ES2287016T3 - Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de diaril-ácido como ligandos del
receptor PPAR.
Esta invención se refiere al uso de derivados de
diaril ácido y a sus composiciones farmacéuticas como agentes de
unión al receptor del ligando PPAR. Los agentes de unión al receptor
del ligando PPAR de esta invención son útiles como agonistas o
antagonistas del receptor de PPAR.
Los receptores activados por el proliferador de
peroxisoma (PPAR) pueden subdividirse en tres subtipos, a saber:
PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma. Éstos están codificados
mediante diferentes genes (Motojima, Cell Structure and Function,
18: 267-277, 1993). Además, existen también 2
isoformas de PPAR\gamma, PPAR\gamma, y \gamma_{2}. Estas 2
proteínas difieren en sus 30 aminoácidos
NH_{2}-terminales y son el resultado del uso
promotor alternativo y montaje de ARNm diferencial
(Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu,
Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:
2553-2561, 1996).
Los procesos biológicos modulados por PPAR son
aquellos modulados por receptores o combinaciones de receptores,
que son sensibles a los ligandos del receptor de PPAR descritos en
este documento. Estos procesos incluyen, por ejemplo, transporte de
líquidos en plasma y catabolismo de ácidos grasos, regulación de la
sensibilidad a la insulina y de los niveles de glucosa en sangre,
que están implicados en la hipoglicemia/hiperinsulinemia
(resultante de, por ejemplo, la función anormal de las células beta
pancreáticas, tumores que secretan insulina y/o hipoglucemia
autoinmune debida a autoanticuerpos para la insulina, el receptor de
insulina, o anticuerpos que son estimuladores de las células beta
pancreáticas), diferenciación de macrófagos que conduce a la
formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria,
carcinogénesis, hiperplasia y diferenciación de adipocitos.
La obesidad es una acumulación excesiva de
tejido adiposo. Un trabajo reciente en este área indica que el
PPAR\gamma juega un papel central en la expresión y diferenciación
del gen del adipocito. El exceso de tejido adiposo se asocia con el
desarrollo de graves afecciones médicas, por ejemplo, diabetes
mellitus no insulinodependiente (NIDDM), hipertensión, enfermedad
de las arterias coronarias, obesidad por hiperlipidemia y ciertas
malignidades. El adipocito puede influir también en la homeostasis
de glucosa mediante la producción del factor de necrosis tumoral
\alpha (TNF\alpha) y otras moléculas.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina
(NIDDM), o diabetes Tipo II, es la forma más común de diabetes, con
el 90-95% de pacientes hiperglucémicos
experimentando esta forma de la enfermedad. En la NIDDM parece
haber una reducción en la masa de células-\beta
pancreáticas, varios defectos distintos en la secreción de insulina
o una disminución en la sensibilidad del tejido a la insulina. Los
síntomas de esta forma de diabetes incluyen fatiga, orinado
frecuente, sed, visión borrosa, infecciones frecuentes y curado
lento de llagas, neuropatía diabética y enfermedad renal.
La resistencia a las acciones metabólicas de la
insulina es una de las características clave de la diabetes no
dependiente de insulina (NIDDM). La resistencia a la insulina se
caracteriza por la absorción disminuida y la utilización de glucosa
en los órganos diana sensibles a la insulina, por ejemplo,
adipocitos y músculo esquelético, y por la inhibición disminuida
del rendimiento de la glucosa hepática. La deficiencia funcional de
insulina y el fallo de la insulina para suprimir el rendimiento de
la glucosa hepática da como resultado la rápida hiperglucemia. Las
células-\beta pancreáticas compensan la
resistencia a la insulina secretando mayores niveles de insulina.
Sin embargo, las células-\beta son incapaces de
mantener este alto rendimiento de insulina, y, en ocasiones, la
secreción de insulina inducida por glucosa cae, llevando al
deterioro de la homeostasis de glucosa y al posterior desarrollo de
diabetes abierta.
La hiperinsulinemia también está relacionada con
la resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y aumento de
concentración en plasma de lipoproteínas de baja densidad. La
asociación de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia con
estos trastornos metabólicos se ha denominado "Síndrome X", y
se ha relacionado fuertemente con un aumento del riesgo de
hipertensión y enfermedad de las arterias coronarias.
La metformina se conoce en la técnica por usarse
en el tratamiento de la diabetes en seres humanos (Patente de
Estados Unidos Nº 3.174.901). La metformina actúa ante todo para
disminuir la producción de glucosa del hígado. El Troglitazone® se
conoce por trabajar ante todo en la mejora de la capacidad del
músculo esquelético para responder a la insulina y disminuir la
glucosa. Se sabe que la terapia de combinación que comprende
metformina y troglitazona puede usarse en el tratamiento de
anormalidades asociadas con la diabetes (DDT 3:
79-88, 1998).
Se ha descubierto que los activadores de
PPAR\gamma, en particular Troglitazone®, convierten el tejido
canceroso en células normales en el liposarcoma, un tumor de la
grasa (PNAS 96: 3951-3956, 1999). Además, se ha
sugerido que los activadores de PPAR\gamma pueden ser útiles en
el tratamiento de cáncer de mama y de colon (PNAS 95:
8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:
1046-1052, 1998).
\newpage
Además, los activadores de PPAR\gamma, por
ejemplo Troglitazone®, se han implicado en el tratamiento del
síndrome del ovario poliquístico (PCO). Este es un síndrome de las
mujeres que se caracteriza por anovulación crónica e
hiperandrogenismo. Las mujeres con este síndrome a menudo tienen
resistencia a la insulina y un riesgo mayor para el desarrollo de
diabetes mellitus no dependiente de insulina. (Dunaif, Scott,
Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:
3299, 1996).
Además, se ha descubierto recientemente que los
activadores de PPAR\gamma aumentan la producción de progesterona
e inhiben la esteroidogénesis en los cultivos celulares granulosos,
y por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento del climaterio.
(Patente de Estados Unidos Nº 5.814.647 de Urban et al., 29
de Septiembre de 1998; B. Lohrke et al. Journal of
Edocrinology, 159, 429-39, 1998). El climaterio se
define como el síndrome de cambios endocrinos, somáticos y
fisiológicos que se dan en la terminación del periodo reproductor en
las mujeres.
