CN108349891B - 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 - Google Patents
用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108349891B CN108349891B CN201680048241.0A CN201680048241A CN108349891B CN 108349891 B CN108349891 B CN 108349891B CN 201680048241 A CN201680048241 A CN 201680048241A CN 108349891 B CN108349891 B CN 108349891B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indol
- benzyloxy
- cyclopentyl
- trifluoromethyl
- acetic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 title claims abstract description 351
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 69
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 title description 9
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 title description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 240
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 212
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 128
- -1 4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl) benzyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 92
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 91
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 63
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 461
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 458
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 382
- MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 2-[(3r)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]1CC(=O)O)CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3OCC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1CCCC1 MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 311
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 236
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 170
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 170
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 169
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 169
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 94
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 82
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 82
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims description 72
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 71
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 56
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 54
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 54
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 19
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 13
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 13
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 13
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 13
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 13
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 13
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 13
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 12
- OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 10
- 108010031797 Candida antarctica lipase B Proteins 0.000 claims description 8
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract description 72
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 62
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 60
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 54
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 33
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 26
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 18
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- MYIFLDFUXIHOCJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MYIFLDFUXIHOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 3
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- MOIBBQFSBRXTDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3OCC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1CCCC1 MOIBBQFSBRXTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 3
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVPVVOSNDUAUKM-BPGOJFKZSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2-[(3r)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.C([C@@H]1CC(=O)O)CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3OCC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1CCCC1 GVPVVOSNDUAUKM-BPGOJFKZSA-N 0.000 description 2
- OYMNPJXKQVTQTR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-phenyl-5-(trifluoromethyl)-2-thiophenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C=1SC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CC=1C1=CC=CC=C1 OYMNPJXKQVTQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000034172 Autoimmune Experimental Myasthenia Gravis Diseases 0.000 description 2
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYYWSWIUKISCX-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-benzothiophen-5-yl]methylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C2=CC(CNCCC(=O)O)=CC=C2SC=1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SKYYWSWIUKISCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 1
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OLTSGVZGKOFTHZ-UHFFFAOYSA-N P.P.P.P.P.P.P.P.P Chemical compound P.P.P.P.P.P.P.P.P OLTSGVZGKOFTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 244000272264 Saussurea lappa Species 0.000 description 1
- 235000006784 Saussurea lappa Nutrition 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- IRTLGLYSFAKASM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(O)=O IRTLGLYSFAKASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000009455 aseptic packaging Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000013339 in-process testing Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004079 mineral homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical group OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
本发明尤其涉及新颖的结晶独立板习态物或形态物、结晶独立板习态物的制备方法和(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊并[b]吲哚‑3‑基)乙酸(化合物1)的L‑精氨酸盐的结晶独立板习态物在治疗S1P1受体相关病症中的用途,例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如,急性和慢性炎性病症)、癌症和特征在于血管完整性的潜在缺陷或与病理性血管生成有关的病症(例如,可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
Description
技术领域
本发明尤其涉及新颖的结晶独立板习态物(free-plate habit)或形态物(morphology)、结晶独立板习态物的制备方法和(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在治疗S1P1受体相关病症中的用途,例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如,急性和慢性炎性病症)、癌症和特征在于血管完整性的潜在缺陷或与病理性血管生成有关的病症(例如,可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
背景技术
1-磷酸-鞘氨醇(S1P,sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了一个G蛋白偶联受体的家族,其具有七个跨膜结构域。这些受体[称为S1P1至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG,endothelial differentiation gene)受体-1、-5、-3、-6和-8;Chun et al.,Pharmacological Reviews,54:265-269,2002)]通过与1-磷酸-鞘氨醇结合来活化,而1-磷酸-鞘氨醇如下产生:对鞘氨醇进行由鞘氨醇激酶催化的磷酸化反应。S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq,而S1P2和S1P3受体既活化Gi又活化Gq。S1P3受体而非S1P1受体响应于激动剂而使细胞内的钙增加。
化合物(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)为针对S1P1受体的强效(EC50 cAMP,0.093nM(human))和选择性(EC50β-阻遏蛋白(arrestin),6.10nM(S1P1),>10,000nM(S1P2),>10,000nM,(S1P3),147nM(S1P4)和24.4nM(S1P5))、可口服的试验药物候选物。
在临床前研究中,化合物1在四种不同物种中显示计算的淋巴细胞降低IC50值:0.101μM(小鼠)、0.051μM(大鼠)、0.058μM(犬)和0.098μM(猴)。值得注意的是,计算的淋巴细胞降低IC50值反映了其中化合物1是高度蛋白质结合的(97.8%人,98.0%大鼠)的总血浆浓度。化合物1在模拟多发性硬化症的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中被证明是有效的。预防性地,化合物1防止了相对于媒介物的疾病的发作和严重程度直到第25天的,此时中断给药。所有的治疗手段继续以发展严重的疾病。还检查了化合物1的治疗性施用。治疗从第18天开始,那时所有的动物都发展成严重的疾病。化合物1在第18天至第37天施用并显示相对于媒介物逆转疾病且与用芬戈莫德(fingolimod)(即于2010年9月经批准用于治疗具有复发形式的多发性硬化症的患者)观察到的功效类似。类似地,化合物1在胶原诱导的关节炎(CIA)模型中是有效的。雌性Lewis大鼠的预防性口服施用导致在每日口服剂量后第17天的脚踝直径显著减小且与用芬戈莫德或甲氨蝶呤(methotrexate)治疗的大鼠中观察到的相似。还观察到CIA大鼠膝盖和脚踝的组织学参数的改善,表明用化合物1治疗抑制淋巴细胞进入关节炎关节阻遏啮齿动物中的CIA。另外的细节可在以下中找到,于2009年7月22日提交的PCT申请序列号PCT/US2009/004265(国际公开号WO2010/011316);于2011年1月27日提交的PCT申请序列号PCT/US2011/000153(国际公开号WO2011/094008);和Buzard:D.J.,et.al.,ACS Med.Chem.Lett.2014,5,1313-1317;各自通过引用整体并入本申请。
选择化合物1的L-精氨酸盐进行临床评价。进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床试验,以评价多次递增剂量的化合物1的L-精氨酸盐在5个不同剂量组群中的安全性、耐受性、药效学和药物动力学。共有50名健康志愿者接受了化合物1的L-精氨酸盐,10名健康志愿者接受了安慰剂21天。在1b期临床试验中,施用化合物1的L-精氨酸盐表现出对血液中淋巴细胞计数降低的剂量依赖性作用,其中平均值从基线下降至多69%。平均淋巴细胞计数在给药结束一周内恢复到基线。
鉴于对用于治疗S1P1受体相关病症的化合物的需求日益增长,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐已作为重要的新化合物出现。
因此,需要新的和有效的方法来制备化合物1的L-精氨酸盐及其相关的晶体形态物。现在已经发现了这方面的一些改进。本申请描述了这些改进。
贯穿本申请的任何参考文献的引用不应被解释为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本发明尤其涉及新颖的结晶独立板习态物或形态物、结晶独立板习态物的制备方法和(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在治疗S1P1受体相关病症中的用途,诸如本申请所述的那些。
在本申请中称为“独立板习态物“的新颖结晶板习态物的发现导致某些有利的性质,诸如改进的过程中过滤、配制稳定性和/或降解稳定性、较高的结晶度和较低的吸湿度,详见实施例8。
已描述了某些制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的方法;参见WO2010/011316和WO2011/094008。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物:
其中R3为C1-C6烷基;
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸;
b)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物;
c)加热第一混合物至第一加热温度;
d)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂;和
e)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物:
其中R3为C1-C6烷基;
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸;
b)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物;
c)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;
d)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液;
e)冷却所述混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度;
f)任选将步骤e)循环一次或多次,其中每次循环的所述第一冷却温度可相同或不同且每次循环的所述第二加热温度可相同或不同;和
g)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物;
b)加热第一混合物至第一温度;
c)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液;和
d)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)加热包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和水的第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;
b)冷却第二混合物至第一冷却温度,接着向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一冷却温度且此后加热至第二加热温度以形成混悬液;
c)任选将步骤b)循环一次或两次;和
d)冷却混悬液至第二冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物;
b)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;
c)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液;
d)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度;
e)任选将步骤d)循环一次或多次,其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同;和
f)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,其进一步包括以下步骤:配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,其进一步包括以下步骤:混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及根据本文所述方法的任一种制备的药物组合物。
本发明的一个方面涉及根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及组合物,其包含根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及药物组合物,其包含根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及药物组合物,其包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其量等同于结晶独立板习态物中的化合物1的治疗有效量,其中所述药物组合物进一步包含稀释剂、崩解剂和润滑剂。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热具有当以10℃/分钟扫描时205.0℃至208.5℃的外推起始温度。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。
本发明的一个方面涉及组合物,其包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及药物组合物,其包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制造用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制备用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在复合用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗S1P1受体相关病症的方法。
在一些实施方案中,S1P1受体相关病症选自:原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、***性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
随着专利公开的进行,将更详细地阐述本文公开的发明的这些和其它方面。
附图说明
图1显示使用扫描电子显微镜(SEM)的球晶/径向簇的显微照片,更多细节参见实施例1。
图2显示使用偏振光显微镜(PLM)的球晶/径向簇的显微照片,更多细节参见实施例1。
图3A显示实施例2(批次J2)中使用扫描电子显微镜(SEM)描述的晶体形态物的显微照片。
图3B显示实施例2(批次J2)中描述的晶体形态物的显微照片。
图4A显示实施例2(批次J1)中使用扫描电子显微镜(SEM)描述的晶体形态物的显微照片。
图4B显示实施例2(批次J1)中描述的晶体形态物的显微照片。
图5A显示实施例3中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物的显微照片。
图5B显示与实施例3中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物相同的显微照片,但也包括具有细长六角形形状的基本完整/完全的独立板的外形轮廓。
图6显示实施例3中描述的批次A1(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图7显示实施例3中描述的批次A2(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图8显示实施例3中描述的批次A3(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图9显示实施例3中描述的批次A4(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图10显示实施例3中描述的批次A5(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图11显示实施例4.1方法1中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物的显微照片。
图12A显示实施例4.1方法1中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物的显微照片。
图12B显示实施例4.1方法1的样品(板)的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图13显示批次A5和来自实施例4.2方法2的样品的PXRD图叠加,其显示样品具有与批次A5(板)相同的结晶相。
图14显示使用偏光显微镜(PLM)的来自实施例4.2方法2的样品的显微照片。据观察,样品主要由板组成。
图15显示制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的片芯的流程图。
图16显示对具有板形态物(即批次A2)的代表性批次的动态水分吸附(DMS)分析的吸附阶段和解吸附阶段。
图17显示具有板形态物的代表性批次(即批次A2)的吸附/解吸附循环。
图18显示(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的5个批次(即A1至A5,板)的PXRD图叠加。更多细节参见实施例3。
图19显示化合物1的L-精氨酸盐的PXRD图叠加,其显示批次A2(板)和批次H2(球晶)之间的峰强度差异,表明与球晶相比板的结晶度更高。还显示对于批次A2(板)的较低样本相关的背景散射(即较低的无定形光晕贡献)。
图20显示实施例7方法1步骤B(WO2011/094008)中使用偏振光显微镜(PLM)的结晶样品的显微照片。观察到样品具有均匀的径向簇(球晶)形状的颗粒及少量细颗粒。
图21显示纯化流程图,更多细节参见实施例8。
图22显示实施例3中描述的批次A6(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图23显示实施例3中描述的批次A7(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图24显示实施例3中描述的批次A8(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图25显示实施例3中描述的批次A9(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
具体实施方式
定义
为了清楚和一致,在本专利文件中将使用以下定义。
短语“化合物1的L-精氨酸盐”是指(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐:
短语“如参考图中所描绘的”是指特征在于“如参考图中所描绘的”的图形数据的晶体形式和/或形态。这些数据包括例如粉末X射线衍射图、差示扫描量热法迹线和动态水分吸附图。本领域技术人员将理解的是,由于诸如仪器响应的变化及样品浓度和纯度的变化等因素,数据的这种图形表示可能经受小的变化,例如峰相对强度和峰位置,这些变化是技术人员公知的。尽管如此,本领域技术人员能够容易地将本文附图中的图形数据与针对未知晶型和/或形态物(习态物)生成的图形数据进行比较并确认两组图形数据是否表征相同的晶形(或形态物)或两种不同的晶体形式(或形态物)。本文所指的特征在于“如参考图中所描绘的”的图形数据的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物因此将被理解为包括与图相比特征在于图形数据具有如本领域技术人员公知的那样小的变化的任何形态物。
术语“组合物”是指化合物或其盐,诸如(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐,与至少一种额外组分组合。
本文使用的术语“配制”是指将大量活性药物制剂(即API)转化为药物质或药物产品用于在个体中治疗疾病的步骤,其中“治疗”和“个体”具有与本文所述相同的定义。
短语“独立板***坦的晶体的一般形状,其中晶体的长度和宽度相似且基本上大于厚度且其中该板不是诸如球晶之类的径向簇的部分。应理解的是,由于晶体的薄特性,短语“独立板习态物”包括完整的板、基本上完整的板、板的片段/碎片及其混合物,其不含或基本上不含径向簇或球晶。
术语“球晶”和“径向簇”是指由薄板或薄片构成的晶体习态物,其以交叉偏振光观察时围绕成核位点呈径向方式聚集,代表性球晶/径向簇的显微照片参见图1和图2。通常构成径向簇的薄板的长度小于10μm。
术语“长度”在结晶***行于眼睛尺度取向的颗粒的边缘到边缘的最长尺寸。
术语“宽度”在结晶习态物的上下文中是指与长度成直角的测量的颗粒的最长尺寸。
术语“个体”是指任何动物,包括哺乳动物,优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物,最优选人。
本文使用的术语“惰性气氛”是指基本上不含氧气的气氛。惰性气氛的实例包括例如氩气和氮气。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物;诸如化合物1及其L-精氨酸盐,由此该组合物适于研究哺乳动物(例如但不限于人)的特定药理学结果或如本文所述的疾病或病症的治疗。本领域的普通技术人员将理解和认识基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
本文使用的术语“治疗”或“处置”包括以下一项或多项:
(1)预防疾病,例如预防可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或表现疾病的病理学或症状学的个体中的疾病、病状或病症;
(2)抑制疾病,例如抑制正在经历或表现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中的疾病、病状或病症(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展);和
(3)改善疾病,例如改善正在经历或表现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中的疾病、病状或病症(即逆转病理学和/或症状学)。
个体是否需要治疗是由护理人员(例如在人的情况下为护理人员、医师、助理医师、护士等;在动物(包括非人类哺乳动物)情况下为兽医)做出的判断,即个人或动物需要或将从治疗中受益。这种判断是基于护理人员专业知识范围内的各种因素作出的,但是包括个体或动物患病或将会患病的知识,这是由于疾病、病状或病症可通过化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物,诸如化合物1的L-精氨酸盐治疗的结果。因此,化合物1和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物,诸如化合物1的L-精氨酸盐,可以保护性或预防性方式使用;或化合物1及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物,诸如化合物1的L-精氨酸盐,可用于缓解、抑制或改善疾病、病状或病症。
本文使用的短语“水混溶性抗溶剂”是指水溶性溶剂,产物诸如(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐在其中具有有限的溶解度。
化学基团、部分或残基
术语“C2-C4烷醇”是指含有2至4个与-OH基团键合的碳的直链或支链碳基团。一些实施方案为2至3个碳且一些实施方案为3至4个碳。C2-C4烷醇的实例包括但不限于乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等。
术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳的直链或支链碳基团。一些实施方案为1至5个碳,一些实施方案为1至4个碳,一些实施方案为1至3个碳,一些实施方案为1或2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
应认识到,为了清楚起见,在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反地,为了简洁起见,在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。此外,在本文中描述的这些用途和医学适应症的实施方案中列出的用途和医学适应症的子组合也被本发明具体包含,就如同在本文中单独地和明确地陈述用途和医学适应症的每个子组合。
本发明的某些方法
本文描述了制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的方法,其利用酶促水解相应的(R/S)-乙酯成(R)-酸,接着是与先前在WO2011/094008中公开相比的改进的形成L-精氨酸盐的操作,和以结晶独立板习态物或形态物分离化合物1的L-精氨酸盐。
因此,本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物:
其中R3为C1-C6烷基;
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸;
b)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物;
c)加热第一混合物至第一加热温度;
d)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液;和
e)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,所述方法在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,所述方法在包含氮气的惰性气氛下进行。
步骤a)-水解式(IIa)化合物。
在一些实施方案中,步骤a)中的水解在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中,R3为甲基或乙基。在一些实施方案中,R3为乙基。
在一些实施方案中,所述脂肪酶为南极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶B。在一些实施方案中,所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B。
在一些实施方案中,所述水解步骤溶剂包含二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或乙腈。在一些实施方案中,所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中,式(IIa)化合物为:
所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B;且所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中,步骤a)中的水解在磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在pH为约6.0至约9.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在pH为约7.0至约8.5的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在pH为约7.3至约8.3的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在pH为约7.6至约8.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在pH为约7.8的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述磷酸盐缓冲液为磷酸钠缓冲液。在一些实施方案中,所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
在一些实施方案中,步骤a)中的水解在约0℃至约75℃的温度进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在约20℃至约65℃的温度进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在约30℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在约35℃至约45℃的温度进行。
在一些实施方案中,步骤a)中的水解进一步包括以下步骤:分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸。
在一些实施方案中,分离后,所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95%或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中,分离后,所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约98%或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中,分离后,所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约99%或更大的对映异构体过量。
步骤b)-向成盐混合物中添加L-精氨酸。
在一些实施方案中,步骤b)中的添加在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤b)中的添加在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤b)中的添加在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中,步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中,步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中,步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.95至约1.0:1.2。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。
本发明的一个方面允许将L-精氨酸作为固体添加至成盐混合物中。
在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过基本上一次性向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。短语“基本上一次性”或“一次性”是指一次添加所有L-精氨酸至成盐混合物中,对于添加的唯一限制是与所用设备有关的任何限制。
在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过历经30分钟时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过历经1小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过历经2小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:4.98:0.94至约1.00:7.46:1.40。在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:5.29:0.99至约1.00:7.15:1.35。在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:5.60:1.05至约1.00:6.84:1.29。在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:5.72:1.08至约1.00:6.72:1.26。在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:5.85:1.10至约1.00:6.59:1.24。在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:5.97:1.12至约1.00:6.47:1.22。在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:6.10:1.15至约1.00:6.34:1.19。在一些实施方案中,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:6.22:1.17。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。
本发明的一个方面允许将L-精氨酸作为水溶液添加至成盐混合物中。
在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水溶液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行,其中L-精氨酸为在约50℃至约75℃的温度的约2.1M至约2.3M水溶液的溶液。在一些实施方案中,步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行,其中L-精氨酸为在约55℃至约65℃的温度的约2.26M至约2.28M水溶液的溶液。
