SU610487A3 - Способ получени производных азетидина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕТИДИНА

ИзоОретёниб относитс  к способу пслученц  новых производных аэетйд на,  вл ющихс  промвжуточнь ми веществами S синтезе производишс цефалоспораНовой кислоты, обладающих биологической активностью, рбцей формула н,-еи-ен-$-ж; вг I I Й . -- 7i Pis а - группа -Сн-й - СНг C«t / Та - а1шлама огруппа J рУНпа ной из формул I IQ 16 20 26 30 О Be f i I -e-c-nи R- - одинаковые илк раз- где Ьд, «5 личные, метил или этил, водород;п 2  ли 3 и J - аминогруппа общей формульа -ЙН - „, где В водород или алкил,. содаржавдий менее 5 атомов углерода, или Sj- группа общей формулы - и Rg водород, НИЗШИЙ алкнл, который может быть замеще  одной  ли двум  фапильными гpyппaми возможно замещенными нитрогруппой. Известен синтез различных соедине НИИ, в том числе некоторых азетидинов получаемых на основе Цефалоспорановой кислоты с помощью реакций окислени , ацил ровани , силилировани  Л др. j. .однако отсутствуют какие-либо данные о получении соединений формулы 1. Целью изобретени   вл етс  расшире ние ассортимента физиологически активных соединений и веществ, используемых дл  их получени . Предлагаемый способ заключаетс  в том, что сульфо. chfДЙО4 Г прЬиэзЬдиое пенициллановой кис ЛОТ11 общей формулы { Я 1« -еи-ен с II . е-тг- --еи-и о э где В имеет значени , приведенные вь ше R, - как 8,, или группа OSИСН.). подвергают взаимодействию е кремнийсодержащим соединением .общей формулы в, У V / где 9jt имеет зиаченн , приведенные выше , в безводных УСЛОВИЯХ, в среде инертного растворител  при 50-l80 C. Реакцию преимущественно провод т при 70-120 С в зависимости от темпера туры кипени  примен емьк растворите i лей-. -..: . . . , . Продолжительность реакции от 15мнн  д 12 ч. Примерами исходных кремнийсодержаЕоих соедииений  вл мтс  N-триметнлсн ,пй.лсукцинймид, 3-триметнлсилил 1 ,5,5-триметилгидантоин, N-ггриметилсклилфталиьош , N -триметилсилйлгексагидрофталимид , N тхриметилсилил-3,3 -диметилглутаримид, f4 -триметилсилил- -З-этил-З-метилглутарИУМд и 3-триметилсилил-5-этил 1-мвтйл- 5 фенил-2 ,4,6 -триоксогексагндропиримидин (З-триме Г илсилил 5-этил 1 -метил-5-фенилмалонилмочевина ). Мол рное количество кремнийсодаржа щего соединени  зависит от значени  Bj. Если sKj - гидроксил, то примен ют такое количество кремнийсодержасвего соединени , которое необходимо дл  си лилировани  карбоксильной Группы пени циллановогр сульфоксида перед раскры тием сер|усодержа1цего кольца. Если Sjгидроксилг то на 1 моль пеницилланового сульфоксида примен ют по крайней мере 3 моль кремнийсодержагцего соединени  или до 50 моль на 1 моль сульфоксида .. Кремнийсодержащее соединение может даже играть рол растворител , в котором осуществл ют реакцию. Инертный органический растворитель предпочтительно должен содержать молекулы , которые не силилируготс  s услови х реакции. Обычно используют апротонныепол рные растворител . Примерами подход щих растворителей  вл ютс  гексаметилфосфотриам д, диме токсиэтан, .Ц К-днэтилметилсу ьфамид н метилиэобутнлкетон. Лучше брать в качестве /растворител  бензол, толуол, ацетоннтрил, бензонитрил, нитробензол N, N, N, Ы-тетраметилмочевину, N-ацетилсукциннмид , N -ацетилфталимид,3-ацетил-1 ,5,5-триметнлгидантоин, диметилацетамид и диметилформамид. Особенно предпочтительными  вл ютс  последние шесть растворителей нлн нх смесн. Во врем  выделени  и/или очистки снлильн по группу снова удал ют из целевого азетидннового соединени  в виде свободной кислоты илн ее соли (И гидроксил илн группа ORa) Производные азетндина, полученные npe naraeMjbiM способом, выдел ют из ре кднонной смеси обычными способами,например реакционную смесь упаривают дАсуха ,.к остатку добавл ют органический, растворитель и провод т фракционное осаждение и/или кристаллизацию,или р акцион ую смесь упа{ ивают досуха н офтаток хроматографируют на силикагеле Если реакционна  смесь,содержит пропроизводное азетндина в виле свободной кислоты, эе можно выдел ть , как таковую из реакционной смесн илн ее можно сначала превращать в ее соль. Пример 1.К 400 г (4 моль) сукцинимида и 9СО мл триэтнламина в 2700 мл толуола добавл ют 780 мл триметилхлорсилана в течение 2 ч при интенсивном перемешивании. После кип чени  с обратным холодильником в течение 1ч смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают , промывают 1 л толуола и 1 л петролейного эфира (40-60°С) и объединенные фильтрат и промывные жидкости концентрируют примерно до 700 мл. N-трнметилсилилсукцинимид вмпел ют перегонкой под вакуумом. Выход 573 г (3,35 моль, или 83,5%) ,т.кип.62С/0,Змг-. ПНР-спектр (четыреххлористый углерод ),:0,38 {8,9); 2,62 (8,4). ИК-спектр (четыреххлористый углерод ) , смЛ 1770,«1705, 1326, 1253, л.847. Смесь 5,3 г бензилпенициллин-$- -чгульфоксйда, .50 г - аиётилсукцнНимида , 12,5 мл N -триметилсилилсукдинимида и 33 1«отбе Нзола кип т т 16 ч с обратным холодильником, реакционную смесь содержащую 1-(1-триметнлсилилоксикарбонил-2-метилпроп«н-2-ил )-3-фёнилацетамидо-4 -сукцкнимидотиазетигдинон 2jпостепенно охлаждают до комнатной температуры, разбавл ют бензо лом (2СО млГ, обесцвеч рают углем и упарг«вают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюиру  5%-ным раствором уксусной кислот ; в зтилацётате. Целевые фракции упаривают досуха, остаток растирают с диэтиловым эфиром и осадок хроматографнрукт , получа  1-(1-карбокси-2-метилпропен-2-ил )-З-Фенилацетамидо-4-сукцинимидотназетидинон- 2 .

|ПМР-спвктр,:1,85 (e,3);2,7 (расширенный S, 4)f 3,65 ( в, 2) г 4,71 ( s, Dj-wS.l ( рко выраженные оигналы , 3);/v5,3 ,3- 5 гц, Зв 8 гц, 1} t 7,25 (5)1 7,75 (d,3 б

ИК-спектр (КВр), CM-S3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, 1680-1650, 1525,1495.

Смесь 25 г (71 ммоль) бензилпеМициллин-в-сульфоксида , 250 мл дкметилацетамида и 75 мл (78,9 г,460 ммоль), Н- римвтилсилилсукцинимида перемешиBeuoT в течение 4 ч при . После упаривани  под вакуумом остаток раствор ют в 250 мл этилацехата и быстро промывают 2x125 мл ацетатного буфера при рН 1,8,

Раствор высушивают над сульфатом магни ,обрабатывают углем и после добавлени  500 мл толуола концентрируют до небольшого объема. После растирани  с диэтиловым зфиром и н-гексаном получают 15 г 1-(1-карбокси-2-метил пропан-2-ил)-3-фенилацетамидо-4 сук цинимидоаэетидинона-2 чистотой 70%, Выход чистого аэетидинона 10,5 г (24,3 ммоль, или 34%),

1-(1-Карбокси-2-метилпропен-2-ил -З-фенилацетамидо-4-сукцинимидотиаэетидинон-2 обрабатывают раствором днаэометана в диэтиловом эФире. После упаривани  реакционной смеси досуха остатбк хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируп смесью толуола и этилацетата (5:3 по объёму , а затем только этилацетатом.

Структура полученного i-(i-frssTOKсикарбонил-2-метилпропен-2-кл )-3-фен  ацетамидо-4-сукцинимИйотиоа заткдинонв-2 подтверждаетс  данными масс-спектррметрии , ПМР- н КК-спектроскопии .

ПМР-спектр, г : 1,87 {s, 3) 2.81 (а, 4)1 3,69 (3); 3,76 {s, эмес-г. 5); 4,67 (слабо расширенный 4, 1)j 5,08 (центр АВс у 0,09, гц) 5,15 (d, 1-4,4 ГЦ, вместе 3} -, ,3 ((ij, Ja 4,4 ГЦ и I 8,8 ГЦ, 1)|7,3 и ,35 ( д, вместе 6).

ИК-спектр (КВР), см 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520,

П р и м е р 2. Скесь 25,5 г i (70 ммоль) метилового эфира бензилпенициллин-В-сульфоксида , 410 мл дима тилацетамИда, 56 мл (340 ммоль) К-три метилсилилсукц нимида и 1,8 глл уксусной кислоты перемешивают в течение 3,5 ч при , После охлаждени  дф комнатной температуры реакциониу смесь выливают в холодную смесь 500м  этилацетата и 1500 мл воды.Органичес кий слой определ ют и водный слой эк- страгируют мл этилацетата.

Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом маг-, ни  и обрабатывают углем. Раствор упаривают досуха и растирают с четырехjjiopHcrbM углеродом. Остаток отфильтровывают , промывают дкэтиловим эфиром и высушивают. Прлучаат 1-( 1-мегокси карбонил-2-метилпропен-2-ил) -3-феннл-« ацетамидо-4-сукцинимидоазетидинон-2.

Выход 19 г (42,7 ммоль, или 61%).

Пример 3. Смесь 2,25 г (5 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-метилпрог ен-2-ил )-3-фенилацетамидо-4-сукциннмидотиоазет динона-2 , полученного , как в примера 2, и 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина в 100 мл тет- рагидрофурана перемешивают при в течение 25 мин. Реакционную смесь упаривают, обрабатывают 25 мл этилацетата и снова упаривают. Пенистый остаток раствор ют в 50 мл этилацата та , сОрабатывают углем и концентрируют до небольшого объема. Целевой продукт перекристаллизовывают при охлаждении . Получают 1-( f-1 1етокснкарбонил- -2-метилпропенил)-3-фeннлaцeтaмиao-4-cyкцииимидoaэeтидинoн-2 .

Выход 1,25 г (2,9 ммоль, или 58%), ПМР-спектр,f : 2,11 (s, 3); 2,25 ( S, 3)f 2,71 ( s , 4); 3,69 S,2), 3,70 (S, 3) 5,00 (d,di) 3 8 ГЦ и 3 « 5 ГЦ) 5,25 (d, 1;Д a 5 ru)j 6,76 (d, Ij 3 a 8 ГЦ); 7,3 (6, 5).

ИК-спектр (КВг) , CMS 3300,3065, «аОЗО,«1775,«1725, 1665, 1385, 1365 и 1140,

.П р н -« в . Смесь 500 мг (1, ) бенэилпеНициллин-б-сульфоксида , 1,5 мл N -триметилсилилсукцинимида , 500 мг N-ацетилсукцинимида и з мл диметилформамида перемешивают при в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривают под вакуумом и остаток растирают со смесью ацетона и толуола и неочищенный продукт выдел ют фильтрованием.

Выход смеси, содержащей преимущественно сукцинимид и 1-(1-карбокси-2- метилпропен-2-нл)-3- J eнилaцeтaмндo-4--cyкциними .xoтиoaзeтидинoн-2, 590 мг.

Смесь 1 г |бенэилпенициллин-з-сульфоксида , 3 мл N-триметилсилилсукийнимида и 10 мл диметилацетамида нагревают при пэремешйванин при в течение 3,5 ч. После упаривани  под вакуумом остаток обрабатывают 50 мл этилацетата и раствор промывают мл ацетатного буфера содержащего сол ную кислоту при рН 1,8. Этилацетатный раствор высушивают над сульфатом магни , обрабатывают углем и после у17бавлени  100 мл толуола концентрируют мл.

Кристаллы выдел ют фильтрованием, промывают толуолом л диэтиловым эфиром и высушивают.

Выход 1-(1-карбокси-2-метилпрог7ен-2-ил )-3-фенилацетамидо-4-сукц нимидо ,тиоаэетидинона-2 660 мг.

При проведении опыта в тех же услоВИЯХ , но с добавлением к смеси1 г М ацети|1сукциннмида; нсиольэоканием в качестве растаоритвл  вместо динатилацетамида N, Nj N К -хетрг мйгилмочв ины  пи с добавлением к смегсн также i г Н-ацетилсукцинимида и использованием N, N, Н|Н втрамвтилмочевины в качестие рас-гворител  выход I (1 карбокса-2 -метилпропе -2-ил ) --.З-фенилацетами о-4--сукцинимидотиоазетидикона-2 сосзтаал  ет 750j 590 или 390 мг соответстненно П р и м е р 5. 250 г .( 1,7 мол) фталимида суспендируют а 2,75 л аце рнитрила , добавл ют 250 мл (1,8 моль триэтиламииа и смесь нагревают при ос торожном кип чении с обратным холодил НИКОМJ добавл ют 250 мл (1,97 ммоль) триметилхлорсилана в течение 10 и концентрируют до состо ни  густой пасты. Добавл ют 2,5 л петролейного эфира (80-110 С), хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают и прог олвают 500 мл петролейного эфира. Фильтрат и промывные жидкости объедхин ют и концентрируют . ПосЛе охлаждени  в холодильнике в течение нескольких часов отфильтровывают N -триметилсилилфтали 1ИИД npoKojBaiOT его небольшими порци Ми петролейкого эфира (40-60 С) и высушивают под вакуумом. Выход 299 г (1,36 м14оль, или 80%). .ПМР-спектр, ТГ : (S, Э) ; 7,73 (центр  рко выраженных сигналов, 4), Смесь 35 г {0,10 моль) бенэилпекиииллин-б-сульфоксида , 125 г (0,57 мол Н-триметилсилилфталимида, 260 мл чист го диметилацетамида и 15 мл (0,1 моль триметилсилилацетата нагревают при пе ремешивании в течение 3,5 ч при 105с Реакционную смесь, содержащую l-(l-тр мети лсилилоксик арбоннл-2 -мвтиллропен 2 ил}-3 фенилацетамидо-4-фталимидотиоаэетидинон-;2 , охлаждают до комнатной температуры и конц«итрируют под эакуумом (40°С, 1 мм рт.ст.). Остаток обрабатывают 100 мл толуола и упарква |9Т досуха. К остатку добавл ют смесь 250 мл этилацетата, 200 мл воды и 50 измельченного льда, добавл ют 4 и. раствор сол ной кислоты до рН 1,8 и после интенсивного перемешиваии  в та чение 15 мик при отфильтровывают фталимид. Органический слой отдел юТ) промывают холодным 0,02 и. раствором сол ной Кислоты и обрабатывают углем. Расчвор высушивают над сульфатом магН ни , упаривают дЪсуха и растирают с этйлацетатом. Целевой продукт отфильт ровывают и прокывают небольшим количеством этилацетата. Получают 1-(l-Kaj бокси-2-метилпропен-2-кл) -3-фенилаце ал«до- 4-фталимидотиоаэетидинон-2 . ...... Выход чистого аэетидинона 32 г ( 67 Ммольили 67%) . г ПМР-спектр,Г: 1,89 (5, 3); 3,72 )(в,2) 4,87 (6, 1); 5,08 ( широкий 6,2); 5,10 (d, 1;3- 4,5 гц) ; 5,30 (d5,l 3 4,5 ГЦ и 8,5 ГЦ)) -7,25 ( рко ьырлженные сигналы, V) j /,4& (d, 1; За 8,Ь ГЦ)) 7,74 (широкий э, 2). ИК--спектр,1см1квг) S 3300, 3085,3060, .5030, 1770, 1740, 1712, 1665, 1600, 1530, К суспензии 14 г (29 ) 1-(1карбокси-2- митилпропе 1- :-ил ) -З -фенилацетамидо-4-фталимидоазехидиий ({аг2 в 100 1мл тетрагндрофурана добавл ют раствор 35 ммоль д иаэомЁтана ь днэтиловом эфире. Прозрачный растьор оерабатывают уксусной кислотой дл  удалени  избытка диаэометана и упаривс к)х досуха . После добавлени  100 мл бензфла фильтруют, концентрируют и хроматографируют на колонке, содержащей 500 г силикагел , элюиру  смесью толуола и этилацетата (4:1 по объему). Получают 1--(1-метоксикарбоиил-2-м«зтилпропен- 2-ил ) - 3-фени.)1ацетамидо-4 - фталимидоазетидинон-2. Выход 6,2 г (12,6 М1.1оль, или 43%). ПМР-спектр, : 1,91 ( а , 3) ; 3,51 (9,3)г 3,77 ( 6,2)I 4,77 iS,1); 5,05 (широкий 6,1); 5,14 (широкий s,l); 5,13 (d,lf3-4,b ГЦ); 5,40 (d,a, 1, ,5 ГЦ и 3 а:8,5 ГЦ) s 7,30 и 7,83 (широкие синглеты, f}-, 7,34 ( s, 5) и 7,38 (d,l; 3 8,5 гц) . ИК-спектр (КВг), см ;-«3310, j090, 3067, 3038,/-1760, 174е, 1718,I665, 1610,,1530, 1055. П р и м е р 6. Смесь 3,5 г (Юммоль) бенэилпеиициллин- -сульфоксида, 13 г (60 ммоль) N -триметилсилилфталимида, 5 г (25 ммоль) N-ацетилфталимида и 50 мл диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при . После упаривани  реакционной смеси под вакуумом ос таток экстрагируют хлорофор(.юм, экстракт концентрируют и хроматографируют остаток на колонке. Фракции, содержа дие целевой прсдукт, собирают v, упариьают досуха. Поуш растирани  с н-гексаном остаток отфильтровывают и высушивают . Выход 1-(l-кapбoкcи-2- eтилnpbneн-2-ил )-3-фeнилa ,| тaмидo-4-фтaлимидoтиoaэeтидинoнa-2 составл ет 1,7 г (3,5 ММОЛЬ, или 35%). Смесь.2,1 г (6 ммоль) бензилпеницил лин-$-су ьфоксида, 26 г М-ацетилФта-, ли 1ида, 7,9 г Н-триметилсилилфталимида м 30 мл толуола перемешивают в теЧйнив 3,5 ч при . После охлаждени  смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке с силмкахелем, который подкисл ют 1% уксусной .кислоты.