甲基-四氫-2H-U4-噻畊羧醯胺， 為白色結晶固體：hip 184-186'Γ，具有氣體釋出作用， 4 NMR (300 MHz，DMSO-ch) : δ 10,69 (d，J = L5 Hz， 1H” 8, 93 (d，L 5Hz，1H)，8*57 (dd，J 二1 . 5，4,5 [ίζ，2H)，7.83 (dd，J = 2，7 Hz，2H)，7.37 (dd，J=2 ，7 Hz ， 2H) ， 7,11 (dd ， 1.5 ， 4,5 Hz ， 2H) ， 4.06 ( s ， IHi ， 4,07 (ddd ， J二 2·5 ， 12,5 ， 12,5 Hz ， 1H)， / 3,91 (ddd，J二 3，2,2，12 Hz，1H) > 2.98 (ddd，J = 3,7 ，13 ， 13,5 Hz ， 1H) ， 2,7-2,55 (m ， 1H) ， 1,49 (s ， 3H) ，1,22 (s，3H” 實施例1(b)經由t-丁基3(S)-2,2-二甲基-四氫-2H-1，4-II塞畊-3-羧酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟4L 3 (S ) - 2,2-二甲基-四氯- 2H-1 , 4-_阱-3-羧酸1 1 在ου下，於1)-青黴胺（14,92 g)之1,2-二氯乙烷（300 mL )及N，N ~二甲基甲醯胺ί 2 ffiL )之攪拌懸浮液中加入1，8 -二偶氮雙環[5.L0]十一 烯（22.4 mL)，接著加入氯化 二甲基矽烷ί 19 . 0 ibL )。將反應混合物攪拌3小時，緩慢地 加熱至室溫··在10分鐘内將1，8-二偶氮雙環[5.4.0]十一- , -66 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 546293 A7 ___ B7 五、發明説明（64 ) 7-烯（29.9 mL)加入均相溶液中並將反應物加熱至47。(？。 將反喔混合物冷卻至室溫並再攪拌17.5小時，、將甲醇（]〇 inL)加入反應混合物中並於攪拌10分鐘後形成沈澱。過濾 反應混合物並以少量甲醇清洗沈澱物質。於50°C及減壓下 乾燥固體6小時以産生3 iS) - 2,2-二甲基-四氫- 2H-1，4-B塞 畊-3-羧酸（16* 18 g)，為白色粉末狀固體：mp dec .)212 °C ； NMR (300 MHz，D20) : δ 3. 71— (s，1H)，3, 68-3,60 (m， 1H) ， 3*27-3,01(m， 2H) ， 2*78-2*64 (m， 1H) ，1 * 4 5 ( s，3 H)，1 · 4 2 ( s，3 H) ° 步驟4a亦敗下述進行： 在室溫下，於D-青黴胺（14 4 92 g)之1,2-二氯乙烷（ 150 inL)及二甲基甲醯胺（15 mL)之攪拌懸浮液中，在30分 鐘内，加入氯化三甲基矽烷Π 9 s () inL )並將反應物加熱至 43 °C。於所得黏稠懸浮液中，於4小時内以固定速率入1, 8 -二偶氮雙環[5.4Uf —-7-烯（22.4 mL)，並於該添加 時間内將反應物加熱至48 :C。將反應混合物緩緩地加熱 至室溫並再攪拌2小時。將異丙醇（75 mL)加入反應混合物 並將混合物攪拌3小時同時形成沈丨殿。過濾反應混合物並 ,以異丙醇（100 mL)清洗沈澱物質。在50°c F減壓乾燥固體 6小時以産生産物3 (S ) -2,2-二甲基··硫代嗎啉-3-羧酸（ 47 g)，為白色粉末狀固體。 髮t - T 基:m ) - 2,2 -二甲基-四氫-21ζ1_^4- Oj._ 二 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 546293 A7 ____ B7 五、發明説明（65 ) ΜΜΜ-^ΜΜ 將二噁烷（320 mL)及 3(S)-2;2-二甲基-四氫-2H-i，4 -_0井-3-羧酸（2δ，〇 g，〇tl6 mol，）倒入2·0 L之單頸燒瓶 中。於經由加料漏4添加濃硫酸《32 raL，（Κ 6 !πο 1)(於10 分鐘内）之前，將懸浮液冷卻至0 。移開冷卻浴並將液態 異丁烯（200 niL，2.2 mol)添加至懸浮液中。（異丁烯係在 -20^ F，由400 g演示瓶中濃縮成分開的粒化圓柱體）。 在室温下利用雙套管冷凝器使氣體迴流，利用來自-50 υ 循璟極冷浴之乙醇。在逐漸反應完成前持續攪拌19小時。 將反應物倒入冷、含有乙酸乙酯（400 mL )及2 Μ碳酸氫鈉 溶液Π L)之二相混合物中。分開有機層並利用乙酸乙酯 水層（20 0 mL )再次萃取水層。以鹽水清洗合併之有機層並 .以硫酸鈉乾燥。於過濾後，在減壓下濃縮溶劑以獲得t-丁 基3(S)-2,2-二甲基-四氫-2H-1,4-噻畊-3-羧酸鹽，靜置 呈固化油狀。i32.7g，産率89% ) : 4 NMR (300 MHz， CDCh) 3,42is，1H)，3,2-3,35 (m，1H,)，2·7-2,85 (m ’ 2H) ， 2^05-2,2 (m ， 1H) ， 1,37 (s ， 6H) ， 1,3-is ， 3H) ，1.2(s ， 3H) 「 ί-Τ 基 3 )-4- (4- ( (_ 啶-4-基）氬）茉磋醯基）-2，_ 2 二基-四氫-2 Η - 1 , 4 - S3 寒阱-3 -羧 g§ 鹽 將3 (S) - t-丁基2,2-二甲基-四氫-2H-1，4-唾β井-3-菝 酸酯（2* 31 g，0,01 mo〗）與二氯甲烷（25 mL)及4-甲基嗎 啉（2 · 42 niL，0.022 mo 1 )組合以形成溶液。於該溶液中添 -68 - ^紙張尺度適用中國國家標準（〇\$)八4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 —一 Β7 I丨丨 I 丨|·_ 1 1 丨丨 ι··_··_· 圓"ι·1 _ 1 五、發明説明（66 ) 加4-[(吡啶-4 -基）氧]苯磺醯基氯化物氫氯酸鹽（3 · 22 g， 0.0105 mole)。反應物變成伴隨輕度放熱之橙色懸浮液。 .在室溫下攪拌4小時後，於反應物中倒入乙酸乙酯（300 mL )。在以硫酸鈉乾燥之前，利用2N氫氧化鈉（50 mL )及鹽 水溶液（50 fflL )清洗有機層。過濾溶液並接箸在減壓T濃 縮以獲得t-丁基3 (S>4- (4 -((咄啶-4-基）氯）苯磺醯基）-2, 2-二甲基-四氫-2H-1，4-D塞阱-3-羧酸鹽，為黃色固體（ 4*4 g，産率 9 4%%)。4 NMR (300 mHz，CDC13) 8·55 (d ，2H) ， 7,80 (dd， 2Η) ， 7，17 (dd,2H) ， 6,92 (dd， 2Η)
，4·37 (s * 1H)，4“)7 (dd，1H)，3*89 (dt，1H)，3· 15 (dt，1H)，2·45 (d, 1H)，1*63 (s，3H)，K36 (s，3H ,)，1,33 (s，9H” 步驟7· 3 m -4- U- ( (ϋΐί啶-4-某）氨）茉磺轆基…）-2,2-二甲 基-四氯-2Η-k 4-fl寒阱-3-_ _氯氛酴鹽之製J1 於100 mL燒瓶中倒入二烷（20 mL)及3 (S)-t-丁基4 -(4 -((吡啶-4-基）氣）苯磺醯基卜2，2-二甲基-四氫-2H-1， 4 - ίΐ塞阱-3 ~羧酸鹽（4 · 3 7 g，（) * 0 0 9 4 m ο 1 e) 1:1於該溶液中添 加入4 Μ氫氯酸之二噁烷（20 mL，（K08 moi )溶液並將混合 物加熱至迴流溫度◊於迴流4小時後，冷卻反應混合物並 過濾以獲得3 (S) 4 - (4~ ( ί吡啶-4-基）氧）苯磺醯基卜2，2-二 甲基-四氫- 2Η-U 4-D塞畊-3-羧酸氫氯酸鹽（3 . (3g，81% )， 為白色固體NMR (300 mHz ’ CDCI3) 8*82 (d，2H) ，8 ‘ 1 5 ( d，2 Η ) ; 7 * 5 - 7 * 6 (in，4 Η )， 4 * 4 i s，Τ_ Η )， _ 69 - 本紙張尺度適用中國ΐ家標準（CNS ) Α4規格了 210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫衣頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（67 ) 4,15(dd $ 1 H)，3,85 (dt，1H)， 3 , 16 ( dt，1 ，2,55 (d? 1H )，1‘ 64 is，3 Η )，1;39 (s，3H ) η 實施例 1 (e)經由甲基3 (S)-2,2-二甲基-四氫-2H-1，4-B塞 畊-3-羧酸鹽 步驟L 甲某3 (S)-2,2-二甲某-四氤-2H-1,4-Q寒阱-3-羧 g§鹽之製備 在25°C下，於1小時内經由套管於1,2-二溴乙烷（1.03 mL)之10 mL乾Η，N-二甲基甲醯胺的攪拌溶液中加入D-青黴 胺甲基酯氫氯酸鹽（2.0 g)及1，8~二偶氮雙環[5,4.0]十一 -7-烯（4,5 mL)之20 mL乾Ν,Ν-二甲基甲醯胺的溶液。將反 謹物攪拌2小時，接箸倒入碳酸氫鈉並以乙酸乙酯（3x100 mL)萃取，合併有機層部分，以硫酸銷乾燥、過濾*添加 異辛烷並去除溶劑。將殘餘物在減壓下放置24小時以獲得 甲基3 (S) -2,2-二甲基-四氫-2H-1,4~fl塞阱-3~菝酸鹽Π . 41 g)，為徹黃色油：NMR (300 MHz，CDCi3 ) : δ 3·Γ)8( s，1Η)，3· 67 (s，3Η)，3. 39-3,30 (m，1Η)，2.95-2,80 (in ，2H) 1H 卜！L38(s，31"，L27(s，3H) I步馬聚 6 ,甲基 3 ( S ) — 4 — ( 4 - U Ρϋ #- 4 —基）氯）苯 jii II 甚)-2,2 -二甲基-四氣-2Η-ΐ , 4-fl寒阱-3-羧_鹽 ; 在室溫下，於甲基3 (S)-2, 2-二甲基-四氫-2H-1 5 4- 一 7〇 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（68 ) 噻畊-3-羧酸鹽（0.756 g)之二氯甲烷（20 mL)溶液中加入4 -甲基嗎时| , 4 4 m L )，接著加入4 -[(叶t淀~ 4 -基）氧]苯磺 醯基氯化物氫氯酸鹽4a (1，28 g)。將反應物攪拌24小時 並接著到入pH 7緩衝液（100 mL)並以乙酸乙酯（3x100 mL )萃取。將合併之有機層萃取物以硫酸銷乾燥、過濾，及 在減壓下去除溶劑。所得殘餘物在矽_上層析以401乙酸 乙酯之二氯甲烷溶液為溶析液。合併含有産物之溶析份並 去除溶劑。加入少量之二氯甲烷並接著加入己烷。緩緩地 去除溶劑，可導致3(S)-4-i4-(mt啶-4-基）氧）苯磺醯基） -2,2-二甲基四氫- 2H-15 4-_畊-3-羧酸鹽之結晶（1 . 06 g) ，為結晶之白色固體：mP15rC ; 1HNMR (300 MHz，CDCi3 ):6 8* 55(dd，J = 1.5，5 Hz，2H)，7,76 (dd，J = 2，6 ,5 Hz，2H) ， 7,17 (dd ， J = 2 ， 5·5 Hz ， 2H) ， 6·89 (dd ，J=1.5 ， 5 Hz ， 2H) ， 4.47 (s ， 1H),4.10 (ddd ， J=].5 ，1,7， 12,5 Hz， 1H) ， 3*79(ddd， J二3， 12*5， 12·5 Hz ，1H)，3,46 (s，3H)，3」8 (cidd，J二4，13，13·5Ηζ，1H )，2,48 (ddd ， J=2,5 ， 3 ， 14 Hz ， 1H) ， 1,65 (s ， 3H)， 1♦29 (s ， 3H)。 步驟 7 . 3 (S ) - 4- (4 - ί (,啶-4-某）氬）茱碡醯基）-2 , 2-二 审基-四氣-2H-1 , 4-_ P# -3-霜酴之製備 將甲基3(S)-4-(4-((吡啶-4_基）氧）苯磺醯基）-2,2-二 甲基-四氫羧酸鹽（15 g，35*5 mmol)之 6M氫氯酸水溶液（74 mL)在迴流下加熱15小時稍冷卻混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（69 ) 合物並藉由添加3M氫氧化鈉水溶液及50¾:氫氣化鈉水溶液 調整pH至5 μ將所得懸^砖冷卻至20 V並籍由過濾收集沈 _顯，以水（2⑻hi L i清冼並乾燥以獲得3 ( S ) - 4 ( 4 - Η砒啶- 4 _基）氧）苯艤醯基,)-2,2-二甲基-四氫-2H'U 4-_ _ - 3-狻 _ ( 9 )，為白色固體，重量13 , 3 g (産率9 2 。 實施例1(d)經由烯丙基3(S卜2,2-二甲基-四氫-2H-1，4-II塞阱-3-羧酸鹽 步驟 5a, 丈希丙基3 ( S ) ~2 , 2 -二半某-四fe! - 寒口幷— 於配備有加熱罩 > 迪安-斯達克搨（Dean-stark)分水 _ 器及迴流冷凝器並裝有3 (S ) -2，2-二甲基-四氫-2H-1,4-噻 畊-3-羧酸1〗（0 J7 g，0 . 005 mol )之50 mL燒瓶中，加入 苯（20 mLJ t 對甲苯磺酸一水物（0*856 0,0045 mol)， 及硫酸（0, U mL，0.0025 moi )，使反應物迴流16小時以 於與(K 2 m 1水共沸時可獲得琥珀色溶液、·移開加熱裝置， 並將反應物倒入水（25 mL )中。分離水層並與二氯甲烷（25 mL )合併：以1N氫氯化鈉溶液將pH值由1調整至9。乾燥有 ^ _層並於減壓F去除溶劑以獲得_丙基3 (S ) -2 , 2-二甲基~ 四氫-2H-〗，4-a塞畊-3-狻酸鹽，為無色油i0*47g，産率44 % ) - XH NMR (3()() MHz，CD(:“）1 ;24 (s，3 Η)， 1 . 42 (s ^ 3H) ^ 2,3-2.36 M ^ 1H) ^ 2.8-2,9 (df. ^ 1H) ^ 2,92-3 s 1 ( d 卜 1 H 卜 3 ; 3 - 3 . 4 ( m，] H 卜 3 5 β 5 ( s，1H )， 4,7 -12 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
546293 A7 B7 五、發明説明（) (d ’ 2 Η )，5 , 3 - 5』（m，2 Η )，5 , 8 - 6，1 (rn，1Η ), ίΐΜ-Μ...两基 3 (S ) ~ 4 - ( 4 - ( (Jif 淀-4 -某）氯）菜儘 _ 某）- 2 *2-二甲基_四氯-2H-14-H寒Pff'V羧醱鹽夕_備 將4 - [( 4 - _症基）氧]苯磺醯基氯化物氫氯酸鹽4 a ( 6 1 0 mg，2 · 0 mo 1 )懸浮於乾乙睛（1 〇 mL )中及加入磺酸鉀（550 mg，4.0 fflino 1 )。於攪拌30分鐘後，於15分鐘内加入烯丙 基3 (S) -2,2-二甲基-四氫-2H-1，4-睡畊-3-羧酸鹽（430 mg ，2.0 mmol)之乙睛（5 mL)溶液。將混合物在2〇υ下攪拌 24小時。以pH 7緩衝液驟冷反應物並利用2Μ氫氯酸調整pH 至7、利用二氯甲烷（2x25 mL )萃取混合物。將合併之有機 層以鹽水清洗、以硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑 ，可獲得烯丙基3 (S ) -4 - (4 -((吡啶-4-基）氧）苯磺醯基）- 2 ，2-二甲基-四氳-2H-K4-瞻畊-3-羧酸鹽，為黃色油，重 量為 700 mg (産率 78% )。NMR i300 MHz， CDC1 3 ) 8 ♦ 5 3 ( d，J = 5 Η z ’ 2 Η ) ’ 7 , 7 8 ( d，J 二 8 Η z，2 Η )，7 . 1 5 ( d，J二8 Hz，6*90 (d，J = 8 Hz，2H)，5,8 4'5* 7 1 (m ，1H,)，5· 30-5,22 (m，2H,) ’ 4*49 (s，lH)，4‘35 (d ’ J = 5 Liz，2H)，4·10 (ddd，J:l,5，l,5，9 Hz，1H) ’ 3.78 ( cJdd，J:l,5，12 ’ 12 Hz，1 Hj，3‘18((id(J，JU，12 ，llz，1H) U (ddd，J = l,5，1*5，12 Hz，1 H) ’ H (s，3H)，L31 (s * 3H 卜 步驟 7 . mi 二 izJJ -((蚍啶-4 -某 j 氬）策二 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-^1 衣· 丁 -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 ——_ - -- --- 五、發明説明（71 ) 田某-四氯-2 Η寒醆之製備 在 0 7C，於燏丙基 3 ( S ) - 4 - ( 4 - ( ( _ 啶-4 -基）〇 X y )苯 磺醯基卜2,2~二甲基：四氫-2H-〖，4-_畊-3-羧酸鹽（ 0,150 g)之乙酸乙酯（3 niL)溶液中加入N-甲基苯胺(K071 mL )，接箸加入四（三苯基膦）钯⑺Η (K 0076 g )。在O 't下 攪拌反應混合物2小時，加入己烷（4 mL) ’及濾出固體並 於減壓下乾燥以擭得3 ( S ) - 4 - (4 - ί (lift淀-4 ~基）氧）苯磺醯 基）-2, 2-二甲基-四氫-2H-1 5 4_薩畊-3-羧酸（(K 085 g)， 為白色固體。 营倫例2 仆墨式15^中間物的製備 (a ) 4 -笨氯基笨礎醯基氯化物 在201及氬氣環境下，於42,5 g (0.25 mol)之苯醚之 200 niL二氯甲烷的攪拌溶液中，緩緩地加入23*3 g(0,20 mo i )氯磺酸。於完成添加後，容許反應物緩緩地加熱至室 溫。於16小時後，加入150 ml異辛烷並將溶液濃縮成油狀 殘餘物。復溶於200 mL 1 : 3之二氯甲烷/異辛烷中並利 用冷卻再濃縮至約100 mL以獲得固體。丢棄濾液，並以額 外之異辛烷研制固體並於減壓下乾燥以獲得55 * 2 g粗4-苯 氧基苯磺酸。將該粗酸溶於200 mL二氯甲烷並加入22 mL (32 g，0·2 5 moi)乙二醯氯，接著加入2.5 mL of Ν,Μ-二 甲基甲醯胺·:·於2天後，將反應溶液倒入200 irL冰水中， 並以400 mL己烷萃取。利用]〇() mL水及]00 mL鹽水清洗有 機層，以硫酸鎭乾燥並濃縮。使殘留物由二氯甲烷/異辛 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) 烷再結晶以獲得38.5 g 4~苯氧基苯磺薩基氯化物，為白 色固體：ίηΡ 41H: ; UMR (CDCU) δ 7.10 (表觀值 t， 4H，j:7 Hz 卜 7,28 U 5 1H，J = 7 Hz)，7,46 (t H J: 8Hz) , 7,98 (d，2H，JU Hz” ib) 4-(4-甲基苯氧基）苯磺醯基氯化物 於 L· 8 4 g (1 〇 *() m mo 1 ) 4 _ 甲基二苯基醚（參見 S〇c.，Perkin Trans. 1，1992，407-408)與 2 mL·二氯甲 烷在冰浴中之溶攸内^逐滴添加氯磺酸（0 · 7 3 L，1 L 〇 m in 〇 U溶於2 in L二氛甲院之溶液：將所得混合物於〇 — C至室溫 之溫度下攪拌2小時’並接箸逐滴加入乙二_氯（11 * 14 mL ，13 . 0 mmo ]) ’接著加入15 mL DMF。將所得混合物加 熱至40 Γ歴時1小時並接箸容許在2小時内冷郤至室溫°將 反應混合物倒入冰-pH 7隣酸緩衝液（50 raL ) ’接著以Et0A c :己烷（4:3) (3x150 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水（ 75 mL)沖洗利用Et0Ae/己烷（4:3) (150mL)萃取水層。以 Ma2 S0 4乾燥有機層’接著於減壓下乾燥以獲得為白色固體 之粗産物以己烷研製此固體並藉由過濾收集固_ ’接箸 在減壓下乾燥以獲得555g (57¾)之4-(4™甲基苯氧基）苯磺 醯基氯化物，為白色固體：mp。295-300 ^； ; 1 Η NMR ( D Μ S 0 - d 6 ) δ 2*3 4 ί s ? ,3 H ) » 6,91-6,99 ( d d ^ J = 7.7 5 L4 Hz，4H,)，7』4-7;27 (d，JUHz，2H)，7,61»7』3 (d，J:8，l Hz，2H)CnHii〇3SCl分析之估計值：C， 55*22; H，3J2; S，1L34; Π，12*71 實測值：C ’ ~ 75 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ,-I0衣-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) 55,06 ； Η ^ 3,95 ； S ^ 11.28 ； CI ^ 12.71 -下述者傺以類似方式製備： (c ) 4 - ( 4 -溴苯氧基）苯磺醯基氯化物 « ^ 由4-溴二苯基醚（Aldrich)製備，mp 81 °C。 (d ) 4 _ ( 4 -氯苯氧基）苯磺醯基氯化物 由 4-氯二苯基 _ (Tr ans wor 1 d)製備 ’ mp 61 °C。 (e ) 4 - ( 4 -氣苯氧基）苯磺醯基氯化物 由4-氟二苯基醚（Riede卜de Haen)製備’即76Ό。 (f) 4-ί4 -氰基苯氧基）苯磺醯基氯化物 由4 -氰基二苯基睡（Trans world)製備。 (g) 4 -(4~甲氣基苯氧基）苯礦醯基氯化物 由4 -甲氧基二苯基醚（其傺藉由在迴流之丙酮中，利 用碘甲烷及碳酸鉀使4-羥基二苯基醚甲基化而製備） 〇 (h) 4-iPtt啶-2-基）氧苯磺醯基氯化物 由 2-苯氧基吡啶（ICN): 4 NMR (CDC13) d8,25 (m， 1 Η )，8 * 0 5 (d，2 Η，J = 9 Η z )，7 * 81 i t ’ 1 Π，J = 8 Η z ) ’ 7·34(d，2Η ’ J=9 Hz)，7·15(dd，ΐ Η，J = 7&5 Hz ) ’ 7.06 (d，1 H，J = 8 H z )(」 實施例3 (a) 2 (S )-H-镡甚-4-(4-(4-(眯睥基）苯氯基丄 )-2,2-二申甚-四氫m 4-fl寒D井-3-羧醯胺— 以類似實施例1 id)所述步驟製備，但是利用 - 76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 L·. 546293 A7 B7 五、發明説明（74 ) -1-基）二苯基醚（藉由美國專利第4,〇()6,243號所述方法製 備，該文獻併入本文以供参考）取代4_苯氧基咄啶： 148-150 t 。 -揮甚4-(4-(4 -氛茱氯基）苯磺基）-2 ,2 -二甲 基 - W 氮-2 Η - 1 · 4 - _ Pff - 3 -餺醯胺 以類似實施例1 (d)所述步驟製備，但是於步驟6中利 用4 - ( 4 -氯苯氧基）苯礎醯基氯化物（實施例2 ( d ))取代4 - [ (4-吡啶基）氧]苯磺醯基氯化物氫氯酸鹽：_