在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:4.98:0.94至约1.00:7.46:1.40。在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.29:0.99至约1.00:7.15:1.35。在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.60:1.05至约1.00:6.84:1.29。在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.72:1.08至约1.00:6.72:1.26。在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.85:1.10至约1.00:6.59:1.24。在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.97:1.12至约1.00:6.47:1.22。在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:6.10:1.15至约1.00:6.34:1.19。在一些实施方案中,在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:6.22:1.17。
在一些实施方案中,步骤b)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤b)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤b)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-加热第一混合物至第一加热温度。
在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约55℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约50℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约70℃至约80℃。
在一些实施方案中,第一混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中,步骤c)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤c)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤c)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤d)-向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液。
在一些实施方案中,步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中,步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中,步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.81至约1.00:7.86。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.15至约1.00:7.51。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.28至约1.00:7.38。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.42至约1.00:7.24。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.56至约1.00:7.10。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.69至约1.00:6.97。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.83。
在一些实施方案中,向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约5.00小时至约10.00小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中,向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约6.75小时至约8.25小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中,向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约6.90小时至约8.10小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中,向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.05小时至约7.95小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中,向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.20小时至约7.80小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中,向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.35小时至约7.65小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中,向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.50小时内完成添加的速率进行。
在一些实施方案中,在向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇期间保持第一加热温度。
在一些实施方案中,在步骤c)中向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇后,所述方法进一步包括形成第二混合物同时保持第一加热温度,其中第二混合物在形成混悬液前形成。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括冷却第二混合物至第一冷却温度,接着加热至第二加热温度以形成混悬液。
在一些实施方案中,冷却第二混合物至第一冷却温度以约8.80℃/小时至约14.40℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却第二混合物至第一冷却温度以约9.35℃/小时至约13.80℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却第二混合物至第一冷却温度以约9.90℃/小时至约13.20℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却第二混合物至第一冷却温度以约10.45℃/小时至约12.60℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却第二混合物至第一冷却温度以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,第一冷却温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中,第一冷却温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中,第一冷却温度为约22℃至约24℃。
在一些实施方案中,在加热至第二加热温度前保持第一冷却温度至少1小时。
在一些实施方案中,第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中,第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中,第二加热温度为约70℃至约75℃。
在一些实施方案中,在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟。
在一些实施方案中,步骤d)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤d)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤d)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤e)-冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,步骤e)中冷却混悬液以约8.8℃/小时至约14.4℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中冷却混悬液以约9.4℃/小时至约13.8℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中冷却混悬液以约9.9℃/小时至约13.2℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中冷却混悬液以约10.5℃/小时至约12.6℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中冷却混悬液以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的冷却后混悬液的温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中,步骤e)中的冷却后混悬液的温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中,步骤e)中的冷却后混悬液的温度为约22℃至约24℃。
在一些实施方案中,步骤e)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤e)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤e)以约150rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.0℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的206.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的207.0℃至208.1℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。本文报道的DMS特征还可通过加或减约0.15%重量变化(即±0.15%重量变化)而变化。
在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.5面积%的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.3面积%的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.2面积%的非手性HPLC的总杂质分布。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物:
其中R3为C1-C6烷基;
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸;
b)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物;
c)加热第一混合物至第一加热温度;
d)向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以形成混悬液;和
e)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。对于这些方法的涉及步骤a)至e)的实施方案的进一步描述可在本文中找到,例如分别参见上文的步骤a)至e)。
本文还描述了自(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸起始制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法。
因此,本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物;
b)加热第一混合物至第一温度;
c)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液;和
d)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。对于这些方法的涉及步骤a)至d)的实施方案的进一步描述可在本文中找到,例如分别参见上文的步骤b)至e)。
本发明的另一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物;
b)加热第一混合物至第一温度;
c)向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以形成混悬液;和
d)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。对于这些方法的涉及步骤a)至d)的实施方案的进一步描述可在本文中找到,例如分别参见上文的步骤b)至e)。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物:
其中R3为C1-C6烷基;
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸;
b)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物;
c)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;
d)向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液;
e)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度;
f)任选将步骤e)循环一次或多次,其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同;和
g)冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,所述方法在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,所述方法在包含氮气的惰性气氛下进行。
步骤a)-水解式(IIa)化合物。
在一些实施方案中,步骤a)中的水解在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤a)中的水解在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中,R3为甲基或乙基。在一些实施方案中,R3为乙基。
在一些实施方案中,所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B。在一些实施方案中,所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B。
在一些实施方案中,所述水解步骤溶剂包含二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或乙腈。在一些实施方案中,所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中,式(IIa)化合物为:
所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B;且所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中,所述水解在磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述水解在pH为约6.0至约9.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述水解在pH为约6.9至约8.1的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述水解在pH为约7.0至约8.5的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述水解在pH为约7.3至约8.3的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述水解在pH为约7.6至约8.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述水解在pH为约7.8的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中,所述磷酸盐缓冲液为磷酸钠缓冲液。
在一些实施方案中,所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
在一些实施方案中,所述水解在约0℃至约75℃的温度进行。在一些实施方案中,所述水解在约20℃至约65℃的温度进行。在一些实施方案中,所述水解在约30℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中,所述水解在约35℃至约45℃的温度进行。
在一些实施方案中,所述水解进一步包括以下步骤:分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸。
在一些实施方案中,分离后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95%或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中,分离后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约98%或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中,分离后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约99%或更大的对映异构体过量。
在一些实施方案中,步骤a)中的水解后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸不经分离。
在一些实施方案中,步骤a)中的水解后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸以如通过HPLC确定的至少40%的量存在。在一些实施方案中,水解后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸以如通过HPLC确定的至少45%的量存在。
步骤b)-形成第一混合物。
在一些实施方案中,步骤b)中形成第一混合物在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤b)中形成第一混合物在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤b)中形成第一混合物在包含氮气的惰性气氛下进行。
应理解的是,形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物可按对技术人员而言常规的任何方式进行。
举例而言,形成第一混合物可包括通过使L-精氨酸与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸反应形成L-精氨酸盐;和混合所述L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O。
举例而言,形成第一混合物可包括形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的混合物;和使L-精氨酸与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸反应以形成第一混合物。
举例而言,形成第一混合物可包括形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和水混溶性抗溶剂的混合物;和使作为水性浆液或溶液的L-精氨酸与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸反应以形成第一混合物。
举例而言,形成第一混合物可包括形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和L-精氨酸的混合物;和添加H2O以形成第一混合物。
因此,在一些实施方案中,步骤b)中形成第一混合物包括以下步骤:一起或以任何顺序分开向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和水混溶性抗溶剂的成盐混合物中添加L-精氨酸和H2O以形成第一混合物。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:3.0至约1.0:11.0。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:4.0至约1.0:10.0。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:5.0至约1.0:9.0。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:6.0至约1.0:8.0。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.8至约1.0:1.2。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.9至约1.0:1.2。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:1.01。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:0.97。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.95。
在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.4至约1.0:2.3。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.6至约1.0:2.1。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.8至约1.0:1.9。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.0至约1.0:1.7。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.1至约1.0:1.6。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.2至约1.0:1.5。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水性浆液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过基本上一次性向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。短语“基本上一次性”或“一次性”是指一次添加所有L-精氨酸至成盐混合物中,对于添加的唯一限制是与所用设备有关的任何限制。
在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约30分钟时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约1小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约2小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:3.0:0.05至约1.0:11.0:1.0。在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:4.0:0.1至约1.0:10.0:0.9。在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:5.0:0.15至约1.0:9.0:0.8。在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:6.0:0.25至约1.0:8.0:0.7。
在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:4.98:0.94至约1.00:7.46:1.40、约1.00:5.29:0.99至约1.00:7.15:1.35、约1.00:5.60:1.05至约1.00:6.84:1.29、约1.00:5.72:1.08至约1.00:6.72:1.26、约1.00:5.85:1.10至约1.00:6.59:1.24、约1.00:5.97:1.12至约1.00:6.47:1.22、约1.00:6.10:1.15至约1.00:6.34:1.19或约1.00:6.22:1.17。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水溶液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行,其中L-精氨酸为在约50℃至约75℃的温度的约2.1M至约2.3M水溶液的溶液。
在一些实施方案中,步骤b)中形成第一混合物以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤b)中形成第一混合物以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤b)中形成第一混合物以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物。
在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约85℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约55℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约50℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约79℃至约85℃。
在一些实施方案中,向第二混合物中添加任选量的H2O。
在一些实施方案中,当向第二混合物中添加任选量的H2O时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约0.4至约2.3倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加任选量的H2O时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.6至约1.0:2.1倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:0.8至约1.0:1.9倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.0至约1.0:1.7倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.1至约1.0:1.6倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.2至约1.0:1.5倍。
在一些实施方案中,第二混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中,步骤c)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤c)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤c)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤d)-向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:4.70至约1.00:7.50。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.20至约1.00:7.00。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.70至约1.00:6.50。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.90至约1.00:6.30。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.95至约1.00:6.25。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.00至约1.00:6.20。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20、约1.00:5.81至约1.00:7.86、约1.00:6.15至约1.00:7.51、约1.00:6.28至约1.00:7.38、约1.00:6.42至约1.00:7.24、约1.00:6.56至约1.00:7.10、约1.00:6.69至约1.00:6.97或约1.00:6.83。
在一些实施方案中,在第一时间点和第二时间点期间添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中,在第一时间点添加约5%至约15%第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第一时间点添加约7%至约13%第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第一时间点添加约8%至约12%第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第一时间点添加约9%至约11%第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中,在第一时间点添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成浑浊的混合物。
在一些实施方案中,在第二时间点前任选添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的晶种。
在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时或更长时间内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约6.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约5.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约4.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约3.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约2.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中,在向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇期间保持第一加热温度。
在一些实施方案中,步骤d)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤d)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤d)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤e)-冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度。
在一些实施方案中,步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约8.80℃/小时至约14.40℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9.35℃/小时至约13.80℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9.90℃/小时至约13.20℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约10.45℃/小时至约12.60℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9℃/小时至约11℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的第一冷却温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中,步骤e)中的第一冷却温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中,步骤e)中的第一冷却温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中,步骤e)中的第一冷却温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中,在加热至第二加热温度前保持第一冷却温度至少1小时。
在一些实施方案中,步骤e)中的第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中,步骤e)中的第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中,步骤e)中的第二加热温度为约70℃至约75℃。在一些实施方案中,步骤e)中的第二加热温度为约69℃至约73℃。
在一些实施方案中,在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟。
在一些实施方案中,步骤e)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤e)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤e)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤f)-任选将步骤e)循环一次或多次。
应理解的是,当将步骤e)循环超过一次时,每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同。
两次循环
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环两次。
在一些实施方案中,将步骤e)循环两次包括冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度且加热混悬液至第二循环加热温度。
在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约16℃至约26℃,第一循环加热温度为约55℃至约65℃,第二循环冷却温度为约26℃至约36℃且第二循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约19℃至约23℃,第一循环加热温度为约58℃至约62℃,第二循环冷却温度为约29℃至约33℃且第二循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环两次。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环两次。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
三次循环
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。
在一些实施方案中,将步骤e)循环三次包括:冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度,加热混悬液至第二循环加热温度,冷却混悬液至第三循环冷却温度且加热混悬液至第三循环加热温度。
在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约16℃至约26℃,第一循环加热温度为约66℃至约76℃,第二循环冷却温度为约16℃至约26℃,第二循环加热温度为约55℃至约65℃,第三循环冷却温度为约26℃至约36℃且第三循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约19℃至约23℃,第一循环加热温度为约69℃至约73℃,第二循环冷却温度为约19℃至约23℃,第二循环加热温度为约58℃至约62℃,第三循环冷却温度为约29℃至约33℃且第三循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度和第二循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
四次循环
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。
在一些实施方案中,将步骤e)循环四次包括:冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度,加热混悬液至第二循环加热温度,冷却混悬液至第三循环冷却温度,加热混悬液至第三循环加热温度,冷却混悬液至第四循环冷却温度且加热混悬液至第四循环加热温度。
在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约16℃至约26℃,第一循环加热温度为约66℃至约76℃,第二循环冷却温度为约16℃至约26℃,第二循环加热温度为约66℃至约76℃,第三循环冷却温度为约16℃至约26℃,第三循环加热温度为约55℃至约65℃,第四循环冷却温度为约26℃至约36℃且第四循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约19℃至约23℃,第一循环加热温度为约69℃至约73℃,第二循环冷却温度为约19℃至约23℃,第二循环加热温度为约69℃至约73℃,第三循环冷却温度为约19℃至约23℃,第三循环加热温度为约58℃至约62℃,第四循环冷却温度为约29℃至约33℃且第四循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度、第二循环冷却温度和第三循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤f)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤f)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤g)-冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约8.8℃/小时至约14.4℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约9.4℃/小时至约13.8℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约9.9℃/小时至约13.2℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约10.5℃/小时至约12.6℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤g)中冷却混悬液以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤g)中冷却后混悬液的温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中,步骤g)中冷却后混悬液的温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中,步骤g)中冷却后混悬液的温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中,步骤g)中冷却后混悬液的温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中,步骤g)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤g)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤g)以约150rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有任意一种或多种本文所述的特征。例如,在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.0℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的206.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的207.0℃至208.1℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。本文报道的DMS特征还可通过加或减约0.15%重量变化(即±0.15%重量变化)而变化。
在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.5面积%的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.3面积%的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.2面积%的非手性HPLC的总杂质分布。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物,其适于口服、直肠、经鼻、局部、含服、舌下或***施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物适于口服施用。
本文还描述了自不同的形态物起始制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述形态物为诸如但不限于球晶/径向簇、细颗粒、团聚体、薄片或其混合物。
因此,本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)加热包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和水的第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;