Los peroxisomas son orgánulos celulares que
juegan un papel en el control del potencial redox y tensión
oxidativa de las células metabolizando una variedad de sustratos
tales como peróxido de hidrógeno. Hay un número de trastornos
asociados con la tensión oxidativa. Por ejemplo, la respuesta
inflamatoria al daño del tejido, patogénesis de enfisema, daño del
órgano asociado a isquemia (shock), daño cardiaco inducido por
doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por medicamentos,
aterosclerosis, y daños de pulmón hiperóxico, están cada una
asociada con la producción de especies reactivas de oxígeno y un
cambio en la capacidad reductora de la célula. Por lo tanto, se
prevé que los activadores de PPAR\alpha, entre otras cosas,
regulen el potencial redox y la tensión oxidativa en las células,
pudiendo ser eficaces en el tratamiento de estos trastornos (Poynter
et al, J. Biol. Chem. 273, 32833-41,
1998).
También se ha descubierto que los agonistas de
PPAR\alpha inhiben la transcripción mediada por NF\kappaB,
modulando así diversas respuesta inflamatorias tales como las rutas
enzimáticas inducibles de óxido nítrico sintasa (NOS) y
ciclooxigenasa-2 (COX-2)
(Pineda-Torra, I. T al, 1999, Curr. Opinion in
Lipidology, 10,151-9) y por lo tanto pueden usarse
en la intervención terapéutica de una gran diversidad de
enfermedades inflamatorias y otras patologías
(Colville-Nash, et al., Journal of
Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al,
Nature, 393, 790-3, 1998).
Los proliferadores de peroxisoma activan el
PPAR, que por turnos, actúa como un factor de transcripción, y
provoca diferenciación, crecimiento celular y proliferación de
peroxisomas. También se ha pensado que los activadores de PPAR
juegan un papel en la hiperplasia y la carcinogénesis, además de
alterar la capacidad enzimática de las células animales, tales como
células de roedor, aunque estos activadores de PPAR parecen tener
mínimos efectos negativos en las células humanas (Green, Biochem.
Pharm. 43(3): 393, 1992). La activación de PPAR da como
resultado un rápido aumento de
gamma-glutamil-transpeptidasa y
catalasa.
El PPAR\alpha se activa por un número de
ácidos grasos de cadena media y larga y está implicado en la
estimulación de la \beta-oxidación de ácidos
grasos en tejidos tales como hígado, corazón, músculo esquelético y
tejido adiposo marrón (Isseman and Green, supra; Beck et
al., Proc. R. Soc. Lond. 247: 83-87, 1992;
Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:
4653-4657, 1992). Los activadores PPAR\alpha
farmacológicos, por ejemplo fenofibrato, clofibrato, genfibrozil y
bezafibrato, también están implicados en la reducción sustancial en
plasma de triglicéridos junto con la reducción moderada de
colesterol LDL, y se usan particularmente para el tratamiento de
hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. El PPAR\alpha se
conoce también por estar implicado en trastornos inflamatorios.
(Schoonjans, K., Current Opionion in Lipidology, 8,
159-66, 1997).
El receptor nuclear humano PPAR\delta se ha
clonado a partir de una biblioteca de ADNc de células de
osteosarcoma humano y se describe totalmente en A. Schmidt et
al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641
(1992), cuyos contenidos se incorporan en este documento como
referencia. Debe anotarse que PPAR\delta también está referido en
la bibliografía como PPAR\beta y como NUC1, y cada uno de estos
nombres se refieren al mismo receptor. Por ejemplo, en A. Schmidt
et al., Molecular Endocrinology, 6: págs.
1634-1641, 1992, el receptor se denomina NUCI.
PPAR\delta se observa en tejidos tanto de embrión como de adulto.
Este receptor se ha presentado por estar implicado en la regulación
de la expresión de algunos genes específicos de las grasas, y juega
un papel en el proceso adipogénico (Amri, E. et al., J.
Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
La enfermedad aterosclerótica se conoce por
estar provocada por un número de factores, por ejemplo,
hipertensión, diabetes, bajos niveles de lipoproteínas de alta
densidad (HDL), y altos niveles de lipoproteína de baja densidad
(LDL). Además la reducción del riesgo por los efectos sobre las
concentraciones lipídicas en plasma y otros factores de riesgo, los
agonistas de PPAR\alpha ejercen efectos ateroprotectores directos
(Frick, M. H., et al. 1997. Circulation
96:2137-2143, de Faire, et al. 1997.
Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl 1:
257-63:257-263).
Se ha descubierto recientemente que los
agonistas de PPAR\delta son útiles para elevar los niveles de HDL
y por lo tanto, útiles en el tratamiento de las enfermedades
ateroscleróticas. (Leibowitz et al.; documento WO/9728149).
Las enfermedades ateroscleróticas incluyen enfermedades vasculares,
enfermedades coronarias del corazón, enfermedades cerebrovasculares
y enfermedades de los vasos periféricos. Las enfermedades coronarias
del corazón incluyen muerte por CHD, infarto de miocardio y
revascularización coronaria. Las enfermedades cerebrovasculares
incluyen apoplejía isquémica o hemorrágica y ataques isquémicos
transitorios.
Los subtipos de PPAR\gamma están implicados en
la activación de la diferenciación de adipocitos, y no están
implicados en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en
el hígado. La activación de PPAR\gamma está implicada en la
diferenciación de adipocitos a través de la activación de la
expresión del gen específico del adipocito (Lehmann, Moore,
Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol.