Cl 9H2 t N2〇5S2C i · CL 3H2〇之分析估計值：C，49.94 ; Η，4; N，6 , 13 ; S，14* 03 ; Π，7,76。實測值：f：， 48·34，Η，4,77 ； Ν，6 J6 ; S，13.35 ； C1 ^ 7,46 〇 (C ) (S) - Ν-»某-4- (4 - ( (_啶-4-甚）硫烷甚）笨磺醱-革卜 2,2-二甲基-四氤-2(1-14-皞_-3-羧醯胺 以類似實施例1 (d )所述步驟製備，但是以苯硫酚取 代酚《於實施例1 (a)，步驟1) : rap, 129-131T<，有氣體釋 出；Hi NMR (300 MHz ， DMS0-d6) δ 10,70 (s ， 1H) ， 8,92 (s，1H)，8448(dd，J = 1.5，6Hz，2H)， 7.83 id » j = 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8*5Hz，2H)，7,74(d，JUHz，2IH，7ft25(dd，J = l，5 ，6HZ，2H)，4. 15-4.00 (m，1H)，U6(s，1H)，3,97-3,8 5 ( m j 1 H )- 貫施例4 111/^_1-羥基-4_(4-(4-淳茉氨某）茉碏酵甚）-4-(卜1·:氧 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) 镅甚）-六氯_ _ -2-羧醯胺 步驟1 *利用10%氫氯化鈉水溶液將2(R/S)-六氫吡P井-2 -羧酸二氫氯酸鹽（106 g， 5.23 imol)溶於8 mL 1:1二 噁烷：水之溶液調整至pH 11並接著冷卻至OV。於該溶液 中添加二-1 - 丁基二碳酸酯（3 7 g， 6 , 2 8 m m ο 1 )溶於3 mL二噁烷的溶液。將反應混合物緩慢地加熱至室溫並隔夜 。接使反應混合物再冷卻至〇 ，並加入三乙胺（4.0 mL ) 及4-(4-溴苯氧基）苯磺醯基氯化物（2J0 g， L75 mmol ，為溶於3 mL二噁烷之溶液）。接著在〇°C "F攪拌混合物5 小時以達室溫，並接著利用2 N氫氯酸酸化至P Η 2 · 5 °以 乙酸乙酯（3x100 mL)萃取混合物並以1 1彳硫酸氫銷水溶液 及鹽水沖洗合併的有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在 200g矽膠上層析以純化殘留物，利用1 : 1〇 : 1之乙酸乙酯 :己烷：乙酸為溶析液，以獲得107 g(38%)2(R/S卜 4 - (4-溴苯氧基）苯磺醯基）-4- U-丁氧羰基卜六氫吡畊一2 -羧酸：mp 112.81。 步驟2 *存0 tj下，於2 ( R / S ) -1 - ( 4 - ( 4 -溴苯氧基）苯磺醯 基）-4-( t-丁氧羰基卜六氫吡哄-2-羧酸（2.,42 g ’ 4.47 mmol )溶於15 mL二氯甲烷之溶液中添加〇 - (t-丁基-二甲基 矽烷基）羥基胺¢998 mg， 6.71 mmol)，接著加入EDC甲碘 化物（1 * 9 9 g， 6 * 7 1 m in ο 1 )溶於2 0 m L二氛甲稼之丨谷液 在OP T攪拌所得混合物16小時以達到室溫，並接箸在減 壓r濃縮。使殘留物在乙酸乙酯及水間分配，以水、飽和 碳酸氫鈉、及鹽水沖洗有機層。以硫酸鈉乾燥後’濃縮有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 546293 A7 B7 1、發明説明（76 ) 機層’並藉由通過矽膠墊快速過濾純化殘餘物，以1 : 1之 乙酸乙酯：己烷為溶析液。於濃縮濾液液，以己烷研制殘 留物、過濾，並於減壓下乾燥以獲得（分成2部分），178 g (61% )之2(R/S)~N-(t-丁基-二甲基矽烷氧基卜卜（4-ί4 -溴苯氧基氧j苯磺薦基）-4- U-丁氧羧基）-六氫吡畊-2-菝 醯胺，為白色固體：mp. 63,6竹。 步驟 3——*__Μ Ζ ί R / S ) ~ Ν - ί t - 3 基一-甲基砂院氧基）~ 1 - ( 4 - ( 4 -溴苯氧基）苯磺醯基）-4- (t-丁氧羰基卜六氫吡阱-2-羧醯 胺（1*599 g， 2· 38 mmol )溶於8 mL無水THF之溶液中添加 1 Μ氟化四丁基鋁之THF ( 3.6 inL )溶液。於(K 5小時後，濃 縮反應混合物並使殘留物在乙酸乙酯及水之間分配。以鉋 和碳酸氫鈉及鹽沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮。利用 t-丁基甲基醚：己烷研制殘留物以獲得一沈澱物，將其過 濾並於減壓下乾燥以獲得1.320 g(99% )2(R/S卜N-羥基-1 -(4-(溴苯氧基）苯磺醯基丁氧羰基）-六氫吡畊-2-羧醯胺：ΐΒρ. Π2.4:Γ」C22H2eBrN3〇e之分析估計值：（： ，47 · 49 ; Η，4,71 ; N，7 * 55 ;實測值：C，47,56 ; Η，5， 01 ； Ν，7.42。 實施例5 (a) 2 (R/S)-N_·摔基-1-(4-(4-淳茏氨基）苯磺醯基）-7^— _ _ p井-2 -锪西§胺氯童盤 利用溫和地加熱，將2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-漠苯氧 基）苯磺_基）_ 4 - (t - I氧羰基）-六氫_ _ _ 2 -羧醒胺（ -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----^---η----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（77 ) 999.1 mg，1,80 mmoi)溶於 40 mL 4: 3: 1乙酸乙酯 / 二 氯甲烷/甲醇。使所得之清澈溶液冷卻至室溫，並加入 5 mL之4 Μ氫氯酸的二噁烷溶液。於5小時後，使反應混合 物在減壓下部分濃縮，並接著以乙酸乙酯：***稀釋：藉 由過濾收集沈澱，以乙酸乙酯及***沖洗，並於減壓下乾 燥以獲得 548· 8 mg (62% ) 2 (R/S) - Ν-羥基-1- (4 - (4-溴苯氧 基）苯磺薩基）_六氫蚍畊-2-羧醯胺氫氯化物，為白色固 體，m P * 18 6 · 6 cC 1:1
Ci 3ClBrN3i〕5S分析之估計值：C，41,43 ; Η，3. 89 ;Ν，8·53 ;實測值：C，41·47 ; Η，3·96 ; Ν，8*38。 下述者像以類似方式製備： (b ) 2 ( R/S ) -Ν-羥基-1 - (4-苯氧基苯磺醯基）-六氫吡畊一2-羧醯胺：mp. 60.4TJ ; C 1 7 Η 1 g Η 3 0 5 S 分析之估計值：C，5 4 , 10 ; Η，5,0 7 ; N ，11,13 ; S，8,50 ;實測值：C，54·04 ; Η，5.09 ; Ν， 11肩；S，8·44。 實施例6 laJ___HR / S) -羥.....基二 1.,ζΛ.....4,~1.....4—zj氯:笨氬某！苯礎棊）4 - ( ν -甲某胺甚田醱某卜六氫_ ϋ井-2 -羧jgjg
在下，於1*20 g2(R/S)-4-(苄基氧羰基）-六 fi β tt 哄-2 -錢酸（獲自方Μ * E · F r e e d a n d JL R . P 〇 t 〇 s k 丨，_ 國專利第4，0 3 2，6 3 9號（19 7 7 )所述方法，該文獻之掲露併 入本文以供參考）之二氯甲烷（2.5 fnL )溶液中添加〇 · 63 mL -80 - 1紙張尺度適财81國家標準(CNS ) A4規格（210)7^7^5-^ ' —j—t----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（78 ) 氯化三甲基矽烷於10分鐘後，加入三乙胺（1 * 55mL )，接 省添加]4 3 7 g 4 - ( 4 -氯本氧基）苯礦醒氯。於3小時Μ，使 .混合物在二氯甲烷及pH 4檸檬酸鹽緩衝液間分配。利用水 沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由層析純化殘留 物，以0 · 5 %乙酸之9 5 : 5二氯甲烷/乙醇溶液為溶析液， 以獲得2*05 g (85% ) 2 (R/S) -1- (4~ (4-氯苯氧基）苯磺醯基 苄基氧氯羰基）-六氫{!比哄-2-錢酸：mp 104·2°(〕。 C25H23CIN2O7S: C， 56·55; Η， 4·37; Ν， 5*28; S， 6*〇4 ;實測值：C，56,65 ; Η , 4.41 ; Ν，5,22 ; S，6.10 ο 炎麗^在 1 atm下，利用 l〇%Pd/C(0.22g)使 2(R/S)-l-( 4~( 4-氯苯氧基）苯磺醯基）-4~(苄基氧羧基卜六氫吡阱-2-羧酸（2· 21 g)於18 : 1 : 1乙醇：乙酸乙酯：水中之溶液進 行氫化1天。藉由過濾去除催化劑並使溶液濃縮以獲得2 ( R 氯苯氣基）苯磺醯基）-六氫吡阱-2-羧酸，純 度約95%，其供使用而無需進一步純化。 连於2 (R/S) -1- (4- (4-氯苯氧基）苯磺醯基卜六氫 B比畊-2-羧酸（〇·987 g)及三乙胺（0*41 mL)於20 mL無水 DMF溶液中添加異氰酸甲酯。於6小時後，使反 應物在二氯甲烷及1 N硫酸氫鈉間分市。以二氯甲烷萃取 水2次以上，並使合併之有機層乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉 由層析純化殘留物，利用包含〇 s 55¾乙酸之85 : 15的二氯 甲烷：乙醇為溶析液，以提供〇 t 918 g ( 81 %' ) 2 ί R / S卜卜（ 4-(4-氯苯氧基丨苯磺醯基）-4-(Ν~甲基胺基甲_基卜六氫 一81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α视格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-!! 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7
五、發明説明（79 ) 咄阱-2-狻酸：m’P，212*7t〕μ C"H2uClN3〇eS 分析之估計 值：C，5 0 ♦ 2 7 ; Η ’ 4 · 4 4 ; Ν，9 * 2 6 ; S，7，0 6 .實測值： C，5d Η，4*40 ; Ν，9·38 ; S，6』3。 在〇 ':Γ〕下於〇-(t-丁基二甲基矽烷基丨羥基胺（ (),282 g)溶於12 mL 5 : 1二氯甲烷：DMF之溶液中添加 〇 ♦ 5 8 0 g 1 _ ( 4 _ ( 4 -氯苯氧基）苯磺醯基）-4 - ( N〜甲基胺基 甲醯基）-2R/S-六氫吡阱羧酸，接著添加EDC氫氯酸鹽（ 0 · 294 g )並在〇 UC下攪拌反應混合物15分鐘並接著容許其 加熱至室溫°於1，5小時後，反應混合物在乙酸乙酯及硕 酸氫鈉水溶液間分配。利用水及鹽水沖洗有機層、以硫酸 鈉乾燥，並濃縮。藉由自二氯甲烷/1 - 丁基甲基醚/異辛烷 緩慢的蒸發殘留物以提供(K 643 g (86¾) 2 (R/S) - ί t-丁基 -二甲基矽烷基氧卜1-( 4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基）-4-(N-甲基胺基甲醯基）-六氫吡畊-2-羧醯胺，為白色固體：hip . 171 . 0 t：- C 2 5 Η 3 5 C 1 N 4 0 e SS i 之分析估計值：C，51,49 ; Η，^ 〇 5 ; Ν，9,61 ; S，5，50 ;實測值：C，51,59 ; Η，6 , 06 ; N ’ 9.67 ; S，5,58 25t、下於2 (R/S) »N- (t-丁基二甲基矽烷基氧卜 卜（4M 4-氯苯氧基）苯磺醯基）-4- ί N -甲基胺基甲醯基）-六 氫吡畊-2-羧醯胺溶於20 mL甲醇之溶液中添加(K5虬三氟 乙酸 -於30分鐘後，加入20 !nL甲苯並濃縮溶液。自二氯甲烷/ 卜丁基甲基醚/異丁烷再結晶殘留物以獲得781 mg «99% ) 2 -82 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ί I l,ha — —!、n- ii —il - == 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8〇 ) (R/S)-N-羥基-卜（4-U-氯苯氯基）-苯_醯基）-4-(N-甲基 胺基甲醯p )-六氫_畊-2-羧醯胺，為白色固體：ιηρ. 133,2^ 〇 C 1 g Η 2 i C i N 4 0 e S分析之估計值：C，48 ,,㈣；Η，4,5 1 ; Ν ； 11.95 ； S > 6,84 ；實測值：C 5 48,74 ； H, 4,53； N ^ 11.90 ; S ^ 6.91 -下述化合物傺以類似的方式製備： (b) 2(R)-N-羥基- (4~氩茏氢基）茱磋醯基）-4-(Η-φ 基胺某申醯某卜六氫_阱-2-镑醯胺； Cc) 2(R)-N-辉基_卜（4-(4-甲氬茏氬某 )苯礒轆基）-4- (N- 甲基胺基甲醯基）-六氧吡fl幷-2-羧醯胺； 及 (d ) 2 ( R / S ) - N -释基-1 - ( 4 - ( 4 -氛苯氯基苯磋基）-4 - ( N - 異丙某胺某甲基）-六氣_ Ρ并-2_羧醯胺； 實施例7 (a ) 2 ( R / S ) - Ν ™羥基-1 - ( 4 -苯氧基苯磺醯基卜4 -乙醯基-六 氫吡畊-2-羧醯胺 步驟1. ·存-20 Τ!及氬氣璟境下，於42.5 g((K25 mol >苯醚溶於200niL二氯甲烷之攪拌溶液中，緩慢地加入23.3 g ((K 20 mo 1 )氫氯酸。於添加完成後，使反應物緩慢地加熱 至室溫。於16小時後，添加150 mL異辛烷並使溶液濃縮成 油狀殘留物。使其復溶於200 mL 1 : 3之二氯甲烷/異辛 烷中並利用冷卻再濃縮至約100 mL，可獲得一固體。丟棄 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •P衣·
、1T 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---B7 一_.五、發明説明（81 ) 上層収’並以靖外之異辛烷研製殘留物並接著於減朦下乾 L以到5^2 g粗4_苯氧基苯磺酸將此粗製酸溶於2〇〇 以―一录1甲^中’ _加入34 gi〇,25 mol)乙二醯氯，接著加 入2·5 niL DMF。於2天後，將反應物溶液倒入2⑽孔冰水 ’以400以己院萃取。以100 mL水及100 mL鹽水沖冼有機 層’以硫酸鍾濃縮。自二氯甲烷/異辛烷使殘留物再結晶 以獲得38 * 5 g 4〜苯氧基苯磺釀基氯化物，為白色固體： m p 41.5 °C ° 在~20t? T，於2(R/S)~六氫吡畊-2〜羧酸（ 1·30 g5 l(K〇 mm〇n 及三乙胺（36 溶於 25 mL 2 : 2 : 1二嘿院/水/乙腈的攪拌溶液中逐滴加入1 * 13 fflL U · 22 g，12 · 0 mmo丨）乙酸酐。2小時後，在-20t下再加 人1 . 5 m L二乙S女’接著加入2,6 9 g (10 m m 〇 i ) 4 -苯氧基苯 磺醯基氯化物_:·使反應混合物緩慢地加熱至室溫。於U小 時後’使反謹物在100 mL 0.5 N磷酸二氫鈉及100 mL乙酸 乙酯間分配°利用1 0 m L 2 Μ硫酸酸化水層，並以額外之 100 mL乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮 。將殘餘物溶於1 00 mL 1 : 1甲苯/甲醇並逐滴加入三甲 基矽烷基-二偶氮甲烷（2 Μ己烷溶液）直至黃色不再消散（ 約15 ffiL,)。於添加2滴乙酸以確保三甲基甲基砂烷基-二偶 氮甲烷為過量後，使溶液濃縮並藉由在150 §矽_上層析 以純化殘留物，以80%乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯之梯度 液為溶析液。濃縮含有産物之溶析份以獲得油狀物，該油 狀物在利用t-T基甲基醚/己烷研製時固化以獲得186 g -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱绩背面之注意事項再填寫本頁)
、1T if
J 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 _____五、發明説明（82 ) (44% )甲基2 (R/S) -1- (4-苯氧基苯磺醯基）-4-乙醯基-六 氫吡畊羧酸鹽：nip 118V ” C2«H22N2CUS分析之估計值：C，57·41 ; Η，5,30 ; N ，6 · (39 ; S，7 * 66 ;實測值：C，57 *38 ; Η，Γκ 29 ; Ν， 6,75 ; S，7„72 c. 步驟3 ·於甲基2 (R/S) -1- (4-苯氯基苯磺醯基）4-乙 醯基-六氫吡畊-2-羧酸鹽（1 672 g丨溶於12 mL THF及6 mL 甲醇之溶液中以逐滴之方式添加4 mL 2N氫氧化鋰於1小 時後，使反應物溶液在100 raL乙酸乙酯及25 mL 1N硫酸氫 鈉水溶液間分配。以鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥及濃 縮。利用t-丁基甲基醚研製殘留物並過濾以得到1，544 g (96% )2 (R/S) -1- (4—苯氧基苯磺醯基,)-4-乙醯基-六氫吡 畊-2-羧酸，為白色固體：mp, 213°C。 C13H2〇N2[^S分析之估計值：C，56.43 ; Η，4,98 ; N ，6,93 ; S，7.93 ;實際值：C，56.50 ; Η，4*96 ; Ν， 6.90 ; S ， 8·01 〇 4 -在(TC下，於0- U-丁基二甲基矽烷基）羥基 胺（(K 575g)溶於13 mL二氯甲烷的溶液中加入l,212g 2(R/' S ) - 1 ~ ( 4-苯氧基苯磺醯基）-4-乙醯基-六氫吡畊-2-狻酸。 於該混合物中添加2.0 mL DMF，可得清澈溶液。於約3分 鐘後，加入一部分EDC氫氯酸鹽（(K 634 g )，並於0Ϊ、下攪 拌15分鐘並接著容許加熱至室溫：於2小時後，使反應物 在10 0 in L 3 : 1乙酸乙酯/己院及5 () m L水之間分配。以飽 和碳酸氫鈉水溶液、1N硫酸氫鈉、pH 7磷酸緩衝液/鹽水 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規;2157^7公釐）一~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C.
