CZ20024199A3 - Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru - Google Patents

Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20024199A3
CZ20024199A3 CZ20024199A CZ20024199A CZ20024199A3 CZ 20024199 A3 CZ20024199 A3 CZ 20024199A3 CZ 20024199 A CZ20024199 A CZ 20024199A CZ 20024199 A CZ20024199 A CZ 20024199A CZ 20024199 A3 CZ20024199 A3 CZ 20024199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
tetrahydro
butyl
naphthalen
propylamino
Prior art date
Application number
CZ20024199A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann Marie Madera
Russell Stephen Stabler
Robert James Weikert
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20024199A3 publication Critical patent/CZ20024199A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru
Oblast techniky:
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
kde
R1 a Rž jsou nezávisle v každém výskytu vodík, halogen, (Ci-6)-alkyl, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSO2R', -OSO2NR'R;-NR’SO2R,-NR'COR,-SO2NR'R, -SO2(CH2)i-3CONR'R”, -CONR'R, kyano, halogenalkyl nebo nitro; nebo
R'a R jsou nezávisle v každém výskytu vodík, (Cj-ej-alkyl, substituovaný (Ci-ej-alkyí, aryl, heterocyklyl, heteroaryl, aryl-(Ci-3)-alkyl, heteroaryí(Ci.3).alkyl, heterocyklyl-(Ci.3).alkyl, cykloalkyí-alkyl, cykloalkyl, nebo R'a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou také tvořit 5- až 7-Členný kruh, volitelně se zabudovaným jedním dalším heteroatomem v kruhu zvoleným z N, O nebo S(0)o-2 ,
R3 je nezávisle v každém výskytu (Ci.6)-alky, (Ci.6)-alkenyl, (Ci.6)-alkynyl nebo cykloalkyl;
jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -O-, nebo >N-R4, další jsou -CH2-;
R4 je vodík, (Ci-6)-alkyl, halogenalkyl, aryl-(Ci_6)-aIkyl, heteroaryl-(Ci_6)-alkyl, -(C^j-CRTCR', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0.3-NR'R , • · · · · ·
-CONR/R, nebo -PO(OR')2, kde R'a R jsou jak je definováno výše;
P je celé číslo od 1 do 3 včetně;
m je celé číslo od 0 do 3 včetně;
n je celé číslo od 1 do 6 včetně;
nebo jejich proléčiv, jednotlivých isomerů, racemických nebo neracemických směsí isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou antagonisty M2/M3 selektivních muSkarinových receptorů.
Acetylcholin (Ach) je základním přenašečem parasympatického nervového systému. Fyziologické působení Ach je zprostředkováno aktivací buď hikotinových nebo muskarinových receptorů. Obě tyto třídy receptorů jsou heterogenní; například rodina muskarinových receptorů zahrnuje pět subtypů (Mi, M2, M3, M4 a M5), každý zakódovaný dístinktivními geny a vykazující jedinečnou farmakologii a distribuci.
Téměř všechna tkáň hladkého svalstva vykazuje oba muskarinové M2 a M3 Ř receptory, z nichž oba mají funkční roli. M2 receptory převyšují M3 receptory co do počtu v poměru průměrně 4 ku 1. Obecně M3 receptory zprostředkují přímé kontraktilní účinky acetylcholinu v naprosté většině tkání hladkého svalstva. M2 receptory, na druhou strano, způsobují kontrakci hladkého svalstva nepřímo inhibováním sympaticky (p-adrenoreceptor)-zprostředkované relaxace.
t
Ϊ ....
Sloučeniny, které působí jako antagonisty muskarinových receptorů, jsou popžívány pro léčení těžkých chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalstva. Do nedávná byla většina z těchto sloučenin neselektivní pro řadu subtypů muskarinových receptorů, což vedlo k nežádoucím anti-cholinergických vedlejších účinků, jako je sucho v ústech, zácpa, zastřené vidění nebo tachykardie. Neběžnějšími vedlejšími účinky je sucho v ústech, které je důsledkem blokády muskarinového receptorů ve slinné žláze. Bylo prokázáno, že nedávno prozkoumané
~Γ . ·. ·« ···· ·· ·**ζ „···· * « · · ·;.···· • · · ! ί · · · · ·
.........
Μ2 nebo Μ3 specifické antagonisty mají snížené vedlejší účinky. Důkazy nasvědčují tomu, že souběžná blokáda M2 a M3 receptorů by mohla být terapeuticky účinná při léčení chorobných stavů spojených s onemocněními hladkého svalstva.
Bylo prozkoumáno mnoho M2/M3 selektivních antagonistů. Předložený vynález vyplňuje tuto potřebu poskytnutím těchto typů antagonistů vhodných pro léčení chorobných stavů spojených s nesprávriou funkčí hladkého svalstva.
Dosavadní stav techniky:
Více informací o subtypech muskarinových receptorů a jejich antagonistech lze získat z následující literatury. Některé subtypy muskarinových receptorů v hladkém svalu jsou popsány v Ehlert a kol., Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge a kol., Life Sciences 1999, 64, 419-428, popisuje subtypy muskarinových receptorů modulujících kontraktilitu hladkého svalstva v močovém měchýři. Eglen a kol., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119, a Eglen a kol., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, popisují některé subtypy muskarinových receptorů a funkci hladkého svalu. Klinické studie selektivních muskarinových antagonistů jsou popsány vNilvebrant a kol. Live Sciences 1997, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu a kol, Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, a Homma a kol., Néurology and Urodynamics 1997, 345-346. Selektivní modulace subtypů muskarinových receptorů je. uvedena v Englan and Hedge, Emerging Drugs 1998, 3, 67.79. Eglen a kol., Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, popisuje ligandy muskarinových receptorů a jejich terapeutický potenciál. Konkrétní klasifikace muskarinových acetylchoiinových receptorů je popsána v Caulfield a kol., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.
V následující literatuře jsou popsány sloučeniny příbuzné ke sloučeninám obecného vzorce I. Patenty US 5 382 595, US 5 177 089, ÚS 5 047 417 a US 5 607 953 patřící Eisai Co., Ltd, popisují určité deriváty kyseliny butenové a propenové. Patent US 4 748 182 patřící Merrell Dow Pharm. Inc. Se týká určitých aromatických
2-aminoaIkyl-I,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-dioxidových derivátů a jejich použití jako látek působících proti vysokému tlaku a jako anxiolytických látek. Patenty US 4 880 802 a US 5 298 513 patřící Bayer AG popisují určité aminotetralinové deriváty vhodné pro léčení centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému nebo intestinálního systému. Patent US 4 584 293 patřící Dr.Karl Thomae GmbH popisuje některé aminotetraliny a jejich použití pro snížení srdečního tepu. Některé aminotetralinové deriváty vykazující aktivitu dopamin D-2 receptoru jsou popsány v patentu US 5 118 704, patřícím Whitby Research lne.. Patent US 5 545 755 patřící Upjohn Co. popisuje některé aminotetralinové deriváty vhodné pro léčení chorob centrální nervové soustavy. Přihláška WO 99/43657 patřící F.Hoffmann-La Roche AG popisuje některé 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)aminové deriváty jako antagonisty muskarinových receptoru. Některé 2-aminotetralinové benzamidy se schopností vázat receptory Dopaminu D2, D3 a serotoninu 5HT-1A jsou popsány , v Homan a kol., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(6), 1111-1121. Glennon a kol., J. Med.
** Chem. 1989, 32, 1921-1926, popisuje N-ftalimidoalkylové deriváty jako l serotonergické látky.
I Všechny publikace, patenty, patentové přihlášky, které jsou citované, ať supra
I nebo infra, jsou tímto odkazem začleněny celým svým obsaheip.
I Podstata vynálezu:
I Předmětem předloženého vynálezu jsou benzocykloalkylenaminové deriváty
I vzorce I, jejích proléčiva, jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi
I isomerů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich solváty. Vynález se dále *
I týká farmaceutických kompozicí obsahujících terapeuticky účinné množství alespoň
I I jedné sloučeniny vzorce I, nebo proléěiv, jednotlivých isomerů, racemických nebo
I neracemických směsí isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo
L solvátů, ve směsi s alespoň jedním vhodným nosičem. Ve výhodném provedení jsou
I
I ; farmaceutické kompozice vhodné pro podávání subjektu, který trpí chorobným I stavem, který je mírněn léčením s antagonistou muskarinového M2/M3 receptoru.
I Z jiného hlediska se předložený vynález týká použití těchto sloučenin při léčení subjektu, majícího chorobný stav, který je mírněn léčením antagonistou muskarinového M2/M3 receptoru. Ve výhodném provedení má subjekt nemoc, která ( zahrnuje poruchy hladkého svalu: přednostně choroby genito-urinárního traktu, choroby respiračních cest, choroby gastrointestinálního traktu, ještě výhodněji ·· ···· choroby genito-urinárního tťaktu, jako je hyperaktivní měchýř nebo hyperaktivní detruzor a jejich symptomy, jako jsou symptomaticky se projevující změny, jako je nutkavost, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence, a podobné; urodynamicky se projevující změny jako změny v kapacitě měchýře, prahu pro močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěračová křeěovítost a podobné; a symptomy obvykle manifestované v hyperreflexi detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo idiopatické stavy, jako nestabilita detruzoru a podobné. V jiném výhodném provedení nemoci zahrnují choroby dýchacích cest, jako je alergie a astma. V jiném výhodném provedení zahrnuje chorobný stav gastrointestinální poruchy.
Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, kterýžto postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II (O-W.
se sloučeninou obecného vzorce III
za získání sloučeniny obecného vzorce I
I kde R1, R2, R3, p, m, η, X, Y a Z jsou definovány zde.
Pokud nebude uvedeno jinak, následující termíny, použité v této přihlášce, zahrnující popis a nároky, mají významy uvedené dále. Je třeba uvést, že jak je použito v popisu a připojených nárocích, zahrnují významy jednotná i množná čísla, pokud není uvedeno jinak.
„Nižší alkyl“ znamená jedno vazný lineární nebo větvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající ůd jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady nižších alkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, sek.butyl, terc.butyl, n-butyl, npentyl, n-hexyl a podobné.
„Substituovaný nižší alkyl“ znamená nižší alkyl jak je zde definován, zahrnující jeden až tři substituenty, přednostně jeden substituent, jako je hydroxyl, alkoxy, amino, amido, karboxyl, acyl, halogen, kyano, nitró, thiol. Tyto skupiny mohou být navázány na kterýkoliv uhlíkový atom zčásti nižšího alkylu. Příklady substituovaných nižších alkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně,
2-methoxyethyl, 2-hydroxy ethyl, dimethyl-aminokarbonylmethyl, 4-hydroxy-2,2— di-methyl-butyl, trifluormethyl, trifluorbutyl a podobné.
g, „Alkylen“ označuje dvoj vazný lineární nebo větvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak.
i *' Příklady alkylenových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methylen, ethylen, propylen, 2-methyl-propylen, butylen, 2-ethylbutylen, a podobné.
„Alkenyl“ znamená jednovazný lineární nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál, obsahující dvojnou vazbu a mající od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady alkenylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, ethenyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl a podobné.
„Alkynyl“ znamená jednovazný lineární nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál, obsahující trojnou vazbu a mající od dvou do šesti atomů
uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady alkynylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, ethynyl, 1-propynyl, 2-butynyl, propargyl a podobné.
„Alkoxy“ znamená radikál -O-R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkoxy-radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methoxy, ethoxy, isopropoxy a podobné.
„Aryl“ označuje jednovazný aromatický karbocyklický radikál sestávající zjedhoho samostatného kruhu, nebo jednoho nebo více kondenzovaných kruhů, v nichž alespoň jeden kruh je aromatické povahy, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma, substituenty zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonyl amino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Alternativně mohou být dva sousedící atomy v arylovém kruhu substituovány methyíendioxyskupinou nebo ethylendioxy-skupinou. Příklady arylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenyl, naftyl, bifenyl, indanyl, antrachinolyl, terc.butyl-fenyl, 1,3-benzodioxolyl a podobné.
/ „Arylalkyl“ označuje radikál R'R- , kde R' je arylový radikál jak je zde definován, a R je alkylový radikál, jak je zde definován. Příklady arylalkylových r o ** radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, benzyl, fenylethyl, 3-fenylpropyl a podobné.
' „Cykloalkyl“ znamená jednovazný nasycený karbocyklický radikál sestávající z jednoho nebo více kruhů, přednostně jednoho tíebo dvou kruhů, ze tří až osmi uhlíků v kruhu, který může být popřípadě substituován jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší· halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino,
pokud není uvedeno jinak. Příklady cykloalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklopropyl, cyklobutyl, 3-ethyícyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, a podobné.
„Cykloalkylalkyl“ znamená radikál R'R-, kde R'je cykloalkylový radikál jak je zde definován, a R” je alkylový radikál jak je zde definován. Příklady cykloalkylalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklópentyl ethyl, a podobné.
„Heteroaryl“ znamená jednovazný aromatický cyklický radikál mající jeden nebo více kruhů, přednostně jeden až tři kruhy, se čtyřmi až osmi atomy v kruhu, se zabudováním jednoho nebo více heteroatomů, přednostně jednoho nebo dvou, v kruhu (vybraných z dusíku, kyslíku, nebo síry), které mohou být volitelně substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amiiio, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylataino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokárbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamíno, pokud není uvedeno jinak. Příklady heteroaryíových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, thíenyl, furanyl, pyridmyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzofuryl, £ benzothiofenyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, naftyridinyl, benzensulfonyl-thiofenyl, a podobné.
„Heteroarylalkyl“ (nebo „heteroaralkyl“) znamená radikál vzorce R'R-, kde ! R'je heteroarylový radikál jak je zde definován, a R je alkylenový radikál jak je zde definován. Příklady heteroarylalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, 2-imidazolylmethyI, 3-pyrrolylethyl a podobné.
„Heterocyklyl“ znamená jednovazný nasycený cyklický radikál, sestávající z jednoho nebo více kruhů, přednostně jednoho nebo dvou kruhů, se třemi až osmi atomy v kruhu, se zabudováním jednoho nebo více heteroatomů v kruhu (vybraných z dasíku, kyslíku, nebo S(0)o-2), které mohou být volitelně substituovány jedním ··.··
nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, oxo, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkyl sulfonylu, arylsulfonylu, aíkylaminosulfonylu, arylaminosuífonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Příklady heterocyklických radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahy dropy ranyl, thiomorfolinyl, Chinuclidinyl a podobné.
„Heterocykloalkyl“ (nebo „heterocykíylalkyl“) znamená radikál vzorce R'R, kde R' je heterocyklický radikál jak je zde definován, a R je alkylenový radikál jak je zde definován. Příklady heterocykloalkylovych radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, 1-piperazinylmethyl, 2-morfolinomethyI a podobné.
„Halogen“ znamená radikál z fluoru, bromu, chloru a/nebo jodu.
„Halogenalkyl“ znamená radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, substituovaný na kterékoliv pozici jedním nebo více atomy halogenu, jak je zde definován. Příklady halogenalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně,
1,2-difluorpropyl, 1,2-dichlorpropyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl a podobné, „Hydroxyalkyl“ znamená radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, $1 substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinami. Příklady hydroxyalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 5 2,3-dihydroxypropyl, l-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethýl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4dihydroxybutyl, a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl a podobné.
„Acyloxy“ znamená radikál -OC(O)R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definoýán. Příklady acyloxy-radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, acetoxy, propionyloxy a podobné.
„AIkoxykarbonyl“ nebo „alkylester“ znamená radikál -C(O)-O-R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkoxykarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, a podobné.
„Aryloxykarbonyl“ nebo „arylester“ znamená radikál -C(O)-O-R, kde R je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady aryloxykarbonyl o vých radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylester, naftylester, a podobné.
„Arylalkoxykarbonyl“ nebo „arylalkylester“ znamená radikál -C(O)-O-RR', kde R je radikál nižšího alkylu a R' je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady
y. aryloxy-karbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, benzylester, fenylethylester a podobné.
„Alkylkarbonyl“ (nebo „acyl“) znamená radikál R-C(O)-, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, acetyl, propionyl, n-butyryl, sek-butyryl, t-butyryl, isopropionyl a podobné.
„Arylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde R je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady arylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, ? benzoyl, naftoyl a podobné.
„Arylalkylkarbonyl“ (nebo „aralkylkarbonyl“) znamená radikál R-C(O)-, kde R je arylalkylový radikál, jak je zde definován. Příklady arylalkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylacetyl a podobné.
„Heteroarylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde R je heteroarylový radikál, jak je zde definován. Příklady heteroarylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, pyridinoyl, 3-methylisoxazoloyl, isoxazoloyl, thienoyl, furoyl a podobné.
„Heterocyklylkarbonyl“ (nebo „heterocyklokarbonyl“) znamená radikál • ·.··
R-C(O)-, kde R je heterocyklylový radikál, jak je zde definován. Příklady heterocykíylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, piperazinoyl, morfolinoyl, pyrrolindinoyl a podobné.
„Cykloalkylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde R je cykloalkylový radikál, jak je zde definován. Příklady cykloalkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklobutanoyl, cyklopentanoyl, cyklohexanoyl a podobné.
ř „Alkylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)NR'R, kde R' je nižší alkyl, * jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylaminokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylaminokarbonyl, «· dimethylaminokarbonyl, terc.butylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, iso-propylaminokarbonyl, a podobné.
„Arylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)-NR'R, kde R' je aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylaminokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylaminokarbonyl, methoxyfenylaminokarbonyl, difenylaminokarbonyl, dimethoxyfenyíaminokarbonyl, a podobné.
„Heteroarylamínokarbonyl“ znamená radikál -C(O)-NR'R, kde R' je heterog aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylaminokarbonyíu zahrnují, ale neomezují se na ně, pyridinylaminokarbonyl, thienylaminokarbonyl, furanylaminokarbonyl, a podobné.
„Alkylkarbonylamino“ znamená radikál -N-C(O)-R', kde Rje nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylkarbonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, methylkarbonylamino, iso-propylkarbonylamino, t-butylkarbonylamíno a podobné.
„Arylkarbonylamino“ znamená radikál -N-C(O)-R', kde R' je jak je definován zde. Příklady arylkarbonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, fenyíkarbonylamino, tosylkarbonylamino a podobné.
„Alkylkarbamoyl“ znamená radikál -O-C(O)-NR'R , kde Rje nižší alkyl, jak je zde definován, a R” je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, a podobné.
„Arylkarbamoyl“ znamená radikál -O-C(O)-NR'R , kde R' je aryl, jak je zde definován, a R” je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylkarbamoyíu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl, a podobné.
„Arylalkylkarbamoyl“ znamená radikál -O-C(O)-NHR'R, kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je aryl, jak je zde definován. Příklady arylalkylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, benzylkarbamoyl, fenyl ethy lkarbamoyl a podobné.
„Alkylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2-NR'R, kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylamínosulfonyl, dimethylaminosulfonyl a podobné.
„Arylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2-NR'R, kde R' je aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fehylaminosulfonyl, methoxyfenylaminosulfonyl a podobné.
„Heteroarylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2-NR'R, kde R' je heteroaryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, thienylaminosulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, furanylaminosulfonyl, imidazolylaminosulfonyl a podobné.
„Alkylsulfonylamino“ znamená radikál -NS(O)2-R', kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsulfonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonylamino, propylsulfonylamino a podobné.
• · · • · · · • · · • o • · · • · ·
„Arylsulfdnylamino“ znamená radikál -N-S(0)2-R', kde R' je aryl, jak je zde definován. Příklady arylsulfonylaminq zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino a podobné.
„Alkylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2-R, kde R je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl, propylsulfonyl a podobné.
„Arylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2-R, kde R je aryl, jak je zde definován. Příklady arylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylsulfonyl, v nitrofenylsulfonyl, methoxyfenylsulfonyí, 3,4,5-trimethoxyfenylsulfonyl, a podobné.
„Heteroarylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2-R, kde R je heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, thienylsulfonyl, furanýlsulfonyl, imidazolylsulfonyl, N-methylimidazolylsulfonyl a podobné.
„Heterocyklylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2-R, kde R je heterocyklyl, jak je zde definován. Příklady heterocyklylsuífonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, piperidiriylsulfonyl, piperazinylsulfonyl a podobné.
Alkylsuífonyloxy“ znamená radikál -O-S(O)2-R, kde R je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsuífonyloxy zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonyloxy, trifluOrmethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, a podobné.
„Arylsulfonyloxy“ znamená radikál -O-S(O)2-R, kde R je aryl, jak je zde definován. Příkladý arylsulfonyloxy zahrnují, ale neomezují se na ně, benzensulfonyloxy, 4-chlor-benzensulfonyloxy, a podobné.
„Heteroary lsulfony loxy“ znamená radikál -O-S(O)2-R, kde R je heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylsulfonyloxy zahrnují, ale neomezují se na ně, thienylsulfonyloxy, a podobné.
„Heterocyklylsulfonyloxy“ znamená radikál -O-S(O)2-R, kde R je heterocyklyl, jak je zde definován. Příklady heterocyklylsulfonyloxy zahrnují, ale neomezují se na ně, 3,5-dimethyl-isoxazolsulfonyloxy, pyrrolidinylsulfonyloxy, a podobné.
„Volitelný“ nebo „volitelně, případně“ znamená, že následně popisovaná událost nebo okolnost může ale nemusí nastat, a že popis zahrnuje případy, kde se událost nebo okolnosti vyskytnou a případy, kde tomu tak není. Například „volitelná vazba“ znamená, že vazba může nebo nemusí být přítomna, a že popis zahrnuje jednoduchou, dvojnou nebo trojnou vazbu.
ς „Odstupující skupina“ označuje skupinu, ve významu běžně spojeném se syntézami v organické chemii, např. atom nebo skupinu přemístitelnou za alkylačních podmínek. Příklady odstupujících skupin zahrnují, ale neomezují se na ně, halogen, alkan- nebo arylsulfonyloxy, jako je methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, thiomethyl, benzensulfonyloxy, tosyloxv a thienyloxy, dihalogenfosfínoyloxy, volitelně substituovaný benzyloxy, isopropyloxy, acyloxy a podobné.
„Ochranná skupina“ nebo „chránící skupina“ označuje skupinu, která selektivně blokuje jedno reaktivní místo ve sloučenině s více funkčnostmi tak, že reakce se může provádět selektivně na jiném nechráněném reaktivním místě, „ prostředky běžně spojenými s chemií syntéz. Některé postupy podle tohoto vynálezu spadají do chránících skupin, které blokují reaktivní kyslíkové atomy přítomné v reaktantech. Přijatelné chránící skupiny pro alkoholové nebo fenolové hydroxylové skupiny, které mohou být odstraněny postupně a selektivně, zahrnují skupiny chráněné jako acetáty, halogenalkyl-karbonáty, benzyíethery, alkylsilylethery, hetetocyklylethery, a methyl- nebo alkylethery, a podobné. Chránící nebo blokující skupiny pro karboxylové skupiny jsou podobné jako skupiny popsané pro hydroxylové skupiny, přednostně terc-butyl-, benzyl- nebo methylestery. Příklady chránících skupin je možno nalézt v T.W.Greene a kol., Protective Groups in Organic Chemistry, (J.Wiley, 2.vyd. 1991) a Harrison a kol., Compendium of Synthetíc Organic Methods, Vols. 1-8 (J. Wiley a synové 1971-1996).
„Amino-chránící skupina“ označuje chránící skupinu, která se vztahuje k těm organickým skupinám, uvažovaným pro chránění atomu dusíku proti nežádoucím reakcím během syntézových postupů a zahrnuje, ale není na ně omezena, benzyl, benzyloxykarbonyl, (karbobenzyloxy, CBZ), p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), trifluoracetyl a podobné. Je výhodné použít jako amino-chránící skupinu buď BOC nebo CBZ, vzhledem k jejich relativně snadné odstranitelnosti, například slabými kyselinami v případě BOC, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu; nebo katalytickou hydrogenací v případě CBZ.
„Deprotekce“ nebo „zbavení chránící skupiny“ označuje postup, kterým je chránící skupina odstraněna po ukončení selektivní reakce. Určité chránící skupiny mohou být oproti ostatním preferovány pro jejich dostupnost nebo relativní snadnost odstranění. Deprotekční činidla pro chráněné hydroxylové nebo karboxylové skupiny zahrnují uhličitany draselné nebo sodné, hydroxid lithný v alkoholových roztocích, zinek v methanolu, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, katalyzátory paladia nebo bromid boritý, a podobné.
„Isomerace“ se vztahuje ke sloučeninám, které mají stejný molekulový vzorec ale liší se ve svých vlastnostech nebo sekvenci vazeb svých atomů nebo v uspořádání svých atomů v prostoru. Isomery, které se liší uspořádáním svých atomů v prostoru, jsou označovány „stereoisomery“. Stereoisomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy, jsou označovány „diastereoisomery“, a stereoisomery, které jsou nepřekrývatelnými zrcadlovými obrazy jsou označovány „enantiomery“, nebo někdy optické isomery. Uhlíkový atom vázaný na čtyři nestejné substituenty je označován jako „chirální centrum“.
„Chirální isomer“ označuje sloučeninu s jedním chirálním centrem. Má dvě enantiomerní formy opačné chirality a může existovat jako samostatný enantiomer nebo jako směs enantiomerů. Směs obsahující stejná množství jednotlivých enantiomemích forem opačných chiralit se označuje „racemická směs“. Sloučenina, která má více než jedno chirální centrum, má 2“'1 enantiomemích dvojic, kde n je počet chirálních center. Sloučeniny s více než jedním chirálním centrem mohou existovat buď jako samostatný diastereomer nebo jako směs diastereomerů, označovaná jako „diastereomerní směs“. Když je přítomno jedno chirální centrum, lze stereoísomer charakterizovat absolutní konfigurací (R nebo S) tohoto chirálního centra. Absolutní konfigurace označuje uspořádání substituentu připojených na chirální centrum v prostoru. Substituenty, navázané na zvažované chirální centrum, jsou řazeny v souladu se Sequence Rule od autorů Cahn, Ingold a Prelog. (Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511; Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 78, 413; Cahn a Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londýn), 612; Cahn a kol., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41,116).
„Geometrické isomery“ označuje diastereomery, jejichž existence závisí na bráněné rotací kolem dvojných vazeb. Tyto konfigurace jsou odlišovány ve svých názvech prefixy cis a trans, nebo Z a E, které indikují, že skupiny jsou na stejné nebo opačné straně dvojné vazby v molekule podle Cahn-Ingold-Prelogových pravidel.
„Atropní isomery“ označují isomery, jejichž existence závisí na omezené rotaci způsobené bráněním v rotaci velkými skupinami kolem středové vazby.
„V podstatě čistý“ znamená, že je přítomno alespoň asi 80 molárňích procent, výhodněji alespoň asi 90 molámích procent, a nejvýhodněji alespoň 95 molárňích procent požadovaného enantiomeru nebo stereoísomeru .
„Farmaceuticky přijatelný“ označuje to, co je vhodné pro přípravu farmaceutické kompozice, co je obecně bezpečné, netoxické, a ani biologicky ani jiným způsobem není nežádoucí, a zahrnuje to, co je přijatelné pro veterinární stejně jako humánní farmaceutické využití.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ sloučeniny označují soli, které jsou farmaceuticky přijatelné, jak je zde definováno, a které vykazují požadovanou farmakologickou účinnost mateřské sloučeniny. Tyto soli zahrpují:
(1) adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; nebo vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, benzensulfonová kyselina, benzoová kyselina, kafrosulfonová kyselina, citrónová kyselina, ethansulfonová kyselina, fumarová kyselina, glukoheptanová kyselina, glukonová kyselina, glutamová kyselina, glykolová kyselina, hydroxynaftoová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina mukonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina propionová, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina dibenzoyl-L-vinná, kyselina vinná, kyselina p-toluensulfonová, trimethyloctová kyselina, trifluoroctová kyselina, a podobné; nebo (2) soli vytvořené, když acidický proton přítomný v mateřské sloučenině je buď nahrazen kovovým iontem, např. iontem alkalického kovu, iontem kovu alkalické zeminy, nebo hlinitým iontem; nebo koordináty <
s organickými nebo anorganickými bázemi. Přijatelné organické báze zahrnují diethanolamin, ethanolamin, N-methylglukamin, triethanolamin, trimethamin a podobné. Přijatelné anorganické báze zahrnují hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli vytvořené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny dibenzoyl-L-vinné a kyseliny fosforečné.
Mělo by být zřejmé, že všechny odkazy na farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční formy s rozpouštědly (solváty) nebo krystalické formy (polymorfy), jak jsou zde definované, stejných adičních solí s kyselinou.
„Krystalické formy“ (nebo polymorfy) označují krystalické struktury, v nichž mohou sloučeniny krystalizovat v různých krystalových soustavách, kdy všechny mají stejné složení prvků. Rozličné krystalové formy mají obvykle různé rentgenové difrakční vzorce, infračervené spektrum, teploty tání, tvrdost, tvar krystalů, optické a elektrické vlastnosti, stabilitu a rozpustnosti. Rekrystalizace rozpouštědla, rychlost krystalizace, teplota skladování a jiné faktory mohou zapříčinit, že jedna z krystalických forem je dominantní.
„Solváty“ označují adiční formy s rozpouštědly, které obsahují buď stechiometrická nebo nestechiometrická množství rozpouštědla. Některé sloučeniny mají v krystalicky pevném stavu tendenci zachytávat v pevném molárním poměru molekuly rozpouštědla a takto tvořit solváty. Pokud je rozpouštědlem voda, pak je vytvořeným solvátem hydrát. Pokud je rozpouštědlem alkohol, pak je vytvořeným soívátem alkoholát. Hydráty jsou tvořeny spojením jedné nebo více molekul vody s jednou ze substancí, v nichž voda 2Ůstává v molekulárním stavu H2O, a tato kombinace je schopná tvořit jeden nebo více hydrátů.
„Prolék, proléčivo“ označuje farmakologicky inaktivní formu sloučeniny, která musí být metabolizovaná in vivo, např. biologickými tekutinami nebo enzymy, po podání subjektu, na farmakologicky aktivní formu sloučeniny, aby se získal požadovaný farmakologický účinek. Proléčivo může být metabolizováno před absorpcí, během absorpce, po absorpci, nebo na specifickém místě. Ačkoliv metabolismus probíhá u mnoha sloučeniny primárně v játrech, většina z ostatní tkáně . a orgánů, zejména plíce, je schopná provádět různé stupně metabolismu. Proléčivé formy sloučenin mohou být využity například ke zlepšení biologické dostupnosti, zlepšení přijímání subjektem jako např. maskováním nebo snížením nepříjemných charakteristik jako je hořká chuť nebo gastrointestinální dráždivost, ke zlepšení rozpustností jako při intestinálním užití, poskytnutí prodlouženého nebo postupného uvolňování nebo podávání, usnadnění formulace nebo poskytnutí místněspecifického podávání sloučenin. Proléčiva jsou popsána v The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, od autora Richard B. Silverman, Academie Press, San
R Diego, 1992. Chapter 8: „Prodrugs and Drug delivery Systems“, str. 352-401; Design of Prodrugs, vyd. H.Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Vyd- E.B.Roche, Americam Pharmaceutical Association, Washington, 1977; a Drug Delivery Systems, vyd. R.L.Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
„Subjektem“ se označují savci nebo ne-savci. Savci jsou míněni jako kterýkoliv člen z třídy Savců, zahrnující, ale neomezující se jen na ně, lidi, nehumánní primáty jako jsou šimpanzi a jiné druhy opů a opic; hospodářská zvířata, jako je dobytek, koně, ovce, kozy a prasata; domestikovaná zvířata jako jsou králíci, • ·* zi* ·*·..
··· ·· - ’· psi a kočky; laboratorní zvířata zahrnující hlodavce, včetně krys, myší a morčat; a podobné. Příklady ne-savců zahrnuji, ale neomezuji se na ně, ptáky a podobné.
„Terapeuticky účinné množství“ označuje množství sloučeniny, které, když je podáváno subjektu pro léčení chorobného stavu, je postačující pro zajištění léčivého účinku na tento chorobný stav. „Terapeuticky účinné množství“ se bude měnit v závislosti na sloučenině, na chorobném stavu, který se má léčit, závažnosti nebo léčené nemoci, věku a relativním zdraví subjektu, cestě a formě podávání, úsudku lékaře či veterináře a dalších faktorech.