Chem., 270: 12953-12956, 1995). Las secuencias de
ADN para los receptores de PPAR\gamma se describen en Elbrecht
et al., BBRC 224: 431-437 (1996). Aunque los
proliferadores de peroxisoma, incluyendo fibratos y ácidos grasos,
activan la actividad transcripcional de los PPAR, sólo los
derivados de prostaglandina J_{2} tales como el metabolito de
ácido araquidónico
15-desoxi-delta^{12},14
-prostaglandina J_{2} (15d-PGJ_{2}) se han
identificado como ligandos naturales específicos para el subtipo
PPAR\gamma, que además enlaza tiazolidinadionas. Esta
prostaglandina activa la adipogénesis dependiente de PPAR\gamma,
aunque activa PPAR\alpha sólo a concentraciones altas (Forman,
Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:
803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel,
Morris, Lehman, Cell, 83: 813-819, 1995). Es
bastante evidente que los subtipos de la familia de PPAR son
distintos de una a otra respuesta farmacológica a los ligandos.
Se ha sugerido que los compuestos que activan
tanto PPAR\alpha como PPAR\gamma serían potentes medicamentos
hipotrigliceridémicos, que podrían usarse en el tratamiento de
dislipidemia asociada con aterosclerosis, diabetes mellitus no
dependiente de insulina, Síndrome X, (Staels, B. et al.,
Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) e
hiperlipidemia familiar combinada (FCH). El síndrome X es el
síndrome caracterizado por un estado de resistencia inicial a la
insulina, que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia
disminuida a la glucosa, que puede progresar a diabetes mellitus no
dependiente de insulina (diabetes Tipo II), caracterizado por
hiperglicemia. FCH está caracterizado por hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia dentro del mismo paciente y familia.
La presente invención se refiere a 2 compuestos
que son útiles en la modulación de receptores de PPAR, así como
para varios otros usos farmacéuticos asociados con ello.
Esta invención proporciona 2 nuevos compuestos
aromáticos y composiciones farmacéuticas preparadas con ellos que
son agentes de unión al receptor del ligando PPAR, y que son útiles
como agonistas o antagonistas de los receptores de PPAR.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
el compuesto de la Fórmula I
y sus sales farmacéuticamente
aceptables así como el compuesto de la Fórmula
Ia
Como se han usado anteriormente y se usan a lo
largo de la descripción de la invención, se entenderá que los
siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tiene los
siguientes significados:
En la presente memoria descriptiva, las
expresiones "compuestos de la invención", "compuestos de
Fórmula (I)" y expresiones equivalentes, pretenden incluir los 2
compuestos de Fórmulas I y Ia que se han descrito anteriormente en
este documento, donde dichas expresiones incluyen los profármacos,
las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo
hidratos, cuando el contexto así lo permita. Análogamente, respecto
a los intermedios, estén o no reivindicados los mismos, pretenden
incluirse sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita.
Por claridad, se indican a veces en el texto ejemplos concretos
cuando el contexto así lo permita, pero estos ejemplos son
puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros ejemplos cuando
el contexto lo permita.
"Profármaco" significa un compuesto que es
convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo
mediante hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus
N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (1) que
contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis in
vivo en la molécula parental. Como alternativa, un éster de un
compuesto de Fórmula (1) que contiene un grupo carboxi puede
convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula
parental.
"Paciente" incluye seres humanos y otros
mamíferos.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una sal de adición de ácidos inorgánicos
u orgánicos, relativamente no tóxicos, de un compuesto de la
presente invención. Una sal puede prepararse in situ durante
el aislamiento y purificación final de un compuesto o haciendo
reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de
base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la
sal así formada. Sales representativas incluyen sales hidrobromuro,
hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato,
oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato,
benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato,
succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato,
lactiobionato, laurilsulfato y similares. (Véase, por ejemplo, S.
M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm.
Sci., 66: 1-19, 1977, cuyos contenidos se
incorporan en este documento como referencia.)
"Tratamiento" significa el alivio o
prevención parcial o completa de uno o más parámetros fisiológicos o
bioquímicos asociados con la actividad de PPAR.
El término "modular" se refiere a la
capacidad de un compuesto de inducir directamente (enlazando al
receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para
un ligando o un inductor que promueve la producción de un ligando a
partir de un precursor), la expresión de un(os)
gen(es) mantenido(s) bajo control hormonal, o
reprimir la expresión de un(os) gen(es)
mantenido(s) bajo dicho control.
El término "obesidad" se refiere
generalmente a individuos que están al menos aproximadamente
20-30% por encima del peso medio para la edad, sexo
y altura de la persona. Técnicamente, "obeso" se define, para
hombres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor que
27,3 kg/m^{2}. Los expertos en la técnica reconocen fácilmente
que el método de la invención no está limitado a aquellos que entran
dentro del criterio anterior. De hecho, el método de la invención
puede además practicarse ventajosamente por individuos que están
fuera de estos criterios tradicionales, por ejemplo, los aquellos
que son propensos a la obesidad.
La expresión "cantidad eficaz para disminuir
los niveles sanguíneos de glucosa" se refiere a los niveles de
un compuesto suficientes para proporcionar concentraciones en
circulación lo suficientemente altas para conseguir el efecto
deseado. Dicha concentración cae típicamente en el intervalo de
aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM, prefiriéndose concentraciones
en el intervalo de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500
nM.
La frase "cantidad eficaz a niveles menores de
triglicéridos" se refiere a niveles de un compuesto suficiente
para proporcionar concentraciones circulantes suficientemente altas
para lograr el efecto deseado. Dicha concentración cae típicamente
en el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM;
prefiriéndose con concentraciones en el intervalo de
aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500 nM.
Las realizaciones preferidas de acuerdo con la
invención incluyen el uso de compuestos de Fórmula I (y sus
composiciones farmacéuticas) como agentes de unión para los
receptores de PPAR.
Más particularmente, el uso de compuestos de
Fórmula I que se unen al receptor de
PPAR-\alpha,
- compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\alpha y al receptor de PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\alpha y al receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\gamma y al receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\alpha,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas de los receptores de PPAR-\gamma y PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha y como agonistas del receptor de PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha y como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma y como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\alpha y como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\alpha y como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\gamma y como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\gamma,
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\delta, y
- compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas de los receptores de PPAR-\gamma y PPAR-\delta.
Una realización de acuerdo con la invención se
refiere al tratamiento de un paciente que padece un trastorno
fisiológico que puede modularse por un compuesto de Fórmula I que
tiene actividad de unión al ligando de PPAR, que comprende
administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del
compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los
trastornos fisiológicos que pueden modularse así incluyen, por
ejemplo, diferenciación celular para producir células de
acumulación de lípidos, regulación de la sensibilidad a la insulina
y niveles de glucosa en sangre, que están implicados en la
hipoglicemia/hiperinsulinemia (resultando de, por ejemplo, función
anormal de las células beta pancreáticas, tumores secretores de
insulina y/o hipoglicemia autoinmune debido a autoanticuerpos a la
insulina, autoanticuerpos al receptor de insulina, o autoanticuerpos
que son estimulantes para las células beta pancreáticas),
diferenciación de macrófagos que lleva a la formación de placas
ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis,
hiperplasia, expresión de genes de adipocitos, diferenciación de
adipocitos, reducción en la masa de células-\beta
pancreáticas, secreción de insulina, sensibilidad del tejido a la
insulina, crecimiento celular de liposarcoma, anovulación crónica,
hiperandrogenia, producción de progesterona, esteroidogénesis,
potencial redox y tensión oxidativa en las células, producción de
óxido nítrico sintasa (NOS), aumento de gamma
glutamil-transpeptidasa, catalasa, triglicéridos en
plasma, niveles de colesterol HDL y LDL y similares.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere a un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto
de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico
perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o
triglicéridos.
Una realización de acuerdo con la invención está
dirigida a tratar a pacientes que sufren un trastorno fisiológico
asociado con niveles fisiológicamente perjudiciales de triglicéridos
en sangre, administrando al paciente una cantidad farmacéuticamente
eficaz del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Una realización de acuerdo con la invención es
el uso de compuestos de Fórmula I y sus composiciones farmacéuticas
como agentes antidiabéticos, antilipidémicos, antihipertensivos o
antiateroscleróticos, o en el tratamiento de la obesidad.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere a un método para tratar la hiperglucemia en un paciente,
por medio de la administración al paciente de una cantidad
farmacéuticamente eficaz para reducir los niveles de glucosa en
sangre de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Preferiblemente, la forma de hiperglicemia
tratada de acuerdo con esta invención es la diabetes de Tipo II.
\newpage
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere a un método para reducir los niveles de triglicéridos en un
paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz (para reducir los niveles de triglicéridos)
de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere a un método para tratar la hiperinsulinemia en un paciente,
que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere a un método para tratar la resistencia a la insulina en un
paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere a un método para tratar enfermedades cardiovasculares, tal
como la aterosclerosis en un paciente, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere al tratamiento de la hiperlipidemia en un paciente, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere al tratamiento de la hipertensión en un paciente, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere al tratamiento de trastornos de la alimentación en un
paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. El tratamiento de los
trastornos alimentarios incluye la regulación del apetito y/o
ingestión de alimentos en pacientes que sufren de trastornos de
alimentación deficiente tales como anorexia nerviosa además de
trastornos por exceso de alimentación tales como la obesidad y la
anorexia bulímica.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere al tratamiento de un estado de enfermedad asociado con
bajos niveles de HDL, que comprende administrar al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades
asociadas con bajos niveles de HDL incluyen enfermedades
ateroscleróticas.
Otra realización de acuerdo con la invención
está dirigida a tratar el síndrome del ovario poliquístico que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere al tratamiento del climaterio, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se
refiere al tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como
artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(enfisema o bronquitis crónica) o asma, que comprende administrar
al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una
nueva composición farmacéutica que sea eficaz, en y por sí misma,
para la utilización en una terapia de combinación beneficiosa, ya
que incluye una pluralidad de ingredientes activos que pueden
utilizarse de acuerdo con la invención.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente, donde el estado de enfermedad está asociado con un nivel
fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos, en la sangre, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente hipoglucemiante adicional.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente, donde el estado de enfermedad está asociado con un nivel
fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos, en la sangre, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de biguanidina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un
paciente, donde el estado de enfermedad está asociado con un nivel
fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos, en la sangre, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de metformina.
La invención proporciona además equipos o
envases sencillos que combinan dos o más ingredientes activos útiles
en el tratamiento de la enfermedad. Un kit puede proporcionar (solo
o junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable),
un compuesto de Fórmula (I) y un agente hipoglucemiante adicional
(solo o junto con un diluyente o vehículo).
Hay muchos agentes hipoglucemiantes conocidos en
la técnica, por ejemplo insulina; biguanidinas, tales como
metformina y buformina; sulfonilureas, tales como acetohexamida,
cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y
gliclazida; tiazolidinadionas, tales como troglitazona; inhibidores
de \alpha-glicosidasa, tal como acarbosa y
miglatol; y agonistas del adrenorreceptor B_{3} tales como
CL-316.243.
Ya que se sabe que las sulfonilureas son capaces
de estimular la liberación de insulina, aunque no son capaces de
actuar en la resistencia a la insulina, y compuestos de Fórmula I
son capaces de actuar en la resistencia a la insulina, se prevé que
una combinación de estos medicamentos podría usarse como un remedio
para las enfermedades asociadas tanto con la deficiencia en la
secreción de insulina como con la resistencia a la insulina.
Por lo tanto, la invención también proporciona
un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un
paciente que comprende administrar un compuesto de Fórmula I y uno o
más agentes hipoglucemiantes adicionales seleccionados entre el
grupo que consiste en sulfonilureas, biguanidinas,
tiazolidinadionas, agonistas del adrenorreceptor B_{3},
inhibidores de \alpha-glicosidasa e insulina.
La invención también proporciona un método para
tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende
administrar un compuesto de Fórmula I y una sulfonilurea
seleccionada entre el grupo que consiste en acetohexamida,
clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y
gliclazida.
La invención también proporciona un método para
tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende
administrar un compuesto de Fórmula I y una biguanidina seleccionada
entre el grupo que consiste en metformina y buformina.
La invención también proporciona un método para
tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende
administrar un compuesto de Fórmula I y un inhibidor de
\alpha-glicosidasa seleccionado entre el grupo
que consiste en acarbosa y miglatol.
La invención también proporciona un método para
tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende
administrar un compuesto de Fórmula I y una tiazolidinadiona, por
ejemplo, troglitazona.
Como se ha indicado anteriormente, un compuesto
de Fórmula I puede administrarse solo o en combinación con uno o
más agentes hipoglucemiantes adicionales. La terapia de combinación
incluye administración de una sola formulación de dosificación
farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I y uno o más
agentes hipoglucemiantes adicionales, así como la administración
del compuesto de Fórmula I y cada uno de los agentes
hipoglucemiantes adicionales en su propia formulación de
dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de
Fórmula I y un agente hipoglucemiante pueden administrarse al
paciente juntos en una sola composición de dosificación oral tal
como un comprimido o cápsula, o cada agente se administra en
formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan
formulaciones de dosificación separadas, el compuesto de Fórmula I y
uno o más agentes hipoglucemiantes adicionales pueden administrarse
esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente, o
escalonadamente por separado, es decir, secuencialmente.
Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I puede
administrarse en combinación con uno o más de los siguientes
agentes hipoglucemiantes adicionales: insulina; biguanidinas, tales
como metformina y buformina; sulfonilureas, tales como
acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida,
glipizida y gliclazida; tiazolidinadionas, tales como troglitazona;
inhibidores de \alpha-glicosidasa tales como
acarbosa y miglatol; o agonistas del adrenorreceptor B_{3} tal
como CL-316.243.
El compuesto de Fórmula I se administra
preferiblemente con una biguanidina, en particular, metformina.
Los compuestos útiles de acuerdo con esta
invención pueden prepararse por los métodos descritos en este
documento así como en los ejemplos específicos y en las siguientes
referencias que se incorporan en este documento como referencia:
Galemmo, Robert A., Jr et. al, J. Med. Chem. (1990),
33(10), 2828-41; Youssefyeh, Raymond D. et
al, J. Med. Chem. (1990), 33(4),
1186-94; Youssefyeh, Raymond et. al,
Publicación de Patente Internacional Nº WO 8705510; Astles, Peter
Charles et. al., Publicación de Patente Internacional Nº WO
9513262; Jayossi et al, Solicitud de Patente Internacional
en nombre de Aventis Pharmeuticals Products Inc, Ref. del
Solicitante Nº A3536A-WO, presentada el 28 de mayo
de 2000; y Jayossi et al, Solicitud de Patente No Provisional
de Estados Unidos titulada "Therapeutic uses of
Tri-Aryl Acid Derivatives" en nombre de Jayossi
et al., Referencia del Solicitante Nº
A3536A-US, presentada el 28 de mayo de 2000,
incorporada en este documento en su totalidad.
\newpage
Los compuestos útiles de acuerdo con esta
invención pueden prepararse en segmentos, como es común para una
molécula de cadena larga. Por lo tanto, es conveniente sintetizar
estas moléculas empleando reacciones de condensación en los sitios
A y B de la molécula. Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por los que se
entienden métodos útiles hasta el momento o descritos en la
bibliografía. Por ejemplo, puede emplearse la metodología sintética
descrita en las siguientes publicaciones, cuyos contenidos se
incorporan en este documento como referencia: "Development of a
novel series of
(2-quinolinylmethoxy)phenyl-containing
compounds as high-affinity leukotriene receptor
antagonists. 1. Initial structure-activity
relationships." J. Med. Chem. (1990), 33(4),
1186-1194; "The development of a novel series of
(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing
compounds as high-affinity leukotriene receptor
antagonists. 3. Structural variation of the acidic side chain to
give antagonists of enhanced potency." J. Med. Chem. (1990),
33(10), 2828-41; "A Novel Series of
[2-(Methylphenethylamino)-2-oxoethyl]benzene-Containing
Leukotriene B4 Antagonists: Initial
structure-activity relationships." J. Med. Chem.
(1996), 39(19), 3748-3755; y
"Structure-Activity Relationships Study of Two
Series of Leukotriene B4 Antagonists: Novel Indolyl and Naphthyl
Compounds Substituted with a
2-[Methyl(2-phenethyl)amino]-2-oxoethyl
Side Chain." J. Med. Chem. (1996), 39(19),
3756-3768.
Cuando un compuesto útil de acuerdo con la
invención está sustituido con un resto ácido, pueden formarse sales
de adición de bases, y son simplemente una forma más conveniente
para el uso; en la práctica, el uso de la forma de sal
intrínsecamente se suma a la forma de ácido libre. Las bases que
pueden usarse para preparar las sales de adición de bases incluyen
preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el
ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en dosis
farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos farmacéuticos
beneficiosos en la actividad de los compuestos de la presente
invención en el ácido libre no están alterados por efectos
secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente
aceptables útiles de acuerdo con la invención, incluyen por ejemplo,
sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, que incluyen las
derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de
aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de
cinc, amoniaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína, dietilamina,
N-bencilfenetilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio y similares.
Las sales metálicas de los compuestos útiles de
acuerdo con la presente invención pueden obtenerse poniendo en
contacto un compuesto reactivo de tipo hidruro, hidróxido, carbonato
o similar del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con
la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado
puede ser agua o puede ser una mezcla con un disolvente orgánico,
preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona
tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un
éster tal como acetato de etilo. Normalmente dichas reacciones se
llevan a cabo a temperatura ambiente, aunque si se desea se pueden
llevar a cabo con calentamiento.
Las sales de amina de los compuestos útiles de
acuerdo con la presente invención pueden obtenerse poniendo en
contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma
ácida libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados
incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o
etanol, con éteres tales como tetrahidrofurano, con nitrilos tales
como acetonitrilo o con cetonas tales como acetona. Las sales de
aminoácidos pueden prepararse de forma similar.
Los materiales e intermedios de partida se
preparan por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por
ejemplo métodos como los que se describen en los Ejemplos de
Referencia o sus equivalentes químicos obvios.
La presente invención se ejemplifica
adicionalmente, aunque sin limitación, mediante los siguientes
ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo
con la invención.
Ejemplo de referencia
1a
A una solución enfriada (0ºC) de ácido
2,6-dimetilbenzoico (20,2 g, 134 mmol) en
diclorometano (200 ml) se le añade DMF (1 ml) seguido de cloruro de
oxalilo (14 ml, 162 mmol). Después de que se complete la adición,
el baño de refrigeración se retira y la agitación se mantiene
durante 3 h. La solución resultante se concentra al vacío y el
residuo se añade lentamente a una solución enfriada (0ºC) que
comprende metanol (200 ml) y trietilamina (40 ml). Después de que
se complete la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30
min y después se vierte en una solución de ácido clorhídrico (400
ml, 2 N) que después se extrae con éter. El extracto de éter se
lava con una solución de ácido clorhídrico (1 N), una solución de
bicarbonato sódico y salmuera; después se seca sobre MgSO_{4} y
se concentra para dar el compuesto del título que se usa sin
purificación adicional. MS (EI) 164 (M)^{+}.
El siguiente compuesto se prepara usando
esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 1a, con la
excepción de que se usa el alcohol citado en lugar de metanol.
Ejemplo
1b
MS (EI) 206 (M)^{+}. Preparado a partir
de
2-metil-1-propanol
Ejemplo de Referencia
-2a
A una solución de
2,6-dimetil-benzoato de metilo (22,0
g, 134 mmol, Ejemplo 1a) en CCl_{4} (250 ml) se le añade
N-bromo-succinimida (19 g, 107 mmol)
seguido de peróxido de benzoílo (1,0 g, 4,0 mmol). La solución
resultante se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura
durante 20 min. La mezcla de reacción de dejó después enfriar antes
de diluirse con éter (200 ml), se filtró y concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, acetona al 4%
en hexanos) para dar el compuesto del título. Este producto (aprox.
85% de pureza, el resto es
2,6-dimetil-benzoato de metilo) se
usa sin purificación adicional. MS (EI) 242, 244 (M^{+}, patrón de
Br).
El siguiente compuesto se prepara usando
esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 2a, con la
excepción de que se usa el éster citado en lugar de
2,6-dimetil-benzoato de metilo.
Ejemplo
2b
MS (EI) 286, 288 (M^{+} patrón de Br).
Preparado a partir de
2,6-dimetil-benzoato de isobutilo
(Ejemplo 1b).
Ejemplo de Referencia
7
Se disuelve
2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoato
de metilo (3,3 g, 8,7 mmol) en etanol (81 ml). Se añade NaOH 10 N
(9 ml, 90 mmol) y los contenidos se calientan a 90ºC durante una
noche. La reacción se enfría a ta y el volumen se reduce al vacío.
Se añade HCl 2 N (45 ml, 90 mmol) y el valor del pH se ajusta a
\sim4. Los contenidos se vierten en agua (400 ml) y se extraen con
diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinan, se
lavan con salmuera (2 x 300 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se
filtran y se reducen al vacío a sequedad. El material bruto se
purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, metanol al 3% en
diclorometano) para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (dd,
1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,26-7,11
(m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,73 (t, 2H),
2,50 (s, 3H), 1,89 (quintuplete, 2H); MS (ESI) 366
(M + H)^{+}.
(M + H)^{+}.
Se disuelve 1,3-propanodiol (3,6
ml, 50 mmol) en DMPU al 10% en THF y la mezcla se enfría a 0ºC. Se
añade en porciones hidruro sódico (al 60%, 400 mg, 10 mmol). Los
contenidos se agitan durante 10 min a 0ºC, se calientan a ta y se
agitan durante 10 min más. Se añade
4-clorometil-2-fenil-oxazol
(2,0 g, 10 mmol, Ejemplo 3) y los contenidos se calientan a 60ºC
durante 4 días. La reacción se enfría a ta, se vierte en agua (200
ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fracciones
orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (2 x 200 ml), se
secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se reducen al vacío para dar un
aceite. El material bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida (sílice, metanol al 2% en diclorometano) para dar el
compuesto del título. MS (ESI) 234 (M + H)^{+}.
Se disuelve
3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propan-1-ol
(1,26 g, 5,4 mmol) DMPU al 10% en THF (20 ml) y la mezcla se enfría
a 0ºC. Se añade en porciones hidruro sódico (al 60%, 237 mg, 5,9
mmol). Los contenidos se agitan durante 10 min a 0ºC, se calientan
a ta y se agitan durante 10 min más. Se añade
2-bromometil-6-metil-benzoato
de isobutilo (2,69 g, 5,4 mmol, Ejemplo 2b), se deja que la mezcla
alcance la ta y se agita durante una noche. La reacción se vierte
en agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las
fracciones orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (2 x 200
ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se reducen al vacío
para dar un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 15 - 20% en hexano) para
dar el compuesto del título (1,06 g). MS (ESI) 438 (M +
H)^{+}.
El siguiente compuesto se prepara usando
esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 7, con la
excepción de que se usa el éster citado en lugar de
2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoato
de metilo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,07-8,04 (m, 2H), 7,71 (s, 1H),
7,48-7,46 (m, 3H), 7,24-7,14 (m,
2H), 4,71 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,48
(s, 3H), 1,88 (quintuplete, 2H). MS (ESI) 382 (M + H)^{+}.
Preparado a partir de
2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoato
de isobutilo.
Se mezcla benzamida (1,21 g, 10 mmol) con
1,3-dicloroacetona (1,26 g, 10 mmol) y la mezcla se
calienta a 130ºC y se agita a esta temperatura durante 1 h.
Después, la mezcla resultante se enfría, se diluye con acetato de
etilo, se lava con una solución de K_{2}CO_{3} (sat.) y después
con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar el
compuesto del título en forma de un sólido, que se usa sin
purificación adicional. MS (ESI) 194 (M + H, patrón de
Cl)^{+}.
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran actividades farmacológicas marcadas de acuerdo con los
ensayos descritos en la bibliografía, donde se cree que los
resultados de tales ensayos están relacionados con la actividad
farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Las siguientes
pruebas farmacológicas son características típicas de los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen
una potente actividad como agentes de unión al receptor de ligando
PPAR y poseen actividad antidiabética, antilipidémica,
antihipertensiva y antiaterosclerótica, y además se espera que sean
eficaces en el tratamiento de diabetes, obesidad y otras
enfermedades relacionadas.
La actividad de los compuestos de la invención
como moduladores de PPAR\alpha puede examinarse en diversos
ensayos preclínicos relevantes in vivo e in vivo, por
ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\alpha
conocido, por ejemplo, [^{3}H]-GW2331(ácido
2-(4-[2-(3-[2,4-Difluorofenil]-1-heptilureido)-etil]fenoxi)-2-metilbutírico).
(S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94
(1997).
Un ensayo de enlace para el PPAR\alpha podría
llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los ADNc que
codifican el dominio de unión a ligandos supuesto de PPAR\alpha
humano (aminoácidos 167-468) (Sher,T., Yi, H.-F.,
McBride, O. W.& Gonzalez, F. J. (1993) Biochemistry 32,
5598-5604) se amplifican por PCR (Reacción en
Cadena de la Polimerasa) y se insertan en fase en el sitio BamHI del
plásmido pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble
de las proteínas de fusión GST-hPPAR\alpha o
glutatión S-transferasa (GST) sola se sobreexpresa
en las células de E. coli BL21(DE3)pLysS y se
purifica a partir de extractos bacterianos como se describe en (S.
Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997),
4318-4323).
Ensayos de Filtración en Gel: Se mezclan 30 ml
de GST-hPPAR\alpha-LBD 90 nM con
20 ml de ^{3}H-GW2331 50 nM con o sin 5 ml de
compuestos de ensayo 10 mM en el tampón de unión que contiene Tris
10 mM, KCl 50 mM, Tween 20 al 0,05% y DTT 10 mM. Las mezclas de
reacción se incubaron en placas de 96 pocillos durante 2 h a
temperatura ambiente. Después se cargaron 50 ml de las mezclas de
reacción en un bloque de filtración de gel de 96 pocillos
(siguiendo las instrucciones del fabricante) (EdgeBioSystems). El
bloque se colocó en lo alto de una placa limpia de 96 pocillos y se
centrifugó a 1.500 rpm durante 2 min. El bloque se descartó. Se
añadieron 100 ml de fluido de Centelleo a cada pocillo de la placa
de 96 pocillos. Después del equilibrado durante toda la noche, la
placa se contó en el contador Microbeta (Wallac.).
Ensayo Homogéneo de Enlace de Proximidad por
Centelleo. Para el análisis de Scarchard, se mezclaron lechos
SPA revestidos con glutatión (1,5 mg/ml) (Amersham) con
GST-hPPAR\alpha-LBD (10 mg/ml) en
el tampón de enlace. La suspensión resultante se incuba a
temperatura ambiente con agitación durante 15 min. Después, se
añaden 20 ml de la suspensión en 30 ml de tampón de unión que
contiene diversas cantidades de ^{3}H-GW2331
(10\sim500 nM). Se determinó el enlace no específico en presencia
de GW2331 100 mM. Para el ensayo de enlace en competición, se
añadieron después 20 ml de la suspensión en 30 ml del tampón de
enlace que contenía ^{3}H-GW2331 75 nM y
0,03\sim20 mM de los compuestos de prueba. Para los experimentos
de control, los lechos de SPA revestidos con glutatión (1,5 mg/ml)
se revistieron con proteínas GST (10 mg/ml). Se mezclaron 20 ml de
la suspensión con 30 ml de ^{3}H-GW2331 75 nM con
o sin GW2331 10 mM. Los experimentos anteriores se llevaron todos a
cabo en unas placas de 96 pocillos. Las placas selladas con las
mezclas de reacción se dejaron equilibrar durante 2 h y se contaron
en el contador Microbeta (Wallac.).
La actividad de los compuestos de la invención
como moduladores de PPAR\gamma puede examinarse en diversos
ensayos preclínicos relevantes in vivo e in vivo, por
ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\gamma
conocido, por ejemplo, [^{3}H]-BRL 49853 (Lehman
L.J. et al, J. Biol. Chem. 270, 12953-12956;
Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 272,
3406-3410 (1997), y Nichols, J. S.; et al
Analytical Biochemistry 257,
112-119(1998)).
Un ensayo de enlace para el PPAR\gamma podría
llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los ADNc que
codifican el dominio de enlace de ligando putativo del PPAR\gamma
humano (aminoácidos 176-477) (Green, M.E. et
al. Gene expression 281-299(1995)) se
amplifican mediante PCR (reacción de cadena de polimerasa) y se
insertan enmarcados en el sitio BamHI del plásmido
pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble de las
proteínas de fusión GST-hPPAR\gamma o glutatión
S-transferasa (GST) sola se sobreexpresó en las
células E. coli BL21(DE3)pLysS y se purificó a
partir de extractos bacterianos.
Ensayo de Unión: Las proteínas de fusión
GST-PPAR\gamma-LBD en PBS (5
mg/100 ml/pocillo), se incubaron en las placas de 96 pocillos
revestidos con glutatión durante 4 horas. Las proteínas no enlazadas
se descartaron entonces y las placas se lavaron dos veces con el
tampón de lavado (Tris 10 mM, KCl 50 mM y Tween-20
al 0,05%). 100 ml de mezclas de reacción que contenían
^{3}H-BRL-49853 60 nM y 10 mM de
los compuestos de prueba (10 ml de compuestos 0,1 mM para cada
pocillo de las placas pequeñas) en el tampón de enlace (Tris 10 mM,
KCl 50 mM y DTT 10 mM) se añadieron entonces e incubaron a
temperatura ambiente durante 2,5 h. Las mezclas de reacción se
descartaron y las placas se lavaron dos veces con el tampón de
lavado. Se añadieron 100 ml de fluido de centelleo a cada pocillo y
las placas se contaron en un contador-\beta.
La actividad de los compuestos de la invención
como moduladores de PPAR\delta puede examinarse en diversos
ensayos relevantes preclínicos in vivo e in vivo
(Véanse las referencias al documento WO 97/28149; Brown P. et
al Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)),
por ejemplo, usando un punto de referencia con un modulador de
PPAR\delta conocido, por ejemplo [^{3}H_{2}] GW2433 o
[^{3}H_{2}] Compuesto X
El ensayo de enlace de hPPAR\delta comprende
las etapas de:
- (a)
- preparar muestras de ensayo múltiple incubando alícuotas separadas del receptor hPPAR\delta con un compuesto de prueba en TEGM que contiene 5-10% de lisado citoplásmico de células COS-1 y ([^{3}H]Compuesto X, 17 Ci/mmol) marcado 2,5 nM durante un mínimo de 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 16 horas, a 4ºC, en las que la concentración del compuesto de prueba en cada muestra de prueba es diferente, y preparando una muestra de control incubando una alícuota separada adicional del receptor de HPPAR\delta en las mismas condiciones aunque sin el compuesto de prueba; después
- (b)
- retirar el ligando no unido añadiendo carbón recubierto con dextrina/gelatina a cada muestra mientras se mantienen las muestras a 4ºC y dejando que pasen al menos 10 minutos, después
- (c)
- someter cada una de las muestras de ensayo y la muestra de control de la etapa (b) a centrifugación a 4ºC hasta que el carbón se sedimente; después
- (d)
- contar una parte de la fracción sobrenadante de cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la etapa (c) en un contador de centelleo líquido y analizar los resultados para determinar la CI_{50} del compuesto de ensayo.
En el ensayo de enlace de hPPAR\delta, se
preparan preferiblemente al menos cuatro muestras de prueba de
concentraciones variables de un solo compuesto de prueba para
determinar el CI_{50}.
Los compuestos útiles de acuerdo con la
invención pueden administrarse a un paciente en una variedad de
formas adaptadas a la ruta de administración elegida, es decir,
oral o parenteralmente. La administración parenteral a este
respecto incluye la administración por las siguientes rutas:
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial,
de manera transepitelial que incluye transdérmica, oftálmica,
sublingual y bucal; tópicamente que incluye oftálmica, dérmica,
ocular, rectal e inhalación nasal por medio de insuflado y aerosol y
sistémico rectal.
El compuesto activo puede administrarse de forma
oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo
comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina
dura o blanda, o puede comprimirse en comprimidos, o puede
incorporarse directamente con la comida en la dieta. Para la
administración terapéutica oral, el compuesto activo puede
incorporarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos
ingeribles, comprimidos bucales, grageas, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas o similares. Dichas composiciones y
preparados contendrían al menos 0,1% del compuesto activo. El
porcentaje de las composiciones y preparados puede variarse, por
supuesto, y puede ser convenientemente de aproximadamente 2% a
aproximadamente 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto
activo en dichas composiciones útiles terapéuticamente es tal que se
obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones o preparados
preferidos de acuerdo con la presente invención se preparan para
que una forma unitaria de dosificación oral contenga entre
aproximadamente 50 y 300 mg de compuesto
activo.
activo.
Los comprimidos, grageas, píldoras, cápsulas y
similares pueden contener además lo siguiente: Un aglutinante tal
como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal
como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares;
un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un
agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un
agente saporífero tal como menta, aceite de té de Canadá o aroma de
cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula,
puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido. Otros materiales diversos pueden estar presentes como
revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de
la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o
cápsulas pueden recubrirse con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o
elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente
edulcorante metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y
aroma tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier
material usado para preparar cualquier forma de unidad de
dosificación debe ser farmacéuticamente pura y esencialmente no
tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo
puede incorporarse en preparados y formulaciones de
liberación
sostenida.
sostenida.
El compuesto activo puede administrarse además
de forma parenteral o peritoneal. Las disoluciones del compuesto
activo como una base libre o sal farmacológicamente aceptable puede
prepararse en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo como
hidroxipropil-celulosa. También puede prepararse la
dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas y
en aceites. En condiciones normales de almacenaje y uso, estos
preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que se pueda
inyectar con jeringa fácilmente. Debe ser estable en las
condiciones de fabricación y almacenaje, y se debe proteger frente a
la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión
que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares),
sus mezclas adecuadas y aceites vegetales. La fluidez adecuada se
puede mantener, por ejemplo, usando un revestimiento tal como
lecitina, manteniendo el tamaño de partículas necesario en el caso
de la dispersión, y usando tensioactivos. La prevención de la acción
de microorganismos se puede lograr mediante diferentes agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables de agentes que retrasan la absorción, por
ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el
disolvente adecuado, con varios de los otros ingredientes antes
enumerados, según sea necesario, seguido de esterilización por
filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando
los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo
estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros
ingredientes necesarios de los enumerados antes. En el caso de
polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables
estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío
y la técnica de liofilización, que dan un polvo del ingrediente
activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su
disolución previamente esterilizada por filtración.
Los compuestos terapéuticos útiles de acuerdo
con esta invención, pueden administrarse a un paciente solos o en
combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se ha
indicado anteriormente, cuya proporción se determina por la
solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de
administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El médico determinará la dosis de los presentes
agentes terapéuticos que serán los más adecuados para la profilaxis
o tratamiento y variará con la forma de administración y el
compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente
particular bajo tratamiento. Generalmente se deseará iniciar el
tratamiento con pequeñas dosis mediante pequeños incrementos hasta
que se alcance el efecto óptimo según las circunstancias. La dosis
terapéutica será generalmente de 0,1 a 100 mM/día o de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal
por día, o 10 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por
día, o más preferiblemente 30 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal por día, y mayor, aunque puede administrarse en varias
unidades de dosificación diferentes. Se requieren mayores dosis
para la administración oral.
\newpage
Los compuestos útiles de acuerdo con la
invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea
necesario, con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado.
Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o
menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho
más débil. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar
tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día,
de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en
particular. En general, el producto activo puede administrarse por
vía oral de 1 a 4 veces al día. Se entiende que, para otros
pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis
diarias.
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula I
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la Fórmula la
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento que tiene
actividad de unión al ligando PPAR.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad asociada con un nivel sanguíneo
fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres
(FFA) o triglicéridos.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar
la hiperglucemia.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar
la diabetes.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar
la diabetes de tipo II.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección cardiovascular.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de aterosclerosis.
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