、1T # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 ___ 五、發明説明（83 ) 沖洗有機層、乾燥並濃縮。以t-丁基甲基醚/己烷研製殘 留物並過濾以獲得L351 g(84% )2(以3)-1彳-(卜丁基二甲 基矽烷基氧）-1- (4-苯氧基-苯磺醯基卜4-乙醯基-六氫Ptt 畊-2-羧醯胺，為白色固體：nl46t〕。 (：241]3』2〇“3!分析之估計值：（：，56,26;[|，6,61; N，7*87 ; S，6.01 ;實測值：C，56*33 ; Η，6*66 ; N， 7,94 ; S，6,09。 ¢..m..5 ·在251C 下，於溶液2(R/S)-N-(t-丁基二甲基 矽烷基氧）-1 - (4-苯氧基苯磺醯基）-4-乙醯基-六氫吡畊-2 -瑗醯胺（1 · 2 0 0 g，2 · 2 5 m m ο 1)溶於2 0 m L甲醇之溶液中添 加0，5 mL三氟乙酸。於1小時後，加入20 mL甲苯並濃縮溶 液。自二氯甲烷/ t-丁基甲基醚再結晶殘留物以獲得850 mg (8 4% ) 2 (R/S)-N-羥基-1_ (4-苯氧基苯磺醯基）-4-乙醯 基-六氫吡畊-2-羧醯胺，為白色固體： m P 171 cC ( d e c o m p), C13H21N3OSS* (K25C5Hi2〇(t_BuOMe) · 〇t25H2〇分析 之估計值：C，54,63 ; H，5,55 ; N，9,44 ; S，7,20 ;實 測值：C，54,62 ; H，5,45 ; N，L 38 ; S U〇。 下述化合物可以類似方式由鏡像異構上純2 ( R )—六氫 _哄~羧酸鹽： ~基.-1 - (4 - (4 -氯苯.氯基·某-j ~ _ 某 B m ; -羥基-1 - u-茏氨基茉磺醯某I = g -2-w m m ； » 86 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（84 ) (d) 2 (R卜N-释基-1 - (4-茱氬某茱磺醯基）-4-(異T甚）-六 氫JilJiL二2二羧直胺」— (θ ) 2 ( R ) ~ N ~禅基-i ~ ( 4 -（批邮-4 -基）苯S義驗基）-4 -乙画盘 基-六氣Ρϋ ϋ井-2 -羧醒胺： (Π 2(R)-H-羥基-]-(4-(4-氩笨氯基）笨磺醯甚卜4-乃 基-六氯_ H井-2-¾醯胺：及 U) 2(R卜N-羥基-1-(4-(4-氛荣氬基）茱磋醯基-4-(二甲 基胺乙藤甚卜六氫阱-2 -羧醯胺， 實施例8 (a) 3(R)-H-Pg^-4-(4-(4-g, ^ )-ngPtt-3- 羧醯胺 ^Μ」.—」.....在-10竹下，於D-絲胺酸甲基酯氫氯酸鹽ί 1L20 g)及 Ν-甲基嗎啉（16,5 mL)溶於 385 nL 10: 1 二氯 甲烷：DMF之混合物中，在2小時内，加入一部分18 . 18 g ^ 4™ (4-氯苯氧基）苯磺醯基氯化物。在-ΙΟ’Γ下攬拌混合物 2,5小時，並接著在1Μ硫酸氫鈉（200 mL)及4: 1乙酸乙酯 :己烷（400 mL)間分配。以額外之乙酸乙酯：己烷（200 ML )萃取水層並以水、1M硫酸氫鈉、飽和碳酸氫鈉水溶液 ，及鹽水沖冼合併之有機層。於以硫酸鈉乾燥後，使溶液 濃縮至幾乎乾，及自t-Γ基甲基睡：二氯甲烷：異辛烷結 _ 晶殘留物以獲得18。09 g及3.20 g二部分。N-(4-(4-氯苯 氣基）苯鎮驢基:}-[)-絲胺酸甲基酷之總産量為21 , 2 9 g : m P , 10 3,9 V ° -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85 ) N-(4-(4-氯苯氯基）苯磺醯基）-D-絲胺酸 甲基酯（8,3g)及三苯基膦（gt79 g)溶於150 mL THF之攪拌 溶液中，添加二乙基厲氮二羧酸鹽（4,07 mL)於2,5 mL THF溶液。於18小時後，反應物於1 : 1乙酸乙酯：己烷及 水之間分配，以鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮 殘留物之層析（20%乙酸乙酯：己烷）提供7*05 g (89% )甲 ， 基2 卜卜（4 - ί·4-氯苯氧基）苯磺醯基）氮丙啶-2-羧酸鹽為 濃稠漿液。 在0Ϊ〕下，於甲基2(R)-l-(4-(4-氯苯氧基j 苯礦醯基）氮丙啶-2-羧酸鹽（6.81 g)溶於13 mL 2-溴乙醇 之攪拌溶妝中逐滴加入1 t 8 5 m L三氟化硼醚合物。在〇 °c下 , 攪拌混合物30分鐘及在室溫下攪拌β小時，及接著在2〇〇 ffiL 0, IN ρΗ7磷酸鹽緩衝液及250 mL 2 : 1乙酸乙酯：己 院間分配。以水及鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥及濃縮 。自t-丁基甲基醚/異辛烷再結晶殘留物以獲得3 * 69 g稍 徵不純的固體，其可再由t-丁基甲基醚/異辛烷再結晶以 産生2*35 g微細白色針狀物。濃縮合併之濾液並在15〇 g 矽膠上層析，以40%至50% t-丁基甲基醚之己烷溶液為溶 析液。部分濃縮含有産物之溶析份至約50 fflL體積並藉由 過濾分離結晶固體以提供額外之1 · 11 g産物，，N - ( 4 - ( 4 _氯 苯氧基）苯磺醯基丨-0 - ( 2 -溴乙基）-D -絲胺酸甲基酯之總産 量為 4 · 3 6 g ( 51 % ) : m p , 9 8 :Γ 坐在〇°C下* S$N-i4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基卜 0 -（ 2 -溴乙基）_ D -絲胺酸甲基酯（3 * 9 4 g )溶於4 0 m L無水 ~ 88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---Γ--i---#衣-------，、玎-------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546293 A7 B7 五、發明説明（86 ) DMF之溶液中添加4.0 g粉末化磺酸鈉‘:·於添加後，移開冰 浴，及當使反應物加熱至室溫時，劇烈攪拌混合物。於1 小時，使混合物在200 mL水及200 ibL 1 : 1乙酸乙酯：己 烷間分配。以200 mL (〉JN pH 7磷酸緩衝液、50 mL水， 及50raL鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥及濃縮。在0 °C下 ，將所得黏稠漿液（3.86 g )溶於60 mL 4 : 1 : 1二噁烷： 甲醇：水並加入10 mL 2N氫氧化鋰水溶液。在0V下攬拌 30分鐘並接著加熱至室溫。再經過1小時後，使反應物在 2 5 0 m L 2 : 1乙酸乙酯：h e X a n e及10 0 m L 0 · 5硫酸氫鈉水 溶液間分配。以額外50 mL乙酸乙酯：己烷萃取水層，並 以鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物在 150 g氧化砂上層析，以含有0.5%乙酸之70%乙酸乙酯： 己烷為溶析液，濃縮含有産物之溶析份以提供2.98 g( 94% ) 3 (R )4-(4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基卜嗎琳-3-羧酸， 為漿液，於靜置時固化：mp. 1618':Γ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^---- -411^衣丨 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟5 *存（Τ:Π下，於3(R)_4-(4-(4-氯苯氧基）苯磺 酿基丨-Q馬琳-3 -駿酸（3 · 0 6 g丨溶於3 5 m L 6 : 1 一氯甲院： DMF之溶液中，加入0- U-丁基二甲基矽烷基）-羥基胺（ 1，47 g)，接著加入EDC氫氯酸鹽（1.77 g)。將溶液在 下攪拌30分鐘，並容許加熱至室溫"於2小時後，使反應 物在150fflL 1 : 1乙酸乙酯：己烷及100 mL水間分配、以 冷（Κ 1N硫酸氫銷水溶液（25 mL) UN碳酸氫鈉（25 mL) ，及鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮成油，其於靜 置時可固化。以己烷研製並過濾以獲得3.46 g( 85% )3(R) ~ 89 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（87 ) (t-丁基di甲基矽烷基氧）4 - (4 - (4-氯苯氧基）苯磺醯基 )-嗎啉羧醯胺，為白色固體：ϋΐρ. 129.61。 步驟6 *在25'T:下，於3 (R)-N-U-丁基二甲基矽烷基 氧）-4 - ί 4 - ( 4 -氯苯氯基）苯磺醯基）-_啉_ 3 -羧醒胺（3.3 5 g)之25 inL甲醇的懸浮液中，添加（Κ3 mL三氟乙酸。於1小 時後，加入20 raL甲苯及使溶液體積濃縮至約10 mL _:·於再 添加10 mL甲苯時，固體沈澱。於數分鐘後，加入20 mL己 烷並藉由過濾收集固體並於減壓下乾燥以獲得2.65 g (95 % 3 (R) -N~羥基-4- (4- (4-氯苯氧基）苯磺醯基卜嗎啉-3-羧 醯胺δ 0,33甲苯，為白色固體：mP. 104飞:、。 CpHuCIMsOeS *(K33C7H88分析之估計值：C，52.32 ; Η ，4*47 ; Ν，6,32 ; Cl，8,00 ; S，7 * 23 ;實測值 C，52.31 ;Η ， 4,47 ; N ， 6,26 ; Π ， 7,97 ; S ， 7*38 〇 下述化合物可以類似方式製備： (b) 3 (R ) -Μ-锊某-4- (4-茏氯基茏磺醯基）ϋ林羧醯 胺： (c) 3(R.)-M-镡基4-(4-(4-甲氬基荣氯基）荣磺醱某卜πΕ Β林-3 -羧醯胺； (d) :UR ) 羥基-4- (4-(砒啶-4-基）氬茱磋Bi某卜nj 11林 - 3-羧醯胺； (e ) 3 ( R ) - Η -辉基- 4 - ( 4 -（ 4 ~氣苯氬基）苯磋酿基）_ 〇馬fl林- 3-羧醯胺；及 (Π 3(R)-N-羥某-4-(4-(4-(咪睥_2~基）茱氮甚）荣磺西裔 基）-D馬fl林_ 3 ~~雜酿胺 ~ 90 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) 實施例9 (8)2(1)1-羥基-1-(4.-(4-氯荣氩某）荣碏鹼某）-4-(1:-：1 氛羰甚）-六氣_ pft -2-羧藤院 走篮」.—二在~151〇 -F，於2 ί R )-六氫吡畊-2-羧酸ί L30g)及三乙胺（3*50 mL)之25 mL 3 : 2乙腈：水之溶液 中，加入一部分B0C-0Mi2,70g)。使混合物加熱至25Γ隔 夜，並接著濃縮至體積約10 mL。使所得混合物在25 mL 水及50 inL 4 : 1乙酸乙酯：己烷間分配。進一步以二氯 甲烷（3x1 OmL)沖洗水層並接著濃縮。以乙醇研製半固體殘 留物並過濾以獲得1,18 g 2(R)4-(t-丁氣羰基卜六氫吡_ -2-羧酸鹽。濾液之濃縮物可得〇 .58 g之第二部分：2(R)-4-U-丁氯羰基卜六氫吡畊-2-羧酸之總産率為1· 76 g (76 ) ϋ 步驟2 *於2 (R) -4 - (t-丁氧羰基）-六氫吡_ -2-羧酸 (4· 62 g)及N-甲基嗎啉（5, 5 inL)於90mL 2 : 1二氯甲烷： LDMF之攪拌懸浮液中，利用攪拌於1 5 水浴中逐滴加入三 甲基矽烷基氯化物（2.79mL) 於1小時後，添加二異丙基 乙胺（3.5 mL)並再攪拌混合物1小時，在此時保留少許固 體。再添加額外之三甲基矽烷基氯化物（0*20 mL)及於30 分鐘後，反應物為均相溶液，並加入一部分4 - ( 4 -氯苯氧 基）苯磺醯基氯化物（6.67 g) 攪拌反喔物2小時’並接箸 以約10 mL水驟冷.·於30分鐘後，使混合物在300 mL 2 : 1 乙酸乙酯：己烷及100 mL 0. 5N硫酸氫鈉間分配：分別以 一 91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X撕公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 A7 B7 五、發明説明（8g ) 100 mL (K2M及（K05N硫酸氫鈉及以50 mL鹽水沖洗有機層 ，乾燥（硫酸鈉），並濃縮藉由在200 g氧化矽上層析純 化殘留物，以含有（K 5%乙酸之30%至40%至50%乙酸乙 酯：己烷為溶析液以獲得〔L33 g 2(R)-4-it-丁氧羰基）-1 -(4-(4-氯苯氧基卜苯磺醯基）-六氫吡阱-2»錢酸，為包含 微量溶劑之固體發泡體。 步驟 3 * 存 0 t 下，於 2 (R)-4-(t-丁 氧羰基）-1~ (4~ (4 -氯苯氧基）苯磺薩基卜六氫吡畊-2-羧酸（995 mg)溶於12 fflL二氯甲烷之溶液中，加入0-(t-丁基-二甲基矽烷基）羥 基胺（43 0 mg)，接著加入EDC氫氯酸鹽（46 0mg)。於20分鐘 後，使反應物加熱至25 t。於2小時後，使反應物在水及 1 : 1乙酸乙酯：己烷間分配。以水及冷(K 1N硫酸氫鈉水溶 液清洗有機層，並最後以pH 7磷酸緩衝液/鹽水沖洗。以 硫酸鈉乾燥有機層，並濃縮至固體。使其溶於二氮甲烷， 以異辛烷稀釋，及部分濃縮並於過濾時獲得重質沈澱物並 乾燥以獲得L107 g(885U 2(R)-N-it~ 丁基二甲基矽烷基 氯i-4-U-T氧羰基）-1-(4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基）-六氫 吡畊-2-羧醯胺：mp . 181 6I:C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (：28丨]4(](：1丨'|3〇738丨分析之估計值：（：，53,70;!]，6,44 ;6,71; S，5,12;實測值C，53,79; H，6,46; N， 6,72 ； S ^ 5,19- 步驟4 * 於2 (R) -N~ U-丁基二甲基矽烷基氧）-4- U-丁氣羰基4-氯苯氧基）苯磺醯基卜六氫Pft畊-2-羧醯 胺（100 mg )溶於甲醇（4 ibL )之溶液中添加TFA (0. 2mL )。於 - 92 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（90 ) 1小時後，加入甲苯（20 mL )並濃縮溶液成固體殘留物，將 其由甲醇再結晶以獲得48 mg2(R)-N-羥基-1 -(4-(4-氯苯 氯基卜苯_醯基）4-(t-丁氣羰基）-六氫吡阱_2~羧醯胺， 為擻細白色針狀物：rap. 94.6 °C。 下述化合物可以類似方式製備： (b ) 2 ( R ) - N -释基 ~ 1 ~ ( 4 - ( 4 -氣苯氣基）苯磺基）-4 - (t -丁氯羰某）-六氯蚍阱-2 -羧醯胺：,mp 151.2 t：：; (c) 2(R/S)-N-羥基-1- (4 - (4-氰基！氬基）¾碏醯某）-4 -(t-丁氬羰基卜六氯吡阱-2-·醯胺：nip 1313T〕；及 (d) 2 (R/S) - 羥基-1 - (4 - (PE 啶-2-某）Μ 茏磋 B 甚）-4-(t-丁氬羰基卜六氯吡井-2-羧醯胺：mp，fTH ; C21U4〇7S分析之估計值：C，52,71 ; Η，5,48 ; Ν，11,71； S ^ 8,70；實測值 C，5 · 54 ; Η，5. 48 ; N， 1 L 61 ; S，6.75。 實施例10 (a) 2(R)-H-锊基-1-(4-(4-氛茉氬基）茉磋醯基）-六氯_ 阱-2 -锊醯胺氣氯酿鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於2 (R) ~N- (t-丁基二甲基矽烷基氧）-4- it-丁氧羰基 )-1 ™(4-(4~氯苯氧基）苯磺醯基卜六氫吡畊-2-羧醯胺（ 3 1 3 mg )溶於7 mL 6 : 1二氯甲烷：甲醇之溶液中，添加 2.0 mL4M HC1之二噁烷溶液。於1小時後，使溶液部分濃 縮至約2mL，以5 mL乙酸乙酯稀釋，並濃縮至幾乎乾。以 乙酸乙酯研製殘餘物、過濾並在減壓下乾燥以提供198 mg -93 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 546293 A7 B7五、發明説明（91 ) (88% )2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氣基卜苯磺醯基）-六氫 吡明羧醯胺氫氯酸鹽，為白色固體：《ip 169P。 CizHigCisNgOsS分析之估計值：！> 45.54; Η，4.27 ;9,37; Ci，15*82; S，7.15;實測值：C，45』9; Η ^ 4.25 ； Ν ^ 9,20 ； Cl ^ 15.66 ； S ^ 7.02 -下述化合物可以類似方式製備： 羧醯胺《氯_鹽：mp P? / - X \ iiU, 醯基）- (c) 2(R)-N-揮基-1-ί4_(4-甲氬某茉氬基（茉磕 六氯_ U井-2 ~羧醯胺氯氛酸鹽； (d) 2 (R ) - 羥某-1- (4- (4-甲某茉氬某）茉S碁醱 基-六氯 __ -2-®醯胺氯氛酸鹽；及 (e ) 2 ( R ) - N -释基~ 1 ~ ( 4 -(批畔~ 3 -基）荣5着驗基） -六氯卅 P井-2 -羧醯胺氯氯酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 ] (a) 2(R)-N-釋某-1-(4-(4-氛茱氯基）茱磋醯某）-4-甲甚-六氯蚍_ -2-羧醯胺氯氯酸鹽 於313 mg 2(R)-N-(t-Τ基二甲基矽烷基氯4-U- Γ 氧纖基卜卜（4-ί4-氯苯氧基）苯磺醯基）-六氫吡阱-2-羧釀 胺溶於2 mL二氯甲烷之溶液中，加入ImL气氟乙酸。於2小 時後，加入2 ffiL甲醇並攪拌溶液15分鐘並接箸以5 mL甲苯 稀釋。濃縮以獲得油狀殘留物，使其在鹽水/飽和碳酸鈉 及乙酸乙酯間分布。以額外之乙酸乙酯部分萃取水層，以 一 9 4 ~ i# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（92 ) 硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮以獲得231 mg稍不純之2 ( R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基）-六氫吡畊-2-羧 醯胺。於186 mg此種固體及二異丙基乙基胺15 mL)之 3.5 mL 6 : 1乙腈：DMF溶液中加入碘甲烷（0· 031mL) 在 25°C 1 . 5小後，以約5 niL乙酸乙酯稀釋反應物並濃縮。殘 留物在(h 5 Μ碳酸氫:納水溶液及乙酸乙酯間分配。以第二 部分之乙酸乙酯萃取水相，以鹽水沖洗合併之有機層，以 硫酸鈉乾燥，並濃縮。在10 g矽膠上層析殘留物，以6% 至8%至10%甲醇之二氯甲烷溶液為溶析液。濃縮含産物 之溶析份，並將殘餘留物溶於5 mL乙酸乙酯：二氯甲烷（ 4 : 1)。於此溶液中添加0.4 fflL 1M HCI之甲醇溶液，及濃 縮混合物成白色殘餘物，將其以乙酸乙酯研製並過濾獲得 11 5mg2(R卜N-羥基-1-(4-( 4-氯苯氧基.)苯磺醯基）-4_甲基 -六氫吡阱-2-羧醒胺氫氯酸鹽，為白色固體：mr> 1521 ( decomp) - C 丄 8 Η 2 i C 12 N 3 0 5 S分析之估計值：C，46 t 76 ; Η，4 * 58 ;N，9 · 09 ; C j，15,34 ; S，6 , 93 ;實測值：C，46 · 65 ; H ， 4,65 ; N ， 8,98 ; Cl ， 15.18； S ， 6.84 下述化合物可以類似方式製備： (b) 2 (R ) - N_經甚-I - (4-茱氫基茏磋醯某）-4-甲-羞二A-fi 批阱-2-鴯胺：_ 127.7T、； C! 8H2 iN3〇5S__0. 