„Farmakologický účinek“, jak se zde používá, zahrnuje účinky vyvolané v « subjektu, které dosáhnou požadovaný účel při terapii. V jednom výhodném provedení farmakologický účinek znamená, že primárním indikacím léčeného subjektu je předcházeno, nebo jsou mírněny nebo redukovány. Například by farmakologický účinek mohl být takový, že výsledkem je zabránění, zmírnění nebo redukování primárních indikací u léčeného subjektu. V jiném výhodném provedení farmakologický účinek znamená, že choroby nebo symptomy primárních indikací léčeného subjektu jsou předcházeny, mírněny nebo redukovány. Například by farmakologický účinek mohl být takový, že výsledkem je zabránění nebo redukování primárních indikací u léčeného subjektu.
„Chorobný stav“ označuje jakoukoliv nemoc, stav, symptom nebo indikaci.
„Léčení“ chorobného stavu zahrnuje:
(1) prevenci chorobného stavu, tedy žajištění, že se klinické symptomy chorobného stavu nevyvinou u subjektu, který může být vystaven stavu nebo náchylný k chorobnému stavu, ale doposud neprodělal nebo nevykazuje
Vsymptomy chorobného stavu, (2) inhibici chorobného stavu, tedy zabrzdění rozvoje nemocného stavu nebo jeho klinických symptomů, nebo (3) ulehčení chorobného stavu, tedy zajištění dočasné nebo permanentní regrese chorobného stavu nebo jeho klinických symptomů.
„Antagonista“ označuje molekulu jako je sloučenina, léčivo, enzymový inhibitor nebo hormon, který omezuje nebo brání působení jiné molekuly na receptorovém místě.
„Poruchy močového traktu“ nebo „uropatie“ používané zaměnitelně se „symptomy močového traktu“ označuje patologické změny v močovém traktu. Symptomy močového traktu zahrnují hyperaktivní měchýř (také známý jako hypetaktivita detruzoru), obstrukci vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost.
„Hyperaktivní měchýř“ nebo „hyperaktivita detruzoru“ zahrnuje, ale P neomezuje se na ně, změny symptomaticky se projevující jako nutkání, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence a podobné; změny urodynamicky se projevující jako změny v kapacitě měchýře, prahu močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěraěová spasticita a podobné; a symptomy obvykle se projevující v hyperreflexii detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo idiopatických stavech, jako je nestabilita detruzoru a podobné.
„Obstrukce vývodu“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, benigní prostatickou hypertrofii (BPH), uretrální zúžení, tumory a podobné. Obvykle se projevují symptomaticky jako obstruktivní (nízká průtoková rychlost, obtíže při zahájení močení a podobné), nebo íritativní (urgence, suprapubická bolest a podobné).
„Nedostatečnost vývodu“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, uretrální hypermobilitu, vnitřní svěraěovou nedostatečnost, nebo smíšenou inkontinenci. Obvykle se projevuje symptomaticky jako stresová inkontinence.
„Pánevní přecitlivělost“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, bolest v pánvi, intersticiální (buněčnou) cystitidu, prostatodynii, prostatitidu, vulvadynii, uretritidu, orchidalgii a podobné. Projevuje se symptomaticky jako bolest, zánět nebo nepohodlí týkající se pánevní oblasti, a obvykle zahrnuje symptomy hyperaktivního měchýře.
Nomenklatura:
Označování a číslování sloučenin podle vynálezu je ilustrováno dále:
R3 O ί „Αχ
-(CHj)p (Οί^η Ý
Obecně, nomenklatura použitá v této přihlášce je založena na AUTONOM™, počítačovém systému Beilsteinova Institutu pro generování IUPAC systematické nomenklatury. Například sloučenina vzorce I, kde R1 a R2 jsou methoxy, R3 je propyl, p je 2, n je 3, m je 2, a X a Y jsou -CH2- a Z>NH se jmenuje:
4-{4^[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrhydro-naftalen-2-yl)propyl-amino]-butyl}[l,4jdiazepan-5-on.
Mezi sloučeninami podle předloženého vynálezu, uvedenými v Podstatě vynálezu, jsou některé sloučeniny vzorce I, nebo proléčiva, jednotlivé isomery, racemické nebo ne-racemické směsi isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty zvláště výhodné.
RJa R2 jsou nezávisle v každém výskytu výhodně vodík, halogen, (Ci_6)-alkyl, r alkoxy, alkylsulfonyl nebo alkylsulfonyloxy, a ještě výhodněji vodík, methoxy, methylsulfonyl nebo methylsulfonyloxy.
R3 je nezávisle v každém výskytu přednostně nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl, výhodněji ethyl, propyl, iso-propyl, allyl nebo propargyl, a dokonce ještě výhodněji ethyl nebo propyl.
ť··
R4 je výhodně vodík.
p je výhodně 1 až 3,výhodněji 1 až 2, a dokonce ještě výhodněji 2.
m je výhodně 0 až 3; výhodněji 1 až 2; a dokonce ještě výhodněji 2; a
n je přednostně 1 až 6; výhodněji 1 až 3; a dokonce ještě výhodněji 3.
Jedno z X, Y nebo Z je nezávisle v každém výskytu přednostně -S-, -0-, nebo >N-R4, výhodněji >N-R4, a dokonce ještě výhodněji >N-H.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde p je 2.
V dalším výhodném provedení p je 2, a jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-; v jiném výhodném provedení p je 2, a jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-, přičemž R4 je vodík.
V dalším výhodném provedení p je 2 a m je 1; v jiném výhodném provedení p je 2, m je 1 a Y je >N-R4 a další jsou -CH2-; v jiném výhodném provedení p je 2, m je 1 a Y je >N-H a další jsou -CH2- . V ještě jiném výhodném provedení p je 2, m je 1 a Z je >N-R4 a další jsou -CH2-; a v jiném výhodném provedeni p je 2, m je 1 a Z je >N-H a další jsou -CH2- . Příkladem takové sloučeniny je
4-{4-[(7-methoxy-rl,2,3,4-tetrahydro-nafitalen-2~yl)propyl-amino]butyl}-[l,4]diazepan-5-on.
*
V jiném výhodném provedení p je 2 a m je 2; v jiném výhodném provedení p je 2, m je 2 a jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-, a v jiném výhodném provedení p je 2, m je 2 a jedno z X, Y nebo Z je >NH a další jsou -CH2-. V ještě jiném výhodném provedení p je 2, m je 2 a X je >NR4 a další jsou -CH2-.
V jiném výhodném provedení p je 2, m je 2 a Y je >N-R4 a další jsou -CH2-.
:« Následují příklady takových sloučenin:
l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-amino]butyl}-[l,4]diazepan-5-on;
4-(2-dimethyíamino-ethansulfonyl)-l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftaIen-2yl)propyl-amino]butyl}-[l,4]-diazepan-5-on; nebo
- (4- [(7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naftaíen-2-yl)-propy l-amino]-butyl} -[ 1,4] diazepan-5-on.
V dále výhodném provedení p je 2, m je 2 a Z je >N-R4 a další jsou -CH2-. Následují příklady takových sloučenin:
3,5-dimethyl-isoxazol-4-suIfonová kyselina 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)butyI]propyíamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl ester; nebo
4-( 5- [(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-pentyl} -[ 1,4]diazepan-5-on.
V dalším výhodném provedení n je 3; v jiném výhodném provedení n je 3 a jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-.
V dalším provedení n je 3 a p je 2, v jiném provedení n je 3, p je 2 a jeden z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-; v jiném výhodném provedení n je 3, p je 2, a jedno z X, Y nebo Z je >N-H a další jsou -CH2-. V jiném výhodném provedení n je 3, p je 2, m je 2 a jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2~; a v jiném výhodném provedení n je 3, p je 2, m je 2, X je >N-H a Y a Z jsou -CH2- . V jiném výhodném provedení n je 3, p je 2, m je 2, Y je >NH a X a Z jsou -CH2_. V jiném výhodném provedení n je 3, p je 2, m je 2, Z je >NH a X á Y jsou -CH2-.
V jiném výhodném provedení p je 2, m je 2, n je 3, jédno z X, Y nebo Z je O- a další jsou -CH2-. Následují příklady takových sloučenin:
3-{4-[(6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-amino]butyl}-[l,3]-oxazepan2- on; nebo
3- (4-((6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-amino]-butyl}-[1,3]oxazepan-2-on.
Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, kde jsou farmaceuticky přijatelné soli vytvořeny z chlorovodíkové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctové kyseliny, dibenzoyl-L-vinné kyseliny, sodné, nebo fosforečné kyseliny, »· • ·· ještě výhodněji solí vytvořených z kyseliny chlorovodíkové, 2,2,2-trifluoroctové kyseliny nebo fosforečné kyseliny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny postupy znázorněnými v ilustračním reakčním schématu syntézy, znázorněném a popsaném dále.
Výchozí materiály a reagens použité při přípravě těchto sloučénin jsou obecně buď dostupné z komerčních zdrojů, jako je Aldrich Chemical Co., nebo jsou připraveny metodami známými ze stavu techniky odborníkům v oblasti techniky, podle postupů uvedených v odkazech jako je Fieser and Fieser (1991) Reagents for Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, Volumes 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Car bon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1-5 and Supplementals; a Organic Reactions, Wiley and Sons: New York 1991, Volumes 140./Následující reakční schémata syntéz jsou pouze ilustrativní pro některé postupy, podle nichž lze některé sloučeniny podle předloženého vynálezu připravit, a odborník v oblasti techniky může provést a navrhnout různé modifikace těchto reakčních schémat syntéz s odkazem na popis obsažený v této přihlášce.
Výchozí materiály a meziprodukty z reakčních schémat mohou být izolovány a purifikovány, pokud je to požadováno, použitím běžných technik, včetně, ale bez omezení se na ně, filtrace, destilace, krystalizacé, chromatografie a podobných. Tyto materiály mohou být charakterizovány použitím běžných prostředků, včetně fyzikálních konstant a spektrálních dat.
Pokud nebude upřesněno jinak, zde popsané reakce přednostně probíhají při atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí od asi -78 °C do asi 150 °C, výhodněji od asi 0 °C do asi 125 °C, a nejvýhodněji a běžně kolem teploty místnosti (nebo okolí), např. kolem 20 °C.
Schéma A
Obecně mohou být sloučeniny vzorce I připraveny postupy popsanými v následujících reakčních schématech.
Schéma A obecně popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, kde X, Y, Z, R1, R2, R3, p, m a n jsou definovány výše.
Sloučenina vzorce I může být obecně připravena kuplováním karboxaldehydu
I. s fenylalkylaminem 2_za podmínek redukční aminace. Vhodné redukční podmínky zahrnují tríacetoxyhydroboritan sodný, kyanohydroboritan sodný, isopropoxíd titaničitý a kyanohydroboritan sodný, vodík a kovové katalyzátory a látky přenášející vodík, jako je cyklohexan, kyselina mravenčí a její soli, zinek a kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, nebo boran-dimethylsulfid následovaný zpracováním s kyselinou mravenčí. Vhodná inertní organická rozpouštědla pro reakci zahrnují dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, alkoholy nebo ethylacetát a podobné. Přednostně reakce probíhá za bázických podmínek s triacetoxyhydroboritanem sodným v 1,2-dichlorethanu.
Postupy redukční aminace jsou popsány v chemické literatuře. Například
J. Org.Chem. 1996, 61, 3849 a Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, popisují metody využívající tríacetoxyhydroboritan sodný jako reagens pro redukční aminaci aldehydů se širokou řadou aminů. Například J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 a Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499 popisují metody využívání kyanohydroboritanu sodného jako reagens pro redukční aminaci karbonylových sloučenin.
• · ····
Běžné výchozí materiály ze Schématu A jsou komerčně dostupné nebo jsou známé nebo mohou být snadno syntetizované odborníkem v dané oblasti techniky. Například výchozí karboxaldehyd I může být snadno syntetizován odborníkem v dané oblasti techniky. Například může být výchozí karboxaldehyd i snadno syntetizován, jak je znázorněno následujícími reakčnímí schématy (1), (2) a (3).
Schéma (1)
Alkylace
HN 'X (CH2)m
->
NaH
H2C=CH(CH2)nL . /Γ'υ II oxidace/ štěpení
O
WS
Karboxaldehyd 1, kde X, Z, Y, ih a n jsou definovány výše může být připraven reakcí amidoskupiny sloučeniny a s alkylačním činidlem vzorce L(CH2)nCH=CH2, kde L je odstupující skupina jako je halogen nebo methansulfonyloxy, přednostně □ chlor, za bázických podmínek za získání sloučeniny b. Alkylační reakce je následována oxidací/štěpením terminální alkenové skupiny b na aldehydovou skupinu za získání karboxaldehydu L Různá oxidační činidla použitá > v oxidaci/štěpení alkenů na aldehydy jsou popsána v chemické literatuře. Například «Λ Org. Chem. 1956, 21, 478 popisuje využití oxidu osmičelého a (meta)jodistanu sodného; Syn. Comm. 1982, 12, 1063 popisuje metody využití manganistanu draselného a (meta)jodistanu sodného; J. Org. Chem. 1987, 52, 3698 popisuje metody využití manganistanu draselného a silikagelu; Chem. Rev. 1958, 58, 925 popisuje metody využití ozonu; J. Org. Chem. 1986, 51, 3213 popisuje metody využití manganistanu draselného samotného; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875 popisuje
metody využití (meta)jodistanu sodného a katalytického ruthenia. Přednostně se reakce provádí s oxidem osmičelým a (meta)jodistanem sodným nebo ozonem.
Schéma (2) o
Acetal. hy droí ýza
Alternativně, může být karboxaldehyd I, kde X, Z, Y, m a n jsou jak je popsáno výše, připraven reakcí volné aminoskupiny sloučeniny a s alkylačním činidlem vzorce L(CH2)nC(OR)2, kde R je nižší alkyl a L je odstupující skupina jako -ž je halogen, přednostně brom, za získání sloučeniny c. AlkylaČní reakce je následována hydrolýzou acetalové skupiny sloučeniny c za kyselých podmínek za získání karboxaldehydu L
Μ ···· • · · • · · ···· ♦<· ·« ····
Schéma (3) ΡΟχγχ(ΟΗ2)':χ'ΝΗ2 Acytace OR d
Vnitřní
N-alkylace
->
o
f acetalová hydrolýza
Alternativě karboxaldehyd i, kde X, Z, Y, m a n jsou definovány výše může být připraven zpracováním aminoacetaíu d , kde R je nižší alkyl s vhodným acylačním činidlem jako jsou acylační činidla vzorce L(CH2)nCOL', nebo L(CH2)nOCOL', nebo L(CH2)nN=C=O, kde v každém případě 1/ je odstupující skupina jako je halogen, přednostně chlor, za získání sloučeniny e. Acylační reakce je následována vnitřní N-alkylací sloučeniny e a následnou hydrolýzou acetalové skupiny sloučeniny f za získání karboxaldehydu L
Například znázorněno násle< může být výchozí benzocyklylamín dujícím reakčním schématem (4). 2 syntetizován, jak je
Schéma (4):
r3-nh2 R3
Redukční aminace | .NH
Ir l· I x > ! (í T '
(CH2)p i — (CHz)p
R1/ R1^
S ·· ·«
Benzocyklylamin 2, kde R1, R2, R3 jsou definovány výše, může být připraven zpracováním benzocyklylonu g s primárním aminem vzorce R3NH2 za redukčních aminačních podmínek; Různé metody syntézy benzocyklylaminu 2 jsou popsány v chemické literatuře, např. v J. Med, Chem. 1980, 23, 745-749; J. Med. Chem., 1981, 24, 429-434; J. Med. Chem., 1989, 32, 2128-2134, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862, a Bioorg. Med. Chem. Letter, 1997, 15, 1995-1998.
Schéma B
Schéma B konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X je >N-R4, -O- nebo -S-; Y a Z jsou každý -CH2-, a R1, R2, R3, R4, p, m a n jsou definovány výše.
Sloučenina vzorce IB může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu A. Přednostně může být sloučenina vzorce IB připravena reakcí karboxaldehydu lb s benzocyklylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu B.
.š
Příkladné přípravy sloučenin vzorce IB jsou uvedeny v příkladu 1.
Schéma C
Schéma C konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X a Z jsou každý -CH2-; Y je >N-R4, -O- nebo -S-; a R1, R2, R3, R4, p, m a n jsou definovány výše.
Λ*
Sloučeniny vzorce ICa, ICb, nebo ICc mohou být připraveny zpracováním, jak popsáno ve schématu C.
