CN1178915C - 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R1是氢、芳基、杂芳基、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基或-C4-C8-环杂烷基；R2和R3为氢、1-6个碳原子的烷基、-CN或-CCH；R8，R9，R10和R11为氢、芳基或杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、-C4-C8-环杂烷基、1-18个碳原子的烷基、2-18个碳原子的链烯基、2-18个碳原子的炔基；条件是R8和R9、R9和R10或R10和R11中的一对与它们所连接的一个或数个碳原子一起形成3-6个碳原子的环烷基环、或-C4-C8-环杂烷基环；R12是氢、芳基或杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、-C4-C8-环杂烷基、或1-6个碳原子的烷基；A和X是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；Y是芳基或杂芳基，条件是A和X不与Y的相邻原子相连；和n是0-2；或其药学上可接受的盐；它可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、伤口异常愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病(抗胰岛素)和HIV感染。

Description

含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为 基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
                             发明领域
本发明涉及作为TNF-α转变酶(TACE)抑制剂的炔属异羟肟酸。本发明的化合物可用于TNF-α介导的疾病状况，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血病、艾滋病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、Crohn氏疾病和退行性软骨损失。
                             发明背景
基质金属蛋白酶(MMP)是一类涉及***和基膜病理性破坏的酶。这些含锌的内肽酶由几个酶小类组成，它们包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。在这些类别中，已表明明胶酶是与肿瘤生长和传播最密切相关的MMP。已知在恶性病中明胶酶的表达水平升高，且明胶酶会分解基膜导致肿瘤转移。最近已经表明，实体肿瘤生长所需的血管生成其病理学具有明胶酶组分。另外，有证据表明，明胶酶参与与动脉粥样硬化有关的空斑破裂。MMP介导的其它病况是心瓣手术后再狭窄、MMP介导的骨质减少，中枢神经***的炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、伤口异常愈合、骨疾病、蛋白尿、动脉瘤主动脉疾病、创伤性关节损伤后的退行性软骨损失、神经***的脱髓鞘病、肾的肾小球病、胎膜早破、炎性肠病、牙周病、与年龄有关的黄斑部变性、糖尿病型视网膜病、增生型透明牙质病、早熟视网膜病、眼部发炎、圆锥形角膜、Sjogren′s综合征、近视、眼肿瘤、眼血管生成/新血管化和角膜移植排斥。关于最近的综述，参见：(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究的最新进展，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley和M.Whittaker，Research Focus，第1卷，16-26(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)：7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2：743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)：1087-110，(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)：1287-1196：(6)Exp.Opin.Ther.Patents(1998)8(3)：281-259。
TNF-α转变酶(TACE)催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎性细胞因子，被认为在下列疾病中起作用：类风湿性关节炎[Shire，M.G.；Mulller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，Women′s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613]、脓毒性休克[Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91.]、移植物排斥[Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280]、恶病质[Beutler，B.；Cerami，A.Amm.Rev.Biochem.1988，57，505.]、厌食、炎症[Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.]、充血性心力衰竭[Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.；等人，Circulation，1995，92(6)，1479.]、局部缺血后在灌输损伤、中枢神经***炎性疾病、炎性肠病、胰岛素抗性[Hotamisligi，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人，Science，1993，259，87.]和HIV感染[Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人.J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，533]，还有详细记载的抗肿瘤性质[Old，L.Science，1985，230，630.]。例如，抗TNF-α抗体和转基因动物的研究已经证实TNF-α形成的封闭抑制了关节炎的进展[Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates17(10月)au197-M2Z]。这些研究最近已经延伸到了人，并且在“人疾病中的TNF-α”Current Pharmaceutical Design，1996，2，662中有所描述。
预计TACE的小分子抑制剂将具有治疗各种疾病状况的潜力。尽管已知有各种TACE抑制剂，但是这些分子中有许多是肽和类似肽的物质，因此存在生物利用性和药物动力学方面的问题。另外，这些分子中有许多是非选择性的，是基质金属蛋白酶、尤其是MMP-1的强效抑制剂。在MMP抑制剂的临床试验中，已经证实MMP-1(胶原酶1)的抑制会引起关节疼痛[Scrip，1998，2349，20]。因此，非常希望有一种作用时间长、有选择性的、能通过口服被生物利用的非肽类TACE抑制剂，用于治疗上述疾病状况。
通式I的MMP的砜异羟肟酸抑制剂已被公开[Burgess，L.E.；Rizzi，J.P.；Rawson，D.J.欧洲专利申请818442.Groneberg，R.D.；Neuenschwander，K.W.；Djuric，S.W.；McGeehan，G.M.；Burns，C.J.；Condon，S.M.；Morrissette，M.M.；Salvino，J.M.；Scotese，A.C.；Ullrich，J.W..PCT国际申请WO97/24117.Bender，S.L.；Broka，C.A.；Campbell，J.A.；Castelhano，A.L.；Fisher，L.E.；Hendricks，R.T.；Sarma，K.欧洲专利申请780386.Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Hu，B.；O′Dell，M.J.PCT国际申请WO98/38163]。该类MMP抑制剂的例子是下面的RS-130830。
在该砜异羟肟酸类MMP抑制剂中，砜和异羟肟酸部分之间的连接基伸长至三个碳(I，n＝2)也不会明显丧失效力[Barta，T.E.；Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.；Mullins，P.B.；Heintz，R.M.；Getman，D.P.；McDonald，J.J.PCT国际申请WO98/39316.McDonald，J.J.；Barta，T.E.；Becker，D.P.；Bedell，L.J.；Rao，S.N.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.PCT国际申请WO98/38859]。
哌啶砜异羟肟酸，II(n＝1)已有报道[Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Boehm，T.L.；Getman，D.P.；McDonald，J.J.；DeCrescenzo，G.A.PCT国际申请WO98/39315]。类似的哌啶衍生物也已有报道，该衍生物中没有连接哌啶环和砜的亚甲基(II，n＝0)[Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Baker，J.L.PCT国际申请WO98/37877]。
Figure C0080301700102
砜-异羟肟酸III已有公开，其中安放了一个羟基在异羟肟酸的α位[Freskos，J.N.；Boehm，T.L.；Mischke，B.V.；Heintz，R.M.；McDonald，J.J.；DeCrescenzo，G.A.；Howard，S.C.PCT国际申请WO98/39326.Robinson，R.P.PCT国际申请WO98/34915]。
利用巯基作为锌螫合剂的通式IV的砜基MMP抑制剂已有报道[Freskos，J.N.；Abbas，Z.S.；DeCrescenzo，G.A.；Getman，D.P.；Heintz，R.M.；Mischke，B.V.；McDonald，J.J.PCT国际申请WO98/03164]。
通式V的溶基质素抑制剂已被公开[Shuker，S.B.；Hajduk，P.J.；Meadows，R.P.；Fesik，S.W.Science，1996，274，1531-1534.Hajduk，P.J.；Sheppard，G.；Nettesheim，D.G.；Olejniczak，E.T.；Shukker，S.B.；Meadows，R.P.；Steinman，D.H.；Carrera，Jr.，G.M.；Marcotte，P.A.；Severin，J.；Walter，K.；Smith，H.；Gubbins，E.；Simmer，R.；Holzman，T.F.；Morgan，D.W.；Davidsen，S.K.；Summers，J.B.；Fesik，S.W.J.Am.Chem.Soc.1997，119，5818-5827.Olejniczak，E.T.；Hajduk，P.J.；Marcotte，P.A.；Nettesheim，D.G.；Meadows，R.P.；Edalji，R.；Holzman，T.F.；Fesik，S.W.J.Am.Chem.Soc.1997，119，5828-5832.Fesik，S.W.；Summers，J.B.；Davidsen，S.K.；Sheppard，G.S.；Steinman，D.H.；Carrera，G.M.；Florjancic，A.；Homs，J.H.PCT国际申请WO97/18188]。
Salah，等人在Liegis Ann.Chem.195(1973)公开了通式 1的一些芳基取代的硫醇和芳基取代的磺酰基乙酰异羟肟酸衍生物。制备这些化合物来研究曼尼希反应。随后，测试它们的杀真菌活性。
Figure C0080301700113
美国专利4,933,367中公开了一些砜羧酸。这些化合物表现出降低血糖的活性。
                               发明详述
本发明涉及用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病(抗胰岛素型)和HIV感染的基质金属蛋白酶(MMP)和TNF-α转变酶的新的低分子量、非肽类抑制剂。
本发明提供一类通式I化合物：
Figure C0080301700121
其中：
R1是氢、芳基、杂芳基、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基或-C4-C8-环杂烷基；
R2和R3各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、-CN或-CCH；
R7是氢、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)NR5R6、-C(O)R1NR5R6、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-
R5和R6各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-C4-C8-环杂烷基；
R8，R9，R10和R11各自独立为氢、芳基或杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、-C4-C8-环杂烷基、1-18个碳原子的烷基、2-18个碳原子的链烯基、2-18个碳原子的炔基；条件是R8和R9、R9和R10或R10和R11中的一对与它们所连接的一个或数个碳原子一起形成3-6个碳原子的环烷基环、或-C4-C8-环杂烷基环；
R12是氢、芳基或杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、-C4-C8-环杂烷基、或1-6个碳原子的烷基；
A是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；
X是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；
Y是芳基或杂芳基，条件是A和X不与Y的相邻原子相连；和
n是0-2；或其药学上可接受的盐。
在本发明一些较佳方案中，Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、***基或噻二唑基，条件是A和X不与Y的相邻原子相连。
在本发明的其它较佳实施方案中，Y是苯基、噻吩基或呋喃基。
根据本发明的某些较佳实施方案，R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成了-C4-C8-环杂烷基环，K是NR7。
本发明的最佳的基质金属蛋白酶和TACE抑制化合物是：
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-哌啶-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羟基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-异丙基-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺；
3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羟基-3-哌啶-甲酰胺；
3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-N-羟基-3-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫代}甲基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；
4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；
1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
盐酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-1，4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-1，4-基]磺酰基}-甲基)-N-4-羟基-1，4-哌啶二甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸甲酯；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸苄酯；
1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-丁炔基氧)苯基)磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶甲酰胺；
1-[氨基(亚氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟-4-基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(4-羟基-2-丁炔基)-苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羟基哌啶4-甲酰胺三氟乙酸盐；
2-氯-5-(氯甲基)噻吩4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[5-氯噻吩-2-基]甲基]-N-羟基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
1-苯甲酰基-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-乙基-N-4-羟基-哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-N-1-苯基-哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-，N-1-二乙基-N-4-羟基哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-N-1-甲基-N-1-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸辛酯；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(苯磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-(苄基氨基)乙酰基]-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(carboxalate)；
盐酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯；
盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸；
盐酸1-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亚磺酰基}-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
盐酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；和
盐酸1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
及其药学的盐。
全文所用的杂芳基是具有选自N、NR7、S和O的1-3个杂原子的5-10元单环或双环芳环。杂芳基宜为
Figure C0080301700161
Figure C0080301700162
或
Figure C0080301700163
其中K定义为O、S或-NR7，R7是氢、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)NR5R6、-C(O)R1、NR5R6、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-。
较佳的杂芳基环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、***、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并***、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。本发明的杂芳基可以是单取代或双取代。
-C4-C8-杂环烷基定义为
Figure C0080301700171
Figure C0080301700172
或
其中K是O、S或NR7，R7如上定义。较佳的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的杂环烷基可任选的是单取代或双取代。
本文所用的术语芳基指苯基、萘基芳环，它可以任选的单取代或双取代。
烷基、链烯基、炔基和全氟烷基包括直链和支链部分。烷基、链烯基、炔基和环烷基可未取代(碳与氢或链或环中的其它碳相连)或可以是单取代或多取代的。
本文所用的术语芳烷基指取代的烷基、-烷基-芳基，其中烷基是低级烷基，较佳的为1-3个碳原子，芳基如上定义。
本文所用的术语杂芳烷基指取代的烷基、烷基-杂芳基，其中烷基是低级烷基，较佳的为1-3个碳原子，杂芳基如上定义。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基、链烯基、炔基和环烷基的合适取代基包括，但不局限于，卤素、1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基；3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)nR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、或-C4-C8-杂环烷基；
其中-NR5R6可能形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环；
R5和R6各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-C4-C8-杂环烷基；
R7是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-；
n是0-2。
当一部分含有多个具有相同命名的取代基时，那些取代基中的每一个可以相同或不同。