5己烷分析之估計值：C，56* 71 ; Η ，5 · 98 ; Ν，1 (), ΐ8 ;實測值：C，5(h 70 ; li，5 ; Ν， 10.05 ; -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίOX 297公釐） 一一--Γ----^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 546293 A7 B7五、發明説明（93 ) (c) 2 (R j-N-羥甚-1- (4_ (4-氯茱氬基）笨:Si醯某）-4-(乙 氯羰某申某）-六氯__ -2-淺醯胺氯氯酸鹽：hid 163.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C 2 ί Η 2 5 C 12 N 3 0 7 S分析之估計值：C，47.20 ; Η，4.72 ;Ν，7*86 ; S，6,00 ；實測值：C，47,09 ; Η，4,77 ; Ν， 7+93 ; S ， 5,90 ;及 (d) 2 (R )-Η-羥基-卜（4 - (4-氣茱氬基）茉磺醯某卜4.-甲 基-六氫毗阱~2-· _胺； C ί 8 Η 2。FN 3 0 5 S分析之估計值：C，52 , 80 ; Η，4,92 ; Ν ，1(Κ 26 ; S，7* 83 ;實測值：C，52，66 ; Η，4』5 ; Ν ，1(K01 ; S，7*56 〇 下述化合物可以類似方式製備： ie) 2(R)-N-羥基-卜（4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基）-4-ί璟 丙基甲基）-六氫吡畊~2-羧醯胺氫氯酸鹽。 實施例12 (a) 2 (Κ)-Ν-羥基-1-( 4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基）-4-（甲 磺醯基）-六氫_哄-2 - _醯胺 步驟1 ·於LOOr 2 (R)-N-(t~丁基二甲基矽烷基氧）-4-（t-丁氧羰基）-卜（4~ (4-氯苯氧基）苯磺醯基）-六氫吡0并 -2-羧醯胺溶於4mL二氯甲烷之溶液中，加入3mL三氟乙酸 可得清澈溶液。於25 t下放置2小時後，濃縮溶液至乾， 並將殘餘物溶於]OmL甲醇。於10分鐘後，使溶液再濃縮， ™ 9C - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546293 A7 B7 1、發明説明（ 94 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將殘餘之漿液溶於50 mL甲醇，並加入約15 mL 1RA-68弱 鹼樹脂將混合物溫和地攪拌2小時，並藉由過濾去除樹 脂。濃縮濾液成白色固體，以熱t - 丁基甲基醚研製，於冷 卻至-20t〕後，過濾以提供2(R)_N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧 基）苯磺醯基卜六氫吡畊-2-羧醯胺^ 552 g)，為白色固 體：HIP U7“)cC。 步驢2 *於2 ( R ) - N -經基-1 ~ ( 4 - ( 4 -系本氧基）-本S勇麵 基）-六氫吡畊-2-羧藤胺（L· 03 g )之20 mL二氯甲烷懸浮液 中，添加0,70 mL三乙胺、0*41 !nL N-甲基嗎啉、及以逐 滴的方式添加(K 67 mL 〇f tr i甲基~氯矽烷°於I 5小時後 ，將混合物冷卻至0 π並逐滴加入甲磺醯氯（0 · 20 ) ‘將混 合物在0Τ〕下攪拌30分鐘並接著加熱至25t。再經過45分 鐘後，使混合物在12 . 5 mL 4 : 1乙酸乙酯：己烷及50 mL 〇 . 2 Μ硫酸氫鈉間分配。以額外50 mL硫酸氫鈉水溶液沖冼 有機層並接著以2.5 niL 1Μ磷酸緩衝液（ρΠ 7)沖洗及最後 以鹽水沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層並濃縮，並藉由層析（ 75 §矽_，以含有1%乙酸之40%至50%乙酸乙酯：二氯 甲烷為溶析液）純化殘留物。首先析出為數個混合溶析份 接為純産物之溶析份，將其收集並濃縮°自甲苯再濃縮殘 留物ί以去除殘餘乙酸），並最後由二氯甲烷：t-丁基甲基 醚再濃縮以獲得白色固體。以2 : 11-丁基甲基醚：己烷（ 約15 m L )研製並過濾以獲得2 ( R ) - N -羥基-1 - ( 4 - ί 4 -氯苯氯 基）苯磺醯基丨-4- ί甲磺醯基）-六氫吡畊-2*狻醯胺（(Κ 646 g )，為白色粉末。 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ϋΒ« mu m{ ^κ-ϋ —ϋ ϋϋ· in·— ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（95 ) C ! 8 Η 2 〇 C 1 N 3 0 7 S 2 · (K 35己烷分析之估計值：C， 46,4] ; Η，4,83； Ν，U8 ; S，12*33 ◦實測值：C， 46,43 ； Η ^ 4,93； Ν ， 8,04 ; S ， 12*25 。 Τ述化合物可以類似方式製備： (b ) 2 R卜1卜羥基-1-(4-(4-氩茉氢某）茏磺醯某卜4-(申 磺醯基卜六氫蚍II井-2-羧醯胺：mp 102,5(:Π。 (c) 2 (R/S)-Μ-羥基-1 - (4-(4-甲氩基茉氬基）茉磋某 -4-(甲磋醯基卜六氯砒D井-2-羧醯胺 C13H32N3〇8S2分析之估計值：C，47,00 ; Η，4.78 ; Ν， 8,65 ; S，13.21 ;實測值：C，474〇9 ; Η，4,81 ; Ν， 8,57 ; S，13· 11 〇 (d ) 2 (R ) - H -藉基-1 -（ 4 - ( 4 -氯苯.氣基）苯磺 II 基）4 - ( ΐ -甲某眯Π$ -4-磺醯基）-六氯_阱-2-羧醯胺： mp 188TJ (decomp) ； NMR (DMS〇-d6) ： 5 9.05 ( brs，1H,)，7,9-7,7 U，4H)，7,57 (dd，J = 2，6.6 Hz > 2H)，7.24 (dd，J=2，6,6Hz，2H)，7」5(d，J = 6,6 ， 2H) ， 4*47 (s ， 1H) ， 3*85(d ， J:12 Hz ， 1H)， 3,77 (s，3H)，3*75-3,35(m，3H)，2,45 (dd，J:4,4 ，12,5 Hz ， 1H) ， 2,25-2,16(m ， 1H) 。 C21H22N5〇7S2Ci • (L· 5HsO分析之估計值：C，44.64 ; H，4, 10 ; N， 12.40 ; S，135。實測值：C，44* 57 ; H，4』8 ; N， 12.39 ； S ^ 11,37 -下述化合物可以類似方式製備： ί 0 ) 2 ( R ) ~ N -粋基-1 ~ ( 4 - (Ρ ί上游~ 4 -基）氯苯石S廳基)~ 4二 -9 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 546293 A7 B7 五、發明説明（96 ) (甲磺基）-六氯_ ϋ幷-2 -羧轆胺： (f) 2(R)-Η-釋基-1 Μ4 - (4 - (_ -某）¾気甚丨荣碏醱 棊） -4 ~ (甲磺醯基卜六氫_.阱-2 -羧51胺 ;及 (g) 2 ( R ) ~ Μ -掉基-1 ~ (4 _ ( 4 ~ (昧脾' -2 -基. )茱氬甚 )苯磋藤 基） -4-(甲磺醯基卜六氯ntU幷-2-羧醯胺 貫施例13 (a) 3(R./S)-N-羥基-4- (4~溴苯氯基苯磺醯基卜 四氫-2H -1， 4-_阱—3-羧醯胺。 丨 — h--k----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H.........1,，丁基-1，2-二溴丙酸酯
、1T
PerkinI，p*1321U973) ; 1(K85 g，37*7 mmol)溶於氯仿 (28 niL)及苯（20 mL)之溶液中添加熱2-硫醇乙胺（2.9 g， 37 * 7 miiio 1 )之氯仿、苯及三乙胺（11 mL， 79 mo 1 )溶液 i# 。將此混合物攪拌3天，之後以水及鹽水沖洗。乾燥有機 層（Na2S「h)，蒸發，並使殘留之油在氧化矽（1 : 1乙酸乙 酯/己烷）上層析以獲得第三丁基3 ί R/S )-四氫-2H -1，4__ 阱-3-羧酸鹽。
CgHuNi^S分析之估計值：C，53·17 ; Η，8.43 ; Ν， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6，89 ; S，15,77 ;實測值：C，53 , 30 ; Η，8,41 ; Ν，L 96 ；S ， 15.85 - 步驟2 *將第三丁基四氫-20-1，4~_畊-3-羧酸鹽ί 1.02g* 5 mmol)、4-(4-溴苯氧基）苯磺醯基氯化物（ 1 . 5 8 g ? 5 mmol)，及三乙胺（0, 8 4 m L 5 6 m m ο 1 )溶於二氯 甲烷（10mL)之溶液在室溫下攪拌20小時，之後以二氯甲烷 -99 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) 稀釋並以3N HC】沖洗。乾燥有機相（Na 2 SO 4)並蒸發溶劑。 ，藉由矽_層析（2 5 %乙酸乙酯/己烷）純化殘留物以獲得t — 丁基3(R/S)-4-i4-i4-溴苯氧基,)苯磺醯基）—四氫—別-丨，^ __-3-羧酸鹽。 C 2 ί Η 2 4 N 0 5 S 2 Β Γ 分析之估計值：C，4 9.0 3 ; Η，4,7 0 ; Ν，2·72 ; Br，15,53 ;實測值：C，48,94 ; Η，4.67 ; Ν， 2.76 ; Br ， 15,62, 一:一將 t - 丁基 3 ί R / S) _ 4 - ( 4 - (4 -丨臭苯氧基）苯礎 fc 基）-四氫- 2H-1，4-I1 塞明^3-菝酸鹽（0*5 g， 0.97 mmol) 及三氟乙酸（(K 5 mL )溶於二氯甲烷（11 mL )之溶液在室溫 下攪拌1小時，之後濃縮以獲得3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基 )苯磺醯基-四氫-2H-1，4-卩塞畊-3-羧酸，其可用於下一步 驟而無需進一步純化。 在0°C 下，於3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基）苯 5黃醯基）~ 四氫 _2H ——羧酸（〇·β2 g， 1.4 mmol) 及丁基二甲基矽烷基羥基胺（ο』？ g , 148„〇1)之6 !Ώΐ的5 : 1二氯甲烷：DMF的溶液中添加EDC (0, 52 g，2, 6 mm〇l)。在Ot下攪拌混合物30分鐘並在室溫下攪拌22小時 1胃著在乙酸乙酯及水間分配。利用鹽水沖洗有機層、乾 胃（Ma2S〇4)，並濃縮。藉由層析純化殘留物以提供3(R/S) ~Ν™(1 丁基二甲基矽烷基丨氧- 4-(4-(4-溴苯氧基）-苯磺醯 土）四氫-2 Η - 1，4 - _ _ - 3 -羧醯胺 3 (R/S) -Ν - (t-丁基二甲基矽烷基》氧-4- (4 一（4~溴苯氧基）苯磺醯基）-四氫-2H-U4-D塞畊-3-羧醒胺（〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（98 ) ,3 g，0 , 5 1 mmo j )、Η 氟乙酸（2 . 5 ra 1 )、及甲醇（5,5 !dL )溶於二氯甲烷（1 0 mL )之溶液在室温下攪拌]小時u蒸發 溶劑以留下固體殘留物，將該殘留物濾紙上以乙_沖洗以 獲得：UR/S)-N-羥基-4 -〖4-(4-溴苯氧基）苯磺醯基）-四氫-2H-1，4-噻阱-3-羧醯胺。|
CnH! 7N2〇5Br分析之估計值：C，43, 14 ; Η，3 J2 ; N ，5,92; S，13*55;實測值：C，43,21; Η，3,66; Ν， 5.83 ； S ， 13,45 。 下述化合物可以類似方式製備： (b) 3 (R/S ) -Ν-禪基-4- (4-.笨氢基荣碏醯基卜四氯- 2Η-1 , 4 -m m -3-m ai \% ； C i 7 Η 1 8 M 2 0 5 S 2 分析之估計值：C，5 1. 76 ; H，4，60 ; N， 7,10 ; S，16,26 ；實測值：C，51—,81 ; H，4,56； N，7,17 ;S，16 , 1 8 ;及 (e) 3 (R/S ) - H-羥基-4- (4 - (4-氩茱氬某）茉磺醯某）-四氯-2H-1 4-D寒阱-3-羧醯胺；
CpH17N2〇5Br分析之估計值：C，49,50 ; Η，4」5 ; N， 6,79 ; S，15 >55 ;實測值：（：，4iL4() ; Η，4,12 ; Ν，6,72 ；S ， 15,48 - 實施例14 (a) 1 (R/S)，3 (R/S)-N-羥基-l-氬-4~(4-(4-溴苯氢基）采 6_醯基）-四氯-2H-I 4-_ ϋ井-3-筠醯胺。 步驟i ♦存35卩下，將t-丁基3 (R/S)-4-(4-(4-溴苯 ~ 101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（99 ) 氧基）-苯磺醯基）-四氫-2〖丨-]，4-_畊-3~羧酸鹽（〇,3§， 0 · 38 mmo 1 )及過硼酸鈉（0, 1 1 g，（K 73 mmo 1 )溶於乙酸（ 3 m L )攪拌5小時，之後以鉋和碳酸氫鈉驟冷並以乙酸乙g旨 萃取。乾燥有機層（Na 2 S0 4)並濃縮以獲得一發泡體，將該 發泡體藉由矽膠層析ί乙酸乙酯）以獲得t-丁基1 ( R/S )，3 ( R / S) - 4 - ( 4 - ( 4 -溴苯氧基）-苯礦醯基）-1 -氧-四氫_ 2 Η -1，4 ~ 瞻畊-3-羧酸鹽：MS (FAB)實測值530 (M4 + H)+c. 歩驟 2 ·於 t-丁基 1 (R/S)，3 (R/S)-4-(4-(4-溴苯氧 基）-苯磺醯基）-1-氧代-四氫-2H-1，4 畊-3-羧酸鹽（0β 18 g，0· 34 mmol)溶於二氯甲烷（4 mL)之溶液中加入ι 8 mL三氟乙酸。於4小時後，濃縮溶液以獲得1(R/S)，3U/S )-4-(4-(4 -溴苯氧基）苯礎Si基）-l -氯-四氫--3-羧酸，其可供利用而無需進一步純化。 步驟 3 ·在 0 ΐ：下，於 1 (R/S)，3 (R/S)-4-(4-(4-漠苯 氧基）苯磺醯基）-1-氧-四氫-2Η-1，4-噻畊-3-羧酸（〇. 〇8 g，（Κ17 mmol)及Ο-t-丁基二甲基矽烷基羥基胺（(K〇37 g ，（K 25 mmo】）溶於6 : 1二氯甲烷：DMF ( 3，5 mL )之溶液中 ，加入EDC((K06 g，（K3 4 mmol)。在0t、下攪拌混合物30 分鐘，接著在室溫下攪拌3· 5小時並接著在乙酸乙酯及水 之間分配。以鹽水沖洗有機層，乾燥（Ha 2 S0 4 )並濃縮。藉 由層析（乙酸乙酯》純化殘留物以獲得UR/S)，3(R/S)_N -（ t-丁基-二甲基砂烷基卜氧-1-氧代-4- (4 - (4-溴苯氧基）苯 磺藤基四氫-2H-1，4-噻畊-3-羧醯胺。 步驟4 *在室溫下，攪拌l(R/SL3(R/S)-N-(t-丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（100) 二甲基矽烷基）氧-卜氧代- 4»ί4-ί4-溴苯氧基）苯磺醯基）-四氫- 2H-1，4- D 塞明羧醯胺（0*069g, 0·11 mmol)及三 氣乙酸（0 ·_ 5 in 1 ) ?谷於2 m L的1 :〗甲醇：一氣甲i完溶攸1小 時。蒸發溶劑以留下固體殘留物，將該殘留物在濾紙上以 ***及己烷沖洗以獲得1 (R/S) ,3 (R/S) -N-羥基》卜氧代-4- (4- (4-溴苯氧基）苯磺醯基）-四氫-2H~1，4-B塞阱-3-菝醯胺 〇
CwHufhOeSsBr分析之估計值：C，41.72; Η，3.50 ; N ，5,72 ; S，13, 10 ; Br，16.33 ； 實測值：C，41,81 ; Η，3.46 ; Ν，5,65 ; S，13.01 ； Br ，16*44。 下述化合物可以類似方式製備： (b) 1 (R/S),3(R/S)-N-羥某-卜氯代-4-(4-(4-M 茱氢某） 笨礒醯某）-四氤-2H-1，4-_卩并-3-羧醯胺； C i 7 N 2 0 e S 2 F分析之估計值：（：，47 , Γ)6 ; Η，4，()〇 ; N，Γ), 54 ; S，14,97 ;實測值：C, 47,70 ; Η，4,09 ; Ν，6‘45 ; S ，14,86 。 實施例15 (a) 6(R)-(N-»基胺基甲醯某）-1-(4-.¾氬某）茉碏g某-四氯嘧啶-4-_ 步驟1 ·存45 T:下，於D-天門冬醯胺Π5.0 g)溶於 400iiL水的溶液中添加8,25 mL 37%福馬林。在45eC下、1 小時後，將溶液冷卻至-5 ^以獲得漿液。將漿液加熱至〇 ~ 103 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T 546293 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（]G1 ) 。(？，及藉由過濾收集沈澱，並接著於減壓下乾燥以獲每 2. 26 g6 (R)-羧基-四-氫嘧啶_4-酬，為白色結晶固脰* 1 Η N M R ( D，3 0 0 iM Η ζ ) δ· 4 · 7 〇 及 4 * 5 8 ( A B 四重出丰心“ 1