Přednostně sloučenina vzorce I, kde Y je —O- nebo -S- může být připravena ccí karboxaldehydu Je s benzocyklylaminem 2 za redukčních animačních pinek, jak je popsáno ve schématu C. ·· ·· ····
Alternativně může být sloučenina vzorce I, kde Y je >N-R4 , také připravena kuplováním karboxaldehydu ld s chráněným dusíkem, kde P je vhodná chránící skupina dusíku, s benzocyklylaminem 2 za podmínek popsaných výše. Tato reakce je následována odstraněním skupiny chránící dusík ze sloučeniny 3 za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce ICa kde Y je >NH. Sloučenina vzorce I, kde
Y je >NH může dále reagovat s příslušným alkylačním činidlem, acylačním činidlem nebo sulfonačním činidlem postupy známými ze stavu techniky odborníkům, za získání sloučeniny vzorce ICb, kde Y je >N-R4 , kde R4 je jiné než H.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce ICa, ICb nebo ICc jsou uvedeny v příkladech 2, 3, 4.
Schéma D
Schéma E konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X a
Y jsou každý -CH2-; Z je >N-R4, -O- nebo -S-; a R1, R2, R3, R4, p, m a n jsou definovány výše.
1* .i ·· ♦···
Sloučeniny vzorců IDa, IDb nebo IDe mohou být připraveny postupem jak je popsaný ve schématu D.
Přednostně sloučenina vzorce IDe, kde Z je -O- nebo -S- může být připravena reakcí karboxaldehydu le s benzocyklylaminem 2 za podmínek, jak je popsáno ve schématu D.
Alternativně může být sloučenina vzorce I, kde Z je >N-R4 připravena kuplováním karboxaldehydu If s chráněnou aminoskupinou, kde P je vhodná chránící skupina dusíku, s benzocyklylaminem 2 , jak je uvedeno výše. Tato reakce je ·· ···;
• : .
· ?
·«·· ·* následována odstraněním dusík chránící skupiny ze sloučeniny 4 ža kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce IDa, kde Z je >NH. Sloučenina vzorce IDa potom může případně dále reagovat s příslušným alkylačním činidlem, acylačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem postupy známými ze stavu techniky odborníkům, za získání sloučeniny vzorce Idb , kde Z je >NR4 , kde R4 je jiné než H.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce IDa, IDb nebo IDe jsou uvedeny v příkladech 5, 6 a 7.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou antagonisty muskarinového receptoru. Sloučeniny, které působí jako antagonisty muskarinových receptorů, se používají pří léčení řady chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalu. Do nedávná byla většina z těchto sloučenin neselektivní pro různé subtypy muskarinových receptorů, což vedlo k nežádoucím anti-cholinergickým vedlejším účinkům, jako je sucho v ústech, zácpa, zastřené vidění nebo tachykardie. Nejběžnějšími vedlejšími účinky, je sucho v ústech, které je důsledkem blokády muskarinového receptbru ve slinné žláze. Bylo prokázáno, že nedávno vyvinuté M2 nebo M3 specifické antagonisty mají snížené vedlejší účinky. Důkazy nasvědčují tomu, že mechanicky souběžná blokáda M2 a M3 receptorů oproti M5 receptoru by mohla být terapeuticky účinná při léčení chorobných stavů spojených s onemocněními hladkého svalstva, jako jsou nemoci genito-urinárního traktu, »=> nemoci dýchacích cest, nemoci gastrointestinálního traktu a nemoci hladkého svalstva.
Poruchy genito-urinárního traktu, které jsou léčitelné pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu, konkrétně zahrnují hyperaktivní měchýř nebo hyperaktivitu detruzoru a jeho symptomy, jak jsou Symptomaticky se projevující změny jako nutkání, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence a podobné; změny urodynamieky se projevující jako změny v kapacitě měchýře, prahu močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěraěová spasticita a podobné; a symptomy obvykle se projevující v hyperreflexii detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo v idiopatických stavech, jako je nestabilita detruzoru a podobné.
·· ···· ·· ···· • · · • · · • · 2 • · · · ·· ·*
Poruchy gastrointestinálního traktu, které jsou léčitelné sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují konkrétně dráždivý střevní syndrom, divertikulární chorobu, achalazií, choroby spojené s gastrointestinální hypermotilitou, a průjem. Choroby dýchacích cest léčitelné sloučeninami podle předloženého vynálezu zahrnují konkrétně chronické obstrukční plicní onemocnění, astma a plicní fibrózu.
Tato a další léčebná využití jsou popsána například v Goodman & Gilman, The Pharmacologieal Basis of Therapeutics, 9. vyd-, Mc.Graw-Hill, New York 1996, Chapter 26, 601-616; a Coleman, R.A., Pharmacologieal Reviews, 1994, 46, 205229.
Afinita testovaných sloučenin k muskarinovému receptoru může být stanovena in vivo testem vazebnosti receptoru, který využívá buněčný membránový přípravek z buněk ovaria čínského křečka exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory (M1-M5), a je podrobněji popsán v příkladu 15.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhibíční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný sekrecí slin u anestetikovaných krys, a je podrobněji popsán v modelu Oxotremorin/Pilocarpin - indukované tvorby slin (OIS/PIS) u anestetikovaných krys, příklad 16.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být + stanoveny in vivo testem, který stanoví inhihiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný kontrakcí měchýře u anestetikovaných krys, a je podrobněji popsán v testu inhibice kontrakcí vyvolaných objemem, příklad 17.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhihiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný kontrakcí měchýře a sekrecí slin u anestetikovaných psů, a je podrobněji popsán v příkladu 18.
Předložený vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu, nebo proléčivo, jednotlivý isomer, »· ···· racemickou nebo neracemickou směs isomerů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jejich solvát, společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, a volitelně dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými přísadami.
Obecně budou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v terapeuticky účinném množství kterýmkoliv akceptovaným typem podávání látek, které slouží podobným využitím. Vhodná rozmezí dávek jsou typicky 1-500 mg denně, přednostně 1-100 mg denně, a nejvýhodněji 1-30 mg denně, v závislosti na řadě faktorů, jako je závažnost léčené nemoci, věk a relativní zdraví subjektu, potence použité sloučeniny, cesta a forma podám, indikace směřující k typu podání, a preference a zkušenosti lékaře. Odborník v dané oblasti léčení takových nemocí bude t-j schopen, bez experimentování a v souladu s osobními znalostmi a popisem v této přihlášce, určit terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pro danou nemoc. Obecně budou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány jako farmaceutické prostředky, zahrnující ty vhodné pro orální (včetně bukálního a sublinguálního), rektální, nasální, topické, puimonámí, vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulárního, intraarteriálního, intratekálního, subkutánního a intravenózního) podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací. Preferovaným způsobem podávání je obecně orální užívání v běžném denním dávkovém režimu, který může být upraven podle stupně postižení.
Sloučeriina nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu, společně s jedním nebo více běžnými adjuvans, nosiči nebo ředidly, může být vnesena do formy farmaceutických kompozicí a jednotkových dávek. Farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formy mohou být složeny z běžných složek v běžných poměrech, s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo základů, a jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoliv vhodné účinné množství aktivní složky zajišťující uvažované rozmezí použité denní dávky. Farmaceutické kompozice mohou být použity jako pevné látky, jako tablety nebo plněné kapsle, polopevné látky, prášky, prostředky s postupným uvolňováním, nebo jako tekutiny, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo plněné kapsle pro orální použití; nebo ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podávání; nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální použití. Prostředky obsahující kolem jednoho (1) miligramu účinné látky nebo, siřeji, asi 0,01 až asi sto (100) miligramů na tabletu jsou vhodnými zástupci jednotkových dávkových forem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány v široké škále dávkových fojrem pro orální podávání. Farmaceutické kompozice a dávkové formy mohou obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složku. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být buď pevné nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizátory, mazadla, suspendační činidla, pojivá, konzervační látky, látky pro dezintegraci tablet nebo zapouzdřovací materiál. V prášcích je nosičem obvykle jemně rozptýlená pevná látka, která je směsí s jemně rozdělenou aktivní složkou. V tabletách je aktivní sloučenina obvykle smí sena s nosičem majícím nezbytnou vazebnou kapacitu ve vhodných poměrech a slisována do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety přednostně obsahují od asi jednoho (1) do asi sedmdesáti (70) procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče zahrnují, ale neomezují se na ně, uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktózu, pektin, škrob, želatinu, tragakant, methylceíulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobné. Termín „přípravek“ je uvažován, že zahrnuje složení/formulace aktivní sloučeniny se zapoudřovacím materiálem, jako nosičem, za získání kapsle, v níž je aktivní sloučenina, s nebo bez nosiče, obklopena nosičem, který je ve spojení s ní. Obdobně jsou zahrnuty sáčky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, sáčky a pastilky mohou být jako pevné formy vhodné pro orální podávání.
%
Další formy vhodné pro orální podávání zahrnují tekuté formy přípravků zahrnujících emulze, sirupy, elixíry, vodné roztoky, vodné suspenze, nebo pevné formy přípravků, které se uvažují, že budou krátce před použitím přeměněny na tekutou formu přípravků. Emulze mohou být připravepy v roztocích, například vodných propylen-glykolových roztocích, nebo mohou obsahovat emulgační činidla, např. jako je lecitin, sorbitan monooleát nebo arabskou gumu. Vodné roztoky mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušťujících složek. Vodné suspenze mohou být ·· ····
připraveny dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a další velmi dobře známá suspendační činidla. Pevné formy přípravků zhrnují roztoky, suspenze a emulze, a mohou obsahovat, spolu s aktivní složkou, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, disperganty, zahušťovadla, soíubilizaění látky a podobné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání (tj. injekcemi, například jako jednorázové injekce nebo kontinuální infuze) a mohou být prezentovány v jednotkové dávkové formě v ampulích, předem plněných injekčních stříkačkách, maloobjemových infuzích nebo vícedávkových kontejnerech s přidaným konzervačním prostředkem. Kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků, nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích, například jako roztoky ve vodném polýethylenglykolu. Příklady olejových nebo nevodnýqh nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injikovatelnoé organické estery (jako ethyloleát) a mohou obsahovat látky pro formování, jako jsou konzervační, zvlhčující, emulgační nebo suspendační, stabilizující a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní látka v práškové formě, získané aseptíckou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku pro konstituci před použitím s vhodným vehikulem, jako je sterilní, pyrogenu prostá vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro topické podávání do epidermis jako masti, krémy nebo lotiony, nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být například tvořeny s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodného zahušťujícího a/nebo gelujícího činidla. Lotiony mohou být formulovány s vodnou nebo olejovou bází a obecně budou také obsahovat jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspendačních činidel, zahušťujících látek nebo barvících činidel. Prostředky vhodné pro topické podávání v ústech zahrnují pastilky obsahující účinné látky na ochucené bázi, obvykle cukru a arabské gumy nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a klovatina; a ústní voda Obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro podávání jako čípky. Nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, je nejprve taven a aktivní složka je homogenně dispergována, například mícháním. Roztavená homogenní směs je potom nalita do forem běžné velikostí, ponechána ochladit a ztuhnout.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být formulovány pro nasální podávání. Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do nosní dutiny běžnými prostředky, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Prostředky mohou být poskytnuty v jedno- nebo vícedávkové formě. V případě kapátka nebo pipety může být druhé formy dosaženo pacientem podáváním příslušného předem stanoveného objemu suspenze nebo roztoku. V případě spreje toho může být dosaženo například pomocí dávkovacího rozprašovacího spreje.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro aerosolové podávání, zvláště do dýchacího traktu a včetně intranasálního podávání. Sloučenina bude mít obecně malou velikost částic. Například řádově pět (5) mikronů nebo méně. Taková velikost částic může být získána prostředky známými ze stavu techniky, např. mikronizací. Aktivní složka je poskytnuta ve slisovaném balení s vhodným propelantem, jako je chíorfluoruhlovodík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo díchlortetrafluorethan, nebo oxid uhličitý 6 nebo jiný vhodný plyn. Aerosol také běžně obsahuje povrchově aktivní látku, jako je lecitin. Dávka léčiva může být kontrolováná dávkovači tryskou. Alternativně může ,¾1 být aktivní složka poskytnuta ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodné práškové bázi, jako je íaktóza, škrob, škrobové deriváty jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinyípyrrolidin (PVP). Práškový nosič vytvoří v nosní dutině gel. Prášková kompozice může být prezentována v jednotkové dávkové formě například v kapslích nebo náplních z např. želatiny nebo v Mistrových baleních, z nichž může být prášek podáván pomocí inhalátoru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány v transdermálních nebo subkutánních podávačích prostředcích léčiv. Tyto podávači systémy jsou výhodné, když je nezbytné postupné uvolňování sloučeniny a když je povolnost pacienta vůči léčebnému režimu kritická. Sloučeniny v transdermálních
podávačích systémech jsou často navázány na pevnou podložku přilnavou na kůži. Předmětné sloučeniny mohou být kombinovány s urychlovačem penetrace, jako je Azone (l-dodecylazacykloheptan-2-on). Podávači systémy s postupným uvolňováním jsou vloženy subkutánně do subdermální vrstvy chirurgicky nebo injekcí. Subdermální implantáty zapouzdří sloučeninu v membráně rozpustné v tucích, jako je silikonový kaučuk nebo biodegradovatelný polymer, např. polymléčná kyselina.
Farmaceutické přípravky jsou přednostně v jednotkových dávkových formách. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství aktivní sloučeniny. Jednotkovou dávkovou formou může být zabalený přípravek^ balení obsahující jednotlivé množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášky v nádobkách či ampuííeh. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž kapsle, tableta, sáček nebo pastilka sama o sobě, nebo to může být příslušný počet kterýchkoliv z těchto balených forem.
Další vhodné farmaceutické nosiče a jejich složení jsou popsány v Remington, The Science and Pr adice of Pharmacy, 1995, vyd. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. vyd., Easton, Pennsylvania. Reprezentativní farmaceutická složení obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu jsou popsána v příkladech 9 až 15.
° Příklady provedení vynálezu v,·
Následující přípravy a příklady jsou uvedeny proto, aby umožnily odborníkovi vdané oblasti techniky jasněji pochopit a provést předložený vynález. Nemají být , považovány za omezující rozsah vynálezu, ale pouze jako ilustrativní a příkladné.
*· Příprava 1 (příprava sloučeniny vzorce 1)
4-f5-Oxo-f l,4]oxazepan-4-vl)-butyraIdehvd
Do míchané suspenze hydridu sodného (0,9 g, 37,5 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán l,4-oxazepan-2-on (30 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 minut a potom byl pomalu přidán 5-brom-l-penten (5,03 g, ·· · · · I ·· ·»
33,7 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut, a potom při 80 °C po 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a do zůstatku byla přidána voda. Směs byla extrahována diethyletherem, organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání l-pent-4-enyl-oxazepan-2-onu (5,5 g)jako oleje.
Oxid osmičelý (17 mg, 0,07 mmol) byl přidán do l-pent-4-enyl-oxazepanu (5,5 g, 28,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (100 mí) a vody (50 ml) za chlazení ve vodní lázni o teplotě okolí. Směs byla míchána po 5 minut a byl přidán pevný jodistan sodný (15,11 g, 70,65 mmol) po částech po dobu 15 minut. Reakční směs byla míchána po 3 hodiny a filtrována. Filtrát byl koncentrován, nasycen pevným chloridem sodným a extrahován methylenchloridem. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Purifikace chromatografíí na silikagelu, promýváním s chloroformem, poskytla 4-(2-oxo-oxazepan-l-yl)-butyraldehyd (4,6 g)·
Obdobně, podle postupu popsaného výše, ale případně s nahrazením 1,4oxazepan-2-onu jinými vhodnými sloučeninami vzorce a a případně nahrazením 5brom-1-pentenu jinými vhodnými alkylačními činidly vzorce L(CH2)nCH=CH2, kde L je odstupující skupina jako je halogen, a využitím modifikací známých odborníku v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce 1,jako :
5-oxo-4-(4-oxobutyI)-[l,43díazepan- 1-karboxylová kyselina, terč.butylester.
Příprava 2 (alternativní příprava sloučeniny vzorce I)
5-Oxo-4-f4-oxobutyl)-íl,4]diazepan-1-karboxylová kyselina, terc.butylester
Do suspenze 60% hydridu sodného v minerálním oleji (0,2 g, 5 mmol) v N,Ndimethylformamidu (6 ml) byl přidán terc.butylester 5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylové kyseliny (1,0 g, 4,67 mmol). Reakční směs byla ohřívána na 50 °C po 5 min a potom při teplotě místností po 15 minut. Do výsledného roztoku byl přidán 4brombutyraldehyd dimethylacetal (0,99 g, 5 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin, potom bylo rozpouštědlo odstraněno a zůstatek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran
• · · · · · • ·· ·· ····
w · • · · • · ·
• ♦ · • · · ·
«··· ··· ·· ·· ··
hořečnatý) a koncentrována. Zůstatek byl rozpuštěn v diethyletheru a suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Purifikace chromatografií na silikagelu, při promývání 2% methanolem v chloroformu, poskytla 4-(4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylovou kyselinu, terc.butylester (0,8 g) jako těžký sirup. NMR: (chloroform-ri) δ (ppm) 1,49, s (9H); 2,64, m, 3H; s (3H); 4,37, ni, (1H).
Roztok 4-(4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru, (3 g, 9,08 mmol) v ledové kyselině octové obsahující 0,5 ml vody (10 ml) byl míchán při teplotě místnosti po 24 hodiny. Roztok byl koncentrován při 35 °C za sníženého tlaku a zůstatek byl rozdělen mezi nasycený vodný hydrogenuhiiěitan sodný a diethylether. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý), koncentrována a zůstatek rekrystalizoval z diethyletheru/hexanu za získání 5-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru (0,85 g), t.t. 86-87 °C.
Příprava 3 (alternativní příprava sloučeniny vzorce I)
4-(2-οχο-Γ 1.3 loxazocan-3-yl)-butyraldefayd
Do ledově chladného roztoku 1,93M fosgenu v toluenu (31 ml, 60 mmol) byl přidán po kapkách roztok 5-chlor-l-pentanolu (4,9 g, 40 mmol) a N,N-diethylanilínu (5,97 g, 40 mmol) v toluenu (40 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 4 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Zůstatek byl odebrán do ethylacetátu, filtrován a roztok byl přidán po kapkách do ledově chladného roztoku 4-aminobutyraldehydu diethylacetalu (7,09 g, 44 mmol) a triethylaminu (4,45 g, 44 mm61) v ethylacetátu (60 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin, filtrována a koncentrována. Purifikace chromatografií na silikagelu, promývání s 10% ethylacetátem v hexanu, poskytlo 5-chloro-pentylester kyseliny (4,4-díethoxybutyl)karbamové (11,4 g) jako olej.
Do roztoku 5-chloro-pentylesíeru kyseliny (4,4-diethoxybutyl)karbamové (11,4 g, 44 mmol) rozpuštěného v N,N-dimethylformamidu (100 ml) byl přidán hydrid sodný (1,01 g, 42,3 mmol) zbavený oleje. Reakční směs byla míchána po 15 hodili při teplotě místnosti a potom pří 70 °C po 3 hodiny. Směs byla zředěna vodou, byl přidán nasycený vodný chlorid sodný a extrahována ethyletherem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran horečnatý) a koncentrována. Purifikace chromatografií na silikagelu poskytla 3-(4,4-diethoxybutyl)-[l,3]oxazocan-2-on (2,03 g) jako viskózní olej.
Směs 3-(4,4-diethoxybutyl)-[l,3]oxazocan-2-onu (2 g, 7,3 mmol) a 1,5 g iontovýměnné pryskyřice Dowex 50W2-200 ve 3% vodném tetrahydrofuranu (30 ml) byla zahřívána pod refluxem po 24 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován a rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl sušen se síranem hořečnatým a koncentrován za získání 4-(2-oxo-[l,3]oxazocan-3-yl)-butyraldehydu jako viskózního oleje, který tuhnul.
3-(2-Oxo-tetrahydropyrimidin-l-yl)-propionaldehyd
Do míchaného ledově chladného roztoku 3-aminopropionáldehydu diethylacetalu (5,88 g, 40 mmol) v diethyletheru (35 ml) byl přidán po kapkách 3chlorpropyl isokyanát (4,78 g, 40 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny. Směs byla koncentrována a rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (40 ml). Do tohoto roztoku byl přidán hydrid sodný zbavený oleje (0,96 g, 40 mmol). Reakční směs byla míchána při 70 °C po 18 hodin, koncentrována, dána do diethyletheru (40 ml) a filtrována. Filtrát byl koncentrován a purifikován chromatografií na silikagelu promýváním s hexanem-ethylacetátem-methanolem (10:9,7:0,3) za získání l-(3,3-diethoxypropyl)-tetrahydropyrimidin-2-onu (9,05 g) jako oleje.
Směs l-(3,3-diethoxypropyl)“tetrahydropyrimidin-2-onú (Ig, 4,35 mmol) a 1,0 g iontovýměnné pryskyřice Dowex 50W2-200 ve 3% vodném tetrahydrofuranu (30 ml) byla zahřívána pod refluxem po 24 hodiny. Směs byla filtrována, filtrát byl koncentrován a zůstatek rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml), sušen se síranem hořečnatým a koncentrován za získání 3-(2-oxo-tetrahydropyrimidin-l-yl)propionaldehydu (0,46 g).
Příprava 3 (příprava sloučeniny vzorce 2) (R3,R2 = H, R3 = propyl, p = 2)
'.*« · * ·· · · ·· · «··· »· ··· ·· ·· ··
Propvl-fl,23,4-tetrahvdro-naftaIen-2-vl]-amin
Do roztoku 3,4-dihydro-lH-naftalen-2-onu (4 g, 34 mmol) v 1,2-dichlorethanu (250 ml) byl přidán propylamin (2,8 ml, 34 mmol), následován přidáním triacetoxyhydroboritanu sodného (22 g, 102 mmol). Reakční směs byla míchána pří teplotě okolí pod dusíkem po 24 hodiny, kdy byla koncentrována ve vakuu. Zbytková pevná látka byla rozdělena mezi 1M hydroxid sodný a ethylacetát. Ethylacetát byl promyt solankou, sušen nad síranem hořéčnatým a filtrován. Filtrát byl okyselen 1M HC1 v etheru a 6,3 g propyl-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yI)aminu bylo shromážděno jako světle fialová sraženina.
PŘÍKLAD 1 (příprava sloučeniny vzorce IB, jak je popsána ve schématu B)
3-{4-r(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahvdro-naftaIen-2-yI)propvl-aminol-butvl)-ri,3)oxazinan-2-οπ (19)
Do roztoku 7-methoxy-3,4-dihydro-l-H-naftalen-2-onu (5,0 g, 28,4 mmol) a propylaminu (2,8 ml, 34 mmol, 1,2 ekv.) v 1,2-dichlorethanu (150 ml) pod inértní atmosférou byl přidán tríacetoxyhydroboritan sodný (15 g, 71 mmol, 2,5 ekv.) v jedné dávce. Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti po 20 h, potom- byla koncentrována ve vakuu. Zůstatek byl rozdělen mezi 10% vodný KOH & (150 mí) a ethylacetát (75 ml). Organická vrstva byla promyta solankou, sušena a koncentrována. Získaný materiál byl rozpuštěn v diethyletheru (100 ml) a zpracován s 1M HC1 v etheru (24,8 ml). Pevná látka byla spojena a sušena pod vakuem za získání 6,23 g (7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-aminu jako hydrochloridové soli.
• φ • · · · φ · φ φ φ φ «φφ» φφ «·* φφ *· ··
Do (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-aminu (cca 13 mg, 50 pmol) bylo přidáno 440 μΐ roztoku 4-(2-oxo-[l,3]oxazinan-3-yl)-butyraldehydu (0,125 Mv
1,2-dichlorethanu), 30 μΐ diisopropylethylaminu (DIEA) a 300 μΐ 0,25 M suspenze triacetoxyhydroboritanu sodného v 1,2-dichlorethanu., reakční směs byla třepána při teplotě místnosti po48 hodin. Po zchlazení s 2M NaOH byla reakční směs převedena spolu s 0,5 ml vody a ethylacetátem do pracovní baňky. Organická fáze byla promyta, sušena a koncentrována. Purifikace chromatografií poskytla 3-{4-[(7methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-amino]-hutyl}-[l,3Joxazinan-2-on 19, MS: 375 ([M+H]4).
Obdobně, podle postupu popsaného výše v příkladu 1, ale případně s nahrazením 4-(2-oxo-[l,3]oxazinan-3-yl)-butyraldehydu jinými vhodnými Sloučeninami vzorce 1b, a popřípadě nahrazením 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propylaminu s jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky byly připraveny další sloučeniny vzorce I, kde X je -O-, byly připraveny jako soli trifluoroctové kyseliny:
3-{4-[(7-methoxy-,l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]butyl}-[l,3]oxazepan-2-on 20, MS: 389 ([M+H]4);
3-{4-[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]butyl}-[l,3]oxazepan-2-on 28. MS: 419 ([M+H]4);
3-{4-[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftaIen-2-yl)-propyl-amino]hutyl}-[l,3]oxazinan-2-on 29, MS: 405 ([M+H]4);
3-{4-[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]butyl}-[l,3]oxazocan-2-on 31, MS: 403 ([M+H]4);
3-{4-[(5,7-difluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]butyl}-[l,3]oxazinan-2-on 57·, MS: 381 ([M+H]4);
• · » ····#* ♦ · ··*··*
3-{4-[(5,7-diíluor-1,2,3,4-tetrahydro-naftaíen-2-yl)-propyl-amino]butyl}-[l, 3]oxazepan-2-on 58, MS: 395 ((M+H]+);
3-(4-((5,7-diíluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]butyl}-[l,3]oxazocan-2-on 60, MS: 409 ((M+H]+);
3-(4-((7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalén-2-yl)-propyl-amino3-butyí}-[l,3]oxazepan-2-on 69, MS: 404 ([M+H]4};
3-(4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrO“naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl} -[ 1,3]oxazinan-2-on 70, MS: 390 ([M+H]4);
3-{4-[(7-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,3]oxazinan-2-on 118, MS: 389 ([M+H]4);
3-{4-[(6-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,3]oxazepan-2-on 145, MS: 403 ([M+H]4);
3-(4-[(6-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-hutyl}-[l,3]oxazinan-2-on 147, MS: 389 ([M+H]4);
3-(4-[(6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-haftalen-2-yl)-propyl-amino]-hutyl}-[l,3]oxazinan-2-on 161, MS: 425 ([M+H]4);
3-(4-[(6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,3]oxazepan-2-on 162, MS: 439 ((M+Hl4); nebo
3-(4-((6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l, 3]oxazepan-2-on 174, MS: 419 ((M+H]+).
PŘÍKLAD 2 (příprava sloučeniny vzorce ICa, jak je popsána ve schématu C) *» l-í4-l(7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftálen-2-vl)-propyl-amino1-butyl)-[l,4]diazepan-2-on (3)
Do roztoku (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-aminu hydrochloridu, připraveného jak je popsáno v příkladu 1 (500 mg, 2 mmol, 1 ekv.), a triethylaminu (0,3 ml, 2,2 mmol, 1,1 ekv.) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) pod inertní atmosférou byl přidán terc.butylester kyseliny 3-oxo-4-(4-oxo-butyl)-[l,4]diazepan1-karboxylové kyseliny (550 mg, 2 mmol, 1 ekv.) v jediné dávce a následně triacetoxyhydroboritan sodný (650 mg, 3 mmol, 1,5 ekv.). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 20 hodin, koncentrována ve vakuu a potoni rozdělena mezi 10% hydroxid draselný (40 ml) a ethylácetát (75 ml). Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Purifikace chíomatografií poskytla 858 mg 4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-amino]-butyl)-3-oxo-[l,4]-diazepan-l-karboxylové kyseliny, terč.butylesteru.
Do roztoku 4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-aminojbutyl)-3-oxO-[l,4]-diazepan-l-karboxyíové kyseliny, terc.butylesteru (858 mg, 1,64 mmol) v methylenchloridu (25 ml) byla přidána kyselina trífluoroctová (5 ml) v jediné dávce, a reakční směs byla míchána při teplotě místností po 30 minut. Směs byla koncentrována do sucha ve vakuu, byla rozpuštěna ve vodé a zpracována s 15% vodným KOH. Roztok byl extrahován ethylacetátem, promyt solankou, sušen (MgSO4) a koncentrován do sucha. Volná báze (682 mg, 1,7 mmol) byla odebrána do ethyletheru (30 ml) a zpracována s 1M HCl/etberem (3,4 mí). Pevné látky byly spojeny a sušeny pod vakuem za získání produktu 3 jako dihydrochloridu (767 mg, 98% výtěžek), MS 374 ([M+H]+).
Obdobně podle postupu popsaného výše, ale popřípadě s náhradou 3-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru jinými vhodnými • » · » · ·
sloučeninami vzorce ld a popřípadě s náhradou (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yí)-propyl-amínu jinými vhodnými sloučeninami Vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce I, kde Y je >NH :
l-{4-[(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}~[l,4]diazepan-2-on, 1, MS; 388 ([M+H]+);
1- {4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin2- on, 12, MS: 374 ([M+H]4);
l-{4-[ethyl-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-nafitalen-2-yl)-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-2-on, 15, MS: 374 ([M+H]+);
l-{3-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-propyl}-[l,4]diazepan-2-on, 23, MS: 374 ([M+H]+);
l-{4-[(7-methansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}[l,4]-diazepan-2-on, 25, MS: .418 ([M+H]4);
l-{4-[(7-isopropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}piperazin-2-on, 36, MS: 402 ([M+H]4);
1- (4-((5,7-difiuor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin2- on, 54, MS: 480 ([M+H]4);
I-(4-[(5,7-difiuor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-Íl,4]diazepan-2-on, 63, MS: 394 ([M+H]4);
-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl} -[1,4]diazepan-2-on, 22, MS: 403 (fM+H]+);
• « • < * · · · ·· ···· '»· ··· ·· l-{3-[(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-annno]-propyl}-[l,4]díázepan-2-on, 74, MS: 389 ([M+H]*);
1- {4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin2- on, 89, MS: 374 ([M+H]*);
1- {4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-arnino]-butyl}-piperazin2- on, 91, MS: 374 ([M+H]*);
l-{4-[(R)-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]-diazepan-2-on, 92, MS: 388 ([M+H]*);
l-{4-[(S)-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-haftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]-diazepan-2-on, 93, MS: 388 ([M+H]*);
l-{4-[(7-ethoxy-l, 2,3,4-tetr^hydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin-2· on, 111, MS: 388 ([M+H]*);
l-(4-[(7-ethoxy-l,2,3,4-tettahydro-naftaíen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-(l,4]diazepan-2-on, 112, MS: 402 ([M+H]*);
1-{4-[(6-isopropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyI}piperazin-2-on. 114, MS: 402 ([M+H]*);
l-{4-[(6-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin-2· on, 148, MS: 388 ([M+H]*);
l-{5-[(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-pentyi}piperazin-2-on, 154, MS: 418 ([M+H]*);
-{ 5-[(6,7-dňnethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yI)-propyl-amino]-pentyl} -[ 1,4] diazepan-2-on, 155. MS: 432 ([M+H]*);
l-{4-[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyI-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-2-on, 156, MS: 418 ([M+H]*);
l-{4-[(ó,7-dímethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyLamino3~butyl}piperazin-2-on, 166, MS; 404 ((M+H]+)) l-(4-[(7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyLamino]-butyl}(1.41diazepan-2-on, 171, MS: 436 (ÍM+Hf); nebo l-(4-[(6?7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}’[l,4]diazepan-2-on, 173, MS: 418 ((M+H]+).
PŘÍKLAD 3 (Alternativní příprava sloučeniny vzorce ICb, jak je popsána ve schématu C)
4-f2-Dimethvlamino-ethaásuífonyl)-l-{4-íf7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propvl-aminol-butyí}-ri,41diazepan-2-on (64)
Do (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propylaminu, hydrochloridu (150 mg, 0,3 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 1,3 mmol) v methylenchloridu (10 ml) pod inertní atmosférou byl přidán 2-chlorethan sulfonyl chlorid (0,03 ml, 0,3 mmol) Reakční směs byla ponechána míchat při tqplote místnosti po lha byla zchlazena 2% uhličitanem sodným. Organická vrstva byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována ve vakuu za získání 4-{4-[(?~methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-3-oxo-[l,4]diazepan-l~sulfonylchloridu jako žlutého oleje.
Do 4~{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftaIen-2-yl)-propyl-amino)-butyl}-3-Oxo-[l,43dípzepan-l-sulfonylchloridu (0,3 mmol) a triethylaminu (0,1 mí, 0,6 mmol) v methylenchloridu (15 ml) pod inertní atmosférou byl přidán dimethylamin 2 M v THF (0,17 ml, 0,34 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě
místnosti po 20 h, potom byla koncentrována ve vakuu. Zůstatkový olej byl purifikován přes silikagel za získání čirého oleje, který byl spojen a sušen pod vakuem za získání 4-(2-dimethylamino-ethan-sulfonyl)-l-{4‘[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftaIen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[I,4]diazepan-2-onu jako dihydrochloridu (83 mg) 64, MS: 523 ([M+H]+).
Obdobně podle postupů popsaných výše, ale popřípadě s náhradou l-{4-[{7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amíno]-butyl}-[l,4]diazepan-2-onu jinými sloučeninami s volnými aminy vzorce ICa, a popřípadě s náhradou 2chlorethan sulfonyl chloridu a jinými vhodnými acyíaěními, alkylaěními nebo sulfonylaěními činidly, a za využití modifikací známých odborníkům v oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce ICb, kde Y je >N-R4:
4-(2-dimethylamino-ethansulfonyl)-l-{4-[(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino3-butyl)-[l,4]diazepan-2-on, Z^MS: 523 ([M+H]+);
4-(4-fluoro-benzoyl)-l-{4-f(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftaleri-2-yl)-propylamino]-butyl}-píperazin-2-on, 121, MS: 496 ([M+H]+);
4-(2,2-dimethyl-propionyl)-l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yi)propyl-amino]-butyl}-piperazin-2-on, 122, MS: 458 ([M+H]+);
4-isobutyryl-l-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyí-amino]butyl}-piperazin-2-on, 123. MS: 444 ([M+H]+);
l-(4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-aminol-butyl}-4-(thiofen-2-karbonyl)-piperazin-2-oň, 124, MS: 484 ([M+H]+);
4-{4-((7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, diethylamid, 125, MS: 473 ([M+H]+);
4-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-3-oxo-piperazin-l-karboxylová kyselina, dimethylamíd 126, MS: 445 ([M+H]+);
4-aeetyl-1 - {4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl) piperazin-2-on, 127, MS : 416 ([M+H]*);
4-(3,5-dímethyl-isoxazol-4-karbpnyl )-l-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl)-piperaziu-2-on, 128, MS: 497 ([M+H]*);
l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tétrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-4-(thiofen -2-sulfonyl)-piperazin-2-on, 129, MS: 520 ([M+H]*);
l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-própyl-amino]-butyl)-4-trifluormethansulfbnyl-piperazin-2-on, 130, MS: 506 ([M+H]+);
4-benzensulfonyl-l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino] butyl) -píperazin-2-on, 131, MS: 514 ([M+H]*);
4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftaíen-2-yl)-própyl-amino]-butyl)-3-oxo-piperazin-l-sulfonová kyselina, dimethylamid, 132, MS: 481 ([M+H]*);
4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, fenylamid, 133, MS: 493 ([M+H]*);
4-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl) -3-oxo-piperazin-l-karboxylová kyselina, terc.butylamid, 134, MS: 473 ([M+H]*);
4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino3“butyl}-3-exc-piperazin-l-karboxyíová kyselina, methylamid, 135, MS: 431 ([M+H]*);
l’{4-[(7-meíhoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino3-butyl}-4-thiofen-2-ylmethyl-piperazin-2-on, 136, MS: 470 ([M+H]*);
4-ethyl-l-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin-2-on 137, MS: 470 ([M+H]*);
'·· '··· ·
4-(l-methansulfonyl-piperídin-4-ylmethyl)-l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin-2-on, 138, MS: 549 ([M+H]+); nebo
4-methansulfonyl~l~{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]butyI}-piperazin-2-on, 1392, MS: 452 ([M+H]+).
PŘIKLAD 4 (Příprava sloučeniny vzorce ICc, jak je popsána ve schématu C)
4-I4-r(7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yí)-propvl-aminol-butvH-íl.41oxazepan-3 -on (17)
Do (7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-nafialen-2-yl)propylaminu (cca 13 mg, 50 μιηοΐ), jak je popsán v příkladu 1, bylo přidáno 440 μΐ roztoku 4-(2-oxo-[l,4]oxazepan-4-yl)-butyraIdehydu (0,125 M v 1,2-dichlorethanu), 30 μΐ diisopropylethylaminu (DIEA) a 300 μΐ 0,25 M suspenze triacetoxyhydroboritanu sodného v
1,2-dichlorethanu. Reakční směs byla protřepávána při teplotě místnosti po 48 h. Po zchlazení 2% NaOH byla reakční směs přenesena spolu s 0,5 ml vody a ethylacetátem do baňky. Organická fáze byla promyta, sušena a koncentrována. Purifikace chromatografíí poskytla 4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-nafta!en-2 -yl)-pronyl-amino]-buíyl}-íl,4]oxazepan-3-on. 17, MS: 389 ([M+H]+);
Obdobně podle postupů popsaných výše, ale popřípadě s náhradou 4-(2-oxo-[l,4]oxazepan-4-yl)-butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce lc a popřípadě s náhradou (7-m.ethoxy-l^,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-aminu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a za využití modifikací známých odborníkům v oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce ICc, kde Ý je -O-:
• * • ♦ · ···· ··
4-(4-((6,7-dímethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}[l,4]oxazepan-5-on, 27, MS: 419 ((M+H]+);
4-(4-((5,7-difluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]oxazepan-5-ón, 55, MS: 395 ((M+H]+);
l-(4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}~4-(morfolin-4-karbonyl)-piperazin-2-on, 120, MS: 487 ([M+H]4}; nebo
4-(4-[(6-ethoxy~ 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl }-[l ,4]oxazepan-3-on, 144, MS: 403 ((M+H]+)
PŘÍKLAD 5 (Příprava sloučeniny vzorce IDa, jak je popsána ve schématu D)
4-f 4-[(7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-vl)-propyl-amino]-butynf 1,41diazepan-5-on (5)
Do roztoku (7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftaíen-2-yl)propyIaminu připraveného, jak je to popsáno v příkladu 1 (800 mg, 3,3 mmol, 1 ekv.) v 1,2-dichlorethanu (40 ml) pod inertní atmosférou byl přidán 5-oxo-4-(4-oxo-butyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, terč.butylester (1,0 g, 3,6 mmol, 1,1 ekv.) v jediné dávce, následován triacetoxyhydroboritanem sodným (1,7 g. 8,25 mmol, 2,5 ekv.). Reakční směs byla míchána při teplotě místností po 20 h, koncentrována ve vakuu a potom rozdělena mezi 10 % KOH (50 ml) a ethylacetát (100 ml). Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4) a koncentrována. Purifikace chromatografií na sílíkagelu poskytla 1,1 g 4-(4-[(7-methoxy-l,2,3j4-tetrahydro-naftalen-2-yl)propyl-amíno]-butyl}-5-oxo-[l,4]díazepan~l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru.
Do 4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butýlesteru (800 mg, 1,64 mmol) v methylenchloridu (15 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (5 ml) v jediné dávce a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 min. Směs byla koncentrována do sucha ve vakuu, byla rozpuštěna ve vodě (40 ml) a zpracována s 15% vodným KOH (20 ml). Roztok byl extrahován ethylacetátem, promyt solankou, sušen (MgSC^) a koncentrován ve vakuu. Volná báze (636 mg, 1,64 mmol) byla odebrána do ethyletheru (30 ml) a zpracována s 1 M HCÍ v etheru (3,3 ml). Pevné látky byl spojeny a sušeny ve vakuu za získání 732 mg 4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-onu jako dihydrochloridové soli. MS; 374 ([M+H]+).
Obdobně podle postupů popsaných výše, ale popřípadě s náhradou 5-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4jdiazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butýlesteru jinými vhodnými sloučeninami vzorce Jf a popřípadě s náhradou (7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-nafitalen-2-yl)-propyl-aminu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a za využití modifikací známých odborníkům v oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce IDa, kde Z je >NH:
4-{4-[(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-(l,4]diazepan-5-on, £ MS: 388 ([M+H]*);
N-(2-{ethyl-[4-(7-oxO’[l,4]diazepan-l-yl-butyl]-amino}-indan-5-yí)-4-methansulfonyl-benzamíd, 7/. MS; 388 ([M+H]+);
4-(4-{propyl-[6-(thiazol-2-su!fonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl]-amino}-butyl)[l,4]diazepan-5-on, 8^MS: 505 ((M+H]+);
4-{4-[ethyl-(5-methoxy-indan-2-yl)-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on 9, MS: 360 ([M+H]+);
4-{4-[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tq’trahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on, 10, MS: 418 ((M+Hj+);
4-[4-(ethyl-indan-2-yl-amino)-butyl]-[l,4]diazepan-5-on 11, MS: 330 ([M+H]*);
l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-piperazin-2-on, 13, MS: 374 ([M+H]*);
4-{4-[ethyl-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-nafíalen-2-yl)-amino]-butyl}-[1,4]diazepan-5-on, 16, MS: 374 ([M+H]*);
4-{4-[(7-isopropóxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on, 22^ MS: 416 ([M+H]*);
methansulfonová kyselina, 7-([4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yI)-bntyl]-propyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 38, MS: 452 ([M+H]*);
ethansulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]-propyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 39, MS: 466 ([M+H]*);
propan-1 -sulfonová kyselina, 7-{ [4-(7-oxo-[l ,4]diazepan-1 -yl)-butyl]-propyl amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 40, MS: 480 ([M+H]*);
propan-2-sulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yí)-butyl]-propyl amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 41, MS: 480 ([M+H]*);
trifluor-methansulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l*yl)-butyl]-propyl amíno}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 42, MS: 506 ([M+H]*);
benzensulfonová kyselina, 7-{[4-(7~oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]-propyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydró-naftalen-2-yl~ ester, 43, MS: 514 ([M+H]*);
thiofen-2-sulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]-propyl amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 44, MS: 520 ([M+H]*);
fenyl-methansulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]díazepan-l-yl)-butyl]-propylamíno}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 45, MS: 528 ([M+H]+);
·· 9999
9
9999 ·*
9999
9 · · 9
9 9
3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]propyl-amíno}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yí- ester, 46, MS: 533 ([M+H]+);
4-methoxy-benzensulfonová kyselina, 7-{ [4-(7-oxo-[l,4Jdiazepan-1 -yl)-butyl]propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 47, MS: 544 ([M+H]+);
4-chlor-benzensulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 48, MS: 548 ([M+H]+);
4-chlor-benzensulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,43diazepan-l-yl)-butyl]-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 49, MS: 548 ([M+H]+);
3- chlor-benzensulfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butylJ-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftaíen-2-yl- ester, 50, MS: 548 ([M+H]+);
dimethyl-sulfamová kyselina, 7-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]diazepan- I-yl)-butyl]-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 51, MS: 548 ([M+H]+);
pyrrolidin-1 -sulfonová kyselina, 7-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]diazepan-1 -yl)-butyl] -propylamino}-5,6,7,8detrahydro-naftaIen-2-yI- ester, 52, MS: 507 ([M+H]+);
4- {4-[(5,7-difluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yí)-propyl-amino]butyl}-[l,4]diazepart-5-on, 61, MS: 494 ([M+-H]+);
4-{4-[(7-hydroxy-1,2,3,4-ietrahydro-naftalen-2-y l)-propyl-amino]bifty 1} - [ 1,4] diazepan-5-on, 65, MS: 374 ([M+H]+);
l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonová kyselina, 7-{ [4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)butyl]-propyl-amíno}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl- ester, 66, MS: 518 ([M+-H]+);
ΦΦ φφφφ • · · • · • φ φ φ · · φφφφ φφ φφ φ φ .· φ φ φ φ φ φ» •Φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
4-{4-[(7-fenoxy-l,2,3,4-tetřahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]butyI}-[l,4]diazepan-5-on, 67, MS: 450 ([M+H]+);
trífluoroctová kyselina, 4-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propylamino]-butyl)-[l,4]diazepan-5-on, 71, MS: 403 ([M+H]+);
4-{5-[(7-nítro-1,2,3,4-tetrabydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]'*pentyl}-[l ,4]diazepan-5-on, 73, MS: 417 ([M+H]4);
4-{4-[(7-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-nafíalen-2-yl)-propyl-aniino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on, 75, MS: 402 ([M+H]+);
N-(7-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]diazepan-1 -yl)butyl]-propyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propionamid, 76, MS: 429 ([M+H]+);
Cyklopropankarboxylová kyselina, (7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-amid, 77, MS: 441 ([M+H]+);
N-(7-{ [4-(7-oxo-[ 1,4] diazepan-1 -yl)butyl]-propyl-amino }-5,6,7,8-tetrahy dro-naftalen-2-yl)-isobutyramid, 78, MS: 443 ([M+H]+);
2.2- dimethyl-N-(7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]-propyl-amíno}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yI)-propionamid, 79, MS: 457 ([M+H]+);
3.3- dimethyl-N-(7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl3-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftaícn-2-yÍ)-butyramid, 80, MS: 457 ([M+H]+);
pyrrolídin-l-sulfonová kyselina, (7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yí)-butyl]-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftaIen-2-yl)-amid, 81, MS: 506 ([M+H]+);
4-(4-( [7-(2,2-dimethyl-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-naftaIen-2-yl]-propylamino}-butyl)-(l,4]-diazepan-5-on, 82, MS: 443 ([M+H]+);
·· ····
4-{4-[(7-cyklobexylamino-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amíno]-butyl}[l,4]-diazepan-5-on, 83, MS: 455 ([M+H]*);
-isopropyl-3-(7-{ (4-(7-oxo-[ 1,4 j-diazepan-1 -yl)-butyl] -propyl-amíno } -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-mocovina 84, MS: 458 ([M+H]*);
1-terc. butyl-3-(7-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)-butyl]-propyl-amíno}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-močovina 85, MS: 472 ([M+H]*);
-benzoyl-3-(7-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]~diazepan-1 -yl)-butyl]-propyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-močovina 86, MS: 520 ([M+H]*);
4-{4-[(S)-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on, 87, MS: 388 ([M+H]*);
4-(4-[(R)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-pentyl} -[ 1,4]· diazepan-5-on, 88, MS: 402 ([M+H]*);
4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yí)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on, 90, MS: 388 ([M+H]*);
-(7-{ [4-(7-oxo-[ l,4]-diazepan-1 -yl)-butyl]-propyl-amino} -5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-yl)-močovina 86, MS: 520 ([M+H]*);
propan-2-sulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[ l,4]-díazepan-l -yl)~butyl]-prvpyi aminol-S^^jS-tetrahydro-naftalen^-yQ-ester 95, MS: 466 ([M+H]*);
benzensulfonová kyselina, 6-{ [4-(7-oxo-[l,4]-díazepan-l-yl)-butyl]-prqpyl-amino} 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 96, MS: 514 ([M+H]*);
fenyHmetbansulfonová kyselina, 6-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]-diazepan-1 -yl)-butyl] -propyl amíno}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 97, MS: 528 ([M+H]*);
····
4-methoxy-benzensulfonová kyselina, 6-{[4-(7~oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)-butyl]propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 98, MS: 544 ([M+H]*);
2-chior-benzensnlfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepan-l~yl)-butyl]-propyí-amino]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 99, MS: 548 ([M+H]*);
pyrroíidin-1-sulfonová kyselina, 6-{ [4-(7-oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)-butyl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 100, MS: 507 ([M+H]*);
methansulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)-butyl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 101, MS: 452 ([M+H]+);
propan-1 -sulfonová kyselina, 6-{ [4-(7-oxo-[l ,4]-diazepan-1 -yl)-butyl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 102, MS: 480 ([M+H]*);
trifluor-methansulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxO'[l,4]-diazepan-l-yl)-butyl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 103, MS: 506 ([M+H]*);
l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)-butyí]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 104, MS: 518 ([M+H]*);
thiofen-2-sulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)-butyl]-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 105, MS: 520 ([M+H]*);
<
3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepan-l-yl)*· butyI]-propyl-amino}-5,ó,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 106, MS: 533 ([M+H]*);
4-chlor-benzensulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[ 1,4]-díazepan-1 -yl)-butyl]-própylamino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 107, MS: 548 ([M+H]*);
• · · · · ·
3- chlor-benzensulfonová kyselina, 6-{[4-(7-oxo-[l,4]-díazepan-l-yl)-butyl]-propyl ammo}~5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 108. MS: 548 ([M+H]+);
dimethyl-sulfámová kyselina, 6-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]-diazepan- l-yl)-butyl]-propyl amino}-5,6,7,8-tétrahydro-naftalen-2-yI)-ester 109. MS: 548 ([M+H]4};
i 4 - { 4- [(7-ethoxy-1,2,3,4 -tetrahy dro-naftalen-2 -yl)-pr opy 1-amino]-butyl} - [ 1,4] diazepan-5-on, 110: MS: 402 ([M+H]4};
4- {4-[(6-isopropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]rbutyl}-[l,4]+ -diazepan-5-on, 11,3: MS: 416 ([M+H]4); trifluor-methansulfonová kyselina, 6-{[4 -(7-oxo-[ 1,4]-diazepan-1 -yl)-butyl]-propyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)ester 140: MS: 508 ([M+H]4};
4-{4-[(6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yí)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]-diazepan-5-on, 141: MS: 436 ([M+H]4};
4-{ 5-[(7-meíhoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-pentyl} - [ 1,4] -diazepan-5-on, 142: MS: 402 ([M+H]4};
··* 4-{4-[(6-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]-diazepan-5-on, 110: MS: 402 ({M+H]+);
<íi
4-{5-[(6-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amirio]-pentyl}-[l,4]-diazepan-5-on, 152: MS: 416 ([M+H]4};
é 4-{3-[(6-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2‘-yl)-propyl-amino]-propyl}-[l,4]-diazepa'n-5-on, 153: MS: 388 ([M+H]+);
4-{ 5-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-pentyl} -[ 1,4]-diazepan-5-on, 157: MS: 436 ([M+H]4};
···· • · ·· ···* morfolín-4-karboxylová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l ,4]-diazepan- l-yl)-butyl]-propylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ester 168: MS: 487 ([M+H]+);
isopropyl-karbamová kyselina, 7-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]-diazepan-1 -yl)-butyl]-propylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-naftaIen-2-yl)-ester 169: MS: 459 ([M+H]+);
propyl-karbamová kyselina, 7-{ [4-(7-oxo-[ 1,4]-diazepan-1 -yl)-butyl]-propyl-amino }-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yI)-ester 170: MS: 459 ([M+H]+); nebo
4-{5-[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-pentyl}-[l,4]-diazepan-5-on, 172: MS: 432 ([M+Hj+).
PŘÍKLAD 6 (Příprava sloučeniny vzorce IDb, jak je popsána ve schématu D)
-(2-Dimethvlamino-ethansulfonyl)-4-( 5-f(7-methoxy-L2,3.4-tetrahydro-naftalen-2yl)-propVl-amino1-butyl}-fl.41-diazepan-5-on (24)
MeO
O
Do roztoku 4-{4-[(7-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propylaminoJ-butyl}-[l,4]-diazepan-5-onu, hydrochloridu (732 mg, 1,6 mmol), připraveného jak je uvedeno v příkladu 1, a tríethylaminu (0,78 ml, 5,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) pod inertní atmosférou byl přidán 2-chlorethan sulfonyl chlorid (0,17 ml, 1,6 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat pří teplotě místnosti po 4 hodiny, a byla zchlazena 2% uhličitanem sodným. Organická vrstva • ·
• ·· ·· »» byla sušena (MgSCU), filtrována a koncentrována ve vakuu za získání ehlorethylsulfonamidu jako žlutého oleje.
Do ehlorethylsulfonamidu (1,6 mmol) a triethylaminu (0,5 ml, 3,6 mmol), 2,25 ekv.) v methylenchloridu (30 ml) pod inertní atmosférou byl přidán dímethylamin hydrochlorid (148 mg, 1,8 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti po 20 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Zůstatkový olej byl podroben chromatografií na silikagelu za získání volné báze jako čirého oleje. Volná báze (215 mg, 0,41 mmol) byla odebrána do ethyletheru a zpracována s 1M HC1 e* v etheru (0,82 ml). Pevná látka byla spojena a sušena pod vakuem za získání 4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yI)propyl-amino]’butyl}-[l,4]-diazepan5-onu, 24 jako dihydrochloridu (238 mg). (M+H)+ - 523.
Obdobně byly dle postupů popsaných výše, ale případně s náhradou 4-(4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}~[l,4]-diazepan-5-onu dihydrochloridu jinými sloučeninami vzorce IDa s volným aminem a případně s náhradou ehlorethylsulfonamidu jinými vhodnými acylačními, alkylačními nebo sulfonačními činidly, a využitím modifikací známých odborníkům v dané oblasti techniky, připraveny další sloučeniny vzorce IDb, kde Z je >N-R4, jako l-(2dimethylamino-ethansuIfonylmethyl)-4-{4-[(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]-diazepan-5-onu, 6. MS: 523 [(M+H]+).
t'CPŘÍKLAD 7 (Příprava sloučeniny vzorce IDe, jak je popsána ve schématu D) y 4-(4-[(7-Methoxy-l,2,3,4-'tetrahydro-naftalen-2-vl).-propyl-aminol-butyl}-ri,41oxazepan-5-on (18)
O • * « · • · · ·
Do (7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-aminu (asi 13 mg, 50 μοί) připraveného, jak je to popsáno v příkladu 1 bylo přidáno 440 μΐ roztoku 4-(6oxo-[l,4]-oxazepan-4-yl)rbutyraldehydu (0,125 M v 1,2-dichlorethanu), 30 μΐ diisopropylethylaminu (DIEA) a 300 μΐ 0,25 M suspenze triacetoxyhydroboritanu sodného v 1,2-dichlorethanu. Reakční směs byla třepána při teplotě místnosti po 48 h. Po zchlazení s 2ml 2% NaÓH byla reakční směs přenesena spolu s 0,5 ml vody a ethylacetátu do pracovní baňky. Organická fáze byla promyta, sušena a koncentrována. Purifikací chromatografíí se získal 3-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,3]-oxazinan-2-on 18: MS: 375 ([M+H]+).
Obdobně podle postupů popsaných výše v příkladu 7, ale případně s náhradou 4-(6-oxo-[l,4]oxazepan-4-yl)-butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce le a popřípadě s náhradou (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propylaminu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2 a využitím modifikací známých odborníkům v dané oblásti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce IDe, kde Z je -O-:
4-(4-((6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetfahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l, 4]oxazepan-5-on, 26, MS: 419 [(M+H]+);
4-{4-[(7-isopropoxy-l,2,3,4’-tetrahydro~naflaIen-2-yl)-propyl-amino]-butyÍ}-[l,4]oxazepan-5-dn. 34, MS: 417 Í(M+H1+);
4-(4-((5,7-difluoro-l, 2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]~butyl}-[l5 4]oxazepan-5-on, 56, MS: 395 ((M+H]+);
v
4-{4-((7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)~propyl-amino]-butyl}-[l,4]oxazepan-5-on, 68, MS: 404 [(M+H]+);
4-{4-((7-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)->propyl-amino]-butyl}-[l,4]oxazepan-5-on. 116, MS: 403 [(M+H]+);
• ·
4-{4-[(6-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]oxazepan-5-on, 143 MS: 403 [(M+H]+); nebo
4-{4-[(6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]oxazepan-5-on, 160, MS: 439 [(M+H]+).
PŘÍKLAD 8
Kompozice pro orální podání
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 20,0 %
Laktóza 79,5 %
Stearát hořeěnatý 0,5 %
Složky jsou smíseny a rozděleny do kapslí obsahujících každá kolena 100 mg; jedna kapsle by se měla blížit celkové denní dávce.
PŘÍKLAD 9
Kompozice pro orální podání
Složka % hmotn./hinotn.
Účinná složka 20,0%
Stearát hořeěnatý 0,5%
Kroskíármelpza sodná 2,0 %
Laktóza 76,5 %
PVP (polyvinyípyrrolidin) 1,0%'
Složky jsou spojeny a granulovány použitím rozpouštědla, jako je methanol. Forínulace je potom sušena a formována do tablet (obsahujících každá kolem 20 mg účinné látky) ná vhodném tabletovacím zařízení.
PŘÍKLAD 10
Kompozice pro orální podání
Složka Obsah
t Účinná látka ŘO g
Kyselina fumarová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
Granulovaný cukr 25,5 g
Šorbitol (70% roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Ochucovadlo 0,035 ml
Barviva 0,5 mg
Destilovaná voda q.s.do 100 ml
Složky jsou smí seny a tvoří suspenzi pro orální podání.
PŘÍKLAD 11
Parenterální formulace (IV)
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 0,25 g
Chlorid sodný q.s. aby byl roztok isotonický
Voda nro injekce 100 ml ·
Účinná složka je rozpuštěna v části vody pro injekce. Potom je přidáno za míchání postačující množství chloridu sodného, aby byl roztok isotonický. Roztok je upraven na hmotnost zbytkem injekční vody, filtrován přes membránový filtr 0,2 mikronů a zabalen za sterilních podmínek.
PŘÍKLAD 12 *
··· ·
Složení čípků
Složka % hmotn ./hmotn.
Účinná složka 1,0%
Polyethylenglykol 1000 74,5%
Polyethylenglykoí 4000 24,5 %
Složky jsou společně roztaveny a míšeny v parní lázni, a nality do forem s obsahem 2,5 g celkové hmotnosti.
PŘÍKLAD 13
Topická formulace
Složka Gramy
Účinná složka 0,2-2
Spán 60 2
Tween 60 2
Minerální olej 5
Vazelína 10
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
BHA (butylováný hydróxy-anisol) 0,01
Voda q.s 100
Všechny složky, s výjimkou vody, jsou spojeny a zahřívány na asi 60 °C za míchání. Potom je za intenzivního míchání přidáno dostatečné množství vody pri asi 60 °C, aby složky emulgovaly, a potom je přidána voda q.s. asi 100 g
PŘÍKLAD 14
- 1,1 7—--Složení nosního spreje
Několik vodných suspenzí obsahujících od asi 0,025-0,5 procent účinné látky je připraveno jako nosní sprej. Složení volitelně obsahují neúčinné složky, jako je • ·'· například mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza sodná, dextróza a podobné. Pro úpravu pH může být přidána kyselina chlorovodíková. Nosní spreje mohou být podávány prostřednictvím dávkovače nosního spreje, který typicky dávkuje kolem 50-100 míkrolitů složení na akci. Typickým dávkovacím rozvrhem jsou 2-4 stříknutí každých 4-12 hodin.
PŘÍKLAD 15
Studie vazebnosti radioaktivně značeným ligandem
Inhibiční aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu in vitro byla stanovena použitím modifikace metody popsané v Hedge, S. S. a kol., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418.
Byly použity buněčné membrány z buněk ovaria Čínského křečka exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory (M1-M5). Testování bylo prováděno s radioaktivně značeným ligandem [3H]N-methyl skopolaminem (0,4 nM, specifická aktivita 84 Ci.nunoV1) ve finálním objemu 0,25 ml Tris-Krebsova pufru.
Nespecifická vazebnost byla definována s 1 μΜ atropinu. Testování se provádělo za použití scintiíaění proximitní testovací technologie. Použitím 10 koncentrací testovaných sloučenin byly vytvořeny křivky kompetice-vytěsnění a ty byly analyzovány iterační křivkou vedoucí kečtyř-parametrové logistické rovnici.
Hodnoty pIC5o (-log hodnoty ID50) byly konvertovány na pKi hodnoty použitím
Cheng-Prusoffovy rovnice.
'W
Účinnosti muskarinových inhibitorů (vyjádřených jako pKi hodnoty) byly u některých příkladných sloučenin podle vynálezů následující:
<
* • · · · ···· ···· <· ·-»
Sloučenina m2 m3 m5
l-{4-[(6-meťhoxy-l,2>3>4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyl-amino]butyl}-[l,4]diazepan-2-on'. 1 7.66 7.06 5.75
l-{4-[(7-Methoxy-l^,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyl-amino]butylj- [1,4] diazepan-2-on. 3 8.96 8.54 6.49
4- {4-[ (7-methoxy-1,2,3,4-tetxahydro-naphthalen-2-yl)-propyI-amiiio) - butyl]-[l,4]diazepan-5-on. 5 8.25 7.69 6.56
4- [4- [(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyl-ammo] butyl]-[l,4]oxazepan-3-on, 17 7.93 7.54 6.29
3-{4-[(7-methoxy-l^,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyl-ammo]- butyl}-[l,3]oxazinan-2-on. 18 8.10 7.69 6.44
3-{4- [ (7-methoxy-1 >2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyl-amino] - butyl}-[l,3]oxazman-2-oivl9 8.20 7.56 6.30
benzenesulfonic acid 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]-propjd- ammo]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester 43 7.68 7.09 6.31
3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonic acid 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)- butyl] -propyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester 46 8.41 7.87 6.95
4-(2-dimethylamřno-ethane-sulfonyi)-l-{4-[(7-methoxy-l>2,3,4- tetrahydro-napbthalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl]-[l,4]dia2epan-2-on., 64 8.66 7.59 6.88
4-{5-[(7-nitró-l,23,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyi-amino]- pentylH 1,4] diazepan-5-on. 73 8.28 7.65 6.44
4-{5-[(R)-(7-methoxy-l,2>3>4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyl- aminn] -pentyl]- [ 1,4] diazepan-5-oc- 88 8.15 7.47 6.23
l-{ 5- [(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro~naphthalen-2-yl)-propyl- j amino]-pentyl]-[l,4]diazepan-2-on. 155 8.05 7.09 5.83
l-{4-[(6,7-dimethoxy-l^,3>4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-propyl- amino]-butyl}-[ l,4]diazepan-2-on. 256 8.63 7.58 6.05
3-{4-[(6-bromo-l^,3,4-tetrahydro-naphtbalen-2-yl)-propyl-ammo]- butyl]-[13]oxazepan-2-on .162 8.13 7.16 6.18
PŘÍKLAD 16
Model slinění indukovaného oxotremorinem / pilokarpinem (OIS/PIS) u anestetikovaných krys
Samice krys Sprague-Dawley (Charles-River, 200-300 g) byly anestetikovány urethanem (1,5 g/kg, sc) a byla provedena tracheetemie. Do jedné fěmorální vény byla zavedena kanyía pro podávání léku. Po stabilizační periodě o délce 1 hodiny byly krysy předběžně ošetřeny methoctraminem (pouze pro OIS), aby se antagonizovala M2 receptorem zprostředkovaná bradykardie. Každému zvířeti byla aplikována intravenóznč jedna dávka vehikula nebo referenční sloučeniny. O deset minut později byly do tlam zvířat vloženy předem zvážené bavlněné podložky, a potom byly nadávkovány vehikulem nebo oxotremorinem (0,1 mg/kg, iv)/pilokarpinu (1 mg/kg, ív). Nové bavlněné podložky byly vloženy po 5 minutách po aplikaci oxotremorinu/pilokarpinu a sliny byly shromažďovány po dalších 5 minut. Bavlněné ·· · · podložky (po 5- i 10-minutové periodě) byly opětovně zváženy, aby se stanovilo množství uvolněných slin během 10 minutové periody.
Všechny skupiny ošetřované oxotremorínem/pilokarpinem byly porovnávány použitím jednosměrné analýzy odchylek. Párová srovnání byl prováděna použitím Dunnettova testu. Uspořádaná data (neparametrická metoda) nebo aktuální hodnoty dat (parametrická metoda) jsou aplikovány v analýze v závislosti na výsledcích Barlettova testu, který testuje homogenitu rozdílností. Byly porovnávány skupiny vehikuíum/oxotremorin a vehikulum/pilokarpin se skupinou vehikulum/vehikulum použitím Wilkoxu na testu pořadí-hodnota. Byl získán odhad ID50 pro každou sloučeninu s ohledem na celkovou 10-minutovou hmotnost sekretu pro každé zvíře. Sigmoi dální model je ve formě .Odezva = min + ( max - min) / (1 + dávka/IDso)** N)
Kde ID50 je dávka pro dosažení poloviny maximální odezvy, N je parametr zakřivení a max je maximální odezva pro křivku odezvy na dávku. Minimum odezvy (min) bylo stanoveno při 0 v modelu.
Sloučeniny podle vynálezu byly v tomto testu účinné.
PŘÍKLAD 17
Inhibice kontrakcí vyvolaných objemem u krys
Inhibiční účinek in vivo sloučenin podle tohoto vynálezu proti muskarinovému receptoru byl stanoven u krys použitím modifikace metody popsané v Hedge, S. S. a kol., Preceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society € 1996 (27,- 30. srpna), Abstrakt 126.
Samice krys Sprague-Dawíey byly anestetikovány urethanem a vybaveny pro intravenóžní podávání léčiva a, v některých případech, pro měření arteríálního tlaku, srdečního tepu a tlaku uvnitř měchýře. Účinek testovaných sloučenin na kontrakce měchýře vyvolané objemem byly stanoveny pro oddělené skupiny zvířat. Reflexní kontrakce měchýře vyvolané objemem byly indukovány plněním měchýře fyziologickým roztokem. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně kumulativním způsobem v lOminutových intervalech. Na konci studie byl podán atropin (0,3 mg/kg, ív) jako pozitivní kontrolní vzorek.
