CN101119748A - 用于治疗糖尿病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供可发挥优异的效果、且可抑制副作用的安全性高的糖尿病的治疗方法。该方法是以特定的给药时间使用含FBPase抑制剂的药物。
Description
技术领域
本发明涉及含FBPase抑制剂作为有效成分对糖尿病、高血糖、糖耐量受损、肥胖症、糖尿病并发症(优选糖尿病)具有高治疗效果、且可降低副作用的治疗药以及该治疗药的给药方法。
本发明还涉及含FBPase抑制剂和其它糖尿病治疗药作为有效成分对糖尿病、高血糖、糖耐量受损、肥胖症、糖尿病并发症(优选糖尿病)具有高治疗效果、且可降低副作用的治疗药以及该治疗药的给药方法。
背景技术
已知FBPase抑制剂通过抑制肝脏中的糖异生，发挥降低血糖的作用，被认为作为糖尿病、高血糖、糖耐量受损、肥胖症、糖尿病并发症(例如视网膜病、白内障、肾病、末梢神经障碍)等的治疗药有效(例如参照专利文献1～3)。
另一方面，双胍药由于不会增加体重、并具有降低血糖的作用，在欧美广泛用作糖尿病治疗药。目前市场销售的双胍药有二甲双胍等，对糖尿病患者每天两次给药。但是，已知二甲双胍等双胍药在临床应用时，可能表现胃肠障碍(例如恶心、消化不良等)，偶尔会由于乳酸的积蓄而出现乳酸性酸中毒等有害症状，在使用时必须十分小心。
已知作为糖尿病治疗药物，将多种组合使用的机会很大。但是，以往的联合用药的方法是在最初使用的药物中直接追加其它药物使用，只能得到相叠加的效果。因此，目前，作为药物的组合来说，人们希望有最佳的给药方法，也就是说，通过使用具有分别不同的作用机理的药物，可最大限度地发挥它们的长处，抑制它们的短处(副作用等)的有效的给药方法。
关于FBPase抑制剂与其它糖尿病治疗药物的组合来降低血糖的作用，已经有文献公开(例如参照专利文献4)。但是，本发明的特定的给药方法尚未见有记载。
专利文献1：国际公开第WO00/14095号小册子
专利文献2：国际公开第WO01/47935号小册子
专利文献3：国际公开第WO01/66553号小册子
专利文献4：国际公开第WO02/03978号小册子
发明内容
发明所要解决的问题
本发明人等为了开发可发挥优异的效果、且抑制副作用(例如胃肠障碍等)的安全性高的糖尿病的治疗方法，进行了深入的研究，结果发现：通过以特定的给药时间使用含FBPase抑制剂的药物，可以得到高的治疗效果，且可显著抑制副作用，从而完成了本发明。
本发明人等进一步发现：将FBPase抑制剂与其它糖尿病治疗药(优选双胍药)联合用药时，通过以各自特定的时间给药，可发挥降低血糖作用的高治疗效果，且可显著抑制副作用，从而完成了本发明。解决问题的方法
本发明涉及以下内容：
(1)用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物含有FBPase抑制剂，其特征在于：通过在饮食间隔最长的时间带的初期给药，使糖尿病的预防或治疗效果增强。
(2)用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物含有FBPase抑制剂，其特征在于：通过每天一次在饮食间隔最长的时间带的初期给药，使糖尿病的预防或治疗效果增强。
(3)上述(1)或(2)的药物组合物，其给药时间带是晚餐后至就寝前。
(4)上述(1)～(3)中任一项的药物组合物，其给药时间带是晚餐后。
(5)上述(1)～(4)中任一项的药物组合物，其含有1mg～400mgFBPase抑制剂。
(6)上述(1)～(4)中任一项的药物组合物，其含有10mg～200mgFBPase抑制剂。
(7)用于预防或治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包括在晚餐后至就寝前的时间带的初期每天一次口服给药应使用的说明，含有1mg～400mg FBPase抑制剂作为单剂量，所述单剂量至少容纳一次剂量。
(8)治疗糖尿病的方法，其特征在于：该方法是将含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在饮食间隔最长的时间带的初期每天一次口服给药。
(9)药物组合物的试剂盒，所述试剂盒用于在糖尿病的治疗中，将两种不同的有效成分在合适间隔时间分别给药，所述试剂盒包括(a)含双胍药作为第一有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为第二有效成分的药物组合物。
(10)药物组合物的试剂盒，所述试剂盒用于在糖尿病的治疗中，将两种不同的有效成分在合适间隔时间分别给药，由此防止副作用，所述试剂盒包括(a)含双胍药作为第一有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为第二有效成分的药物组合物。
(11)药物组合物的试剂盒，所述试剂盒用于在糖尿病的治疗中，将两种不同的有效成分在合适间隔时间分别给药，从而减少双胍药的给药量，防止副作用，所述试剂盒包括(a)含双胍药作为第一有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为第二有效成分的药物组合物。
(12)上述(8)～(11)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒中明确标记：(a)当治疗对象的组织中摄取糖亢进时给予第一有效成分，(b)当治疗对象的糖异生亢进时给予第二有效成分。
(13)上述(8)～(11)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒中明确标记：在晚饭后至就寝前对治疗对象给予第二有效成分。
(14)上述(8)～(11)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒中明确标记：(a)在4:00～12:00期间对治疗对象给予第一有效成分，(b)在17:00～1:00期间给予第二有效成分。
(15)上述(10)～(14)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，其中标记药物组合物的副作用为胃肠障碍。
(16)上述(10)～(15)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，其中标记药物组合物的副作用为乳酸值升高。
(17)上述(8)～(16)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，其中所述试剂盒包装成口服给药用。
(18)上述(8)～(17)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，其中双胍药是二甲双胍、苯乙双胍或丁福明。
(19)上述(8)～(17)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，其中双胍药是二甲双胍。
(20)上述(8)～(19)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，其中FBPase抑制剂是抑制人类的FBPase活性的药物。
(21)上述(8)～(19)中任一项的用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，其中FBPase抑制剂是2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。
(22)双胍药和FBPase抑制剂在制备用于治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒中的应用，所述药物组合物的试剂盒是在糖尿病的治疗中将两种不同有效成分，(a)含双胍药作为第一有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为第二有效成分的药物组合物，在合适间隔时间分别给药。
(23)糖尿病治疗药，其特征在于：将含双胍药作为有效成分的药物和含FBPase抑制剂作为有效成分的药物在合适间隔时间分别给药。
(24)糖尿病治疗药的组合，该组合是在糖尿病的治疗中互相关联使用的组合，其特征在于：将(a)含双胍药作为有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在合适间隔时间分别给药。
(25)治疗糖尿病的方法，其特征在于：将(a)含双胍药作为有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在合适间隔时间分别给药。
(26)治疗糖尿病的方法，其特征在于：通过将(a)含双胍药作为有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在合适间隔时间分别给药，由此可以使双胍药的副作用降低。
本发明中，“FBPase抑制剂”只要是抑制FBPase活性的药物即可，没有特别限定，例如有国际公开第WO01/47935号小册子中记载的具有磷酰胺酯骨架作为前药部分的磷酰胺酯化合物、国际公开第WO00/14095号小册子、Journal of Medicinal Chemistry，45卷3865～3877页2002年和Bioorganic & Medicina1 Chemistry Letters，11卷17～21页2001年记载的化合物等，优选为磷酰胺酯化合物，特别优选为2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑及其药理上可接受的盐。
本发明中，“糖尿病治疗药”只要是通常给糖尿病患者处方的药物即可，没有特别限定，例如可以是胰岛素制剂、双胍药、胰岛素分泌促进剂(SU制剂等)、消化酶抑制剂(α-葡糖苷酶抑制剂等)、胰岛素增敏剂等。
本发明中，“双胍药”只要是具有厌氧糖酵解促进作用、在末梢的胰岛素作用增强、抑制由肠道摄取葡萄糖、抑制肝糖异生等作用的药物即可，没有特别限定，例如有一盐酸-1，1-二甲基双胍(常用名：二甲双胍)、苯乙双胍、丁福明等，特别优选二甲双胍。
本发明中使用的糖尿病治疗药的给药途径通常是口服途径。单位给药形式只要是使用通常的制剂技术制备的即可，没有特别限定，例如可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。
这些各种制剂可按照常规方法使用赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味矫臭剂、包衣剂等医药制剂领域中通常可使用的已知的辅助剂，制成制剂。
例如，成型为片剂形态时，非活性成分可广泛使用该领域中以往公知的成分，例如有乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂，水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘结剂，干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂，蔗糖、硬脂精、可可脂、氢化油等崩解抑制剂，季铵碱、月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油、淀粉等保湿剂，淀粉、乳糖、高岭土、皂土、胶状硅酸等吸附剂，精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。片剂还可以根据需要制成通常的包衣的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片或双层包衣片、多层包衣片。
成型为丸剂的形态时，非活性成分可广泛使用该领域以往公知的成分，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等赋形剂，***树胶粉末、西黄蓍胶、明胶、乙醇等粘结剂，昆布多糖、琼脂等崩解剂等。还可根据需要含有着色剂、防腐剂、香料、风味剂、甜味剂或其它药物。
对上述药物制剂中含有的FBPase抑制剂的量没有特别限定，可在广范围内适当选择，通常含有总组合物的1～70％重量、优选1～30％重量的量较为适当。
其给药量根据症状、年龄、体重、剂型等而不同，通常，成人适宜的给药量是每天的下限为0.001mg(优选1mg，进一步优选10mg)，每天的上限为2000mg(优选400mg，进一步优选200mg)。
对上述药物制剂中含有的双胍药的量没有特别限定，可在广范围内适当选择，通常含有总组合物的1～70％重量、优选1～30％重量的量较为适当。
其给药量根据症状、年龄、体重、剂型等而不同，通常，成人适宜的给药量是每天的下限为0.001mg(优选0.01mg，进一步优选0.1mg)、每天的上限为2550mg(优选850mg，进一步优选500mg)。
发明效果
根据本发明，通过以特定的时间给予含FBPase抑制剂的药物组合物，可得到高的治疗效果，且可显著减轻副作用，因此，本发明的糖尿病治疗药和给药方法对于糖尿病的治疗极为有效。
而且，将FBPase抑制剂和与FBPase抑制剂具有不同作用机理的糖尿病治疗药联合用药时，通过以特定的时间给药，可得到高的治疗效果，且可显著减轻副作用，因此，本发明的糖尿病治疗药和给药方法对于糖尿病的治疗极为有效。
实施发明的最佳方式
下面，给出实施例，进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些例子的限定。
实施例
实施例中使用的化合物A是国际公开第WO01/47935号小册子中记载的化合物，可按照该公报的方法制备。
(实施例1)
以特定的时间给予2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑(化合物A)和二甲双胍对改善糖尿病的效果
将糖尿病发病的11周龄的Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠分成三组(7只/组)，将喂饲料时间限制在17:00～9:00，将化合物A和二甲双胍(购自Sigma Chemical(株))反复给药6周。化合物A和二甲双胍的给药量均为每天每次100～150mg/kg，上午9点(9:00)或下午四点(16:00)给药。对上午9点给予化合物A的组在下午4点给予二甲双胍(上午-化合物A/下午-二甲双胍给予组；A组)，对上午9点给予二甲双胍的组在下午4点给予化合物A(上午-二甲双胍/下午-化合物A给予组；B组)，使两组每天的化合物给药量相等，对于其余的组(对照组)每天只给予两次给药溶剂。
(表1)
| 给药组 | 给药时刻 | |
| 9:00 | 16:00 | |
| A组B组 | 化合物A二甲双胍 | 二甲双胍化合物A |
反复给药6周后，从每只大鼠的尾静脉采集血液样本，使用BayerMedical公司制造的DCA2000测定红细胞中糖基化血红蛋白率。糖基化血红蛋白是血液中的葡萄糖与血红蛋白非酶性结合生成，由于持续高血糖使其比例增高，因此作为糖尿病患者长期治疗(血糖控制)的指标被广泛应用。测定的糖基化血红蛋白率，算出每组的平均值和标准误差，如图1所示。
图1中，A组的血液中糖基化血红蛋白率与对照组相比较低，但未见显著差异(P＝0.0749，Tukey检验)。而B组的血液中糖基化血红蛋白率与对照组相比显著低(P＝0.0002，Tukey检验)，与A组相比也显著低(P＝0.0330，Tukey检验)。以上显示，大鼠中，“上午-二甲双胍/下午-化合物A”的给药方法与“上午-化合物A/下午-二甲双胍”的给药方法相比，显著改善糖尿病。
即，在将上述两种药物联合用药时，即使每天的给药量相同，通过以特定的时间给药，也可以增强对糖尿病的改善效果。
血糖主要通过来自肝脏的糖的生成与各组织对糖的摄取的平衡来保持其恒态稳定性。肝脏中糖的生成与糖异生相关，通常，肝脏中的糖异生在断食时亢进，在摄取食物时各组织对糖的摄取相对处于优势。
FBPase抑制剂抑制肝脏糖异生中的限速酶-FBPase，从而抑制糖异生。另外，二甲双胍的作用机理尚未明确，不过其中之一的机理可能是由于促进了肌肉对糖的摄取。
考虑到以上原因，本实施例1的结果是通过在糖异生亢进的断食时给予FBPase抑制剂，从而抑制糖异生，在组织对糖的摄取比较亢进的进食时，通过给予双胍药来促进糖的摄取，各药物分别有效地发挥作用，从而显著改善糖尿病。
在本实施例1中，大鼠在白天断食，因此在上午给予FBPase抑制剂；在夜间进食，因此在下午给予双胍药，由此显示了优异的血糖控制。另一方面，通常人的进食时间与大鼠昼夜相反，因此，在上午(优选早餐前或早餐后)给予双胍药、在下午(优选晚餐后～就寝前)给予FBPase抑制剂，由此，有望获得显著的糖尿病改善效果。
以上，将FBPase抑制剂和双胍药组合，且以最佳的时间使用，这可以良好控制血糖值，同时减轻副作用，因此，可以说是对糖尿病患者来说极为优异的给药方法。
(实施例2)
饮食对于2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑(化合物A)改善糖尿病的效果的影响
将呈现糖尿病的36周龄雄性Goto-Kakizaki(GK)大鼠(日本Charles River(株)销售)分成非断食对照组、非断食化合物A给药组、断食对照组、断食化合物A给药组四组(6只/组)。
对于给予化合物A的组口服给予化合物A(30mg/kg)，对于对照的两组只口服给予给药溶剂。断食的两组是从口服给予化合物A的前一天开始进行断食，非断食的两组是在口服给予化合物A后立即进行断食(开始断食之前使其自由摄取固体饲料(FR2、船桥农场制备))。在即将口服给予化合物A之前和给予4小时之后，由尾静脉采血，通过使用葡萄糖氧化酶固定电极的电位测定法(Glucoloader GXT(A&T公司制造))测定血糖值。按照以下计算式，计算每只大鼠给予化合物A4小时后的血糖值相对于给予前的值的变化率，作为血糖降低率，将各组的血糖降低率的平均值、标准误差表示在图2中。[血糖降低率(％)]＝100×([给药4小时后的血糖值]-[给药前的血糖值])/[给药前的血糖值]
图2显示，对照组中的血糖降低率在非断食时和断食时没有显著差异(P＝0.6439，t检验)，在断食、非断食的任意情况下，血糖值同程度降低。给予化合物A4小时后的血糖降低率与非断食、断食无关。然而，给予化合物A4小时后非断食和断食组与对照组相比，血糖降低率均显示显著的低值(非断食：P＝0.0196，断食：P＝0.0236，t检验)，表明化合物A在两种条件下均使血糖值降低。
而对“非断食化合物A给药组”和“断食化合物A给药组”在化合物A给药4小时后的血糖降低率进行比较，断食化合物A给药组显示显著低值(P＝0.0158，t检验)。
由以上结果表明，化合物A与进食状况无关，具有降血糖作用，但是在断食时间较长的时间带内进行给药，则更能发挥显著的降血糖作用。
将该结果应用到人，则在通常的生活中，断食时间(饮食间隔)最长的是由晚餐到早餐之间。因此可以认为，通过在晚餐后～就寝前给予FBPase抑制剂，可增强对糖尿病的改善效果。
由实施例1和实施例2可知，通过在上述适当的时间给予化合物A对于增强糖尿病的治疗效果有效，不仅是在通过化合物A单剂进行的治疗中，在与其它糖尿病治疗药联合使用时也可获得同样的效果。
附图简述
图1是表示以特定的时间给予2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑(化合物A)和二甲双胍对糖尿病改善效果的图(实施例1)。
图2是表示进食对于2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑(化合物A)改善糖尿病的效果的影响图(实施例2)。
Claims (26)
1.用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物含有FBPase抑制剂，其特征在于：通过在饮食间隔最长的时间带的初期给药，使糖尿病的预防或治疗效果增强。
2.用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物含有FBPase抑制剂，其特征在于：通过每天一次在饮食间隔最长的时间带的初期给药，使糖尿病的预防或治疗效果增强。
3.权利要求1或2的药物组合物，其给药时间带是晚餐后至就寝前。
4.权利要求1或2的药物组合物，其给药时间带是晚餐后。
5.权利要求1～4中任一项的药物组合物，其含有1mg～400mgFBPase抑制剂。
6.权利要求1～4中任一项的药物组合物，其含有10mg～200mgFBPase抑制剂。
7.治疗糖尿病的方法，其特征在于：该方法是将含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在饮食间隔最长的时间带的初期每天一次口服给药。
8.用于预防或治疗糖尿病的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包括在晚餐后至就寝前的时间带的初期每天一次口服给药应使用的说明，含有1mg～400mg FBPase抑制剂作为单剂量，所述单剂量至少容纳一次剂量。
9.药物组合物的试剂盒，所述试剂盒用于在糖尿病的治疗中，将两种不同的有效成分在确定间隔时间分别给药，所述试剂盒包括(a)含双胍药作为第一有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为第二有效成分的药物组合物。
10.药物组合物的试剂盒，所述试剂盒用于在糖尿病的治疗中，将两种不同的有效成分在合适间隔时间分别给药，由此防止副作用，所述试剂盒包括(a)含双胍药作为第一有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为第二有效成分的药物组合物。
11.药物组合物的试剂盒，所述试剂盒用于在糖尿病的治疗中，将两种不同的有效成分在合适间隔时间分别给药，从而减少双胍药的给药量，防止副作用，所述试剂盒包括(a)含双胍药作为第一有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为第二有效成分的药物组合物。
12.权利要求8～11中任一项的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒中明确标记：(a)当治疗对象的组织中摄取糖亢进时给予第一有效成分，(b)当治疗对象的糖异生亢进时给予第二有效成分。
13.权利要求8～11中任一项的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒中明确标记：在晚饭后至就寝前给予第二有效成分。
14.权利要求8～11中任一项的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒中明确标记：(a)在4:00～12:00期间对治疗对象给予第一有效成分，(b)在17:00～1:00期间给予第二有效成分。
15.权利要求10～14中任一项的药物组合物的试剂盒，其中标记药物组合物的副作用为胃肠障碍。
16.权利要求10～15中任一项的药物组合物的试剂盒，其中标记药物组合物的副作用为乳酸值升高。
17.权利要求8～16中任一项的药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包装成口服给药用。
18.权利要求8～17中任一项的药物组合物的试剂盒，其中双胍药是二甲双胍、苯乙双胍或丁福明。
19.权利要求8～17中任一项的药物组合物的试剂盒，其中双胍药是二甲双胍。
20.权利要求8～19中任一项的药物组合物的试剂盒，其中FBPase抑制剂是抑制人类的FBPase活性的药物。
21.权利要求8～19中任一项的药物组合物的试剂盒，其中FBPase抑制剂是2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。
22.双胍药和FBPase抑制剂在制备药物组合物的试剂盒中的应用，所述药物组合物的试剂盒是在糖尿病的治疗中将两种不同的有效成分，(a)双胍药作为第一有效成分和(b)FBPase抑制剂作为第二有效成分，在合适间隔时间分别给药。
23.糖尿病治疗药，其特征在于：将含双胍药作为有效成分的药物和含FBPase抑制剂作为有效成分的药物在合适间隔时间分别给药。
24.糖尿病治疗药的组合，该组合是在糖尿病的治疗中互相关联使用的组合，其特征在于：将(a)含双胍药作为有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在合适间隔时间分别给药。
25.治疗糖尿病的方法，其特征在于：将(a)含双胍药作为有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在合适间隔时间分别给药。
26.治疗糖尿病的方法，其特征在于：通过将(a)含双胍药作为有效成分的药物组合物和(b)含FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物在合适间隔时间分别给药，由此可以使双胍药的副作用降低。
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