Сначала элюируют смесью толуола с ацетоном (4:1 по. объему) дл  удалени  фтсц имида, а з&тем смесью толуола с ацетоном (3:1 по объему), содержащей 0,5% уксусной кислоты . Фракции, содержащие целевой продукт , собирают и упаривают досуха. Получают 1-(1-карбокси 2-метилпропеа-2-ил ) -3-фенилацета№О1До-4-фталимидотио-1 азетидннси-2. Выход 400 мг. Л-p И м e p 7„ К оусьй.-.; - U , (29 ммоль) i-{3.-Кйрбоксй:--й-- ча й,::прС(иен-2-ил )-З-феийлаце са ждс- г-ф-йа й у, до-гиоазетидиноне-З э IQ. м  4®ттаагг ; :; фурана добаалйют рпстЕо;;; 35 .д-доль ди- азометана в дкзти гово эфнр& .;e-- , ние 1 мин, Дл  удалени  избытка JSRSos/isvasa добавл ют уксусн каоло у sj прс5ь;-р.пч ному раствору и упарг лают досуха, iOcTaroK растаорй 01 ь Юр .Ш., рофурана и 7 мл триэткламииа и pact вор нагревают при 67®С в le ssisis 15 Г4ИИ. Реакционную смесь конценг-рнру ютПОД вакуумом, остаток растЕПр юГ s этилацета-те, обрайатывают ,yr«es-i к CHG ва. концентрируют до кебольй.ео (онцентрах обрабатывают чет:.лрей;х;лс1 -Н :; . fbiM углеродом («-SO мл) , Фйль;/ру.;з- is фильтрат упар ваюг  осука. Остаток хроматеграфйруют койСп:- ке, содержащей 500 г с.члйкё.га  J элйиру  смесью толуола с STHJsaueiraKiM {38 i no объему). Сначала выдел ют /-фен ла ле чр.шдй ДЗ-дезацетоксицефалсспорановук кйС лоту (бб мг) , затем 1-(1 ме1акси1карбо нил-2-матилпропенил)-3-фен ладе1габ.Ш с4-фталнмидоткоазетйдивон 2 (6,4 г 13 ммоль, ИЛИ 45%). ПМР-спектр .(дейтерохлороформ,50 Me ЖС-внутренний эталон) г ррт 2ЛЙ (8,3)|2,29 (6,3) г 3,59 (6,ЗИ 3,73 ( S,-2)j 4,95 (ааД: Э--5,;).т 5 .7,5 5,29 (6,1,- а.:. 5,5 гцЬ 7,01 (4,1 7,5 гд) i 7,26 {игиьч-нглй, 1Л2 ( Sf 5); 7,76 (широн; 5 Sj2). ИК-спектр (KBjv)y eWVsSjC . 3090, 3068, 3035, 1778, 1742, 1715/ 1.670 1530, 14S8, 1052о 4.4- д 1тко вкг, Кроме того, выдел юА -11 (1 метоксикарбокйЛ - датйлпропанил ) -3-феннл-ацетамнжос эе-ундайой-З., Выход 365 мг (5,2 MtiOB&i, ;;;КИ 18§: ПМР-спектр, г С,3-| 2,23 ( 8,3) 3,62 Зр7б (§,3) ,{dd ,1 3 4,5 ГЦ и 7,5 rui а 1 3 4,5- ГЦ) t 6,81 ( Й.1, : S «7,5 .ГЦ)-; 7f 31 (SsS) , йК-саектр (КВг) , см 3«3315f .3065j 3035, 177S, 1728, 1675 -1525. 14Эа, 1225, 1075. . , Примере; Смесь 30,2.г (198 ммоль) гексагидрофтайкмйда бОьЯ {246 ммоль) Ы,(тримегилсилй:л)-ацетамида и 240 мл сухого ацетон три ла перемешивают в течанке 15 «.йрй комнатной температуре и упар веж) досуха . Остаток перекрнс-галлкзовывак г в сухого Н-гептана. рнход М. ---трнметйй еилилгексагидроф алимидт 20. г 52 ммоль, или 46%) . . ПМР-спектр, ds 0,4С () 1/301 ,90 (м,8)г.2,80 {«-,21 .3 и 4 гц) . смесь 2,3 г 6,6 №.1оль) .б ёнэнлиема щиллиН-И-сульфоксида 9 г (40 шл-хчь} . Н- риметилсйлилгексагилрофтаггкмндй iV 30 мл диметилформамида нагревают в eч5;йК й 3 4 iOO Cf После упаривани  р;.акцг;;:ной смеси досуха остаток {кс1х-;« 4м дает одно п тно при ТСХ) хро магсгр& .- Ируют на ко.:онке с силикагв ies-v5, обраСотанным 1% уксусной кислоты, sx.ic -pys: : % HHtrf раствором уксусной кислогы Б ацетоне. Целевые Фракции упарквают досуха. Остаток хроматогрвфиру к-х этсрнчно на силикагеле, обработан};v ,ivi IS уксусной КИСЛОТЫ, элюиру  «MecniG ..олуола, ацетона и уксусной кисjiiOTt; $г2г1 по объему) , Получают 31рбоксн 2-метилпропен-2-Ил) -З-г фе з- лацетамидо-4-гексагидрофталимиДоткоазетидинок-З , Виход 480 мг. ПМР-спектр, 1,,00 (м,8)) i,9) U,3) } 2,95 ( а ,2) 3,72 (s, 2 4,82 ft -I)г S,09 { б ,2) ; 5,16 (d,U 3 a 5 ГЦ) i 5,38 ( d ,4} 3 5 ГЦ и 3 s 7 ru),20 (дД) 7,30 (б, 5), 9,2 i,l). йК- спектр (хлороформ), см. ЗЗВО, 2S40f 1775, 1720, 1665, 1340-, 1160. Л р и м е р 9. Смесь 28,4 г ,20 Ки-юль) 1, 5, 5 триметилгидантоина, 48 Wt (14 ммоль) М,0-аис-(триметнлсиЛйл ) -адетамида и 240 мл ацетоннтрила перерешивгиот э течение 27 ч при комНйтйой температуре. После упаривани  реакционной смеси досуха остаток расткра эт с к-гептаном и получают 19,1г (8,iJ. №-;ой&или 81%) 3-триметилсилил- 1 f 5 е п..атилгидантоина. :U4P-cnexrp, ( 0,42 {&,9); 1,34 C,6i f 2,64 { S ,2) . ИК-с ен-гр (хлороформ), см : 2950, 1756;. i690, 1595.. CMscfe 5,3 г (15 ммоль) беизилпени шад .ан §-сульфоксида, 18 г (90 ммоль) З-грйметклсилил- , 5, 5-триметилгидантйинйг S,5 i- (30 ммоль) З-ацетил- , 5,5- -Триметилгидантоина и 75 мл диметилфэрмамида перемешивают в течение 3 ч при Пос з упаривани  под вакуумом реакциокной смеси, содержащей 1 (1-т имегилсилилоксИкарбонил-2-метилпропвн-2-чл )-3-фенилацетамиДо-4-U /. 5,, 5-триметилгидантоин-З-ил) -тиоа .двтидиогг-2, остаток раствор ют в хлороформе и хроматографируют дважды на колонке с силккагепем. Фракции, соЯгр-«а див целевой продукт собирают и тарйваюг досуха. После растирани  с к тептаном остаток отдел ют и высуши0ак т , Выход 1-(1-карбокси-2-метилпропен -2-ил ) -З-фенилацетамидо-4- (1,5,5триметилгидантоин-З-ил )-гиоазетидинона 2 срставл ет 1.3 г (2,8 ммоль). - ПМР-спектр, (f ; 1,36 {«,6); 1,87 (SfS); 2,85 (a.3)f 3,69 (s,2)f 4,86 is.5)f 4,99 (Ifd, 3 r 4,5 тц); 5,09 CSf2) 5,38 (l,d} 3« 4,5 ГЦ, 3«8,5 ГЦ); 7,29 (S,5); 7,77 {l,dj ,5гц);: В,28 ( E,) ,. Смесь 350 мг (1 ммоль) бензилпени1- .иллии- 5-сульфоксида, 3,9 г (23 ммо ь) З-ацетил-i,5,5 триметилгидантоина, 1р2 г (б ) 3-триметилсилил-г1,5,5-гриметипгидакгоина м S мл толуола перемешивают в течение 2 ч при После уларн акм  реакционной пмеси досуха остаток очищают по методике при мера 8.

Получают 240 мг (51%) 1-(1 карбокси-2-мегилпропен-2-ил )-2-фенилацетамвдо-4 (1,5,5-триметилгидантоин-З-ил)-гиоаэетидинона-З .

Пример 10. Смесь 14,1 г (0,1 моль) 3, З-диме-хИлглутаримида, 26 мл (0,1 моль) М,о-бис-(триметилсилил )-ацетамида и 120 лл ацетокитрнла перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После упаривани  раствора под вакуумом досуха остаток раствор ют в 200 мл н гептана и этот pacTBgp выдерживсоот в течение 16 ч при О С. После отделени  кристаллов фильтрат концентрируют до 50 мл и снова выдерживают в течение 16 ч при 0°С, Собирают вторую порцию кристаллов. Получают всего 15,6 г (0,073 моль или 73%) N -триметилсилил-3,3-диметилглутаримида .

ПМР-спектр, 0,38 (s,9) 1,07 (8,6); 2,40 (s,4).

Смесь 2,3 г (6,5 ммоль) бенэилпенициллин-5-сульфоксида , 8,5 г (40 ммоль) N-триметилсилил-3,3-диметилглутаримида ч 30 мл диметилформамида перемешивают в течение 3.,5 ч при . После концентрировани  реакционной смеси, содержащей 1-(1-триметилсилилоксикарбонил-2-матилпроггенил ) -3-фенилацетамидо-4- (3,3-диметилглутаркмидо)-тиоазегидкнон-2 , досуха остаток раствор ют в смеси 50 мл уксусной кисло1ы и 50 мл воды, содержащей 2% уксусной кислоты..

После доведени  рН до 1,8 добавлением 4 н. раствора сол ной кислоты раздел ют слои и органический слой обесцвечивают углем и концентрируют,

После упаривани  растворител  поди вакуумом остаток раствор ют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на колонке с силикагелем,, обработанным 1% уксусной кислоты.

В качестве элюента используют смесь толуола, ацетона и уксусной кислоты (5:2:1 по объёму) . Болыь-ую фракцию упаривают досуха и остаток обрабатьгвают небольшим количестзом метилиэобутнлкетона . Получают 430 мл 1(1- -карбокси-2-метилпропенил)-3 фенилацетамидо-4 (3,3-диметилглутаримидо) тиоаэетидинона-2.

ПМР-спектр (дейтерохлороформ+диметилсульфоксид -Ли«дейтеройцетонCDjCOCl 1,02 (6,6); 2,14 (5,3) 2,27 (5,3)| 2,57 (,4); 3,67 (&,2) и 5,15 (dd,1 3 е 5 ГЦ и 3 7,5 гц); 5,37 ( d,lj 3 г 5 ГЦ); 7,33 (3,5) г 1 , (d,l; 3 7,5 ГЦ); 8,93 (8/1).

ИК-спект1з (КВг), см :3320, 2960, 1775, 1700, 1500, 1220, 1120;

Пример 11. Смесь 15,5 г (0,1 моль) 3-этил-3-метилглутаримида, 25 мл (0,1 моль) N,o-6ис(триметилсилил )-ацетамида и 120 мл ацетонитрила

перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют. После растворени  остатка в 50 мл гептана этот раствор выдерживают при в течение 24 ч. Затем отфильтровывают

j кристаллы, дополнительное количество которых из маточной жидкости. Выход Н -гр«метилсилил-3-этил-3-метилглутаримида составл ет 3,5 г, ГШР-спектр, (f 0,39 (8,9); 1,00

5 м,8); 2,39 (s.

После до&авлгни  9,1 г (40 ммоль) Н-триметилсилнл-3-этил-З-метилглутаримида к раствору 2,3 г (6,5 ммоль) бе зилпенициллин-Ь-сульфоксида в 30 мл диметилформамида реакционную смесь

перемешивают в течение 3,5 ч при , а затем концентрируют под вакуумом. растворени  остатка, содержащего 1-(1-триметилсилилоксикарбонил-2- -метилпропенил)-З-фенилацетамидо-45 -(3-этил 3-метилглутаримндо)-тиоазетидинон-2 , в смеси 50 мл уксусной кислоты и 50 мл воды, содержащей 2% уксусной кислоты, довод т рН до 1,8 добавлением 4 н, раствора сол ной кислоты

0 и раздел ют ,с;юи. Органический лой обесцвечивают углем и концентрируют под вакуумо.} остаток раствор ют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на. колонке с силикагелем,

5 пропитанным 1% уксусной кислотЫр элюи-. ру  смесью толуола, ацетона и уксусной кислоты (5:2:1 по объему). После упаривани  досуха получают 120 мг 1-(1-карбокси-2-метилпропенил)-3-фенил0 ацетамидо-4(3-этил-З-метилглутаримидо )-тиоазэтидинона-2..

ПМР-спектр(дейтерохлороформ и следы диметилсульфоксида) , 3- : 0,86,0,85 и 0,9f (счновные сигналы, 8) ; 2,15 (6,4); 2,29 (S,3); 2,29 (S,3); 2,55 (5,4); 3,68 (6,2); 5,07 и 5,16 (ив,; ГЦ и 3 s7,5 ГЦ); 5,37 (d, 1; Jr 5 ГЦ)f 7,33. (8,5); 7,54 (S,5),00 X 3 широкий, 1).

.

ИК-спектр (KBf), 3350, 2975,

0

1780, 1700, 1550, 1220.

Пример 12. К раствору 20 г (57 ммоль) феноксиметилпенициллин-5-сульфоксида в 200 мл диметилацетамида добаал ют 60 мл (350 ммоль) три метилсил леукцинимида. После перемешивани  реакционной смеси в течение 3 ч при растворитель удал ют под заKyyiMOM и остаток,содержащий l-d-TpHf метилсилилоксикарбонил-2-метйлйроп8н

60 -2-ил) -3-ч1)еноксиацетамило-4-сукцинимидотиоазетидииом-2 , раствор ют в смеси 200 мл этиладетата и 200 мл воды, сслержаадей 2% уксусной кислоты.

После доведени  рН ло

S татный слой обесцвечивают углем, разбавл ют 500 MJI толуола и конценгрируют . Полученное аморфное твердое aem.f , во отфильтровывают, прокывг к т диэтнло вым эфиром, раствор ют в мкнимальном количестве хлороформа и .-;роматограф зруют на колонке с силикагелем, г.ропитайным 1% уксусной кислоты, элюкру  смесью толуола, ацетона и уксусной кислоты (6;2:1 по объему). Фракци , содержащие целевой продукт, объеднниют и упаривают под вакуумом. Получают 2,6 г {1-карбокси- 2-меткл пропен-2-ил)-3-феноксиацетамидо-4- -сукцинимидотиоазетидинона-2, ПМР-спектр, (: 1,91 (6,3); 2,73 (в,4); 4,64 (s,2)f 4,8j (S,} 5,16 б,2); 5,17 (d,lf3 4,65 гц) г 5,45 и 5,58 (dd,l, л - 4,65 гц) г 5,45 и 5,58 (dd,i; 3s 4,5 ГЦ и Зг 8 гц) ; 6,80 7 ,40 {м, 5); 8,61 (в, Л 8 гц) . ЯК-спектр (КВг) , 3300, 2950, 1775, 1725, 1250, 1150, Смесь 550 мг (1,5 ммоль) феноксиметилпенициллин-а-сульфоксида 1 5 мл (8,8 ммоль) N-триметилсилнлсукциииМИДа и 5 мл диметилацетамида перемеши вают 6 течение 2 ч при , а затем концентрируют. Полученное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, пропитанн№4 1% уксусной кислоты, злширу  смесыа толуола,- ацетона и уксусной кислоты (6:2:1 по Объему). Фракции, содержащие иелввоЯ продукт собирают и упаривают под вакуумом. По лучают 120 мг белого Ь-(1-карйокск 2 -метилпропен-2-ил)-1-ф«нoкcйгдeтaмaдc -4-сукцинимидотиоаэегндинока 2. Пример 13. Смесь 12,9 г (30 ммоль) Р -этокси-с4- афтилпеницил лин-5-сульфоксида, ЗО мл (J75 ммоль) Н-тримртилсилилсукцинимнда и 100 мл | ..диметилацетамида перемешиваю в хе1 чение 4,5 ч при . После удалени  растворител  под вакуумом н добавлени  100 мл толуола к масл нисгр му остатку происходит кристалли;;.хн.и  j сукцинимида. После фильтрованн  .с ий- трах , содержащий 1-(1-триметклсили о1Ссй карЬонил-2-метилпропеи-2-ил) -З-р-э- ок;си-оЬ-нафтоиламино-4-сукцинимидотиоаэеи ти инон-2, упаривают под вакуумом. Ос таток раствор ют в 150 мл зтилацетата охлаждают до и промывают мл ацетатного буфера, содержащего 4 н. раствор сол ной кислоты (рН 2,в). После высушивани  и обесцвечз вани  этилацетатного раствора углем раствори тель удал ют под за.куумом и остаток хрома ографируют. на колонке с с лнкагй; лем, .элюиру  смесью .yKcycHoft кислоты, аце.тона и ( по овъаму).. Получают 1,0 г 1-(1-карвокси-2 здетйЛ- пропен-2-ил)3- -этокси-сз(.-нафтоиламиио -4-сукцинимидотиоазетидинона 2, ПМР-спектр,1,31 (i,3f 3«6,5 гп/7. 1,80 (&,1) 2,57 (s,4)i 4,05 (d,. . 6,5 гц 4,84 (S, 1); 5,00 (5,2), (dd.is 3 4,5 ГЦ); 5,41 и 5,53 id, 4;5 ГЦ и 3-1, гц),85 7 ,60 (м, 6); 8,06 (с/,Л; J 7,5 гц) . ИК-спектр (КВг), см : 3300, 3000, 1790, 1760, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160, пример 14. Смесь 1,8 г (5 ммоль) феноксиметилпенициллйн Ь- сульфоксида и 6,6 г (30 ) N-триметилсиг .илфталимида в 35 мл диметилацйгамида нагревают при 100с в течение 2 ч. Реакционную смесь, содержащую 1-(1-триматилсилилоксикарСонил-2-метилпршпен-2-ил ) -3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоаэетидинон-2 , упаривают досуха, обрабатывают 30 мл дихлорметана и фильтрук т. Фильтрат конценгрируют и хроматографируют на колонке с силикагелем , пропитанным 1 уксусной : кислоты, элкзиру  смесью толуола и ацетона (4:1 по объему), содержащей 1% уксусной кислоты. Получают 1-(1-карбокси-2-метилпропен-2--ИЛ ) -3--феноксиацетамидо-4-фталимидoтvJoaзeaидинoн-2 . Выход 1,11 г (2,24 М}ло ь, или 45%). , ПМР-спектр, cf-: 1,97 (6,3); 4,66 (8,2); 4,85 (6,1); 5,12 (широкий 6,2); 5,24 (d,l; ,0 ГЦ); 5,50 (dd,l; 3 5,0 ГЦ и J 8,5 гц) 6,9 - 7,9 ( рко выраженные сигналы, 9),- 8,39 ( d , 1; D - 8,5 ГЦ) , . ИК-спектр (КВг), см: 3300, 1780, 1740, 1710, 1,660, 1590, 1520, 1490, 1350, 1290, 1220 1170, 1090, 1060, П р и м е р 15. Смесь 200 г (0(57 ммрль) бензилпенициллин-8-сульфоксида , 600 мл (3,68 моль) N-триметилсилилсукцинимида и 2000 мл диметилацетамида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 ч при 100°С. После концентрировани  реакционную смесь разбавл ют 2000 мл этилацетата и прогнивают трижды 1750 мл холодного ацетатного буфера (2%-на  уксусна  киспота), со-. держамего 2 н. раствор сол ной кислоты ,, до рН 1,8. Затем органический слой высушивают над сульфатом магни , обесцвечивают углеМр концентрируют до состо ни  ГУСТОГО масла и раствор ют с небольшом количестве х;;ороформа. Раствор хроматографируют на колонке с силикагелем ,, элюиру  смесью хлороформа и толуола ( ho объему), толуола и ацетона (5:1 по объему) и толуола и , ацетона (5tl по объему), содержащей 1% уксусной кислоты. После повторени  указанной методики выдел ют 1-(1-карбоКси 2-метилпропен--2-ил )-3-п1 енилацетамидо-4-сукцинимидотиоазетидинон-2 (19 г) и 7-фенилацетамидо-ДЗ-дезацетоксицефалоспорамо вуго кислоту (10 г), Раствор 1,1 г (3 ммоль) В-сульфоксидного производного 6-фтгьлимидопони-нллановой кислоты в 20 мл диметилаце1 амида оврабахьавают 4 г (18 ммоль) М-триметилснлилфталимида при 10(. Ч реа 4ч смесь, содержащуго , 1-(l-триме ТИйснлилоксикарвонил-.Зг-мегиларогшн-2-ил )3-фталимидо-4-фталнмидотиоазети динон-2, концентрируют, остаток раст вор ют в 30 дихлориегана и раствор фильтруют. Фильтрат кронатографи руют на колонке с сн/шкаг елем, пропи танньаы 1% уксуснойкислоты, элюнру  смесью толуола и ацелона (4:1 по об ье му) / содержагдей 0,5% уксусной кислоты Получают 100 мг 7--фталиьшао-АЗ-де эац-бтоксицефалоспоргвновой кислоты и 210 мг 1-( i-s ap ioкci1-2-i ч&тs  пporreн-2-йл )-3- -фтaL«йl ia( o-4-фтал1 1ч дотноазетид , загр зненных диметилацетами дом. Ю Р-спектр, d J 2,14 (s,3); 5,13 (S,i) (s,2) 5,44 (a,lf ,0ru 5,73 d, 5,50 гчх) } 7,7-6,1 ( рКО ВсЬ аженньае снгнйпы, 8) . ИК-спекгр (КВг) , см S 1780, 1770 1740, 1710, 1600, 1390, 1260, 1050. П р и м е р 16. 4,4 г tlO ммо ь) бемзиловог о эфира бенчилпемнинллин-$-сульфоксида , 12,5 г 57 ) W-трнметипсйлнлфталкмнла, О,Л мл (4 «моль) уксус 5ой кислоты и 26 мл ди «тнлaueтa  ,цa .черемешивают в .т«,чение 3 ч при , ДнмйтилацеогаМИД упар «а от при добавлении толуола, фгХйлйм д отфильтровьшаиг, к фильграт-у  о 5аал 1от 50 мл зтм.пдцетата и воды, довод т рН смеси до 2 добавлением со ЛИНОЙ кнслоты, перемешивают 5 мин, от фильтрезывагот вторую порцию фталими А , СЛОИ.раздел ют и органический слой прогФ аают водой, обесцвечивают углем, высушивают над сульфатом магни  и концентрируют досуха. Остаток экстрагируют неболыкмм количеством толуола (10-25 мл) и экстракт хромато графкруют на колонке с силккагелем, э;1 оиру  смесью толуола и этнлацетата (от 5г 1 до 3s2 по объему). , Получают 300 мг 1-(1-бензилоксикар6онил-2 метилпропен-2 ил}-3 фенил ацетамидо-4-фталимидотиоаэеткдинона З « 1,92 {S,3}f 3,73 Л 5P-cпeктp,. (S,2); 4,89 (8,1) 5,08 {s/3)j 5,12 Сь, 1)5 5,18 (d, Ij 3 4,5 ГЦ} f 5,.3S {8d,lv 3 4,5 ГЦ и a 8 ru)j 7,26 (a.ls 3 8 ГЦ) 7,20-7,60 {M,.VO)j 7,77 (8,4}.ИК-спактр (КВг), см : 3300, 1775 1735, 1705, 1660, 128a, 1050. Пример 17. Смесь 4,8 г {10 -й4ОЛь) п-нитробенэилового зфкра бвнзилпенициллин-6 сульфс ксида, 12,5 (57 ммоль) N-триметилсилилфталимида Ojl мл (2 .ммоль) уксусной кислоты и 26 мл диметилацетамила перемешивают в течение 4 ч при . Растворител удал ют под вакуумом, к масл нистому остатку йо авл Ъг .50 wui зтилацатата   100 мл воды и подкисл ; т ео  иоа кнслохой до рН 2. Смесь, содержащую осадок, обесцаечивают ухлем л фильтруют . Органический слой npof-uJijaiOT водой , высушивают и упа чшаыч-. Остаток акстраг-ирузот ncooju.uiHf.-i количеством толуола (25 t-ui) и сжстракт хроматографнруюг на силнка1-еле., зльоируи смесьш толуола и этилацетата (4;1 по Объему). Оораэующуюсн iieiiy обесцЕйчивают углем в среде этилацетата , После фильтровании и уаариьани  досу:;а получают 140 мг 1 - (1-п--нитробен: илоксикарбонил-2-мeтилnpoueн--2 - -ил) -Э-фенилацегамидо-4-фталимидотиоазетидино . . ПМР-сиехтр, 1,91 (э.З); 3,76 (S,2) ; 4,97 (&,)} Ь,07 ld,l; J « «4,5 ГЦ и 3-8 ГЦ) ; 7,27 {d,Uj .7,5 гц);7,36 (5,5); 7,44 (3,2; д: 8,5 ГЦ); 7,78 (б, 4); 8,11 (d,2j 3i.8,5 ГЦ) . ИК-саектр (КВг), см : 3400, 1780, 1740, 1710, 1510, 1350, 1290, 1060. Изомерный ;-(1-п-Яитробензмлокснкарбонил-2-метилпропенил ) -3-фeiiилaцeтaмидo-4-фтaли шдoтиoaзeтндинoн-2 (51i мг) выдел ют после перекристаллизации иэ этилацетата. ПМР-спектр, с J 2,25 (s,3); 2,35 {в, 3) t 3,75 (6,2) ; 4,91 (3d, i, 3 - 5,5 ГЦ и J 7,5 ГЦ); 507 и 5,33 (if, 2; J« И ГЦ),- 518 (d,l Л.5,5 гц) J 6,67 (d,i; 3 7,5 ГЦ) 7,38 (&, 5Ь 7,42 (d,2; 3 8,3 гц;J 7,fi3 (s 4) 8,07 (а, 2; J . Н,5 гц . ЙК-спектр (КВг), см S 3350; 1785| 5740, 1720, 1520, 1355, 1300, 1,230, 1070, 1080. Пример 18. Смесь 5 г (10 ммоль) триг.5етилсилилоього эфира бенэилпекициллин-$-сульфаксила,12,5 г (57 ммоль) N -тркнетилсклилфта имида, 0,6 мк (10 ) уьсусноЯ кислоты и 26 мл диметнладетамида перемешивают в течение 3,5 ч при 105°С, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. К остатку добавл ют 100 мл холодного этилацетата и 50 мл холодной аоды и подкисл ют сол ной кислотой (рН 1,5). Смесь фильтруют и органический слой про №1йают водой, обесцвечивают углем и высушивают и упаривают. Остаток экстрагируют неболЫ1Л1м количеством толуола; Экстракт обесцвечивают углем и растворитель удал ют под ваKyiMOM . Получают 3,8 г (79%) 1-(1-карбокси 2-метилпропен-2-ил )-3-фенилацетамждо 4-фталимидотиоазетидинона-2 . П р и м е р 19. Смесь 2,8 г ( 7 ) трет-бутилам да беизмлпенициллин-S-сульфоксида , 3,8 г (40 ммоль) М-трим«тилсилнлфталимида, 0,2 мл ( 4 ммоль) уксусной кислоты и 16 мл днметнлацетамида перемешиваадт в теча мне 3,5 ч при 105С. После охлажден1   реаншшииуи смйсь юьшивают   159 мл