Sloučeniny podle vynálezu byly v tomto testu účinné.
PŘÍKLAD 18
Anti-muskarinová aktivita u anestetikovaných psů
Inhibiční účinek sloučenin podle tohoto vynálezu proti muskarinovému receptoru in vivo byl stanoven u psů použitím modifikace metody popsané vNewgreen, D.T. a kol., Jí Urol. 1996, 155 (dopl.5), 1156.
Samice psů beagle (Marshall Farms, North Rose, NY) byly nakrmeny 18 hodin před experimentem, voda jim byl ponechána dle libosti. V den experimentu byli psi anestetikováni a udržováni na pentobarbitalu (36 mg/kg, iv původně, potom 5-10 mg/kg, iv pro udržení). Psům byly také podávány tekutiny intravenózně po zbytek experimentu. Psi byli uměle ventilováni endotracheální sondou Harvardovým respirátorem (model 613). Obě femorální vény a jedna femorální artérie byly opatřeny kanyíou pro podávání léku a měření krevního tlaku. Tlak krve byl měřen Gouldovým snímačem (model P23XL) a zaznamenáván na Gouldův registrační přístroj (model 3400). Byl proveden podjazykový řez, aby se odhalil levý mandibulární kanálek, do kterého byla zavedena kanyla pro zachycování slin do předem zvážených zkumavek. Levá slinná žláza byla odhalena submandibulárním řezem. Chorda-jazykový nerv byl izolován a pro jeho stimulaci na něj byla umístěna bipolární elektroda. Byly získány odezvy na testovanou stimulaci chorda-jazykového nervu pro potvrzení vhodného umístění elektrod.
Po ukončení chirurgického zákroku byl po zbytek experimentu podáván ínfuzí physostigmin (180 pg/kg/h, iv) (inhibitor cholinesterázy). Po jedné hodině stabilizační periody byly provedeny dvě kontroly stimulací chorda-jazykového nervu při 12 Hz, 10 V, 0,5 ms trvání (Grass S 48). Chorda-jazykový nerv byl stimulován po 20 sekund resp. 2 minuty, s minimálním intervalem 10 minut mezi každou sadou stimulací. Po získání dvou konzistentních kontrolních odezev byly vehikulum nebo
referenční sloučenina dávkovány kumulativním způsobem, 3 minuty před každou stimulací chorda-jazykového nervu. Experimenty, v nichž nemohla být získána konzistentní odezva slinění, nebyly do analýzy zahrnuty. Na konci studie byl podán atropin (1,0 mg/kg, iv) jako pozitivní kontrolní vzorek.
ttř
Střední krevní tlak artérie byl vypočten jako:
j, diastoíický arteriálttí tlak + (systolický arteriální tlak - diastolický arteriální tlak)/3.
Srdeční tep byl odvozen z pulzního tlaku. Sliny byly shromážděny v předem zvážených zkumavkách a váženy po každém sběru, aby se stanovil objem uvolněných & slin. Odezvy na inhibici slinné žlázy byly vyjádřeny jako procenta účinku atropinu (1 mg/kg, iv).
Stanovení ED50
Pro % max inhibice slinění byl stanoven parametr hodnocení použitím nelineárního směsného modelu. Metoda byla implementována použitím PROČ NLIN na začátku a PROČ MIXED při opakování. Tento postup předpokládá následující sigmoidálnl model dávky-odezvy:
Max - Min
Odezva = Min+ -é 1 + 10(χ'μ)/σ $
kde odezva = % max inhibice kontrakce měchýře v píku, x = log 10 dávek léčení a 4 parametry byly: logioEDjo (μ), maximální a minimální odezva (Max a Min), zakřivení (σ). Předpokládané minimum bylo G %. Tato metoda předpokládala symetrii sloučeniny pro kovarianee struktury. Byla to iterační metoda křivek, která *' zahrnula závislost mezi mnoha měřeními u stejného zvířete a vyhodnotila požadované parametry a jejich limity spolehlivosti upravením jejich chybných výpočtů započítáním korelací subjektu.
Počáteční srovnání
Ί2
Aby bylo možné porovnat každou dávku s počátečním (základním) kontrolním vzorkem pro všechny proměnné, prováděly se dvousměrné ANOVA se středními účinky na subjekt a léčení, následované párovým testováním v každé hladině dávky. Pokud nebyl celkový léčebný účinek signifikantní (p-hodnota > 0,05) v ANOVA, „„ byla Bonferroni úprava pro p-hodnoty použita v každé dávce pro p-hodnoty párových t-testů.
i '
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly v tomto testu účinné.
I když byl předložený vynález popsán s odkazem na výhodná provedení, mělo by být pro odborníka v dané oblasti zřejmé, že je možno uskutečnit různé obměny, a
S, ekvivalenty mohou být nahrazeny bez uniknutí z předmětu a rozsahu vynálezu. Dále je možno provést mnoho modifikací pro úpravu konkrétních situací, materiálu, složení hmoty, postupu, pracovního kroku či kroků, pro účel, předmět a rozsah předloženého vynálezu. Předpokládá se, že všechny tyto modifikace jsou v rozsahu připojených nároků.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina mající obecný vzorec I
    N\^<CH2)n\
    O 'tsi-Á-x (®y„ i kde
    R1 a R2 jsou nezávisle v každém výskytu vodík, halogen, (Ci^)-alkyl, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSÓ2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R, -SO2(CH2)i-3CONR'R'', -CONR'R, kyano, halogenalkyl nebo nitro;
    R'a R jsou nezávisle v každém výskytu vodík, (Ci^)-alkyl, substituovaný (Ci^)-alkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl, aryl-(Ci-3)-alkyl, heteroaryl(Ci.3).alkyl, heterocyklyl-(Ci-3).alkyl, cykloalkyl-alkyl, cykíoalkyl, nebo R'aR společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou také tvořit 5- až 7-členný kruh, volitelně se zabudovaným jedním dalším heteroatomem v kruhu zvoleným z N, O nebo S(0)o-2 ; i
    1 1
    R je nezávisle v každém výskytu (Ci-6)-alkyl, (Ci-6)-alkenyl, (Ci-6)-alkynyl nebo cykíoalkyl; nebo jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -0-, nebo >N-R4, další jsou -CH2-;
    R4 je vodík, (Ci_6)-alkyl, halogenalkyl, aryl-(Ci_6)-alkyl, heteroaryl-(C1.6)-alkyl, -(C^j-CRTCR', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -S02-(CH2)o-3-NR'R , -CONRR, nebo -PO(OR')2, kde R'a R jsou jak je definováno výše;
    je celé číslo od 1 do 3 včetně;
    m je celé číslo od 0 do 3 včetně;
    n je celé číslo od-1 do 6 včetně;
    nebo jejich proléčiva, jednotlivé isomery, racemické nebo neracemícké směsi isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde p je 2.
    s
  3. 3.Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde n je 3.
  4. 4.Sloučenina podle nároku 2 nebo 3, kde jedno z X, Y nebo Z je >N-R4, a další jsou- CH2-.
  5. 5.Sloučenina podle nároku 2, kde jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-, a kde R4 je vodík.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2, kde jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-, a kde m je 1.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde Y je >N-R4 a X a Z jsou -CH2-.
    i . . ' ·>
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, kde Z je >N-R4 a X a Y jsou -CH2-.
    A
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde sloučeninou je 4-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino] -butyl} -[ 1,4] diazepan-5 -on.
    <9
  10. 10, Sloučenina podle nároku 2, kde m je 2.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde jedno z X, Y nebo Z je >N-R4 a další jsou -CH2-.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R4 je vodík. ·
  13. 13. Sloučenina podle nároku 10, kde X je >N-R4 a Y a Z jsou -CH2-.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 10, kde Y je >N-R4 a X a Z jsou ~CH2-.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde sloučenina je zvolena ze skupiny sestávající z následujících:
    l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amíno]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on;
    4-(2-dimethylannno-ethansulfonyl)-l-{4-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino] -butyl} - [ 1,4] -diazepan-5-on; nebo l-{4-[(7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyl}-[l,4]diazepan-5-on.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 10, kde Z je >N-R4 a X a Y jsou -CH2-.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde sloučenina je zvolena ze skupiny sestávající z následujících:
    3,5-dimethyl-isoxazol-4-suIfonová kyselina, 7-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yI)-butyl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl; nebo
    4 - { 5-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahy dro-naftalen-2 -y l)-propyl-amino] -penty 1} - [ 1,4]* diazepan-5-on.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 2, kde m je 2, n je 3, a jedno z X, Y nebo Z je -O- a další jsou -CII2-.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde sloučenina je zvolena ze skupiny sestávající z následujících:
    3-(4-[(6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propyl-amino]-butyi}-[1,3]-oxazepan-2-on; nebo
    3-(4-((6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)~propyl-amino]-butyl}-[l,3]-oxazepan-2-on.
    ·- -·
  20. 20. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin podle některého z nároků 1 až 19 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20 vyznačující se tím, že sloučenina je vhodná pro podávání subjektu, který má chorobný stav, který je mírněn léčením antagonistou M2/M3 muskarinového receptoru.
  22. 22. Způsob přípravy sloučeniny definované v nároku 1 vyznačující se tím, že postup ΐϋ zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce TH
    Á v.
    za získání sloučeniny obecného vzorce I
    Ň\^<CH2)nX
    N (CH3)p (CH,), kde R1, R2, R3, p, m, η, X, Y a Z jsou definovány v nároku 1.
    • · ·77
  23. 23. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 19 připravená postupem podle nároku 22 nebo ekvivalentní metodou.
    /0-
  24. 24. Použití jedné nebo více sloučenin podle některého z nároků 1 až 19 pro léčení nebo prevenci chorobného stavu.
  25. 25. Použití jedné nebo více sloučenin podle některého z nároků 1 až 19 pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci chorobného stavu, který je mírněn M2/M3 muskarinovým antagonistou.
  26. 26. Použití podle nároku 25, kde je chorobný stav spojen s poruchami hladkého svalu, zahrnujícími nemoci genito-urinámího nebo gastro-intestinálního traktu, nebo respiračních stavů.
  27. 27. Vynález, jak je popsán výše.
CZ20024199A 2000-05-25 2001-05-17 Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru CZ20024199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20748300P 2000-05-25 2000-05-25
US26761701P 2001-02-09 2001-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024199A3 true CZ20024199A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26902274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024199A CZ20024199A3 (cs) 2000-05-25 2001-05-17 Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6500822B2 (cs)
EP (1) EP1289964B1 (cs)
JP (1) JP3955211B2 (cs)
KR (1) KR100599125B1 (cs)
CN (1) CN1187342C (cs)
AR (1) AR033377A1 (cs)
AT (1) ATE280162T1 (cs)
AU (2) AU2001260310B2 (cs)
BR (1) BR0111019A (cs)
CA (1) CA2408934C (cs)
CZ (1) CZ20024199A3 (cs)
DE (1) DE60106607T2 (cs)
ES (1) ES2230310T3 (cs)
HU (1) HUP0302015A2 (cs)
IL (1) IL152700A0 (cs)
MA (1) MA26904A1 (cs)
MX (1) MXPA02011417A (cs)
NO (1) NO20025641L (cs)
NZ (1) NZ522410A (cs)
PE (1) PE20011258A1 (cs)
PL (1) PL361361A1 (cs)
RU (1) RU2243222C2 (cs)
UY (1) UY26728A1 (cs)
WO (1) WO2001090082A1 (cs)
YU (1) YU89002A (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6640155B2 (en) 2000-08-22 2003-10-28 Lam Research Corporation Chemical mechanical polishing apparatus and methods with central control of polishing pressure applied by polishing head
JP4322675B2 (ja) * 2001-12-03 2009-09-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのアミノテトラリン誘導体
KR100687992B1 (ko) * 2001-12-03 2007-02-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 무스카린 수용체 길항제로서 4-피페리딘일 알킬아민 유도체
EP1472536A4 (en) * 2002-01-07 2007-02-14 Sequoia Pharmaceuticals VERSATILE INHIBITORS
EP1546099B1 (en) 2002-07-08 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
WO2004057344A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with muscarinic acetylcholine receptor m2 (m2)
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
NZ542952A (en) 2003-04-11 2008-11-28 Ranbaxy Lab Ltd Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1849465A4 (en) * 2005-02-18 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR CONTROLLING THE FUNCTION OF THE GPR34 RECEPTOR
US7736310B2 (en) * 2006-01-30 2010-06-15 Abbott Diabetes Care Inc. On-body medical device securement
MX2011000404A (es) * 2008-07-16 2011-03-04 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterociclilo para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
CN102112451B (zh) * 2008-07-28 2014-01-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作趋化因子受体调节剂的二氮杂环庚烷和哌嗪衍生物
US20100101006A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Cleveland William K Headguard with temple protecting scallop that does not cover the ears
US8042198B1 (en) 2008-10-29 2011-10-25 Full90 Sports, Inc. Headguard with independently adjustable upper and lower bands
US8214928B1 (en) 2008-10-29 2012-07-10 Full90 Sports, Inc. Headguard with an eccentric dimple for accommodating the occipital bone
WO2010129686A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Vapogenix, Inc. Novel formulations of volatile anesthetics and methods of use for reducing inflammation
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012092990A2 (de) 2011-01-05 2012-07-12 Udo Wenske Medizinprodukt zur verbesserung der konzeptionsfähigkeit eines säugetiers
US8476221B2 (en) 2011-03-18 2013-07-02 Halimed Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
MA41629A (fr) 2015-03-04 2018-01-09 Center For Human Reproduction Compositions et méthodes d'utilisation de l'hormone anti-müllérienne pour le traitement de l'infertilité
WO2016149628A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Chembridge Corporation Tgr5 agonists
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
US20210330599A1 (en) 2016-08-01 2021-10-28 University Of Rochester Nanoparticles for Controlled Release of Anti-Biofilm Agents and Methods of Use
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
JP2022504834A (ja) 2018-10-09 2022-01-13 ユニバーシティ オブ ロチェスター 外陰膣障害の治療

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4748182A (en) 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
US5177089A (en) 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
FI892362A (fi) 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5545755A (en) 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5118704A (en) 1989-08-30 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins useful as dopaminergics
US6319920B1 (en) * 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6645958B2 (en) 2003-11-11
PL361361A1 (en) 2004-10-04
US20020004494A1 (en) 2002-01-10
NO20025641L (no) 2002-12-17
MA26904A1 (fr) 2004-12-20
NZ522410A (en) 2004-09-24
CA2408934C (en) 2009-04-14
RU2243222C2 (ru) 2004-12-27
JP2003534331A (ja) 2003-11-18
DE60106607T2 (de) 2006-02-09
JP3955211B2 (ja) 2007-08-08
NO20025641D0 (no) 2002-11-22
KR100599125B1 (ko) 2006-07-12
CN1187342C (zh) 2005-02-02
AU2001260310B2 (en) 2007-04-05
EP1289964B1 (en) 2004-10-20
KR20030003758A (ko) 2003-01-10
HUP0302015A2 (hu) 2003-10-28
WO2001090082A1 (en) 2001-11-29
ES2230310T3 (es) 2005-05-01
EP1289964A1 (en) 2003-03-12
CN1430609A (zh) 2003-07-16
ATE280162T1 (de) 2004-11-15
YU89002A (sh) 2006-01-16
MXPA02011417A (es) 2003-04-25
PE20011258A1 (es) 2001-12-11
AR033377A1 (es) 2003-12-17
US6500822B2 (en) 2002-12-31
AU6031001A (en) 2001-12-03
US6818645B2 (en) 2004-11-16
DE60106607D1 (de) 2004-11-25
BR0111019A (pt) 2003-06-17
US20030109524A1 (en) 2003-06-12
UY26728A1 (es) 2001-12-28
IL152700A0 (en) 2003-06-24
CA2408934A1 (en) 2001-11-29
US20040034018A1 (en) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024199A3 (cs) Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru
US7361648B2 (en) Heterocyclylakylamines as muscarinic receptor antagonists
KR101432112B1 (ko) 도파민 ｄ3 수용체 리간드로서의 신규 카보닐화된 (아자)사이클로헥산
AU2001260310A1 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
JP4353803B2 (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとしての４−ピペリジニルアルキルアミン誘導体
JP2004520348A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体
JPH11180979A (ja) 環状アミン誘導体
ZA200209029B (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists.