CN103748079B - 哒嗪酮混合物及其作为daao抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物及其药用盐，其制备方法，含有其的药物组合物及其在治疗中的用途，其中R1和R2如说明书中所定义。
Description
本发明涉及哒嗪酮衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物以及其在治疗中的用途，尤其是在治疗或预防与D-氨基酸氧化酶(DAAO)相关的病症中的用途。
超多巴胺能(hyper-dopaminergic)理论已经促使精神***症药物发现达数十年并且已经产生著名的药物如氯氮平(clozapine)和奥氮平(olanzapine)。虽然这些药物能够高度有效地针对精神***症的阳性症状并且已经对许多患者有益，但是它们并非完全的解决之道，其中针对疾病的阴性和认知方面几乎没有或没有效果并且在一些情况中具有不期望的副作用分布。在备选的假说中，超谷氨酸能(hyper-glutamatergic)理论具有许多价值，其中第一个真正的证据来自使用PCP(苯环利定(phencyclidine))，MK801或***(ketamine)，直接的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-受体拮抗剂，该拮抗剂能够在健康的人类志愿者体内产生精神***症样复合症状或使精神***症患者的临床症候恶化。然而，使用激动剂直接调节NMDA受体还未证明是成功的，其中兴奋性毒性(通过神经递质的过度刺激)导致不期望的副作用。一种备选的方法瞄准NMDA受体激活所需的共激动剂。这些是甘氨酸和丝氨酸(D-SER)。通过使用甘氨酸转运抑制剂增强NMDA受体活性的尝试已产生临床化合物(但是至今没有上市的药物)。D-SER是共激动剂，其具有甚至比甘氨酸更强的效力，并且因此调节D-SER可以代表一种备选的策略。提高D-SER水平的一种方式是降低DAAO的活性，该酶将其从突触间隙移除。
DAAO酶抑制剂是本领域中已知的。例如，Adage等，EuropeanNeuropsychopharmacology2008，18，200-214描述了AS-057278，一种小分子DAAO酶抑制剂。类似地，Sparey等，Bioorganic＆MedicinalChemistryLetters，2008，18，3386-3391证明了含有具有羧酸基团的小杂环的分子能够抑制DAAO酶。Ferraris等J.Med.Chem.2008，51，3357-3359和Duplantier等J.Med.Chem.2009，52，3576-3585描述了没有羧酸基团的DAAO抑制剂。WO2008／089453中描述了来自Sepracore的另外一系列的含有羧酸的DAAO酶抑制剂。
我们现在已经发现了一类新的作为DAAO酶抑制剂的化合物，其具有所需的活性分布。本发明的化合物具有有益的效力、选择性和／或药代动力学性质。
根据本发明，因此提供了式(I)的化合物
其中
R1表示氢或氟原子或三氟甲基；
R2表示基团-X-Y-R3；
X和Y各自独立地表示键，氧原子或基团-C(O)，-S(O)n，-C(O)NR4，-S(O)2NR4，-NR4，或-CR4R5-，前提是X和Y不能同时都表示键并且前提是如果X和Y都不是键，则X和Y中的至少一个表示-CR4R5-；
n是0、1或2；
各个R4独立地表示氢原子或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各个R5独立地表示氢原子，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基或=CH-；
R3表示3至10元饱和或不饱和碳环或杂环***(carbocyclicorheterocyclicringsystem)，所述环***自身任选被选自以下各项中的至少一个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氧代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基(C1-C6alkylsulphinyl)，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基(-NH2)，-CON(R6)2，C1-C6烷基氨基，二-(C1-C6烷基)氨基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基氧基，C3-C6环烷基甲基，-[O]p-(CH2)q-O-R7和4至6元饱和或不饱和杂环(任选被选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的至少一个取代基取代)；
各个R6独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
p是0或1；
q是1、2、3或4；并且
R7表示C1-C6烷基；
或其药用盐。
除非另外说明，在本说明书的内容中，烷基、烯基或炔基取代基，或取代基中的烷基、烯基或炔基部分可以是直链的或支链的。C1-C6烷基／部分的实例包括甲基，乙基，丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2,2-二甲基-1-丙基，2--甲基-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基和正己基。C2-C6烯基／部分的实例包括乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1,3-丁二烯基，1,3-戊二烯基，1,4-戊二烯基和1-己二烯基。C2-C6炔基／部分的实例包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基和1-己炔基。
类似地，亚烃基／部分可以是直链的或支链的。C1-C6亚烃基／部分的实例包括亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚正丁基，亚正戊基，亚正己基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，1,2-二甲基亚乙基，1-乙基亚乙基，2-乙基亚乙基，1-、2-或3-甲基亚丙基和1-、2-或3-乙基亚丙基。
C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代基／部分将包含至少一种卤素原子，例如一个、两个、三个、四个或五个卤素原子，其实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或五氟乙基。
C1-C6羟基烷基取代基／部分将包含至少一个羟基，例如一个、两个、三个或四个羟基，其实例包括-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH(OH)CH2OH，-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。
二-C1-C6烷基氨基／部分中的烷基可以彼此相同或不同。
在R3的定义中，饱和或不饱和3至10元碳环或杂环***可以具有脂环族或芳族性质，如4至6元饱和或不饱和杂环取代基也将如此。不饱和环***将是部分或完全不饱和的。
为避免疑义，当R3表示任选取代的3至10元饱和或不饱和碳环或杂环***时，则应当理解，本发明不包括任何不稳定的环结构或任何O-O、O-S或S-S键，并且取代基(如果存在)可以连接至任何合适的环原子。R3部分可以连接于导致形成稳定结构的任何杂原子或碳原子。相似的注释对于R3环***上的任选的4至6元饱和或不饱和杂环适用。
当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为是任选取代的时，将理解，所述部分或基团可以是未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。将理解，对取代基的数目和性质进行选择以避免空间上不期望的组合。
在本发明的一个实施方案中，R1表示氢原子。
X和Y各自独立地表示键，氧原子或基团-C(O)，-S(O)n，-C(O)NR4，-S(O)2NR4，-NR4，或-CR4R5-，前提是X和Y不能同时都表示键并且前提是如果X和Y都不是键，则X和Y中的至少一个表示-CR4R5-。
各个R4独立地表示氢原子或C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基，优选甲基，或C1-C6，或C1-C4，或C1-C2卤代烷基，优选三氟甲基。
各个R5独立地表示氢原子，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基，优选甲基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2卤代烷基，优选三氟甲基或基团=CH-以致-CR4R5-表示亚烯基部分，-CR4=CH-或-CH=CR4-。
在本发明的一个实施方案中，X表示键，氧原子或基团-C(O)，-S(O)n，-C(O)NR4，-S(O)2NR4，-NR4，或-CR4R5-(例如CH2或CH(CH3))，并且Y表示键或-CR4R5-(例如CH2或CH(CH3))，其服从以上前提条件。
在本发明的另一个实施方案中，X表示键，氧原子或基团-C(O)，-S(O)n，-C(O)NR4，-S(O)2NR4，或-CR4R5-(例如CH2或CH(CH3))，并且Y表示键或-CR4R5-(例如CH2或CH(CH3))，其服从以上前提条件。
在本发明的另一个实施方案中，X表示-CR4R5-(例如CH2或CH(CH3))并且Y表示键，氧原子或基团-C(O)，-S(O)n，-C(O)NR4，-S(O)2NR4，-NR4，或-CR4R5-(例如CH2或CH(CH3))，其服从以上前提条件。
在另一个实施方案中，X表示基团-S(O)n(例如-S-)，-CHR4(例如CH2或CH(CH3))或并且Y表示键或基团-CHR4(例如CH2)，其服从以上前提条件。
在另一个实施方案中，X表示基团-S(O)n(例如-S-)，-NR4(例如N(CH3))，-CHR4(例如CH2或CH(CH3))或尤其是-CHR4，并且Y表示键或基团-CHR4(例如CH2)，其服从以上前提条件。
X和Y的组合的具体实例包括以下中的任意一个或多个：
| X | Y |
| S | CH2 |
| CH2 | S |
| CH2 | CH2 |
| S | CH(CH3) |
| SO2 | CH2 |
| CH2 | SO2 |
| O | CH2 |
| O | CH(CH3) |
| C(O) | CH2 |
| C(O)NH | CH2 |
| S(O)2NH | CH2 |
| CH2 | CH(CH3) |
| CH(CH3) | CH2 |
| CH2 | C(CH3)2 |
| C(CH3)2 | CH2 |
| -CH=CH- | 键 |
| 键 | -CH=CH- |
| CH2 | 键 |
| 键 | CH2 |
| 环丙基 | 键 |
| 键 | 环丙基 |
| CH(CH3) | 键 |
| 键 | CH(CH3) |
| N(CH3) | CH2 |
在本发明的一个实施方案中，X和Y的优选组合包括以下中的任意一个或多个：
在本发明的另一个实施方案中，优选的是，X和Y都表示CH2。
各个R6独立地表示氢原子或C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基。烷基的实例在上文描述并且包括甲基，乙基，异-丙基，正丙基和正丁基。
R7表示C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基，其实例之前已经描述。
根据本发明的一个方面，R3可以表示3至10元(例如3，4，5或6至7，8，9或10元)饱和或不饱和碳环或杂环***，所述环***任选被选自以下各项中的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟，氯或溴)，羟基，氰基，氧代，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基，C2-C6或C2-C4烯基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2卤代烷基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2羟基烷基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷氧基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2卤代烷氧基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷硫基(alkylthio)，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基亚磺酰基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基磺酰基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基羰基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基羰基氧基，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷氧基羰基，氨基，-CON(R6)2，C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基氨基，二-(C1-C6，或C1-C4，或C1-C2烷基)氨基，C3-C6或C3-C5环烷基，C3-C6或C3-C5环烷基氧基，C3-C6或C3-C5环烷基甲基，-[O]p-(CH2)q-O-R7和4至6元饱和或不饱和杂环(任选被选自C广C4烷基如甲基或乙基和C1-C4烷氧基如甲氧基或乙氧基中的至少一个取代基，例如一个、两个或三个取代基独立地取代)。
所述杂环***将包含选自氮、硫和氧中的至少一个环杂原子(例如独立地一个、两个、三个或四个环杂原子)。可以使用的饱和或不饱和3至10元碳环或杂环***的实例，其可以是单环或其中两个以上的环稠合的多环(例如二环)，包括以下中的一个或多个(以任意组合)：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，二环[2.2.1]庚基，环戊烯基，环己烯基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，二唑基(例如1,2,4-二唑基)，四氢呋喃基，二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，萘基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，喹啉基，唑基，噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)，2,3-二氢苯并呋喃基，四氢吡喃基，吡唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡嗪基，噻唑烷基，茚满基，噻吩基，异唑基，哒嗪基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，吲哚基，咪唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，***基，四唑基和吡啶基。
优选的环***包括苯基，吡啶基，唑基，吡嗪基，环丙基，环戊基，环己基，四氢吡喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑基，噻唑基和哌啶基。
有利地，所述环***是苯基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基或四氢吡喃基。
在本发明的优选实施方案中，所述环***是苯基或吡啶基，尤其是苯基。
4至6元饱和或不饱和杂环取代基将包含选自氮、硫和氧中的至少一个环杂原子(例如独立地一个、两个、三个或四个环杂原子)。优选地，环杂原子选自氮和氧。这样的环取代基的实例包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基和二唑基如1,2,4-二唑基。
在本发明的一个实施方案中，R3表示3、4或5至6、7、8或9元，例如3至6或5至9元，饱和或不饱和碳环或杂环***，其任选被选自以下各项中的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟，氯或溴)，羟基，氰基，氧代，C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，C2-C4烯基(例如乙烯基)，C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)，C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)，C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，C1-C2卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)，C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)，C广C4烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基)，C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或乙基磺酰基)，C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或乙基羰基)，C1-C4烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基)，C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，氨基，-CON(R6)2，C1-C4烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)，二-(C1-C4烷基)氨基(例如二甲基氨基)，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基氧基，C3-C6环烷基甲基，-[O]p-(CH2)q-O-R7和任选被甲基或甲氧基取代的4至6元饱和或不饱和杂环。
在本发明的另一个实施方案中，R3表示5或6元不饱和碳环或杂环***，所述杂环***包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子，其中所述碳环或杂环***任选被独立地选自以下各项中的一个、两个、三个或四个取代基取代：氟，氯，溴，羟基，氰基，氧代，C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，C2-C4烯基(例如乙烯基)，C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)，C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)，C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，C1-C2卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)，C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)，C1-C4烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基)，C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或乙基磺酰基)，C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或乙基羰基)，C1-C4烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基)，C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，氨基，甲酰胺基(-CONH2)，C1-C4烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)，二-(C1-C4烷基)氨基(例如二甲基氨基)，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基氧基，C3-C6环烷基甲基，-[O]p-(CH2)q-O-R7和4至6元饱和或不饱和杂环，其优选地含有至少一个环氮原子，任选被甲基或甲氧基取代。
在另一个实施方案中，R3表示3至6元，优选5至6元，饱和或不饱和碳环或杂环***如环丙基，环戊基，环己基，四氢吡喃基，苯基或吡啶基，所述环***任选被选自氰基，氟，氯，甲基，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和甲氧基中的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个，优选一个或两个取代基)取代。
R3的具体实例包括任意组合的以下取代基中的一个或多个：
环取代基R*独立地选自氰基，卤素(例如氟或氯)，甲基，甲氧基，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，
R1表示氢原子；
R2表示基团-X-Y-R3；
X表示基团-S(O)n或-CHR4并且Y表示基团-CHR4；
n是0、1或2；
各个R4独立地表示氢原子或甲基；并且
R3表示5或6元饱和或不饱和碳环或杂环***，所述环***任选被选自氟，氯，三氟甲基和甲氧基中的至少一个取代基取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，
R1表示氢原子；
R2表示基团-X-Y-R3；
X表示基团-S(O)n，-CHR4或并且Y表示键或基团-CHR4；
n是0、1或2，优选0；
各个R4独立地表示氢原子或甲基，优选氢原子；并且
R3表示3至6元饱和或不饱和碳环或杂环***(优选苯基)，所述环***任选被选自氟，氯，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基和甲氧基中的至少一个取代基(优选独立地一个或两个取代基)取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，
R1表示氢原子；
R2表示基团-X-Y-R3；
X表示基团-S(O)n，-NR4，-CHR4或并且Y表示键或基团-CHR4：
n是0、1或2，优选0；
各R4独立地表示氢原子或甲基，优选氢原子；并且
R3表示3至6元饱和或不饱和碳环或杂环***(优选苯基)，所述环***任选被选自氰基，氟，氯，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基和甲氧基中的至少一个取代基(优选独立地一个或两个取代基)取代。
本发明的化合物的实例包括：
4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-[(4-氯苄基)硫烷基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-环己基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-环丙基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-环戊基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-[2-(4-甲氧基环己基)乙基]哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-{2-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-苄基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-(1-苯基环丙基)哒嗪-3(2H)-酮，
4-[2-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)乙基]苄腈，
6-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-(二氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[1-(4-氟苯基)环丙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-((环己基甲基)(甲基)氨基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(环己基甲基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-甲基苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-甲基苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-[2-(烷-4-基)乙基]哒嗪-3(2H)-酮，
6-{[(4-氟苯基)甲基](甲基)氨基}-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮，
6-{[3,5-二(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(1-苯基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(环丙基甲基)-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
4-羟基-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[2,4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢-哒嗪-3-酮，
6-{2-[3,4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
4-羟基-6-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮，
3,4-二(苄氧基)-6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-哒嗪，
4-羟基-6-{2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
以及其任一个的药用盐。
应当注意，以上列出的每个化合物表示本发明的具体和独立的方面。
本发明还提供一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
(i)当X表示硫原子时或当X是键并且Y表示硫原子时，将式(II)的化合物
其中Hal表示卤素原子如氯并且R1如式(I)中所定义，
与式(III)HS-[Y]t-R3的化合物反应，其中t是0或1并且Y和R3如式(I)中所定义；或者
(ii)当X表示SO时或当X是键并且Y表示SO时，用合适的氧化剂氧化式(IV)的化合物，
其中P1表示保护基(例如丙酸甲酯)并且R1如式(I)中所定义，
之后与式(V)L1-[Y]w-R3的化合物反应，其中w是0或1，L1表示离去基团(例如卤素)并且Y和R3如式(I)中所定义；或者
(iii)当X表示SO2时或当X是键并且Y表示SO2时，用合适的氧化剂氧化如以上(ii)中定义的式(IV)的化合物，之后与如以上(ii)中定义的式(V)的化合物反应；或者
(iv)当X表示氧原子时或当X是键并且Y表示氧原子时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与式(VI)HO-[Y]z-R3的化合物反应，其中z是0或1并且Y和R3如式(I)中所定义；或者
(v)当X表示C(O)时或当X是键并且Y表示C(O)时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与二氧化碳反应，之后加入活化剂并且与式(Va)M-[Y]w-R3的化合物反应，其中M是Li或MgR20，R20表示卤素原子并且w、Y和R3如以上(ii)中的式(V)中所定义；或者
(vi)当X表示-C(O)NR4时或当X是键并且Y表示-C(O)NR4时，将式(VII)的化合物
其中R1如式(I)中所定义，
与式(VIII)R4HN-[Y]g-R3的化合物反应，其中g是0或1并且Y、R3和R4如式(I)中所定义；或者
(vii)当X表示-S(O)2NR4时或当X是键并且Y表示-S(O)2NR4时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与二氧化硫反应，之后加入氧化-氯化剂然后与如以上(vi)中定义的式(VIII)的化合物反应；或者
(viii)当X表示-NR4时或当X是键并且Y表示-NR4时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与如以上(vi)中定义的式(VIII)的化合物反应；或者
(ix)当X表示-CR4R5-时或当X是键并且Y表示-CR4R5-且R4和R5各自独立地表示C1-C6烷基时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与式(IX)L2-CR4’R5’-[Y]h-R3的化合物反应，其中h是0或1，L2表示离去基团(例如卤素)，R4’和R5’各自独立地表示C1-C6烷基并且Y和R3如式(I)中所定义；或者
(x)当X表示-CR4R5-时或当X是键并且Y表示-CR4R5-且R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基但不同时都表示C1-C6烷基时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与式(IXa)R4C(O)-[Y]h-R3的化合物反应，其中h、Y和R3如以上(ix)中的式(IX)中所定义并且R4如以上式(I)中所定义，之后进行氢化反应；或者
(xi)当X和Y各自表示-CHR4时，氢化式(X)的化合物，
其中R1、R3和R4如式(I)中所定义；或者
(xii)当X表示-CR4R5-时或当X是键并且Y表示-CR4R5-且R5是=CH时，将式(XI)的化合物
其中R22表示氢原子或C1-C6烷基并且R1如式(I)中所定义，
与式(IXb)R24-CH(R26)-[Y]h-R3的化合物反应，其中R24表示膦酸酯部分(例如-P(=O)(OR)2，其中R是烷基如乙基)，R26表示氢原子或C1-C6烷基并且h、Y和R3如以上(ix)中的式(IX)中所定义；或者
(xiii)当X表示基团时或当X是键并且Y表示基团时，将式(XII)的化合物与二碘甲烷和锌铜偶(zinc-coppercouple)反应，
其中k是0或1并且Y、R1和R3如式(I)中所定义；或者
(xiv)当X表示基团时或当X是键并且Y表示基团时，将式(XIII)的化合物与二碘甲烷和锌铜偶反应，
其中l是0或1并且Y、R1和R3如式(I)中所定义；
并且任选地，其后进行以下程序中的一个或多个：
·将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物
·除去任何保护基
·形成药用盐。
方法(i)可以方便地在有机溶剂如甲苯中，在钯催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(DBA)3)和有机磷化合物如4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)的存在下进行。
方法(ii)和(iii)可以方便地在有机溶剂如二氯甲烷中、使用合适量的氧化剂如间氯过苯甲酸进行。
方法(iv)可以方便地在有机溶剂如甲苯中，在碘化铜(I)催化剂的存在下在升高的温度(例如30℃至150℃)进行。
方法(v)的第一步可以方便地在有机溶剂如二***，在低温(例如-78℃)在试剂如丁基锂的存在下进行。在第二步中使用的合适活化剂将是这样的化合物如N,O-二甲基羟基胺盐酸盐，其是可商购获得的，例如购自Sigma-AldrichCorporation，以形成‘Weinreb酰胺’，其然后与式(Va)的化合物反应从而形成适当的式(I)的化合物。
方法(vi)可以方便地在有机溶剂中使用合适的酰胺偶联剂进行。本领域中已知多种酰胺偶联剂，如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。
方法(vii)的第一步可以方便地在有机溶剂如二***中，在低温(例如-78℃)在试剂如异丙基氯化镁的存在下进行。第二步中使用的合适氧化-氯化剂将是磺酰氯并且随后的与式(VIII)的化合物的反应可以根据本领域中已知的磺酰胺偶联程序进行。
方法(viii)中的胺化反应可以方便地在有机溶剂如甲苯中，在以下各项的存在下进行：(1)钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(DBA)3)，(2)碱如叔丁醇钠和(3)有机磷化合物如4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)。
方法(ix)和(x)可以方便地在有机溶剂如二***中、在低温(例如-78℃)在试剂如丁基锂存在下进行。
方法(x)和方法(xi)中的氢化反应可以根据本领域中已知的技术进行，例如在有机溶剂如乙醇存在下，使用氢气和碳载钯催化剂，在根据需要在酸催化条件下。
方法(xii)类似于例如由Wadsworth,W.Org.React.1977,25,73已知的Horner-Wadsworth-Emmons反应。用于进行该类反应的合适反应条件在本领域中已知的。
方法(xiii)和(xiv)类似于例如如由HowardH.Simmons,RonaldD.Smith(1959)″ANewSynthesisofCyclopropanes(环丙烷的新合成)″J.Am.Chem.Soc.81(16)：4256-4264所述的烯烃的Simmons-Smith环丙烷化反应。
其中P1表示保护基如-CH2CH2C(O)OCH3的式(IV)的化合物可以通过将如上所定义的式(II)的化合物与3-巯基丙酸甲酯反应来制备。
式(VII)的化合物可以通过以下方式制备：在有机溶剂如二***中、在低温(例如-78℃)、在试剂如丁基锂存在下，将如上所定义的式(II)的化合物与二氧化碳反应。
其中CR4基团通过碳-碳双键连接的式(X)的化合物可以通过类似于以上方法(xii)的方法制备。
其中CR4基团通过碳-碳三键连接并且各个R4表示氢原子且R3表示任选取代的杂环***的式(X)的化合物可以根据以下反应方案制备：
步骤1通过将哒嗪化合物(其中R1如上文所定义)与乙炔基三甲基硅烷在有机溶剂如四氢呋喃中反应来进行。
步骤2使用碳酸钾在极性溶剂如甲醇中进行。
步骤3使用式R3-Br的化合物(其中R3表示如上文所定义的任选取代的杂环***)在碘化铜(I)和合适钯催化剂的存在下进行。
其中CR4基团通过碳-碳三键连接、各个R4表示氢原子并且R3表示任选取代的碳环***的式(X)的化合物可以根据以下反应方案进行：
步骤4通过将如上文所定义的式(II)的化合物与式HC≡C-R3的化合物(其中R3表示如上文所定义的任选取代的碳环***)在碘化铜(I)和合适钯催化剂的存在下反应而进行。
式(XI)的化合物可以通过以下方式制备：将如上所定义的式(II)的化合物与二甲基甲酰胺在有机溶剂如二***中、在低温(例如-78℃)、在试剂如丁基锂存在下反应，任选地接着进行烷基化反应。
式(XII)的化合物可以通过类似于用于制备式(X)的化合物的那些方法的方法制备。
式(XIII)的化合物可以根据以下反应方案制备：
步骤a使用例如氰化铜进行。式(II)的化合物如上文所定义。
步骤b使用式R3-[Y]1-MgBr(其中l、Y和R3如式(XIII)中所定义)的Grignard试剂进行。
步骤c使用Tebbe试剂溶液(二(环戊二烯基)-μ-氯(二甲基铝)-μ-亚甲基钛)进行。
式(II)，(III)，(V)，(Va)，(VI)，(VIII)，(IX)，(IXa)和(IXb)的化合物可商购获得，文献中已知，或可以使用已知技术制备。
本发明还提供某些新型中间体，例如式(XXX)的中间体，
其中P1和P2各自独立地表示保护基(例如苄基)，R20表示氢原子或离去基团(例如三甲基硅烷，Si(CH3)3)并且R1如式以上(I)中所定义。
本领域技术人员将理解，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团如酚、羟基或氨基可能需要由保护基保护。因此，式(I)的化合物的制备可能涉及(在适当的阶段)一个或多个保护基的去除。
官能团的保护和去保护描述于“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，J.W.F.McOmie编辑，PlenumPress(1973)和“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
以上式(I)的化合物可以被转化为其其药用盐，优选地酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，苯磺酸盐(besylate)，糖精盐(例如单糖精盐(monosaccharin))，三氟乙酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，丙酮酸盐，琥珀酸盐，戊酸盐，丙酸盐，丁酸盐，丙二酸盐，草酸盐，1-羟基-2-萘甲酸盐(xinafoate)，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本发明的一个方面中，式(I)的化合物可以带有一个或多个放射性标记。这样的放射性标记可以通过在式(I)的化合物的合成中使用含有放射性标记的试剂来引入，或可以通过将式(I)的化合物偶联至能够结合放射活性金属原子的螯合部分来引入。这样的化合物的放射性标记形式可以用于例如诊断成像研究中。
式(I)的化合物及其盐可以是水合物或溶剂化物的形式，其形成本发明的一个方面。这样的溶剂化物可以是与常用的有机溶剂，包括但不限于，醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇，形成的。
式(I)的化合物能够以立体异构形式存在。要理解，本发明涵盖使用式(I)的化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物的使用同样形成本发明的一方面。尤其理想的是对应异构纯形式。
式(I)的化合物及其药用盐具有作为药物、尤其是作为D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂的活性，并且因此可以用于治疗精神***症和其他精神障碍(例如，精神障碍(psychoticdisorder)、精神病(psychosis))，痴呆(dementia)和其他认知障碍，焦虑性障碍(anxietydisorder)(例如，广泛性焦虑症(generalizedanxietydisorder))，心境障碍(mooddisorder)(例如，抑郁症(depressivedisorders)，重度抑郁症(majordepressivedisorder)，包括双相I和II，双相型躁狂症(bipolarmania)，双相型抑郁症(bipolardepression)的双相型情感障碍(bipolardisorder)，睡眠障碍(sleepdisorder)，通常首先在婴儿期、儿童期或***诊断出的障碍(例如，注意缺陷障碍(attention-deficitdisorder)和破坏性行为障碍(disruptivebehaviourdisorder))，疼痛(例如神经性疼痛)和神经退行性疾病(例如帕金森病或阿尔茨海默病)。
因此，本发明提供如前文所定义的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗，尤其是用于治疗发展或症状与DAAO酶活性相关的病症。
本发明还提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗发展或症状与DAAO酶活性相关的病症。
在本说明书的内容中，除非有相反的具体指明，术语″治疗″还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗地″应当相应地被解释。
预期预防尤其相关于这些的人的治疗，他们已经遭受所讨论疾病或病症的早期，或另外地被认为处于增加的该疾病或病症的风险。处于发展特定疾病或病症的风险的人通常包括具有该疾病或病症的家族历史的那些人，或已经通过遗传测试或筛检被鉴定为尤其易于发展所述疾病或病症的那些人，或处于所述疾病的先兆期的那些人。
特别地，本发明的化合物(包括药用盐)可以用于治疗以下病症的阳性症状：精神***症(schizophrenia)，精神***症样障碍(schizophreniformdisorder)或情感性***症(schizoaffectivedisorder)(例如声音或幻觉)，认知障碍(cognitivedisorder)(如痴呆和受损学习能力)以及疼痛(如神经性疼痛)。
本发明还提供一种治疗与精神***症，精神***症样障碍，情感性***症和其他精神障碍(例如，精神障碍(psychoticdisorder)、精神病(psychosis))，痴呆(dementia)和其他认知障碍，焦虑性障碍(anxietydisorder)(例如，广泛性焦虑症(generalizedanxietydisorder))，心境障碍(mooddisorder)(例如，抑郁症(depressivedisorders)，重度抑郁症(majordepressivedisorder)，包括双相I和II，双相型躁狂症(bipolarmania)，双相型抑郁症(bipolardepression)在内的双相型情感障碍(bipolardisorder)，睡眠障碍(sleepdisorder)，通常首先在婴儿期、儿童期或***诊断出的病症(例如，注意缺陷障碍(attention-deficitdisorder)和破坏性行为障碍(disruptivebehaviourdisorder))，疼痛(例如神经性疼痛)和神经退行性疾病(例如帕金森病或阿尔茨海默病)相关的至少一种症状或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药用盐。
这样的症状和病症包括但不限于，焦虑症(anxiety)，激动(agitation)，敌意(hostility)，惊恐(panic)，进食障碍(eatingdisorder)，情感症状，心境症状，通常与精神病和神经退行性疾病相关的阴性和阳性精神症状。
对于上述治疗用途，施用的剂量当然将随采用的化合物、施用方式、所需的治疗以及指定的病症而变化。例如，如果是吸入的，则本发明的化合物的日剂量可以为0.05微克／千克体重(μg/kg)至100微克／千克体重(μg／kg)。备选地，如果化合物经口施用，则本发明的化合物的日剂量可以为0.01微克／千克体重(μg／kg)至100毫克／千克体重(mg／kg)。
式(I)的化合物及其药用盐可以以其本身使用，但是通常以药物组合物的形式施用，其中式(I)化合物／盐(活性成分)与药用佐剂、稀释剂或载体结合。
因此，本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含与药用佐剂、稀释剂或载体结合的如上文所定义的式(I)的化合物或其药用盐。
本发明还提供一种用于制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将如上文所定义的式(I)的化合物或其药用盐与药用佐剂、稀释剂或载体混合。
用于选择和制备合适药物制剂的常规程序描述于例如"Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign(药剂学-剂型设计的科学)″,M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988。
可以用于本发明的药物组合物的药用佐剂、稀释剂或载体是药物制剂领域中常规采用的那些，并且包括但不限于，糖，糖醇，淀粉，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以经口施用，肠胃外施用，通过吸入喷雾施用，经直肠施用，经鼻施用，含服施用，经***施用或经植入的储盒(reservoir)施用。口服施用是优选的。本发明的药物组合物可以含有任何常规的无毒药用佐剂、稀释剂或载体。如本文中使用的，术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病变内和颅内注射或灌注技术。
药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如作为无菌注射含水或油混悬剂。混悬剂可以根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(如，例如Tween80)和悬浮剂制备。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受稀释剂和溶剂有甘露醇，水，Ringer溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规地被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何刺激性小的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如同天然药用油如橄榄油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如描述于Ph.Helv.中的或类似的醇。
本发明的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、粉剂、粒剂以及含水混悬剂和溶液。这些剂型根据药物制剂领域中的已知技术制备。在用于口服使用的片剂的情况中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服施用含水混悬剂时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可以加入某些甜味剂和／或风味剂和／或着色剂。
本发明的药物组合物还可以以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过以下方式制备：将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温是固体而在直肠温度为液体并且因此将在直肠中熔化而释放活性成分。这样的材料包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过经鼻气溶胶或吸入剂施用。这样的组合物根据药物制剂领域中的已知技术制备并且可以被制备成在盐水中的溶液，采用本领域中已知的苄醇或其他合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂，氟碳化合物，和／或其他增溶剂或分散剂。
根据施用方式，药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量百分比)，更优选地0.05至80％w，更优选地0.10至70％w，并且甚至更优选地0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都是基于总的组合物。
本发明的化合物(即，式(I)的化合物及其药用盐)也可以与用于治疗以上病症的其他化合物和／或与丝氨酸一起施用。
本发明因此还涉及组合疗法，其中本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与另外一种或多种治疗剂和／或与丝氨酸一起施用，以用于治疗之前指出的一种或多种病症。这样的治疗剂可以选自以下：
(i)抗抑郁药如，例如，阿米替林(amitriptyline)，阿莫沙平(amoxapine)，安非他酮(bupropion)，西酞普兰(citalopram)，氯米帕明(clomipramine)，地昔帕明(desipramine)，多塞平(doxepin)度洛西汀(duloxetine)，艾扎索南(elzasonan)，依他普仑(escitalopram)，氟伏沙明(fluvoxamine)，氟西汀(fluoxetine)，吉哌隆(gepirone)，丙咪嗪(imipramine)，伊沙匹隆(ipsapirone)，马普替林(maprotiline)，去甲替林(nortriptyline)，奈法唑酮(nefazodone)，帕罗西汀(paroxetine)，苯乙肼(phenelzine)，普罗替林(protriptyline)，瑞波西汀(reboxetine)，罗普佐坦(robaizotan)，舍曲林(sertraline)，***(sibutramine)，硫尼索西汀(thionisoxetine)，反苯环丙胺(tranylcypromaine)，曲唑酮(trazodone)，曲米帕明(trimipramine)，文拉法辛(venlafaxine)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(ii)非典型抗精神病药，其包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和／或代谢物；
(iii)抗精神病药，其包括例如，氨磺必利(amisulpride)，阿立哌唑(aripiprazole)，阿塞那平(asenapine)，苯西舒西帝(benzisoxidil)，联苯芦诺(bifeprunox)，卡马西平(carbamazepine)，氯氮平，氯普吗嗪(chlorpromazine)，二苯瓤蔓(debenzapine)，双丙戊酸钠(divalproex)，度洛西汀(duloxetine)，左旋佐匹克隆(eszopiclone)，氟哌啶醇(haloperidol)，伊潘立酮(iloperidone)，拉莫三嗪(lamotrigine)，洛沙平(loxapine)，美索达嗪(mesoridazine)，奥氮平，帕潘立酮(paliperidone)，哌拉平(perlapine)，奋乃静(perphenazine)，吩塞嗪(phenothiazine)，苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)，匹莫齐特(pimozide)，丙氯拉嗪(prochlorperazine)，利培酮(risperidone)，舍吲哚(sertindole)，舒必利(sulpiride)，舒普罗酮(suproclone)，舒立克隆(suriclone)，硫利达嗪(thioridazine)，三氟拉嗪(trifluoperazine)，曲美托嗪(trimetozine)，丙戊酸盐(valproate)，丙戊酸(valproicacid)，佐匹克隆(zopiclone)，佐替平(zotepine)，齐拉西酮(ziprasidone)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(iv)抗焦虑药，其包括例如，阿奈螺酮(alnespirone)，阿扎哌隆(azapirones)，苯二氮类(benzodiazepines)，巴比妥酸盐类(barbiturates)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物。示例性抗焦虑药包括阿地***(adinazolam)，阿普***(alprazolam)，巴勒西泮(balezepam)，苯他西泮(bentazepam)，溴西泮(bromazepam)，溴替***(brotizolam)，丁螺环酮(buspirone)，氯硝西泮(clonazepam)，氯拉酸(clorazepate)，氯氮(chlordiazepoxide)，环丙西泮(cyprazepam)，***(diazepam)，苯海拉明(diphenhydramine)，艾司***(estazolam)，非诺班(fenobam)，氟硝西泮(flunitrazepam)，氟西泮(flurazepam)，膦西泮(fosazepam)，劳拉西泮(lorazepam)，氯甲西泮(lormetazepam)，甲丙氨酯(meprobamate)，咪达***(midazolam)，硝西泮(nitrazepam)，奥沙西泮(oxazepam)，普拉西泮(prazepam)，夸西泮(quazepam)，瑞氯西泮(reclazepam)，曲卡唑酯(tracazolate)，曲匹泮(trepipam)，替马西泮(temazepam)，***仑(triazolam)，乌达西泮(uldazepam)，和唑拉西泮(zolazepam)；及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(v)抗惊厥药，其包括例如，卡马西平(carbamazepine)，丙戊酸盐(valproate)，拉莫三嗪(lamotrigine)，和加巴喷丁(gabapentin)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(vi)阿尔茨海默病疗法，其包括例如，多奈哌齐(donepezil)，美金刚胺(memantine)，他克林(tacrine)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(vii)帕金森病疗法，其包括例如，司来吉兰(deprenyl)，左旋多巴(L-dopa)，罗匹尼罗(Requip)，普拉克索(Mirapex)，MAOB抑制剂如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰(Rasagiline)，comp抑制剂如托卡朋(Tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，和多巴胺激动剂以及神经元氧化一氮合酶抑制剂，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(viii)偏头痛疗法，其包括例如，阿莫曲普坦(almotriptan)，金刚烷胺(amantadine)，溴隐亭(bromocriptine)，布他比妥(butalbital)，卡麦角林(cabergoline)，氯醛比林(dichloralphenazone)，依来曲普坦(eletriptan)，夫罗曲普坦(frovatriptan)，利舒脲(lisuride)，那拉曲坦(naratriptan)，培高利特(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，利扎曲普坦(rizatriptan)，罗匹尼罗(ropinirole)，舒马普坦(sumatriptan)，佐米曲普坦(zolmitriptan)，和佐米曲普坦(zomitriptan)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(ix)中风疗法，其包括例如，阿昔单抗(abciximab)，激活酶(activase)，NXY-059，胞磷胆碱(citicoline)，克罗奈汀(crobenetine)，去氨普酶(desmoteplase)，瑞吡诺坦(repinotan)，曲索罗地(traxoprodil)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(x)尿失禁疗法，其包括例如，达菲那新(darafenacin)，黄酮哌酯(falvoxate)，奥昔布宁(oxybutynin)，丙哌维林(propiverine)，罗巴佐坦(robalzotan)，索利那辛(solifenacin)，和托特罗定(tolterodine)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(xi)神经性疼痛疗法，其包括例如，加巴喷丁(gabapentin)，利多卡因(lidoderm)，和普瑞巴林(pregablin)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(xii)伤害性疼痛(nociceptivepain)疗法，如例如，塞来考昔(celecoxib)，依托考昔(etoricoxib)，鲁米考昔(lumiracoxib)，罗非昔布(rofecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)，双氯芬酸(diclofenac)，洛索洛芬(loxoprofen)，萘普生(naproxen)，和扑热息痛(paracetamol)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(xiii)失眠疗法，其包括例如，阿洛巴比妥(allobarbital)，阿洛米酮(alonimid)，异戊巴比妥(amobarbital)，苯佐他明(benzoctamine)，仲丁巴比妥(butabarbital)，卡普脲(capuride)，氯醛(chloral)，氯哌喹酮(cloperidone)，氯乙双酯(clorethate)，环庚吡奎醇(dexclamol)，乙氯维诺(ethchlorvynol)，依托咪酯(etomidate)，格鲁米特(glutethimide)，哈拉西泮(halazepam)，羟嗪(hydroxyzine)，甲氯喹酮(mecloqualone)，褪黑激素(melatonin)，甲苯比妥(mephobarbital)，甲喹酮(methaqualone)，咪达氟(midaflur)，尼索氨酯(nisobamate)，戊巴比妥(pentobarbital)，***(phenobarbital)，二异丙酚(propofol)，咯来米特(roletamide)，三氯福司(triclofos)，司可巴比妥(secobarbital)，扎来普隆(zaleplon)，和唑吡坦(zolpidem)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(xiv)心境稳定剂，其包括例如，卡马西平(carbamazepine)，双丙戊酸钠(divalproex)，加巴喷丁(gabapentin)，拉莫三嗪(lamotrigine)，锂，奥氮平，喹硫平(quetiapine)，丙戊酸盐(valproate)，丙戊酸(valproicacid)，和维拉帕米(verapamil)，及其等效物和药物活性异构体和／或代谢物；
(xv)5HT1B配体，如例如在WO99／05134和WO02／08212中公开的化合物；
(xvi)mGluR2激动剂；
(xvii)α7烟碱激动剂，如例如在WO96／006098，WO97／030998，WO99／003859，WO00／042044，WO01／029034，WO01／60821，WO01／36417，WO02／096912，WO03／087102，WO03／087103，WO03／087104，WO2004／016617，WO2004／016616,和WO2004／019947中公开的化合物；
(xviii)趋化因子受体CCR1抑制剂；和
(xix)δ阿片样物质激动剂，如例如在WO97／23466和WO02／094794中公开的化合物。
这样的组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明的化合物和在批准的剂量范围内和／或如公开文献中所述的剂量内的另一种药物活性剂。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药用盐和选自卡马西平(carbamazepine)，奥氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)，维拉帕米(verapamil)，拉莫三嗪(lamotrigine)，奥卡西平(oxcarbazepine)，利培酮(risperidone)，阿立哌唑(aripiprazole)，齐拉西酮(ziprasidone)和锂中的一种或多种试剂的组合(例如用于治疗精神***症、认知障碍或疼痛)。
本发明还提供一种药物产品，其组合地包含用于同时、依次或单独用于治疗的作为第一活性成分的如上文所定义的式(I)化合物或其药用盐的制剂，和作为第二活性成分的卡马西平(carbamazepine)，奥氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)，维拉帕米(verapamil)，拉莫三嗪(lamotrigine)，奥卡西平(oxcarbazepine)，利培酮(risperidone)，阿立哌唑(aripiprazole)，齐拉西酮(ziprasidone)或锂的制剂。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括作为第一活性成分的如上文所定义的式(I)化合物或其药用盐的制剂，和作为第二活性成分的卡马西平(carbamazepine)，奥氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)，维拉帕米(verapamil)，拉莫三嗪(lamotrigine)，奥卡西平(oxcarbazepine)，利培酮(risperidone)，阿立哌唑(aripiprazole)，齐拉西酮(ziprasidone)或锂的制剂，以及用于向有需要的患者同时、依次或单独使用所述制剂的说明书。
现在将参考以下举例说明性实施例来进一步解释本发明。
用于合成本发明化合物的方法通过以下通用方案及之后的制备例来说明。用于制备这些化合物的起始物料和试剂可获得自商业供应商。这些通用方案仅是举例说明可以合成本发明的化合物的方法，并且可以对这些方案进行多种改变，并且将对参考本公开内容的本领域技术人员有启示。
在400MHz记录核磁共振(NMR)谱；化学位移(δ)以百万分率报告。使用配有5mmBBFO探针或DUL探针的Bruker400先进仪器来记录谱图。除非另外说明，仪器控制是通过BrukerTopSpin2.1软件。
使用带有UV(光电二极管阵列)检测的UPLC在宽的波长范围内(一般220-450nm)，使用配有AcquityUPLCBEH或HSSC18柱(2.1mm内径x50mm长)且在50或60℃操作的WatersAcquityUPLC***来评估纯度。流动相典型由与含有0.05％甲酸或0.025％氨的水混合的乙腈或甲醇组成。
除非另外说明，利用WatersSQD单级四极杆质谱仪、使用大气压电离，来记录质谱。
使用在氧化硅或氧化铝上的正相色谱，或通过反相色谱方法，使用Biotage或IsoluteKPNHCartridge，SCX筒(cartridge)和SCX-2固相萃取筒来纯化化合物。
使用AgilentTechnologies1100系列***(其典型地使用Waters19mm内径x100mm长C18柱如XBridge或SunFire5μm材料，以20mL／min)来进行制备型高效液相色谱(HPLC)。除非另外说明，流动相通常由与含有0.1％甲酸或0.1％氨的水混合的乙腈或甲醇组成。
在以下描述中，“室温”是指20℃至25℃的温度。
具体实施例中使用的缩写具有以下含义：
1.中间体
方案1：
中间体1：3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪
在室温将苯基甲醇(6.72g，62.2mmol)逐滴加入氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液；2.486g，62.2mmol)在四氢呋喃中的悬浮液(总体积：100ml)。将所得的混合物搅拌1小时然后冷却至0℃，之后在10分钟内逐份加入3,4,6-三氯哒嗪(5.7g，31.1mmol)。然后使反应温热至室温并搅拌16小时，之后将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取(两次)。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发。残余物通过二氧化硅色谱法(用在含有5％四氢呋喃的汽油中的5-20％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到作为主要产品的3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(4.0g，12.24mmol，39.4％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.31-7.52(m,11H)5.51(s,2H)和5.31(s,2H)。
中间体2：3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪
将20ml微波小瓶用在四氢呋喃(5ml)中的3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1；440mg，1.35mmol)，DBU(1230mg，8.08mmol)和乙炔基苯(413mgs，4.04mmol)装填以产生橙色溶液。将混合物用氮吹洗并加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(47.3mg，0.067mmol)和碘化铜(I)(25.6mg，0.135mmol)，之后该整体在80℃经历微波辐射达1小时。在冷却后，所得的混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，并且有机层通过二氧化硅色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯-汽油洗脱)，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(320mg，0.815mmol，61％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.34-7.58(m,15H),7.06(s,1H),5.56(s,2H)和5.34(s,2H).
MSES+：393.
中间体3：3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-4-氟苯制备，收率为72％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.67-7.76(m,2H),7.57(s,1H),7.29-7.53(m,12H),5.58(s,2H)和5.31(s,2H).
MSES+：410.
方案2：
中间体4：3,4-二(苄氧基)-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]哒嗪
将20ml微波小瓶用在四氢呋喃(5ml)中的3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1，3.06mmol)和乙炔基三甲基硅烷(902mg，9.18mmol)装填以获得橙色溶液。反应用氮吹洗，之后加入DBU(2.77ml，18.36mmol)，二氯二(三苯基膦)钯(II)(107mg，0.153mmol)和碘化铜(I)(58.3mg，0.306mmol)，并且该整体在80℃经历微波辐射达1小时。在冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)哒嗪(838mg，2.16mmol，70％收率)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.08-7.28(m,11H),5.32(s,2H),5.06(s,2H)和0.08(s,9H)
MSES+:389.
中间体5：3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪
将碳酸钾(295mg，2.136mmol)，3,4-二(苄氧基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)哒嗪(中间体4；830mg，2.14mmol)和甲醇(10ml)加入四氢呋喃(5ml)从而得到橙色悬浮液。将混合物搅拌1小时然后在盐水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤并且蒸发，之后残余物通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的10-50％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(530mg，1.68mmol，78％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.31-7.53(m,11H),5.59(s,2H),5.30(s,2H)和4.53(s,1H).
MSES+：317.
方案3：
中间体6:3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪
将3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5；530mg，1.68mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(379mg，1.68mmol)溶解在四氢呋喃(5ml)中而产生橙色溶液。将反应混合物用氮吹洗，然后加入三乙胺(1.40ml，10.05mmol)，二氯二(三苯基膦)钯(II)(58.8mg，0.08mmol)和碘化铜(I)(31.9mg，0.17mmol)，之后在80℃对其进行微波照射达1小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，然后粗残余物通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-50％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(460mg，0.10mmol，60％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s,1H),8.34-8.38(m,1H),7.96-8.01(m,1H),7.70(s1H),7.33-7.53(m,10H),5.61(s,2H)和5.33(s,2H).
MSES+：462.
方案4：
中间体7：6-氯-3,4-二[(4-甲氧基苄基)氧基]哒嗪
向(4-甲氧基苯基)甲醇(1.88g，13.63mmol)在四氢呋喃(7.89ml)中的溶液中加入叔丁醇钾在四氢呋喃(13.63ml，13.63mmol)中的溶液。在室温搅拌1.5小时后，将混合物冷却至0℃并且在约5-10分钟的时间内逐份加入三氯哒嗪(1.0g，5.45mmol)。对所得的混合物留置搅拌并温热至室温达16小时，然后倒入水中，萃取到乙酸乙酯中，并且将合并的有机物干燥(硫酸镁)。然后将溶液在真空蒸发并且通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-40％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到6-氯-3,4-二[(4-甲氧基苄基)氧基]哒嗪(550mg，1.420mmol，26％收率)。
1HNMR(400MHz，MeOH-d)：δ7.51(s,1H),7.38-7.45(m,4H),6.91-6.99(m,4H),5.39(s,2H),5.19(s,2H)和3.76(s,6H).
中间体8:6-[(4-氯苄基)硫烷基]-3,4-二[(4-甲氧基苄基)氧基]哒嗪
在120℃对6-氯-3,4-二[(4-甲氧基苄基)氧基]哒嗪(中间体7；550mg，1.42mmol)，(4-氯苯基)甲硫醇(248mg，1.56mmol)，Pd2(DBA)3(52.1mg，0.057mmol)，XANTPHOS(65.8mg，0.114mmol)和Hunig碱(Hunig'sbase)(乙基二异丙基胺；404mg，3.13mmol)的混合物进行微波照射达1小时。将所得的混合物倒入水中并且萃取到乙酸乙酯中，之后将合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。将所得的溶液在真空蒸发并且通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-40％二氯甲烷洗脱)纯化，从而得到6-[(4-氯苄基)硫烷基]-3,4-二[(4-甲氧基苄基)氧基]哒嗪(201mg，1.42mmol，28％收率)。
1HNMR(400MHz，MeOH-d)：δ7.25-7.48(m,8H),6.88-6.95(m,4H),5.42(s,2H),5.08(s,2H),4.41(s,2H)和3.83(s,6H).
MSES+：509.
中间体9：3,4-二(苄氧基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪
将微波小瓶用5-碘-2-(三氟甲基)吡啶(617mg，2.260mmol)，碘化铜(I)(39.1mg，0.205mmol)，二(三苯基膦)氯化钯(II)(72.1mg，0.103mmol)，1,8-二氮杂二环十一-7-烯(DBU；1858μl，12.33mmol)和四氢呋喃(6849μl)装填。然后将反应混合物用氮吹洗和抽空，然后向其中加入3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5：650mg，2.1mmol)。将反应加热至80℃同时进行微波辐射达1小时。在冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，此时形成固体，将该固体过滤并丢弃。然后将有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩而得到褐色油状物。将其通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-100％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪，其为黄色无定形固体(收率=10％)
MSES+：462.
中间体10：3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-3-氟苯制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.32-7.64(m,15H),5.56(s,2H)和5.30(s,2H).
MSES+：411.
中间体11:3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-2-氟苯制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.63-7.76(m,1H),7.58(s,2H),7.30-7.50(m,12H),5.59(s,2H)和5.32(s,2H).
MSES+：411.
中间体12：3,4-二(苄氧基)-6-[(3,5-二氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-3,5-二氟苯制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.63(s,1H),7.32-7.52(s,13H),5.59(s,2H)和5.30(s,2H).
MSES+：429.
中间体13：3,4-二(苄氢基)-6-[2-(3,4-二氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-3,4-二氟苯制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52-7.67(s,1H),7.36-7.59(s,13H),5.58(s,2H)和5.31(s,2H).
MSES+：429.
中间体14：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-3-三氟甲氧基苯制备(如在公开的国际专利申请号WO2005／94822中所述的那样制备，参见制剂28)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60-7.75(m,3H),7.31-7.57(s,12H),5.58(s,2H)和5.28(s,2H).
MSES+：477.
中间体15：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪(中间体9)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-碘-3-(三氟甲基)苯制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(s,br,1H),7.96(d,J=7.83Hz，1H),7.87(d,J=7.83Hz，1H),7.70-7.77(m,1H),7.64(s,1H),7.29-7.52(m,10H),5.59(s,2H),5.31(s,2H).
MSES+：461.
中间体16：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪(中间体9)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和3-溴-5-三氟甲基吡啶制备。
MSES+：462.
中间体17：3,4-二(苄氧基)-6-(环己基乙炔基)哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和乙炔基环己烷制备。
1HNMR(400MHz，CD2C12)δ7.54-7.56(m,2H),7.33-7.48(m,8H),6.92(s,1H),5.63(s,2H),5.17(s,2H),2.61-2.73(m,1H)，1.90-2.00(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.52-1.67(m,4H),1.35-1.46(m,2H).
MSES+：399.
中间体18：3,4-二(苄氧基)-6-(环丙基乙炔基)哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和乙炔基环丙烷制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.55(m,11H),5.53(s,2H),5.25(s,2H),1.57-1.67(m,1H),0.92-0.99(m,2H),0.77-0.84(m,2H).
MSES+：357.
中间体19：3,4-二(苄氧基)-6-(环戊基乙炔基)哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和乙炔基环戊烷制备。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.28-7.55(m,10H),6.82-6.90(m,1H),5.57(s,2H),5.14(s,2H),2.79-2.94(m,1H),1.97-2.13(m,2H),1.49-1.86(m,6H)
MSES+：385.
中间体20：3,4-二(苄氧基)-6-[(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)乙炔基]哒嗪
将微波反应小瓶用4-甲氧基环己-1-烯基三氟甲磺酸酯(1069mg，4.11mmol)，碘化铜(I)(16.83mg，0.09mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(54.6mg，0.05mmol)，三乙胺(1432μl，10.27mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(6849μl)装填。将反应抽真空并用氮吹洗，并且加入3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5；650mg，2.06mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液，之后该整体在70℃在微波中搅动达1小时。在冷却后，将所得的混合物在乙酸乙酯和水之间分配并且将有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩而得到褐色油状物。将其通过在二氧化硅上的色谱法纯化，用在汽油中的0-75％乙酸乙酯洗脱，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-[(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)乙炔基]哒嗪(中间体20)，其为褐色油状物(860mg，85％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.28-7.57(m,10H),6.90(s,1H),6.22(brs,1H),5.60(s,2H),5.14(s,2H),3.45-3.55(m,1H),3.31-3.38(m,3H),2.10-2.56(m,4H),1.88-1.97(m,1H),1.64-1.78(m,1H)
MSES+：427.
中间体21：3,4-二(苄氧基)-6-[(2,4-二氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-2,4-二氟苯制备。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.49-7.67(m,3H),7.31-7.51(m,8H),6.85-7.07(m,3H),5.70(s,2H),5.23(s,2H).
MSES+：429.
中间体22：3,4-二(苄氧基)-6-{[3-(二氟甲基)苯基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪(中间体9)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和3-溴-5-二氟甲基吡啶制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.85(m,2H),7.21-7.65(m,12H),6.99(s,1H),6.40-6.90(m,1H，CHF2)，5.70(s,2H),5.24(s,2H).
MSES+：443.
中间体23：6-苄基-3,4-二(苄氧基)哒嗪
向3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1：0.22g，0.67mmol)在四氢呋喃(6ml)和水(0.6ml)中的溶液中加入碳酸铯(0.66g，2.01mmol)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.049g，0.067mmol)。然后将反应用氮吹洗数次并抽空，之后加入9-苄基-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN；4.02ml，2.01mmol)。然后将反应容器密封并加热至60℃达1小时。在冷却后，所得的混合物用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水的1：1混合物洗涤5次。将有机物部分干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到橙色油状物。该粗油状物通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-80％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到6-苄基-3,4-二(苄氧基)哒嗪，为无色油状物(收率=64％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d,J=7.33Hz，2H),7.12-7.48(m,13H),6.55(s,1H),5.64(s,2H),5.08(s,2H),4.17(s,2H).
MSES+：383.
中间体24：3,4-二(苄氧基)-6-((3-氯苯基)乙炔基)哒嗪
向1-氯-3-碘苯(0.862g，3.62mmol)在无水四氢呋喃(11ml)中的溶液中加入碘化铜(I)(0.063g，0.33mmol)，二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.115g，0.16mmol)和1,8-二氮杂二环十一-7-烯和(DBU；2.97ml，19.72mmol)。然后将反应用氮吹洗数次并抽空，之后加入3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5；1.04g，3.29mmol)。将反应容器密封并加热至80℃达1小时。在冷却后，将所得的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。合并的有机部分用水(x2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到褐色油状物。该粗油状物通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-20％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-((3-氯苯基)乙炔基)哒嗪，为黄色固体(收率=30％)。
1HNMR(400MHz，℃DCl3)δ7.21-7.65(m,14H),6.97(s,1H),5.70(s,2H),5.23(s,2H).
MSES+：427／429.
中间体25：3，4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪
对3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1：3g，9.18mmol)，二烷(32.1ml)和水(9.64ml)的混合物进行脱气，并且向其加入一(二(二-叔丁基(4-(二甲基氨基)苯基)膦基)二氯化钯(IV))(0.195g，0.275mmol)，碳酸铯(10.14g，31.1mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3g，13.04mmol)。将混合物加热至80℃达6小时并且在冷却后在二氯甲烷和水之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，过滤并浓缩从而得到橙色油状物。粗油状物通过二氧化硅色谱法纯化，其中用在汽油中的0-60％乙酸乙酯洗脱，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪，为褐色油状物(收率=91％)。
1HNMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.54-7.66(m,2H),7.24-7.44(m,13H),6.72(s,1H)，6.02(s,1H)，5.70(s,2H)，5.63(s,1H)，5.11(s,2H).
MSES+：395.
中间体26：3,4-二(苄氧基)-6-(1,苯基环丙基)哒嗪
在20分钟内分4份向在氮气下搅拌的氢化钠(0.487g，12.17mmol，60％，在矿物油状物中)在DMSO(33.8ml)中的悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(2.68g，12.17mmol)。在90分钟内经由滴液漏斗加入3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体25;3.2g，8.11mmol)在四氢呋喃(50.7ml)中的溶液，之后将反应在室温搅拌18小时。将所得的混合物浓缩，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取(x3)。将有机物部分进行干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到褐色油状物。该粗油状物通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-50％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基环丙基)哒嗪，为黄色油状物(收率=23％)。
1HNMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.47-7.63(m,2H),7.22-7.46(m,11H),7.10-7.25(m,2H),6.40(s,1H),5.62(s,2H),4.97(s,2H),1.71-1.85(m,2H),1.25-1.38(m,2H).
MSES+：409.
方案5a：
中间体27：4-{2-[5，6-二(苄氧基)哒嗪-3-基]乙炔基}苄腈
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和4-碘苄腈制备，收率为73％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.67-7.81(m,4H),7.32-7.65(m,10H),7.08(s,1H),5.68(s,2H)和5.23(s,2H)。
MSES+：418.
中间体28：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和2-氟-4-碘-1-甲基苯制备，67％收率。
中间体29：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-氟-4-碘-2-甲基苯制备，67％收率。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.29-7.58(m,12H),6.99-7.08(m,2H),5.62(s,2H),5.17(s,2H)和2.29(s,3H).
MSES+：425.
中间体30：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和4-碘-1,2-二甲氧基苯制备,收率为17％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.61(m,2H),7.33-7.47(m,8H),7.18-7.26(m,1H),7.09-7.15(m,1H),6.97(s,1H),6.87(m,1H),5.69(s,2H),5.22(s,2H)和3.89-3.96(m,6H)。
MSES+：453.
中间体31：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶制备，收率为31％。
MSES+：462.
中间体32：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-氯-3-氟-2-碘苯制备。
MSES+：445.
中间体33：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和2-溴-1,3-二氟苯制备。
MSES+：429.
中间体34：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(4-氯苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-氯-4-碘苯制备，收率为70％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.75(m,15H),5.45-5.68(m,2H)和5.30(s,2H).
MSES+：427.
中间体35：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-氯-2-碘苯制备，收率为59％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.81(m,1H),7.61-7.68(m,1H),7.29-7.58(m,13H),5.58(s,2H)和5.32(s,2H).
MSES+：427和429.
中间体36：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-(二氟甲氧基)-4-碘苯制备，收率为58％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.60-7.69(m,2H),7.49-7.55(m,2H),7.32-7.48(m,8H),7.12-7.20(m,2H),7.03(s,1H),6.39-6.81(m,1H),5.63(s,2H)和5.14-5.22(m,2H).
MSES+：459.
中间体37：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-碘-4-(三氟甲氧基)苯制备。
MSES+：477.
中间体38：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-(二氟甲氧基)-3-碘苯制备，收率为87％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.29-7.56(m,13H),7.14-7.23(m,1H),6.39-6.79(m,1H),5.63(s,2H)和5.19(s,2H).
MSES+：459.
方案5b：
中间体39：3,4-二(苄氧基)-6-{2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-3-(三氟甲氧基)苯制备，收率为37％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.79(m,15H),5.59(s,2H)和5.25-5.34(m,2H).
MSES+：477.
中间体40：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2)所述的那样，以定量的收率由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.94(m,2H),7.76-7.83(m,1H),7.67-7.74(m,1H),7.28-7.54(m,11H),5.59(s,2H)和5.30-5.37(m,2H).
MSES+：461.
方案6：
中间体41：3,4-二(苄氧基)-6-[1-(4-氟苯基)乙烯基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体25)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备，收率为92％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.54-7.64(m,2H),7.18-7.46(m,10H),6.94-7.07(m,2H),6.71(s,1H),5.95(s,1H),5.70(s,2H),5.59(s,1H)和5.14(s,2H)
MSES+：413.
中间体42：3,4-二(苄氧基)-6-[1-(4-氟苯基)环丙基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基环丙基)哒嗪(中间体26)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体41)制备，收率为16％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.60(m,2H),7.14-7.45(m,10H),6.95-7.07(m,2H),6.33(s,1H),5.62(s,2H),5.01(s,2H),1.73-1.82(m,2H)和1.22-1.34(m,2H).
MSES+：427.
中间体43：3,4-二(苄氧基)-6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体25)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和4,4,5,5-四甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备，收率为45％。
MSES+：463.
4,4,5,5-四甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备如下：
烧瓶中装填(1,3-二(2,6-二异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-2-基)氯化铜(II)(0.675g，1.38mmol)，叔丁醇钠(0.133g，1.38mmol)和THF(100ml)并且在氮气下搅拌10分钟。向所述溶液中加入双(频哪醇)二硼酸酯(bis(pinacolato)diborane)(7.72g，30.4mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃并且经由注射器加入1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯(4.7g，27.6mmol)在THF(20ml)和MeOH(1.23ml，30.4mmol)中的溶液。然后将烧瓶在-40℃(乙腈／CO2浴)搅拌过夜。反应在上午处于室温。将反应冷却至-78℃然后通过二氧化硅和硅藻土(以商标“Celite”销售)的垫过滤而得到褐色溶液，将该溶液浓缩，并且将残余物通过二氧化硅色谱法纯化，其中用0-5％Et2O／汽油洗脱，从而得到4,4,5,5-四甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.15g，26％)。
1HNMR(400MHz，氯form-d)δ7.74(s,1H)，7.63-7.70(m,1H)，7.48-7.53(m,1H)，7.40-7.47(m,1H)，6.09-6.20(m,2H)，1.34(s,12H)
中间体44：3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪
将微波小瓶用3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)(5g，15.30mmol)，(E）-4-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸(4.96g，22.95mmol)，碳酸钾(7.40g，53.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.530g，0.459mmol)装填。将反应抽空并用氮气吹洗，之后加入二烷(3.40ml)，并且将该整体在真空下加热。然后加入水(1.7ml)，并且将反应混合物在120℃在微波照射下加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，然后用盐水洗涤，并且将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空浓缩，从而得到所需的化合物，为橙色固体(5.6g，79％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.94(m,2H),7.65-7.82(m,4H),7.28-7.55(m,11H),5.57(s,2H)和5.33(s,2H).
MSES+：463.
方案7：
中间体45:5,6-二(苄氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪-3-胺
将3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)(1g，3.1mmol)，[1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.100g，0.15mmol)和叔丁醇钠(0.59g，6.1mmol)加入到二烷(10.2ml)中。将所得的混合物用氮气吹洗，之后加入4-氟苄基胺(78mg，6.1mmol)。在微波照射下，将混合物在120℃加热1小时。在冷却后，将粗制混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取，之后将有机提取物干燥(MgSO4)并在真空浓缩。将残余物通过在二氧化硅上的柱色谱法纯化，其中用0-100％乙酸乙酯／汽油洗脱，从而得到标题化合物。
MSES+：416.
中间体46：5,6-二(苄氧基)-N-(环丙基甲基)-N-甲基哒嗪-3-胺
如对于5,6-二(苄氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪-3-胺(中间体45)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-环丙基-N-甲基甲胺制备，收率为17％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.25-7.53(m,10H),6.29(s,1H),5.45(s,2H),5.15(s,2H),3.28-3.37(m,2H),3.07(s,3H),0.91-1.03(m,1H),0.41-0.53(m,2H)和0.14-0.27(m,2H).
MSES+：376.