Hz)，4,22(dd，1H，J = 6及 9 Hz)，3,04 (dd，及 1 6Hz)，2· 82, (dd，1H，及 16Hz) 0 步驟2，於6(R)_羧基—四氫嘧啶-4-酮溶於8以水及4 1^二_烷的溶液中添加15 inL N-甲基-嗎啉，接箸添加4一 苯氧基苯磺顧基氯（I δδ g )溶於4 mL二烷之溶液。攪拌 混合物6小時並接著倒入pH 4，0檸檬酸緩衝液中及以乙酸 乙酯（2 X 5 0 m L )萃取°以硫酸鈉乾燥有機層並添縮’並 使殘留物層析（15%甲醇之二氯甲烷溶液，包含1炻乙酸） 以獲得R-羧基(4-苯氯基）苯磺醯基"四氫喃症〜4 —鋼’ 為白色固體：4 HMR ί〇2ϋ，3〇〇 -ΜΗζ) δ 7,8Γ) (d，2H，J = 9 Η z )，7 * 4 8 ί t，2 Η，J : 8 Η z) ’ 7,2 9 (t ’ 111 ’ J : H z ) ，7,11-7,18 (m，4H)，5.03 (d，1H，J = 14 Hz)，4,68 (d ，1H，J = 14Hz)，4,31 it, 1H，J:7 Hz)，2.68 (dd ’ 1H ^ J = 17 及 7 li Z 卜 2 * 4 7 Ui d，1 Η，J = 17 及 8 Η z ) -1 步驗3 *於215 m g 6 ( R )-錢基-1 _ ( 4 -苯氧基）苯磺醯 基-四氫-嘧症-4 -酮溶於5，5 m L 10 : 1二氯甲院：D M F之 溶液中添加〇 - ( t - 丁基二甲基矽院基）羥基胺（12 6 ) »接著 添加EDC氯氯酸鹽（131 mg)。於4小時後’使反應物在1 : 1 乙酸乙酯：己烷及磺酸氫銷水溶液間分配°以硫酸鈉乾燥 有機層，濃縮，及快速地利用20%乙酸乙酯使殘留物層析 ，以獲得β ( R卜（N - (t - 丁基二甲基矽烷基）氧胺基甲_基）- -104 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 546293 A7 B7五、發明説明（]G2 ) 1 - ( 4 -苯氧基）苯磺醯基-四氫赌症-4 -酬5為固體，其可供 、 使用而無需進一步純化，將該固體溶於5 mL甲醇及0.2 mL Η氬乙酸中。於1小時後，加入5 mL甲苯並使溶液濃縮。 藉由旋轉式層析（65 : 20 : 15二氯甲烷：乙酸乙酯：乙醇 ，含有0.5%乙酸）純化殘餘物以獲得6 (R ) - (N-羥基胺基甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯基 )-1- (4 ~苯氧基）苯 磺 醯基-四氫_ 啶 一 4 — 酮（31 mg) $ 為白 色固j a® NMR ( 甲 醇- cU， '300 MHz) ，7,90 (d ，2 Η，J =9 Η; 2)， 7. 47 (t， 1 2H ， J=8 η Hz )， 7. 27 (t， 1H， :J = 7 Hz) ， 7 .09- 7, 16 (in 1 * 4H) ^ 5. 02 (d 1H · 丨 J = 14 Hz) 9 4.80 (d， 1H ^ J 二 14 Hz )' ^ 4,37( t， 1H 5 J - 7 Hz)， 2, 77 (dd ? 1H， J = 17及7 Hz ): ^ 2.72 (dd, 1H, 17及 8H z ) c 下述 化合f 物可以 類似方 式 製備： (b) 6 f K ) -(N- 羥 某胺基 甲 轆基）- 1- (4- (4 -氣 茏氬甚 )笨 磺 醯棊 )-四‘ 氦嗦 啶 ~ 4 _ 嗣； Cl 7 H 1 eFN 3 0 e S分析 之 估計值 ： C， 49 *87 ;Η，3 • 94 ；N ，10 .26 ； s， 7· 83 ;實 測 值：C， 49 • 84 H， 3.95 ； N， 10,18 ； S ，7, 73 下述 化合f 物可以 類似方 式 製備： (c ) 6 ( R ) -(N- 羥 某胺某 甲 醒基）- 1- (4- (4 -氯 茱氬某 )苯 睛 _朞 )-四 氧嘧 啶 -4-酮； (d) 6 (R ) -(H- 珲 某胺基 甲 轆基）- ]- (4- ¢4 -甲 氯苯氣 棊} 茉 磺醯 棊）- 四氫 晴 啶-4-i 同； ;及 (e ) 0 (R ) -(N- 羥 基胺基 甲 醯基）- 1- (4- (4 -ϋ夫 喃-2-基）苯氯 棊）- 苯磺+ 醮棊 ,)一 四氯嘧 Pf -4 ~ 1同1 —10 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-P 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（]()3) 實施例1 β 篆皇基）采碏甚卜、2 _ 二 Μ^ζ_Μ_Λ^Α^Ατϋ_Ιί^ι1^^ϋϋ 炎麗j—liM-青黴胺（(K5 g，3i35 mffi〇n於甲醇中之 懸浮液π B卩土 u (〕並加入一部分氫氧化鈉粉末（〇 · 2 8 g， 7 · 04 fflino Π M獲得無色溶液。加入2_溴—乙醇（〇 · 24 fflL， 3 * 35ramol )並將反應混合物在0':Γ<下攪拌25分鐘及在室溫下 再攪拌8 \)分i里。蒸發浴劑並將淺留物以水處理，利用6 ν HC 1使pH達到3並濃縮。將所得油狀殘留物溶於水（6 fflL )並 與DMF、碳酸鈉（1.17 g，iit04 _〇1)及4_(4_溴苯氧基） 苯磺醯氯（1，28 g，3，68 fflmo 1 ) —起攪拌17小時。以水稀 釋溶液並以乙酸乙酯沖洗。以濃Hc丨酸化水層pH κ 5至澱 並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物合併，以水及鹽水沖洗 並乾燥。過濾溶液，蒸發並與苯共沸以獲得黏稠油狀之粗 製酸（0,807 g ;産率 48%)。 —部分該油狀物溶於DMA (3 roL ),以磺酸 納（2 , 4 g，17,5 mmo i )、氯化苄基三乙銨（0 · 15 g U7 mm〇U及溴化t-丁烷（34 7 mL，32 mmol )。在55:Γ下使反應 混合物劇烈攪拌H 5小時，之後以乙酸乙酯稀釋，以水沖 洗’乾燥及蒸發以獲得黏稠之油狀物，其可藉由矽賴層析 (50%乙酸乙酯：己烷）純化以獲得2 ( s ) -3 - ( 2 -羥基乙烷硫 fee基〗-3 -甲基-2 - ( 4 - ( 4 -溴苯氧基）-苯磺||基胺基）-丁酸 弟5 丁基酯，為無色、黏稠玻璃狀物 c 2 3 Η 3 (] N0 (3 s 2 ΒΓ 分析之估計值；C，49.28 ; Η，5 , 39 ; 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Μ規格（2ΚΤΧ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（1Q4) 卜卜 2 · 50 ; S，1 44 ; Br，4,25 ;實測值：C，49.21 ; Η， 5*25 ; Ν，2. 46 ; S，11,37 ； Br，14,3卜 走HiJi 2(S)-3»(2-羥基乙烷硫烷基卜3-甲基-2-( 4~(4-溴苯氧基）苯磺醯基胺基）-丁酸第三：Γ基酯（0.17 g ，0 · 30 mmo i )溶於THF (5 mL )之溶液中添加Η苯基麟（ (Κ102 g，0,3 9 mmol)及二乙烷 ί禺氮二羧酸鹽（(Κ61 mL， 0 · 39 fflflio 1)。於在室溫F攪拌20分鐘後，蒸發溶劑並將産 物在矽膠（40%乙酸乙酯：己烷）上純化以獲得第三丁基3 ( S)-4- (4 - (4-溴苯氧基卜苯磺醯基）-2,2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻畊-3-羧酸鹽，為淡黃色油狀物。 C2 3H2 8N〇5S2Br分析之估計值：C，50, 92 ; Η，5 , 20 ; N ，2*50 ; S，1L82;實測值：C，5L03 ; Η，5·18 ; Ν， 2,95 ; S ， 11,33 〇 步驟4 ·將第三丁甚3 (S)-4-(4-(4-溴苯氧基卜苯磺 醯基）-2,2-二甲基-四氫-2Η-1，4-_ _ - 3-羧酸鹽（(K 12g ，（K 22 mmol )溶於二氯甲烷（2 mL)及TFA (1 mL)之溶液在 室溫F攪拌50分鐘，之後蒸發溶劑並自苯中共沸出以殘留 物以獲得3(S )-4-(4-(4-溴苯氧基）苯磺醯基）-2, 2-二甲基 -四氫-2H4-D塞畊-3-羧酸，為白色固體，可供繼續利用 而無需進一步純化。 炎―驟5 >將3 (S) -4- (4- (4-溴苯氣基）苯磺醯基卜2, 2-一甲基-四氫 ~ 2 Η - i 5 4 -睡 11幷 _ 3 ~ 羧酸（0 . 11 g，0 . 2 2 m m 〇 i ) ，Π-t-丁基二甲基矽烷基羥基胺（0,049 g，0,33 mmoi)及 EDC (0 5 0δ5 g，0.44 mmol )溶於二氯甲烷（2 mL)之溶液在 -107 » 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 丨k---【----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -一口 546293 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（]ί)°) 室溫下攪拌30分鐘，之後以二氯甲烷（30 inL)稀釋反應混 含物，以5%檸檬酸及飽和碳酸氫鈉沖洗乾燥並蒸發以 獲得粗3(S)-N-U-丁基二甲基矽烷基）氯-4-(4-(4-溴苯氧 基卜苯磺醯基）-2,2-二甲基-四氫- 2H-1 , 4-瞻_ -3-羧醯胺 ，其可供繼續利用而無需進一步純化。 步驟6 ·將3 (S) -N- (t-丁甚二甲基矽烷基）氧-4-(4-( 4-溴苯氧基）苯磺醯基卜2,2-二甲基-四氫-2H-1,4-fl塞畊-3 -羧醯胺（0.12 g，（K19 M〇l)及三氟乙酸（2 mL)溶於二氯 甲烷（2 mL)之溶液在室溫下攪拌1小時，之後蒸發溶劑並 自苯中共沸出殘留物。以***研製産物、過濾並以***沖 洗以獲得3 (S)-N-羥基~ 4 - (4 - (4-溴苯氧基）苯磺醯基）-2,2 -二甲基-四氫-2H-1，4-瞻畊-3-羧醯胺。 Ci gH21N2〇5S2Br分析之估計值：C，45,51 ; Η，4·22 ; N U9 ; S，12,79 ； Br ^ 15.94 ； 實測值：ί:，45,31 ; Η，4,17 ; N，5.50 ; S，12.69 ; Br ，16 ; 〇 9 〇 Τ述化合物可藉由類似方式製備： ^~^~ ) - Ν -釋暮-2,2 -二甲某- 4 -（ 4 _ ( 4 -鏡笨氯某）采磋 氣-2H-1 .4-牒_-镑醣胺。 實_例1 7 丄3 ( S) - N~~释基-4 - ( 4· -（ 4 - 漠本風基）本礎爾基）-2 , 基」· 1 -氬代-四氯~ 2 Η ~ I 4 - _ J井-3 -疲醯胺 I.廑」·將t-T甚3(S卜4-(4-(4-溴苯氧基）苯磺醯 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（Ή()χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣· 訂 —0, 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i〇6) 基）-2, 2-二甲基-四氫- 2H-1，4-噻阱-3-羧酸鹽（0,65 g， 1 · 2 mmol)溶於乙酸（2 inL)之溶液以 NaB〇3 · 4H2〇 (〇4 23 g ，1 · 5 iiimo 1 )處理並在室溫下攪拌2小時，之後以乙酸乙酯 稀釋反應混合物，以水及飽和磺酸氫鈉沖洗，以硫酸鈉乾 燥並蒸發。將發泡體狀的殘餘物在矽膠（20%己烷：乙酸 乙酯）上層析2次以獲得t-丁基1(1?)，3(3)-4-(4-(4-溴苯 氧基）苯磺醯基）-2,2-二甲基-卜氧代-四氫-2H-1，4-_畊-3-羧酸鹽，為白色固體。 C23H28N〇eS2Br分析之估計值：C，49,46 ; Η，5.05 ; N ，2,51 ; S，1L48 ; Br，14*31 ; 實測值：C，49,44 ; Η，5·11 ; Ν，2,53 ; S，11，55 ; Br ，14.21 〇 步驟2 ♦將卜Τ基l(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氣基）苯 磺醯基）-2,2-二甲基氧代-四氫- 2H-K4-D塞哄-3-羧酸 鹽（〇· 37 g，（K 66 mmol )溶於二氯甲烷（4 mL)及 TFA (4 mL )之溶液在室溫下攪拌7小時，之後蒸發溶劑並自苯中共沸 出殘留物。以熱50%***：己烷溶液研製産物並過濾以獲 得1 (R) ,3 (S) -4 - (4 - (4-溴苯氧基）苯磺顧基）-2, 2-二甲基_ 卜氣代-四氫-2H-1，4-0塞畊-3-羧酸，為白色固體° (：13}]2(3^06328「分析之估計值：（：，45,42;}1，4.01;^) ，2,79 ; S，12.76 ; Br,15，J0 ; 實測值：C，45·51 ; Η，4,08 ; N，2.84 ; S，12·6ί3 ; Br ，15.83 -. 步驟3 * 3客l(R)33(S)-4-(4-(4-溴苯氧基）苯磺_基一 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（]G7) 2,2-二甲基-1-氣代-四氫-2 Η-1，4-B塞畊-3-羧酸（〇,32 g 0,64mo1)溶於二氯甲烷（3 mL)及DMFU raL)之溶液冷卻至 0T、並以Ο-t-丁基二甲基矽烷基羥基胺（(hll g，0,76 mmol)處理並接著以EDC((K183 g，（K96 mmol)處理，|將所 得反應混合物在ot下攪拌80分鐘，之後添加額外之0-t-丁基二甲基矽烷基羥基胺（0.094 g，0.64 mmol)及EDC( 0 * 15 g，（K 7 6 !Ώ m ο 1 )，並於0 °C下再攪拌混合物1小時及在 室溫F攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以5%檸 檬酸、水及鉋和磺酸氫鈉沖洗，以獲得l(R)，3(S)-N-(t-丁基二甲基矽烷基）氧-4- (4 - (4-溴苯氧基）苯磺醯基）-2 5 2 -二甲基-1 -氧代-四氫™ 2 Η -1，4 -瞻拼-3 -羧醯胺，其可供繼 續使用而無需進一步純化。 步驟4 *將1 ( R )，3(3)-»-(卜丁基二甲基矽烷基）氧4-(4 - ( 4 -溴苯氧基）苯磺醯基）-2，2 -二甲基-1 -氧代-四氫-2 Η -1，4 - _哄-3 -羧酸0 -1:_ J基二甲基矽院基羥醯胺（(Κ 13 g ，0,21 mmol ) 溶於二氯甲烷（2 mL)及TFA(1 mL)之溶液在 室溫下攪拌2小時，之後蒸發溶劑並自苯中共沸殘留物。 過濾所得白色固體並以***沖洗以獲得1 (R )，3 (S ) -N-羥基 -4-(4_(4_溴苯氧基卜苯磺醯基）-2,2-二甲基_卜氧代-四 氫-2H-U4~__-3-羧醯胺。
Ci 3H2! NsOeSsBr分析之估計值：C:，44, 10 ; Η，4, 09 ; N Ul ; S，12.39 ； 實測值：C，43,84 ; Η，4,20 ; N ’ 5,37 ; S，12 J5。 HR )j(5；卜 N-禪基- I-氯代 U-二甲基- 4-U-M-氣 -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準 S ) M規格（21 OX 297公釐一""一 -----L----^^^衣 I a-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 ____B7 _________ 五、發明説明（108 ) m, j-jg _ -3-_ 酼胺。 實施例18 ((批啶-4-某）氣 Hfig 醸某 m-寒 〇g^_ -锪醯胺 览麗二一於D-青黴胺溶於20 ibL乾DMF之攪拌溶液中 加入二異丙基乙胺（，74 mL )，接著以逐滴的方式加入氯 化三甲基矽烷il4 52 ffiL)於30分鐘後，將二偶氮雙環[ 4,2·0]十一烷（4*48 mL)加入清澈溶液中，並於5〇υ下， 將所得溶液緩慢地經由_管於1小時内轉移至丨，2-二溴乙 院（()· 95 mL )溶於20社乾UMF之溶液中°於完成添加後， 將溶液於50 下再加熱1小時，並接箸冷卽至〇它。於攪拌 之i谷丨仅中添加N -甲基嗎咐（’ 1 k) m l )，並接著添加g —箱醇 基乙氧羰基氯《2 · 84 g ),並使溶液保持在-20T〕下16小時 ‘再加入0，50 g 9-¾醇基乙氧羰基氯，及在ο π下再攪拌 溶液1小時，並以1 mL水驟冷。使反應物在3 : 1乙酸乙酯 :己烷（200 inL )及iK 2 N硫酸氫鈉（200 mL )間分配。以額 外(K2 N硫酸氫鈉溶液（150 iiiL)及鹽水（50 mL)沖洗有機層 ，及以硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在1 5 () g矽_上層析純化 殘留物，以含有0 · 5%乙酸之25%至35%乙酸乙酯：己烷 為溶析液‘濃縮含有産物之溶析份以獲得漿液，將其自甲 苯中2次濃縮並最後由t-丁基甲基醚：異辛烷濃縮以獲得 2 » 8 4 g 3 (S ) - 4 ~ ί 9 -箱S?基甲氧基羰基卜2，2 ~二甲基-四氯 -2Η-1,4-晴阱-3-菝酸，為白色固體。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、!! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 ____ B7 五、發明説明（109 ) [^2，在O't下，於3 (S)-4- (9-箱醇基甲氧羰基） -2S2-二甲基-四氫3-羧酸（2.98 g)溶於 20 mL二氯甲烷之溶液中添加〇-(t-丁基二苯基矽烷基）羥基胺 (2J1 g)，接著加入EDC氫氯酸鹽（1,58 g)。在0V至25¾ 下攪拌反應物16小時並接著在1: 1乙酸乙酯：己烷（200 fflL)及L2N pH 7磷酸緩衝液（100 mL)間分配。以鹽水沖洗 有機層、以硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在150 g矽膠上層析 純化殘留物，以20%至30%乙酸乙酯：己烷為溶析液，於 自二氯甲烷：異辛烷濃縮後可獲得3(S)-N-(t-丁基二苯基 矽烷基）氧-4-(9-葙醇基甲氧基羧基）-2^-二甲基-四氫-2H-1，4-D塞畊-3-狻醯胺（4.42 g)，為白色固體。 步驟3 ·於3iS)-N-(t-丁基二苯基矽烷基）氧-4-(9-雈醇基甲氧羰基.)-2,2-二甲基-四氫-2H-1，4~fl塞阱-3-羧醯 胺（4*33 g)溶於THFUO mL)之溶液添加二乙胺（5 mL)。於 1小時後，濃縮溶液並在75 g矽膠上層析殘留物，以乙酸 乙酯為溶析液以獲得3 (S) -N- (t-丁基二苯基矽烷基）氧-2,2-二甲基-四氫-別-1，4-13塞阱-3-羧醯胺（2,118)為_粘 的固體泡沫體。 步驟4 · # 0 t下，於4-苯氧基吡啶（6，84 g )溶於20 mL 1,2-二氯甲烷溶液中，以逐滴的方式添加8.0 jiiL氯磺 酸〃於10分鐘後，移開冰浴並容許加熱至25 t。再1小時 後，將溶液加熱至40°C並歴時3小時，並接著冷卻至25°C ，並加入乙二醯氯（4，4 raL )。將溶液加熱至50 Γ歷時1 6 小時，及接著再加入2.2 mL乙二醯氯。在5 T、f超過5小時 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C- 訂 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（m) 後，使溶液冷卻至25Γ，並以快速攪拌將溶液倒入25〇 mL ***中。於1分鐘後，使固體沈降並丢棄上層液。在約 下，使殘留物懸浮於3 : 1甲苯：二氯甲烷（250 mL )並利用 攪拌加入50 mL 1L 6 Μ K3P04溶液。於約3 u秒後，將混合 物轉移至分液漏斗並分層。以25 IN pH 7磷酸緩衝液及以 10 mL鹽水沖洗有機層，並以50 mL甲苯萃取合併之水層。 將合併之有機以硫酸鈉乾燥並經由玻璃纖維濾器過濾。立 刻於濾液中加入4M HC 1溶於二噁烷之溶液並接著濃縮。自 二氯甲烷：t-丁基甲基醚濃縮並過濾以獲得2.11 g 4-（（ _啶-4-基）氧）苯磺醯氯氫氯酸鹽。 二在 0 υ 下，於 3(S)-N-(t-r 基二苯基矽烷基） 氧二甲基-四氫~2Η-1,4-_畊羧醯胺（2·11 g)溶 於二氯甲烷（20 mL)中加入Η-甲基嗎啉（1 t 35 mL)，接著加 入4-((吡啶-4-基）氧）苯磺醯氯氫氯酸鹽（L 71 g ),:在0 V 下攪拌溶液3小時，並接箸在25 t下攪拌4小時。使反應物 在3 : 1乙酸乙酯：己烷U 50 mL )及0 · 5N pH 7磷酸緩衝液 (50 mL )間分配·以額外之緩衝液及鹽沖洗有機層，以硫 酸鈉乾燥及濃縮。殘留物在150 8矽_上層析，以30%至 50%乙酸乙酯：二氯甲烷為溶析液，於自二氯甲烷：異辛 烷部分濃縮後，可獲得3 (S)-N-(t-丁基di苯基矽烷基）氧4 -(4 - ί ί吡啶-4-基）氧）苯磺醯基卜2,2-二甲基-四氫- 2H-1， 4-D塞畊-3-羧醯胺（2.36 g)，為淡黃色固體。 麵6— ♦於3 ( S ) -N- U-丁基二苯基矽烷基）氧-4- ( 4-（ (吡啶-4一基）氧）苯磺醯基》-2,2-二甲基-四氫~2H-1;4~晴 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --卜---1----^^裝一I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（111 ) 畊菝醯胺（2.25 g)溶於甲醇（10 niL)之溶液中添加5 inL 10%濃硫酸之甲醇溶液。在25 t _F 1小時後，以甲醇（50 mL)稀釋溶液並以安桕萊特（Amberl He) IRA-68弱鹼性樹脂 (約15 mL)處理直至測得pH 7.2。藉由過濾去除該樹脂， 並將濾液濃縮至以甲醇沖洗，並接著將濾液濃縮至約10 mL。加入20 niL t-丁基甲基醚以獲得大量沈澱，藉由過濾 收集該沈澱以獲得I 19 g偏離白色之固體。將固體溶於 50 mL 10%甲醇之乙酸乙酯溶液並經由0.45 um注射器過 濾膜以去除微量顆粒。使濾液部分濃縮至約20 mL，以額 外之乙酸乙酯稀釋並再濃縮至約20 mL。藉由過濾收集沈 澱並於減壓下乾燥以獲得3(S卜N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基 )氧）苯磺醯基）-2, 2-二甲基_四氫-2H-15 4-fl塞畊-3_菝醯胺 (197 g)，為白色固體：mp 149*81。 C ί 8 Η 2 ί N 3 0 s S 2 · (K 5H 2 0分析之估計值：C，49 4 47 ; Η， 5· 19 ; Ν，9·62 ; S，14、67 ; 實測值：C，49,49 ; Η，5, 15 ; Ν，9 …37 ; S，14,41。 (b) 羥某-4-(4-( 啶-2-某）氬）茉磺醯某）-2,2- 二甲某-四氫~2H-K 4-11寒P#轆胺； HRMS (FAB)之（M + Cs)+估計值：556,9977 ;實測值： 556 ^3963。