当本发明的化合物还有碱性部分时，药学上可接受的盐可从有机和无机酸制得，它们例如是乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，以及类似已知可接受的酸。当本发明的化合物还有酸性部分时，也可从有机和无机碱制盐，较佳的是碱金属盐、例如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物可含有一个不对称的碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称的中心，因此可能产生光学异构体和非对映体。尽管没有显示立体化学结构，本发明也包括这些光学异构体和非对映体；以及消旋的和拆分的、对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。应认识到一个光学异构体(包括非对映体和对映体或立体异构体)可能具有比其它异构体好的性质。因此，在公开并要求本发明的保护范围时，当公开了一种消旋混合物时，应清楚地认为是也公开并要求保护光学异构体(包括非对映体和对映体)或基本上不含另一种异构体的立体异构体。
本发明的混合物显示能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、异常伤口愈合、牙周病、移植物排斥、抗胰岛素、骨疾病和HIV感染。具体地说，本发明的化合物在体外和细胞试验中具有增强的抑制TACE活性的水平和/或增强的针对MMP-1的选择性，因此特别适用于治疗TNF介导的疾病。
另外，本发明提供了制备本发明化合物的方法，该方法包括下列之一：
a)使下式化合物或其反应性衍生物
其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如上定义，与下式化合物反应，
                        R12NHOH
其中R12如上定义，得到式I化合物；
或
b)使下式化合物去保护
其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10，R11和R12如上定义，R30是合适的保护基团如叔丁基、苄基和三烷基甲硅烷基，得到式I的相应化合物
或c)使含有以下基团的载于树脂的异羟肟酸盐衍生物断裂
其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如上定义，得到式I化合物；
或
d)拆分式I化合物的光学活性异构体混合物(例如外消旋物)，分离出基本上不含另一种对映体或非对映体的一种对映体或非对映体；
或
e)用药学上可接受的酸使式I碱性化合物酸化，得到药学上可接受的盐；
或
f)将具有反应性取代基或反应部位的式I化合物转变成具有不同取代基或部位的式I化合物。
对于方法a)，可用本领域已知的方法进行反应，例如使酰基氯或混合酸酐反应性衍生物与式R12NHOH的化合物反应。
方法b)所述的保护基团的脱去可用本领域得到异羟肟酸的已知方法来进行，例如参见下文方案16。
方法c)可用诸如TFA的强酸将异羟肟酸从树脂上断裂下来。
至于方法d)，可采用标准分离技术来分离特定的对映体或非对映体形式。例如，可通过和拆分剂的单个对映体反应(例如通过形成非对映体盐或形成共价键)将外消旋混合物转变成具有光学活性的非对映体的混合物。所得光学活性非对映体的混合物可用标准技术(例如结晶或色谱)来分离，然后处理各个光学活性非对映体，除去“拆分剂”，从而释放出本发明化合物的单个对映体。还可用手性色谱(利用手性载体、洗脱剂或离子配对剂)来直接分离对映体混合物。
通过如上所述的酸处理，式I化合物可以诸如有机或无机酸的药学上可接受的酸的盐形式分离。
对于方法f)，可用已知的方法将具有反应性取代基(如羟基或氨基)或部位(如-S-)的式I化合物转变成其它的式I化合物(如醇到酯或醚)。诸如硫原子的反应部位可以氧化成SO或SO2(如下文方案4所述)。如果需要，在合成式I化合物期间可以保护反应性取代基，并在最后一步除去，例如参见下文方案4和17。
                             本发明的方法
本发明的化合物宜根据下文描述的通用方法之一来制得。
本发明的化合物可根据下文描述的通用方法之一来制得，其中n＝0、X＝O、S或NR7，R8和R9与它们连接的碳原子一起形成了含有N-R7、S或O的6元杂环，且A＝S、SO或SO2。
如方案1所示，在回流的氯仿中，用N，N-二异丙基乙胺作为碱，用α-溴乙酸使适当取代的硫醇衍生物烷基化。在回流的丙酮中用碳酸钾作为碱，使获得的硫醚衍生物与适当取代的溴丙炔衍生物反应。在X是-N-R7的情况下，N-烷基化可在室温下DMF/NaH中进行。利用二氯甲烷中的间氯过苯甲酸或甲醇/水中的过硫酸氢钾制剂使获得的硫醚衍生物氧化。使获得的砜与双(2-氯乙基)N-取代的胺衍生物反应，将它转变成对应的哌啶衍生物。
                             方案1
                              合成：
Figure C0080301700211
a.二异丙基乙胺/氯仿/室温/3小时；b.碳酸钾/丙酮/溴丙炔衍生物；c.过硫酸氢钾制剂/甲醇：THF/THF/室温；d：碳酸钾/18-冠-6(18-Crown-6)/(C4H9)4NBr/丙酮/双-2-氯乙基N-取代的胺衍生物/回流；e：氢氧化钠/THF：甲醇/室温和(COCl)2/NH2OH·HCl/三乙基胺/THF/DMF。
双-2-氯乙基N-取代的胺可从取代的二乙醇胺和亚硫酰氯制得。(方案2)。上述操作获得的环状产物可水解成羧酸，随后如方案1所述转变成异羟肟酸。
                              方案2
Figure C0080301700212
a：二异丙基乙胺/R7Br/CHCl3/回流；b：SOCl2/CH2Cl2/回流
对应的硫醚和亚砜可从对应的饱和杂环羧酸衍生物开始制得。(方案3)。N-Boc保护的3-异哌啶甲酸可用叔丁基锂来锂化，使所得阴离子与合适取代的二硫化物反应。硫醚衍生物可用上述步骤转变成异羟肟酸。
                              方案3
a：叔丁基锂/-78℃/THF/双(4-丁-2-炔基氧苯基)二硫化物；b：(COCl)2/NH2OH·HCl/三乙基胺/DMF/CH2Cl2；c:1.HCl/二噁烷；c:2：R7Br/三乙基胺；d：甲醇/30％过氧化氢
随后可在室温下用30％过氧化氢将这些硫醚转变成亚砜。所需二硫化物可从合适取代的硫醇和DMSO/HCl氧化制得。该步骤可应用于任何饱和的、稠合的或非稠合的杂环羧酸衍生物。(方案4)
                              方案4
a：叔丁基锂/-78℃/THF/双(4-丁-2-炔基氧苯基)二硫化物；b：(COCl)2/NH2OH·HCl/三乙基胺/DMF/CH2Cl2；c：二氯甲烷/HCl/甲醇/R7Br/三乙基胺；d：甲醇/30％过氧化氢；e：过硫酸氢钾制剂/甲醇/THF/室温。
或者，砜衍生物也可被锂化并用干冰或二氧化碳气体羰基化(方案5)。砜衍生物可以是单杂环、双环、苯并稠合的或杂芳基如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基稠合的环***。
                             方案5：
a：正丁基锂并用二氧化碳淬灭；b：(COCl)2/DMF/NH2OH·HCl/三乙基胺；
氧类似物可从适当取代的炔基氧-苯磺酰基乙酸乙酯和2-氯***制得(方案6)。对应的吡喃衍生物可以水解成羧酸，再转变成异羟肟酸衍生物。
                             方案6
Figure C0080301700242
a：2-氯***/碳酸钾/18-冠-6/n-(C4H9)4Br/丙酮/回流；
b：10N.NaOH/THF/甲醇/室温；
c：(COCl)2/DMF/NH2OH·HCl/三乙基胺。
用于合成本发明化合物的作为中间产物的硫醇可根据方案7制得。因此，磺酸盐1(XR50是羟基、硫醇或取代的氨基部分)可以用乙炔2(其中J是合适的离去基团，如卤代甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯(triflate))来烷基化。乙炔2是市售的或已知的化合物，或可用本领域技术人员已知的方法来合成。磺酸盐3可用已知的方法(如与草酰氯、磷酰氯或与取代基R1、R2和R3以及乙炔相容的其它试剂反应)转变成相应的磺酰氯或其它磺化剂4。然后，磺酰氯可以在-20-30℃的温度下利用在诸如二氯甲烷/DMF的合适溶剂混合物中的三苯膦来还原成相应的硫醇5。
                            方案7
Figure C0080301700251
或者，可将二硫化物6转变成二炔基7，方法是与化合物2反应，然后使二硫键还原，得到所需的硫醇5。二炔7也可通过磺酰氯4转变成硫醇5。苯酚、硫代苯酚、苯胺或有保护的苯胺8与2烷基化，得到9，然后，与氯磺酸反应，得到磺酸10，该磺酸容易用草酰氯或类似的试剂来转变成4，随后还原成硫醇5。硫代苯酚11也是通过用三苯甲基或其它合适保护基团，使XH(其中X是O、N或S)烷基化，然后使硫去保护形成5的前体。
                            方案8：
Figure C0080301700261
X是N，O，S，SO或SO2的本发明化合物可根据方案8和方案9来合成。对位二取代的芳基14或其有保护的等价物与乙炔2在碱(如碳酸钾)存在下、在20℃-120℃的温度下极性非质子溶剂中(如丙酮或DMF)烷基化，得到单炔丙基醚15。本领域技术人员将会认识到，可能需要保护基团来避免不希望的副反应和提高反应得率。对于特定反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的。在极性溶剂或溶剂混合物(如THF或DMF)中，在碱(如叔丁醇钾)存在下，该化合物与丙醇酸内酯或取代的丙醇酸内酯衍生物(其中取代基如上定义)反应，得到羧酸16。通过形成活化的酯衍生物如酰基氯或酸酐，然后与羟胺反应，将羧酸16转变成相应的异羟肟酸。本领域技术人员知道，在方案8和以后所有有关的方案中，当A是硫时，可在形成硫醚后的任何阶段用合适的氧化剂(如过硫酸氢钾制剂、间氯过苯甲酸或过氧化氢)将硫氧化成相应的亚砜或砜。
化合物18也可这样获得：使化合物15与环状丙烯酸酯或取代的丙烯酸酯(取代基如上定义)进行迈克尔加成，得到18，其中R30是氢或合适的羧酸保护基团。然后，酯部分去保护，得到羧酸，该羧酸可转变成相似的异羟肟酸。类似地，单保护的1，4-二取代芳基19(其中XR25是羟基或有保护的羟基、巯基或胺)进行迈克尔加成，得到化合物20。除去保护基团，得到硫醇、苯胺或苯酚21，该产物可与炔丙基衍生物2烷基化得到18。单保护的化合物19还可与β-丙醇酸内酯反应得到22。或者，22可以去保护，然后烷基化得到16和17。
根据方案9可以合成本发明的化合物，其中X是N，O，S，SO或SO2，最接近的杂原子和异羟肟酸之间的连接基是C1-C3的链。化合物19(其中XR25是羟基或保护的羟基、硫醇或胺)可以和酯24或内酯24a(其中R30是氢或合适的羧酸保护基团，并具有合适取代的离去基团如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反应，得到25。然后，除去化合物25的杂原子X的保护，得到26，然后26用炔丙基衍生物烷基化，得到乙炔-酯27。酯27可以这样来转变成相应的异羟肟酸28：酯经酸或碱水解转变成羧酸，然后再如方案1所述转变成异羟肟酸。或者，可以使如方案8所示制得的化合物15与酯24或内酯24a直接烷基化，得到27，然后得到28。异羟肟酸α位碳上的取代基如上定义。
                             方案9
根据方案10可以获得本发明化合物，其中A是亚甲基或取代的亚甲基，X是氧。市售的或文献中已知的酯或羧酸29可转变成相应的苯酚30。苯酚用乙炔2烷基化，得到炔丙基醚31，后者可转变成相应的羧酸，然后如方案1所述转变成异羟肟酸。异羟肟酸α位碳上的取代基如上定义。
                            方案10
Figure C0080301700291
如方案11所示，从4-氟苯硫醇34得到本发明的化合物，其中A是-SO2-，R8和R9不是氢。硫醇脱质子，然后与丙醇酸内酯或丙烯酸酯或酯衍生物24反应，随后所得硫醚氧化，得到砜-酸35。用炔丙基衍生物36(其中X是N，O或S)取代35的4-氟取代基或其对应的酯，得到砜16。化合物16可根据方案1转变成本发明的化合物。氟芳基35还可在极性非质子溶剂(如DMF)中碱(如氢化钠)的存在下与掩蔽的羟基、巯基或氨基(HXR40，其中R40是合适的保护基团)反应，得到36。36去保护后用乙炔衍生物2烷基化，得到16。
                           方案11
本发明的化合物(其中X是NH)还可从合适的市售的硝基芳基化合物38获得(方案12)。因此，化合物38的阴离子可用来使β-丙醇酸内酯或取代的衍生物或环状丙烯酸酯烷基化，分别得到40和39。还原硝基，然后使所得苯胺烷基化，得到16。化合物38还可用酯衍生物24烷基化，得到硝基酯40，然后还原，得到对应的苯胺，这与方案9的化合物26相似。
                             方案12
Figure C0080301700301
如方案13所示，本发明的化合物(其中异羟肟酸α位的R11是羟基)可通过环氧化物41获得。这些环氧化物可通过对应的丙烯酸酯氧化或通过α-卤代酯与酮发生达村斯反应来得到。在碱或路易斯酸催化环氧化物开环下，环氧化物与硫醇、苯酚或苯胺19反应，得到α-羟基酯42。使42去保护，然后用炔丙基衍生物2烷基化，得到44。然后，如方案1所述，将44的酯转变成类似的异羟肟酸，得到45。化合物45(其中A是硫)可通过用过氧化氢、空气、过硫酸氢钾制剂或其它合适的试剂在此时进行氧化来转变成类似的亚砜或砜。类似地，硫醇、苯酚或苯胺15可以和41反应，得到44。化合物43的羟基还可这样来操作：将其转变成合适的离去基团(如卤化物或磺酸酯)，然后用各种亲核试剂(包括胺)取代，得到44。
                              方案13
方案14显示了获得本发明的α-羟基异羟肟酸的另一种途径。化合物15可以用醇46烷基化，得到47。醇氧化，伴随或不伴随硫醚的氧化(A＝S)，得到醛48。然后，醛48与氰化三甲基甲硅烷基或其它合适的试剂反应，得到羟腈49。腈49水解成相应的羧酸，然后如方案1所述转变成异羟肟酸，得到50。
                            方案14
Figure C0080301700321
根据方案15和16制得本发明所述的化合物(从实施例30到63)。在方案15中，用二碘甲烷使叔丁氧羰基保护的3-异哌啶甲酸乙酯51小心地烷基化，得到单碘代化合物52。随后，如方案15所示，将它转变成不同的异羟肟酸衍生物。在方案16中，用TMSOTf/2，6-二甲基吡啶选择性地除去N-Boc。在对氮进行衍生处理后，用二氯甲烷中的TFA除去O-tBu。
                             方案15
                         方案16
或者，如方案17所述，制得实施例64-74和80的化合物(其中A＝SO2，和n＝0)。
                            方案17
实施例1
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
步骤1：
在含4-巯基苯酚(12.6克，100毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(13.0克，100毫摩尔)的氯仿(200毫升)搅拌溶液中，在室温下缓慢加入含溴乙酸乙酯(17.0克，100毫摩尔)的氯仿(30毫升)溶液。全部加完后，使反应混合物回流1小时，冷却至室温。用水充分洗涤该反应混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得油状产物不作纯化用于下一步。
步骤2：
使碳酸钾(15克，过量)、(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(5克，23.6毫摩尔)和1-溴-2-丁炔(9.34克，35.4毫摩尔)回流搅拌8小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液并用氯仿抽提。用水洗涤氯仿层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物不作纯化用于下一步。得率为6.0克(96％)；黄色油；MS：264.EI(M+H)。
步骤3：
在含(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(101克，380毫摩尔)的甲醇∶THF(3∶1)(1000毫升)搅拌溶液中，在室温下加入含过硫酸氢钾制剂(670.0克，过量)的水(1000毫升)。室温下搅拌该反应混合物8小时。然后用氯仿(600毫升)稀释该反应混合物，并过滤。分离有机层，用亚硫酸氢钠饱和溶液(400毫升)洗涤一次。用水充分洗涤氯仿层，干燥并浓缩。将油状产物溶解在甲醇(100毫升)中，加入己烷(600毫升)。过滤分离的无色固体，用己烷洗涤。得率108克(96％)；熔点91-93℃；MS：297(M+H)+。
步骤4：
使二乙醇胺(22.5克，150毫摩尔)、4-溴苄基溴(25克，100毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(19.0克，150毫摩尔)的混合物在氯仿(500毫升)溶液中回流24小时。然后浓缩反应混合物，用氯仿萃取残余物。用水充分洗涤该残余物，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗品不作纯化用于下一步。得率33.6克(99％)；黄色油，MS：273..8(M+H)+。
步骤5：
在0℃下，将2-[(4-溴苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(33.28克，122毫摩尔)溶解在甲醇氯化氢(100毫升)中。真空除去甲醇，将盐酸盐悬浮在二氯甲烷(300毫升)中。在上述悬浮液的搅拌溶液中，在室温下缓慢加入亚硫酰氯(30克，过量)。使反应混合物稍稍回流3小时。然后浓缩该反应混合物，(4-溴-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺不作纯化用于下一步。得率：47克(99％)；棕色固体；熔点125℃；MS：309.8(M+H)+。
步骤5：
使无水碳酸钾(10克，过量)、18-Crown-6(1克)、四丁基溴化铵(1.0克)、(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.8克，9.46毫摩尔)和(4-溴-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺(4.9克，14.2毫摩尔)在无水丙酮(200毫升)中的搅拌混合物回流24小时。然后，冷却反应混合物，过滤并浓缩滤液。用氯仿萃取粗品，用水充分洗涤，干燥并浓缩。用硅胶柱色谱通过50％乙酸乙酯∶己烷洗脱纯化棕色物体。得率为1.36克(27％)；棕色油，MS：534(M+H)+。
步骤7：
从溶于THF∶甲醇(100∶50毫升)和10N氢氧化钠(15毫升)的1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.36克，2.54毫摩尔)制备1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。在室温下搅拌反应混合物24小时。然后将反应混合物浓缩，冷却残余物并用浓盐酸中和。用氯仿∶甲醇(3∶1)(300毫升)萃取分离的固体，并用水洗。干燥氯仿层并浓缩。从甲醇中重结晶产物。得率为800毫克(62％)；灰白色固体；熔点为197℃；MS：507.9(M+H)+。
步骤8：
在含1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(750毫克，1.5毫摩尔)和DMF(1毫升)的二氯甲烷(100毫升)搅拌溶液中，在0℃下滴加入含草酰氯(508毫克，4.0毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)。加入后，将反应混合物温至室温并搅拌1小时。浓缩如此形成的酰基氯，除去过量的草酰氯，并重新溶解在二氯甲烷(30毫升)中。在另一个烧瓶中，将盐酸羟胺(690毫克，10毫摩尔)溶解在DMF(10毫升)中，加入三乙胺(10克，10毫摩尔)。用乙腈(25毫升)进一步稀释反应混合物，在0℃下搅拌。在羟胺中缓慢加入酰基氯，全部加入后，使反应混合物回至室温并搅拌24小时。浓缩反应混合物，用氯仿萃取残余物，用水充分洗涤，用无水硫酸镁干燥。用硅胶柱色谱通过10％甲醇∶乙酸乙酯洗脱纯化产物。分离出盐酸盐形式的1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺白色粉末。其得率为52％；熔点为153℃；
MS：522.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.85(t，J＝2.04Hz，3H)，2.23(m，2H)，2.49(m，2H)，2.83(m，2H)，3.36(m，2H)，4.28(s，2H)4.89(d，J＝2.2Hz，2H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(m，4H)，9.37(s，1H)，10.25(s，1H)
实施例2
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤4)，从二乙醇胺(10.5克，100毫摩尔)和4-甲氧基苄基氯(15.6克，100毫摩尔)制得2-[(2-羟基-乙基)-4-(甲氧基-苄基)-氨基]乙醇。得率为21克，(98％)；黄色油；MS：226(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤5)，从2-[(2-羟基-乙基)-4-(甲氧基-苄基)-氨基]乙醇(11.2克，50毫摩尔)制得二-(2-氯-乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺。得率为14克(99％)；深棕色低熔点固体；MS：263(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2克，6.73毫摩尔)和二-(2-氯-乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(2.61克，8.75毫摩尔)开始，按照实施例1所述的步骤(步骤6)，分离出2.5克产物。得率为2.5克(77％)；黄色油；MS：486(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(3∶1，200毫升)和10N NaOH(15毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.5克，5.15毫摩尔)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为1.26克(54％)；灰白色固体；熔点为223℃；MS：458(M+H)+
根据实施例1所述的程序，从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(1克，2.19毫摩尔)开始，分离出350毫克盐酸盐形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺灰白色固体。得率为31％；熔点为162℃；MS：473(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.86(t，J＝2.13Hz，3H)，2.23(m，2H)，2.49(m，2H)，2.73(m，2H)，3.39(m，2H)，3.77(s，3H)，4.21(d，J＝4.26Hz，2H)，4.89(d，J＝2.28Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，9.37(s，1H)，10.21(s，1H)，11.17(s，1H).
实施例3
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤4)，制得2-[(4-氯苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]乙醇。从二乙醇胺(14.3克，95毫摩尔)和4-氯苄基氯(10.2克，63毫摩尔)开始。得率为12.1克，(84％)；黄色油；MS：230(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤5)，制得(4-氯-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺。从2-[(4-氯苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]乙醇(12克，52.4毫摩尔)开始。得率为41.27克(90％)；黄色粉末；熔点为115℃；MS：303(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，13.5毫摩尔)和(4-氯-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺(4.9克，16.2毫摩尔)开始。得率为3.5克(53％)；白色晶体；MS：490(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(3∶1，100毫升)和10N NaOH(10毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.14克，6.42毫摩尔)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为2.37克(80％)；白色固体；熔点为205℃；MS：461.9(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸(2.31克，5.01毫摩尔)开始，分离出790毫克盐酸盐形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色固体。得率为31％；熔点为130℃；MS：476.9(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.856(s，3H)，2.23(m，2H)，2.73-2.89(m，4H)，3.37(d，2H)，4.28(m，2H)，4.89(d，2H)，7.18(d，J＝8.94Hz，2H)，7.54(s，4H)，(d，J＝8.88Hz，2H)，9.40(s，1H)，10.3(s，1H).
实施例4
1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤5)，制得双-(2-氯-乙基)-苄基胺。从N-苄基二乙醇胺(164.6克，844毫摩尔)开始。得率为178.5克(79％)；棕色固体；MS：231.9(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2克，6.73毫摩尔)和二-(2-氯-乙基)-苄基胺(2.3克，8.8毫摩尔)开始。得率为3.33克(99％)；黄色油；MS：455.9(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(3∶1，150毫升)和10N NaOH(15毫升)的1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3克，6.6毫摩尔)制得1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为1.65克(59％)；灰白色粉末；熔点为191℃；MS：428(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.55克，3.63毫摩尔)开始，分离出1.08克盐酸盐形式的1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺灰白色粉末。得率为62％；熔点为175℃；MS：443(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.85(t，J＝2.16Hz，3H)，2.25(m，2H)，2.49(m，4H)，2.77(m，2H)，4.28(d，J＝4.3Hz，2H)，4.89(d，J＝2.28，2H)，7.18(m，2H)，7.46(m，5H)，7.73(m，2H)，9.36(s，1H)，10.27(s，1H)，11.08(s，1H).
实施例5
1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤2)，制得(4-戊-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。从(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(5克，30毫摩尔)和2-戊炔基氯(3.7克，36.6毫摩尔)开始，分离出7.15克产物。得率为7.15克，(86％)；棕色油；MS：287EI(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤3)，制得(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。从(4-戊-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(7.04克，25.3毫摩尔)和过硫酸氢钾制剂(25克)开始，分离出(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。得率为8克，(99％)；黄色油；MS：310.9(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，12.9毫摩尔)和(4-溴-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺(5.83克，16.8毫摩尔)开始，分离出2.85克产物。得率为2.85克(31％)；低熔点白色固体；MS：549.9(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(100∶50毫升)和10N NaOH(10毫升)的1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.64克，4.8毫摩尔)制得1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为1.6克(65％)；灰白色固体；熔点为217℃；MS：521.9(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.55克，2.98毫摩尔)开始，分离出290毫克盐酸盐形式的1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色固体。得率为12％；熔点mp62℃；MS：536.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.069(t，J＝7.47Hz，3H)，2.26(m，2H)，2.49(m，2H)，2.73(m，2H)，2.89(s，2H)，3.40(d，2H)，4.26(d，2H)，4.9(m，2H)7.18(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，4H)，10.39(s，1H)，11.19(s，1H).
实施例6
1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤2)，制得(4-辛-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。从(4-羟基-苯基-硫烷基)-乙酸乙酯(5克，30毫摩尔)和1-溴-2-辛炔(6.9克，36.6毫摩尔)开始，分离出8.9克(4-辛-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。得率为8.9克(92％)；黄色油；MS：320EI(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤3)，制得(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。从(4-辛-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(8.8克，27.5毫摩尔)开始，分离出8.45克(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。得率为8.45克，(87％)；黄色油；MS：352EI(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，11.4毫摩尔)和(4-溴-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺(5.13克，14.8毫摩尔)开始，分离出1.74克1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。得率为1.74克(22％)；黄色固体；MS：591.9(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(50∶50毫升)和10N NaOH(10毫升)的1-(4-溴苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.36克，2.3毫摩尔)制得1-(4-溴苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为660毫克(51％)；灰白色固体；熔点为199℃；MS：562(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(570毫克，1.01毫摩尔)开始，分离出100毫克盐酸盐形式的1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺白色粉末。得率为17％；熔点140℃；MS：579(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.828(t，J＝7.14Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.38(m，2H)，2.27(m，2H)，2.49(m，4H)，2.73(m，2H)，4.03(m，2H)，4.91(s，2H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(m，4H)，9.43(s，1H)，10.25(s，1H)，11.19(s，1H).
实施例7
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤4)，制得2-[(4-氟-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]乙醇。从二乙醇胺(15.7克，150毫摩尔)和4-氟苄基氯(14.4克，100毫摩尔)开始，分离出20克产物。得率为20克，(93％)；黄色油；MS：215(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤5)，制得(4-氟-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺。从2-[(4-氟-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]乙醇(23.6克，110毫摩尔)开始，分离出28克产物。得率为28克(96％)；棕色固体；熔点为98-99℃；MS：251(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5克，16.9毫摩尔)和(4-氟-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺(5.8克，20.1毫摩尔)开始，分离出5.3克产物。得率为5.3克(67％)；棕色油；MS：474(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(3∶1，100毫升)和10N NaOH(20毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(9.5克，20毫摩尔)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为5.7克(63％)；白色固体；熔点为106-106℃；MS：447(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸(5.7克，13毫摩尔)开始，分离出4.1克盐酸盐形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色固体。得率为64％；熔点为162-4℃；MS：461(M+H)+；1H NMR(300MHz，-CDCl3)：δ1.92(s，3H)，2.02-2.32(m，6H)，2.86(m，2H)，3.41(d，2H)，4.84(d，2H)，7.01(d，J＝8.94Hz，2H)，7.15(d，J＝8.88Hz，2H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，9.4-9.7(bs，1H).
实施例8
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
从二乙醇胺(10.2克，97毫摩尔)和α-溴-p-甲苯基氰(15.8克，81毫摩尔)开始，根据实施例1所述的通用方法(步骤4)，制得4-{[二-(2-羟乙基)-氨基]甲基}苄腈。得率为(68％)；白色固体；MS：221.2(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤5)，从4-{[二-(2-羟乙基)-氨基]-甲基}苄腈(33.28克，122毫摩尔)开始，制得4-{[二-(2-氯乙基)-氨基]-甲基}苄腈。得率为克(％)；棕色固体；熔点为℃；MS：(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.86克，19.8毫摩尔)和4-氰基-苄基-二-(2-氯-乙基)-胺(5.4克，18毫摩尔)开始，分离出4.7克产物。得率为(52％)；琥珀色油；MS：481.0(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(60∶30毫升)和10N NaOH(10毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4克，8.3毫摩尔)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为1.8克(48％)；灰白色固体；MS：441.9(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸(1.8克，4毫摩尔)开始，分离出0.20克盐酸盐形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺白色固体。得率为20％；熔点为109.6℃；MS：468.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.86(m，3H)，2.25(m，4H)，2.5(m，2H)，2.85(d，2H)，4.39(s，2H)，4.88(s，2H)，7.15-7.19(d，J＝13.2，2H)，7.67-7.70(d，J＝13.5，2H)，7.78(m，2H)，7.96-7.99(d，J＝9.6，2H)，9.42(s，1H)，10.14(s，1H)，11.20(s，1H)
实施例9
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤4)，制得2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-乙醇。从二乙醇胺(4.84克，46毫摩尔)和4-甲基苄基溴(8.5克，46毫摩尔)开始，分离出8.2克产物。得率为，(85％)；白色固体；MS：210.1(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤5)，制得4-甲基-苄基-二-(2-氯-乙基)-胺。从2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-乙醇(6.0克，20毫摩尔)开始，分离出5.2克产物。得率为(84％)；黄色固体；熔点为145-147℃；MS：245.9(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.75克，19.0毫摩尔)和4-甲基-苄基-二-(2-氯-乙基)-胺(6.04克，208毫摩尔)开始，分离出6.47克产物。得率为(72％)；琥珀色油；MS：470(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(30∶20毫升)和10N NaOH(15毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.4克，13.6毫摩尔)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为2.3克(48％)；灰白色固体；熔点为213℃；MS：441.9(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸(2.0克，5.0毫摩尔)开始，分离出3.6克盐酸盐形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺灰白色固体。得率为1.2克(28％)；熔点为188℃；MS：457.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.86(s，3H)，2.27(m，2H)，2.50(m，4H)，2.64(m，2H)，4.23-4.24(d，J＝4.5，2H)，4.89(d，J＝1.8，2H)，7.16-7.19(d，J＝9.2H)，7.24-7.26(d，J＝7.5，2H)，7.37-7.40(d，J＝8.1，2H)，9.36(s，1H)，10.11(s，1H)，11.20(s，1H)
实施例10
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤4)，制得2-[(2-羟基-乙基)-(3，4-二氯-苄基)-氨基]-乙醇。从二乙醇胺(4.84克，46毫摩尔)和3，4-二氯苄基氯(8.97克，46毫摩尔)开始，分离出9.4克产物。得率为，(78％)；白色固体；MS：264.3(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤5)，制得3，4-二氯-苄基-二-(2-氯-乙基)-胺。从2-[(2-羟基-乙基)-(3，4-二氯-苄基)-氨基]-乙醇(10.7克，41毫摩尔)开始，分离出10.7克产物。得率为(84％)；黄色固体；熔点为218-220℃；MS：301.8(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.1克，23毫摩尔)和3，4-二氯-苄基-二-(2-氧-乙基)-胺(8.6克，25毫摩尔)开始，分离出4.9克产物。得率为(41％)；琥珀色油；MS：523.8(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(40∶30毫升)和10N NaOH(15毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8.6克，16.4毫摩尔)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为2.1克(38％)；灰白色固体；熔点为232℃；MS：495.9(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸(2.06克，4.0毫摩尔)开始，分离出1.2克盐酸盐形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺灰白色固体。得率为1.2克(56％)；熔点为213℃；MS：510.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.86(s，3H)，2.30(m，2H)，2.50(m，4H)，2.80(m，2H)，4.40(s，2H)，4.90(s，2H)，7.16-7.19(d，J＝9.2H)，7.51-7.54(d，J＝8.4，2H)，7.66-7.69(d，J＝9.0，2H)，7.75-7.86(d，J＝11.7，2H)，7.88(s，1H)，9.38(s，1H)，10.44(s，1H)，11.19(s，1H).
实施例11
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
步骤1：
根据实施例1所述的通用方法(步骤2)，制得(4-丙-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。从(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(实施例1，第一段)(2.12克，10毫摩尔)和溴丙炔(1.8克，15毫摩尔)开始，分离出2.4克产物。得率为(96％)；琥珀色油；MS：251(M+H)+
步骤2：
根据实施例1所述的通用方法(步骤3)，制得(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。从(4-丙-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(2.5克，10毫摩尔)开始，分离出2.8克(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯产物。得率为(99％)；棕色油；MS：283(M+H)+
步骤3：
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，制得1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。从(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-甲酸乙酯(21.62克，76.7毫摩尔)和(4-溴-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺(31.9克，92毫摩尔)开始，分离出23克酯衍生物。得率为(58％)；黄色油；MS：521.9(M+H)+
步骤4：
从溶解在THF∶甲醇(150∶50毫升)和10N NaOH(15毫升)的1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5克，9.59毫摩尔)制得1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为3.4克(72％)；棕色低熔点固体；MS：491.9(M+H)+
步骤5：
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3克，6.1毫摩尔)开始，分离出580毫克盐酸盐形式的1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺灰白色固体。得率为18％；熔点为155℃；MS：508.8(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.22(m，2H)，2.50(m，2H)，2.79(m，2H)，3.45(m，2H)，4.27(m，2H)，4.96(d，J＝2.3Hz，2H)，7.2(d，J＝9Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.68(m，4H)，9.37(s，1H)，10.36(s，1H)，11.19(s，1H).
实施例12
1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
在稀释于二噁烷(100毫升)的哌啶(1.63克，19.2毫摩尔)的搅拌溶液中加入乙酸(5毫升)。反应发烟并搅拌5分钟。在哌啶溶液中加入1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0克，9.6毫摩尔)、多聚甲醛(0.29克，9.6毫摩尔)和氯化亚铜(I)(0.35克)。反应变绿色，回流加热1小时后变棕色。然后浓缩反应物并稀释于冰水中，用NH4OH将pH调至8，并用氯仿萃取。用水洗涤有机层4次，用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱通过5％甲醇∶氯仿溶液洗脱来纯化产物。得率为5.15克(87％)；棕色油；MS：309.0(M+2H)2+，618.8(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(50∶150毫升)和10N NaOH(20毫升)的1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4.64克，7.5毫摩尔)制得1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为3.35克(76％)；灰白色固体；熔点为180℃；MS：295.9(M+2H)2+590.9(M+H)+
根据实施例1所述的程序(步骤8)，从1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(1.9克，3.2毫摩尔)开始，分离出810毫克盐酸盐形式的1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺浅黄色固体。得率为(40％)；熔点为209℃；MS：303.4(M+2H)2+605.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.70(m，2H)，2.29(m，2H)，2.76(m，4H)，3.40(m，10H)，4.14(s，2H)，4.26(2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(m，4H)，9.39(s，1H)，10.45(s，1H).
实施例13
1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
在稀释于二噁烷(100毫升)的吗啉(1.68克，19.2毫摩尔)的搅拌溶液中加入乙酸(5毫升)。反应发烟并搅拌5分钟。在哌啶溶液中加入1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0克，9.6毫摩尔)、多聚甲醛(0.29克，9.6毫摩尔)和氯化亚铜(I)(0.35克)中加入哌啶溶液。反应变绿色，回流加热1小时后变棕色。然后浓缩反应物并稀释于冰水中，用NH4OH将pH调至8，并用氯仿萃取。用水洗涤有机层4次，用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱通过5％甲醇∶氯仿溶液洗脱来纯化产物，即1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。得率为3.0克(50％)；无色油；熔点为110℃；MS：311(M+2H)2+，621(M+H)+
从溶解在THF∶甲醇(3∶1，150毫升)和10N NaOH(10毫升)的1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(2.87克，4.6毫摩尔)制得1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为2.26克(83％)；白色粉末；熔点为198℃；MS：593.1(M+H)+
根据实施例1所述的程序，从1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2.1克，3.55毫摩尔)开始，分离出1.8克盐酸盐形式的1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺白色固体。得率为(80％)；熔点为94℃；MS：304.4(M+2H)2+607.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.38(m，2H)，2.46(m，2H)，2.75(m，2H)，3.35(m，2H)，3.87，(m，8H)，4.21(s，2H)，4.26(s，2H)，5.10(s，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(m，4H)，9.42(s，1H)，10.69(s，1H)，11.13(s，1H)
化合物例子中A＝S或S＝O。
实施例14
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羟基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在含三苯膦(24.7克，94.2毫摩尔)和二甲基甲酰胺(0.6毫升)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，在30分钟内滴加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯(7.69克，31.4毫摩尔)的二氯甲烷溶液。再过2小时后，加入1N盐酸溶液(20毫升)和水。分离有机层并真空浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1N，50毫升)，过滤除去固体。水相用***(3x)洗涤，用1N盐酸水溶液(50毫升)处理，并用***(3x)萃取。合并有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到油状硫醇(3.77克)。将该物质溶解于二甲基亚砜(40毫升)中，加入浓盐酸(2毫升)。18小时后，加入***，用水(5x)洗涤有机相，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩，得到黄色固体，通过己烷∶乙酸乙酯硅胶过滤，得到二(4-丁-2-炔基氧苯基)二硫化物黄色固体(3.0克，80％)。
1H NMR(CDCl3：300MHz)：1.86(s，-CH3，3H)，4.63(s，-CH2，2H)，6.90(d，ArH，2H，J＝9Hz)，7.40(d，ArH，2H，J＝9Hz).
在-78℃的含N-BOC-3-异哌啶甲酸(0.62克，2.7毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)中加入叔丁基锂(3.4毫升，1.7M，在己烷中，5.7毫摩尔)。在-78℃下放置10分钟后，在冰浴中将黄色溶液温至0℃。30分钟后，使无色溶液冷却至-78℃，此时以溶液形式加入在四氢呋喃(6毫升)中的二(4-丁-2-炔基氧-苯基)二硫化物(1.0克，2.8毫摩尔)。将反应混合物温至25℃。1.5小时后，加入乙酸乙酯，然后加入在20毫升水中的6毫升1N盐酸水溶液。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷)得到产物(0.55克)。1H NMR(DMSO-d6)：
1.38(s，OtBu，9H)，1.5-1.6(m，CHH，2H)，1.84(s，CH3，3H)，1.89-1.99(m，CHH，2H)，2.95-3.05(m，CHH，2H)，3.6-3.7(m，CHH，2H)，4.8(s，CH2，2H)，6.95(d，ArH，2H，J＝9Hz)，7.38(d，ArH，2H，J＝9Hz).
在0℃含草酰氯(1.06毫升的2.0M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(2毫升)中加入二甲基甲酰胺(0.163毫升)。15分钟后，加入含酸的二甲基甲酰胺(5毫升)，使反应混合物温至室温。1小时后，将反应混合物加入盐酸羟胺(0.737克)、三乙胺(2.22毫升)、水(5.7毫升)和四氢呋喃(22.8毫升)的已经在0℃下搅拌15分钟的混合物中。使反应于0℃保温18小时，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(3x)洗涤，然后用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到480毫克4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羟基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)：1.37(s，OtBu，9H)，1.5-1.6(m，CHH，2H)，1.84(s，CH3，3H)，1.9-2.0(m，CHH，2H)，3.05-3.15(m，CHH，2H)，3.5-3.6(m，CHH，2H)，4.8(s，CH2，2H)，6.9(d，ArH，2H)，7.4(d，ArH，2H)，8.8(s，NHOH，1H)，10.7(d，NHOH，1H).
实施例15
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
用含4N盐酸的二噁烷(5毫升)在25℃下处理按实施例14(步骤3)制得的4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羟基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.175克，0.4毫摩尔)1小时15分钟。真空浓缩反应混合物，加入***，过滤分离所得沉淀，得到4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺白色固体(0.12克)。电喷雾质谱：((M+H)+＝321)
实施例16
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
用三乙胺(0.15毫升，1.1毫摩尔)处理含4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺(如实施例15步骤所述制得)(0.15克，0.5毫摩尔)的甲醇(5毫升)和二甲基甲酰胺(2.5毫升)溶液，然后用4-溴苄基溴(0.13克，0.53毫摩尔)处理。6小时后，用乙酸乙酯稀释溶液，用1N盐酸水溶液酸化至pH为6，依次用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：1.5-1.6(m，CHH，2H)，1.8(s，CH3，3H)，1.9-2.2(m，CHH，4H)，2.5-2.6(m，CHH，2H)，3.4(s，CH2Ar，2H)，4.75(s，CH2，2H)，6.9(d，ArH，2H)，7.2(d，ArH，2H)，7.3(d，ArH，2H)，7.5(d，ArH，2H)，8.8(s，NHOH，1H)，10.6(d，NHOH，1H).
电喷雾质谱：((M+H)+＝489/491)
化合物例子中n＝1，A＝S，S＝O或SO2
实施例17
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺
4-丁-2-炔基氧-苯磺酸钠盐
在含52.35克(0.225摩尔)4-羟基苯磺酸钠盐的1升异丙醇和225毫升0.1N氢氧化钠溶液中加入59.96克(0.45毫摩尔)1-溴-2-丁炔。使所得混合物于70℃加热15小时，然后真空蒸发除去异丙醇。过滤收集所得白色沉淀，用异丙醇和***洗涤，真空干燥，得到56.0克(100％)丁炔基醚白色固体。
4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯
在0℃、含43.8毫升(0.087摩尔)草酰氯的29毫升二氯甲烷中滴加入6.77毫升(0.087摩尔)DMF，然后加入7.24克(0.029摩尔)4-丁-2-炔基氧-苯磺酸钠盐。使所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后温至室温并搅拌2天。然后将反应物倒入冰中，用150毫升己烷萃取。用水和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到6.23克磺酰氯黄色固体；熔点为63-65℃。EI质谱：243.9(M+)。
丁-2-炔基氧-苯
在6.14克(23.40毫摩尔)三苯膦溶解在100毫升苯和50毫升THF的溶液中加入1.75毫升(23.40毫摩尔)2-丁炔-1-醇。5分钟后，将溶解于10毫升THF的2.00克(21.28毫摩尔)苯酚加入反应物，然后加入3.69毫升(23.40毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯。在室温下搅拌所得反应混合物18小时，然后真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到2.18克(70％)所需炔丙酸醚澄清液体。EI质谱：146.0M+
4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯
在氮气下丙酮/冰浴中，在含0.146克(1.0毫摩尔)丁-2-炔基氧-苯的0.3毫升二氯甲烷溶液中，滴加入含0.073毫升(1.1毫摩尔)氯磺酸的0.3毫升二氯甲烷溶液。滴加完全后，移去冰浴，在室温下搅拌反应物2小时。然后在该反应物中滴加入0.113毫升(1.3毫摩尔)草酰氯，然后加入0.015毫升DMF。使反应物加热回流2小时，然后用己烷稀释，并倒入冰水中。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到0.130克浅棕色固体状所需产物。
4-丁-2-炔基氧-苯硫醇
在11.8(0.045摩尔)三苯膦溶解在10毫升二氯甲烷和0.3毫升DMF中的溶液中，加入溶解于15毫升二氯甲烷中的3.67克(0.015摩尔)4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯，室温下搅拌该反应混合物2小时。加入5毫升1N HCl溶液后，搅拌该反应物0.5小时，然后加入15毫升盐水。分离有机层并真空浓缩，用***和2.5N氢氧化钠溶液稀释残余物。滤出所得沉淀，将水层酸化至pH2，用***萃取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，Magnesol过滤，真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用己烷/***(4∶1)洗脱，得到1.13克(42％)黄色油状硫醇。CI质谱：179(M+H)。
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸
在冷却至0℃的含0.112克(2.81毫摩尔)60％氢化钠的2毫升THF溶液中，加入溶解于3毫升THF的0.500克(2.81毫摩尔)4-丁-2-炔基氧-苯硫醇溶液。在室温下搅拌所得混合物0.5小时，然后冷却至5℃，然后加入0.518克(3.65毫摩尔)纯2，7-二噁螺[3，5]壬-1-酮，同时使反应温度保持低于10℃。使反应温至室温，再搅拌0.5小时，然后用3毫升3N HCl溶液和3毫升水淬灭。用二氯甲烷萃取所得混合物，合并有机物，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤通过硅胶垫，真空浓缩。用己烷和乙腈研制残余物，得到0.72克半固体形式的甲酸。电喷雾质谱：319(M+H)+
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺
在0.74克(2.31毫摩尔)产物4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸溶解于7毫升二氯甲烷和0.175毫升DMF的0℃溶液中，加入1.27毫升(2.54毫摩尔)2M草酰氯溶液。将反应温至室温，搅拌2小时，然后重新冷却至0℃。然后将0.875毫升(14.2毫摩尔)50％羟胺溶液、5.0毫升THF和2.0毫升叔丁醇加入反应。在室温下搅拌反应物1小时，然后真空浓缩。用二氯甲烷萃取残余物，合并有机物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(92∶8)洗脱，得到0.212克硫醚-异羟肟酸白色固体；熔点为135-137℃。电喷雾质谱：336(M+H)+
实施例18
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺
在0.186克(0.56毫摩尔)产物4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺溶解于1.2毫升THF和4.8毫升甲醇的0℃溶液中，滴加入含0.619克(1.008毫摩尔)Oxone的3毫升水，同时维持温度低于20℃。加完后，在室温下搅拌反应物3小时。然后将反应混合物倒入2.5毫升甲苯和5毫升乙酸乙酯的冷却溶液中，滤去沉淀。用乙酸乙酯/甲苯萃取滤液，合并有机层并水洗，硫酸钠干燥、真空浓缩。用乙酸乙酯/甲苯(5∶2)研制残余物，过滤并真空干燥，得到0.12克(55％)砜-异羟肟酸白色固体；熔点为184-185℃。电喷雾质谱：368(M+H)+
实施例19
4-(4-丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺
在0.288克(0.80毫摩尔)产物4-(4-丁-2-炔基氧-苯硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺溶解于20毫升甲醇的0℃溶液中，加入7.0毫升30％过氧化氢溶液。将反应温至室温，搅拌24小时。然后将反应混合物重新冷却至0℃，用饱和亚硫酸钠淬灭，真空浓缩。用水和二氯甲烷稀释残余物。用水和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到0.050克亚砜白色固体。电喷雾质谱：351.9(M+H)+
实施例20
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
步骤1：
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
将(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)乙酸乙酯(10克，33.8毫摩尔)加入含碳酸钾(12克)、18-冠-6(0.5克)、2-氯***(4.75毫升，40.5毫摩尔)和四丁基溴化铵(0.5克)的丁酮(200毫升)搅拌溶液中。使混合物加热回流过夜，然后过滤除盐，浓缩滤液。将残余物溶解在氯仿中，用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用硅胶柱色谱分离化合物，用20％乙酸乙酯/己烷溶液洗脱。分离出黄色油状4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10.06克)。得率为80％；MS：367.2(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤7)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10克，27.3毫摩尔)开始，制得2.7克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸白色固体；熔点为197℃；得率为30％；MS：337.2(M+H)+
根据实施例1所述的步骤(步骤8)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸(2.59克，7.66毫摩尔)开始，分离出1.51克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺灰白色晶体。熔点为210℃；得率为58％；
MS：354.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.85(t，J＝2.28Hz，3H)，1.92(m，2H)，2.20(d，J＝13.1Hz，2H)，3.15(t，J＝11.52，2H)，3.86(d of d，2H)，4.88(d，J＝2.34Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.91Hz，2H)，9.16(s，1H)，11(s，1H).
实施例21
1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤1)，从溴乙酸乙酯(7.95克，47.6毫摩尔)和3-羟基硫代苯酚(7.95克，47.6毫摩尔)开始，制得4.21克[(3-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯黄色油。得率为41％；MS：211.2(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤2)，从[(3-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(3.87克，18.3毫摩尔)和4-溴-2-丁炔(2.66克，20毫摩尔)开始，制得5.16克{[3-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}乙酸乙酯黄色油。得率为100％；MS(EI)：264.1(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤3)，从{[3-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}乙酸乙酯(5克，18.9毫摩尔)和过硫酸氢钾制剂(23.3克，37.9毫摩尔)开始，制得6.19克{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}乙酸乙酯黄色油。得率为100％；MS(EI)：296.1(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}乙酸乙酯(3克，10.1毫摩尔)和盐酸苄基-二-(2-氯-乙基)胺(2.88克，10.7毫摩尔)开始，制得2.91克1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶-甲酸乙酯黄色油。得率为63％；MS：456.3(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤7)，从1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸乙酯(2.9克，6.37毫摩尔)开始，制得1.10克1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸灰白色粉末。熔点为171℃；得率为40％；MS：428..4(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤8)，从1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸(1克，2.34毫摩尔)制得460毫克1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺灰白色固体。其熔点为91.4℃；得率为41％；
MS：443.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.83(t，3H)，2.23-2.27(m，2H)，2.73-2.89(m，2H)，3.29(m，2H)，3.68(q，2H)，4.31(m，1H)，4.39(d，J＝5Hz，1H)，4.85(d，J＝2.25，2H)，7.25-7.61(m，9H)，9.1(s，1H)，11.2(s，1H).
实施例22
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-异丙基-4-哌啶甲酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6克，20.3毫摩尔)和盐酸异丙基[二(2-氯乙基)]胺(4.88克，22.3毫摩尔)制得5.28克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-异丙基-4-哌啶甲酸棕色油。得率为64％；MS：408.2(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤7)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-异丙基-4-哌啶甲酸乙酯(5.25克，13毫摩尔)开始，制得2.06克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-异丙基-4-哌啶甲酸黄色固体。熔点为233℃；得率为41％；MS：380.1(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤8)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-异丙基-4-哌啶甲酸(1.9克，5毫摩尔)制得107毫克4-{[-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-异丙基-4-哌啶甲酰胺棕色固体。其熔点为105℃；得率为41％；MS：395.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6))：δ1.2(m，6H)，1.85(t，3H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，3.06(m，2H)，3.52(M，2H)，3.57(m，1H)，4.89(m，2H)，7.19(m，2H)，7.71(m，2H)，9.3(s，1H)，11.4(s，1H).
实施例23
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，16.9毫摩尔)和盐酸3-吡啶基甲基[二(2-氯乙基)]胺(4.18克，18.6毫摩尔)制得370毫克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸乙酯棕色油。得率为5％；MS：457.4(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸乙酯(320毫克，0.7毫摩尔)开始，制得150毫克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸黄色固体。得率为50％；MS：429.2(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤8)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸(860毫克，2毫摩尔)制得800毫克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺白色固体。其熔点为115℃；得率为84％；
MS：444.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.86(t，J＝1.98Hz，3H)，2.32(m，2H)，2.46(s，2H)，2.84(m，2H)，3.46(d，J＝12Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.89(d，2.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.85Hz，2H)，7.9(t，J＝5.6Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.51(d，J＝7.9Hz，1H)，8.87(d，J＝4.6Hz，1H)，8.99(s，1H)，11.4(s，1H).
实施例24
3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羟基-3-哌啶甲酰胺
步骤1：哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
在含3-哌啶甲酸乙酯(5.1克，33毫摩尔)的二氯甲烷(75毫升)和三乙胺(3.7克，36毫摩尔)的搅拌溶液中，分批加入焦碳酸二叔丁酯(7.1克，33毫摩尔)。室温下搅拌反应混合物18小时，用冰水淬灭，并用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，在硅胶柱上用20∶80乙酸乙酯∶己烷进行色谱纯化。分离出蜡状固体哌啶1，3-二甲酸1-叔丁酯-3-乙酯。得率为6.86克(82％)。ME(ES)：m/z 258.2(M+H)+
步骤2：3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1，3-哌啶二甲酸1-(叔丁)酯3-乙酯
在-78℃含二异丙基胺(7.2克，28毫摩尔)的THF(25毫升)搅拌溶液中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，19.0毫升，30.8毫摩尔)。在0℃下搅拌该混合物30分钟。然后将该混合物冷却至-78℃，缓慢加入含哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(5.3克，28毫摩尔)的THF(20毫升)。搅拌该反应混合物30分钟，然后缓慢加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氟(6.4克，28毫摩尔)的THF(15毫升)。将反应物温至室温，4小时后，用冰水淬灭，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤、浓缩并在硅胶柱上进行色谱，用20％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1，3-哌啶二甲酸1-(叔丁)酯3-乙酯白色固体。得率为9.8克(76％)；熔点
103.4℃；MS(ES)：m/z 466.4(M+H)+ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.07(t，3H)，1.34(s，9H)，3.31(s，3H)，3.84(m，2H)，4.00(m，4H)，4.53(d，2H)，4.91(m，4H)，7.22(d，2H)，7.71(d，2H).
步骤3：在含3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1，3-哌啶二甲酸1-(叔丁)酯3-乙酯(5.45克，11.7毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)的0℃搅拌溶液中，加入饱和的氯化氢二氯甲烷溶液(25毫升)。5小时后，浓缩溶液，得到盐酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-3-哌啶甲酸乙酯，在氮气下贮藏。吸湿性白色固体；得率为3.47克；MS(ES)：m/z366.2(M+H)+
步骤4：3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸乙酯
使在干丙酮(60毫升)中的盐酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-3-哌啶甲酸(2.97克，8.0毫摩尔)、乙基碘(1.28克，8毫摩尔)和碳酸钾干粉(3.8克)加热回流18小时。使混合物冷却，过滤钾盐并浓缩。用氯仿萃取残余物，用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸乙酯。不作进一步纯化，使用该产物。琥珀色胶，得率为3.47克(99％)；MS(ES)：m/z394(M+H)+
步骤5：3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸
从溶解在THF∶甲醇(15∶25毫升)和NaOH(15毫升)中的3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸乙酯(3.2克，8.0毫摩尔)开始，制得3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸。反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为2.11克(71％)，白色固体；熔点为159.2℃；MS(ES)：m/z366.3(M+H)+
步骤6：3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羟基-3-哌啶-甲酰胺
从3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸(2.0克，5.5毫摩尔)开始，根据实施例1(步骤8)所述的步骤，分离出0.193克盐酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羟基-3-哌啶-甲酰胺白色固体。得率10％；熔点190.3℃；
MS(ES)：m/z：405.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.18(m，3H)，1.97(m，2H)，2.55(m，2H)，3.21(m，5H)，3.52 9S，3H)，3.82(d，1H)，4.91(m，2H)，7.19(d，2H)，7.51(s，5H)，8.67(s，1H)，9.48(s，1H).
实施例25
3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-N-羟基-3-哌啶甲酰胺
步骤1：3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-3-哌啶-甲酸乙酯
从在干丙酮(50毫升)中的盐酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-3-哌啶甲酸乙酯(1.1克，2.7毫摩尔)和4-氯苄基氯(0.485克，3.0毫摩尔)开始，根据实施例24(步骤4)所述的步骤，分离出3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-3-哌啶-甲酸乙酯棕色油。将该产物用于下一步而不作进一步纯化。得率为1.66克(99％)；MS(ES)：m/z：491.3(M+H)+
步骤2：3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-3-哌啶-甲酸
从溶解在THF∶甲醇(15∶50毫升)和NaOH(15毫升)中的3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.64克，3.3毫摩尔)开始，制得3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-1-3-哌啶甲酸。所得反应混合物如实施例1(步骤7)所述进行处理。得率为1.11克(75％)，白色固体；熔点为115.2℃；MS(ES)：m/z462.1(M+H)+
步骤3：3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-N-羟基-3-哌啶甲酰胺
从3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(1.1克，2.4毫摩尔)开始，根据实施例1(步骤8)所述的步骤，分离出0.48克盐酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-3-N-羟基-3-哌啶甲酰胺白色固体。得率43％；熔点124.4℃；MS(ES)：m/z：477.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.0(m，2H)，3.39(m，5H)，4.27(d，2H)，4.89(m，2H)，7.14(d，2H)，7.15(m，4H)，7.61(d，2H)，8.95(s，1H)，9.46(s，1H).
实施例26
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
使二乙醇胺(2.1克，20毫摩尔)、4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(5.9克，20毫摩尔)和碳酸钾(10克，过量)的混合物在丙酮(100毫升)中回流24小时。最后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将其浓缩至干，重新溶解于甲苯(200毫升)和亚硫酰氯(6.75克，50毫摩尔)中。将其加热至80℃并加热1小时，过滤出分离的棕色固体二-(2-氯-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺并干燥。将粗品用于下一步而不作纯化。得率为7.0克(89％)
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从{[4-(2-丁炔基氧)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯(2.9克，10.0毫摩尔)和二盐酸二-(2-氯-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺(4.3克，10毫摩尔)开始，制得4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯，分离获得2.8克产物(棕色油)。得率为48％；MS：583(M+H)+
根据实施例1(步骤7)所述的通用方法，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(3.0克，5.15毫摩尔)开始，制得2.2克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸白色粉末。熔点为172℃；得率为77％；MS：555(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤8)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(5.0毫克，9.0毫摩尔)开始，分离出1.8克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色海绵状固体。将游离的胺溶解在甲醇盐酸中，制得二盐酸盐。熔点为124℃；得率为1.8克(32％)；MS：570(M+H)+。
实施例27
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从{[4-(2-丁炔基氧)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯(8.8克，30.0毫摩尔)和二盐酸二-(2-氯-乙基)-(3-戊基)-胺(7.4克，30毫摩尔)开始，制得4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸乙酯，分离获得3.5克产物(棕色油)。得率为26％；MS：436(M+H)+
根据实施例1(步骤7)所述的通用方法，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.0克，6.8毫摩尔)开始，制得2.5克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸海绵状黄色固体。熔点为98℃；得率为90％；MS：408(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤8)，从4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸(2.5克，6.1毫摩尔)开始，分离出1.8克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色海绵状固体。将游离的胺溶解在甲醇盐酸中，制得盐酸盐。熔点为101-103℃；得率为1.1g(42％)；MS：460(M+H)+ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.8(t，6H)，1.5-1.7(m，6H)，1.9(s，3H)，2.3-2.7(m，8H)，3.0(m，2H)，3.4(s，3H)，3.6(d，2H)，4.9(s，2H)，7.21(d，2H)，7.8(d，2H)，9.3(s，1H)，9.8(s，1H)，11.2(s，1H).
实施例28
1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(如实施例11步骤1和步骤2所述制得)(10.0克，35.0毫摩尔)和盐酸4-甲氧基-苄基-二(2-氯-乙基)-胺(10.5克，35毫摩尔)开始，制得1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯，分离获得6.0克产物(棕色油)。得率为36％；MS：472(M+H)+
根据实施例1(步骤7)所述的通用方法，从1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.0克，12.73毫摩尔)开始，制得5.0克1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸海绵状黄色固体。熔点为208℃；得率为92％；MS：444(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤8)，从1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(6.0克，13.5毫摩尔)开始，分离出2.0克1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色海绵状固体。将游离的胺溶解在甲醇盐酸中，制得盐酸盐。熔点为150℃；得率为2.0克(29％)；MS：459(M+H)+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.3-2.8(m，6H)，3.3(d，2H)，3.5(s，3H)，4.2(s，2H)，5.0(s，2H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H)，10.9(s，1H)，11.2(s，1H).
实施例29
1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法(步骤6)，从(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(如实施例11步骤1和步骤2所述制得)(10.0克，35.0毫摩尔)和盐酸4-氯-苄基)-二-(2-氯-乙基)-胺(10.5克，35毫摩尔)开始，制得1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯，分离获得8.0克产物(棕色油)。得率为48％；MS：475(M+H)+
根据实施例1(步骤7)所述的通用方法，从1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.0克，12.63毫摩尔)开始，制得5.0克1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸海绵状黄色固体。熔点为205℃；得率为92％；MS：448(M+H)+
根据实施例1所述的通用方法(步骤8)，从1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(6.0克，13.4毫摩尔)开始，分离出2.0克1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色海绵状固体。将游离的胺溶解在甲醇盐酸中，制得盐酸盐。熔点为146℃；得率为4.0克(29％)；MS：499(M+H)+.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.0-2.5(m，6H)，3.2(d，2H)，4.18(s，2H)，4.9(s，2H)，7.42(d，2H)，7.61(d，2H)，7.71(d，2H)，7.85(d，2H)，11.0(s，1H)，11.2(s，1H).
实施例30
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
步骤1：哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯乙酯
在含3-异哌啶甲酸乙酯(4.72克，0.03毫摩尔)的30毫升THF溶液中，在室温下缓慢加入焦碳酸二叔丁酯(7.2克，0.03毫摩尔)。搅拌所得混合物2小时，用乙酸乙酯稀释。有机物用盐水洗涤、硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，得到7.52克(97％)无色油状所需产物。电喷雾质谱：258.3(M+H)+
步骤2：4-(碘甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在氮气气氛、-42℃下，在含哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯乙酯(12.8克，49.74毫摩尔)的73毫升干THF中滴加入24.87毫升(49.74毫摩尔)含2M二异丙基胺锂的庚烷/THF/乙苯至不超过-40℃。1小时后，加入4.0毫升(49.74毫摩尔)二碘甲烷，将溶液温至环境温度过夜。用水稀释所得溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到18.84克(95％)棕色油状所需产物。电喷雾质谱：398.2(M+H)+
步骤3：4-丁-2-炔基氧-苯磺酸钠盐：
在含4-羟基苯磺酸钠盐(52.35克，0.225)的1升异丙醇和225毫升1.0N氢氧化钠溶液中加入59.96克(0.45摩尔)1-溴-2-丁炔。在70℃下加热所得混合物15小时，然后真空蒸发除去异丙醇。过滤收集所得白色沉淀，用异丙醇和***洗涤，真空干燥，得到45.08克(81％)所需产物(白色固体)。
步骤4：4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯
在含草酰氯(47.8毫升，0.545摩尔)的240毫升二氯甲烷的0℃搅拌溶液中滴加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酸钠盐的DMF(43.0毫升)溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后使其温至室温并搅拌18小时。然后将反应物倒入冰中，用己烷萃取。用水和盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到42.0克(95％)所需产物(黄色固体)。
步骤5：4-丁-2-炔基氧-苯硫醇
在含11.8克(0.045摩尔)三苯膦的10毫升二氯甲烷和0.3毫升DMF溶液中滴加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯的15毫升二氯甲烷溶液。室温下搅拌2小时，加入5毫升1N HCl，搅拌30分钟，然后加入15毫升盐水。分离有机物，真空浓缩。用***稀释残余物，滤出不溶物。滤液用2.5N NaOH洗涤，分离水溶液，酸化并用***萃取。用水和盐水洗涤有机物，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到1.54克(58％)所需产物(浅黄色油)。
步骤6：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在室温下搅拌在2.0毫升DMF中的0.294克(0.74摩尔)4-(碘甲基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯、0.145(0.814毫摩尔)4-丁-2-炔基氧-苯硫醇和0.204克(1.48毫摩尔)碳酸钾的混合物18小时。用乙酸乙酯稀释所得混合物，用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶19)洗脱，得到0.328克(99％)所需产物(无色油)。电喷雾质谱：448.3(M+H)+
步骤7：4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯
将0.288克(0.0643毫摩尔)4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯、3.25毫升1N NaOH 3.25毫升THF和3.25毫升甲醇，加热回流3小时。取出有机物，用水稀释残余物，酸化并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.241克(89％)所需产物(灰白色胶)。电喷雾质谱：464.3(M+FA-H)-
步骤8：WAY 173665 4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
在含0.204克(0.49毫摩尔)4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯、0.079克(0.58毫摩尔)1-羟基苯并***的2.5毫升DMF溶液中加入0.112克(0.84毫摩尔)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，在室温下搅拌1小时。然后加入0.3毫升50％羟胺水溶液，搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释所得混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.077克(36)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：435.2(M+H)+
实施例31
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫代}甲基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺
在含0.143克(0.033毫摩尔)4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯的5毫升二氯甲烷和1毫升甲醇溶液中加入5毫升含4M HCl的二噁烷，搅拌1小时。真空浓缩反应物，用***研制残余物，过滤得到0.093克(76％)所需产物(浅橙色固体)。电喷雾质谱：335.3(M+H)+
实施例32
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
在含4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.24克，0.55毫摩尔)的7毫升甲醇的0℃淤浆中滴加入3.5毫升30％过氧化氢。使反应物温至室温，搅拌18小时。将反应物冷却至0℃，用3.5毫升亚硫酸钠饱和溶液淬灭。取出有机物，用二氯甲烷萃取水溶液。用水、盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用***研制残余物，得到0.166克(67％)所需产物(灰白色固体)。电喷雾质谱：451.3(M+H)+
实施例33
4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺
根据实施例31的方法制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺。从4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.082克，0.18毫摩尔)开始，分离出0.066克(95％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：351.2(M+H)+
实施例34
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在含4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.422克，0.97毫摩尔)的8毫升甲醇、4毫升二氯甲烷和2毫升THF溶液中加入1.79克(2.91毫摩尔)OXONE(过硫酸氢钾制剂)的8毫升水，在室温下搅拌18小时。滤去固体，真空浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.351克(77％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：467.3(M+H)+
实施例35
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
根据实施例31的方法制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯。从4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.10克，0.214毫摩尔)开始，分离出0.074克(86％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：367.3(M+H)+
实施例36
1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在含4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.66克，3.7毫摩尔)(实施例30步骤6制得)的20毫升二氯甲烷溶液中加入四丁基铵过硫酸氢钾制剂(oxone)(17.38克，14.7毫摩尔)，室温下搅拌18小时。真空浓缩反应物残余物用乙酸乙酯稀释，用水、5％硫酸氢钾、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1.69克(95％)所需产物(浅黄色胶)。电喷雾质谱：480.3(M+H)+
步骤2：4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶二甲酸乙酯
根据实施例31所述的通用方法制备4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶二甲酸乙酯。从4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基1磺酰基]甲基]-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.62克，3.4毫摩尔)开始，分离出1.335克(95％)所需产物(棕褐色固体)。电喷雾质谱：380.2(M+H)+
步骤3：1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯
在含4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.24克，0.576毫摩尔)、三乙胺(0.32毫升)和催化量的4-二甲基氨基吡啶的6.0毫升二氯甲烷溶液中，加入含乙酰氯(0.068毫升，0.864毫摩尔)的1.0毫升二氯甲烷。室温下搅拌反应物4小时，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，用硅胶垫过滤，浓缩，得到0.242克(100％)所需产物(无色胶)。电喷雾质谱：422.2(M+H)+
步骤4：1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸
根据实施例30(步骤7)的通用方法，制得1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸。从1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.22克，0.524毫摩尔)开始，分离出0.141克所需产物(浅黄色固体)。电喷雾质谱：438.2(M+FA-H)-
步骤5：1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺。从1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸(0.122克，0.31毫摩尔)开始，分离出0.048克(38％)所需产物(浅黄色固体)。电喷雾质谱：409.2(M+H)+
实施例37
盐酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
步骤1：1-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯
在室温下搅拌在5.0毫升DMF中的4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.208克，0.5毫摩尔)、1-溴-2-丁炔(0.044毫升，0.53毫摩尔)和碳酸钾(0.138克，1.0毫摩尔)的混合物6小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到0.183克(85％)所需产物(浅黄色胶)。电喷雾质谱：432.2(M+H)+
步骤2：1-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-哌啶-4-甲酸
根据实施例30(步骤7)所述的通用方法制得1-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-哌啶-4-甲酸。从1-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.153克，0.354毫摩尔)开始，分离出0.12克(84％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：404.2(M+H)+
步骤3：盐酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得盐酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺。从1-(2-丁炔基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯磺酰基甲基]-哌啶-4-甲酸(0.15克，0.34毫摩尔)开始，制得0.05克所需产物，将其溶解在1.0毫升二氯甲烷中，用含0.225毫升1M HCl的二氯甲烷处理。搅拌该溶液1小时，真空浓缩。用***研制残余物，得到0.044克(28％)所选产物的盐酸盐(米色固体)。电喷雾质谱：419.2(M+H)+
实施例38
N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-哌啶二甲酰胺
步骤1：1-叔丁基氨基甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在含异氰酸叔丁酯(0.097毫升，0.85毫摩尔)的8.0毫升二氯甲烷溶液中，加入4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶-甲酸乙酯(从实施例36步骤2制得)(0.337克，0.81毫摩尔)和三乙胺(0.135毫升，0.97毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应物，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用***∶己烷(1∶1)研制残余物，得到0.284克(73％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：479.2(M+H)+
步骤2：1-[(叔丁基氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸
如实施例30(步骤7)所述的通用方法，制得1-[(叔丁基氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸。从1-叔丁基氨基甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.259克，0.54毫摩尔)，分离出0.169克(69％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：451.4(M+H)+
步骤3：N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-1，4-哌啶二甲酰胺
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-1，4-哌啶二甲酰胺。从1-[(叔丁基氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸(0.149克，0.33毫摩尔)开始，分离出0.077克所需产物(浅黄色固体)。电喷雾质谱：466.3(M+H)+
实施例39
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸甲酯
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸甲乙酯
在氮气氛下，在含4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.354克，0.85毫摩尔)的1.0毫升二氯甲烷溶液中，滴加入含N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.462毫升，1.87毫摩尔)的0.5毫升二氯甲烷，搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，滴加入含0.079毫升(1.02毫摩尔)氯甲酸甲酯的0.5毫升二氯甲烷溶液。使反应物在室温下搅拌1小时，并冷却至0℃，用pH7缓冲液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱，得到0.315克(85％)所需产物(无色油)。电喷雾质谱：438.3(M+H)+
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单甲酯
用实施例30(步骤7)所述的通用方法，制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单甲酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸甲乙酯(0.277克，0.633毫摩尔)开始，得到0.175克(67％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：410.2(M+H)+
步骤3：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸甲酯
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸甲酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单甲酯(0.15克，0.366毫摩尔)开始，分离出0.053克(34％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：425.3(M+H)+
实施例40
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸苄酯
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸苄酯乙酯
用实施例39(步骤1)所述的通用方法制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸苄酯乙酯。从4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.312克，0.75)开始，分离出0.337克(87％)所需产物(无色油)。电喷雾质谱：514.2(M+H)+
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单苄酯
用实施例30(步骤7)所述的通用方法，制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单苄酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸苄酯乙酯(0.32克，0.623毫摩尔)开始，得到0.2克所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：484.2(M+H)+
步骤3：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸苄酯
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸苄酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单苄酯(0.18克，0.37毫摩尔)开始，分离出0.106克(57％)所需产物(灰白色固体)。电喷雾质谱：501.3(M+H)+
实施例41
1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
步骤1：1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯
用实施例37(步骤1)所述的通用方法制得1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯。从4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(实施例36步骤2制得)(0.312克，0.75毫摩尔)开始，分离出0.265克所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：470.2(M+H)+
步骤2：1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸
用实施例30(步骤7)所述的通用方法，制得1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸。从1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯(0.25克，0.53毫摩尔)开始，得到0.227克(90％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：442.2(M+H)+
步骤3：1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-哌啶甲酰胺
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-哌啶甲酰胺。从1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸(0.211克，0.44毫摩尔)开始，分离出0.108克所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：457.2(M+H)+
实施例42
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法制备4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯。从4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.333克，0.8毫摩尔)和2，2，5-三甲基-(1，3)二噁烷-5-甲酸(0.168克，0.96毫摩尔)开始，分离出0.339克(79％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：536.1(M+H)+
步骤2：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸
用实施例30(步骤7)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸。从4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.299克，0.558毫摩尔)开始，分离出0.235克(83％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：506.2(M-H)-
步骤3：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺
用实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺。从4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸(0.22克，0.433毫摩尔)开始，分离出0.16克所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：523.2(M+H)+
实施例43
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶甲酰胺
使4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁2烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺(0.106克，0.2毫摩尔)和2毫升1N HCl在2毫升THF中的混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物用***研制，得到0.67克(71％)所需产物(灰白色固体)。电喷雾质谱：483.2(M+H)+
实施例44
1-[氨基(亚氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
步骤1：N，N′-叔丁氧羰基保护的硫脲：在0℃、氮气下，在含硫脲(0.57克，7.5毫摩尔)的150毫升THF搅拌溶液中，加入在矿物油中的60％NaH(1.35克，33.8毫摩尔)。5分钟后，移去冰浴，使反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入3.6克(16.5毫摩尔)焦碳酸二叔丁酯。30分钟后，移去冰浴，搅拌反应物2小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，倒入水中，用3x乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用己烷研制残余物，得到1.72克(83％)所需产物(白色固体)。
步骤2：4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯。从4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(2.53克，5.6毫摩尔)和盐酸O-叔丁基羟胺(1.4克，11.2毫摩尔)，分离出2.31克(79％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：523.2(M+H)+
步骤3：N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺
在含4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(3.0克，5.5毫摩尔)的6毫升二氯甲烷溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(1.1毫升，6.05毫摩尔)，然后加入0.7毫升2，6-二甲基吡啶。搅拌反应物1小时，用二氯甲烷稀释。有机物用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到2.01克(86％)所需产物(灰白色固体)。电喷雾质谱：423.2(M+H)+
步骤4：[[4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-[[[4-(2-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺丁氧羰基)氨基]亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺(0.127克，0.3毫摩尔)、二叔丁氧羰基保护的硫脲(从步骤1获得)(0.091克，0.33毫摩尔)和三乙胺(0.092毫升)在3毫升DMF中的混合物中加入氯化汞(II)(0.09克，0.33毫摩尔)，在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并过滤通过硅藻土垫。有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用己烷研制残余物，得到所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：665.5(M+H)+
步骤5：1-[氨基(亚氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
使[[4-(叔丁氧氨基)羰基]-4-[[[4-(2-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺丁氧羰基)氨基]亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.135克，0.2毫摩尔)和3毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中的混合物在60℃下加热24小时。真空浓缩反应物，进行制备性HPLC，得到0.032克(31％)所需产物(米色固体)。电喷雾质谱：409.3(M+H)+
实施例45
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-{[(3-氯苯胺基)-羰基]氧}-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯
根据实施例37(步骤1)所述的通用方法制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-{[(3-氯苯胺基)-羰基]氧}-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯。从4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.291克，0.7毫摩尔)和4-氯-2-丁炔基-(3-氯苯基)氨基甲酸酯(0.19克，0.735)，分离出0.27克(64％)所需产物(浅黄色油)。电喷雾质谱601.3(M+H)+
步骤2：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯
使含4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-{[(3-氯苯胺基)羰基]氧}-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯(来自步骤1)(0.22克，0.366毫摩尔)和氢氧化锂水合物(0.019克，0.44毫摩尔)的4毫升甲醇溶液加热回流3小时。浓缩反应物，用水稀释，酸化至pH3，用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.12克(73％)所需产物(黄色油)。电喷雾质谱：448.3(M+H)+
步骤3：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸
根据实施例30(步骤7)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸。从4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯(0.115克，0.257毫摩尔)开始，分离出0.08克(74％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：402.4(M+H)+
步骤4：4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺
根据实施例30(步骤8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺。从4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸(0.073克，0.174毫摩尔)开始，分离出0.026克(34％)所需产物(白色固体)。电喷雾质谱：435.3(M+H)+
下列流程显示了本发明化合物溶液相合成的方法。
Figure C0080301700671
实施例46
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羟基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩尔)、碘化乙烷(0.019毫升，0.24毫摩尔)和三乙胺(0.96毫升，0.69毫摩尔)的2毫升二氯甲烷在室温下振摇18小时，然后真空浓缩。
步骤B：使含步骤A残余物的1毫升二氯甲烷和1毫升三氟乙酸的溶液在50℃下加热2小时，然后真空浓缩，得到所需产物。
根据4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羟基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐的程序，采用合适的试剂，合成下列异羟肟酸。
实施例47：试剂-0.029毫升(0.24毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)噻吩
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-N-羟基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
实施例48：试剂-0.0496克(0.24毫摩尔)4-吡啶甲基盐酸4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
实施例49
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩尔)、三乙胺(0.064毫升，0.64毫摩尔)和盐酸烟酰氯(0.061克，0.34毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.002克)的2毫升二氯甲烷在室温下振摇18小时，然后真空浓缩。
步骤B：与实施例46的步骤B相同
根据4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吡啶-3-基羰基)-哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐的程序，采用合适的试剂，合成下列异羟肟酸。
实施例50
试剂-0.04毫升(0.276毫摩尔)苯甲酰氯
1-苯甲酰基-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-哌啶-4-甲酰胺
实施例51
试剂-0.037毫升(0.276毫摩尔)2-噻吩羰酰氯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-甲酰胺
实施例52
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-乙基-N-4-羟基-哌啶-1，4-二甲酰胺
步骤A：使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩尔)、三乙胺(0.064毫升，0.64毫摩尔)和异氰酸乙酯(0.02毫升，0.253毫摩尔)的2毫升二氯甲烷在室温下振摇18小时，然后真空浓缩。
步骤B：与实施例46的步骤B相同
根据实施例52的步骤，采用合适的试剂，合成下列异羟肟酸。
实施例53
试剂-0.275毫升(0.253毫摩尔)异氰酸苯酯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-N-1-苯基-哌啶-1，4-二甲酰胺
实施例54
试剂-0.32毫升(0.253毫摩尔)二乙基氨基甲酰氯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-，N-1-二乙基-N-4-羟基哌啶-1，4-二甲酰胺
实施例55
试剂-0.0295毫升(0.253毫摩尔)吗啉羧酰氯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-甲酰胺
实施例56
试剂-0.043克(0.253毫摩尔)甲基苯基氨基甲酰氯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-N-1-甲基-N-1-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺
实施例57
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸辛酯
步骤A：使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩尔)、氯甲酸辛酯(0.0495毫升，0.253毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.08毫升，0.46毫摩尔)的2毫升二氯甲烷在室温下振摇18小时，然后真空浓缩。
步骤B：与实施例46的步骤B相同
根据实施例57的步骤，采用合适的试剂，合成下列异羟肟酸。
实施例58
试剂-0.038毫升(0.253毫摩尔)氯甲酸4-甲氧基苯酯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯
实施例59
试剂-0.0323毫升(0.253毫摩尔)苯磺酰氯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(苯磺酰基)哌啶-4-甲酰胺
实施例60
试剂-0.0457克(0.253毫摩尔)1-甲基咪唑-4-磺酰氯
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺
实施例61
1-[2-(苄基氨基)乙酰基]-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺
步骤A：使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩尔)、三乙胺(0.064毫升，0.64毫摩尔)、氯乙酰氯(0.064毫升，0.64毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.002克)的2毫升二氯甲烷在室温下振摇18小时。然后用苄胺(0.075毫升，0.69毫摩尔)处理该溶液，振摇18小时，然后真空浓缩。
步骤B：与实施例46的步骤B相同
根据实施例61的步骤，采用合适的试剂，合成下列异羟肟酸。
实施例62
试剂-0.060毫升(0.69毫摩尔)吗啉
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺
实施例63
试剂-0.076毫升(0.069毫摩尔)N-甲基哌嗪
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-甲酰胺
    实施例编号     HPLC保留时间 (分钟)1     MS2(M+H)+
    46     1.85     395
    47     2.20     498
    48     1.71     458
    49     2.11     472
    52     2.30     438
    53     2.85     486
    57     3.80     523
    58     2.98     517
    54     2.87     466
    55     2.33     480
    56     2.84     500
    59     2.92     507
    60     2.40     511
    50     2.67     471
    51     2.64     477
    61     2.14     514
    62     1.86     494
    63     1.84     507
1液相色谱条件：Hewlett Packard 1100；YMC ODS-A 4.6 mmx50 mm5u柱，23℃；10微升注射；溶剂A：0.05％TFA/水；溶剂B：0.05％TFA/乙腈；梯度：时间0：98％A；1分钟：98％A；7分钟：10％A，8分钟：98％A；过去时间1分钟。流速2.5毫升/分钟；检测：220和254纳米DAD
2质谱条件：API-电喷雾
实施例64
1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺
步骤1：4-丁-2-炔基氧苯磺酰氟
在含4-丁-2-炔基氧苯磺酰氯(从实施例30步骤4制得)(2.0克，8.18毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液中加入KF-CaF2(2.85克，16.3毫摩尔)，在室温下搅拌所得化合物4小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。将粗品溶解在乙酸乙酯中用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，获得1.5克(80％)固体产物。
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯甲酯
在0℃含二异丙胺(1.58毫升，11.3毫摩尔)的THF(25毫升)溶液中，加入2.5M正丁基锂(4.68毫升，11.7毫摩尔)，在室温下搅拌所得混合物15分钟。将反应混合物冷却至-78℃，加入含1，4-哌啶甲酸1-(叔丁基)-4-甲酯(从实施例30步骤1制得)(2.67克，11.0毫摩尔)的THF(40毫升)溶液中。搅拌所得混合物1小时，在其中加入含4-丁-2-炔基氧苯磺酰氟(2.5克，11.0毫摩尔)的THF(25毫升)。在室温下搅拌4小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。用硅胶色谱纯化粗品，获得2.6克(53％)固体产物；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.87(m，3H)，1.98(m，2H)，2.32(m，2H)，2.62(m，2H)，3.74(s，3H)，4.17(m，2H)，4.74(m，2H)，7.09(d，2H，J＝7.2Hz)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz).
步骤3：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯：
在含步骤2产物(500毫克，1.11毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，加入4MHCl(2毫升)，在室温下搅拌所得混合物2小时。过滤该固体，用***洗涤，获得410毫克(95％)固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.86(m，3H)，2.52(m，4H)，2.89(m，2H)，3.52(m，2H)，3.74(s，3H)，4.74(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz).
步骤4：1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯
在含步骤3产物(105毫克，0.23毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，加入三乙胺(93毫克，0.92毫摩尔)、乙酰氯(18毫克，0.23毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物8小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到75毫克(80％)固体产物。
步骤5：1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸：
使在四氢呋喃/甲醇/水(3∶3∶2)混合物中的步骤4的酯(240毫克，0.61毫摩尔)和氢氧化锂(18毫克，0.75毫摩尔)的溶液在室温下搅拌15小时。浓缩该混合物，用1N盐酸水溶液酸化至pH为3-5，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得到酸。得率为200毫克，(87％)。1HNMR(300MHz，acetone-d6)：δ1.84(t，3H，J＝2.8Hz)，1.90-2.05(m，2H)，2.06(s，3H)，2.25-2.51(m，丙酮 06((m，1H)，4.04(m，1H)，4.63(m，1H)，4.86(q，1H，J＝2.0).
步骤6：1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺：
在含1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸(180毫克，0.48毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并***(77毫克，0.57毫摩尔)，然后加入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(127毫克，0.66)和N-甲基吗啉(0.078毫升，0.71毫摩尔)。在室温下搅拌所得混合物1小时，此时加入50％羟胺水溶液(0.145毫升，2.37毫摩尔)，在该温度下搅拌该混合物15小时。真空除去溶剂，在粗品中加入乙酸乙酯/水。分离有机层，依次用1N盐酸水溶液、水、碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，真空除溶剂，获得100毫克(53％)固体产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64(m，1H)，1.85(m，3H)，1.99(s，3H)，2.31(m，4H)，2.83(m，1H)，3.88(m，1H)，4.41(m，1H)，4.88(m，2H)，7.16(d，2H，J＝9.0Hz)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz)，9.20(m，1H)，11.00(m，1H)；MS-ES：m/z395.2(M+H)+.
实施例65
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺
步骤1：1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(400毫克，1.03毫摩尔)的氯仿(10毫升)溶液中加入三乙胺(416毫克，4.12毫摩尔)、苯甲酰氯(144微升，1.24毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到375毫克(80％)固体产物。MS-ES：m/z 456.1(M+H)+
步骤2：1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸
从1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(300毫克，0.66毫摩尔)和氢氧化锂(18毫克，0.75毫摩尔)开始，制得1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸。如实施例64(步骤5)所述处理所得反应混合物。得率为250毫克(86％)酸。HR-MS：m/z C23H23NO6S计算值为442.1319；实测值为442.1317。
步骤3：1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺
按照实施例64步骤6的通用程序，用含1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸(100毫克，0.23毫摩尔)的二甲基甲酰胺(2毫升)、1-羟基苯并***(36毫克，0.27毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(62毫克，0.32毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.038毫升，0.35毫摩尔)和羟胺(0.083毫升，1.15毫摩尔)，获得40毫克(38％)固体产物。MS-ES：m/z 457.2(M+H)+
实施例66
1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺
步骤1：1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(260毫克，0.77毫摩尔)的氯仿(7毫升)溶液中加入三乙胺(311毫克，3.08毫摩尔)、4-甲氧基苯甲酰氯(158毫克，0.92毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到280毫克(75％)固体产物。HR-MS：m/z C25H27NO7S的计算值为486.1581；实测值为486.1576。
步骤2：1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸
按照实施例64(步骤5)的程序，制得1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸。从在4毫升四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.03毫升，1.03毫摩尔)中的1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(250毫克，0.52毫摩尔)开始，分离出150毫克(62％)酸。HR-MS：m/z C24H25NO7S计算值为472.1425；实测值为472.1426。
步骤3：1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺
按照实施例64步骤6的通用程序，制得1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺。从含1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸(90毫克，0.19毫摩尔)的二甲基甲酰胺(2毫升)、1-羟基苯并***(31毫克，0.23毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(51毫克，0.27毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.031毫升，0.28毫摩尔)和羟胺(0.068毫升，0.95毫摩尔)，分离出70毫克(76％)固体产物。HR-MS：m/z C24H26N2O7S计算值为487.1534；实测值为487.1531。
实施例67
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(吡咯烷-1-羰基)4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酸甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-哌啶甲酸甲酯(400毫克，1.03毫摩尔)的氯仿(10毫升)溶液中加入三乙胺(208毫克，2.06毫摩尔)、吡咯烷羰酰氯(206毫克，1.54毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到400毫克(87％)固体产物；MS-ES：m/z 449.3(M+H)+
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸：
根据实施例64(步骤5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸。从4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(250毫克，0.52毫摩尔)的4毫升四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.03毫升，1.03毫摩尔)开始，分离出150毫克(62％)酸。HR-MS：m/z C24H25NO7S计算值为472.1425；实测值为472.1426。
步骤3：根据实施例64(步骤6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酰胺。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸(255毫克，0.23毫摩尔)的二甲基甲酰胺(6毫升)、1-羟基苯并***(96毫克，0.71毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(157毫克，0.82毫摩尔)，甲基吗啉(0.099毫升，0.84毫摩尔)和羟胺(0.181毫升，2.8毫摩尔)开始，分离出150毫克(60％)固体产物。HR-MS：m/z C21H27N3O6S计算值为450.1693；实测值为450.1692。
实施例68
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1，4-哌啶-二甲酸1-乙酯4-甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(400毫克，1.03毫摩尔)的氯仿(10毫升)溶液中，加入碳酸氢钠(865毫克，10.3毫摩尔)，氯甲酸乙醇(0.147毫升，1.54毫摩尔)。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到425毫克(98％)固体产物。MS-ES：m/z 424.4(M+H)+
步骤2：1-(乙基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-哌啶甲酸
按照实施例64(步骤5)的程序，制得1-(乙基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-哌啶甲酸。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1，4-哌啶-二甲酸1-乙酯4-甲酯(400毫克，0.95毫摩尔)的8毫升四氢呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氢氧化锂(50毫克，2.04毫摩尔)开始，分离出340毫克(88％)酸。HR-MS：m/z C19H23NO7S计算值为408.1122；实测值为408.1126。
步骤3：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯
根据实施例64(步骤6)所述的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯。从含1-(乙基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-哌啶甲酸(225毫克，0.55毫摩尔)的二甲基甲酰胺(6毫升)、1-羟基苯并***(89毫克，0.66毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(148毫克，0.77毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.091毫升，0.86毫摩尔)和羟胺(0.168毫升，2.75毫摩尔)开始，分离出150毫克(64％)固体产物。HR-MS：m/z C19H24N2O7S计算值为425.1377；实测值为425.1375。
实施例69
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(350毫克，0.90毫摩尔)的氯仿(10毫升)溶液中加入三乙胺(182毫克，1.81毫摩尔)、三氟甲烷磺酰氯(0.125毫升，1.17毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到245毫克(56％)固体产物；HR-MS：m/z C18H20F3NO7S2计算值为484.0706；实测值为484.0700。
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸
根据实施例64(步骤5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸。从4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(225毫克，0.47毫摩尔)的8毫升四氢呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氢氧化锂(24毫克，0.98毫摩尔)开始，分离出175毫克(80％)酸。MS-ES：m/z 468.1(M-H)-
步骤3：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
根据实施例64(步骤6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(145毫克，0.31毫摩尔)的二甲基甲酰胺(3毫升)、1-羟基苯并***(50毫克，0.37毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(87毫克，0.47毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.051毫升，0.47毫摩尔)和羟胺(0.095毫升，1.55毫摩尔)开始，分离出90毫克(60％)固体产物。HR-MS：m/z C17H19F3N2O7S2计算值为485.0659；实测值为485.0666。
实施例70
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(443毫克，4.39毫摩尔)、烟酰氯(276毫升，1.55毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到460毫克(78％)固体产物；HR-MS：m/z C23H24N2O6S计算值为457.1428；实测值为457.1428。
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸
根据实施例64(步骤5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸。从4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯(430毫克，0.94毫摩尔)的8毫升四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.89毫升，1.89毫摩尔)开始，获得235毫克(57％)酸。HR-MS：m/z C22H22N2O6S计算值443.1271；实测值443.1270。
步骤3：根据实施例64(步骤6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸(195毫克，0.44毫摩尔)的二甲基甲酰胺(4毫升)、1-羟基苯并***(72毫克，0.53毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(119毫克，0.62毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.072毫升，0.66毫摩尔)和羟胺(0.135毫升，2.2毫摩尔)开始，分离出65毫克(32％)固体产物。HR-MS：m/z C22H23N3O6S计算值为458.1380；实测值为458.1373。
实施例71
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(261毫克，2.58毫摩尔)、噻吩基羰酰氯(227毫升，1.55毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到480毫克(81％)固体产物；HR-MS：m/z C22H23NO6S2计算值为462.1040；实测值为462.1039。
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸
根据实施例64(步骤5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸。从4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯(435毫克，0.94毫摩尔)的8毫升四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.89毫升，1.89毫摩尔)开始，获得360毫克(86％)酸。HR-MS：m/z C21H21NO6S2计算值448.0883；实测值448.0882。
步骤3：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺
根据实施例64(步骤6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸(335毫克，0.75毫摩尔)的二甲基甲酰胺(7毫升)、1-羟基苯并***(121毫克，0.90毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(201毫克，1.05毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.124毫升，1.13毫摩尔)和羟胺(0.229毫升，3.75毫摩尔)开始，分离出216毫克(62％)固体产物。HR-MS：m/z C21H22N2O6S2计算值为463.0992；实测值为463.0988。
实施例72
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(261毫克，2.58毫摩尔)、4-甲氧基苯磺酰氯(320毫升，1.55毫摩尔)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室温下搅拌所得混合物15小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩得到490毫克(88％)固体产物；HR-MS：m/z C24H72NO8S2计算值为522.1251；实测值为522.1252。
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸
根据实施例64(步骤5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸。从4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(545毫克，1.04毫摩尔)的8毫升四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(2.09毫升，2.09毫摩尔)开始，获得446毫克(85％)酸。HR-MS：m/z C23H25NO8S2计算值508.1094；实测值508.1073。
步骤3：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
根据实施例64(步骤6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(402毫克，0.79毫摩尔)的二甲基甲酰胺(8毫升)、1-羟基苯并***(128毫克，0.95毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(212毫克，1.11毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.130毫升，1.19毫摩尔)和羟胺(0.242毫升，3.95毫摩尔)开始，分离出396毫克(96％)固体产物。HR-MS：m/z C23H26N2O8S2计算值为523.1203；实测值为523.1198。
实施例73
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺
步骤1：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸甲酯
根据实施例64(步骤6)的步骤，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸甲酯。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液、(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲酸(224毫克，1.29毫摩尔)、1-羟基-苯并***(209毫克，1.56毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(346毫克，1.81毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.212毫升，1.94毫摩尔)开始，获得385毫克(59％)固体产物。HR-MS：m/z C25H33NO8S计算值为508.2000；实测值为508.1998。
步骤2：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸
根据实施例40(步骤5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸甲酯(335毫克，0.66毫摩尔)的4毫升四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.3毫升，1.3毫摩尔)开始，获得315毫克(97％)酸。HR-MS：m/z C24H31NO8S计算值494.1843；实测值494.1835。
步骤3：4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺
根据实施例64(步骤6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺。从含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸(280毫克，0.57毫摩尔)的二甲基甲酰胺(6毫升)、1-羟基苯并***(92毫克，0.57毫摩尔)、盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(153毫克，0.80毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.094毫升，0.85毫摩尔)和羟胺(0.174毫升，2.85毫摩尔)开始，分离出180毫克(62％)固体产物。HR-MS：m/zC24H32N2O8S计算值为531.1771；实测值为531.1768。
实施例74
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶甲酰胺
在含实施例73产物(150毫克，0.29毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入1N盐酸水溶液(2毫升)，搅拌所得混合物4小时。用碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，获得40毫克(29％)产物。HR-MS：m/z C21H28N2O8S计算值为469.1639；实测值为469.1637。
实施例75
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
步骤1：1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸
用氢氧化锂水合物(2.73克，66.4毫摩尔)处理含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯甲酯(来自实施例64，步骤2)(15克，33.2毫摩尔)的水(100毫升)、甲醇(50毫升)和四氢呋喃(50毫升)，加热回流8小时。真空浓缩反应混合物，经硅藻土过滤。在滤液中加入1N盐酸水溶液。获得稠的胶，将其溶解在二氯甲烷中，用水洗涤。浓缩有机相，得到泡沫(14.9克)。用***研制，得到1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸白色粉末。电喷雾MS m/z 482(M-H)-
步骤2：4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
在0℃的含草酰氯(22.9毫升的2.0M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入二甲基甲酰胺(3.53毫升，46毫摩尔)。15分钟后，加入含1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸(10克，22.9毫摩尔)的二甲基甲酰胺，使反应混合物温至室温。1小时后，将反应混合物加入已在0℃下搅拌15分钟的盐酸羟胺(16克，229毫摩尔)、三乙胺(48毫升，344毫摩尔)、水(123毫升)和四氢呋喃(500毫升)的反应混合物。使反应物温至室温。18小时后，用乙酸乙酯稀释反应物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(3X)洗涤，然后用碳酸钾干燥，真空浓缩。用***研制，得到4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯白色粉末(6.3克)。1HNMR(dmso d6，300MHz)δ1.38(s，9H，叔丁基)，1.6-1.7(m，2H，CHH)，1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.2-2.3(m，2H，CHH)，2.5-2.7(m，2H，NCHH)，3.9-4.0(m，2H，NCHH)，4.87(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.7(m，4H，ArH).电喷雾MS m/z 453(M+H)+
实施例76
盐酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
在4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(实施例75制得)(6.3克，13.9毫摩尔)中加入含4N盐酸的二噁烷。6小时后，真空浓缩反应混合物。加入甲醇，真空浓缩所得混合物。加入二氯甲烷，真空除去(2X)。用***研制，得到盐酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺白色粉末(5.14克)。1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.86(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.0-2.7(m，8H，CH2)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.8(m，4H，ArH)，8.8-11.0(m，4H，NH2，NHOH).电喷雾MS m/z 353(M+H)+
实施例77
盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯
在50℃的含盐酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺(实施例76制得)(2.5克，6.43毫摩尔)和(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.62克，7.07毫摩尔)的甲醇(100毫升)中，加入三乙胺(2.25毫升，16.1毫摩尔)。30分钟后，再加入甲醇(50毫升)。18小时后，真空浓缩反应混合物，加入1N盐酸水溶液(10毫升)和水。分离所得固体，在其中加入甲醇(20毫升)和含1N盐酸的***(15毫升)。在所得溶液中加入***。研制沉淀物，得到盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯白色粉末(2.4克)。1H NMR(dmsod6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.1-3.5(m，8H，CH2)，3.87(S，3H，OCH3)，4.40(bd s，2H，NCH2Ar)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-8.1(m，8H，ArH)，9.3-11.2(m，3H，NH，NHOH).电喷雾MS m/z 501.5(M+H)+
实施例78
盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸
在含盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯(实施例77制得)(0.072克，0.134毫摩尔)的甲醇(1毫升)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5毫升)。18小时后，加入1N盐酸水溶液(0.5毫升)，真空浓缩反应混合物。加入水，研制沉淀物，得到盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸灰白色固体(0.040克)。
1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.1-3.5(m，8H，CH2)，4.37(bd s，2H，NCH2Ar)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.0-8.1(m，8H，ArH)，9.3-11.2(m，3H，NH，NHOH)，13.1(bd s，1H，COOH).电喷雾MS m/z487.1(M+H)+
实施例79
盐酸1-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺
在含盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯(来自实施例77)(0.20克)的甲醇(10毫升)中加入浓的氢氧化铝水溶液(4毫升)。几周后，真空浓缩反应混合物，进行硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷)，得到白色粉末，将其溶解在二氯甲烷和甲醇中。加入含1N盐酸的***，然后再加入***。研制得到盐酸1-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺白色粉末(0.106克)。1N NMR(Dmsod6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.2-3.5(m，8H，CH2)，4.33(bd s，2H，NCH2Ar)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-8.0(m，8H，ArH)，7.47(s，1H，CONH)，8.04(s，1H，CONH)，9.35(bd s，1H，NHOH)，10.44(bd s，1H，NHOH)，11.1(s，1H，NH).电喷雾MS m/z 486.3(M+H)+
实施例80
4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亚磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在含4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]硫烷基}-4-(羟基氨基)甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.30克)(从实施例14获得)的甲醇(10毫升)中加入30％过氧化氢水溶液(3毫升)。3天后，加入水和二氯甲烷，用亚硫酸钠水溶液洗涤有机相。浓缩有机相，将所得物质溶于甲醇(8毫升)，用30％过氧化物水溶液处理。几天后，如上所述进行处理，得到4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亚磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯无色泡沫(0.26克)。1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.38(s，9H，t-butyl)，1.5-1.7(m，2H，CHH)，1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.1-2.2(m，2H，CHH)，2.5-2.7(m，2H，NCHH)，3.8-4.0(m，2H，NCHH)，4.81(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.4(m，4H，ArH)，9.1(s，1H，NHOH)，10.8(s，1H，NHOH).电喷雾MS m/z 437.2(M+H)+
实施例81
盐酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
在4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亚磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例80制得)(0.26克)中加入含4N盐酸的二噁烷(4毫升)。1小时后，真空浓缩反应混合物。加入甲醇，真空除去。加入二氯甲烷，真空除去3X，得到盐酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺黄色固体(0.19克)。1H NMR(dmsod6，300MHz)δ1.86(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，1.7-2.8(m，8H，CH2)，4.82(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.5(m，4H，ArH)，8.4-11.0(m，4H，NH2，NHOH).电喷雾MS m/z 337.2(M+H)+
实施例82
盐酸1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
在含盐酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺(实施例81制得(0.162克，0.434毫摩尔)和4-溴苄基溴(0.120克，0.478毫摩尔)的甲醇溶液中加入三乙胺(0.13毫升，0.91毫摩尔)。4小时后，真空浓缩反应混合物，进行硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷)，将得到的油状固体溶解在二氯甲烷中。在该溶液中加入1N盐酸的***(1毫升)。真空浓缩得到盐酸1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺褐色固体(0.102克)。1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，1.9-3.5(m，8H，CH2)，3.87(S，3H，OCH3)，4.3(bd s，2H，NCH2Ar)，4.82(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.0-7.8(m，8H，ArH)，9.2-11.1(m，3H，NH，NHOH).电喷雾MS m/z 505.1/507.2(M+H)+
                              药理学
评价作为酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂的本发明典型化合物。下面描述了采用的标准药物学试验程序以及建立该生物学图象的结果。
测定MMp-1、MMP-9和MMP-13抑制的试验程序
这些标准药理试验程序的根据是，基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)能切割硫肽底物(如乙酰-脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰(2-巯基-4-甲基-戊酰)-亮氨酰-甘氨酸乙酯)，导致底物产物能被释放并与DTNB(5，5′-二硫代二(2-硝基-苯甲酸))发生比色反应。通过颜色增加的速率测定酶活性。硫肽底物以在100％DMSO中20mM贮液形式新鲜配制，DTNB以100mM贮液的形式溶于100％DMSO并储藏于室温下暗处。在使用前，底物和DTNB均用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mMCaCl2)稀释至1mM。酶贮液用缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，5mM CaCl2，0.02％Brjj)稀释至所需最终浓度。在96孔板(总反应体积为200微升)中依次加入缓冲液、酶、载体或抑制剂和DTNB/底物，在405纳米下，在面板读数仪上用比色法监测颜色增加5分钟，将颜色随时间的增加绘成线性图。
另外，采用荧光肽底物。在该试验程序中，肽底物含有荧光基团和淬灭基团。当底物被MMP切割断裂后，在荧光面板读数仪上对所产生的荧光定量。试验在HCBC试验缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca2+，0.02％Brjj，0.5％半胱氨酸)，使用人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13。将底物溶解在甲醇中并以1mM等份冷冻保藏。对于试验，将底物和酶稀释在HCBC缓冲液中至所需浓度。将化合物加入含有酶的96孔板，加入底物开始反应。对反应物读数10分钟(340纳米下激发，444纳米下发射)，将荧光随时间的增加绘成直线。
对于硫肽或荧光肽试验程序，均计算直线的斜率，该斜率代表反应速度。确定反应速度的线性(r2＞0.85)。计算出对照速度的平均值(x±sem)，用Dunnett′s多比较测试与经药物处理的速度比较来确定统计学意义(p＜0.05)。用多剂药物可产生计量响应关系，用线性回归估计95％CI的IC50。
                           测定TACE抑制的测试程序
用96孔黑色微量滴定板，每个孔内加入由10微升TACE(最终浓度为1微克/毫升)、含有10％甘油(最终浓度为10mM)的70微升Tris缓冲液(pH7.4)和10微升测试化合物在DMSO中的溶液(最终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，在室温下培育10分钟。在每个孔中加入荧光肽底物(最终浓度为100μM)，使反应开始，然后在混合器上振摇5秒。
对反应读数(340纳米激发，420纳米发射)10分钟，将荧光随时间的增加绘成直线。计算该直线的斜率，该斜率代表反应速度。
确定反应速度的线性(r2＞0.85)。计算出对照速度的平均值(x±sem)，用Dunnett′s多比较测试与经药物处理的速度比较来确定统计学意义(p＜0.05)。用多剂药物可产生计量响应关系，用线性回归估计95％CI的IC50。
对可溶性蛋白的人单核细胞THP-1细胞分化试验(THP-1可溶性蛋白试验)
THP-1细胞的促有丝***刺激导致分化成巨噬细胞样细胞并伴随分泌出肿瘤坏死因子(TNF-α)和TNF受体(TNF-R p75/80和TNF-R p55/60)和白介素-8(IL-8)和其它蛋白。另外，未受刺激的THP-1细胞随着时间排出p75/80和p55/60受体。膜结合的TNF-α以及可能的TNF-R p75/80和TNF-R p55/60(但不是IL-8)的释放由称为TNF-α转化酶或TACE的酶来介导。该试验可用来表明化合物对该TACE酶是具有抑制性或是刺激性效果，以及该化合物的细胞毒性结果。
THP-1细胞(来自ATCC)是人单核细胞系，它是从患有急性单核细胞性白血病的一岁男性的外周血液获得的。它们可在培养物中生长，并可通过促有丝***素刺激分化成巨噬细胞样细胞。
对于该试验，从预先生长并以5×106/毫升/管冷冻的ATCC原种接种THP-1细胞。将一管接种到有16毫升RPMI-1640和glutamax(Gibco)培养基(含有10％胎牛血清，100单位/毫升青霉素，100微克/毫升链霉素和5×10-5M2-巯基乙醇)(THP-1培养基)的T25-烧瓶中。在用于试验前，每管细胞培养大约两周，然后仅用4-6周来筛选化合物。在星期一和星期四将细胞继代培养至浓度为1×105/毫升。
为进行试验，在37℃、5％CO2下，在1.091×106细胞/毫升(1.1毫升/孔)的浓度下，THP-1细胞在24孔板中与50毫升/孔的24毫克/毫升脂多糖(LPS)(CalbiochemLot#B13189)贮液共同培育24小时。同时，在适当的孔中接种入50毫升/孔的药物、载体或THP-1培养基，使最终体积为1.2毫升/孔。将标准和测试化合物溶解在DMSO中至浓度35mM，从该浓度稀释到THP-1培养基中至合适浓度，并在培养开始时加入，至最终浓度为100mM，30mM，10mM，3mM，1mM，300nM和100nM。接触DMSO的细胞限制在0.1％最终浓度。实验中有正对照孔，其中加入促***素但不加入药物。另外还有载体对照孔，它与正对照孔一样，只是加入DMSO至最终浓度为0.083％。试验中的负对照孔中有载体，但没有加入促***素和药物。通过用50毫升/孔的THP-1培养基代替LPS，可以评价化合物对于受体基础的(未刺激的)释放的效果。将平板置于设定为5％CO2和37℃的培养箱内。培养4小时后，每孔取出30毫升组织培养上清液(TCS)用于TNF-αELISA。培育24小时后，每孔取出700毫升/孔TCS，用于TNF-Rp75/80，TNF-R p55/60和IL-8 ELISA的分析。
另外，在24小时时，收集每一处理组的细胞，将其重悬于500微升/孔的THP-1培养基中，并转移到FACS管内。每管内加入2毫升的0.5毫克/毫升碘化丙锭(PI)(Boerhinger Mannheim目录号1348639)贮液。在Becton Dickinson FaxCaliberFLOW细胞计上对样品作试验，在高红光波长(FL3)下测定每个细胞吸收的染料量。只有膜受损的细胞(死的或将死的)才会吸收PI。将未被PI染色的细胞数除以样品中的细胞总数，计算出活细胞百分数。将药物处理组计算出的存活率数值与载体处理的促***素刺激组(“载体正对照”)计算出的存活率数值相比教，确定“对照变化百分数”。该“对照变化百分数”是药物毒性的指标。
用R&D Systems的ELISA，通过标准试剂盒产生的标准曲线外推，获得THP-1细胞培养物中TCS的可溶性TNF-a，TNF-R p75/80和TNF-R p55/60以及IL-8的量。用流式细胞计数仪测定吸收或排斥PI的细胞数，用市售的Cytologic软件对每一处理组(包括所有对照)用柱状图表示。
THP-1细胞培养物响应程度的生物差异性需要实验来根据每一药物浓度的“载体正对照”的变化百分数来作比较。用下式计算每一化合物浓度的从“载体正对照”评价得到的每一可溶性蛋白的变化百分数：
对于在刺激条件下的可溶性蛋白(TNF-a，p75/80，p55/60，IL-8)研究，测定一式两份孔的pg/ml平均值，结果用从“载体正对照”的变化百分数表示。对于在未刺激条件下的可溶性蛋白(p75/80和p55/60受体)研究，测定一式两份孔的pg/ml平均值，结果用下式的从“载体正对照”的变化百分数表示。
Figure C0080301700862
用JUMP统计学软件包的定制软件通过非线性回归分析计算出每一化合物的IC50。
对于细胞存活率的研究，测定合并的一式两份孔的存活率(PI排斥)，结果表示成从“载体正对照”的变化％。将化合物处理组计算出的存活率数值与“载体正对照”计算出的存活率相比教，以确定下面的“对照变化百分数”。该“对照变化百分数”是药物毒性的指标。
参考文献：
Bjornberg，E.，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gullberg，U.“p55和p75肿瘤坏死因子(TNF)受体加工成可溶性受体形式所涉及的机理”Lymphokine Cytokine Res.13：203-211，1994
Gatanaga，T.，Hwang，C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F.，Yamamoto，R.，和Granger，G.“TNF mRNA合成、膜表达以及PMA和LPS刺激的人单核细胞THP-1细胞的体外调节”Cellular Immun.138：1-10，1991
Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.“人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)的建立和特性分析”Int.J.Cancer.26：1711-176，1980。
上述体外基质金属蛋白酶抑制、TACE抑制和THP标准药理学试验步骤的结果示于下表1。
表1：
实施例编号     TACE IC50 a     THP@3μMb   MMP1 IC50 c   MMP9 IC50 a    MMP13 IC50 a
1     65     46％   3.3   385     155
2     82     68％   2.57   164     39.6
3     55     34％   9   280     90
4     90     25％   2.6   148     47.3
5     188     30％   .3   400     180
6     393     NT   32.9％   58.9％     60％
7     123     21％   2.5   225     59.4
8     195     21％   4.7   218     72
9     166     12％   2.1   96.2     35.2
10
11     98     7％   0.143   5.8     3.1
12     41.8％     +58   15   1000     1500
13     882     +69％   10   2000     800
14     67％     NT   26％   21％     32％
15     38％     NT   24％   25％     24％
16     46％     NT   10   2056     1465
17     139     0   10   2296     946
18     11.4     45％   10   1276     98
19     74     4％   10   10000     1321
20     30.1     47％   2643nM   568     121
21     509     6％   ＞10   3504     858
22     48.4％     5％   ＞10   1814     1076
23     86.2     62％   3206nM   160     64.4
24     180     41％   5671nM   2078     463
25     695     3％   ＞10   2740     1177
26     136     63％   1994nM   25.1     22.1
27     168     13％   ＞10   1542     426
28     150     13％   106nM   15.4     5.3
29     127     13％   91nM   16     4.7
30     102     0   ＞10   5899     2911
31     314     8   ＞10   ＞10000     ＞10000
32     100     0   ＞10   ＞10000     2752
33     327     8   ＞10   -5000     -10000
34     33     68   -10   1393     102
35     57     14   ＞10   ＞10000     -10000
36     4.8     58   3.9   2828     380
37     18     NT   8.6   8575     1024
38     19     53   -10   1443     279
39     11     NT   3.77   4275     809
40     63     41   0.707   425     36
41     37     60   2.677   1121     254
    实施例编号   TACE IC50 a THP@3μMb   MMP1 IC50 c   MMP9 IC50 a     MMP13 IC50 a
    42    12 78％     -10   ＞10000     1627
    43    13 66     -10   ＞10000     1640
    44    56 49     35％   50.6％     2381
    45    25 48     3.8   3584     423
    46    105 NT     NT   NT     55.6％
    47    227 NT     NT   NT     275
    48    66 NT     NT   NT     1035
    49    32.6 NT     NT   NT     1727
    50    18.3 NT     NT   NT     352
    51    21.5 NT     NT   NT     403
    52    41.8 NT     NT   NT     3710
    53    20.8 NT     NT   NT     1165
    54    32.2 NT     NT   NT     104
    55    70.7 NT     NT   NT     600
    56    31.1 NT     NT   NT     3.2
    57    694 NT     NT   NT     458
    58    21.1 NT     NT   NT     179
    59    53.3 NT     NT   NT     11.2
    60    38.4 NT     NT   NT     8.0
    61    56.4 NT     NT   NT     575
    62    64.6 NT     NT   NT     64.6
    63    66.6 NT     NT   NT     2229
    64    47 30     4.076   560     136
    65    73 3     3.532   448     105
    66    106 73     2.768   430     81
    67    72 18     2.028   853     345
    68    77 10     2.249   1333     503
    69    115 14     3.999   1246     499
    70    87 62     2.963   639     113
    71    113 14     3.117   811     183
    72    221 56     4.157   1211     369
    73    NT NT     NT   NT     NT
    74    132 39     4.338   963     287
    75    134 -4     2.588   1951     284
    76    201 26     4.503   7886     4019
    77    114 52     2.187   149     349
    78    64.5 64     1.051   364     73.7
    79    70 83     2.420   129     50.6
    80    90 -7     186   122     40
    81    277 25     1.877   1035     593
    82    135 16     257   125     62
a＝抑制nm或％
b＝抑制％
c＝抑制μM或％，除非另有所述
根据上述标准药理试验程序获得的结果，表明本发明的化合物是酶MMP-1，MMp-9，MMP-13和TNF-a转化酶(TACE)的抑制剂，因此可用于治疗如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、移植物排斥、抗胰岛素、骨疾病和HIV感染。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制基质金属蛋白酶介导的病理学变化，如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化空斑形成、动脉粥样硬化空斑破裂产生冠状动脉血栓生成的减少、心瓣手术后再狭窄、MMP介导的骨质减少，中枢神经***的炎性疾病、皮肤老化、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、蛋白尿、动脉瘤主动脉疾病、创伤性关节损伤后的退行性软骨损失、神经***的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球病、胎膜早破、炎性肠病、与年龄有关的黄斑部变性、糖尿病型视网膜病、增生型透明牙质病、早熟视网膜病、眼部发炎、圆锥形角膜、Sjogren′s综合征、近视、眼肿瘤、眼血管生成/新血管化和角膜移植排斥。
本发明化合物可单独或与药物载体一起给予需要该化合物的患者。药物载体可以是固体或液体。
适用的固体载体可包括一种或多种物质，它们也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压制助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包胶物。若是粉末，载体是细分的固体，是与细分的活性组分的掺混物。若是片剂，活性组分与具有所需压制性质的载体以适当比例混合，并压成所需的形状和大小。粉末和片剂宜含有高达99％的活性组分。合适的固体载体例如包括，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明活性组分可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪)中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色料、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适用于口服和肠胃外给药的液体载体例如包括水(尤其是含有上述添加剂，如纤维素衍生物，较佳的是羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如乙二醇)及其衍生物，和油(例如分级的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体还可以是油状酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体以无菌液体形式组合物用于肠胃外给药。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物例如可用于肌内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液还可静脉内给予。口服给药可以是液体或组分组合物形式。
本发明化合物可以常规栓剂形式直肠给药。对于鼻内给药或支气管内吸入或吹入，本发明化合物可配制成水性或部分水性的溶液，然后以气溶胶形式使用。本发明化合物也可通过使用透皮贴剂来透皮给药，该透皮贴剂含有活性化合物以及对活性化合物惰性、对皮肤无毒性并能使制剂被***吸收经皮肤输送入血流的载体。该载体可以采用任何形式，诸如软膏和油膏、糊浆、凝胶和闭塞装置。软膏和油膏可以是粘稠的液体或半固体乳剂，可以是水包油或油包水型。由分散在含活性组分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊浆也是适用的。可采用各种闭塞装置来将活性组分释放到血流中，例如半渗透膜，该膜覆盖了含有活性组分和/或载体的贮药器，或含有活性组分的基质。其它闭塞装置是文献中已知的。
用于治疗患MMP或TACE依赖性状况的具体患者的剂量必须由主治医师来主观确定。涉及的参变量包括功能异常的严重程度以及患者的体格、年龄和反应方式。治疗通常是从小于化合物最优剂量的小剂量开始。然后，增加剂量，直至达到该情况下的最优效果。口服、肠胃外、鼻、或支气管内给药的确切剂量可由医师根据经验以及治疗个人的标准医学理论来确定。
药物组合物宜是单位剂型，例如片剂或胶囊剂。具有这样形式的组合物可以再分为含有适量活性组分的单位剂量；单位剂型可以是包装的组合物，例如粉末包、管、安瓿、预先装填的注射器或含有液体的小袋。单位剂型例如可以是胶囊或片剂本身，或可以是适当数量的包装形式的组合物。

Claims (8)

1.一种具有下式的化合物
Figure C008030170002C1
其中：
R1是氢、1-8个碳原子的烷基，其中所述烷基任选地被-C4-C8-环杂烷基取代；
R2和R3各自独立为氢；
R8，R9，R10和R11各自独立为氢；条件是R8和R9、R9和R10或R10和R11中的一对与它们所连接的一个或数个碳原子一起形成四氢吡喃环或哌啶环，其中哌啶环的氮原子被R7取代；
R7是：
氢；
1-6个碳原子的烷基；
2-6个碳原子的炔基，所述炔基任选地被羟基取代；
苄基，其中苄基没有取代或被1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、羧基、哌啶-1-基乙氧基取代；
-C(O)-R1′、-SO2-R1′、-C(O)NHR1′、-C(O)OR1′，其中R1′是氢、1-8个碳原子的烷基、杂芳基、芳基、-C4-C8-杂环烷基、2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷基、甲氧基苯基、1-甲基-咪唑基、三氟甲基；
-C(O)NR5R6，其中R5和R6是氢、1-6个碳原子的烷基或芳基；
-C(NH)-NH2；
吡啶基-3-基甲基、吡啶基-4-基甲基、2-(苄基氨基)乙酰基、2-吗啉-4-基乙酰基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基、3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基、(5-氯噻吩-2-基)甲基；
R12是氢；
A是S、SO、SO2；
X是O、NR7′，其中R7′是氢、1-6个碳原子的烷基；
Y是苯基，条件是A和X不与Y的相邻原子相连；和
n是0-2；
或，所述化合物是4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸苄酯；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，它选自：
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-苄基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-哌啶-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-[4-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羟基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基甲基)-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-苄基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-异丙基-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺；
3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羟基-3-哌啶-甲酰胺；
3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯苄基)-N-羟基-3-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-甲氧基-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-氯-苄基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫代}甲基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；
4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]亚磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；
1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
盐酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-1，4-哌啶二甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸甲酯；
1-苄基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶甲酰胺；
1-[氨基(亚氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(4-羟基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羟基哌啶4-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-N-羟基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
1-苯甲酰基-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-乙基-N-4-羟基-哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-N-1-苯基-哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-，N-1-二乙基-N-4-羟基哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羟基-N-1-甲基-N-1-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸辛酯；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羟基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(苯磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-(苄基氨基)乙酰基]-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羟基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；
盐酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯；
盐酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸；
盐酸1-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；
4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亚磺酰基}-4-[(羟基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
盐酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；和
盐酸1-(4-溴-苄基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亚磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
或其药学的盐。
3.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用来在需要该治疗的哺乳动物中抑制TNF-α转化酶介导的病理学变化。
4.根据权利要求3所述的用途，其中治疗的状况是关节炎、移植物排斥、恶病质、发炎、抗胰岛素、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经***炎性疾病、炎性肠疾病或HIV感染。
5.一种药物组合物，它包含如权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
6.一种制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括下列之一：
a)使下式化合物
其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如权利要求1定义，与下式化合物反应，
                                R12NHOH
其中R12如权利要求1定义，得到式I化合物；
或
b)使下式化合物去保护
Figure C008030170007C1
其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10，R11和R12如权利要求1定义，R30是保护基团，得到式I的相应化合物
或
c)使含有以下基团的载于树脂的异羟肟酸盐衍生物断裂
Figure C008030170007C2
其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如权利要求1定义，得到式I化合物；
或
d)拆分式I化合物的光学活性异构体混合物，分离出不含另一种对映体或非对映体的一种对映体或非对映体；
或
e)用药学上可接受的酸使式I的碱性化合物酸化，得到药学上可接受的盐；
或
f)将具有选自羟基或氨基的反应性取代基或选自-S-的反应部位的式I化合物转变成具有不同取代基或部位的式I化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中的保护基团选自叔丁基、苄基和三烷基甲硅烷基。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤d)中的光学活性异构体混合物是外消旋物。
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