b)冷却第二混合物至第一冷却温度,接着向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一冷却温度且此后加热至第二加热温度以形成混悬液;
c)任选将步骤b)循环一次或两次;和
d)冷却混悬液至第二冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中,步骤a)中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐为球晶、径向簇、细颗粒、团聚体、薄片或其混合物。
在一些实施方案中,步骤a)中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐为结晶球晶习态物或包含结晶球晶习态物的混合物。
在一些实施方案中,制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,所述方法在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,所述方法在包含氮气的惰性气氛下进行。
步骤a)-加热第一混合物。
在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:3.35:0.75至约1.00:5.03:1.13。在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:3.56:0.80至约1.00:4.82:1.08。在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:3.77:0.85至约1.00:4.61:1.03。在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:3.85:0.86至约1.00:4.52:1.02。在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:3.94:0.88至约1.00:4.44:1.00。在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:4.02:0.90至约1.00:4.36:0.98。在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:4.11:0.92至约1.00:4.27:0.96。在一些实施方案中,第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水,其重量比为约1.00:4.19:0.94。
在一些实施方案中,加热至第一加热温度前,第一混合物处于约10℃至约30℃的温度。在一些实施方案中,加热至第一加热温度前,第一混合物处于约15℃至约25℃的温度。
在一些实施方案中,第一加热温度为约60℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约70℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约75℃至约80℃。
在一些实施方案中,加热至第一加热温度后,第二混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中,步骤a)以约50rpm至约250rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤a)以约75rpm至约150rpm的搅拌速率进行。
步骤b)-冷却第二混合物至第一冷却温度。
在一些实施方案中,第一冷却温度为约50℃至约70℃。在一些实施方案中,第一冷却温度为约60℃至约70℃。在一些实施方案中,第一冷却温度为约63℃至约67℃。
在一些实施方案中,第一冷却温度保持至少30分钟。
在一些实施方案中,向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约107.20g/分钟至约160.80g/分钟的速率进行。在一些实施方案中,向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约113.90g/分钟至约154.10g/分钟的速率进行。在一些实施方案中,向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约120.60g/分钟至约147.40g/分钟的速率进行。在一些实施方案中,向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约127.30g/分钟至约140.70g/分钟的速率进行。在一些实施方案中,向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约134g/分钟的速率进行。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:0.98至约1.00:1.47。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.04至约1.00:1.41。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.10至约1.00:1.35。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.13至约1.00:1.32。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.15至约1.00:1.30。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.18至约1.00:1.27。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.20至约1.00:1.25。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.23。
在一些实施方案中,在添加第一额外量的2-丙醇后,在加热至第二加热温度前,第一冷却温度保持至少1小时。
在一些实施方案中,第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中,第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中,第二加热温度为约70℃至约75℃。
在一些实施方案中,第二加热温度处于保持混悬液的温度。
在一些实施方案中,在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟同时保持混悬液。
在一些实施方案中,步骤b)以约50rpm至约150rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤b)以约70rpm至约110rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-对步骤b)进行循环。
在一些实施方案中,将步骤b)循环一次。
在一些实施方案中,将步骤b)循环一次,其中循环条件为与用于步骤b)的基本上相同的条件。
在一些实施方案中,将步骤b)循环一次,其中循环条件与用于步骤b)的条件不同;应理解的是,所选循环条件仍在本文针对步骤b)所述的实施方案中。
在一些实施方案中,将步骤b)循环两次。
在一些实施方案中,将步骤b)循环两次,其中第一循环和第二循环的循环条件为与用于步骤b)的基本上相同的条件。
在一些实施方案中,将步骤b)循环两次,其中第一循环、第二循环或步骤b)的条件中的至少一个是不同的;应理解的是,无论第一循环和/或第二循环是否彼此不同或所述循环中的一个或两个是否与步骤b)不同,第一循环和第二循环的所选条件中的每个仍在本文针对步骤b)所述的实施方案中。
步骤d)-冷却混悬液至第二冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,第二冷却温度为约50℃至约70℃。在一些实施方案中,第二冷却温度为约60℃至约70℃。在一些实施方案中,第二冷却温度为约63℃至约67℃。
在一些实施方案中,第二冷却温度保持至少30分钟。
在一些实施方案中,步骤d)以约25rpm至约105rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤d)以约45rpm至约85rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中,在冷却至第二冷却温度后,所述方法进一步包括以下步骤:冷却混悬液至第三冷却温度。
在一些实施方案中,在冷却至第二冷却温度后,所述方法进一步包括以下步骤:冷却混悬液至约10℃至约30℃的第三冷却温度。在一些实施方案中,在冷却至第二冷却温度后,所述方法进一步包括以下步骤:冷却混悬液至约15℃至约25℃的第三冷却温度。
在一些实施方案中,从第二冷却温度至第三冷却温度的冷却速率为约5℃/小时至约15℃/小时。在一些实施方案中,从第二冷却温度至第三冷却温度的冷却速率为约8℃/小时至约12℃/小时。在一些实施方案中,从第二冷却温度至第三冷却温度的冷却速率为约10℃/小时。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.0℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的206.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的207.0℃至208.1℃的起始温度。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。本文报道的DMS特征还可通过加或减约0.15%重量变化(即±0.15%重量变化)而变化。
在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.5面积%的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.3面积%的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.2面积%的非手性HPLC的总杂质分布。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物;
b)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;
c)向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液;
d)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度;
e)任选将步骤d)循环一次或多次,其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同;和
f)冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
步骤a)-形成第一混合物。
在一些实施方案中,步骤a)中形成第一混合物在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤a)中形成第一混合物在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,步骤a)中形成第一混合物在包含氮气的惰性气氛下进行。
应理解的是,形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物可按对技术人员而言常规的任何方式进行,诸如本文所述的实例。
在一些实施方案中,步骤a)中形成第一混合物包括以下步骤:一起或以任何顺序分开向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和水混溶性抗溶剂的成盐混合物中添加L-精氨酸和H2O以形成第一混合物。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O在惰性气氛下进行。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中,水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:3.0至约1.0:11.0。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:4.0至约1.0:10.0。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:5.0至约1.0:9.0。在一些实施方案中,添加L-精氨酸和H2O前,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为约1.0:6.0至约1.0:8.0。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.8至约1.0:1.2。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.9至约1.0:1.2。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:1.01。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:0.97。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.95。
在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.4至约1.0:2.3。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.6至约1.0:2.1。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.8至约1.0:1.9。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.0至约1.0:1.7。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.1至约1.0:1.6。在一些实施方案中,L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.2至约1.0:1.5。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水性浆液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过基本上一次性向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。短语“基本上一次性”或“一次性”是指一次添加所有L-精氨酸至成盐混合物中,对于添加的唯一限制是与所用设备有关的任何限制。
在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约30分钟时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约1小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中,向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约2小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:3.0:0.05至约1.0:11.0:1.0。在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:4.0:0.1至约1.0:10.0:0.9。在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:5.0:0.15至约1.0:9.0:0.8。在一些实施方案中,成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为约1.0:6.0:0.25至约1.0:8.0:0.7。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水溶液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中,添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行,其中L-精氨酸为在约50℃至约75℃的温度的约2.1M至约2.3M水溶液的溶液。
在一些实施方案中,步骤a)中形成第一混合物以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤a)中形成第一混合物以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤a)中形成第一混合物以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤b)-加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物。
在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约85℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约20℃至约55℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约50℃至约83℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中,第一加热温度为约79℃至约85℃。
在一些实施方案中,向第二混合物中添加任选量的H2O。
在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约0.4至约2.3倍。
在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.6至约1.0:2.1倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:0.8至约1.0:1.9倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.0至约1.0:1.7倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.1至约1.0:1.6倍。在一些实施方案中,当向第二混合物中添加水时,所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.2至约1.0:1.5倍。
在一些实施方案中,第二混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中,步骤b)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤b)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤b)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:4.70至约1.00:7.50。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.20至约1.00:7.00。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.70至约1.00:6.50。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.90至约1.00:6.30。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.95至约1.00:6.25。在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.00至约1.00:6.20。
在一些实施方案中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20、约1.00:5.81至约1.00:7.86、约1.00:6.15至约1.00:7.51、约1.00:6.28至约1.00:7.38、约1.00:6.42至约1.00:7.24、约1.00:6.56至约1.00:7.10、约1.00:6.69至约1.00:6.97或约1.00:6.83。
在一些实施方案中,在第一时间点和第二时间点期间添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中,在第一时间点添加约5%至约15%第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第一时间点添加约7%至约13%第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第一时间点添加约8%至约12%第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第一时间点添加约约9%至约11%第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中,在第一时间点添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成浑浊混合物。
在一些实施方案中,在第二时间点前任选添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的晶种。
在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时或更长时间内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约6.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约5.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约4.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约3.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中,在第二时间点以在约1.00小时至约2.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中,在向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇期间保持第一加热温度。
在一些实施方案中,步骤c)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤c)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤c)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤d)-冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度。
在一些实施方案中,步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约8.80℃/小时至约14.40℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9.35℃/小时至约13.80℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9.90℃/小时至约13.20℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约10.45℃/小时至约12.60℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9℃/小时至约11℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤d)中的第一冷却温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中,步骤d)中的第一冷却温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中,步骤d)中的第一冷却温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中,步骤d)中的第一冷却温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中,在加热至第二加热温度前保持第一冷却温度至少1小时。
在一些实施方案中,步骤d)中的第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中,步骤d)中的第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中,步骤d)中的第二加热温度为约70℃至约75℃。在一些实施方案中,步骤d)中的第二加热温度为约69℃至约73℃。
在一些实施方案中,在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟。
在一些实施方案中,步骤d)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤d)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤d)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤e)-任选将步骤d)循环一次或多次。
应理解的是,当将步骤d)循环超过一次时,每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同。
两次循环
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环两次。
在一些实施方案中,将步骤d)循环两次包括冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度且加热混悬液至第二循环加热温度。
在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约16℃至约26℃,第一循环加热温度为约55℃至约65℃,第二循环冷却温度为约26℃至约36℃且第二循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约19℃至约23℃,第一循环加热温度为约58℃至约62℃,第二循环冷却温度为约29℃至约33℃且第二循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环两次。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环两次。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
三次循环
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。
在一些实施方案中,将步骤d)循环三次包括:冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度,加热混悬液至第二循环加热温度,冷却混悬液至第三循环冷却温度且加热混悬液至第三循环加热温度。
在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约16℃至约26℃,第一循环加热温度为约66℃至约76℃,第二循环冷却温度为约16℃至约26℃,第二循环加热温度为约55℃至约65℃,第三循环冷却温度为约26℃至约36℃且第三循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约19℃至约23℃,第一循环加热温度为约69℃至约73℃,第二循环冷却温度为约19℃至约23℃,第二循环加热温度为约58℃至约62℃,第三循环冷却温度为约29℃至约33℃且第三循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度和第二循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
四次循环
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。
在一些实施方案中,将步骤d)循环四次包括:冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度,加热混悬液至第二循环加热温度,冷却混悬液至第三循环冷却温度,加热混悬液至第三循环加热温度,冷却混悬液至第四循环冷却温度且加热混悬液至第四循环加热温度。
在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约16℃至约26℃,第一循环加热温度为约66℃至约76℃,第二循环冷却温度为约16℃至约26℃,第二循环加热温度为约66℃至约76℃,第三循环冷却温度为约16℃至约26℃,第三循环加热温度为约55℃至约65℃,第四循环冷却温度为约26℃至约36℃且第四循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中,第一循环冷却温度为约19℃至约23℃,第一循环加热温度为约69℃至约73℃,第二循环冷却温度为约19℃至约23℃,第二循环加热温度为约69℃至约73℃,第三循环冷却温度为约19℃至约23℃,第三循环加热温度为约58℃至约62℃,第四循环冷却温度为约29℃至约33℃且第四循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中,冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度、第二循环冷却温度和第三循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第三循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,冷却至第四循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤e)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤e)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤e)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤f)-冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约8.8℃/小时至约14.4℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约9.4℃/小时至约13.8℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约9.9℃/小时至约13.2℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约10.5℃/小时至约12.6℃/小时的速率进行。在一些实施方案中,步骤f)中冷却混悬液以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中,在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中,在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中,在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中,在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中,步骤f)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤f)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中,步骤f)以约150rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括以下步骤:分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中,所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,过滤后,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有任意一种或多种本文所述的特征。
本发明的另一个方面涉及根据任意一种本文所述的方法制备的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及根据任意一种本文所述的方法制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
包含根据任意一种本文所述的方法制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的组合物。
包含根据任意一种本文所述的方法制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中,所述药物组合物适于口服、直肠、经鼻、局部、含服、舌下或***施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物适于口服施用。
结晶板习态物或形态物
本发明尤其涉及结晶独立板习态物或形态物和可用于制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法。从本文所述的新颖合成方法中发现所述板且被证实是薄的六角形样板,其中板的两个相对侧比其它侧长(即细长六角形板)。然而,由于板的薄特征,完整的不破碎的板很少见。相反地,通常观察到的是薄的六角形样板的从大到小的碎片。图5B示出图5A的副本,其已被调整添加轮廓以突出具有细长六角形形状的基本上完整的/完全的独立板。本领域技术人员应理解的是,显微镜检查是区分两种结晶习态物或形态物的更有用的技术之一。当2种或更多种形态物和与化合物1的L-精氨酸盐的情况相同或基本上相同的晶相有关联时,这是特别有用的。比较先前制备的习态物(即WO2011/094008和下文实施例2)的PXRD图和如本文所述制备的板习态物(即参见图19,球晶和板之间的PXRD叠加),观察到两种PXRD图相同或基本相同,因此这两种习态物代表相同的晶相。虽然这两种习态物显示出相同或基本相同的PXRD图,但是对于图19所示的板习态物观察到了更高程度的结晶度,这是由于实质上更高的峰强度及更低的样品相关背景散射(即较低的无定形光晕贡献)。由于样品大小和样品制备可影响峰强度和样品相关的背景散射且由于两种习态物共享相同的晶相,PXRD可能不被认为是区分两种习态物的最合适的测试方法。然而,PXRD确实允许确定两种习态物是否具有相同的晶相或不同的晶相。为了确定不同的习态物,显微镜检查是更有用的方法之一。因此,本领域技术人员将能够查看通过本文所述方法制备的晶体习态物的显微照片并容易地认识到,晶体习态物是独立板或破碎的独立板产生的碎片而不是其它习态物,诸如如先前在本领域中所制备的那样。同样,通过对诸如图1(球晶)和图5A(独立板)等两张显微照片的简单检查,本领域技术人员可很容易地证实它们是不同的习态物。
除了本文所述的技术之外,还可使用比表面积来表征本发明的独立板。因此,借助基于BET(Brunauer,Emmett and Teller)理论的比表面积分析技术已经获得本发明中公开的比表面积值,该理论是本领域已知的借助测量它们对气体分子的物理吸附来计算固体的表面积的公认理论(参见:Brunauer,S.;Emmett,P.H.;和Teller,E.;J.Am.Chem.Soc.,1938,60,309)。具体地,本发明中测量的比表面积值是通过测量在77.3K在0.05-0.3(P/P0)范围内不同相对压力(P/P0)称量量的固体所吸附的氮气分子的量而获得的BET表面积图。气体分子吸附的测量通过具有如下实施例14中所述特征的MicromeriticsTM TriStar IIBET表面分析仪进行。换言之,使用氮气进行吸附测量。每个分析的样品在25℃在真空(即100mm/Hg)下脱气960分钟。在77.3K在11个相对压力(P/P0)测量确定氮的吸附,该相对压力充分分散在约0.05至约0.30的范围内(即相对于测量时在约738mmHg至约743mmHg的范围内的饱和压力,11个在约36mmHg至约223mmHg的范围内的绝对压力)。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的新的结晶板形态物。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有以下BET比表面积:约0.05m2/g、约0.1m2/g、约0.15m2/g、约0.2m2/g、约0.25m2/g、约0.3m2/g、约0.35m2/g、约0.4m2/g、约0.45m2/g、约0.5m2/g、约0.55m2/g、约0.6m2/g、约0.65m2/g或约0.7m2/g至约2.0m2/g、约2.5m2/g、约3.0m2/g、约3.5m2/g、约4.0m2/g、约4.5m2/g、约5.0m2/g、约5.5m2/g、约6.0m2/g、约6.5m2/g、约7.0m2/g、约7.5m2/g、约8.0m2/g、约8.5m2/g、约9.0m2/g或约9.5m2/g。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度;和/或
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度;和/或
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度;和/或
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度;和/或
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度;和/或
2)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度;和/或
2)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度;和/或
2)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度;和/或
2)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少;和/或
4)约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少;和/或
4)约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少;和/或
4)约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少;和/或
4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少;和/或
4)约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少;和/或
4)约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少;和/或
4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有:
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ;
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度;
3)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少;和/或
4)约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热具有当以10℃/分钟扫描时205.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.3%重量或更少。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附(DMS)分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加约0.2%重量或更少。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中,所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
适应症
已显示对于S1P1受体具有激动活性的S1P受体激动剂快速和可逆地诱导淋巴细胞减少(lymphopenia)(也称为外周淋巴细胞降低(PLL,peripheral lymphocyte lowering);Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(***和淋巴集结(Peyer’s patches))中隔离T细胞和B细胞并由此远离炎症和器官移植位点,从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al.,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwab et al.,Nature Immunol.,8:1295-1301,2007)。这种淋巴细胞隔离例如在***中的淋巴细胞隔离,被认为是同时发生的以下作用的结果:对T细胞上S1P1受体的激动剂驱动功能性拮抗作用(由此降低S1P动员T细胞从***中流出的能力)和S1P1受体对***内皮的持续激动作用(从而增加了对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)(Matloubian et al.,Nature,427:355-360,2004;Baumruker et al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007)。已报道单独的S1P1受体激动作用足以实现淋巴细胞隔离(Sanna et al.,JBiol Chem.,279:13839-13848,2004)且这种作用发生时并未伴随对全身性感染的免疫应答的损伤(Brinkmann et al.,Transplantation,72:764-769,2001;Brinkmann et al.,Transplant Proc.,33:530-531,2001)。
内皮S1P1受体的激动作用在促进血管完整性方面发挥更宽泛的作用,这是由涉及S1P1受体对小鼠皮肤和肺中毛细管完整性作用的工作所支持的(Sanna et al.,Nat ChemBiol.,2:434-441,2006)。血管完整性可被炎症性过程(例如可由败血病、主要创伤和外科手术导致的炎症过程)所危害(compromise),从而导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合征(Johan Groeneveld,Vascul.Pharmacol.,39:247-256,2003)。
对S1P1受体具有激动活性的示例性S1P受体激动剂的实例为FTY720,其为一种于2010年9月以(芬戈莫德(fingolimod))经FDA批准用于治疗复性多发性硬化症的免疫抑制剂(Martini et al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007)。FTY720用作在体内磷酸化的前药;所得磷酸化衍生物为S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体(但不是S1P2受体)的激动剂(Chiba,Pharmacology&Therapeutics,108:308-319,2005)。已显示FTY720快速和可逆地诱导淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低(PLL);Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(***和淋巴集结)中隔离T细胞和B细胞并由此远离炎症和器官移植位点,从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al.,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwab et al.,NatureImmunol.,8:1295-1301,2007)。
已报道FTY720在至少以下模型中具有治疗效果:针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型和针对急性病毒性心肌炎的小鼠模型(Kiyabayashi et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,35:410-416,2000;Miyamoto et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,37:1713-1718,2001);针对包括结肠炎在内的炎性肠病的小鼠模型(Mizushima et al.,Inflamm.Bowel Dis.,10:182-192,2004;Deguchi et al.,Oncology Reports,16:699-703,2006;Fujii et al.,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,291:G267-G274,2006;Daniel et al.,J.Immunol.,178:2458-2468,2007);针对进行性膜增生性肾小球肾炎(progressive mesangioproliferative glomerulonephritis)的大鼠模型(Martini etal.,Am.J.Physiol.Renal Physiol.,292:F1761-F1770,2007);针对哮喘的小鼠模型,根据使用S1P1受体激动剂SEW2871的研究工作,显示主要通过S1P1受体发挥作用(Idzko et al,J.Clin.Invest.,116:2935-2944,2006);针对气道炎症和诱发支气管高反应性的小鼠模型(Sawicka et al.,J.Immunol.,171;6206-6214,2003);针对特应性皮炎的小鼠模型(Kohnoet al.,Biol.Pharm.Bull.,27:1392-1396,2004);针对缺血-再灌注损伤的小鼠模型(Kaudel et al.,Transplant.Proc,39:499-502,2007);针对***性红斑狼疮(SLE)的小鼠模型(Okazaki et al.,J.Rheumatol.,29:707-716,2002;Herzinger et al,Am.J.Clin.Dermatol.,8:329-336,2007);针对类风湿性关节炎的大鼠模型(Matsuura etal.,Int.J.Immunopharmacol.,22:323-331,2000;Matsuura et al.,Inflamm.Res.,49:404-410,2000);针对自身免疫性葡萄膜炎的大鼠模型(Kurose et al.,Exp.Eye Res.,70:7-15,2000);针对I型糖尿病的小鼠模型(Fu et al,Transplantation,73:1425-1430,2002;Maki et al.,Transplantation,74:1684-1686,2002;Yang et al.,ClinicalImmunology,107:30-35,2003;Maki et al.,Transplantation,79:1051-1055,2005);针对动脉粥样硬化的小鼠模型(Nofer et al.,Circulation,115:501-508,2007;Keul et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:607-613,2007);针对创伤性脑损伤(TBI)之后的脑炎症反应的大鼠模型(Zhang et al.,J.Cell.Mol.Med.,11:307-314,2007);及针对移植物冠状动脉疾病(graft coronary artery disease)和移植物抗宿主病(GVHD)的小鼠模型(Hwang et al.,Circulation,100:1322-1329,1999;Taylor et al.,Blood,110:3480-3488,2007)。体外结果表明FTY720对β-淀粉状蛋白相关的炎性疾病(β-amyloid-relatedinflammatory disease)包括阿尔茨海默氏病可能具有治疗效果(Kaneider et al.,FASEBJ.,18:309-311,2004)。已报道KRP-203,即一种对S1P1受体具有激动活性的S1P受体激动剂,在针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型中具有治疗效果(Ogawa et al.,BBRC,361:621-628,2007)。使用S1P1受体激动剂SEW2871已显示,对内皮S1P1受体的激动作用阻止了I型糖尿病血管内皮中的促炎单核细胞/内皮相互作用(Whetzel et al.,Circ.Res.,99:731-739,2006)并保护脉管***遭受TNFα介导的单核细胞/内皮相互作用的损害(Bolick etal.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:976-981,2005)。
此外,已报道FTY720对大鼠和小鼠(针对人多发性硬化的模型)中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE,experimental autoimmune encephalomyelitis)具有治疗效果(Brinkmann et al.,J.Biol.Chem.,277:21453-21457,2002;Fujino et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,305:70-77,2003;Webb et al.,J.Neuroimmunol.,153:108-121,2004;Rausch et al.,J.Magn.Reson.Imaging,20:16-24,2004;Kataoka et al.,Cellular&Molecular Immunology,2:439-448,2005;Brinkmann et al.,Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007;Baumruker et al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007;Balatoni et al.,Brain Research Bulletin,74:307-316,2007)。此外,已发现FTY720在临床试验中对多发性硬化具有治疗效果。在针对反复性-弛张性多发性硬化的II期临床试验中,发现FTY720降低了由磁共振成像(MRI)检测到的损伤的数目和多发性硬化患者的临床疾病活动(Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,355:1124-1140,2006;Martiniet al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007;Zhang et al.,Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry,7:845-850,2007;Brinkmann,Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007)。FTY720目前正进行弛张性-反复性多发性硬化的II期研究(Brinkmann,Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007;Baumruker et al.,Expert.Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007;Dev et al.,Pharmacology andTherapeutics,117:77-93,2008)。
还已报道FTY720具有抗病毒活性。具体数据已呈现在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV,lymphocytic choriomeningitis virus)小鼠模型中,其中所述小鼠用Armstrong或LCMV的克隆13菌株感染(Premenko-Lanier et al.,Nature,454,894,2008)。
还已报道FTY720损害用土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)感染的树突细胞向纵隔***的迁移,由此降低其的细菌寄居。土拉热弗朗西丝菌与土拉菌病(tularemia)、溃疡腺感染(ulceroglandular infection)、呼吸道感染和伤寒病(typhoidal disease)有关(E.Bar-Haim et al.,PLoS Pathog 4(11):e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008)。
还已报道短期高剂量的FTY720快速降低实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis)中的眼部浸润(ocular infiltrate)。当在眼部炎症的早期给药时,FTY720快速阻止视网膜损害。据报道其不仅阻止对靶器官的浸润,还降低现存的浸润(Raveney et al.,Arch.Ophthalmol.126(10),1390,2008)。
已报道用FTY720治疗通过减少连接骨表面的成熟破骨细胞的数量来缓解在小鼠中卵巢切除术诱导的骨质疏松症。数据提供了以下证据:S1P控制破骨细胞前体的迁移行为,动力学上调节骨矿物质稳态(Ishii et al.,Nature,458(7237),524-528,2009)。
对S1P1受体的激动作用已牵涉到少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocyteprogenitor cell)存活率的增加。少突胶质细胞祖细胞的存活率是髓鞘再生过程的必须部分。多发性硬化损伤的髓鞘再生被视为可促进临床复发的恢复(Miron et al.,Ann.Neurol.,63:61-71,2008;Coelho et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,323:626-635,2007;Dev et al.,Pharmacology and Therapeutics,117:77-93,2008)。还已显示S1P1受体在血小板衍生的生长因子(PDGF)诱导的少突胶质细胞祖细胞有丝***中发挥作用(Junget al.,Glia,55:1656-1667,2007)。
还已报道对S1P1受体的激动作用可调节神经干细胞向中枢神经***(CNS)的受损区域的迁移,包括在脊髓损伤的大鼠模型中(Kimura et al.,Stem Cells,25:115-124,2007)。
对S1P1受体的激动作用已牵涉到角质形成细胞(keratinocyte)增殖的抑制(Sauer et al.,J.Biol.Chem.,279:38471-38479,2004),这与关于S1P抑制角质形成细胞增殖的报道一致(Kim et al.,Cell Signal,16:89-95,2004)。由此在毛囊口(entrance)的角质形成细胞的过度增殖可被阻断,相关的炎症是痤疮的显著发病因素(Koreck et al.,Dermatology,206:96-105,2003;Webster,Cutis,76:4-7,2005)。
已报道FTY720在抑制病理性血管发生(诸如可发生在肿瘤发展中的那些)时具有治疗效果。FTY720对血管发生的抑制被认为涉及对S1P1受体的激动作用(Oo et al.,J.Biol.Chem.,282;9082-9089,2007;Schmid et al.,J.Cell Biochem.,101:259-270,2007)。已报道FTY720对于抑制黑素瘤小鼠模型中原发性和转移性肿瘤生长具有治疗效果(LaMontagne et al.,Cancer Res.,66:221-231,2006)。已报道FTY720在针对转移性肝细胞癌的小鼠模型中具有治疗效果(Lee et al.,Clin.Cancer Res.,11:84588466,2005)。
已报道口服施用FTY720至小鼠有力地阻断VEGF诱导的血管渗透性(一种与血管发生相关的重要过程)、炎症和病理性状况诸如败血病、缺氧和实体瘤生长(T Sanchez etal,J.Biol.Chem.,278(47),47281-47290,2003)。
已显示FTY720不管是作为单一疗法还是与经典的免疫抑制剂包括环孢菌素A、FK506和RAD(mTOR抑制剂)以协同方式联用时对于移植排斥都具有治疗效果。已显示的是,与经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和RAD不同,FTY720对于延长移植物存活率具有功效而不诱导一般的免疫抑制,据信这种药物作用中的差异与就联用所观察到的协同作用有关(Brinkmann et al.,Transplant Proc.,33:530-531,2001;Brinkmann et al.,Transplantation,72:764-769,2001)。
已报道对S1P1受体的激动作用在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Lima et al.,Transplant Proc.,36:1015-1017,2004;Yan et al.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,16:3679-3683,2006)。已报道FTY720在大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Suzuki etal.,Transpl.Immunol.,4:252-255,1996)。已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长大鼠皮肤同种异体移植物存活率(Yanagawa et al.,J.Immunol.,160:5493-5499,1998),与环孢菌素A协同作用及与FK506协同作用延长大鼠心脏同种异体移植物存活率,与环孢菌素A协同作用延长犬肾脏同种异体移植物存活率和猴肾脏同种异体移植物存活率(Chiba etal.,Cell Mol.Biol.,3:11-19,2006)。已报道KRP-203即一种S1P受体激动剂在大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果且不管是作为单一疗法还是与环孢菌素A以协同方式联用时在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Shimizu et al.,Circulation,111:222-229,2005)。还已报道的是,KRP-203与麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)(MMF;一种前药,其活性代谢物为霉酚酸,为嘌呤生物合成的抑制剂)联用时在大鼠肾脏同种异体移植物模型中和大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Suzuki et al.,J.Heart Lung Transplant,25:302-209,2006;Fujishiro et al.,J.Heart LungTransplant,25:825-833,2006)。已报道S1P1受体的激动剂AUY954与亚治疗剂量的RAD001(Certican/依维莫司,mTOR抑制剂)联用可延长大鼠心脏同种异体移植物存活率(Pan etal.,Chemistry&Biology,13:1227-1234,2006)。在大鼠小肠同种异体移植物模型中,已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长小肠同种异体移植物存活率(Sakagawa et al.,Transpl.Immunol.,13:161-168,2004)。已报道FTY720在小鼠胰岛移植物模型中具有治疗效果(Fu et al.,Transplantation,73:1425-1430,2002;Liu et al.,Microsurgery,27:300-304;2007),及在使用人胰岛细胞证明对人胰岛功能无有害作用的研究中具有治疗效果(Truong et al.,American Journal of Transplantation,7:2031-2038,2007)。
已报道FTY720在针对不依赖于***素合成的神经性疼痛的罕见神经损伤(spared nerve injury)模型中降低神经性疼痛行为(O.Costu et al,Journal ofCellular and Molecular Medicine 12(3),995-1004,2008)。
已报道FTY720削弱鼠类接触过敏(CHS)的开始。在致敏期经免疫的***细胞从用FTY720处理的小鼠中的过继转移实际上不能诱导接受者中CHS应答(D.Nakashima etal.,J.Investigative Dermatology(128(12),2833-2841,2008)。
已报道对FTY720(1mg/kg,一周三次)进行预防性口服施用,在C57BL/6小鼠中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的发展(T.Kohono et al.,Biological&Pharmaceutical Bulletin,28(4),736-739,2005)。
S1P1受体激动剂用于治疗或预防对免疫体系的抑制或S1P1受体的激动作用依序的病症,诸如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的那些)。
在一些实施方案中,S1P1受体相关病症选自例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的那些,例如可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中的那些)。对免疫***的抑制或S1P1受体的激动作用依序的那些病症包括由淋巴细胞介导的疾病和病症、血管完整性具有潜在缺陷的病症、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、急性或慢性细胞的排斥反应、肝脏的自身免疫性疾病(包括胆汁性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎和原发性胆管炎)、组织或实体器官排斥、关节炎(包括牛皮癣性关节炎和类风湿性关节炎)、糖尿病(包括I型糖尿病及与其相关的病症)、重症肌无力、脱髓鞘病(包括多发性硬化)、缺血-再灌注损伤(包括肾脏和心肌缺血-再灌注损伤)、炎性皮肤病(包括牛皮癣、特应性皮炎和痤疮)、过度增殖性皮肤病(包括痤疮)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、***性红斑狼疮、哮喘、葡萄膜炎、心肌炎、***反应、动脉粥样硬化、脑炎症(包括阿尔茨海默氏病和外伤性脑损伤之后的脑炎性反应)、中枢神经***疾病(包括脊髓损伤或脑梗塞)、病理性血管发生(包括可发生在原发性和转移性肿瘤生长中的那些)、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病和动脉粥样硬化、癌症、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸***疾病综合征、败血病等。此外,S1P1受体激动剂还可用于治疗微生物感染和病毒感染或疾病。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物,其中所述病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、***性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗病症的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物,其中所述病症选自原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、***性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗原发性胆汁性肝硬化的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗牛皮癣的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗牛皮癣性关节炎的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗类风湿性关节炎的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗克罗恩病的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗多发性硬化的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗炎性肠病的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗***性红斑狼疮的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗溃疡性结肠炎的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗自身免疫性疾病或病症的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗炎性疾病或病症的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗微生物或病毒感染或疾病的方法,其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,所述S1P1受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、***性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,所述S1P1受体相关病症选自原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、***性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗牛皮癣性关节炎的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗克罗恩病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗多发性硬化的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗炎性肠病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗***性红斑狼疮的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗微生物或病毒感染或疾病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制造用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制备用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在复合用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗S1P1受体相关病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗S1P1受体相关病症的方法,所述S1P1受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、***性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗S1P1受体相关病症的方法,所述S1P1受体相关病症选自原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、***性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗原发性胆汁性肝硬化的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗牛皮癣的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗牛皮癣性关节炎的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗类风湿性关节炎的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗克罗恩病的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗多发性硬化的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗炎性肠病的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗***性红斑狼疮的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗溃疡性结肠炎的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗自身免疫性疾病或病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗炎性疾病或病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其用于治疗微生物或病毒感染或疾病的方法。
在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症由淋巴细胞介导。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为牛皮癣。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为牛皮癣性关节炎。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为类风湿性关节炎。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为克罗恩病。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为多发性硬化。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为炎性肠病。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为***性红斑狼疮。在一些实施方案中,所述S1P1受体相关病症为溃疡性结肠炎。
药物组合物和组合物
本发明的一个方面涉及药物组合物,其包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及药物组合物,其包含根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及药物组合物,其包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其量等于结晶独立板习态物的化合物1的治疗有效量,其中所述药物组合物进一步包含稀释剂、崩解剂和润滑剂。
在一些实施方案中,所述稀释剂包括第一稀释剂和第二稀释剂。
在一些实施方案中,所述第一稀释剂包括甘露醇。在一些实施方案中,所述第一稀释剂包括甘露醇200SD,USP。
在一些实施方案中,所述润滑剂为硬脂酸镁,NF。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有约91%至约95%的稀释剂含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有约51%至约55%的第一稀释剂含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有约37%至约43%的第二稀释剂含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有约3%至约5%的崩解剂含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有约0.2%至约0.8%的润滑剂含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有:
0.69%的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量;
54.81%的甘露醇含量;
40%的微晶纤维素含量;
4%的羟基乙酸淀粉钠含量;和
0.5%的硬脂酸镁含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有:
1.381%的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量;
54.119%的甘露醇含量;
40%的微晶纤维素含量;
4%的羟基乙酸淀粉钠含量;和
0.5%的硬脂酸镁含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有:
2.762%的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量;
52.738%的甘露醇含量;
40%的微晶纤维素含量;
4%的羟基乙酸淀粉钠含量;和
0.5%的硬脂酸镁含量。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有:
4.143%的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量;
51.357%的甘露醇含量;
40%的微晶纤维素含量;
4%的羟基乙酸淀粉钠含量;和
0.5%的硬脂酸镁含量。
本发明的一个方面涉及组合物,其包含本文所述的或根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及药物组合物,其包含本文所述的或根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物适于口服、经直肠、经鼻、局部、含服、舌下或经***施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。在一些实施方案中,所述药物组合物适于口服施用。
通过任意合适的方法制备制剂,通常通过以所需比例均匀混合活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体制备,然后如果需要,使所得混合物形成所需的形状。
常规赋型剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口服施用的片剂和胶囊剂中。用于口服施用的液体制剂可呈如下形式:溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂。可选择地,口服制剂可呈干燥粉剂的形式,所述干燥粉剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物重构(reconstitute)。可将其它添加剂诸如助悬剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备:将本文提供的化合物溶解在合适的液体媒介物中,对溶液进行过滤灭菌,然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
可使用本领域技术人员公知的技术将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐配制成药物组合物。除本申请提到的那些外,合适的药用载体是本领域已知的;例如参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,LippincottWilliams&Wilkins,(Editors:Gennaro et al.)。
术语“组合物”是指至少一种本发明的化合物与至少一种其它组分组合。组合物的实例包括但不限于包含本发明化合物的参照标准(例如,用于方法开发,过程中测试等);本发明化合物的批量API(即活性药物成分)(例如,用于配制药物组合物,混合以形成用于施用给患者的药物等);联合制剂(即本发明化合物与一种或多种药物/治疗剂或药剂组合);包含本发明化合物的生物样品(例如用于或获自患者、动物、药物动力学研究、ADME研究、LADME研究等);包含本发明化合物的反应混合物,诸如本文任何实施例中所述的反应混合物;包含本发明化合物与一种或多种组分诸如溶剂、反应物、副产物等组合的制造反应混合物等。应理解的是,药物组合物是组合物的特定亚组。在一个实施方案中,组合物可用于治疗本文所述的疾病或病症。
本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐可被“调配”或参与“调配”的过程从而为患者或一组患者制备个性化药物,用于治疗本文所述的疾病或病症。“调配”中使用的技术是本领域技术人员诸如调配药剂师公知的。通常,“调配”是指为特定患者准备处方药物的实践。调配可涉及(1)由于从业人员的处方医嘱或在专业实践过程中基于药剂师/患者/处方者关系的首创(initiative)或(2)出于研究、教学或化学分析的目的,而不是为了销售或配药的药物的制备、混合、组装、包装和/贴标签。调配还包括根据常规的,定期观察到的模式预备处方医嘱的药物制备。调配服务在医疗保健中起着重要的作用,因为商业制造的药物可能不适合每个人。由于患者的差异,诸如体型、不同的药物耐受性、过敏和/或特殊要求(例如无糖、无谷蛋白、无酪蛋白,无大豆和/或无染料的剂量),患者可能需要具有所需精确强度的非市售药物或者可能需要缺乏在商品化药物中发现的某种组分的药物。通过调配,药剂师可将药物调整到患者所需的精确剂量和赋形剂,例如适合于口服、经直肠、经鼻、局部、口腔、舌下、经***、肠胃外、肌内、皮下或静脉内施用的药物治疗或药物或呈适于吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。
对于用在预防或治疗中而言,尽管可能的是本文提供的化合物在可选择的用途中以粗化学物质或纯化学物质的形式给药,然而目前优选的是所述化合物或活性成分以还含有药学上可接受的载体的药物制剂或药物组合物的形式呈递。
药物制剂包括适于口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服和舌下)、经***或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用或呈适于吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。透皮贴剂以受控速率如下递送药物:以有效的方式呈递用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地,透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于技术人员的需要,本领域普通技术人员应理解和知晓适于制造所需有效透皮贴剂的技术。
因此,可将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐及常规辅料、载体或稀释剂制成药物制剂及其单位剂量的形式,就上述形式而言,本文提供的化合物可按如下剂型用于口服使用:固体剂型(诸如片剂或填充胶囊剂)或液体剂型(诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有这些剂型的胶囊剂);按栓剂的形式用于直肠施用;或按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有其它活性化合物或成分(principle)且上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服施用,药物组合物可呈以下形式:例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬剂,其中常规添加剂为诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉;其中粘合剂为诸如微晶纤维素、纤维素衍生物、***胶、玉米淀粉或明胶;其中崩解剂为诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠;和其中润滑剂为诸如滑石或硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来施用,其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中,所述药物组合物为用于口服施用的固体制剂,诸如片剂、胶囊、混悬液等。
当使用本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐时,剂量可在宽范围内变化,如对医师来说所习惯和已知的那样,对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如,剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、个体诸如患者的状况、所使用的化合物、治疗的是急性病症还是慢性病症、是否进行预防或除本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐外是否还施用其它活性化合物。代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内施用多次剂量,尤其是当认为需要相对大的量时,所述多次剂量为例如2、3或4次剂量。基于个体状况且医疗保健提供者认为合适时,可能需要上调或下调本文所述的剂量。
在一些实施方案中,所述剂量为0.5mg。在一些实施方案中,所述剂量为1.0mg。在一些实施方案中,所述剂量为2.0mg。在一些实施方案中,所述剂量为3.0mg。在一些实施方案中,所述剂量为5.0mg。
本文公开的所有剂量量都是相对于活性部分,即产生预期药理或生理作用的分子或离子计算的。
治疗中所需要使用的活性成分或其活性盐或衍生物的量不但随所选择的具体盐而变化,而且随施用途径、所治疗的病症的性质和个体的年龄和状况而变化且最终由护理医师或临床医师来确定。通常,本领域技术人员理解如何将在一种模型***(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(诸如人类)。在一些情况下,这些外推可仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较,所述动物为诸如哺乳动物,优选为人类,然而更常见的是,这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括个体的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗情况、疾病的严重程度、施用途径、药理学考虑因素诸如所用具体化合物的活性、效力、药物动力学和毒理学分布、是否使用药物递送***、所治疗的病症是慢性的还是急性的、是否进行预防或除本文提供的化合物(例如化合物1的L-精氨酸盐)外是否还给药其它活性化合物诸如药物联用的部分。根据上文提到的各种因素来选择用本文提供的化合物和/或组合物治疗病症的给药方案。因此,所使用的实际给药方案可变化很大,因此可偏离优选的给药方案且本领域技术人员应意识到的是,可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行测试,及当合适时,可用在本文公开的方法中。
所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或以分份剂量的形式来提供,所述分份剂量以合适的间隔来施用,例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的施用形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或4个)部分施用形式,尤其是当认为施用相对大的量是合适的时。如果合适(取决于个体行为),则可能需要上调或下调所指出的每日剂量。
本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐可按多种口服和肠胃外剂型施用。对本领域技术人员显而易见的是,所述剂型可包含作为活性组分的本文提供的化合物或本文提供的化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
为了由本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐制备药物组合物,所选择的合适药学上可接受的载体可以是固体、液体或这两者的混合物。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质,所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉剂中,载体是微细分散的固体,其与微细分散的活性组分形成混合物。
在片剂中,将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。
粉剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉剂或片剂中的量可含有0.5至约90%的活性化合物。然而本领域技术人员应知道何时需要上述范围外的量。对于粉剂和片剂,合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”是指对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制,由此提供活性组分(带有或不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地,本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂,首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化并例如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中,使其冷却并由此固化。
适于***施用的制剂可按如下剂型来提供:***栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或喷雾剂,它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂)。例如,可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌可注射水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外,通常将无菌非挥发油用作溶剂或混悬介质。出于此目的,可使用任意温和的非挥发油,其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外,脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
因此,可将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐配制成用于肠胃外施用(例如通过注射(例如推注或连续输注))并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式:在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂并可含有配制试剂(formulatory agent)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地,活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)重构。
适于口服使用的水性制剂可如下制备:将活性组分溶解或混悬在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备:将微细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中,所述粘性物质为诸如天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂。
本发明还包括这样的固体制剂,其被预期在使用前才转化成用于口服施用的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外,这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部施用至表皮而言,可将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。
例如,软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质配制,其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制并通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括:锭剂,其含有在经矫味的基质(flavoredbase)(通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶)中的活性剂;软锭剂(pastille),其含有在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性成分;和漱口剂,其含有在合适液体载体中的活性成分。
通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就点滴器或吸移管的多剂量形式而言,可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言,这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
施用至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现,其中在具有合适抛射剂的加压包装中提供活性成分。如果本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐或包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或通过吸入来施用,则其可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或干燥粉末吸入器来进行。用于将本文提供的化合物以气雾剂的形式施用的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如,对于其制备,可使用本文提供的化合物于水、水/醇混合物或合适盐水溶液中的溶液剂或分散剂,它们使用常规添加剂(例如苯甲醇或其它合适的防腐剂)、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂,及在合适时使用常规抛射剂(例如包括二氧化碳、CFC,诸如例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等)。气雾剂也可便利地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可通过提供计量阀来控制。
在意在施用至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中,所述化合物通常可具有小的粒度(例如10微米或更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时,可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。
可选择地,活性成分可按干燥粉末的形式来提供,所述干燥粉末为例如所述化合物于合适粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地,粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或明胶药筒)或泡罩包装(blisterpack)中,可从所述胶囊或药筒或泡罩包装中通过吸入器施用所述粉末。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中,将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(诸如经包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂)。另外,单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身或其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
将意识到的是,本文提供的方法的步骤不需要进行任何具体的次数或不需要按任何具体的顺序进行。基于对本发明下述实施例的考察,本发明的其它目的、益处和新颖特征对于本领域技术人员来说会变得显而易见,所述实施例意欲进行说明而不是意欲进行限制。
实施例
本文公开的化合物及其合成通过如下实施例来进一步说明。提供下述实施例进一步定义本发明,然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照AutoNom 2.2版、CSChemDraw Ultra 9.0.7版或ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076对本文前和之后描述的化合物进行命名。在某些情况下使用通用名且应理解的是,本领域技术人员可知晓这些通用名。
化学:质子核磁共振(1H NMR)谱在配备有5mm BBFO探针的Bruker Avance III-400上记录。化学位移以百万分数(ppm)给出,其中残余溶剂信号用作参考。如下所示使用NMR缩写:s=单峰、d=双峰、dd=双二重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、bs=宽单峰,sxt=六重峰。使用Smith SynthesizerTM或Emrys OptimizerTM(Biotage)进行微波辐射。薄层色谱(TLC)在硅胶60 F254(Merck)上进行,制备性薄层色谱(制备性TLC)在PK6F硅胶1mm板(Whatman)上进行,及柱色谱使用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(Merck)在硅胶柱上进行。蒸发在Büchi旋转蒸发仪上减压进行。硅藻土545用于钯的过滤。
LCMS谱:HPLC-Agilent 1200;泵:G1312A;DAD:G1315B;自动进样器:G1367B;质谱仪-Agilent G1956A;离子源:ESI;干燥气流:10L/min;喷雾器压力:40psig;干燥气体温度:350℃;毛细管电压:2500V;软件:Agilent Chemstation Rev.B.04.03。
实施例1:作为结晶球晶形态物的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备和结晶。
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(29.0g,59.7mmol,1.00当量)、脂肪酶B(南极假丝酵母,固定的,1.45g)和水性磷酸钾缓冲液(pH 7.8±0.2,1.0M,21.75mL)于乙腈(268.5mL)中的混合物在氮气下在40℃搅拌至少8小时且直至产物(即(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)的浓度≥40%面积(HPLC)。然后,当反应混合物在20℃搅拌时,通过添加1.0M柠檬酸水溶液(26.1mL)将其pH调节至4-6。通过过滤除去固体后,用乙腈(3×10mL)先后洗涤反应器和滤饼并通过真空蒸馏除去乙腈,将产物混合物在乙酸乙酯(58mL)和水(58mL)之间分配。乙酸乙酯相先后用水(2×58mL)和盐水(3×58mL)洗涤至少两次且直至盐水洗涤液的pH为4-7且通过1H NMR谱确认乙酸乙酯相中柠檬酸的水平<0.1%。通过真空蒸馏用2-丙醇(3×87mL)替换乙酸乙酯。通过1H NMR谱确认完全除去乙酸乙酯后,将产物的2-丙醇溶液(10mL/g(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)过滤并通过非手性和手性HPLC分析以确定(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸浓度并确定相应对映异构体酸(即(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)的含量。将溶液浓缩成油状物并将其中一部分用于下述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备。
将含有大约等量(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(3.0g,6.56mmol,1.000当量)和相应(S)-乙酯的2-丙醇产物混合物与2-丙醇(50mL)在60℃搅拌。5分钟后,添加L-精氨酸盐的晶种物质(0.06g)并搅拌10分钟。然后在60℃历时15分钟向混合物中逐滴添加预热的2.27M L-精氨酸的水溶液(2.89mL,6.56mmol,1.00当量)以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的结晶L-精氨酸盐。将浅黄色混悬液搅拌(在约100rpm)60分钟。将混合物以0.5℃/分钟的速率冷却至25℃±5℃。通过过滤分离L-精氨酸盐并先后用2-丙醇(3×3mL)和乙酸乙酯(3×3mL)洗涤直至湿滤饼杂质均不超过1%面积(HPLC)。然后将产物在40℃±5℃真空干燥5小时以得到3.356g(40.5%产率)结晶L-精氨酸盐,其为球晶(图1显示使用扫描电子显微镜(SEM)的球晶且图2显示使用偏振光显微镜(PLM)的球晶,其中所述球晶当在交叉极化下观察时表现出特征***叉);HPLC:99.2%面积(非手性)、98.8%w/w(非手性)和99.5%面积(手性);DSC 201.97℃;粒度:平均值23.58μm,11.46标准差,6.7μm最小值,47.38μm最大值长度(PLM)。
实施例2:(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备和结晶。
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(21.86kg,45.0mol,1.000当量)、脂肪酶B(南极假丝酵母,固定的,0.64kg)和18.4kg水性磷酸钾缓冲液(pH 7.8±0.2,1.0M)于161.0kg乙腈中的混合物在氮气下在40℃±5℃搅拌至少8小时且直至产物(即(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)的浓度≥40%面积(HPLC)。然后,当反应混合物在25℃±5℃搅拌时,通过添加1.0M柠檬酸水溶液将调节至4-5。通过过滤除去固体并通过真空蒸馏除去乙腈后,将产物混合物在乙酸乙酯(40.8kg)、水(44.6kg)和盐水(6.7kg)之间分配。乙酸乙酯相用盐水(2×54kg)洗涤至少两次且直至盐水洗涤液的pH为4-6且通过1H NMR谱确认乙酸乙酯相中柠檬酸的水平<0.1%。通过真空蒸馏用2-丙醇(106kg)替换乙酸乙酯。通过1H NMR谱确认完全除去乙酸乙酯后,产物的2-丙醇溶液用53.2kg丙醇稀释,过滤并通过非手性和手性HPLC两者分析以确定(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的浓度并确定相应对映异构体酸(即(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)含量。
通过添加2-丙醇将含有大约等量(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和相应(S)-乙酯的2-丙醇产物混合物调节至16.7L/kg(R)-酸并在60℃±5℃搅拌。添加化合物1的L-精氨酸盐晶种物质(0.18kg)。向混合物中添加L-精氨酸的水溶液(2.27M,3.63kg,20.8mol,0.463当量于9.12kg水中,预热至60℃±5℃)以使化合物1的L-精氨酸盐结晶。将混合物慢慢冷却至25℃±5℃并在结晶完成后,通过过滤分离化合物1的L-精氨酸盐并先后用2-丙醇(45kg)和乙酸乙酯(97.4kg)洗涤直至湿滤饼杂质均不超过1%面积(HPLC)。然后将产物在40℃±5℃真空干燥,筛分并在氮气下包装以得到12.15kg(42.7%产率)未研磨的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐。发现该形态物不同于实施例1所述的形态物。该形态物特征在于由小的、紧致的团聚体、薄片和极细的、不规则形状的碎片组成的极细粉末(参加图3A和图3B)。HPLC:99.5%面积(非手性);DSC:204.11℃(熔化起始);粒度:14μm(平均长度),1.94μm最小值和54.79μm最大值(基于PLM)。
从88.4kg的2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯制造四个批次(即批次J1、J2、J3和J4)总计45.82kg的化合物1的L-精氨酸盐,其中批次J2直接在上文描述,批次J1、J3和J4通过与针对批次J2所述基本相同的程序制备。基于乙酯的干燥未研磨的L-精氨酸盐的产率范围为39.4mol%至43.6mol%,平均为42.2mol%。基于非手性HPLC的总产物杂质范围为0.5%面积至1.2%面积,平均为0.8%面积。相应(S)-酸的水平低于定量限(0.7%面积)。
除批次J2以外,批次J1的形态物也通过显微镜进行分析。批次J1的形态物特征在于薄层状(堆叠)薄片,分层形成紧致的团聚体且团聚体不是非常多孔的(参见图4A和图4B)。观察到批次J1和J2的形态物差异。
如下文实施例3所述,通过从2-丙醇水溶液中重结晶来重制所有四个批次。
实施例3:通过重结晶(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐制备结晶板习态物或形态物。
将(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐(8.20kg,12.981mol)于2-丙醇(34.35kg)和USP水(7.71kg)的混合物中的浆液伴随搅拌以100rpm在氮气气氛下加热至75℃以得到溶液,将其在78℃再加热0.5小时。然后,历经1.5小时将溶液冷却至66℃并在61℃至66℃搅拌约0.75小时。历经1小时15分钟添加2-丙醇(10.05kg)并在67℃搅拌1小时。将浆液加热至72℃至74℃,得到具有少量不溶颗粒的溶液并在该温度以81rpm搅拌39分钟。历经61分钟将浆液冷却至67℃并在67℃搅拌34分钟且历经1小时11分钟添加2-丙醇(10.06kg)以保持温度在65℃。在66℃搅拌浆液1小时。然后将浆液加热至70℃至74℃达55分钟以保持一些未溶解的晶体。然后历经1小时51分钟将浆液冷却至65℃并在60℃至65℃再搅拌55分钟并在65℃历经1小时15分钟添加2-丙醇(10.71kg)。将浆液在66℃搅拌1小时57分钟。然后历经1小时将浆液再次加热至75℃,在75℃至78℃搅拌40分钟并历经约1小时逐渐冷却至67℃。在约66℃至67℃搅拌浆液34分钟并历经10小时48分钟将浆液进一步冷却至20℃并在过滤前继续搅拌6小时10分钟。过滤所得浆液。用19.31kg的2-丙醇冲洗滤饼。没有观察到过滤问题。将湿滤饼在约40℃真空干燥,得到7.44kg(91%产率)化合物1的L-精氨酸盐,其为灰白色固体。使用Fitz研磨机以1000rpm使用锤前沿对固体进行破碎。将研磨的L-精氨酸盐(7.36kg,89.8%产率)包装用于储存。图5A显示使用偏振光显微镜(PLM)的板。DSC:207.19℃;PLM:平均长度:80μm,(65μm标准偏差),12μm最小值,266μm最大值。图5B显示图5A的副本,其已经被调整以添加具有细长六角形形状的基本上完整的/完整的独立板的轮廓。
将四批L-精氨酸盐(44.95kg,如实施例2所述)重结晶成5个L-精氨酸盐批次,总计33.19kg。批次A3如上所述制备。批次A1、A2、A4和A5通过与针对批次A3所述基本相同的程序制备。对于这些批次,非手性HPLC的总杂质为约0.1%面积且非手性分析为100.0%w/w-101.2%w/w,平均为100.3%w/w。相应(S)-酸的水平低于0.14%面积的定量限。五个批次的DSC起始温度示于下表A1。
表A1
L-精氨酸盐批次编号 | DSC起始温度 | 差示扫描量热法 | 分离的形态物 |
A1<sup>a</sup> | 208.09℃ | 图6 | 板 |
A2<sup>a</sup> | 207.20℃ | 图7 | 板 |
A3<sup>b</sup> | 207.19℃ | 图8 | 板 |
A4<sup>a</sup> | 207.83℃ | 图9 | 板 |
A5<sup>a</sup> | 207.90℃ | 图10 | 板 |
a使用与实施例3所述类似的方法制备
b如实施例3具体所述制备
实施例4:从(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板习态物或形态物。
在该实施例中描述了三种方法,称为方法1、方法2和方法3。在每种方法中,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物如下制备:将相应的(R/S)-乙酯酶促水解成(R)-酸,接着是与WO2011/094008中先前公开的内容相比经修改的L-精氨酸盐成盐操作。此后,这些方法描述了将L-精氨酸盐直接分离为结晶独立板习态物,无需重结晶步骤。
这些方法允许从相应(R/S)-乙酯起始直接分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,无需任何中间体的任何直接分离。
实施例4.1:方法1,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的制备。
将含有溶于7.0g水的942mg(6.92mmol)磷酸二氢钾的溶液添加至含有溶于69.2g水的12.0g(68.90mmol)磷酸氢二钾溶液中。检查缓冲溶液给出7-8的典型pH值。
向磁力搅拌的2升双颈圆底烧瓶中添加(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(100.0g,206.0mmol)和乙腈(700.0g,886mL)形成浆液。烧瓶装有回流冷凝器和氮气垫。向浆液中添加磷酸钾缓冲溶液,接着添加4.0g固定的南极假丝酵母脂肪酶B。检查pH值给出7-8的典型读数。将反应混合物加热至40℃-45℃内温直至(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的量≥45%面积(但小于50%面积)(HPLC)。通过缓慢添加含有溶于47.0g水的9.0g(46.84mmol)柠檬酸的溶液将反应混合物调节至pH 4-5。将固体滤出并用150g(190mL)乙腈洗涤。合并滤液并使用旋转蒸发仪在真空下(55℃浴,压力降至25mmHg)浓缩至101g。将残余物溶于200g(222mL)乙酸乙酯。伴随充分搅拌,添加200g水,接着添加39.5g饱和氯化钠盐水。搅拌5分钟后,使各相分离并将有机物用氯化钠溶液(3×150mL,每种溶液使用100mL饱和氯化钠和50mL水制备)洗涤。使用旋转蒸发器在真空下(55℃浴,压力降至20mmHg)将有机物浓缩至107g。将残余物溶于80g(101mL)的2-丙醇并使用旋转蒸发器在真空下(55℃浴,压力降至20mmHg)浓缩至140g。将残余物用2-丙醇稀释至300g(添加160g2-丙醇,202mL)。使溶液通过中等孔隙度过滤器,然后转移到1升带夹套的反应容器中。反应容器配有顶置式搅拌器、弯曲搅拌桨、回流冷凝器、内部温度探针和Mini Huber循环加热/冷却控制。转移中使用额外的100g 2-丙醇。含有总计300g(379.7mL)2-丙醇的产物溶液是澄清的,不含可检测到的固体或浑浊。向搅拌的溶液中添加23.4g水,接着添加固体L-精氨酸17.94g(103.0mmol,0.5当量基于(R/S)-乙酯)。将反应混合物加热至40℃的内温。5分钟后反应混合物变稠,然后将混合物加热至76℃的内温。向该浆液中逐滴添加水直至几乎所有固体均呈溶液形式(31.5g)。将内温调节至80℃以形成溶液。在83℃内温,添加3.3g L-精氨酸盐进行种晶。L-精氨酸盐溶于该溶液。将所得经搅拌溶液冷却至70℃的内温,逐滴添加2-丙醇直至溶液变浑浊(历经20分钟添加40.3g)。将混合物加热至75℃-80℃的内温并形成澄清溶液。向该溶液中添加额外量的1.2g L-精氨酸盐进行种晶。向种晶的混合物中逐滴添加2-丙醇(历经90分钟45g)。所得浆液在80℃保持10分钟,然后重新开始逐滴添加2-丙醇。三次添加(79.0g、78.5g和79.1g)各自进行约75分钟,之间保持10分钟。最后一次添加后,温度控制器历经6小时从85℃冷却到20℃并保持。
将搅拌的混合物进行加热至内温为70℃至72℃并历经4小时冷却至20℃的两次循环。第二次循环后,将混合物保持在20℃并通过PLM检查样品。PLM仅显示板(参见图11)。将混合物加热至55℃-60℃的内温,保持1小时,然后缓慢(3小时)冷却至30℃。保持30分钟后,将混合物加热至50℃至55℃,保持1小时,然后缓慢冷却(3小时)至20℃并保持。
使用中等孔隙率滤纸和轻微减压(从大气压下降60mmHg)过滤分离固体。滤饼用125g 2-丙醇洗涤(再制浆),接着用75g 2-丙醇置换洗涤。将半干滤饼用100g乙酸乙酯洗涤(再制浆),接着用100g乙酸乙酯置换洗涤。将滤饼在真空烘箱(40℃,高真空)中干燥,得到65.2g L-精氨酸盐,其为灰白色固体(板,参见图12A),起始温度为205.6℃(DSC)(图12B)。基于(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(即起始物质2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的外消旋混合物的一半),产率=100×((65.2g-4.5g种晶)/65.05g=93.3%。手性HPLC分析显示99.61%面积的化合物1。
实施例4.2:方法2,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的制备。
通过将磷酸二氢钾(942mg,6.92mmol)于7.0g水中的溶液与含有磷酸氢二钾(12.0g,68.90mmol)于69.2g水中的溶液混合,制备1.0M缓冲溶液(pH7-8)。
在安装有回流冷凝器并保持在氮气下的磁力搅拌的2L三颈圆底烧瓶中将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(100.0g,206.0mmol,1.000当量)混悬于乙腈(700.0g)中。向混悬液中添加1.0M磷酸钾缓冲溶液,接着添加3.1g南极假丝酵母脂肪酶B。检查pH值给出7-8的典型读数。然后将反应混合物在45℃油浴中加热直至(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸大于44%面积(非手性HPLC)。
将反应混合物冷却至室温并将缓慢添加溶于47.9g水中的含有柠檬酸(9.0g,46.84mmol)的溶液将反应混合物的pH调节至4-5。将固体滤出并用乙腈(150g)洗涤。合并滤液并使用旋转蒸发仪在真空下(55℃浴,压力降至141mmHg)浓缩至121.4g。将残余物溶于200g乙酸乙酯。伴随充分搅拌,添加200g水,然后添加39.5g饱和氯化钠盐水。搅拌5分钟后,分离各相,有机层依序用各自含有100mL饱和氯化钠盐水和50mL水的溶液洗涤三次。使用旋转蒸发器在真空下(55℃浴,压力降至139mmHg)将有机物浓缩至116.9g。将残余物溶于180g的2-丙醇。将批次浓缩。将残余物再用180g的2-丙醇处理并使用旋转蒸发器在真空下(与乙酸乙酯相进行的相同条件)浓缩至121.1g。将残余物用2-丙醇(113g)稀释至234g的重量。使溶液通过中等孔隙度过滤器,然后转移到1L夹套反应容器中。反应容器配有顶置式搅拌器、弯曲搅拌桨、回流冷凝器、内部温度探针和Mini Huber循环加热/冷却控制。用额外的2-丙醇(187.3g)淋洗和转移。2-丙醇总量为300.1g。物质为溶液。
向搅拌的溶液中添加L-精氨酸(17.94g,103.0mmol,0.500当量基于(R/S)-乙酯),接着添加53.8g水。历经1小时15分钟将反应混合物加热至81℃的内温,得到澄清溶液。在该阶段,水性2-丙醇混合物的含水量为115.2%w/w。在内温为81℃时,添加2.01g种晶(化合物1的L-精氨酸盐)。种晶没有完全溶解。将混合物在80℃-81℃搅拌15分钟。通过计量泵向以150rpm搅拌的种晶混合物中添加2-丙醇(329.3g,历经7小时30分钟)。在该阶段,水性2-丙醇混合物的含水量为7.9%w/w。搅拌速度提高到180rpm。添加2-丙醇后,温度控制器历经5小时将夹套从80℃冷却至23℃并保持在23℃。
搅拌过夜后,将500mg反应混悬液样品离心。将固体用0.5mL乙酸乙酯制浆,离心并将所得固体在40℃,100mmHg真空烘箱中干燥。样品与批次A5(板,参见表A)的PXRD叠加显示样品与批次A5是相同的结晶相(图13)。通过目测观察,PLM主要显示板形态物,板高达约200微米同时还有一些板和板碎片的聚集体(图14)。
将反应混悬液进行加热至75℃-78℃的内温、保持45分钟并历经5小时冷却至24℃的两次循环。在第一次循环后,将保持在24℃的500mg混合物样品离心并将所得固体在0.5mL的2-丙醇中制浆。离心除去2-丙醇得到的固体再次在0.5mL乙酸乙酯中制浆,离心,在100mm Hg的真空烘箱中于40℃干燥并检查形态。PLM主要显示具有少量聚集体的板形态物。DSC显示双模熔化。夹套反应器中的混合物保持在24℃且搅拌速度为180rpm。
通过使用中等孔隙度滤纸和轻微减压过滤分离固体。最初的脱液时间为90分钟。滤饼用79g的2-丙醇(通过再制浆法)和79g的2-丙醇(通过置换法)洗涤。2-丙醇洗涤的总脱液时间为45分钟。用90.2g乙酸乙酯(通过再制浆法)和90.2g乙酸乙酯(通过置换法)洗涤半干滤饼。乙酸乙酯洗涤的总脱液时间为40分钟。将滤饼在真空烘箱(在40℃和120mmHg)中干燥,得到60.4g(基于用于酶促拆分的(R/S)-乙酯且针对添加的化合物1的L-精氨基酸的种晶量进行校正的产率为46.45%)化合物1的L-精氨酸盐,其为灰白色固体。手性HPLC分析显示99.78%面积的化合物1。
实施例4.3:方法3,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的制备(批次06GSp)。
将(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(100.0g,206.0mmol,1.000当量)、脂肪酶B(4.0g,南极假丝酵母,固定的)和水性磷酸钾缓冲液(pH 7.8±0.2,对于该批次为pH=8.0)于乙腈(886mL)中的混合物在氮气下在40℃±5℃搅拌至少6h(对于该批次为24h)且直至(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的浓度≥40面积%(HPLC)(对于该批次为48.4面积%)。随后,当反应混合物在25℃±5℃搅拌时,通过添加柠檬酸水溶液(9.0g)将pH调节至4-5。通过过滤除去固体并通过真空蒸馏除去乙腈后,将产物混合物在乙酸乙酯(222mL)和水(200mL)之间分配。将乙酸乙酯相用盐水洗涤至少两次且直至pH大于或等于4。通过真空蒸馏用异丙醇置换乙酸乙酯(两次,101mL和202mL)。完全除去乙酸乙酯后(通过GC≤0.5面积%确认,对于本批次为0.41%),将产物的异丙醇溶液加热至60℃±5℃,然后冷却至≤40℃,过滤,通过HPLC分析确定(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(游离羧酸)的浓度。添加或除去异丙醇(真空蒸馏),得到浓度范围为11-14wt%的(R)-游离羧酸于异丙醇中的溶液,对于该批次浓度为12.4%。
用计算量的水(23g)和L-精氨酸(15.9g)处理异丙醇产物溶液并加热至83℃±2℃,在该温度,添加水(28.1g)直至固体溶解。随后,将溶液冷却至73℃±2℃并用异丙醇(26.1g)处理,获得浑浊溶液。将该溶液加热至75℃±2℃并添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐(1.2g)。历经至少1小时向种晶的混合物中添加异丙醇(280g)。然后,将反应混合物在6小时内冷却至20℃±2℃。
加热/冷却循环以下述方式进行。将搅拌的产物混合物加热至71℃±2℃,然后历经4小时冷却至21℃±2℃。然后将混合物加热至60℃±2℃,在该温度搅拌60±10分钟,然后历经3小时冷却31℃±2℃。在31℃±2℃搅拌25±5分钟后,将搅拌的混合物加热至50℃±2℃,在该温度搅拌45±5分钟,然后历经3小时冷却至20℃±2℃。加热/冷却循环可表示为71℃至21℃至60℃至31℃至50℃;温度±2℃以与表2A所示的针对其它批次所述的循环进行比较。在20℃±2℃进行搅拌至少2小时,然后过滤混悬液。
通过过滤分离固体(观察到过滤良好),如下洗涤滤饼,首先用异丙醇(100g)再制浆,然后用异丙醇(100g)替换,接着用乙酸乙酯(100g)再制浆,最后用乙酸乙酯(100g)替换。通过HPLC分析没有检测到单个杂质>1.0面积%。产物在40℃±5℃真空干燥至干燥失重(LOD)合格(≤2%,对于12小时周期),得到54.9g(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐,其为灰白色结晶板,100.0面积%(HPLC),L-精氨酸含量为27.5%,手性纯度为99.675。
以与上述操作类似的方式制备另外三批,除了表A2中所示的以下细节外。
表A2
所有四个批次的DSC起始温度示于下表A3。
表A3
实施例5A:制剂-评价球晶和板的制剂稳定性。
为了评价两种形态(球晶和板)对(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的片剂制剂稳定性的影响,使用与表B中所述相同的配方且使用与图15中所述相同的直接压缩方法制备两批片芯片剂。
表Ba
a批次大小(g)=500;片重量(mg)=100
表C和表D总结了加速储存条件下的稳定性结果。在加速条件下6个月后,对于球晶制剂,总杂质(即称为化合物A和化合物B的两种杂质的百分比之和)为0.93%,而对于板制剂为0.51%。与利用球晶形态物制造的片剂观察到的L-精氨酸盐化学稳定性相比,在利用板形态物制造的片剂制剂中观察到的L-精氨酸盐化学稳定性得到改善。
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的球晶形态物在40℃/75%RH储存6个月后的稳定性数据示于表C。
表C
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的板形态物在40℃/75%RH储存6个月后的稳定性数据示于表D。
表D
使用与表B中所述相同的配方(上述)和使用与图15中所述相同的直接压缩方法制造两批片芯片剂(1mg和5mg,利用L-精氨酸盐的板形态物)。两种制剂都被包装在具有干燥剂的40cc HDPE瓶中。表E和表F显示在25℃和60%RH完成的24个月长期稳定性研究的结果。
表E
a化合物A和化合物B的百分比总和。
QL=定量限(0.05%)
表F
a化合物A和化合物B的百分比总和。
QL=定量限(0.05%);ND=未检测到
实施例5B:(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制剂。
使用表G中所述的配方并使用与图15中所述的基本相同的方法来制造片芯片剂。根据母体的百分比为72.42%计算(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的量。
表G
实施例6:通过动态水分吸附(DMS)分析比较板和球晶的吸湿性。
在具有板形态物的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次A2(参见实施例3,表A)和具有球晶形态的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次H2(以与WO2011/094008的实施例8,方法2步骤G和H所述和本文实施例8,表K中所述类似的方式制备)上进行动态水分吸附(DMS)分析。在25℃进行DMS分析,化合物1的L-精氨酸盐(板形态物)显示为非吸湿性,在90%RH仅增加0.2%重量(图16和图17)。相比之下,化合物1的L-精氨酸盐(球晶形态)在90%RH和25℃增加0.5%重量(吸附循环)和0.7%重量(解吸附循环)。与球晶形态相比,观察到板形态物具有改善的吸湿性。
实施例7:板和球晶的粉末X射线衍射比较。
粉末X射线衍射(PXRD)显示实施例3的批次A1至A5(参见表A)为具有匹配模式的结晶,表明具有相同的晶相(参见图18)。在具有板形态物的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次A2(参见实施例3,表A)和具有球晶形态的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次H2(以与WO2011/094008的实施例8,方法2步骤G和H所述和本文实施例8,表K中所述类似的方式制备)上进行PXRD分析。比较批次A2(板形态物)与批次H2(球晶形态),可以看出两批均具有相同的晶相,然而,与球晶相比,批次A2显示更好的衍射和更低的背景噪声(即较低的无定形光晕贡献),表明板的结晶度更高(图19)。
化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次A2(板)的某些粉末X射线衍射峰示于下表H。
表H
化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次H2(球晶)的某些粉末X射线衍射峰示于下表I。
表I
实施例8:评价(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备。
用于制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的某些方法先前已经描述,参见WO2010/011316(参见实施例1.33)和WO2011/094008(参见实施例7,方法1步骤B;和实施例8,方法1和方法2步骤H)。
通过PLM观察到以与实施例1.33(WO2010/011316)中所述类似的方式制备的化合物1的L-精氨酸盐具有以下形态,其含有聚集体和球晶及结晶细颗粒(太小以至于无法鉴定形态)。总体而言,样品结晶性差,没有观察到板。在WO2011/094008中也描述了相同的操作(参见实施例8,方法1)。在该操作中,从基本上纯的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸起始制备L-精氨酸盐。
通过PLM观察到根据WO2011/094008的实施例7,方法1步骤B制备的化合物1的L-精氨酸盐具有以下形态,其含有球晶及少量细颗粒,参见图20。基于PLM分析,样品的粒度述于表J。在该实施例中,在酶促水解步骤后残留的(S)-乙酯存在下制备化合物1的L-精氨酸盐。
表J
样品 | 平均值 | 标准差 | 最小值 | 最大值 |
实施例7,方法1步骤B<sup>1</sup> | 18.05 | 12.18 | 5.43 | 58.37 |
1 WO2011/094008
以与实施例7方法1步骤B中所述类似的方式,从如WO2011/094008,实施例8,方法2步骤G和H中所述的(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯起始制备化合物1的L-精氨酸盐。制备六个批次的化合物1的L-精氨酸盐,其中一个批次如实施例8,方法2步骤G和H(即批次H1)中具体所述且另外五个批次(即批次H2至H6)的化合物1的L-精氨酸盐使用基本相同的操作制备。通过差示扫描量热法(DSC)确定,观察到每个批次具有相同的晶相和球晶习态物,其中熔化起始温度范围为203.00℃至203.97℃,参见表K。
表K
1参见实施例8,方法2步骤G和H
2通过与批次H1所述类似的方法制备
基于WO2011/094008中所述的六个批次,使用基本相同的操作制备四(4)个新的额外批次(即J1至J4)(参见实施例2)。这些新的批次中每个使用至少21.9Kg的(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯起始。每个批次如下进行:使用选择性酶促水解(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯,得到相应的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(即化合物1)。在下一步骤和未直接分离化合物1的情况下,向溶液(即包含化合物1,(S)-乙酯、异丙醇和水)中添加预热的L-精氨酸水溶液以形成化合物1的L-精氨酸盐。形成后,将包含化合物1的L-精氨酸盐的粗混合物进行一系列洗涤和过滤步骤,如图21所述。通过显微镜检查分析四个批次中的两个(即批次J1和J2)。观察到这两个批次相对于彼此具有不同的形态(参见实施例2)且还观察到每个批次均不同于WO2011/094008中所述的六个批次观察到的球晶形态物或习态物。
除了形成不同的形态物之外,还发现用于从(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯制备四批化合物1的L-精氨酸盐的每个方法导致许多不希望的工艺偏差(偏离WO2011/094008中所述的六个批次中所看到的)。形成化合物1的L-精氨酸盐后,将所得产物浆液转移到过滤器干燥器中,开始一系列洗涤和过滤步骤,如图21所述。出乎意料的是,观察到过滤步骤过长,效率低下且最终堵塞了过滤器。过滤效率低下导致将过湿的物质从过滤器干燥器转移到干燥托盘,由于达到规格(即干燥失重≤2重量%)需要冗长的干燥时间/次数,导致进一步的处理延迟。大概的过滤时间示于表L。
表L
1总过滤时间1-4的总和
2如实施例2中所述制备;以类似方式制备批次J1、J3和J4。
3不需要
出人意料的是,发现本文所述的新方法提供了化合物1的L-精氨酸盐,其为独立板习态物,而不是先前批次所观察到的形态物(即WO2011/094008中所述的六(6)个批次,参见表K;和如上所述分析的两个批次(批次J1和J2),参见表L)。板形态物具有许多优点,诸如改善的过滤性、较高的结晶度、改善的吸湿性和改善的制剂稳定性。
实施例9:粉末X射线衍射。
在具有设定在45kV和40mA,Cu(Kα)辐射的Cu源及X'Celerator检测器的X'PertPRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.)上收集粉末X射线衍射(PXRD)数据。将样品添加到样品架中,用刮铲和称量纸平整。伴随样品旋转,通过历经5-40°2θ范围2θ的12分钟扫描获得X射线衍射图。使用X'Pert Data Viewer软件,1.0a版和X’Pert HighScore软件,1.0b版查看和分析衍射数据。
实施例10:差示扫描量热法。
使用TA Instruments,Q2000以10℃/min的加热速率进行差示扫描量热法(DSC)研究。使用铟标准物的熔点和熔化焓对温度和能量对仪器进行校准。使用UniversalAnalysis 2000软件,4.1D版,Build 4.1.0.16评价热事件(去溶剂化、熔化等)。将样品称量到Al盘中,以10℃/min的速率从约25℃至约270℃进行扫描。
实施例11:热重分析。
使用TA Instruments TGA Q500或Q5000以10℃/min的加热速率进行热重分析(TGA)。使用天平的标准重量和Alumel和镍标准物(居里点测量)对仪器进行校准。使用Universal Analysis 2000软件,4.1D版,Build 4.1.0.16计算热事件诸如重量减轻。
实施例12:动态水分吸附分析。
使用TA Instruments Q5000 SA(EQ2418)进行DMS分析。仪器性能经过内部验证。将样品添加到Q5000 SA天平的配衡样品架上。样品在40℃干燥,然后在25℃进行分析,其中吸附相30%RH至90%RH且解吸附相90%RH至10%RH。
实施例13:显微镜检查。
用具有Nikon DS Fi1数码相机(EQ0123)的Nikon Eclipse E600 POL(EQ0124)进行显微镜检查。使用Nikon(NIS-Elements BR 3.0)软件程序收集显微照片。仪器性能经过内部验证。样品通过如下制备:将少量固体置于载玻片上,将一滴矿物油添加至玻璃盖玻片中,将油和盖玻片放在样品上并用戴手套的手指轻轻压下。
实施例14:BET(Brunauer,Emmett,and Teller)比表面积方法。
通常,使用基于Brunauer、Emmett和Teller理论的公认技术,通过氮气在每个批次的样品表面上的物理吸附确定批次A1-A9(板)和H1-H6(球晶)的比表面积。
样品的BET表面积由Micromeritics Pharmaceutical Services使用Micromeritics TM TriStar II BET表面积分析仪(MicroActive for TriStar II Plus2.02 SoftwareTM)测量。样品在25℃在真空(即100mm/Hg)下脱气960分钟。对于称重量的每个样品,使用BET表面积十一点法测量在77.3K的N2的吸附,其中相对压力在约0.05至约0.3(P/P0)的范围内,参见下表M1、表M2和表N。分析按照ISO9277进行。
表M1
表M2
表N
本领域技术人员将认识到,可在不背离本发明的精神的情况下对本文阐述的说明性实施例进行各种修改、添加、替换和变化且因此被认为在本发明的范围内。
Claims (59)
1.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,其中所述结晶独立板习态物具有0.6m2/g至4.0m2/g的BET比表面积,且具有包含以下峰的粉末X射线衍射图:8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ,并且
其中术语“独立板***坦的晶体的一般形状,其中晶体的长度和宽度相似且大于厚度且其中所述板不是径向簇的部分。
2.权利要求1的结晶独立板习态物,其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度。
3.权利要求1或2的结晶独立板习态物,其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。
4.权利要求1或2的结晶独立板习态物,其具有以10℃/分钟的扫描速率进行的差示扫描量热法迹线,所述迹线包含如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。
5.权利要求1或2的结晶独立板习态物,其具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加0.3%重量或更少。
6.权利要求1的结晶独立板习态物,其具有:
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线,所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度;和
2)具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加0.2%重量或更少。
7.权利要求1的结晶独立板习态物,其具有吸附阶段为30%RH至90%RH的动态水分吸附分布,其中所述结晶独立板习态物在90%RH增加0.2%重量或更少。
8.组合物,其包含权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
9.药物组合物,其包含权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物,其中所述药物组合物适于口服施用。
11.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
12.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为由淋巴细胞介导的疾病或病症。
13.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为自身免疫性疾病或病症。
14.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为炎性疾病或病症。
15.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为原发性胆汁性肝硬化。
16.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为癌症。
17.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为牛皮癣。
18.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为牛皮癣性关节炎。
19.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为类风湿性关节炎。
20.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为克罗恩病。
21.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为移植排斥反应。
22.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为多发性硬化。
23.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为***性红斑狼疮。
24.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为炎性肠病。
25.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为溃疡性结肠炎。
26.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为I型糖尿病。
27.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途,其中所述病症为痤疮。
28.制备权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法,所述方法包括以下步骤:
a)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物;
b)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;其中所述第一加热温度为79℃至85℃;
c)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液;
d)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度;其中所述第一冷却温度为18℃至22℃且所述第二加热温度为69℃至73℃;
e)任选将步骤d)循环一次或多次,其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同;和
f)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物;其中所述最终冷却温度为18℃至22℃。
29.权利要求28的方法,其用于制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物,所述方法包括以下步骤:
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物:
其中R3为C1-C6烷基;
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸;
b)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物;
c)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物;其中所述第一加热温度为79℃至85℃;
d)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液;
e)冷却所述混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度;其中所述第一冷却温度为18℃至22℃且所述第二加热温度为69℃至73℃;
f)任选将步骤e)循环一次或多次,其中每次循环的所述第一冷却温度可相同或不同且每次循环的所述第二加热温度可相同或不同;和
g)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物;其中所述最终冷却温度为18℃至22℃。
30.权利要求29的方法,其中所述水解步骤溶剂为乙腈。
32.权利要求29至31中任一项的方法,其中所述水解在pH为6.9至8.1的磷酸盐缓冲液存在下进行,其中所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
33.权利要求29至31中任一项的方法,其中所述水解在35℃至45℃的温度进行。
34.权利要求29至31中任一项的方法,其中所述水解后,所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸不经分离。
35.权利要求34的方法,其中所述水解后,所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸以如通过HPLC确定的至少40%的量存在。
36.权利要求29至31中任一项的方法,其中步骤b)中形成所述第一混合物包括以下步骤:一起或以任何顺序分开向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和所述水混溶性抗溶剂的成盐混合物中添加L-精氨酸和H2O以形成所述第一混合物。
37.权利要求36的方法,其中添加L-精氨酸和H2O在包含氮气的惰性气氛下进行。
38.权利要求29至31中任一项的方法,其中所述水混溶性抗溶剂为选自以下的溶剂:乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。
39.权利要求29至31中任一项的方法,其中所述水混溶性抗溶剂为2-丙醇。
40.权利要求36的方法,其中在添加所述L-精氨酸和H2O前,所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇,其重量比为1.0:6.0至1.0:8.0。
41.权利要求36的方法,其中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为1.0:0.93至1.0:1.01。
42.权利要求36的方法,其中L-精氨酸和H2O的重量比为1.0:1.2至1.0:1.5。
43.权利要求36的方法,其中在所述添加L-精氨酸前所述成盐混合物处于18℃至30℃的温度。
44.权利要求36的方法,其中所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水,其重量比为1.0:6.0:0.25至1.0:8.0:0.7。
45.权利要求36的方法,其中在所述添加L-精氨酸期间所述成盐混合物处于18℃至30℃的温度。
46.权利要求29至31中任一项的方法,其中所述第二混合物为均质的溶液。
47.权利要求29至31中任一项的方法,其中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与所述第一额外量的2-丙醇的重量比为1.00:5.95至1.00:6.25。
48.权利要求29至31中任一项的方法,其中在第一时间点和第二时间点期间添加所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂。
49.权利要求48的方法,其中在所述第一时间点添加8%至12%的所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂。
50.权利要求48的方法,其中在所述第一时间点添加所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂以形成浑浊混合物。
51.权利要求48的方法,其中在所述第二时间点前任选添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的晶种。
52.权利要求48的方法,其中在所述第二时间点以在1.00小时或更长时间内完成添加的速率添加所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂。
53.权利要求29至31中任一项的方法,其中步骤e)中冷却所述混悬液至所述第一冷却温度以9℃/小时至11℃/小时的速率进行。
54.权利要求29至31中任一项的方法,其中步骤f)中的所述循环包括所述将步骤e)循环两次。
55.权利要求54的方法,其中所述将步骤e)循环两次包括冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度且加热混悬液至第二循环加热温度。
56.权利要求55的方法,其中所述第一循环冷却温度为16℃至26℃,所述第一加热循环温度为55℃至65℃,所述第二循环冷却温度为26℃至36℃且所述第二循环加热温度为45℃至55℃。
57.权利要求29至31中任一项的方法,其中步骤f)中的所述循环包括所述将步骤e)循环三次。
58.权利要求57的方法,其中所述将步骤e)循环三次包括:冷却混悬液至第一循环冷却温度,加热混悬液至第一循环加热温度,冷却混悬液至第二循环冷却温度,加热混悬液至第二循环加热温度,冷却混悬液至第三循环冷却温度且加热混悬液至第三循环加热温度。
59.权利要求58的方法,其中所述第一循环冷却温度为16℃至26℃,所述第一加热循环温度为66℃至76℃,所述第二循环冷却温度为16℃至26℃,所述第二循环加热温度为55℃至65℃,所述第三循环冷却温度为26℃至36℃且所述第三循环加热温度为45℃至55℃。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562182841P | 2015-06-22 | 2015-06-22 | |
US62/182,841 | 2015-06-22 | ||
US201562207531P | 2015-08-20 | 2015-08-20 | |
US62/207,531 | 2015-08-20 | ||
PCT/US2016/038506 WO2016209809A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-06-21 | Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108349891A CN108349891A (zh) | 2018-07-31 |
CN108349891B true CN108349891B (zh) | 2022-04-05 |
Family
ID=56322311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680048241.0A Active CN108349891B (zh) | 2015-06-22 | 2016-06-21 | 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10301262B2 (zh) |
EP (2) | EP3939965A1 (zh) |
JP (3) | JP6838744B2 (zh) |
KR (2) | KR20230160955A (zh) |
CN (1) | CN108349891B (zh) |
AU (3) | AU2016284162A1 (zh) |
BR (1) | BR112017027656B1 (zh) |
CA (1) | CA3002551A1 (zh) |
DK (1) | DK3310760T3 (zh) |
EA (1) | EA201890096A1 (zh) |
ES (1) | ES2929526T3 (zh) |
HK (1) | HK1253714A1 (zh) |
HU (1) | HUE060476T2 (zh) |
IL (2) | IL285890B (zh) |
MA (1) | MA42807A (zh) |
MX (2) | MX2017016530A (zh) |
PL (1) | PL3310760T3 (zh) |
PT (1) | PT3310760T (zh) |
SI (1) | SI3310760T1 (zh) |
WO (1) | WO2016209809A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5856980B2 (ja) | 2010-01-27 | 2016-02-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸およびその塩の調製のためのプロセス |
UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
BR112019026478A2 (pt) | 2017-06-14 | 2020-07-14 | Trevena, Inc. | compostos para modulação da atividade de s1p1 e métodos de uso dos mesmos |
EP3860590B1 (en) | 2018-10-03 | 2023-06-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Etrasimod for use in methods for the treatment of scleroderma |
CN109678715B (zh) * | 2018-11-28 | 2019-11-12 | 中国药科大学 | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 |
EP4051250A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
WO2021101854A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-27 | Trevena, Inc. | Compounds and methods of preparing compounds s1p1 modulators |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005123677A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
CN102164891A (zh) * | 2008-07-23 | 2011-08-24 | 艾尼纳制药公司 | 可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物 |
CN102197038A (zh) * | 2008-08-27 | 2011-09-21 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1 受体激动剂的经取代的三环酸衍生物 |
CN103221391A (zh) * | 2010-01-27 | 2013-07-24 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
Family Cites Families (515)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH389134A (de) | 1960-03-15 | 1965-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe |
NL293572A (zh) | 1962-06-07 | |||
CH478819A (de) | 1965-10-22 | 1969-09-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen |
CH480410A (de) | 1967-01-09 | 1969-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen |
CA961052A (en) | 1967-01-12 | 1975-01-14 | Max Schellenbaum | N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them |
FR1593586A (zh) | 1967-10-17 | 1970-06-01 | ||
US3608087A (en) | 1968-06-21 | 1971-09-21 | Merck & Co Inc | Feed compositions |
US3887329A (en) | 1969-05-05 | 1975-06-03 | Ciba Geigy Ag | Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions |
BE756953A (fr) | 1969-10-02 | 1971-04-01 | Merck & Co Inc | Potentialisation d'antibiotiques |
US3686238A (en) | 1970-01-19 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids |
US3852434A (en) | 1970-09-11 | 1974-12-03 | Merck & Co Inc | Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof |
US3966744A (en) | 1971-01-11 | 1976-06-29 | Syva Company | Spin labeled compounds |
US3690834A (en) | 1971-01-11 | 1972-09-12 | Syva Co | Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement |
DE2106585A1 (de) | 1971-02-11 | 1972-08-24 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe |
CH560197A5 (en) | 1971-05-17 | 1975-03-27 | Ciba Geigy Ag | 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides |
CH558137A (de) | 1971-05-17 | 1975-01-31 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums. |
DE2226703A1 (de) | 1972-05-25 | 1973-12-13 | Schering Ag | Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US3966764A (en) | 1972-07-10 | 1976-06-29 | Syva Company | Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs |
US3849420A (en) | 1972-10-20 | 1974-11-19 | Dow Chemical Co | Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines |
CH574206A5 (zh) | 1972-11-16 | 1976-04-15 | Ciba Geigy Ag | |
DE2340569C2 (de) | 1973-08-10 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azofarbstoffe |
AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4057559A (en) | 1973-10-01 | 1977-11-08 | American Home Products Corporation | Carbazole acetic acid derivatives |
US4101541A (en) | 1973-12-21 | 1978-07-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs |
CH584739A5 (zh) | 1973-12-21 | 1977-02-15 | Ciba Geigy Ag | |
FR2258841B1 (zh) | 1974-01-29 | 1977-11-04 | Ugine Kuhlmann | |
AT327605B (de) | 1974-05-06 | 1976-02-10 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums |
AU492126B2 (en) | 1974-05-14 | 1975-11-20 | Ciba-Geigy Ag | Nitropyrimidine derivatives |
FR2306697A1 (fr) | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
US4189579A (en) | 1977-05-20 | 1980-02-19 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylthiopurines |
US4139705A (en) | 1977-05-20 | 1979-02-13 | The Dow Chemical Company | Pyrazolopyrimidines |
DE2731264A1 (de) | 1977-07-11 | 1979-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
JPS6038696B2 (ja) | 1977-12-09 | 1985-09-02 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
US4242507A (en) | 1978-02-23 | 1980-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonic acid esters |
DE2831580C2 (de) | 1978-07-18 | 1980-09-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin |
DE2831850A1 (de) | 1978-07-20 | 1980-02-07 | Basf Ag | N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
DE2906603A1 (de) | 1979-02-21 | 1980-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
US4343804A (en) | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
DE3070304D1 (en) | 1980-04-28 | 1985-04-25 | Teijin Ltd | Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives, process for preparing same, and drug containing same |
EP0053678A1 (de) | 1980-12-05 | 1982-06-16 | BASF Aktiengesellschaft | 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide |
RU938559C (ru) | 1980-12-12 | 1993-11-30 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе | S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием |
DOP1981004033A (es) | 1980-12-23 | 1990-12-29 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas. |
US4476248A (en) | 1983-02-28 | 1984-10-09 | The Upjohn Company | Crystallization of ibuprofen |
DE3334455A1 (de) | 1983-03-04 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Guanidin - derivate |
US4612376A (en) | 1983-03-25 | 1986-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent |
ZA848275B (en) | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
JPS6157587A (ja) | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Shionogi & Co Ltd | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 |
PH22302A (en) | 1985-02-11 | 1988-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperidine compounds |
DK88186A (da) | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Duphar Int Res | Benzoylurinstofderivater med antitumoraktivitet |
DE3601196A1 (de) | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Merck Patent Gmbh | 1,4-dihydropyridine |
US4810699A (en) | 1987-02-20 | 1989-03-07 | American Home Products Corporation | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them |
CA1340284C (en) | 1987-03-19 | 1998-12-22 | Zeneca Inc. | Herbicidal substituted cyclic diones |
DE68926687T2 (de) | 1988-01-11 | 1997-03-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern |
US4782076A (en) | 1988-03-01 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use |
PT95692A (pt) | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
NZ238863A (en) | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
US5221678A (en) | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
WO1992012976A1 (en) | 1991-01-16 | 1992-08-06 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound |
CA2070978A1 (en) | 1991-06-11 | 1992-12-12 | William J. Greenlee | Cyclic renin inhibitors |
GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JPH0533359A (ja) | 1991-08-02 | 1993-02-09 | Kubota Corp | 全旋回型の小型バツクホウ |
EP0556889A1 (en) | 1992-02-18 | 1993-08-25 | Duphar International Research B.V | Method of preparing aryl(homo)piperazines |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
TW237456B (zh) | 1992-04-09 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
NZ314207A (en) | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
DE4241632A1 (de) | 1992-12-10 | 1994-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
US5998499A (en) | 1994-03-25 | 1999-12-07 | Dentsply G.M.B.H. | Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method |
JPH0753546A (ja) | 1993-08-09 | 1995-02-28 | Kuraray Co Ltd | ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途 |
NZ274978A (en) | 1993-10-12 | 1998-04-27 | Du Pont Merck Pharma | 1n-alkyl-n-aryl pyrimidinamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB9400889D0 (en) | 1994-01-18 | 1994-03-16 | Sandoz Ltd | Novel compounds |
TW530047B (en) | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
HU221855B1 (hu) | 1994-09-09 | 2003-02-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Szubsztituált piridin-, pirimidin- és triazinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
JP3100165B2 (ja) | 1994-11-29 | 2000-10-16 | 大日本製薬株式会社 | インドール誘導体 |
US5691364A (en) | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
ATE251141T1 (de) | 1995-03-10 | 2003-10-15 | Berlex Lab | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
IL117659A (en) | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1996033994A1 (fr) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide |
KR100256707B1 (ko) | 1995-05-12 | 2000-05-15 | 해피 페너 | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 |
WO1996036613A1 (fr) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
US6956047B1 (en) | 1995-06-06 | 2005-10-18 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
KR0169813B1 (ko) | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체 |
ES2152563T3 (es) | 1995-08-31 | 2001-02-01 | Lonza Ag | Procedimiento para preparar derivados de dihidroxipirimidina. |
CZ126598A3 (cs) | 1995-10-26 | 1998-09-16 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
USH2007H1 (en) | 1996-01-19 | 2001-12-04 | Fmc Corporation | Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines |
DE19602095A1 (de) | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Halogenpyrimidine |
ES2194179T3 (es) | 1996-02-02 | 2003-11-16 | Merck & Co Inc | Derivados heterociclicos como agentes antidiabeticos y antiobesidad. |
IL123835A0 (en) | 1996-02-07 | 1998-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
US5948786A (en) | 1996-04-12 | 1999-09-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Piperidinylpyrimidine derivatives |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
US6060478A (en) | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US5776967A (en) | 1996-07-26 | 1998-07-07 | American Home Products Corporation | Pyranoindole inhibitors of COX--2 |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
US5830911A (en) | 1996-08-14 | 1998-11-03 | American Home Products Corporation | Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2 |
TW477787B (en) | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
ES2273369T3 (es) | 1996-08-28 | 2007-05-01 | Pfizer Inc. | Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos. |
US6008234A (en) | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
CZ86199A3 (cs) | 1996-09-12 | 1999-08-11 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
DZ2376A1 (fr) | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
CA2229123A1 (en) | 1997-02-11 | 1998-08-11 | Mitchell Irvin Steinberg | Pharmaceutical agents |
EP0970082A2 (en) | 1997-02-18 | 2000-01-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
JP2002501493A (ja) | 1997-04-22 | 2002-01-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Crfアンタゴニストのチオフェノピリジン類 |
US6482836B1 (en) | 1997-04-22 | 2002-11-19 | Charles Huang | CRF antagonistic quino- and quinazolines |
JPH11193277A (ja) | 1997-05-14 | 1999-07-21 | Nippon Soda Co Ltd | ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤 |
DE19737723A1 (de) | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Bayer Ag | Methoximinomethyloxadiazine |
ID24435A (id) | 1997-08-14 | 2000-07-20 | Bayer Ag | Metoksiminometiloksadiazina |
NL1010018C2 (nl) | 1997-09-09 | 1999-03-10 | Duphar Int Res | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
US6861448B2 (en) | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
EP1068206A1 (en) | 1998-04-02 | 2001-01-17 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo 2,3-b]pyridine and pyrrolo 2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
JP2000038350A (ja) | 1998-05-18 | 2000-02-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 糖尿病治療薬 |
AU5777299A (en) | 1998-08-21 | 2000-03-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists |
OA11674A (en) | 1998-11-10 | 2005-01-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV Replication inhibiting pyrimidines. |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
JP2003534767A (ja) | 1998-11-20 | 2003-11-25 | アリーナ・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | ヒトオーファンgタンパク質共役型受容体 |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
US6239126B1 (en) | 1998-12-17 | 2001-05-29 | American Home Products Corporation | Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives |
BR9916220A (pt) | 1998-12-17 | 2001-09-11 | American Home Prod | Derivados de arilpiperidina e aril-1,2,5,6-tetraidropiridina uréia tendo atividade de receptor 5ht1a |
US6867200B1 (en) | 1998-12-18 | 2005-03-15 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
ES2219319T3 (es) | 1999-03-17 | 2004-12-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de amida. |
EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
ES2287016T3 (es) | 1999-04-28 | 2007-12-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar. |