Ci8H21〇5S2 · (K7 5H2〇分析之估計值：C，49,47 ; Η， 5,19； Ν ， 9.62 ； S ， 14.87； 實測值：C，49，22 ; Η，4, 81 ; Ν，9, 57 ; S，14, 69 ; 下述化合物可藉由類似方式製備： -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) £ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 五、發明説明（]12) (c) 3 (S) - 猙某-4- (4 - (4 -(眯_ - 2-基）茱氬基）茱醸基 )U-二申甚-四氫-2H-1. . 4-_ _ -3-锪醯胺 _:| 實施例19 (a) 餑基-4-(4-( (_.啶-4-某）氬）茏碏醯某） -2,2-二甲甚-1-氬四氯-2H-1 , 4-〖1寒 P# -3-·醯胺及 1 (R ) . 3 ( S ) -N-羥甚-4- (4- ( (_啶-4-基）氣）著:磺醯某）-2 · 2-二甲某 -1 -氢四氫-2H-1 , 4-瞧阱醯胺 在-lOt:下，於3(S)-N-羥基-4-«4-((吡啶-4-基）氧） 苯磺醯基）-2,2-二甲基~四氫-211-1，4"~_畊-3-羧醯胺（〇44 23 g，I 00 mmol )溶於30 mL 5 : 1二氯甲烷：甲醇之溶 液中，於2小時内加入一部分(K15 g (0.85 mmol)間氯過 苯甲酸。以60 niL甲醇稀釋溶液並接著通過10 ‘安桕萊特 IRA-68弱鹼性樹脂以去除副産物間氯苯甲酸。濃縮濾液並 利用6%至12%甲醇溶於二氯甲烷之溶液層析殘留物。首 先溶析出來的是1(S)，3(S)-N™羥基啶-4-基） 氧丨苯磺醯基）-2, 2-二甲基-1-氧四氫-2H-1，4~瞻阱--3-狻 醯胺（200 mg) :NMR (300 MHz，DMS0-d6):5 HK92 (s，1H)，9,04 (s，1H)，8,5 7 (m，2H:)，7^90 (d，J = 8,5Hz， 2H) ， 7.39 (d， J=8.5 Hz， 2H) ， 7.12 (d， J=4,5 Hz，2H)，4,,39 (s，1H)，4,33-120 im，1H)，3,94-3,86(111，1H) ，3,21-3,10 (m，1H)，3,02 (d，J = 15 Hz， 1H)，1,42 (s，3H)，L25 (s，3H); C18H2iN3〇eS2 · (),15H2〇分析之估計值，（hlEtOAc : C， ~ 115 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 r----—~T^—:f---— ------------— 五、發明説明（113)'、' 49.00 ; Η，4,94； Ν，9.32； S，14,22。實測值：C， 48.99 ； Η ， 4.97 ； Ν ， 9.27 ； S ， 14,32 - 後續之溶析液可提供1 (R)，3 US)-N-羥基-4 - (4 -((吡啶 -4-基）氧）苯磺醯基）~2,2-二甲基-1™氧四氫-2H-U4-曙畊 -3-羧醯胺《50 mg) : NMR (300 MHz，DMS0-d6) : δ ΗΚ98 (s，1Η)，9*20 (s;lH) U (d，J 二6 Ηζ·，2Η)， 7,89 (d，J=9 Hz，2H)，7*40 (d，J = 9Hz，2H,)，7*12(d, J = 6 Hz，2H)，4.40 (s，1H)，4· 10-3‘90 (in，2H)，3,45 -3.35 (m，1H)，2,70~2,50(m，IHj，1,27 (s，3H)，1一 25 (s，3H) ; LSIMS : ffl/e (:18Η2ίΝ3〇ί^2+Η + = 440 ; m,/e實測 值二 440。 C18H21N3〇eS2 * (K2H2〇，（K3EtOAc分析之估計值： C，49,11 ; H，5*11 ; M，8,95 ; S，13,66。實測值：C， 49,21 ; H，4』8 ; N，8.99 ; S，13.60。 下述化合物可藉由類似方式製備： (b) ] (R ) · 3 (S)-N-羥基-4-(4-(4-氯笨氬基）茉磋醯某）-2, 2-二甲某-卜氨-四氣-21卜1., 4-__ -3-羧醯胺。 rap i45-147 cn | C! 9H21C1N2〇P)S2M).8H2〇 : C，48.3 ; Η， 4.48 ； N，5,93； S，13 *55 ; C 1，7 , 41。實測值：C，46,9 6 ; H，4,69 ; N，5.64 ; S，1 3 * 0 1 ; C 1，7,30。 實施例20 3(S)-4-(4-(4 -丨基）¾氣基）笨磺醯基-N-揮某-四 氯-2H-1 .4-D寒ϋ井-3-羧醱胺 ~ 116 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α<4規格（2丨0Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#衣· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7 —i 一—— _ - 五、發明説明（114 ) 炎D-青黴胺（0. 75 g，5 mmoi )於 10 mL乾 DMF 之懸浮液中添加0.87 mL(5 nunol)二異丙基乙胺，接箸添 加0,75 niL (6 ηπηοΠ氯化三甲基矽烷基。於20分鐘後，將 1,8-二偶氮雙環[5U]十一-7-烯（2.24 mL，15 mnio!)加 入該均相溶液並將溶液轉移至一進料漏斗並接著在50 :C下 於1小時内逐滴地添加至攪拌中的0.50 mL(5,8 mmoUU-二溴乙烷溶於10 mL DMF < )之溶液中。於添加完成後再30 分鐘，將溶液冷卻至0 t，並加入0.55 mL (5 mmol) N-甲 基嗎啉，並接著於15分鐘内逐滴加入4- (4-溴苯氧基）苯磺 醯氯（1 · 94 g，5 , 5 mmo 1,)溶於5 mL DMF之溶液中°在〇 下攪拌反應物2小時並容許加熱至室溫。再2小時後，加入 3 g以上之4-(4-溴苯氧基,)苯磺顧氯。再15分鐘後，使 反應物在(K 2N硫酸氫鈉及1 : 1乙酸乙酯：己烷間分配’:以 1 : 1乙酸乙酯：己烷萃取水層，並以（K 2 N a q ·硫酸氫鈉 及鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥，並濃縮°藉由在矽_ 上層析純化殘留物，以自二氯甲烷至8%甲醇溶於二氯甲 烷之梯度為溶析液，於自二氯甲烷/t-丁基甲基醚之旋轉 式蒸發作用後，可獲得3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基）苯磺醯基 -四氫™2H_1，4-噻阱-3-羧酸（〇, 84g，37% )，為白色泡沫 體：1 H NMR (CDC ] 3 ) : δ 7, 70 (d，2H，J = 19 Ηζ) ’ Γ)() (d，2H，J = 8,82 Hz)，7,01 (d，2H, J = 8,83 Hz)， ，2H ， J=8*82 Hz) ， 4.50 (S，1H)， 4,01 (d，！H，J= H24 Hz)，3,7-3,6 (m，1H)，3,2~3S1 ，1H) ’ 2,42 ( d，1H，J = 13.98 Hz) , U61 (s，3H)，I39(s ’ 3H 卜 -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） I 一· ^----^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（115) 圭驟 2 * 將（K 45 g(l，0 nunoi)之 3(S)-4-(4-(4-溴苯 氧基）苯磺醯基-四氫-2Η-1，4-β塞畊-3-羧酸及（Kll g(lOm mol)之 3-P 夫喃硼酸 〇rg, Chem. 1984，49，5237-5243 )於2 ibL之2M aq.碳酸鈉及K5 raL乙醇之混合物，利用氬 氣流脱氧15分鐘，並接著加入115 m g ( 0 * 1 m m ο 1 )四（二苯 基膦）耙並將混合物在80°C下加熱6天。於冷卻至室溫後， 使混合物在乙酸乙酯及pH 4檸檬酸緩衝液間分配。水層以 乙酸乙酯萃取2次，並以鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥 ，及濃縮。藉由在矽_上層析純化殘餘物，以二氯甲烷至 5%甲醇溶液二氯甲烷之涕度為溶析液，以提供3(S )-4-(4 -（4 -(呋喃-3-基）苯氧基）苯磺醯基-四氫-2H-1，4-_阱-3-羧酸（(K317 g，67%;)，為膠黏泡沫體I、M-Cs +之FAB MS估 計值=606.0021。實測值 606,0036 ; 4 NMR (CDC1」）δ 7.72-7,43 (m， 6Η) ， 7,04 (d,2H，J=8446 Hz) ， 7*00 (d ，2H，JU2 —Hz)，6*67 (s，1H)，4、51 (s，1H)，4、1-3.9(bm，1H)，3,7'3·6 (bm，1H)，3,2-3‘ 1 (bm，1H)， 2,42(bd，lH，J = 12,87Hz)，1.,61 (s，3H)，L38 (s，3H) n 步驟S ♦於3 (S) -4- (4- (4-(呋喃-3-基丨苯氧基）苯磺 画 I 基-四氫-2 Η - 1，4 - _ 哄-3 -錢酸（2 9 3 m g * (K 6 2 m m ο 1 )及 0 -（第三丁基苯基矽烷基）羥基胺（〇. 22 g，〇. 8 mmol )溶於 5 mL二氯甲烷之溶液中添加EDC (132 mg，0* 69 mmol )「_ 於25 t下18小時後，使混合物在IN aq.硫酸氫鈉及二氯甲 烷間分配，以二氯甲烷萃取有機層2次，及以鹽水沖洗合 -118 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^46293 A7 B7 _ 五、發明説明（116) 併之有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽_上層析純 化殘餘物，以二氯甲烷至5%甲醇溶液二氯甲烷之梯度為 溶析液，以提供3iS丨-Ν-ί第Η 丁基苯基矽烷基丨氧-4-(4-( 4-（呋喃-3-基）苯氧基）笨磺醯基-四氫-2H_ 1,4-0塞畊-3-菝 S_ 胺（40 mg，8% )。M + Cs +之 FAB MS估計值為=859· 1 308。 實測值 859·1 274;1HNMR(d6-DMS0):δl(K81¢s，lH)， 8, 17 (s，1H)，7* 74 (s，Ifl)，7. ί3 7-7· 61 im，8H)， 7.45-7. 30 im，6H)，7. 10 (d，2H, JU3 Hz)，7,00 id ，2H，J = 8*46 Hz)，6ΛΪ4 (s，1H)，4.06(s，1H)，3,95-3.89(bffl,lH)，3·77-3,73 (bm，1H)，2.87-2.78 (bm，1H )，1*28 (s，3H)，0,99 (s，9H)，0,61 (s ’ 3H)。 步驟4 ♦於3 (S) -N-(第三丁基二苯基矽烷基）氧-4- (4 ~ί'4-(呋喃-3-基）苯氧基）苯磺醯基-四氫-2H-1,4__畊- 3-羧醯胺（35 mg)溶於2 mL THF之25 °C溶液中添加0.060 mL 2M氯化第三丁基銨之THF溶液。於30分鐘後，使溶液在1 Μ pH 7磷酸緩衝液及乙酸乙酯間分配。再次以乙酸乙酯萃取 水層，及以鹽水沖洗合併之有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮 。以己烷研製殘留物並藉由過濾收集所得之固體以産生3( S) -4- ί4 - (4- ί呋喃-3-基）苯氧基）苯磺醯基-N-羥基-四氫 ~211-1，4-_畊-3-羧醯胺（22 1^)、4._1?((:0(：13):(5 9*β9 (bs，1Η)，7,24 (d，2Η，J = 848 2liz)，7;51 (d ’ 2Η ，JU Hz)，7,05 (t，4H，XJ‘37 Hz)，6.69 (s，1H )，4,57 (s，lH" 4,02 id，11卜 J = 12,5 Hz) ’ 3*28-3」2 (m，2 H ，2 * 5 0 ( d * 1H，J = 1 2 ; 8 7 H z ) ? 1 * 6 1 i s，3 H )， _ 119 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· 546293 一一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ---------—------------------發明説明（]18) 液，以産生4，41 g ( 6 1 % )甲基2 ί R / S ) - [ 4 - ( 4 -氟苯氣基）苯 磺醯基]胺基_3,3-二甲基~4~it烯酸鹽，為白色固體。 C2«H22FN〇2S分析之估計值：C，58,96 ; Η，5,44 ; N ，3 *44 ; S，7,87 -實測值：C，51Κ01 ; Η，5,47 ; Ν， 3,50； S ^ 7.95 - 步驟3，在65 t〕下，將甲基2 (R/S) - [4-(4-氟苯氧基） 苯磺醯基]胺基-3,3-二甲基-4-戊烯酸鹽（4…31 g，1(K6 m m ο 1)及碳酸銷〖3 · 6 5 g，2 6,4 m m ο 1,)於 2 5 in L D M F 之混合 物劇烈攪拌並逐滴加入溴乙酸乙酯於16小時後，再加入 1 4 82 g碳酸钾及4, 1 mL溴乙酸乙酯。65 t、下再3小時後’ 加入6，0 m 1溴乙酸乙酯並再持續攪拌4小時。於冷卻至室 溫後，在減壓下去除溶劑（〜1 t〇rr )，並使殘留物在乙酸 乙酯及水間分配。以水及鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥 並濃縮。在矽_上層析殘留物，以10%至20%乙酸乙酯之 己烷溶液為溶析液以提供4,05 g (78%)甲基2(R/S)-[4-( 4 -氟苯氧基）苯磺醯基_][(乙氧羰基）甲基]胺基-3，3 -二甲 基-4 -戊烯酸鹽。 C2 4H2 8FN〇7S分析之估計值：C，58* 42 ; Η，5 · 72 ; N ，2·84 ; S，6*50。實測值：C，58,34 ; Η，5,75 ; Ν， 2,90 ； S ^ 6.40 ^ 步驟4· ·於甲基2 ( R / S ) - [ 4 - ( 4 -氟苯氧基）苯磺醯基1 [(乙氧羰基）甲基]胺基~ 3，3 -二甲基-4 ~戊烯酸鹽（3 . 5 2 g ，7 33 mmo ί )溶於40 mL 2 : 2 : 3四氯化碳：乙腈：水之 溶液中添加（K 037 g mmol)三氯化钌單水合物及 -121 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2川><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 546293 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7五、發明説明（]19) 7* 78g (36· 4mmo ί )過碘酸鈉。在室温下劇烈攪拌混合物22 小時*接著以1 5 0 m L水稀釋並以二氯甲院（3 X 5 0 m L )萃取 。以硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮。藉由在矽膠上層析 純化殘留物，以1 : 1乙酸乙酯：己烷至乙酸乙酯之梯度為 溶析液，以産生2(R./S)-[4-(4~氟苯氧基）苯磺醯基][(乙 氧羰基）甲基]胺基-3, 3-二甲基-丁二酸，1-甲基酯（2 a27g ，62%丨，為偏離白色之固體。 步驟5 ♦ # 80Γ下，於甲基2 (R/S) - [4-(4-氟苯氧基 )苯磺醯基][(乙氧羰基）甲基]胺基-3,3-二甲基-丁二酸 (2，0 0 g，3 · 91 m m ο 1)及三乙胺（0 * 6 m L，4 * 3 0 m m ο 1)溶於 50 mL苯之溶液中添加二苯基膦基疊氮化物（0.93 mL 5 4 4 3 mmo 1) 於4小時後，添加苄醇（1 · 62 mL，15 * 6 mmo 1 )。再 20小時後，將反應物冷卻至室溫並在乙酸乙酯及10%檸檬 酸水溶液間分配。以鉋和磺酸氫銷溶液沖洗有機層，以硫 酸鈉乾燥，及濃縮。藉由在(K2托、7(Π〕下以kugelrohr蒸 餾去除過量之苄醇，並藉由在氧化矽上層析純化殘留物， 以30%乙酸乙酯之己烷溶液為溶析液以獲得甲基2 (R/S )-[ 4-（4~氟苯氧基）苯磺醯基][(乙氧羰基）乙烷]胺基-3-(苄 氧基羰基）胺基-3-甲基丁酸酯U,81 g，75% )，為無色膠 黏油狀物。 [；23丨丨33「[^〇98分析之估計值：（：，58.34;[1’5.55;料’ 4 · 54 ; S，5 · 19。實測值：C，58 4 50 ; Η，5,43 ; N，4 · 60 ;S，5 . 16。 步驟7 *將甲基2 ( R / S ) - [ 4 - ( 4 -氟苯氧基）苯磺醯基1 [ -122 - 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNsl Α4規格（210χΪ97^Τ" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 546293 A7 B7 五、發明説明（]20) (乙氯羰基）甲基]胺基-3 -(ΐ氧基羰基）胺基-3-甲基丁酸 酯ί i , 89 g，3, 06 mo 1 )溶於50 fnL乙醇之溶液，在i au 氫氣及室溫下以0 . 19 g 10%耙/碳氫化1小時。藉由過濾 去除催化劑，並將瀘液濃縮。以50 !nL熱乙酸乙酯研製殘 留物並過濾以獲得U7 g(8 0l)甲基2(R/S)-l~[4-(4-氟苯 氧基）苯磺醯基卜3,3-二甲基-5-氧-六氫吡畊-2-羧酸鹽， 為偏離白色之固體。 C 2 Ο Η 2 i FN 2 0 e S分析之估計值：c，55 «04 ; Η，4 4 85 ; N ，6,42 ; S，7,35。實測值：C，55*15 ; Η，4,95 ; Ν， 6.33 ； S，7,20 - 步驟8 ♦將甲基2(R/S)-卜[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基 卜3,3_二甲基~5-氧-六氫吡畊-2-羧酸鹽（0.20 g，0.46 mmol)及0,123 g(0,92 mmol)碘化鋰溶於8,8 mL新鮮蒸餾 之2，6 -二甲基吡啶溶液在120 r下加熱。於120 r下L 25小 時後，再加入0，123 g碘化鋰。再3小時後，再加入碘化鋰 (0* 123 g )並再攪拌反應物2小時。於冷卻至室溫後，將反 應物倒人水（75 mL )中並以3x40 mL乙酸乙酯萃取（以去除 2,6-二甲基吡啶：接著以乙酸乙酯（2 X 50 mL)酸化並萃 取有機層。以硫酸鈉乾燥合併之有機層並以脫色磺處理、 過濾並濃縮·:·利用***（5 mL )及己烷（2 niL )研製油狀殘餘 物。藉由過濾收集固體並以***清冼以提供（62% ) 2 (R/S ) ~ 1 - [ 4 - ( 4 -氟苯氯基）苯磺醯基]-3 ; 3 -二甲基-5 ~氧-六氫 _卜2-羧酸，為米黃色固體·、
Ci3H!eFN2〇eS分析之估計值：C，54.02; Η，4,53; Ν ~ 123 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐~ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 獨裝-
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 B7____ 五、發明説明（]21 ) ，β』3 ; S，7 , 59 .實測值：C，54, 13 ; Η，4,59 ; N， 6.54 ; S ^ 7.47 - 步驟9 *存25 V ~f，於2 ( K/S )-1 - [4-(4-氟苯氧基）苯 磺醯基]-3,3-二甲基氧-六氫吡羧酸（50 mg’ 0*1 2 mmo 1 )及 N -甲基 〇馬 _ (〇* 1 〇 m L)溶於 i) MF ( 0,5 inL)之攪拌 溶液中，加入92 mg (〇 · 18 g ) Py BOP，接箸加人33 mg (0* 47 ♦ in mo 1)經基胺氫氯酸鹽。於2 2 · 5小時後’將反應物在乙酸 乙酯及10%檸檬酸水溶液間分布，及以水、飽和碳酸氫鈉 水溶液、水及鹽水沖洗有機層°以硫酸納乾燥有機層並濃 縮，並使殘留物復溶於20 mL***並部分濃縮以提供0 * 23 g白色固體，根據TLC分析該固體為稍不純。藉由在氧化矽 上層析進行純化，以0 * 5%乙酸之乙酸乙酯溶液為溶析液 ，可提供7，1 mg2(R/S)~卜[4-(4-氣苯氧基）苯磺醯基]-3, 3-二甲基-N-羥基-5-氧代-六氫吡畊-2-羧醯胺： 〔〕19[{2〇13〇以（14 + !1)+之以8[1(^3之估計值：438，1135。實 際值：438,1145 | C19H20N306SF · 0.25H20之分析估計值 :〔：，51,63 ; Η，4.68 ; N，9,51 ; S，7.26。實測值：C， 5L58 ; Η，4·70 ; Ν，9,42 ; S，7」7。 實施例22 2....(R/S) —3 —乙酿基一1—4—(4-氣篆氯基}笼磁酿基一Η —輝甚一 Α氯嘧啶-2-羧醯胺 s 於1，3-二胺基丙烷（6.7 mL)溶 於]00 inL二氯甲烷之攪拌溶液中，在2小時内緩慢地加入 -124 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 -^_ B7 五、發明説明（122) 4- (4-氟苯氧基）苯磺醯氯溶液（5 ♦ 7 g，20 mmol )溶於50 mL二氯甲烷之溶液。於添加完成後攪拌反窿物15分鐘，並 於乙酸乙酯及水問分配。藉由添加二氯甲烷使所得乳液變 得清澈’並分離有機層以二氯甲烷萃取水層，並以〇 4 5 N 硫酸氫鈉水溶液萃取合併之有機層。利用碳酸氫鈉使水層 達pH 8並接著以二氯甲烷萃取（3 X 100 roL)。以硫酸鈉乾 燥合併之有機層並濃縮至體積約50 mL。添加己烷以形成 沈澱，利用過濾收集沈澱以提供f彳-(3-胺基丙基）-4-(4-氟 苯氧基）苯磺醯胺（4.27 g )，為白色固體：mp 1 84 t!(軟 化），237TJ (融化）ij] NMR (300 MHz，DMS0-d6) : δ 7.8 4 (d ’ J:9 Ηζ，2Η) ， 7*38-7.21 (m ， 4Η)， 7,12 (d ， J=9 Hz ，2H) ， 3,6-3,2 (brs ， 3H) ， 2,80 (dd ， J=7 ， 7 Hz ， 2H) ，2,77 idd ， J = 7 ， 7 Hz ， 2H) ， 1,72-1.60 (m ^ 2H) 〇 歩驟—2.,.,.:—於胺基丙基）-4-(4 _氟苯氯基）苯磺麵 胺（3,24 g，10 Μ〇1)溶於100 mL二氯甲烷之溶液中加入 2 · 26 mL 50%乙醛酸乙酯之甲苯溶液。於2小時後，加入 10g 3 A分子篩選物。於18小時後，再以一部分一部分地 加入2。26 mL乙醛酸乙酯溶液並同時以TLC監測反應的進行 。於4小時後，使反應物經矽藻土 545過濾並使濾液濃縮，-, 藉由在氧化矽上層析純化殘留物，以2 : 2 : 1之己烷：二 氯甲烷：乙酸乙酯並接箸以1 : 3乙酸乙酯：二氯甲烷為溶 析液以獲得1 · 2 g二成分之混合物（藉由TLC分析），其無需 進一步純化即可應用於下一反薩中」
步驟3 ·於前一段落所産生之産物（I 1 g)溶於25 mL -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 546293 A7 B7 五、發明説明（ 124 值：570*0]22 〇 C13H2DFN3ihS · 0·1 CH2Ci2 · (K25異辛烷分析之估計 值：C，52,05 ; Η，4,97； Ν，9, 06 ; S，6 6 91。實測值：C ，：^03 ; Η，5,00 ; Ν，9,05 ; S，6,85 - C2iH23N2〇6SF/:::· (Κ4Η20，（)，3 己烷，（Κ1 甲苯分析之 估計值:C，52.72 ; Η，5·01 ; Ν，9』9;，S，6,93 , S 測 值：Ο 52，75 ; Η，4 * 96 ; Ν，9.03 ； S ^ 6,78 本發明之部分較佳實施例經生物試驗所得結果傺描述 如下： 生物試驗數據 酵素分析 51:「(^6〖78丨11酵素活性傺依據!^1^，'，/〇1，296(3)，第 263頁（1992)所述之共鳴能量轉移螢光産生性分析法之改 良方式測量，該文獻併入本文中以供參考。M C A -胜肽受質 如下圔所示。螢光性藉由共鳴能量轉移形成L4-二硝基苯 基。基質金屬蛋白酶可在Gly-Leii鍵結處裂解該受質。裂 解導致能量轉移釋出及MCA基團之螢光性大量增加。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇 〇〇 u II II C —L—G —L —N— CH —C—A—R — NH2 Η I
CH NH 丨2 N〇2 127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 A7 --— B7 _____ ^ ..... - -—...... - ---. _ 一 五、發明説明（]2β ) 7-甲氯基香豆素-4-基-乙醯基-脯胺酸-白胺酸-甘胺酸-白 胺酸-3 ~ ( 2，4 -二硝基苯基）~ L ~ 2 , 3 -二胺基p r ο p r i ο n y卜丙 胺酸-精胺酸-NH2 MCA分析傜在371、下，含有50 mM麥黃酮（pH 7.5)、 10 ιηΜ氯化鈣、200 mM氯化鈉，及1%DMS0緩衝液及下述溫 P12 3 基質金屬蛋白酶：1,4 η M s t r 〇 m e 1 y i η、0 *0 6 3 η Μ m a t r i 1 y s i η，及〇 . 〇 3 () η M明膠酶A之緩衝液中進行。M C A受 質濃度為10或20/i Μη(最終體積為1·6 niL) ·螢光性數據f条 利用Perkin-Elmer LS-5B及LS-5B光譜螢光計測量，λ (激 發）=328 nm及人（發射）=393 run 光譜螢光計傜與IBM相容 之微電腦条統連接。 競爭性抑制分析 MCA胜肽受質與基質金屬蛋白酶之相當高並於分 析條件下超過其溶解度。因此，表觀Ki (Ki )傺測定以 描述抑制作用強度。然而，在本例子中，K i a p P大致等於 Ki，因為[S] <<KW。就Ki . aPP之測定而言，抑制劑之濃度偽 在固定並低受質濃度下改變，並測定螢光改變之穩定態速 率。在大部分之情況下，並未觀察到因配位基存在所産生 之吸收驟冷。對緩慢結合之抑制劑而言，抑制作用曲線之 啓始反應偽集中於至少45分鐘以致可達成平衡。螢光改變 之穩定態速率傜藉由一與包含線性相之單指數衰減之方程 式擬合的曲線而獲得。線性相之實驗值傷作為穩定態速率 :穩定態速率係符合藉由非線性方法描述競爭性抑制作用 -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••裝- 訂 546293 A7 B7 五、發明説明（ 126
的M i chae i i s方程式 可分析到得自緊密結合抑制作用的 數據，及Κ! 係藉由使數據與Morrison See之緊密結合 之方程式擬合而決定，該Μ 〇 r r i s ο n S e e方程式（B ί 〇 c h e m . Biophys, i\cU, Voh 185，第 269-286 頁（1969))偽得自 非線性方法ϋ 上述試驗之結果係如下述第1表所示^ 第1表 酵素抑制作用常數（Ki )nM
O’ 卜a
Ar (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ......... I ▲ 裝--- 訂 i
X
酵素 HSLH Matr. HFC HG72kD Col 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.730 378,00 60,00 L800 283,00 68,00 0.640 113.00 — L400 1880,00 257,00 0,333 169.00 6,200 560,00 0,647 201,00 —-0,150 44,00 5,50 0,310 142,00 — R/S CHe N-C〇2C(CH3)3 CHs R/S CH2 N-H(HC!鹽）CH2 R/S CH2 N-COCH3 CH2 R/S CH2 N-CHa CH2 R/S CH2 N-C0NHCH3 CHs R/S CHs S CH2 R/S CH2 N-H f；H2 R/S CH2 S CH2 R/S CH2 N-SOsCH, CHe K CH2 N-C〇2CfCH3)2 CHe 0 4-溴苯基 ϋ 4-溴苯基 0苯基 0 4-溴苯基 0 4-氯苯基 0·406 109,00 0 4-漠苯基 0苯基 (J苯基 ϋ 4-氯苯基 η 4-氯苯基 0,025 0,070 0,770 L100 0,110 0,050 0,035 0,022 0,034 0,016 0,040 0,864 0,025 0,029 0,022 0.05 0,007 0.006 129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（127 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 K V X Y Z Ar HSLN Matr. HFC HG72ki) Col 13 S CHs s CMez 0 4-(呋喃-3-基) 0,06 0.7 1,4 0,0017 0.002 苯基 S CHe s CMes 0 4-(咪唑-1-基) 0,25 5 15 (),011 0,017 苯基 R Cli2 甲基 CH2 0 4-氯苯基 0.09 40 7 0,004 0.006 -眯唑-1-基） S CHs 'S 二 0(SR) CHs 0吡啶-4-基 1A- 32 0.49 0.13 S CHs tors) CHge 0吡啶-4-基 2.3 31 0.066 0,16 R/S OO NH CMez 0 4-氟苯基 0,84 5,9 0,077 0,068 R/S ch2 CHs N-COCH3 0 4-氣苯基 4A S CHs S CMes 0 4-氯苯基 0.059 L3 0.017 0.088 S CH2 s:o CMee ϋ 4-氯苯基 2,5 0,018 0.001 S CHe s CMea 0吡啶-4-基 R/S ch2 n-ch3 CHe 0苯基 6.300 2177,00 --- 0,101 0,158 R ch2 0 CHs 0 4-氯苯基 0,093 77,00 8,90 0,031 0,021 R ch2 N-CH3(HC1 鹽） CH2 0 4-氯苯基 0,670 993.00 130,00 0,025 0,020 R ch2 N-H(HCi 鹽,） CHe 0 4-氯苯基 1,000 171.00 34,00 0,413 0.363 R ch2 N-SO2CH3 ch2 0 4-氯苯基 0.043 28,00 2*50 (λ 003 0.002 K/S CHe S=0 CHs 0 4-溴苯基 0.410 109.00 23.00 0.013 0,017 R/S ch2 N-C〇2C(CH3)2 CH2 0 4-氰基苯基 14,000 3570,00 580,00 0,696 L97 R/S CHs N-C(M:iCH3,)2 CH2 0 2-吡啶基 17,000 2850.00 550,00 0,716 1,640 R/S CHs S ch2 0 4-氣苯基 0,530 313.00 40,00 0,028 0,035 R/S CH2 s=o ch2 0 4-氟苯基 0.790 306·00 28.00 0.034 0,018 R CHs N-⑶2C(CH3)2 CH2 0 4_氟苯基 (λ 490 220,00 18.00 0,026 — R ch2 N-H (HC 丨鹽） ch2 0 4-氟苯基 0,980 365.00 44.00 0.232 0.257 R ch2 n-s〇2ch3 ch2 0 4-氟苯基 0,130 52.00 4,70 0,007 0,005 R N-H C=0 CH2 0苯基 4.600 1300,00 210,00 0,057 0,124 S ch2 s CMes 0 4-溴苯基 0,017 2.80 0.56 0,003 0,001 -130 - ί an—· Βι^ϋ —Β_··ϋ1 ϋκΛβ emmmmmtma —ϋϋ ϋ_1Β MmmmmtMMm n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546293 A7 B7 五、發明説明（128 ) X Y Z Ar HSLN Matr, HFC HG72k() C〇]U S CHs so CHe 2 ϋ 4-漠苯基 0.056 1丄0 3*6 0,009 0.010 R CH2 N- Cii2C〇2CH2CH3 (HC1鹽） ch2 ϋ 4-氯苯基 0.250 240,00 48.00 R CH2 N-S〇2CH3 CHs 0 4-甲氧苯基 0.190 74.00 18.00 一一 一— R N'H c=o CHs 〇 4-氟苯基 5.100 1840,00 187,00 0.152 —— S CH2 s CMes 0 4-吡啶基 0.170 54,00 8*20 0.083 0,038 R CHs N-H ch2 〇 4_氣苯基 1·900 2060.00 176.00 0.410 0,013 S CHe S CMe2 0 2-吡啶基 0.510 70,00 12,00 0.202 0,074 --—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腫瘤模型 初期皮下腫瘤傺藉由鼠路易士（Lewis)肺癌（N III)腫瘤 細胞集之套針接種建立在雌性BDFi老鼠上。此腫瘤細胞条 産生源自初期腫瘤之自發性肺轉移瘤。初期腫瘤生長傷藉 由利用測徑器測定皮下腫之長度及寬度而監測；肺轉移瘤 傺於實驗結束時，藉由移出肺及利用解剖顯微鏡計算損害 而計算（於腫瘤移殖後22天）。每天投藥試驗化合物，即， 於腫瘤移殖後開始24小時（第1天）並持續至第21天、初期 利用ΑΝΟί/A及使用F統計之統計方法將腫瘤體積及肺轉移瘤 對照組動物tb較。例如，實施例9 ( a )之化合物，以5 0 m g / kg之劑量，産生統計上顯著（〆0.025)之腫瘤生長延遲， 以對照及試驗動物間達到1000 腫瘤體積之延遲計算， 及相對於對照組之肺轉移瘤數目（P/〇 . 05 )。所有藥偽以50 fflg/kg投藥，即每天、第1天-第21天：結果如下述第2表 所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546293 Μ Β7 五、發明説明（12g 第2表 5(a) _瘤生長証釋 %拙制作用-_轉務瘤 2,0天 13.6% 8 fa) - 0 天 7,5% 7(a) 0,0天 16,1 % 9(a) 2天（ρ，(Κ 025) 77,6% (ρ^Ο,Οδ
_節炎模型 將重量約20 rag之預先冷凍的牛鼻軟骨槙料包埋在以 M y 〇 b a c t e r i u in t u b e r c u 1 〇 s i s浸漬之聚乙烯海綿中並移殖 至雌性路易士大白鼠中。於移殖後9天開始投藥並於約1週 後收取瑱料。將镇料稱重並接著水解及測量羥基脯胺酸° 藉由化合物處理之組群與載劑處理之對照組比較以測定有 效性。結果如第3表所示。 第3表 劑量P，〇. 重量損失 羥基脯胺酸 富施例編號 (mg/kci/天） 抑制作甩_您_ 97,5 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v" Γ ί— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3(a) 2(b) 5(a) 25 25 10 7(a) 10 所有記錄值之pUI ; η 81 . 59, 77. 未測定 72 86 -132 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ 297公釐）

Claims (1)

  1. 546293 A8 B8 C8 D8
    、申請專利範圍 第鬥彻職專都再審查案申請專利範圍修正本 1. 種式（3)中間體化合物 修正日期：92年〇5月 〇ο"α SO^H (3) 2. ’其中或。Ri6，其中Ri6為鹵基、呋喃基、咪唑 基、C〗·4烷氧基或氰基，及2為〇，或其鹽。 如申請專利範圍第！項之化合物，其中該化合物為 式（3 a)化合物或其鹽·’ 個
    so3h (3a) 經«部^.^財產局員工消货合作.吐，. 3· —種式（4)化合物··S02J (4) ’其中D為N或C-R10，其中R】6為鹵基、呋喃基、味唾 基、Cw烷氧基或氰基，Z為0，及J為氣，或其鹽。 4. 一種如申請專利範圍第3項之化合物，其中該鹽為式 (4a)之鹽··
    冰紙烺尺沈過則’丨難丨篆棕半（CNS)/\‘:丨规格⑵ϋ X 297公沒） 546293 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍
    5. —種式（8)之化合物：
    其中Z為〇，及 心及以2係個別地為Cm烷基， 以及進一步地其中Q為下式之基團： 其中A為C或Si，且RS、R9及R]〇係個別地選自於η 烷基。 3 (靖先閱ts背面 <注意事項一^、寫本頁〕 ». 丨裝 Ί-Τ· 經濟部智慧財產局員工消—作社t 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中心及尺 2係各自為 甲基，或其鹽。 7·如申請專利範圍第5項之化合物，其中q為、 CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3 或下式之基團： 本.紙張尺度iiSW t國國家標半（CNSM,!规格(210 x 297 n n . -134 - 546293 88 88 ABCD 六 圍 々巳 广專 JUJ.專主 -tD φ—
    其中 r12為 ch3或 ch(ch3)2 8. 一種式（9)化合物：
    ,，其中 D為N Z為0 1及112係個別地為C!_4烷基，或其鹽。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中心及112係各自為 甲基，或其鹽。 10. —種製備下列式（3)化合物之方法： 請 先 Μ 讀 背 δ 之 注 意 事 經濟部智慧財產局負工消货合作社印製 0¾ S03H (3) 其中D為N或C-R16，其中Ri6為鹵基、呋喃基、咪唑基、 C^4烷氧基或氰基，及Z為〇，或其鹽， 該方法包含在可充分形成該式（3)之化合物或其鹽的 條件下，將一個式（2)化合物或其鹽轉化成一個式（3)
    本紙張尺度適《十0國家標Ψ (CNS)A·丨现格（2Ι〇χ 297公兌） -135 - 546293 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 化合物或其鹽的步驟 (2) 其中D及Z係如上述定義。 11.如申請專利範圍第1 0項之方法，其包含在可充分形成 該式（3a)化合物的條件下，將式（2a)化合物或其鹽 α°Ό (2a) 轉化成式（3a)之化合物或其鹽的步驟： 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事
    f裝 頁 I
    I 訂 經濟部智¾財產局員工消费合作社印製 12. —種製備下列式（4)化合物之方法·· (4) 其中D為N或C-R16，其中R16為鹵基、呋喃基、咪唑基、 CU4烷氧基或氰基，乙為〇，及J為氯，或其鹽， 該方法包含在可充分形成該式（4)之化合物或其鹽的 條件下，將一個式（3)化合物或其鹽轉化成一個式（4) 化合物或其鹽的步驟： 木紙张尺度適州十國國家標半（CNS)八'·】覘格（210 x 297公Μ ) 546293 Αδ Β8 C8 08 六、申請專利範圍 (3} 其中D及Z係如上述定義。 so3h 13.如申請專利範圍第12項之方、土 ^ \ ; 戶、< 方法，其包含在可充分形成 該式（4a)化合物的條件下，μ _ 將一個式（3a)化合物或其鹽
    轉化成一個式（4a)之化合物或其鹽的步月 驟
    14. 種製備下列式（4)化合物之方法·· C
    S02J 經濟邡智祛財產局員工消货合作社印製 其中D為N或C-Ri(3，其中Rl6為鹵基、呋喃基、咪唑基、 Cm烷氧基或氰基，Z為0’及]為氯，或其鹽， 該方法包含在町充分形成該式（4)之化合物或其鹽的 條件下，將一個式（2)之化合物或其鹽轉化成一個式（4) 化合物或其鹽的步驟· ΤΓίΗ Ψ ί^Ι ί··ν.1 ίΓ'Γχίς·) A.-I ^ (,)U) x ；C)/ 丨 、137. {請先閲讀背面之注意事項#l填寫本頁}
    546293 AS BS C8 D8 申請專利範圍 00¾ (2) 其中D及Z係如上述定義。 1 5 ·如申請專利範圍第14項之方法，其包含在可充分形成 該式（4a)化合物或其鹽的條件下，將一個式（2a)化合物 或其鹽 (2a) 轉化成一個式（4a)化合物或其鹽的步驟 H0 XXS〇2c,Cl- (4a) 16. —種製備下列式（6)化合物的方法 〇 (請先M讀背面之注意事項寫本頁) r.裝--------訂---------养 經濟部智¾財產局員工消t合作社印M h2n 丫l〇QHS R^1 (6) 其中1及112係各自為甲基，及 其中Q為下式之基團R8 —A「R9 R10 氺纸張尺度適州屮國國家嫦準（CNSM]规格（2!〇χ 297公犮） -13S - 546293 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中A為C或Si，且R8、R9及R1 〇係個別地選自於Η或c ! ~4 烷基’但限制條件為，式（6)之鹽並非雙酯及限制條件 為Q不為甲基、乙基、異丙基、正丁基， 該方法包含在可充分形成該式（6)化合物或其鹽的條 件下，將一個式（5)之化合物或其鹽轉化成一個式（6) 化合物或其鹽的步驟：
    HS (5) 其中R〗及R2係如上述定義。 )3或下 Π.如申請專利範圍第16項之方法，其中q^c(ch 式之基團·
    經濟部智姑財1扃員工消货合作社印 其中R12為CH3或CH(CH3)2，或其鹽。 18.〆種製備下列式（7)化合物之方法： 546293 申
    Q 經 濟 部 智 產 局 員 消 合 社 印 Μ 其中R!及112係個別地為(^-4烷基，及 其中Q為下式之基團： /R8 一/^-R9 RlO 其中A為C或Si，且R8、R9及R10係個別地選自於Η或Cp 烷基， 該方法包含在可充分形成該式（7)化合物或其鹽的條 件下’將一個式（6)化合物或其鹽轉化成一個式（7)化合 物或其鹽的步驟： 〇
    其中R 1、R2及Q係如上述定義。 19.如申請專利範圍第18項之方法，其中r丨及 甲基。 20·如申請專利範圍第18項之方法， •、以尺坆過川屮國國家標半 (CNS)TVi规格⑵Ο X 297公犮） 546293 羥濟部智趟财產局員工消货合作社印心 、由
    請專利範圍 〒H3 ch3-Si—AR12 I CH。或CH, Ui13 chichi-Si—叫叫 21. JH(CH3)2其令 Ri2為 CH3或 。 一種製備下列式（7)化合物的方法：Η 〇
    其令心及及2係個別地為cN4烷基，及 其中Q為下式之基團： —a^r9 R10 其令A為C或Si，且RS、R9及RI0係個別地選自於11或(：： 燒基’该方法包含在可充分形成該式（7)化合物或其鹽 的條件下，將一個式（1丨）化合物或其鹽轉化成一個式 (7)化合物或其鹽的步驟·· 〇 H-N
    OH (11) 其中R!及112係如上述定義。
    半（CNS)A.Ui格⑵ϋχ297公公） 546293 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中心及以2係各自為 22.如申請專利範圍第21項之方法 甲基。 23·如申請專利範圍第21項之方法，其中q為ch ch2ch3、ch(ch3)2、C(CH3)3，或下式之基團：
    或
    其中 r12為 ch3或 ch(ch3)2。 24· —種製備下列式（11)化合物的方法： Η 0
    其中1及112係各自獨立為曱基，或其鹽’該方法包含 將一個式（5)化合物或其鹽轉化成一個式（11)化合物威 其鹽的步驟， 〇
    經濟部智慈財產局員工消货合作社印製 (5) 其中R】及R2係如上述之定義。 ------—-----τμΐ !:饥伐尺/ί滴）iHj m糾犮代朮（ΓΝς)Λ‘ι川拖?Γ)7公 546293 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 25. —種製備下列式（8)化合物的方法：
    其中 D為N或C-R16，其中R16為鹵基、呋喃基、咪唑基、 C!_4烷氧基或氰基，及Z為0，及 1及112係個別地為Cw烷基， 以及進一步地其中Q為下式之基團 —A^Rg R10 其中A為C或Si，且R8、R9及Rio係個別地選自於Η或C〗_4 烷基，該方法包含在可充分形成該式（8)化合物或其鹽 類的條件下，將式（7)或式（11)之化合物或其鹽 ·裝--------訂---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智勉財產局0©:工消货合作社印絮
    其中R〗、R2及Q係如上述之定義 與一個式（4)化合物反應或其鹽反應的步驟， 本紙张尺度適屮國國家標Ψ (CNSM4規格（210 X 297公g ) -143 - 546293 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    S〇2J 其中D為N係如上述之定義，及J為氯 26.如申請專利甲基。 如申請專利範圍第25項之方法，其中⑽邮、 CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3，或下式之基I ?H3 CH, CH(CH3)2—-。啊2CH(CH3)2 其中 Ri2 為 ch3 或 ch(ch3)2。 28·如申請專利範圍第25項之方法，其 匕3將一個式（7a) 範圍第25項之方法，其中rar2係各 自為 Ί2 •Si- I 、ChU 或 CH, UH3 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 化合物或其鹽 Η Ο
    ^裝--------訂-------i·. 經濟部智慧財產局員工消货合作社印 (7a) 與一個式（4a)之鹽反應的步驟 H〇 XXS〇2CICl- (4a) 該步驟係在可充分形成一個式（8a)化合物或其鹽的條 本紙張尺度適川屮國S家標半（CNS)/V彳規格（210x297公玆） 546293 A3 B8 C8 D8 申⑺專利範圍 件下進行
    OQ 29·如申凊專利範圍第28項之方法，其中q為 CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3 或下式之基團： CH(CH3)2 一 Si - CH(CH3)2 (1h(CH3)2 其中 Ri2為 ch3 或 ch(ch3)2。 30. 一種製備下列式（9)化合物的方法： 〒H3 ch3 —Si—叫或 (9)
    請 先 閒 讀 背 面 之 注 意 事 經濟部智結財產局員工消货合作社印W 其中D為N，Z為0,及心及1^2係個別地為Cl_4烷基， 該方法包含在可充分形成該式（9)之化合物或其鹽的 條件下，將一個式（8)之化合物或其鹽轉化成一個式（9) 化合物或其鹽的步驟， 紙尺&過)丨彳屮國國豕標半（CNS)/\‘l规恪（210 X 297公兌
    546293 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 0¾ S02〇
    (8) 其中D、Z、R】及112係如上之定義， 及進一步地其中Q為下式之基團—<-R9 R10 其中A為C或Si，且R8、R9&R10係個別地選自於 烧基。 3 1.如申請專利範圍第30項之方法，其中R!及R2係各自為 曱基。 3 2.如申請專利範圍第30項之方法，其中Q為CH3、 CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3，或下式之基團：
    (請先Mts背面之注意事項寫本頁) r·裝--------訂----------參 經濟部智.#〗財產局負工消货合作社印製 其中 Ri2為 CH3 或 CH(CH3)2。 33. 一種製備下列式（9)化合物的方法， 本紙张尺度適⑴屮ϋ國家標半（CNSM，1 ；/見格（210 X 297公犮） -146 - 546293 AS B8 C8
    546293 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中D為N或C - R! 6，其中R! 6為鹵基、吱喃基、咪σ坐基、 Cm烷氧基或氰基，ζ為〇，以及其中1^及112係個別地 為Cl·4烧基，或其鹽， 該方法包含在可充分形成該式（9)化合物或其鹽的條 件下’將一個式（7)化合物或其鹽轉化成一個式（9)乂匕合 物或其鹽的步驟， Η Ο 經 濟 部 智 財 產 局 Μ
    3 8 ·如
    其中RI及R2係如上述之定義，及 其中Q為下式之基團：
    其中A為c或Si，且Rs、R9及R】0係個別地選自於Η或烷
    甲基。 37.如申請專利範圍第36項之方法’其中d為ν。 3&如申請專利範圍第35項之方法，其中q為 消 合 社 印 ch2ch3、CH(CH3)2、c(ch3)3， 其中D為Ν。 法’其中Q為CH3、 或下式之基團：
    546293 A8 B8 C8
    546293 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍
    其中D為N或C-R16，其中R16為鹵基、呋喃基、咪唑基、 Cu4烷氧基或氰基，及進一步地心及!^係個別地為Ci_4 烧基， 該方法包含在可充分形成該式（10)化合物或其鹽的條 件下，將一個式（7)化合物或其鹽轉化成一個式（1〇)化 合物或其鹽的步驟， (請先Mts背面之注意事填寫本頁) -裝------ Η Ο
    訂----------禮- 經濟部智慈財產局員工消f合作社印製 其中1^及112係如上述之定義，及 其中Q為下式之基團： —<-Rg R10 其中A為C或Si，且RS、R9&R〗0係個別地選自於Η或C】_4 烧基。 42.如申請專利範圍第4 ]項之方法，其中RI及R2係各自為 曱基。 本紙張尺度洎州中國國家丨票半（CNS)A*l规格CIO X 297公犮） -150 - 、申請專利範圍 43·如申請專利範圍第42項之方法，其中〇為”。 队如申請專利範圍第41項之方法，其中q為⑶ ch2CH3、ch(CH3)2、c(CH3)3，或下式之基團：： CH(CH3)2 -Si-CH(CH3)2 ?H3 CH3 CH, -Si—^R12 I 'CHq 或 其中 r12 為 ch3 或 ch(ch3): 45. —種式i-a化合物：
    經濟部智慧財產局員工消饮合作社印Μ 13 及 個鹵 w、X及Y係彼此各自獨立為⑶心、c=〇、s、s=〇 S〇2、0或n-r3，其中 Ri及1係各自獨立地選自於H&Ci 4烷基， 1為氫、co2c(r13)3、c〇Rl3、Ch3、c〇NHRi3、s〇2R c(0)-nr13r14、、， 其中R13&R14係各自獨立地選自於H、Cm说基， 及烷基， 其限制條件為至少一但並非全部之w、XAY係選 於 cmdoo， Ar為苯基或吼啶基，每一係可擇地為一或多 氺叭很尺&顏中義家^規格/7 ⑴公g) -151 546293 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 基、呋喃基、咪唑基、CN4烷氧基或氰基所取代； 或其鹽。 46.如申請專利範周第45項之化合物，其中該化合物具有 下式： 肌
    Z-Ar ，戎盆鳍。 JOTL· 47. —種具有下式之化合物： 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項赢1 再·Ι 填零· 5裝 頁 I
    Ο
    NHOH I 訂 48. 或其鹽。 種式l-g化合物： H0、 〇〇f〇-A 經濟部智祛財產局員工消货合作社印製 其中 H Rl- R2 W及X4系各自4蜀立地選自方M：H2、C = 〇、s、s = 〇、〇、 及N-R3，其中 R3為氫、C02C(R13)3、COR】3、CH3、CONHRn、 -152- 本紙烺尺度適圯屮國國家標Ψ (CNSM]规格297公犮） 經«旬智縣財產局眞工消货合作社. 51 AS B8 C8 D8 、申請專利範圍 · C(〇) NRnRi4 x C(0)-〇R13^C(〇).SRi3 , 其中Rl3及Rl4係各自獨立地選自於H、C|.4坑基，及 FU為CVC4烷基， 其限制條件為切為阳或〇〇時，x不為CH2或 c=〇；及 1 “丁'各自獨立地選自於氫原子、(:乂烷基、或 -C(〇)NRI7R】8基團， 其中Rn為氫或Cl.4烧基，及r】aCm烧基，及 為苯基或-比啶基，每一係可擇地為一或多個鹵 土夫南基、味口坐基、Ci a垸氧基或氰基所取代； 或其藥學上可接受之鹽。 49·如申請專利範圍第4δ項之化合物，其中w為邮及又為 S 3 〇、〇或n-R3’·或其藥學上可接受之鹽。 5〇·如申請專利範圍第49項之化合物’其中R3為氫原子、 Ci-q 烧基、c(0)_Ri7 基團、c(〇)NH_R)7 基圓、 c(〇)NR17RI8基團、SCVRi9基團，其中&及^係各自 獨立地為(:,.4絲，及RI9為苯基或如上述定義之k 燒基’或其藥學上可接受之鹽。 如申請專利範圍第48項之化合物，其中1為3、〇或 N-R;及X為CH2 ;或其藥學上可接受之鹽。 52. 如申請專利範圍第48項之化合物，其L為叫及又 為c=〇；或其藥學上可接受之鹽。 53. 如申請專利範圍第❿員之化合物，其中你為㈣及乂 為s、〇或N-R3 ;或其藥學上可接受之鹽。 規格（2Κ)χ ,
    -153- 546293 54.如Μ利範圍第48項之化合物，其中^為未取代或 在對位位置處被-取代基所取代之苯基；該取代基係 選自於由一南素、一個c“4烧氧基、一咬喃基或一味 唑基所組成之群組中；或其藥學上可接受之鹽。 A如中請專利範圍第48項之化合物，其中以〒來標記 之碳原子在X為CH2、C=0、〇或叫時為r構形，以 及在X為S或S=0時為S構形；一戍其藥學上可接受之鹽。 %如申請專利範圍第54項之化合物，其中位在該苯基皿之 對位位置處的取代基為氟、氯、甲氧基或咪唾基；或 其藥學上可接受之鹽。 57. -種用於治療一由金屬蛋白酶活性所調控之哺乳動物 疾病狀態的藥學組成物，其包含_治療上有效量之如 申請專利範圍第45項之化合物，或其鹽。 58. 如申請專利範圍第57項的藥學組成物，其更包含一藥 予上可接叉之載體、稀釋劑、載劑或賦形劑。 八 从一種用於治療一由金屬蛋白酶活性所調控之哺乳動物 疾病狀態的藥學組成物，其包含·· 經 濟 部 智 慧 產 局 員 工 货 合 社 印 ⑷-治療上有效量之如申請專利範圍第判項之 化合物’或其藥學上可接受之鹽；以及 、 (b)一學藥上可接受之載體、稀釋劑、载劑或賦形 劑。 6〇·如申請專利範圍第45項之化合物，其為响卿基 邻·((…-基)氧)苯續酿基)-2,2_二甲基-四氫 -2Η-1，4·㈣·3_Μ胺；及其藥學上可接受之鹽。 本紙儀尺度i⑽中國國家標半 Λ5Α 546293 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 1 .如申請專利範圍第45項之化合物，其中該化合物係選 自於： 3(S)-N-羥基-4-(4-(4-咪唑-1-基）苯氧基）苯磺醯基-2,2-二曱基-四氫-2H-噻口井-3-羧醯胺； 3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基-2,2-二曱基-四氫-2H-噻畊-3-羧醯胺； 3(S)-N-羥基-4-(4-(4-咪唑-2-基）苯氧基）苯磺醯基-2,2-二甲基-四氫-2H-噻口弁-3-羧醯胺； 3(S)-N·羥基-4-(4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基-2,2-二曱基-四氫-2士噻4-3-羧醯胺； 2(R)-3,3-二曱基-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基）苯磺醯 基）-六氮0比讲-2 -缓6區胺， 2(R)-3,3-二曱基羥基-1-(4-(4-氟苯氧基）苯磺醯 基）-六鼠口比σ井-2 -敌酿胺， 2(R)-3,3-二曱基-Ν-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基）苯磺醯 基）-六氮p比口井-2 -竣S篮胺， 2(R)_ 1-(4-(4-氟苯氧基苯磺醯基:)-Ν-羥基-3,3,4-三曱 基六氫口比σ井-2 -隸3區胺； 經濟部智钻则產局員工消货合作社印说 3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯基硫烷基）苯磺醯基-2,2-二 甲基-四氫-2H-噻讲-3-羧醯胺； 3(S)-N -經基-4-(4-(4 -氟苯基硫烧基）笨績酿基-2,2 -二 甲基··四氫-2H-噻畊-3-羧醯胺； 2(R)-3,3-二曱基-N-羥基-1-(4-(4-氟苯基硫烷基）笨磺 醯基）-六氫吼4-2-羧醯胺； -155 - 本紙張尺度遶州中國_家標半（CNS)A，1规格（2ΐϋ X 297公g ) 546293 B8 C8 D8 申請專利範圍 ()，—f基基小(4_(4'氛苯基硫义完基）苯石黃 醯基）_六氫吡4-2-羧醯胺； 2⑻小(4·(4·氟苯基硫烷基）苯磺醒基）善羥基」，3,4_ 三甲基六氫吡畊-2-羧醯胺 氯苯基 硫炫基 ） 苯 磺醯基 ）·Ν_ 羥基 H4— 三甲基六氫吡啡-2-羧醯胺； 2(R)，3(S)-N-羥基-4-(心（吡啶+基）氧基）笨磺醯基）_2_ 曱基-四氫-2H-噻畊-3-羧醯胺；以及 2化），3(8)-义羥基-4-(4-(吡啶-4-基）硫烷基）苯續醯基）-2-曱基-四氫-2H-。塞讲-3·羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 62 .一種式（10a)之化合物：
    NHOH 10a 〉 S’ 或其藥學上可接受之鹽 經濟部智£財產局負工消饮合作社， 13 i屮 1 ·Η 一 i i;i 尺 i W 紙 1本 A S) N "C ϋ /.\二
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