中间体47：5,6-二(苄氧基)-N-(环己基甲基)-N-甲基哒嗪-3-胺
如对于5,6-二(苄氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪-3-胺(中间体45)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和1-环己基-N-甲基甲胺制备，收率为26％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.27-7.50(m,10H),6.17(s,1H),5.43(s,2H),5.15(s,2H),3.14-3.20(m,2H),3.01(s,3H)和1.07-1.76(m,11H).
MSES+：418.
方案8：
‘Hal'表示卤素；Ar表示芳族部分
中间体48：3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪
向3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)(1g，3.1mmol)在无水四氢呋喃(12.2ml)中的搅拌溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.18g，0.153mmol)和(3-氯苄基)氯化锌(II)(9.2ml的在四氢呋喃中的0.5M溶液，4.6mmol)。将反应在60℃搅拌17小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机提取物用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤并浓缩而得到黄色油状物。将该油状物使用在汽油中的0-70％乙酸乙酯纯化，从而得到标题化合物(310mg，23％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.47-7.55(m,2H),7.29-7.44(m,8H),7.19-7.28(m,3H),7.09-7.17(m,1H),6.57-6.63(m,1H),5.57(s,2H),5.04-5.12(m,2H)和4.09-4.15(m,2H).
MSES+：417.
中间体49：3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氯苯基)甲基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪(中间体48)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(4-氯苄基)氯化锌(II)制备，收率为95％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.47-7.55(m,2H),7.23-7.43(m,10H),7.12-7.19(m,2H),6.56(s,1H),5.56(s,2H),5.04-5.10(m,2H)和4.02-4.16(m,2H)。
MSES+：417.
中间体50：3，4-二(苄氧基)-6-(环己基甲基)哒嗪
在氮气下向3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)(1g，3.06mmol)和二(三-叔丁基膦)钯(0.063g，0.122mmol)在N-甲基吡咯烷(30.0ml)中的溶液中加入(环己基甲基)溴化锌(II)(0.5M，在四氢呋喃中)(12.24ml，6.12mmol)，并且将所得的褐色混合物在室温搅拌过夜，然后在100℃加热2小时。然后使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并且用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化铵水溶液溶液和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中除去溶剂而得到褐色油状物。将该油状物通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到标题化合物(540mg，1.39mmol，45％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.61(m,2H),7.30-7.45(m,8H),6.56(s,1H),5.62(s,2H),5.20(s,2H),2.61-2.69(m,2H),1.53-1.76(m,7H),1.10-1.23(m,2H)和0.84-1.04(m,2H).
MSES+：389.
中间体51：3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪
在氮气下，向3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)(1g，3.06mmol)，二环己基(2′,4′,6′-三异丙基二苯基-2-基)膦(0.117g，0.245mmol)和乙酸钯(II)(0.027g，0.122mmol)在四氢呋喃(6.12ml)中的溶液中加入(4-氟苄基)溴化锌(II)(9.18ml，4.59mmol)，并且将所得的红色／褐色混合物在65℃加热24小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化铵溶液和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂而得到褐色油状物。将该油状物通过二氧化硅色谱法(用在汽油中的0-100％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到标题化合物(663mg，1.61mmol，97％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.60(m,2H),7.23-7.44(m,8H),7.11-7.20(m,2H),6.92-7.02(m,2H),6.48(s,1H),5.62(s,2H),5.08(s,2H)和4.07-4.20(m,2H).
MSES+：401.
中间体52：3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]哒嗪
对于3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(2-氯-6-氟苄基)氯化锌(II)制备，收率为23％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.58(m,2H),7.12-7.43(m,10H),6.96-7.08(m,1H),6.60(s,1H),5.61(s,2H),5.12(s,2H)和4.34(s,2H).
MSES+：435.
中间体53：3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氯苯基)甲基]哒嗪
对于3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(2-氯苄基)氯化锌(II)制备，收率为38％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.62(m,2H),7.15-7.45(m,12H),6.62(s,1H),5.62(s,2H),5.11(s,2H)和4.29(s,2H).
MSES+：417.
中间体54：3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(3-氟苄基)氯化锌(II)制备，收率为32％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99-7.55(m,15H),5.43-5.58(m,2H),5.18-5.31(m,2H)和4.08-4.17(m,2H)
MSES+：401.
中间体55:3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氟苯基)甲基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(2-氟苄基)氯化锌(II)制备，收率为77％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.51(m,12H),7.09-7.23(m,3H),5.48(s,2H),5.14-5.29(m,2H)和4.13(s,2H).
MSES+：401.
中间体56：3,4-二(苄氧基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]哒嗪
如对于3，4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)所述的那样，由3，4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(4-甲基苄基)氯化锌(II)制备，收率为45％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05-7.50(m，15H)，5.48(s，2H)，5.18(s，2H)，3.99-4.07(m，2H)和2.23-2.28(m，3H).
MSES+：397.
中间体57：3,4-二(苄氧基)-6-[(3-甲基苯基）甲基]哒嗪
如对于3，4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)所述的那样，由3，4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(3-甲基苄基)氯化锌(II)制备，收率为66％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-7.50(m，15H)，5.31-5.62(m，2H)，5.11-5.25(m，2H)，3.97-4.14(m，2H)和2.21-2.29(m，3H).
MSES+：397.
中间体58：3,4-二(苄氧基)-6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哒嗪
如对于3，4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)所述的那样，由3，4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和(3-(三氟甲基)苄基)氯化锌(II)制备，收率为33％。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δppm7.47-7.54(m,4H),7.42-7.46(m,2H),7.29-7.42(m,8H),6.61(s,1H),5.56(s,2H),5.09(s,2H)和4.24(brs,2H).
MSES+：451.
中间体58a：3,4-二(苄氧基)-6-{[3,5-二(三氟甲基)苯基]甲基}哒嗪
在氮气下，向3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)(1g，3.06mmol)二环己基(2′,4′,6′-三异丙基二苯基-2-基)膦(0.143g，0.3mmol)和乙酸钯(II)(0.034g，0.15mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入浮于上层的锌试剂[通过以下方式产生：向在四氢呋喃中的氯化锂(28.6ml，14.28mmol)(1M)中的镁(0.694g，28.6mmol)和在四氢呋喃中的氯化锌(II)(12.57ml，12.57mmol)的悬浮液中加入1-(氯甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯(3g，11.43mmol)，温热至30℃以开始并搅拌一小时以完成]，并且将所得的红色／褐色混合物在65℃加热16小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂而得到褐色油状物。将该油状物通过二氧化硅色谱法纯化，其中用在汽油中的0-40％乙酸乙酯洗脱，从而得到标题化合物(520mg33％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-8.10(m,3H),7.23-7.53(m,11)，5.49(s,2H),5.23(s,2H)和4.34(s,2H).
MSES+：519.
方案9：
中间体59：4-{2-[5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-基]乙炔基}四氢吡喃-4-醇
在氮气氛下，将3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5；3.0g，9.49mmol)溶解在四氢呋喃(24ml)中，并且将所得的溶液冷却至-78℃。在-78℃缓慢加入正丁基锂(在己烷中的23％溶液；7.92ml，28.48mmol，3.0当量)，并且使所得的混合物搅拌30分钟。向反应物质中缓慢加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.0g，10.44mmol，1.1当量)，并且使该整体温热至室温。然后将粗制混合物倒入氯化铵的饱和水溶液(300ml)中并且将产物萃取到乙酸乙酯中(100ml×2)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法(用在己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到所需的材料(2.0g，501％收率)。
方案10：
中间体60：3,4-二(苄氧基)-6-[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基]哒嗪
将4-{2-[5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-基]乙炔基}四氢吡喃-4-醇(中间体59；2.0g，4.8mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。向澄清溶液中加入三乙胺(2.94g，28.82mmol，6.0当量)，之后在室温加入甲磺酰氯(1.64g，14.42mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温搅拌一小时，之后将反应物质倒入水(200ml)中，并且将产物萃取到乙酸乙酯中(100ml×2)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，从而得到粗标题化合物(1.0g，52％收率)，其在没有进一步纯化下直接用于下一步骤。
方案11：
中间体61：5,6-二(苄氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基哒嗪-3-胺
在氮气氛下，将5,6-二(苄氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪-3-胺(中间体45；0.7g，1.68mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，并且将溶液冷却至0℃，之后加入氢化钠(60重量％，在石蜡中；0.101g，2.53mmol，1.5当量)。使反应混合物在室温温热约30分钟，并且加入碘甲烷(1.189g，8.43mmol，5当量)。使反应在室温搅拌一小时，之后将其倒入水(100ml)中，并且将有机材料萃取到乙酸乙酯中(50ml×2)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。粗制化合物通过柱色谱法(硅胶，用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到5,6-二(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-N-甲基哒嗪-3-胺(0.51g，64％收率)。
方案12：
中间体62：5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯
在室温将3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1；5.0g，15.33mmol)溶解在乙醇(75ml)中。加入乙酸钠(2.52g，30.67mmol)，并且将所得的悬浮液用氮气吹洗10分钟。加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.877g，1.073mmol)，并且将反应用一氧化碳气体冲洗。在室温进一步将一氧化碳鼓泡到反应中达15分钟，然后将该整体在一氧化碳鼓泡下在90℃搅拌2小时。完成后，将反应物质倒入水(50ml)中，之后倒入盐水(100ml)中，并且将产物萃取到乙酸乙酯中(3x100ml)。分离合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，在己烷中的0-20％乙酸乙酯)纯化，从而得到5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-甲酸酯(3.8g，68％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.28-7.58(m,11H),5.73(s,2H),5.26(s,2H),4.46-4.52(q,2H)和1.44-1.48(t,3H)。
中间体63：5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-甲醛
在氮气氛下，将5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯(中间体62；3.8g，10.43mmol)溶解在THF(95ml)中，并冷却至0-5℃。在0-5℃加入二-异丁基-氢化铝在THF(1M，21ml，20.8mmol)中的溶液，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。在完成后，反应通过加入乙酸乙酯然后加入饱和的氯化铵水溶液猝灭。将所得的物质过滤并萃取到乙酸乙酯中(3x50ml)，并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，用二氯甲烷洗脱)纯化，从而得到5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-甲醛(2.9g，87％收率)。
中间体64：(5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-基)(环丙基)甲醇
在氮气氛下将5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-甲醛(中间体63；0.5g，1.562mmol)溶解在THF(10ml)中，并且冷却至0-5℃。在0-5℃加入环丙基溴化镁在THF(0.5M，4.7ml，2.34mmol)中的溶液并且将反应混合物在室温搅拌4小时。在完成后，反应通过添加乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液猝灭，并且将其萃取到乙酸乙酯中(2x50ml)。分离合并的有机物并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。粗化合物通过柱色谱法(二氧化硅，在二氯甲烷中的0-2％甲醇)纯化，从而得到(5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-基)(环丙基)甲醇(0.35g，61.9％收率)。
MSES+：363.
中间体65：3,4-二(苄氧基)-6-(亚环丙基甲基)哒嗪
在氮气氛下，将(5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-基)(环丙基)甲醇(中间体64，0.34g，0.94mmol)溶解在二氯甲烷(10.2ml)中，并且在0-5℃冷却。将三乙胺(0.474g，4.70mmol)和甲磺酰氯(0.162g，1.401mmol)加入反应中，并且将其在室温搅拌3小时。在完成后，反应通过倾倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)中猝灭，并且将产物萃取到乙酸乙酯中(2x50ml)。分离合并的有机物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。粗化合物通过柱色谱法(二氧化硅，在正己烷中的0-10％乙酸乙酯)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-(亚环丙基甲基)哒嗪(0.18g，56％收率)。
1HNMR(CD2Cl2)δ7.28-7.57(m,10H),6.67(s,1H),6.23(s,1H),5.59(s,2H),5.14-5.19(m,2H)和1.90-2.05(m,4H).
MSES+：345.
中间体66：4,4,5,5-四甲基-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在氮气下，将(1,3-二(2,6-二异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-2-基)氯化铜(II)(0.718g，1.469mmol)，叔丁醇钠(0.141g，1.469mmol)和THF(106ml)的混合物搅拌10分钟。加入4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(8.21g，32.3mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃并且经由注射器加入1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(5g，29.4mmol)在THF(21.30ml)和甲醇(1.308ml，32.3mmol)中的溶液。然后将该整体混合物在-40℃搅拌过夜，缓慢温热至20℃。将所得的混合物通过硅藻土的垫过滤而得到褐色溶液，将该褐色溶液在真空浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，用在汽油中的0-6％二***洗脱)纯化。通过柱色谱法对合并的级分进行进一步纯化(二氧化硅，用在汽油中的0-50％二氯甲烷洗脱)，从而得到4,4,5,5-四甲基-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，为黄色固体(2.82g，32％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.67-7.72(m,2H)7.61-7.66(m,2H)6.21(m,1H)6.11(m,1H)和1.28(s,12H).
中间体67：3,4-二(苄氧基)-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-哒嗪
根据用于3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体25)的方法，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和4,4,5,5-四甲基-2-{1-[4-(三氟甲基)-苯基]乙烯基}-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体66)制备，收率为48％。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.72(m,2H),7.30-7.50(m,13H),6.02(s,1H),5.87(s,1H),5.55(s,2H)和5.31(s,2H).
MS:ES+:463.
中间体68：3,4-二(苄氧基)-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-环丙基}哒嗪
根据用于3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基环丙基)哒嗪(中间体26)的方法，由3,4-二(苄氧基)-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-哒嗪(中间体67)制备，收率为38％。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.65(m,2H)7.29-7.48(m,12H)6.90(s,1H)5.50(s,2H)5.19(s,2H)1.54-1.59(m,2H)和1.34-1.38(m,2H)。
MS：ES+：477.
中间体69：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-((3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)哒嗪(中间体74)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯制备，收率为75％。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.00(m,1H),7.84(m,1H),7.62(s,1H),7.32-7.52(m,10H),5.60(s,2H)和5.33(s,2H).
MS：ES+：495.
中间体70：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-((3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)哒嗪(中间体74)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5)和1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯制备，收率为16％。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.90-8.00(m,2H),7.72(m,1H),7.64(s,1H)7.30-7.53(m,10H),5.60(s,2H)和5.33(s,2H).
MS：ES+：479.
中间体71:3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙烯基]哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体25)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1)和2-[(E)-2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备，收率为77％。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.04(s,1H),7.82-7.89(m,1H),7.67-7.76(m,2H),7.31-7.54(m,10H),5.58(s,2H)和5.32(s,2H).
MS：ES+：531.
中间体72：3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-乙烯基]哒嗪
根据用于合成3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪(中间体76)的方法，由3,4-二(苄氧基)-6-乙烯基哒嗪(中间体78)制备，收率为36％。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.27(m,1H),8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.87(m,1H),7.59(s,1H),7.47-7.55(m,5H),7.32-7.46(m,6H),5.59(s,2H)和5.35(s,2H).
中间体73：3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3,4-二((三氟甲基)苯基]-乙烯基]哒嗪
合并3,4-二(苄氧基)-6-乙烯基哒嗪(中间体78：0.578g，1.816mmol)，碳酸铯(0.887g，2.72mmol)，二氯钯三环己基膦(1：2)(0.067g，0.091mmol)和4-氯-1,2-二(三氟甲基)苯(0.542g，2.179mmol)。将反应容器抽空并用氮气吹洗，之后在真空下加入甲苯(6.05ml)，并且将该整体在氮气下搅拌，并加热至140℃达11小时。在用饱和氯化铵水溶液猝灭后，将所得的混合物用二氯甲烷稀释，通过相分离器并在真空浓缩。残余物通过柱色谱洗脱(二氧化硅，在汽油中的0-50％乙酸乙酯)纯化，从而得到粗制3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-乙烯基]-哒嗪，其不进行进一步纯化而直接用于下一步骤。
MS：ES+：531.
中间体74：3,4-二(苄氧基)-6-((3-甲基-4-((三氟甲基)苯基)-乙炔基)哒嗪
合并3,4-二(苄氧基)-6-乙炔基哒嗪(中间体5；3.0g，9.48mmol)，碘化铜(I)(0.181g，0.948mmol)和二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.333g，0.474mmol)。将反应容器用氮气吹洗，之后加入4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(2.493g，10.43mmol)，1,8-二氮杂二环十一-7-烯(8.66g，56.9mmol)和四氢呋喃(32ml)，之后将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应用盐水猝灭并且萃取到乙酸乙酯中(x2)，并且将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩而得到深褐色胶状物。该胶状物通过柱色谱法(二氧化硅，在汽油中的0-50％乙酸乙酯)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-((3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)哒嗪，为深褐色油状物(1.22g，27％)。
1HNMR(CD2Cl2)δ7.49-7.67(m,3H),7.33-7.46(m,10H),7.06(s,1H),5.64(s,2H),5.20(s,2H)和2.50(s,3H).
MSES+：475.
中间体75：3,4-二(苄氧基)-6-{2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}哒嗪
如对于3,4-二(苄氧基)-6-((3-甲基-4-(三氟甲基)-苯基)乙炔基)哒嗪(中间体74)所述的那样，使用4-溴-2-氯-1-(三氟-甲基)苯制备，收率为98％。
1HNMR(CD2Cl2)δ7.80(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.62-7.69(m,1H),7.52(d,1H),7.32-7.46(m,9H),7.08(s,1H),5.64(s,2H)和5.22(s,2H)。
MSES+：495.
中间体76：3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪
合并1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(1.144g，4.79mmol)，3,4-二(苄氧基)-6-乙烯基哒嗪(中间体78；1.27g，3.99mmol)，乙酸钯(II)(0.045g，0.199mmol)，三乙胺(10.56ml，76mmol)，三邻甲苯基膦(0.243g，0.798mmol)和乙腈(8ml)。在120℃对反应混合物进行微波照射达30分钟，之后用水猝灭，并且萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩而得到橙色胶状物。将其通过柱色谱法(二氧化硅，用在汽油中的0-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪，为白色固体(1.04g，55％)。
1HNMR(CD2Cl2)δ7.78(d,1H),7.71(d,1H),7.26-7.57(m,13H),7.09(br.s.,1H),5.62(s,2H),5.28(s,2H)和2.52(s,3H).
MSES+：477.
中间体77：3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪
在120℃对3,4-二(苄氧基)-6-乙烯基哒嗪(中间体78；1.09g，3.42mmol)，三邻甲苯基膦(0.208g，0.685mmol)，乙酸钯(II)(0.038g，0.171mmol)，5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯(1.07g，4.11mmol)，三乙胺(9.07ml，65.1mmol)和乙腈(10ml)的混合物进行微波照射达2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤以除去不溶的白色沉淀，并且将滤液在乙酸乙酯和盐水中分配。将有机物干燥(MgSO4)并在真空浓缩，之后将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，用在汽油中的0-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到标题化合物3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪，为黄色固体(1.21g，71％)。
1HNMR(CD2Cl2)δ7.56(d,2H),7.34-7.52(m,10H),7.27(d,2H),7.09(s,1H),5.67(s,2H)和5.28(s,2H).
MSES+:499
中间体78：3,4-二(苄氧基)-6-乙烯基哒嗪
将容纳2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷化合物以及吡啶(1：1)(1.105g，4.59mmol)，3,4-二(苄氧基)-6-氯哒嗪(中间体1，3g，9.18mmol)和碳酸钾(3.17g，22.95mmol)的容器抽空并用氮气冲洗。在真空下加入二烷(30ml)和水(3ml)，并且将反应脱气，之后加入四(三苯基-膦)钯(0)(0.530g，0.459mmol)。然后将所得的混合物在80℃加热18小时，并且在冷却后，用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸钠水溶液洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂而得到褐色油状物。将其通过柱色谱法(二氧化硅，用在汽油中的0-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-乙烯基哒嗪(1.1g，38％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ7.51-7.65(m,2H),7.29-7.49(m,8H),6.82-6.98(m,2H),5.89-6.03(m,1H),5.67(s,2H),5.45-5.59(m,1H)和5.24(s,2H).
MSES+：319.
中间体79：3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)-苯基]乙烯基]哒嗪
将容纳3,4-二(苄氧基)-6-乙烯基哒嗪(中间体78，1.09g，3.42mmol)，三-(2-甲基苯基)膦(0.208g，0.685mmol)，2-氟-4-碘-1-(三氟甲基)苯(1.191g，4.11mmol)和乙酸钯(II)(0.038g，0.171mmol)的容器抽空，并且在真空下加入乙腈(10ml)和三乙胺(9.07ml，65.1mmol)，然后用氮气冲洗此混合物。然后将反应在微波中在80℃加热4小时，并且在冷却后，用二氯甲烷稀释并且用饱和的氯化铵水溶液洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂而得到褐色油状物，将其通过柱色谱法(二氧化硅，用在汽油中的30-100％二氯甲烷洗脱)纯化，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪(1.1g，2.29mmol，67％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ7.53-7.68(m,3H),7.31-7.53(m,12H),6.97(s,1H),5.71(s,2H)和5.28(s,2H).
MSES+：481.
2.实施例
方案A：
实施例1：4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮
将3,4-二(苄氧基)-6-(苯基乙炔基)哒嗪(中间体2；320mg，0.815mmol)溶解在乙醇中，并且加入碳载钯(87mgs，0.815mmol)，之后混合物进行吹洗并经受氢气。然后将反应过滤并蒸发，并且在二氧化硅上纯化残余物，其中使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇，而得到红色固体。将其与乙醇一起研磨，从而得到为白色固体的粗标题化合物，并且将母液蒸发，并溶解在最小量的二甲亚砜中，并且通过C18反相二氧化硅色谱法纯化，从而得到4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(31mg，0.14mmol，17.6％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s,br,1H),10.7(s,br,1H),7.15-7.30(m,6H),2.85-2.95(m,2H)和2.76-2.83(s,2H).
MSES+:217.
实施例2：6-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体3)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.28(m,2H),7.05-7.13(m,2H),6.58(s,1H),2.85-2.94(m,2H)和2.73-2.79(m,2H)
MSES+：236.
实施例3：4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
将3,4-二(苄氧基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}哒嗪(中间体6；460mg，0.997mmol)溶解在乙醇中，并且加入碳载钯，之后混合物进行吹洗并经受氢气。反应完成后，在真空中除去溶剂而得到残余物，该残余物通过反相色谱法纯化，其中使用在酸性水(0.05％三氟乙酸)中的5-90％乙腈，从而在从乙醇-庚烷混合物中重结晶后，得到4-羟基-6-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(136mg，0.48mmol，48％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(brs,1H),10.72(brs,1H),8.89(s,1H),8.11(s,1H),7.54(s,1H),6.62(s,1H),3.13-3.19(m,2H)和2.90-2.98(m,2H)
MSES+：286.
方案B：
实施例4：6-[(4-氯苄基)硫烷基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
向6-[(4-氯苄基)硫烷基]-3,4-二[(4-甲氧基苄基)氧基]哒嗪(中间体8；527mg，1.04mmol)在甲醇(5177μl)中的溶液中加入氯化氢在二烷中的溶液(4.0M，5177μl，20.71mmol)，并且将反应在室温搅拌72小时。所得的混合物在真空浓缩而得到黄色固体，其从乙醇中重结晶，从而得到6-[(4-氯苄基)硫烷基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，为白色晶体(153mg，56.9mmol，55％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.99(s,br,1H),10.6(s,br,1H),7.35-7.46(m,4H),6.53(s,1H)和4.24(s,2H).
MSES+：269.
实施例5：4-羟基-6-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪(中间体9)制备，不同之处在于反应在甲醇和四氢呋喃的混合物(1：1)中进行。所得的粗产物在酸性条件下通过制备型HPLC纯化，从而得到4-羟基-6-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，为膏状固体(26％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.68(brs,1H),10.80(s,br,1H),8.64(s,1H),7.92-7.98(m,1H),7.80-7.88(m,1H),6.61(s,1H),2.98-3.08(m,2H)和2.80-2.88(m,2H).
MSES+：286.
实施例6:6-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体10)制备，不同之处在于反应在甲醇中进行。所得的粗产物从乙醇和庚烷的混合物重结晶，从而得到6-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，为膏状晶体(收率=63％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.67(brs,1H),10.71(brs,1H),7.25-7.38(s,1H),6.95-7.15(m,3H),6.61(s,1H),2.88-2.95(m,2H)和2.73-2.81(m,2H).
MSES+：235.
实施例7：6-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体11)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(brs,1H),10.77(brs,1H),7.21-7.35(m,2H),7.08-7.21(m,2H),6.60(s,1H),2.85-2.95(m,2H)和2.72-2.79(m,2H)
MSES+：235.
实施例8：6-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(3,5-二氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体12)制备。粗物料通过如下纯化：反相柱色谱(10gC18)筒，用具有酸性改性剂的0-100％甲醇和水洗脱，而得到浅橙色油状固体。将其从乙醇和庚烷的混合物中重结晶，从而得到桃红色固体(收率=29％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.69(brs,1H),10.74(brs,1H),6.95-7.05(m,3H),6.60(s,1H),2.88-2.95(m,2H)和2.74-2.81(m,2H).
MSES+：253.
实施例9：6-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[2-(3,4-二氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体13)制备。粗物料通过如下纯化：反相色谱法，用在含有0.05％甲酸改性剂的水中的5-100％乙腈洗脱。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.6(s,br,1H),10.8(s,br,1H),7.24-7.38(m,2H),7.02-7.09(m,1H),6.64(s,1H),2.84-2.92(m,2H)和2.72-2.81(m,2H).
MSES+：253.
实施例10：4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}哒嗪(中间体14)制备。残余物通过反相柱色谱法(30gC18)筒纯化，其中用具有酸性改性剂的在水中的0-100％甲醇洗脱，并且将合适的级分合并并浓缩。粗产物从乙酸乙酯／庚烷中重结晶，从而得到白色固体(收率=23％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.67(brs,1H),10.71(brs,1H),7.35-7.45(m,1H),7.15-7.30(m,3H),6.51(s,1H),2.92-2.98(m,2H)和2.74-2.84(m,2H).
MSES+：301.
实施例11：4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基}哒嗪(中间体15)制备，不同之处在于反应在甲醇和四氢呋喃的混合物(2：1)中进行。粗物料通过反相色谱法纯化，用5-80％乙腈／水(其中在水中具有0.05％甲酸改性剂)。粗产物从乙醇／庚烷重结晶，从而得到白色固体(收率=27％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.7(s,br,1H),10.7(s,br,1H),7.59(s,1H),7.49-7.53(m,3H),6.61(s,1H),2.95-3.01(m,2H)和2.77-2.81(m,2H).
MSES+：285.
实施例12：4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
在氮气下，向3,4-二(苄氧基)-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪(中间体16，1.5g)在甲醇(10ml)中的溶液中缓慢加入10％碳载钯(0.04g)，并且将反应混合物在室温在氢气氛下搅拌30分钟。在氮气氛下，将所得的混合物通过“Celite”(商标)硅藻土床过滤，并用甲醇洗涤，之后将滤液在真空下浓缩，而得到粗制3,4-二(苄氧基)-6-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哒嗪(0.4g，0.86mmol)。在室温将其置于甲醇(10ml)中，并且在氮气氛下缓慢加入10％碳载钯(0.04g)。然后将混合物在氢(200psi)下在室温搅拌过夜，之后在氮气下通过“Celite”硅藻土的床过滤，并用甲醇洗涤。在真空中浓缩有机层而得到粗产物(0.2g)，将该粗产物通过制备型HPLC纯化，从而得到均质的4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮(0.03g，81.6％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.72(s,br,1H),10.81(s,br,1H),8.80(s,1H),8.75(s,1H),8.10(s,1H),6.63(s,1H),3.00-3.34(m,2H)和2.81-2.85(m,2H).
MSES+：286.
实施例13：6-(2-环己基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-(环己基乙炔基)哒嗪(中间体17)制备，不同之处在于反应在甲醇和四氢呋喃的混合物(1：1)中进行。所得的粗产物在酸性条件下通过制备型HPLC纯化。获得的固体从甲基叔丁基醚和乙酸乙酯重结晶，从而得到6-(2-环己基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，为膏状固体(11％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(brs,1H),10.68(brs,1H),6.52(s,1H),2.39-2.48(m,2H),1.56-1.76(m,5H),1.38-1.49(m,2H),1.05-1.27(m,4H),0.80-0.97(m,2H)
MSES+：223.
实施例14：6-(2-环丙基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-(环丙基乙炔基)哒嗪(中间体18)制备，不同之处在于反应在乙醇中进行。所得的粗产物在酸性条件下通过制备型HPLC纯化，从而得到6-(2-环丙基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，为膏状固体(14％收率)。
1HNMR(400MHz，MeOH-d6)δ6.55(s,1H),2.55-2.63(m,2H),1.45-1.54(m,2H),0.67-0.75(m,1H),0.38-0.42(m,2H)和-0.04-0.06(m,2H)
MSES+：181.
实施例15：6-(2-环戊基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-(环戊基乙炔基)哒嗪(中间体19)制备，不同之处在于反应在甲醇和四氢呋喃的混合物(1：1)进行。所得的粗产物在酸性条件下通过制备型HPLC纯化，从而在从乙醇和庚烷中重结晶后得到6-(2-环戊基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，为白色固体(51％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(brs,1H),10.67(brs,1H),6.54(s,1H),2.41-2.48(m,2H),1.67-1.79(m,3H),1.41-1.63(m,6H),1.00-1.15(m,2H).
MSES+:209
实施例16：4-羟基-6-[2-(4-甲氧基环己基)乙基]哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)乙炔基]哒嗪(中间体20)制备，不同之处在于反应在甲醇中进行。所得的粗产物在酸性条件下通过制备型HPLC纯化，从而得到4-羟基-6-[2-(4-甲氧基环己基)乙基]哒嗪-3(2H)-酮(异构体的混合物)，为白色固体(26％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.66(brs,1H),6.52-6.55(m,1H),3.21和3.18(2singlets，total3H),2.97-3.08(m,1H),2.40-2.47(m,2H),1.91-2.01(m,1H),1.70-1.80(m,2H),0.84-1.51(m,8H)
MSES+：253.
实施例17：6-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(2,4-二氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体21)制备，不同之处在于反应在乙醇和四氢呋喃的混合物(1：1)中进行。粗物料通过反相色谱法(25gC18)筒纯化，其中用含有酸性改性剂的5-100％乙腈／水洗脱，并且合并合适的级分，而得到黄色固体。将其从乙醇中重结晶，从而得到白色固体(收率=26％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.78(brs,1H),7.24-7.40(m,1H),7.09-7.26(m,1H),6.93-7.07(m,1H),6.58(s,1H),2.82-2.97(m,2H),2.63-2.80(m,2H).
MSES+.253
实施例18：6-{2-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(3-(二氟甲基)苯基)乙炔基]哒嗪(中间体22)制备，不同之处在于反应在乙醇和四氢呋喃的混合物(1：1)中进行。粗物料通过反相色谱法(25gC18)筒纯化，其中用具有酸性改性剂的5-100％乙腈／水洗脱，并且合并合适的级分，从而得到浅橙色固体(收率=32％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.77(brs,1H),7.33-7.47(m,5H),6.79-7.18(m,1H),6.61(s,1H),2.89-3.00(m,2H),2.71-2.83(m,2H).
MSES+：267.
实施例19：6-苄基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
向6-苄基-3,4-二(苄氧基)哒嗪(中间体23：0.16g，0.418mmol)在甲醇(4.18ml)中的经脱气的溶液中加入10％碳载钯(0.045g，0.042mmol)。将混合物脱气，抽空并用来自气球的氢填充。1小时后，将反应混合物脱气，并且通过“Celite”硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，并浓缩，而得到黄色油状物。该粗制油状物通过反相色谱法(25gC18)筒纯化，其中用具有酸性改性剂的5-100％乙腈／水洗脱，并且合并合适的级分，从而得到膏状固体(收率=77％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(brs,1H),10.78(brs,1H),7.15-7.40(m,5H),6.46(s,1H),3.79(s,2H).
MSES+：203.
实施例20：6-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氯甲基)苯基)乙炔基]哒嗪(中间体24)制备，不同之处在于反应在乙酸乙酯中进行。粗物料通过反相色谱法(50gC18)筒纯化，其中用具有酸性改性剂的5-100％乙腈／水洗脱，并且合并合适的级分而得到橙色固体。将其从乙酸乙酯中重结晶，从而得到白色固体(收率=32％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.72(brs,1H),7.10-7.40(m,4H),6.60(s,1H),2.82-3.05(m,2H),2.71-2.82(m,2H).
MSES+：251.
实施例21：4-羟基-6-(1-苯基环丙基)哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基环丙基)哒嗪(中间体26)制备，不同之处在于反应在乙酸乙酯中进行。将粗物料从乙酸乙酯中重结晶，从而得到粉色固体(收率=27％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.74(brs,1H),7.13-7.39(m,5H),6.32(s,1H),1.27-1.39(m,2H),1.10-1.24(m,2H).
MSES+：229.
实施例22：4-[2-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)乙基]苄腈
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由4-{2-[5,6-二(苄氧基)哒嗪-3-基]乙炔基}苄腈(中间体27)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由四氢呋喃和甲醇(1：1)制成并且将最终化合物从四氢呋喃中重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(brs,1H),10.66(brs,1H),7.56-7.78(m,2H),7.27-7.44(m,2H),6.52(s,1H),2.82-3.01(m,2H)和2.56-2.82(m,2H).
MSES+：242.
实施例23：6-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙炔基]哒嗪(中间体28)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物是乙酸乙酯和甲醇(1：1)并且将终产物从乙酸乙酯中重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d12.67(s,1H),10.71(brs,1H),7.09-7.24(m,1H),6.85-7.07(m,2H),6.59(s,1H),2.80-2.93(m,2H),2.68-2.77(m,2H)和2.18(s,3H).
MSES+：249.
实施例24：6-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙炔基]哒嗪(中间体29)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由乙酸乙酯和甲醇(1：1)制成并且将最终材料从乙酸乙酯中重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.70(brs,1H),6.90-7.20(m,3H),6.58(s,1H),2.61-2.91(m,4H)和2.20(s,3H).
MSES+：249.
实施例25：6-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙炔基]哒嗪(中间体30)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物是乙醇和四氢呋喃(1：1)并且最终材料从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(brs,1H),10.69(brs,1H),6.76-6.94(m,2H),6.63-6.77(m,1H),6.58(s,1H),3.59-3.82(m,6H)和2.60-2.91(m,4H).
MSES+：277.
实施例26：4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-((3(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)哒嗪(中间体39)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙醇并且最终化合物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.71(brs,1H),7.36-7.45(m,1H),7.13-7.30(m,3H),6.60(s,1H),2.88-2.99(m,2H)和2.73-2.82(m,2H).
MSES+：301.
实施例27：6-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-((4-氯苯基)乙炔基)哒嗪(中间体34)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是四氢呋喃并且最终化合物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.72(brs,1H),7.14-7.44(m,4H),6.58(s,1H),2.83-2.92(m,2H)和2.69-2.79(m,2H).
MSES+：251，253.
实施例28：6-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-((2-氯苯基)乙炔基)哒嗪(中间体35)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙酸乙酯并且将最终物料从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.73(brs,1H),7.14-7.46(m,4H),6.58(s,1H),2.91-3.05(m,2H)和2.70-2.81(m,2H).
MSES+:251，253.
实施例29：4-羟基-6-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-((2-三氟甲基苯基)乙炔基)哒嗪(中间体40)制备，不同之处在于终产物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(brs,1H),10.79(brs,1H),7.35-7.74(m,4H),6.56(s,1H),2.97-3.11(m,2H)和2.71-2.82(m,2H).
MSES+：285.
实施例30：6-(4-(二氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)哒嗪(中间体36)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由四氢呋喃和甲醇制成并且最终物料从2-丙醇和庚烷重结晶。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.17-7.24(m,2H),7.00-7.11(m,2H),6.55(s,1H),6.31-6.74(m,1H),2.91-3.00(m,2H)和2.81-2.91(m,2H).
MSES+283.
实施例31：6-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)哒嗪(中间体37)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由四氢呋喃和甲醇制成并且最终化合物从MTBE和庚烷重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s,1H),10.75(brs,1H),7.21-7.41(m,4H),6.61(s,1H)和2.67-2.99(m,4H).
MSES+301.
实施例32：6-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-((3-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)哒嗪(中间体38)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由四氢呋喃和甲醇制成并且最终化合物从乙醇和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.65(brs,1H),6.92-7.43(m,6H),6.58(s,1H),2.83-2.97(m,2H)和2.70-2.84(m,2H).
MSES+283.
实施例33：6-[1-(4-氟苯基)环丙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-[1-(4-氟苯基)环丙基]哒嗪(中间体42)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙酸乙酯并且产物从乙酸乙酯和MTBE的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.77(brs,1H),7.26-7.42(m,2H),7.01-7.26(m,2H),6.32(s,1H),1.28-1.39(m,2H)和1.09-1.22(m,2H).
MSES+：247.
实施例34：6-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体41)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由乙酸乙酯和四氢呋喃组成，并且产物从庚烷和MTBE的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.74(brs,1H),7.24-7.35(m,2H),7.00-7.19(m,2H),6.43(s,1H),3.85-4.13(m,1H)和1.38-1.55(m,3H).
MSES+：235.
实施例35：4-羟基-6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)哒嗪(中间体43)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由乙酸乙酯和四氢呋喃制成并且产物从庚烷和MTBE重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s,1H)，10.80(br.s.,1H)，7.47-7.66(m,4H)，6.51(s,1H)，4.02-4.25(m,1H)，1.41-1.60(m,3H)
MSES+:285
实施例36：4-羟基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由(E)-3,4-二(苄氧基)-6-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)哒嗪(中间体44)制备，不同之处在于产物从庚烷和乙酸乙酯的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.73(brs,1H),7.58-7.68(m,2H),7.40-7.49(m,2H),6.61(s,1H),2.92-3.03(m,2H)和2.72-2.85(m,2H)
MSES+：285.
实施例37：6-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
将5,6-二(苄氧基)-N-(环丙基甲基)-N-甲基哒嗪-3-胺(中间体46；2.44mmol)和碳载钯(10重量％负载，干基；0.259g，0.244mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过以商标‘Celite'销售的硅藻土筒过滤，用乙酸乙酯、四氢呋喃和甲醇洗脱。将滤液在真空浓缩而得到褐色固体，将该褐色固体从乙酸乙酯研磨，从而得到标题化合物，为浅褐色固体(27.9mg，38％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81-11.98(m,1H),6.48(s,1H),3.12(d,2H),2.84(s,3H),0.84-1.01(m,1H),0.36-0.51(m,2H)和0.09-0.26(m,2H).
MSES+196.
实施例38：6-((环己基甲基)(甲基)氨基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
根据用于6-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮(实施例37)的方法，使用5,6-二(苄氧基)-N-(环己基甲基)-N-甲基哒嗪-3-胺(中间体47)制备，但通过反相C18色谱法纯化，用5-100％乙腈／水(在水和乙腈二者中具有0.1％氨改性剂)洗脱，从而得到标题化合物，为浅色膏状固体(45mg，26％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.88(brs,1H),6.44(s,1H),2.98-3.13(m,2H),2.82(s,3H),1.52-1.74(m,6H),1.04-1.26(m,3H)和0.82-0.99(m,2H).
MSES+238.
实施例39:6-43-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪(中间体48)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙酸乙酯并且产物从乙酸乙酯重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.83(brs,1H),7.15-7.40(m,4H),6.52(s,1H)和3.81(s,2H).
MSES+：237和239.
实施例40：6-(4-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氯苯基)甲基]哒嗪(中间体49)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙酸乙酯和四氢呋喃并且产物从乙酸乙酯重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.81(brs,1H),7.32-7.45(m,2H),7.16-7.32(m,2H),6.48(s,1H)和3.79(s,2H).
MSES+：237和239.
实施例41：6-(环己基甲基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-(环己基甲基)哒嗪(中间体50)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙酸乙酯并且产物从MTBE和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.64(brs,1H),6.51(s,1H),2.21-2.39(m,2H),1.44-1.72(m,6H),1.03-1.25(m,3H)和0.75-1.05(m,2H).
MSES+：209.
实施例42：6-(4-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(4-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体51)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙酸乙酯并且产物从MTBE和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.79(brs,1H),7.22-7.33(m,2H),6.96-7.18(m,2H),6.47(s,1H)和3.79(s,2H).
MSES+:221.
实施例43：6-(2-氯-6-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体52)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是四氢呋喃并且产物从MTBE和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.90(brs,1H),7.31-7.48(m,2)，7.05-7.32(m,1H),6.55(s,1)和4.00(s,2H).
MSES+：255，257.
实施例44：6-(2-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氯苯基)甲基]哒嗪(中间体53)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是四氢呋喃并且产物从MTBE和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.80(brs,1H),7.40-7.57(m,1H),7.20-7.42(m,3H),6.48(s,1H)和3.95(s,2H).
MSES+：237，239.
实施例45：6-(3-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体54)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙醇并且产物从MTBE和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.82(brs,1H),7.25-7.44(m,1H),6.99-7.14(m,3H),6.41-6.58(m,1H)和3.68-3.89(m,2H).
MSES+：221.
实施例46：6-(2-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(2-氟苯基)甲基]哒嗪(中间体55)制备，不同之处在于产物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(brs,1H),10.85(brs,1H),7.26-7.37(m,2H),7.12-7.22(m,2H),6.48(s,1H)和3.85(s,2H).
MSES+：221.
实施例47：6-(4-甲基苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(4-甲基苯基)甲基]哒嗪(中间体56)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由四氢呋喃和乙酸乙酯制成并且产物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(brs,1H),10.75(brs,1H),7.12(s,4H),6.42(s,1H),3.64-3.82(s,2H)和2.26(s,3H).
MSES+：217.
实施例48：6-(3-甲基苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[(3-甲基苯基)甲基]哒嗪(中间体57)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物由四氢呋喃和乙酸乙酯制成并且产物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(brs,1H),10.78(brs,1H),7.14-7.25(m,1H),6.96-7.10(m,3H),6.44(s,1H),3.74(s,2H)和2.17-2.35(m,3H).
MSES+：217.
实施例49：4-羟基-6-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪(中间体58)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是乙酸乙酯并且产物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶。
1HNMR(400MHz，CD2C12)δppm10.68(brs,1H),7.40-7.70(m,4H),6.56(s,1H)和3.99(s,2H).
MSES+271.
实施例50：4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮
将3,4-二(苄氧基)-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙炔基}哒嗪(中间体31；1.5g，3.25mmol)溶解在甲醇(10mL)中，并且加入10％碳载钯(0.04g)，之后混合物进行吹洗并经受氢气。将反应混合物在室温在氢气氛下搅拌30分钟。然后将反应物质通过celite床在氮气氛下过滤，并且用甲醇洗涤。将滤液在真空浓缩，之后将粗物质重新溶解在甲醇(10mL)中，并且加入10％碳载钯(0.04g)，之后混合物进行吹洗并且经受氢气压(200psi)，在室温搅拌过夜。在完成后，将所得的混合物通过celite在氮气下过滤，并且用甲醇洗涤。将滤液在真空下浓缩而得到粗化合物(0.2g)，然后将该粗化合物通过制备型HPLC纯化，从而得到4-羟基-6-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(0.03g，82％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.82(s,1H),8.75-8.80(d,2H),8.10(s,1H),6.63(s,1H),3.30-3.04(t,2H)和2.81-2.85(t,2H).
LC-MSES+：286.
实施例51：4-羟基-6-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基]哒嗪(中间体60)制备，不同之处在于氢气压为200psi，在室温过夜，并且用于氢化的溶剂是甲醇并将产物通过柱色谱法(硅胶，用在在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱纯化，从而得到标题化合物(0.1g，16％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.72(s,1H),6.56(s,1H),3.802-3.84(q,2H),3.22-3.34(q,2H),1.57-1.60(d,2H),1.43-1.52(m,4H)和1.19-1.24(m,3H).
LC-MSES+：225.
实施例52：6-{[(4-氟苯基)甲基](甲基)氨基}-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由5,6-二(苄氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基哒嗪-3-胺(中间体61)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是甲醇并且通过在正戊烷中研磨来纯化产物(0.15g，52％收率)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s,1H),10.6(s,1H),7.2-7.34(m,2H),7.12-7.18(m,2H)，4.49(s,2H)和2.84(s,3H).
LC-MSES+：250.
实施例53：6-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体33)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂混合物是甲醇并且最终物料通过制备型HPLC纯化(0.035g，24.8％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.78(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.03-7.07(m,2H),6.55(s,1H),2.90-2.94(t,2H)和2.69-2.73(t,2H).
LC-MSES+：253.
实施例54：6-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙炔基]哒嗪(中间体32)制备，不同之处在于用于氢化的催化剂是氧化铂且溶剂是甲醇，并且最终物料通过制备型HPLC纯化(0.035g，24.8％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.78(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.03-7.07(m,2H),6.55(s,1H),2.90-2.94(t,2H)和2.69-2.73(t,2H).
LC-MSES+：253.
实施例55：6-{[3,5-二(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-{[3,5-二(三氟甲基)苯基]甲基}哒嗪(中间体58a)制备，不同之处在于用于氢化的溶剂是四氢呋喃并且最终化合物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶(27％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(brs,1H),10.95(brs,1H),7.93-8.02(m,3H),6.60(s,1H)和4.05(s,2H).
MSES+：339.
实施例56：6-(1-苯基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮
通过与用于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)的相同方法，由3,4-二(苄氧基)-6-(1-苯基乙烯基)哒嗪(中间体25)制备，不同之处在于，在反应完成后，将所得的混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤，然后在真空浓缩而得到橙色固体。将其通过如下初步纯化：在反相C18色谱柱(具有酸性改性剂的在水中的0-60％甲醇)上的洗脱，并且在合并和浓缩合适的级分后，将粗产物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶，从而得到白色固体，并且最终化合物从乙酸乙酯和庚烷的混合物重结晶(32％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(brs,1H),10.80(brs,1H),7.13-7.35(m,6H),3.99(q,1H)和1.47(d,3H).
MSES+：217.
实施例57：6-(环丙基甲基)-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-(亚环丙基甲基)哒嗪(中间体65)制备，不同之处在于使用甲醇作为反应溶剂。将粗化合物通过制备型HPLC纯化，从而得到6-(环丙基甲基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮(46％收率)
1HNMR(DMSO-d6)：δ12.69(s,1H),10.75(s,1H),6.63(s,1H),2.09-2.34(d,2H),0.89-0.99(m,1H),0.43-0.49(m,2H)和0.16-0.17(m,2H).
LC-MSES+：167.
实施例58：4-羟基-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-2,3-二氢哒嗪-3-酮
以与4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)相同的方式，由3,4-二(苄氧基)-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-环丙基}哒嗪(中间体68)制备，收率为20％。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.87(br.s.,1H)7.67(m,2H),7.47(m,2H),6.37(s,1H),1.38-1.42(m,2H)和1.23-1.28(m,2H).
MS:ES+:297.
实施例59：6-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}哒嗪(中间体69)制备，收率为11％。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.78(br.s.,1H),7.83(s,1H),7.64-7.68(m,1H),7.55-7.59(m,1H),6.61(s,1H),3.05-3.11(m,2H)和2.80(m,2H).
MS：ES+：319.
实施例60：6-{2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-{2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}哒嗪(中间体70)制备，不同之处在于将THF用作溶剂。将反应通过硅藻土过滤，进一步用四氢呋喃冲洗，并在真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅C18筒；用具有酸性改性剂的在水中的0-65％乙腈洗脱)纯化。合并合适的级分并在真空浓缩以除去乙腈，之后含水部分用乙酸乙酯萃取(x2)，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。将所得的固体从甲基叔丁基醚和庚烷的混合物重结晶，从而得到6-{2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，为膏状固体(29％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.76(br.s.,1H),7.60(m,1H),7.48-7.57(m,2H),6.61(s,1H),2.95-3.04(m,2H)和2.75-2.83(m,2H)
MS:ES+:303.
实施例61：6-{2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-乙烯基]哒嗪(中间体71)制备，收率为49％。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.75(br.s.,1H),7.96(s,2H),7.91(s,1H),6.64(s,1H),3.06-3.14(m,2H)和2.84(m,2H)
MS：ES+：353.
实施例62：6-{2-[2,4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢-哒嗪-3-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-乙烯基]哒嗪(中间体72)制备，收率为31％。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.71(s,1H),10.80(br.s.,1H),8.03(m,1H),7.97(s,1H),7.79(m,1H),6.62(s,1H),3.14(m,2H),2.77-2.86(m,2H)
MS：ES+：353.
实施例63：6-{2-[3,4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3,4-二(三氟甲基)苯基]-乙烯基]哒嗪(中间体73，227mg，0.428mmol)在THF(4279μl)中的溶液中加入碳载钯(45.5mg，0.043mmol)，并且将反应容器抽空和用氮气吹洗(x3)。将反应在氢气氛下搅拌4小时，并且将所得的混合物通过硅藻土的短垫过滤，并在真空浓缩。将残余物通过色谱法(C18二氧化硅筒，用在具有碱性改性剂的水中的0-50％乙腈洗脱)纯化。合并合适的级分并浓缩以除去有机物，并且将含水级分用盐酸(2N)酸化并用乙酸乙酯萃取(x2)，干燥(MgSO4)并在真空浓缩，从而得到6-{2-[3,4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，为膏状固体(39mg，26％)
1HNMR(DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.76(br.s.,1H),7.95(m,1H),7.88-7.93(m,1H),7.76(m,1H),6.65(s,1H),3.04-3.12(m,2H)和2.83(m,2H).
MS：ES+：353
实施例64：4-羟基-6-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-((3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)哒嗪(中间体74)制备，不同之处在于将THF用作溶剂。将反应混合物通过硅藻土筒过滤，进一步用THF和甲醇洗脱。将滤液在减压下浓缩，并且通过反相柱色谱法(用具有酸性改性剂的5-100％含水乙腈洗脱)纯化。合并所需的级分并且冻干而得到浅黄色固体，将所述浅黄色固体从甲基叔丁基醚重结晶而得到白色固体。将滤液在减压下浓缩，并且将滤液和晶体分别通过制备型HPLC纯化。将两批次合并并且从甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物重结晶，从而得到4-羟基-6-(3-甲基-4-(三氟甲基)-苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮，为白色固体(31mg，4％)。
1HNMR(CD3OD)δ7.51(d,1H),7.22(s,1H),7.16(d,1H),6.57(s,1H),2.94-3.02(m,2H),2.81-2.90(m,2H)和2.44(s,3H).
MSES+：299
M.p.=174-175℃.
实施例65：3,4-二(苄氧基)-6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-哒嗪
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-{2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}哒嗪(中间体75)制备，不同之处在于将THF用作溶剂。粗产物通过反相色谱法(用具有酸性改性剂的在水中的5-100％乙腈洗脱)纯化而得到浅黄色固体。将该固体从甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物重结晶，从而得到3,4-二(苄氧基)-6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-哒嗪，为白色固体(0.182g，17％)。
1HNMR(CD3OD)δ7.67(d,1H),7.50(s,1H),7.33(d,1H),6.63(s,1H),3.00-3.09(m,2H)和2.85-2.93(m,2H).
MSES+：319.
M.p.=169-170℃.
实施例66：4-羟基-6-{2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,3-二氢哒嗪-3-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-乙烯基]哒嗪(中间体76)制备，不同之处在于将THF用作溶剂。粗产物通过反相色谱法纯化，用具有酸改性剂的5-100％乙腈洗脱)，然后从甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物中重结晶，从而得到4-羟基-6-{2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,3-二氢哒嗪-3-酮，为白色粉末(0.23g，36％)。
1HNMR(CD2Cl2)δ，7.42(s,1H),7.39(d,1H),7.25(d,1H),6.60(s,1H),2.96-3.08(m,2H),2.77-2.90(m,2H),和2.38(s,3H).
MSES+：299.
M.p.=170-172℃
实施例67：6-{2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样,由3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪(中间体77)制备，不同之处在于将THF用作溶剂。粗产物通过反相色谱法(二氧化硅，用在具有酸改性剂的水中的5-100％乙腈洗脱)纯化而得到白色固体，将所述白色固体从甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物中重结晶，从而得到6-{2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，为白色固体(0.079g，10％)。
1HNMR(CD3OD)δ7.09(d,2H),6.64(s,1H),3.00-3.10(m,2H)和2.82-2.96(m,2H).
MSES+：321.
M.p.=211-212℃.
实施例68：6-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
如对于4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)所述的那样，由3,4-二(苄氧基)-6-[(E)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]哒嗪(中间体79)制备，收率为60％，将固体通过反相色谱法纯化，用在含有酸改性剂的水中的5-100％乙腈洗脱，从而得到6-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟二基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，收率为60％
1HNMR(DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.76(br.s.,1H),7.68(m,1H)，7.42(m,1H),7.27(m,1H),6.61(s,1H),2.93-3.04(m,2H)和2.73-2.87(m,2H).
MSES+：303.
3.本发明的化合物的生物学功效
体外DAAO酶测定
通过利用D-丝氨酸的催化的副产物H2O2(其可以使用‘Amplex’(商标)Red(Invitrogen)检测定量地测量)来确定抑制DAAO酶的化合物的功能活性。‘Amplex’Red试剂是无色底物，其在过氧化氢存在下以1：1化学计量与过氧化氢(H2O2)反应而产生高度荧光的试卤灵(resorufin)(激发／发射最大值=570／585nm)。通过荧光板读出器Envision(PerkinElmer)监测荧光的变化，并且在加入D-丝氨酸后迅速地检测到DAAO活性的增加，并且在施加测试化合物的情况下观察到这种响应的抑制。
人DAAO酶由TakedaPharmaceuticalCompany(Osaka)提供，并且测试每一批次并以产生相当的活性水平的浓度使用。对于每个酶批次，测量D-丝氨酸的Km以保持一致性；在随后的测定中使用该Km。
在测定的当天，将化合物系列地稀释在DMSO中，之后用测定缓冲液(20mMTrisph7.4)稀释1：20。将测定缓冲液的5μl部分添加到384透明基底黑壁板(Corning)的孔中，然后使用Bravo液体处理器(Agilenttechnologies)经由自动化的板之间转移添加5μl的稀释化合物，之后将5μl人DAAO酶接着将5μlD-丝氨酸50mM加入到除阴性对照孔外的所有孔中(终浓度为10mM)。最后，根据制造商协议向所有孔中加入5μl‘Amplex’red试剂(Invitrogen)。将板在黑暗中在25℃温育60分钟，并且在Envision板读出器中测量每个孔的荧光。
化合物的IC5o值由十点半对数分度剂量-响应研究(tenpointhalflogscaledose-responsestudies)确定，并且表示在10mMD-丝氨酸的存在下防止DAAO活性的50％抑制所需的化合物的浓度。浓度响应曲线使用每个数据点的两个孔的平均值产生，并且使用非线性回归和四参数曲线拟合进行分析。
结果
| 实施例编号 | 平均IC50(nM) | 实施例编号 | 平均IC50(nM) |
| 1 | 10 | 2 | 10 |
| 3 | 21 | 4 | 3.7 |
| 5 | 30 | 6 | 9.7 |
| 7 | 13 | 8 | 11 |
| 9 | 10 | 10 | 22 |
| 11 | 16 | 12 | 23 |
| 13 | 31 | 14 | 41 |
| 15 | 16 | 16 | 52 |
| 17 | 13 | 18 | 14 |
| 19 | 12 | 20 | 8.4 |
| 21 | 21 | 22 | 13 |
| 23 | 14 | 24 | 6 |
| 25 | 45 | 26 | 22 |
| 27 | 13 | 28 | 20 |
| 29 | 45 | 30 | 18 |
| 31 | 20 | 32 | 16 |
| 33 | 23 | 34 | 26 |
| 35 | 41 | 36 | 19 |
| 37 | 220 | 38 | 20 |
| 39 | 13 | 40 | 12 |
| 41 | 99 | 42 | 15 |
| 43 | 26 | 44 | 22 |
| 45 | 18 | 46 | 15 |
| 实施例编号 | 平均IC50(nM) | 实施例编号 | 平均IC50(nM) |
| 47 | 26 | 48 | 12 |
| 49 | 23 | 50 | 23 |
| 51 | 30 | 52 | 130 |
| 53 | 19 | 54 | 14 |
| 55 | 760 | 56 | 32 |
| 57 | 380 | 58 | 61 |
| 59 | 19 | 60 | 15 |
| 61 | 57 | 62 | 29 |
| 63 | 15 | 64 | 13 |
| 65 | 13 | 66 | 12 |
| 67 | 10 | 68 | 19 |
这些结果表明，本发明的化合物具有针对DAAO酶的有效抑制活性。以上测试的化合物展示显著小于5μM的IC50值，其中最有效的化合物在DAAO酶显示的活性为，其中IC50值<250nM。因此，预期本发明的化合物可用于预防或治疗其中涉及DAAO酶活性的病症，如以上讨论的那些。
此外，当在用于药理学和／或毒理学分布的多种标准测试中测试时，本发明的化合物具有多种有利的这样的参数。例如，当通过药理学和／或毒理学测试进行表征时，本发明的化合物展示对于体外使用的一种或多种潜在的有用性质，所述药理学和／或毒理学测试包括：hERG相互作用(其是潜在心脏中毒的指示，并且测量化合物对人ether-a-go-go相关基因的作用，其使用例如PatchXpress7000A平台)；CypP450相互作用(其可以根据用于药物相互作用研究的FDA指南草案(FDAdraftguidelines)(用于用药和标记的研究设计，数据分析和推断)(2006年9月)测量，参见www.fda.gov)；光毒性(例如使用根据在用于化学品测试的OECD指南中详细概述的测定的方案：432例体外3T3NeutralRed摄取光毒性测试(432InVitro3T3NeutralRedUptakephototoxicitytest)，2004年四月)；药代动力学参数的确定(例如跟踪经由多路线的体内用药，其中使用LC-MS／MS方案从静脉血样品确定化合物的血浆浓度)；以及体内受体占有率(例如使用基于以下的方案确定：Medhurst等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(药理学和实验治疗杂志)，2007，321，1032)。用于表征药物分子的这些标准测试是技术人员已知的。
Claims (16)
1.一种式(I)的化合物，
其中，
R1表示氢；
R2表示基团–X-Y-R3；
X和Y各自独立地表示键，氧原子或基团-S(O)n，-NR4，或-CR4R5-，前提是X和Y不能同时都表示键并且前提是如果X和Y都不是键，则X和Y中的至少一个表示-CR4R5-；
n是0；
各个R4独立地表示氢原子或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各个R5独立地表示氢原子，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3表示3至6元饱和或不饱和碳环或杂环***，所述环***自身任选被选自以下各项中的至少一个取代基取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，氨基，C1-C6烷基氨基，二-(C1-C6烷基)氨基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基氧基和C3-C6环烷基甲基；
其中所述杂环***包含一个独立地选自氮和氧的环杂原子，
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X表示键，氧原子或基团-S(O)n，-NR4，或-CR4R5-，并且Y表示键或–CR4R5-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X表示基团-S(O)n，-NR4，-CHR4或并且Y表示键或基团-CHR4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中各个R4独立地表示氢原子或甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，在R3中，所述3至6元饱和或不饱和碳环或杂环***选自苯基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基和四氢吡喃基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3表示5或6元不饱和碳环或杂环***，其中所述碳环或杂环***任选被独立地选自以下各项中的一个、两个、三个或四个取代基取代：氟，氯，溴，羟基，氰基，C1-C4烷基，C1-C2卤代烷基，C1-C2羟基烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，氨基，C1-C4烷基氨基，二-(C1-C4烷基)氨基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基氧基和C3-C6环烷基甲基。
7.根据权利要求1或6所述的化合物，其中所述任选的取代基选自氰基，氟，氯，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基和甲氧基。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自由以下各项组成的组：
4-羟基-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-[(4-氯苄基)硫烷基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-环己基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-环丙基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-环戊基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-[2-(4-甲氧基环己基)乙基]哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-{2-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-苄基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-(1-苯基环丙基)哒嗪-3(2H)-酮，
4-[2-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)乙基]苄腈，
6-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-(二氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[1-(4-氟苯基)环丙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
6-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-((环己基甲基)(甲基)氨基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(环己基甲基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-氯-6-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-氯苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(2-氟苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(4-甲基苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(3-甲基苄基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}哒嗪-3(2H)-酮，
4-羟基-6-[2-(烷-4-基)乙基]哒嗪-3(2H)-酮，
6-{[(4-氟苯基)甲基](甲基)氨基}-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮，
6-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-4-羟基-哒嗪-3(2H)-酮，
6-{[3,5-二(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(1-苯基乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮，
6-(环丙基甲基)-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
4-羟基-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[2,4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢-哒嗪-3-酮，
6-{2-[3,4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
4-羟基-6-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯乙基)哒嗪-3(2H)-酮，
3,4-二(苄氧基)-6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-哒嗪，
4-羟基-6-{2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
6-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羟基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，
及其药用盐。
9.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
(i)当X表示硫原子时或当X是键并且Y表示硫原子时，将式(II)的化合物
其中Hal表示卤素原子并且R1如式(I)中所定义，
与式(III)HS-[Y]t-R3的化合物反应，其中t是0或1并且Y和R3如式(I)中所定义；或者
(ii)当X表示氧原子时或当X是键并且Y表示氧原子时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与式(VI)HO-[Y]z-R3的化合物反应，其中z是0或1并且Y和R3如式(I)中所定义；或者
(iii)当X表示-NR4时或当X是键并且Y表示-NR4时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与式(VIII)R4HN-[Y]g-R3的化合物反应，其中g是0或1并且Y、R3和R4如式(I)中所定义；或者
(iv)当X表示-CR4R5-时或当X是键并且Y表示-CR4R5-并且R4和R5各自独立地表示C1-C6烷基时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与式(IX)L2-CR4’R5’-[Y]h-R3的化合物反应，其中h是0或1，L2表示离去基团，R4’和R5’各自独立地表示C1-C6烷基并且Y和R3如式(I)中所定义；或者
(v)当X表示-CR4R5-时或当X是键并且Y表示-CR4R5-并且R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基但不同时都表示C1-C6烷基时，将如以上(i)中定义的式(II)的化合物与式(IXa)R4C(O)-[Y]h-R3的化合物反应，其中h、Y和R3如以上(iv)中的式(IX)中所定义，并且R4如以上式(I)中所定义，之后进行氢化反应；或者
(vi)当X和Y各自表示-CHR4时，氢化式(X)的化合物，
其中R1、R3和R4如式(I)中所定义；或者
(vii)当X表示基团时或当X是键并且Y表示基团时，将式(XII)的化合物与二碘甲烷和锌铜偶反应，
其中k是0或1并且Y、R1和R3如式(I)中所定义；或者
(viii)当X表示基团时或当X是键并且Y表示基团时，将式(XIII)的化合物与二碘甲烷和锌铜偶反应，
其中l是0或1并且Y、R1和R3如式(I)中所定义；
并且任选地，其后进行以下程序：
●形成药用盐，
其中方法(i)在有机溶剂中，在钯催化剂和有机磷化合物的存在下进行；
方法(ii)在有机溶剂中，在碘化铜(I)催化剂的存在下在30℃至150℃进行；
方法(iii)在有机溶剂中，在以下各项的存在下进行：(1)钯催化剂，(2)碱和(3)有机磷化合物；
方法(iv)和(v)在有机溶剂中、在-78℃在丁基锂存在下进行；并且
方法(v)和方法(vi)中的氢化反应在有机溶剂存在下，使用氢气和碳载钯催化剂进行。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含与药用佐剂、稀释剂或载体结合的根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗发展或症状与D-氨基酸氧化酶酶活性相关的病症。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神***症或疼痛。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神***症样障碍。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗情感性***症或认知障碍。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐与选自以下各项中的一种或多种试剂的组合物：卡马西平，奥氮平，喹硫平，维拉帕米，拉莫三嗪，奥卡西平，利培酮，阿立哌唑，齐拉西酮和锂。
16.一种式(XXX)的中间体化合物，
其中P1和P2各自独立地表示苄基，R20表示氢原子或Si(CH3)3，并且R1如权利要求1的式(I)中所定义。
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