KR20020027463A (ko) | 1999-07-12 | 2002-04-13 | 우에노 도시오 | 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제 |
EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
EP1212327B8 (en) | 1999-09-17 | 2004-02-25 | Abbott GmbH & Co. KG | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
JP2001089452A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Sankyo Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
ATE316781T1 (de) | 1999-09-24 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antivirale feste dispersionen |
KR20020047198A (ko) | 1999-09-30 | 2002-06-21 | 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 | 특정 알킬렌 디아민-치환된피라졸로[1,5-a]-1,5-피리미딘 및피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 |
CA2379633C (en) | 1999-09-30 | 2006-06-20 | Neurogen Corporation | Amino substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines |
CA2379640C (en) | 1999-09-30 | 2006-11-28 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
DE19947154A1 (de) | 1999-10-01 | 2001-10-04 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
US6887870B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
CO5271670A1 (es) | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
GR990100388A (el) | 1999-11-09 | 2001-07-31 | Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος.... | |
US6448429B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-09-10 | Merck Frosst Canada & Co. | Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates |
DE19962936A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten |
SK11062002A3 (sk) | 1999-12-30 | 2002-12-03 | H. Lundbeck A/S | Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
CA2397633A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Pfizer Products Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
SK11202002A3 (sk) | 2000-02-09 | 2003-03-04 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Deriváty 1H-imidazopyridínu |
JP2003523418A (ja) | 2000-02-15 | 2003-08-05 | フオスター・ミラー・インコーポレイテツド | 揮発性有機成分を含まない放射硬化性樹脂組成物 |
US6569879B2 (en) | 2000-02-18 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
AU784722B2 (en) | 2000-02-18 | 2006-06-01 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
ATE293962T1 (de) | 2000-02-25 | 2005-05-15 | Hoffmann La Roche | Adenosin-rezeptor modulatoren |
CN1651087A (zh) | 2000-04-12 | 2005-08-10 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物的联合形式 |
US7034019B2 (en) | 2000-05-08 | 2006-04-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines |
DE10024319A1 (de) | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Merck Patent Gmbh | Bisacylguanidine |
DK1287133T3 (da) | 2000-05-18 | 2007-03-26 | Bayer Healthcare Ag | Regulering af human dopamin-lignende G-protein-koblet receptor |
JP2003533530A (ja) | 2000-05-18 | 2003-11-11 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | Crfレセプターアンタゴニスト |
CZ20024199A3 (cs) | 2000-05-25 | 2004-01-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru |
US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
MXPA02012795A (es) | 2000-06-28 | 2004-07-30 | Teva Pharma | Carvedilol. |
NZ523445A (en) | 2000-06-29 | 2004-10-29 | Abbott Lab | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
AR028782A1 (es) | 2000-07-05 | 2003-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino |
US6444685B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-09-03 | Wyeth | N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists |
AU2001269529A1 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicine comprising dicyanopyridine derivative |
CA2415742A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-01-31 | Merck & Co., Inc. | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes |
US6410583B1 (en) | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2002019975A1 (fr) | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Stimulants de la croissance des cheveux |
AU2001262945B2 (en) | 2000-09-20 | 2006-02-02 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
US20030224058A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
PE20020507A1 (es) | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
WO2002032408A2 (en) | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Novartis Ag | Combinations of a thyromimetic compound and a statin |
EP2404603A1 (en) | 2000-10-23 | 2012-01-11 | Glaxosmithkline LLC | Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases |
WO2002060434A2 (en) | 2000-10-31 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
AU3958902A (en) | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Neurocrine Biosciences Inc | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
US20020058026A1 (en) | 2000-11-13 | 2002-05-16 | Milton Hammerly | HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10 |
WO2002039987A2 (en) | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Neurosearch A/S | Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria |
US7022725B2 (en) | 2000-11-17 | 2006-04-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Isoxazole derivatives |
UA77165C2 (en) | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
AU2426602A (en) | 2000-11-20 | 2002-05-27 | Biovitrum Ab | Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor |
US20030180813A1 (en) | 2000-12-01 | 2003-09-25 | Takahide Ohishi | Method of screening remedy for diabetes |
US20020137755A1 (en) | 2000-12-04 | 2002-09-26 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
JP4405726B2 (ja) | 2000-12-21 | 2010-01-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tecファミリーチロシンキナーゼのチアゾリルインヒビター |
CZ305202B6 (cs) | 2001-01-26 | 2015-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Farmaceutický prostředek |
CA2434491A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders |
WO2002064616A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-22 | University Of Virgina Patent Foundation | Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors |
BR0207302A (pt) | 2001-02-08 | 2004-02-10 | Memory Pharm Corp | Trifluorometilpurinas como inibidores da fosfodiesterase 4 |
CA2437118A1 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders |
DE10110754A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
WO2002072101A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts |
WO2002079131A1 (fr) | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Kansai Research Institute, Inc. | Compose optiquement actif et composition de resine photosensible |
WO2002081454A1 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0303958A2 (hu) | 2001-04-20 | 2004-04-28 | Wyeth | Heterociklusos oxi-, tioxi- és amino-benzazol-származékok, mint 5-hidroxitriptamin-6 ligandumok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
ATE416762T1 (de) | 2001-05-10 | 2008-12-15 | Ono Pharmaceutical Co | Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel |
KR100602927B1 (ko) | 2001-06-01 | 2006-07-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 글루타메이트 수용체로서의 피리미딘, 트리아진 및 피라진유도체 |
JP2005500294A (ja) | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
EP1406875B1 (en) | 2001-06-26 | 2013-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
GB0117899D0 (en) | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2003026661A1 (fr) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine |
CN1329372C (zh) | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
JP2005506350A (ja) | 2001-10-18 | 2005-03-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン阻害薬としての1,4−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物 |
SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2003059378A2 (en) | 2001-12-29 | 2003-07-24 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia |
US20050043315A1 (en) | 2002-01-02 | 2005-02-24 | Hideo Tsutsumi | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20070225351A1 (en) | 2002-01-11 | 2007-09-27 | Lippa Arnold S | Methods and compositions for controlling body weight and appetite |
AU2003205630A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-30 | The Genetics Company Inc. | Beta-secretase inhibitors |
AU2003216054B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
US7479504B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-01-20 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
AU2003217764A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
AU2003218056A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
DE60336901D1 (de) | 2002-03-07 | 2011-06-09 | X Ceptor Therapeutics Inc | Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren |
CN1642422A (zh) | 2002-03-15 | 2005-07-20 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 4-氨基嘧啶及其在表面抗菌处理中的应用 |
PE20040291A1 (es) | 2002-03-22 | 2004-07-02 | Novartis Ag | COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA |
WO2003088962A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist |
AU2003222786A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-10-27 | Ucb, S.A. | Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions |
DE10219435A1 (de) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one |
AU2003225305A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
JP2005531606A (ja) | 2002-06-10 | 2005-10-20 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子ステロール製剤およびステロールの組合せ |
WO2003103632A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
AU2003245313A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Elan Pharma International, Ltd | Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (statins), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions |
WO2003105763A2 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease using pyy or agonists thereof |
AU2003276043A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
DE10226943A1 (de) | 2002-06-17 | 2004-01-08 | Bayer Ag | Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung |
GB0214254D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0201976D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20060014717A1 (en) | 2002-06-28 | 2006-01-19 | Glykos Finland Oy | Therapeutic compositions for use in prophylaxis or treatment of diarrheas |
US7071210B2 (en) | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
US20040053842A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
EP1541563A4 (en) | 2002-07-10 | 2007-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE |
US20050267133A1 (en) | 2002-07-23 | 2005-12-01 | Brown Matthew L | Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors |
WO2004009602A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors |
WO2004009597A2 (en) | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
AU2003258542A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-23 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Method for isolating atp binding proteins by means of immobolized protein inhibitors |
CA2533587A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling |
DE60322075D1 (de) | 2002-07-30 | 2008-08-21 | Merck & Co Inc | Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen |
US7297715B2 (en) | 2002-07-30 | 2007-11-20 | Merck & Co., Inc. | PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders |
JP2004067575A (ja) | 2002-08-06 | 2004-03-04 | Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd | 糖尿病治療薬効果促進剤 |
MXPA05001456A (es) | 2002-08-08 | 2005-06-06 | Amgen Inc | Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos. |
DE10237722A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
JP2006500378A (ja) | 2002-08-21 | 2006-01-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 二元PPARα/γアゴニストとアンギオテンシンIIのI型受容体アンタゴニストを使用する併用療法 |
ES2342596T3 (es) | 2002-08-29 | 2010-07-09 | MERCK SHARP & DOHME CORP. | Indoles con actividad anti-diabetica. |
AU2003260085B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-09-11 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
JPWO2004024943A1 (ja) | 2002-09-11 | 2006-01-12 | アステラス製薬株式会社 | インスリン含量増加剤スクリーニング方法 |
JP2006510597A (ja) | 2002-09-27 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換ピリミジン類 |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
AU2003282679A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-05-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders |
AU2003284111A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol |
AU2003301302A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Smithkline Beecham Corporation | Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
WO2004041164A2 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Kinase inhibitors |
EP1559422B1 (en) | 2002-11-08 | 2014-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor function controlling agent |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
US20040110241A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
JO2397B1 (en) | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
AU2003299791A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity |
WO2004058174A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation |
JP4516430B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-08-04 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 1−(アミノ)インダン並びに(1,2−ジヒドロ−3−アミノ)−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール |
GB0230021D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Syngenta Ltd | Fungicides |
GB0230020D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Syngenta Ltd | Fungicides |
US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
ES2285409T3 (es) | 2003-01-16 | 2007-11-16 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc | Derivados pirrol(2,3-b)piridina sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor de crf. |
WO2004066963A2 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-12 | Merck & Co., Inc. | N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives |
GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004071442A2 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Irm Llc | Novel bicyclic compounds and compositions |
TW200418829A (en) | 2003-02-14 | 2004-10-01 | Avanir Pharmaceutics | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
EP2172472B1 (en) | 2003-02-18 | 2012-12-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminophosphonic acid derivative, salt thereof and modulator of S1P receptor |
EP1606282B1 (en) | 2003-02-24 | 2008-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism |
JP2004269468A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
JP2004269469A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
JP2006521344A (ja) | 2003-03-28 | 2006-09-21 | ファイザー・プロダクツ・インク | アテローム性動脈硬化症および肥満の治療のためのcetp阻害剤としての1,2,4−置換1,2,3,4−テトラヒドロ−および1,2−ジヒドロ−キノリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン誘導体 |
WO2004096752A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Amino-propanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulator |
MXPA05011597A (es) | 2003-04-30 | 2005-12-15 | Novartis Ag | Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor 1-fosfato de esfingosina. |
JP2006525366A (ja) | 2003-04-30 | 2006-11-09 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | 複素環式カルボン酸置換基 |
TWI494102B (zh) | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
ATE475421T1 (de) | 2003-05-06 | 2010-08-15 | Ustav Ex Botan Akademie Ved Ce | Pyrazoloä4,3-düpyrimidines, verfahren zur ihre herstellung und deren verwendung |
US7083933B1 (en) | 2003-05-09 | 2006-08-01 | Prosidion Limited | Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity |
SE0301368D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2004240586A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists |
WO2004104205A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | Enzymatic preparation of chiral indole esters |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
CN1791592B (zh) | 2003-05-19 | 2012-07-04 | Irm责任有限公司 | 免疫抑制剂化合物和组合物 |
US7417065B2 (en) | 2003-05-19 | 2008-08-26 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
CA2524027C (en) | 2003-05-19 | 2013-03-19 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
US6987118B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-01-17 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators |
US20060160834A1 (en) | 2003-06-06 | 2006-07-20 | Fong Tung M | Combination therapy for the treatment of hypertension |
AU2003902882A0 (en) | 2003-06-10 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidyl derivatives |
GB0313612D0 (en) | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
AU2004257267B2 (en) | 2003-07-14 | 2009-12-03 | Arena Pharmaceuticals,Inc | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
EP1661879A4 (en) | 2003-08-04 | 2006-11-29 | Ono Pharmaceutical Co | A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
WO2005016894A1 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
ATE449069T1 (de) | 2003-08-28 | 2009-12-15 | Novartis Pharma Gmbh | Aminopropanolderivate |
AU2004268455B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-12-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof |
CN1874991A (zh) | 2003-08-29 | 2006-12-06 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
JP2007504230A (ja) | 2003-09-02 | 2007-03-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態 |
WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
WO2005023771A1 (ja) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途 |
MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
WO2005030751A2 (en) | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
PE20050948A1 (es) | 2003-09-09 | 2005-12-16 | Japan Tobacco Inc | Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv |
WO2005030127A2 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
JP4722851B2 (ja) | 2003-09-23 | 2011-07-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | キノリンカリウムチャネル阻害剤 |
AU2004277947A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists |
WO2005033099A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
WO2005037215A2 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity |
GB0324236D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PE20050444A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-09 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa |
WO2005041899A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
US7338951B2 (en) | 2003-11-10 | 2008-03-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridine compounds |
WO2005044780A1 (ja) | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤 |
ES2524916T3 (es) | 2003-11-12 | 2014-12-15 | Sino-Med International Alliance, Inc. | Compuestos heterocíclicos de ácido borónico |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
WO2005058315A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Ribapharm, Inc. | Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity |
WO2005058849A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them |
US7605171B2 (en) | 2003-12-17 | 2009-10-20 | Merck & Co., Inc. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists |
GB0329498D0 (en) | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE528276T1 (de) | 2003-12-19 | 2011-10-15 | Ono Pharmaceutical Co | Lysophosphatidylsäurerezeptor-antagonistische verbindungen und ihre anwendungen |
DE10360835A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP4958560B2 (ja) | 2003-12-24 | 2012-06-20 | プロシディオン・リミテッド | Gpcr受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体 |
WO2005072530A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
GB0401332D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005075426A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
JP2007522233A (ja) | 2004-02-11 | 2007-08-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用 |
TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
EP1718604A4 (en) | 2004-02-24 | 2008-02-13 | Irm Llc | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS OF IMMUNOSUPPRESSANTS |
TW200538433A (en) | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
AU2005219791B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-06-09 | Msd K.K. | Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative |
GB0405289D0 (en) | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0405933D0 (en) | 2004-03-16 | 2004-04-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AU2005230897B2 (en) | 2004-04-02 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Asymmetric hydrogenation process useful for the preparation of cycloalkanoindole derivatives |
CA2562827A1 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Sankyo Company Limited | Thienopyridine derivatives |
AU2005249380C1 (en) | 2004-04-23 | 2012-09-20 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
DK1756084T3 (da) | 2004-06-04 | 2009-03-23 | Arena Pharm Inc | Substituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser beslægtet dermed |
JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
EP1772145B1 (en) | 2004-07-16 | 2011-03-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect |
JP2007284350A (ja) | 2004-07-27 | 2007-11-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 糖尿病治療剤 |
WO2006010379A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
TW200611687A (en) | 2004-07-29 | 2006-04-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant |
US8022225B2 (en) | 2004-08-04 | 2011-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Triazole derivative |
AU2005272619A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity |
US20060223866A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-10-05 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
BRPI0515499A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana |
MX2007003371A (es) | 2004-09-23 | 2007-05-07 | Wyeth Corp | Derivados de carbazol y ciclopentaindol para tratar infeccion con virus de hepatitis c. |
EP1796669B1 (en) | 2004-10-01 | 2010-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7557112B2 (en) | 2004-10-08 | 2009-07-07 | Astellas Pharma Inc. | Aromatic-ring-fused pyrimidine derivative |
BRPI0515992A (pt) | 2004-10-12 | 2008-08-19 | Forbes Medi Tech Res Inc | compostos e métodos para o tratamento de resistência à insulina e cardiomiopatia |
TW200621257A (en) | 2004-10-20 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring |
PL1650186T3 (pl) | 2004-10-22 | 2008-11-28 | Bioprojet Soc Civ | Nowe pochodne kwasów dikarboksylowych |
CA2583681A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
AR051596A1 (es) | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
EP1812080B1 (en) | 2004-11-03 | 2014-07-09 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1844043A2 (en) | 2004-11-18 | 2007-10-17 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes |
JPWO2006057448A1 (ja) | 2004-11-26 | 2008-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | アリールアルカン酸誘導体 |
WO2006060808A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ezetimibe polymorphs |
WO2006063033A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs |
KR101262400B1 (ko) | 2004-12-13 | 2013-05-08 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 아미노카르복실산 유도체 및 그 의약 용도 |
CN101119748A (zh) | 2004-12-13 | 2008-02-06 | 第一三共株式会社 | 用于治疗糖尿病的药物组合物 |
JP5065908B2 (ja) | 2004-12-24 | 2012-11-07 | プロシディオン・リミテッド | Gタンパク質結合受容体作動薬 |
NZ556017A (en) | 2004-12-24 | 2009-10-30 | Prosidion Ltd | G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes |
GB0428514D0 (en) | 2004-12-31 | 2005-02-09 | Prosidion Ltd | Compounds |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
DOP2006000009A (es) | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
US20080124384A1 (en) | 2005-01-19 | 2008-05-29 | Blum Charles A | Heteroaryl Substituted Piperazinyl-Pyridine Analogues |
JP5798282B2 (ja) | 2005-01-25 | 2015-10-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | メソゲン性化合物、液晶媒体および液晶ディスプレイ |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
US7754703B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-07-13 | University Of Virginia Patent Foundation | Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists |
EP1863475B1 (en) | 2005-03-23 | 2011-09-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists |
AU2006226020A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as sphingosine-l-phosphate-1 receptor agonists |
CN101180290B (zh) | 2005-03-23 | 2012-12-12 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 氢化苯并〔c〕噻吩衍生物作为免疫调节剂 |
BRPI0612028A2 (pt) | 2005-06-08 | 2010-10-13 | Novartis Ag | oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p |
WO2006132406A1 (ja) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 下痢を伴う疾患の治療剤としてのnpy y2アゴニスト |
TWI418350B (zh) | 2005-06-24 | 2013-12-11 | Sankyo Co | 含有ppar調節劑之醫藥組成物的用途 |
CN101203503B (zh) | 2005-06-24 | 2011-12-28 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 新颖噻吩衍生物 |
KR20080025190A (ko) | 2005-06-30 | 2008-03-19 | 프로시디온 리미티드 | G-단백질 결합된 수용체 효능제 |
ATE527253T1 (de) | 2005-07-01 | 2011-10-15 | Irm Llc | Pyrimidin-substituierte benzimidazolderivate als proteinkinasehemmer |
US20070060573A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-03-15 | Lars Wortmann | Acyltryptophanols |
CA2619101A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
NZ565898A (en) | 2005-09-16 | 2010-07-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200745055A (en) | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Organon Nv | 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
WO2007037196A1 (ja) | 2005-09-29 | 2007-04-05 | Yamamoto Chemicals, Inc. | インドリン系化合物及びその製造方法 |
ES2385580T3 (es) | 2005-10-07 | 2012-07-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente terapéutico para enfermedades hepáticas que contiene un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol como ingrediente activo |
AR057894A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofeno |
CA2630714C (en) | 2005-11-23 | 2014-01-14 | Epix Delaware, Inc. | S1p receptor modulating compounds and use thereof |
CN103265495B (zh) | 2005-12-29 | 2016-11-16 | 莱西肯医药有限公司 | 多环氨基酸衍生物及其使用方法 |
TWI404706B (zh) | 2006-01-11 | 2013-08-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
TW200736234A (en) | 2006-01-17 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2006335967B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-01-19 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Novel heterocycles |
CN101370805B (zh) | 2006-01-24 | 2011-04-27 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 吡啶衍生物 |
GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI389683B (zh) | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
AU2007212193A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
TW200806611A (en) | 2006-02-09 | 2008-02-01 | Daiichi Seiyaku Co | Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same |
US20070191371A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-16 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of ppar |
EP1984334B1 (en) | 2006-02-15 | 2014-04-09 | Allergan, Inc. | Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity |
CN101460458A (zh) | 2006-02-15 | 2009-06-17 | 阿勒根公司 | 具有1-磷酸-鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚-3-羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物 |
KR20080096780A (ko) | 2006-02-21 | 2008-11-03 | 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 | S1p 수용체 효능제로서의 페닐-시클로알킬 및 페닐-헤테로시클릭 유도체 |
US7649098B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
MX2008011615A (es) | 2006-03-14 | 2008-09-22 | Amgen Inc | Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos. |
TW200806633A (en) | 2006-03-21 | 2008-02-01 | Epix Pharm Inc | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
JP2007262009A (ja) | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体 |
MX2008012738A (es) | 2006-04-03 | 2009-02-06 | Astellas Pharma Inc | Heterocompuesto. |
DK1971862T3 (da) | 2006-04-11 | 2011-02-14 | Arena Pharm Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
GB0607389D0 (en) | 2006-04-12 | 2006-05-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
JPWO2007129745A1 (ja) | 2006-05-09 | 2009-09-17 | 第一三共株式会社 | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 |
AU2007251282A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
WO2007129473A1 (ja) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 二環性アリール誘導体 |
TW200811140A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811147A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
JP2009543805A (ja) | 2006-07-13 | 2009-12-10 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | インドリン誘導体及びgpr119作動物質 |
TW200823182A (en) | 2006-08-01 | 2008-06-01 | Praecis Pharm Inc | Chemical compounds |
WO2008016674A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of the sphingosine- 1- phosphate receptor (slp) |
EP2099768A2 (en) | 2006-08-04 | 2009-09-16 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor |
RU2430925C2 (ru) | 2006-08-08 | 2011-10-10 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента |
WO2008024196A1 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Chemical compounds |
JP2009269819A (ja) | 2006-08-25 | 2009-11-19 | Asahi Kasei Pharma Kk | アミン化合物 |
JP2010501629A (ja) | 2006-08-30 | 2010-01-21 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット(プブリクト) | Gpr119関連障害を治療するためのピリジン化合物 |
AU2007292347A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Allergan, Inc. | Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist and/or antagonist biological activity |
TWI408139B (zh) | 2006-09-07 | 2013-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
JP5253401B2 (ja) | 2006-09-07 | 2013-07-31 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 免疫調節薬としてのピリジン−4−イル誘導体 |
WO2008028937A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Novartis Ag | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
US8044076B2 (en) | 2006-09-21 | 2011-10-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
EP2325182A1 (en) | 2006-12-06 | 2011-05-25 | Glaxosmithkline LLC | Bicyclic compounds and use as antidiabetics |
JP2010513272A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法 |
NZ577111A (en) | 2006-12-15 | 2012-05-25 | Abbott Lab | Novel oxadiazole compounds |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
GB0625648D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2008079382A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds |
EP2125723A1 (en) | 2007-01-11 | 2009-12-02 | Allergan, Inc. | 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity |
WO2008091967A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2008097819A2 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
EP2125797B1 (en) | 2007-03-16 | 2014-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
MX2009010060A (es) | 2007-03-21 | 2010-01-20 | Epix Pharm Inc | Compuestos moduladores del receptor de esfingosin-1-fosfato y uso de los mismos. |
WO2008128832A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Nicox S.A. | Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome |
EA016443B1 (ru) | 2007-04-19 | 2012-05-30 | Глэксо Груп Лимитед | Оксадиазолзамещенные производные индазола для применения в качестве агонистов сфингозин 1-фосфата (s1p) |
ES2388967T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G |
EP2014653A1 (en) | 2007-06-15 | 2009-01-14 | Bioprojet | Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists |
WO2009011850A2 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Abbott Laboratories | Novel therapeutic compounds |
WO2009019506A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity |
US8399448B2 (en) | 2007-08-08 | 2013-03-19 | Merck Serono Sa | 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis |
RU2443699C2 (ru) | 2007-09-20 | 2012-02-27 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119 |
TW200930368A (en) | 2007-11-15 | 2009-07-16 | Astrazeneca Ab | Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy |
EP2225201A2 (en) | 2007-11-28 | 2010-09-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide) |
CN101945862A (zh) | 2007-12-18 | 2011-01-12 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基羧酸衍生物 |
JP2011510073A (ja) | 2008-01-25 | 2011-03-31 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1P1アゴニストとして作用するジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イルカルボン酸誘導体 |
AR070398A1 (es) | 2008-02-22 | 2010-03-31 | Gruenenthal Chemie | Derivados sustituidos de indol |
WO2009108924A2 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Solar Roofing Systems, Inc. | Photovoltaic roofing tile with fire suppression |
AU2009227629B2 (en) | 2008-03-17 | 2014-09-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist |
US20110263557A1 (en) | 2008-04-07 | 2011-10-27 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
WO2009125434A2 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Cadila Healthcare Limited | Oxime derivatives |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
EP2913326B1 (en) | 2008-05-14 | 2020-07-15 | The Scripps Research Institute | Novel modulators of sphingosine phosphate receptors |
WO2009151621A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
WO2009151626A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
ES2760607T3 (es) | 2008-12-22 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Régimen de dosificación para un agonista del receptor s1p |
SI2379069T1 (sl) | 2008-12-22 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Režim odmerjanja agonista receptorja S1P |
WO2010075273A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
EP2382203B1 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
WO2010074271A1 (ja) | 2008-12-26 | 2010-07-01 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病治療剤 |
JPWO2010084944A1 (ja) | 2009-01-22 | 2012-07-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
EP2395835A4 (en) | 2009-02-10 | 2013-04-17 | Abbott Lab | S1P5 RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS, AND METHODS OF USE |
WO2011005290A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
WO2011005295A1 (en) | 2009-06-24 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
AR077638A1 (es) | 2009-07-15 | 2011-09-14 | Lilly Co Eli | Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad |
WO2011030139A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Astrazeneca Ab | 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators |
CN102686571B (zh) | 2009-10-29 | 2015-11-25 | 百时美施贵宝公司 | 三环杂环化合物 |
US8299059B2 (en) | 2009-10-30 | 2012-10-30 | Eli Lilly And Company | Crystalline compound and a process for its preparation |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
MTP4285B (en) | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Medichem Sa | A 1-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1, 2, 4- triazol-1yl) butan-2-ol derivative with substially undefined crystal shap for preparing said 1-(1h-1, 2, 4-triazol-1-yl0 butan-2-ol derivative |
EP2542554B1 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
JP2013523819A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gpr119レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置 |
US8747844B2 (en) | 2010-07-30 | 2014-06-10 | Saint Louis University | Methods of treating pain |
KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Gpr119 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
CN106278999B (zh) | 2011-02-07 | 2019-10-25 | 比奥根Ma公司 | S1p调节剂 |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
US20160038506A1 (en) | 2012-02-14 | 2016-02-11 | Repros Therapeutics Inc. | Selective Estrogen Receptor Modulators With Short Half-Lives and Uses Thereof |
US8962888B2 (en) | 2012-12-03 | 2015-02-24 | Physical Sciences, Inc. | Forming spherical crystal habit |
JP5589110B1 (ja) | 2013-03-08 | 2014-09-10 | 株式会社ポーラファルマ | 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物 |
UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
EP3801459A1 (en) | 2018-06-06 | 2021-04-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
EP3860590B1 (en) | 2018-10-03 | 2023-06-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Etrasimod for use in methods for the treatment of scleroderma |
AU2019387212A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
JP2022516662A (ja) | 2019-01-08 | 2022-03-01 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1p1受容体に関連する状態を治療する方法 |
-
2016
- 2016-06-21 EA EA201890096A patent/EA201890096A1/ru unknown
- 2016-06-21 ES ES16734529T patent/ES2929526T3/es active Active
- 2016-06-21 KR KR1020237039088A patent/KR20230160955A/ko active Application Filing
- 2016-06-21 MX MX2017016530A patent/MX2017016530A/es unknown
- 2016-06-21 CN CN201680048241.0A patent/CN108349891B/zh active Active
- 2016-06-21 US US15/738,175 patent/US10301262B2/en active Active
- 2016-06-21 SI SI201631637T patent/SI3310760T1/sl unknown
- 2016-06-21 BR BR112017027656-9A patent/BR112017027656B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-21 MA MA042807A patent/MA42807A/fr unknown
- 2016-06-21 IL IL285890A patent/IL285890B/en unknown
- 2016-06-21 DK DK16734529.7T patent/DK3310760T3/da active
- 2016-06-21 CA CA3002551A patent/CA3002551A1/en active Pending
- 2016-06-21 HU HUE16734529A patent/HUE060476T2/hu unknown
- 2016-06-21 KR KR1020187001785A patent/KR102603199B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-21 WO PCT/US2016/038506 patent/WO2016209809A1/en active Application Filing
- 2016-06-21 PT PT167345297T patent/PT3310760T/pt unknown
- 2016-06-21 PL PL16734529.7T patent/PL3310760T3/pl unknown
- 2016-06-21 EP EP21178613.2A patent/EP3939965A1/en active Pending
- 2016-06-21 EP EP16734529.7A patent/EP3310760B8/en active Active
- 2016-06-21 JP JP2017566114A patent/JP6838744B2/ja active Active
- 2016-06-21 AU AU2016284162A patent/AU2016284162A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-12-04 IL IL256084A patent/IL256084B/en unknown
- 2017-12-15 MX MX2021007666A patent/MX2021007666A/es unknown
-
2018
- 2018-10-10 HK HK18112862.0A patent/HK1253714A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-09 US US16/379,265 patent/US10676435B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-30 US US16/862,681 patent/US11091435B2/en active Active
- 2020-06-22 AU AU2020204164A patent/AU2020204164B2/en active Active
- 2020-08-28 JP JP2020144358A patent/JP2020196756A/ja active Pending
-
2021
- 2021-07-14 US US17/375,063 patent/US11884626B2/en active Active
- 2021-10-11 AU AU2021249972A patent/AU2021249972B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-24 JP JP2022187106A patent/JP2023022155A/ja active Pending
-
2023
- 2023-12-18 US US18/542,913 patent/US20240140911A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005123677A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
CN102164891A (zh) * | 2008-07-23 | 2011-08-24 | 艾尼纳制药公司 | 可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物 |
CN102197038A (zh) * | 2008-08-27 | 2011-09-21 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1 受体激动剂的经取代的三环酸衍生物 |
CN103221391A (zh) * | 2010-01-27 | 2013-07-24 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Crystal habit and tableting behavior;Norbert Rasenack et al.;《International Journal of Pharmaceutic》;20021231;第244卷;第45-57页 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108349891B (zh) | 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 | |
JP7263473B2 (ja) | Ttk阻害剤の固体形態 | |
AU2023200978B2 (en) | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders | |
EA045975B1 (ru) | Кристаллическая l-аргининовая соль (r)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 1) для применения при расстройствах, связанных с s1p1-рецептором | |
EA040427B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P1-РЕЦЕПТОРОМ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |