CN104520292A - 磺酰基哌啶衍生物及它们用于治疗前动力蛋白介导的疾病的用途 - Google Patents

磺酰基哌啶衍生物及它们用于治疗前动力蛋白介导的疾病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐，其用于治疗或预防由前动力蛋白介导的疾病或病症例如精神病症和神经病症，在式(I)中，m、n、W、X、Y、Z、R1、R2、R3和R4如说明书中所限定的。

Description

磺酰基哌啶衍生物及它们用于治疗前动力蛋白介导的疾病的用途
技术领域
本发明涉及哌啶衍生物在治疗，特别是用于治疗或预防精神病症和神经病症的用途。
背景技术
前动力蛋白(激动素原蛋白，prokineticin)是富含半胱氨酸的调节肽，认为其通过属于7-跨膜结构域、G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的两个高度保守的G蛋白-偶联受体(GPCR)、前动力蛋白受体1(PKR1或PROKR1)和前动力蛋白受体2(PKR2或PROKR2)而发挥信令活动。
前动力蛋白受体1(也称为GPR73)与前动力蛋白受体2(也称为GPR73L1)显示出87％的同源性。前动力蛋白(PK1和PK2)分别含有86和81个氨基酸，共享45％的氨基酸同一性。两个前动力蛋白以类似的效力激活所述两个前动力蛋白受体PKR1和PKR2。
PKR1受体偶联至Gq/G11蛋白，引发磷脂酶C激活、磷酸肌醇产生和钙动员。另外，还已经描述了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的激活。
PKR1广泛地分布在整个外周组织中，包括肠道、睾丸、子宫、肺、小鼠背根神经节、巨噬细胞、骨、心脏、直肠、白色脂肪和外周血白细胞。另外，受体表达于脑中，特别是在嗅觉区以及在背根神经节(DRG)神经元、房海马(house hippocampus)、齿状回、小脑皮质、大脑皮质、人海马、扁桃体、延脑和脊髓中。
前动力蛋白最初被认定为是介导肠道蠕动的强效剂，但后来被证明能在类固醇生成腺体(例如肾上腺)、心脏和生殖***中促进血管生成。它们还调节神经发生、昼夜节律、伤害感受、造血以及免疫应答。认为前动力蛋白与生殖***和神经***、心肌梗死和肿瘤发生的病理学相关。
因此，对前动力蛋白功能的拮抗在包括肠胃蠕动、血管生成、血细胞生成、糖尿病(例如，如国际专利申请公开号WO 2010/077976中所描述的)和疼痛(例如，如国际专利申请公开号WO 2007/079214中所描述的)的病症或疾病的治疗中可能具有效用。
发明内容
现在，我们已经发现了一类新的化合物，它们是具有理想的活性分布(activity profile)的前动力蛋白受体调节剂。本发明的化合物具有有益的效价、选择性和/或药代动力学性质。
因此，根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗中使用，特别是用于治疗由前动力蛋白(具体为前动力蛋白1(PK1)和/或前动力蛋白2(PK2))介导的疾病或病症，
其中，在式(I)中
W、X、Y和Z各自独立地表示N、NH或CH，条件是W、X、Y和Z不会各自同时表示基团CH；
m是0、1、2或3；
每个R1独立地表示卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基羰基、或可选地由羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
n为0、1、2、3或4；
每个R2独立地表示卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R3表示氧原子或硫原子、或基团C＝O、NR5或CR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地表示氢原子或卤原子或者氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R4表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，该环系本身可选地由从卤素、羟基、氰基、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基(-NH2)、-CON(R8)2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基或C3-C6环烷基甲基选择的至少一个取代基所取代；并且
每个R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团。
式(I)的某些化合物是新化合物。因此，本发明进一步提供了一种式(Ia)的化合物或其药用盐，
其中
W1、X1、Y1和Z1各自独立地表示N、NH或CH，条件是W1、X1、Y1和Z1各自不同时表示基团CH；
p为0、1、2或3；
每个R11独立地表示卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基羰基、或可选地由羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
q为0、1、2、3或4；
每个R12独立地表示卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R13表示氧原子、或基团C＝O、NR15或CR16R17，条件是(i)当R13表示CO或NH且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p必须为3且R14表示被取代的6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，和(ii)当R13表示CH2且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p为3，或者p为2且q至少为1；
R15表示氢原子或C1-C6烷基基团；
R16和R17各自独立地表示氢原子或卤原子或氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R14表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由从卤素、羟基、氰基、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基(-NH2)、-CON(R18)2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基或C3-C6环烷基甲基中选择的至少一个取代基取代；并且
每个R18独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团；
但不包括下列化合物：
1)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
2)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶、
3)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶、
4)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-苯氧基哌啶、
5)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(3-乙基苯氧基)哌啶、
6)4-苯氧基-1-(1H-吡唑-4-基磺酰基)哌啶、
7)4-(3-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
8)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基](4-甲氧基苯基)甲酮、
9)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(2-甲基苯氧基)哌啶、
10)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶甲醇、
11)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶羧酸乙基酯、
12)4-[[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基]氧基]苄腈、
13)N-(2-甲基苯基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶胺、
14)1-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶、
15)4-(3-氟苯氧基)-1-[(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
16)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(2-氟苯氧基)哌啶、
17)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶、
18)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶、
19)1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶、
20)(4-(4-甲氧基苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
21)(4-(4-氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
22)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶甲醇、
23)4-(苯基甲基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
24)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基](4-氟苯基)甲酮，和
25)2-[[1-[3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基]氧基]吡嗪。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、烯基或炔基取代基基团或者取代基基团中的烷基、烯基或炔基部分可以是直链或支链的。C1-C6烷基基团/部分的例子包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。C2-C6烯基基团/部分的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。C2-C6炔基基团/部分的例子包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代基基团/部分将包含至少一个卤原子，例如一个、两个、三个、四个或五个卤原子，它们的例子包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
C1-C6羟基烷基取代基基团/部分将包含至少一个羟基基团，例如一个、两个、三个或四个羟基基团，它们的例子包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。
二C1-C6烷基氨基基团/部分中的烷基基团可以彼此相同或者彼此不同。
式(I)或(Ia)中的环A为含有1至4个环氮原子的5-元杂芳香族环，其例子包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基和四唑基。
杂环环系是指含有5至9个环原子、其中一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)环碳原子被替换为相应数目的独立地从氮、氧和硫(特别是氮和氧)中选择的环杂原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和的烃基基团。杂环环系的例子包括四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吗啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基和吲哚基。
当式(I)或(Ia)中的任何化学部分或基团被描述为可选地由取代时，应当理解的是，所述部分或基团可以是未被取代的或被一个或多个所指定的取代基取代。应当理解的是，可以选择取代基的数目和性质从而避免空间上不期望的组合。
在式(I)的化合物的环A中，W、X、Y和Z中的至少一个表示N或NH。在本发明的一个方面，Y表示N或NH并且W、X和Z各自独立地表示N、NH或CH。在进一步的方面，Y表示N且W、X和Z各自表示CH。
在本发明的一个实施方式中，W、X、Y和Z中的至少两个表示N或NH。特别有利的化合物是其中(i)X和Y各自独立地表示N或NH并且W和Z均表示CH、或(ii)Y和Z各自独立地表示N或NH并且W和X均表示CH、或(iii)W和X各自独立地表示N或NH并且Y和Z均表示CH的那些。
在另一个实施方式中，W、X、Y和Z中的至少三个独立地表示N或NH。
环A(其中m和R1如前面所定义)的具体例子包括：
有利的是，环A(其中，取代基R1可以相同或不同，如前面所定义)是从以下的部分中选择的：
特别地，环A可以选自从下列部分中的一种：
环A上的取代基R1的数目(m)可以为0、1、2或3，优选2或3。
如果在环A上存在，每个R1独立地表示卤素(例如，氟、氯或溴)、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、或者可选地由一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自于羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基的取代基取代的C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在本发明的一个实施方式中，每个R1独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、C1-C2烷基硫基、C1-C2烷基羰基、或者可选地由一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自于羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基的取代基取代的C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在另一个实施方式中，每个R1独立地表示卤素(例如氟、氯或溴，尤其是氯)、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)或者C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(尤其是甲基或乙基)。
哌啶环上的取代基R2的数目(n)可以为0、1、2、3或4，并且优选为0或1。取代基R2可以附接在哌啶环上的任何合适的位置，但优选附接在相对于环氮原子的4位，即，取代基R2优选地附接至与基团R3所附接的同一环碳原子上。
如果存在的话，每个R2独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或者5-、6-、7-、8-或9-元杂环环系。
在一个实施方式中，每个R2独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羟基、C1-C2烷基(特别是甲基)、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)、C1-C2烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)、C1-C2烷氧基C1-C6烷基(优选C1-C2烷氧基C1-C2烷基)或者含有一个或两个独立地选自于氮和氧的环杂原子的5-至6-元杂环环系。
在另一个实施方式中，每个R2独立地表示卤素(特别是氟)、氰基、羟基、C1-C2烷基(特别是甲基)、C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C2烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)、或C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
在又另一个实施方式中，每个R2独立地表示氰基、羟基、C1-C2烷基(特别是甲基)、C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C2烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)、或C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
R3表示氧原子或硫原子或基团C＝O、NR5或CR6R7，其中R5表示氢原子或者C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(优选甲基)基团并且R6和R7各自独立地表示氢或卤素(例如氟、氯或溴)原子、氰基、羧基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或者5-、6-、7-、8-或9-元杂环环系。
在一个实施方式中，R6和R7各自独立地表示氢或卤素(例如氟、氯或溴)原子、氰基、羟基、C1-C2烷基(优选甲基)、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2烷氧基、C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)、或C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
在本发明的一个方面，R3表示氧原子或基团C＝O、NR5或CR6R7。
在另一方面，R3表示氧原子或基团NR5或CR6R7。
在又另一方面，R3表示氧原子或基团C＝O、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。
在进一步的方面，R3表示氧原子或基团NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。
在又进一步的方面，R3表示氧原子或基团C＝O、NH、N(CH3)或CH2。
其中R3为氧原子的式(I)的化合物是特别优选的。
R4表示6-、7-、8-、9-或10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氧代基(＝O)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烷基、C2-C6或C2-C4炔基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、氨基(-NH2)、-CON(R8)2、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基和C3-C6环烷基甲基中选择的至少一个取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代。
所述杂芳香族环系将包含独立地从氮、硫和氧中选择的至少一个环杂原子(例如，一个、两个、三个或四个环杂原子)。优选地，所述环杂原子选自氮和氧。
可以使用的6-至10-元芳香族或杂芳香族环系可以为单环或其中两个或多个环是稠合环的多环(例如双环)，它们的例子包括苯基、吡啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘧啶基、苯硫基(thiophenyl)和苯并咪唑基中的一个或多个(以任何组合)。优选的环系包括苯基、萘基和吡啶基。
在本发明的一个实施方式中，R4表示6-、7-、8-、9-或10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如，氟、氯或溴)、羟基、氰基、氧代基、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C2-C4烯基(例如乙烯基)、C2-C4炔基(例如乙炔基)、C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-C2卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C4烷基硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C4烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基)、C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或乙基磺酰基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C4烷基羰氧基(例如甲基羰氧基)、C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基、-CON(R8)2、C1-C4烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)、二(C1-C4烷基)氨基(例如二甲基氨基)、C3-C5环烷基、C3-C5环烷氧基和C3-C5环烷基甲基中选择的至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)取代。
在本发明的另一个实施方式中，R4表示6-、7-、8-、9-或10-元(特别是6-元)芳香族或杂芳香族(特别是含氮的杂芳香族)环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和C1-C2卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)中选择的至少一个取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代。
在本发明的又另一个实施方式中，R4表示6-、7-、8-、9-或10-元(特别是6-元)芳香族或杂芳香族(特别是含氮的杂芳香族)环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基中选择的至少一个取代基(优选多达三个，最优选一个或两个取代基)取代。
每个R8独立地表示氢原子或者C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，特别是甲基基团。
在式(Ia)的化合物中，W1、X1、Y1和Z1的定义分别对应于如上所述的式(I)的化合物中的W、X、Y和Z的定义。类似地，p和q的定义分别对应于如先前所描述的式(I)的化合物中的m和n的定义。
如果在环A上存在的话，每个R11独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、或者可选地由独立地从羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基中选择的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)取代基取代的C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在本发明的一个实施方式中，每个R11独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、C1-C2烷基硫基、C1-C2烷基羰基、或者可选地由独立地从羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基中选择的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)取代基取代的C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在另一个实施方式中，每个R11独立地表示卤素(例如氟、氯或溴，特别是氯)、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)或者C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(特别是甲基或乙基)。
式(Ia)中的基团R12对应于式(I)中的基团R2并且与其具有相同的含义。因此，如果存在的话，每个R12独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或者5-、6-、7-、8-或9-元杂环环系。
在一个实施方式中，每个R12独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羟基、C1-C2烷基(特别是甲基)、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)、C1-C2烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)、C1-C2烷氧基C1-C6烷基(优选C1-C2烷氧基C1-C2烷基)或者含有独立地从氮和氧中选择的一个或两个环杂原子的5-至6-元杂环环系。
在另一个实施方式中，每个R12独立地表示卤素(特别是氟)、氰基、羟基、C1-C2烷基(特别是甲基)、C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C2烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)、或者C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
在又另一个实施方式中，每个R12独立地表示氰基、羟基、C1-C2烷基(特别是甲基)、C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C2烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)、或者C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
R13表示氧原子或者基团C＝O、NR15或CR16R17，条件是(i)当R13表示CO或NH且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p必须为3且R14表示被取代的(而不是未被取代的)6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，并且(ii)当R13表示CH2且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p为3或者可替代地p为2且q至少为1。
R15表示氢原子或者C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(优选甲基)基团并且R16和R17各自独立地表示氢或卤素(例如氟、氯或溴)原子、氰基、羧基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或者5-、6-、7-、8-或9-元杂环环系。
在一个实施方式中，R16和R17各自独立地表示氢或卤素(例如氟、氯或溴)原子、氰基、羟基、C1-C2烷基(优选甲基)、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2烷氧基、C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)、或者C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
服从上述条件，在一个方面，R13表示氧原子或基团NR15或CR16R17。在第二方面，R13表示氧原子或基团C＝O、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3),、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。在第三方面，R13表示氧原子或基团NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)或CH(CHF2)。在第四方面，R13表示氧原子。在第五方面，R13表示CH2。
式(Ia)中的基团R14对应于式(I)中的基团R4并且与其具有相同的含义。
因此，R14表示6-、7-、8-、9-或10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氧代基(＝O)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C2-C6或C2-C4炔基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、氨基(-NH2)、-CON(R18)2、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基和C3-C6环烷基甲基中选择的至少一个取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代。
在本发明的一个实施方式中，R14表示6-、7-、8-、9-或10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氧代基、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C2-C4烯基(例如乙烯基)、C2-C4炔基(例如乙炔基)、C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-C2卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C4烷基硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C4烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基)、C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或乙基磺酰基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C4烷基羰氧基(例如甲基羰氧基)、C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基、-CON(R18)2、C1-C4烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)、二(C1-C4烷基)氨基(例如二甲基氨基)、C3-C5环烷基、C3-C5环烷氧基和C3-C5环烷基甲基中选择的至少一个取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代。
在本发明的另一个实施方式中，R14表示6-、7-、8-、9-或10-元(特别是6-元)芳香族或杂芳香族(特别是含氮的杂芳香族)环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和C1-C2卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)中选择的至少一个取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代。
在本发明的又另一个实施方式中，R14表示6-、7-、8-、9-或10-元(特别是6-元)芳香族或杂芳香族(特别是含氮的杂芳香族)环系，环系本身可选地由独立地从卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基中选择的至少一个取代基(优选多达三个，最优选一个或两个取代基)取代。
每个R18独立地表示氢原子或者C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，特别是甲基基团。
在本发明的优选的实施方式中，式(I)的化合物是如下的那些，其中：
W、X、Y和Z各自独立地表示氮原子或部分NH或CH，条件是W、X、Y和Z不会各自同时表示部分CH；
m为2或3；
每个R1独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；
n为0或1；
R2表示氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R3表示氧原子、或基团C＝O、NR5或CR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立的表示氢原子或卤原子或氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基基团；且
R4表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由从卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中选择的至少一个取代基取代。
在本发明的另一个优选的实施方式中，式(I)的化合物是如下的那些，其中：
W、X、Y和Z各自独立地表示氮原子或部分NH或CH，条件是W、X、Y和Z各自不同时表示部分CH；
m为2或3；
每个R1独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；
n为0或1；
R2表示氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R3表示氧原子、或基团C＝O、NR5或CR6R7；
R5、R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团；且
R4表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由从卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中选择的至少一个取代基取代。
在本发明的一个优选实施方式中，式(Ia)的化合物是如下的那些，其中：
W1、X1、Y1和Z1各自独立地表示氮原子或部分NH或CH，条件是W1、X1、Y1和Z1不会各自同时表示部分CH；
p为2或3；
每个R11独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；
q为0或1；
每个R12表示氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R13表示氧原子或基团C＝O、NR15或CR16R17，条件是(i)当R13表示CO或NH且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p必须为3且R14表示被取代的6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，和(ii)当R13表示CH2且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p为3、或者p为2且q至少为1；
R15、R16和R17各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团；且
R14表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由从卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中选择的至少一个取代基取代；但是不包括如前文所定义的第1)至5)、7)至9)、11)和13)至25)号化合物。
在本发明的另一个优选实施方式中，式(Ia)的的化合物是如下那些，其中：
W1、X1、Y1和Z1各自独立地表示氮原子或部分NH或CH，条件是W1、X1、Y1和Z1各自不同时表示部分CH；
p为2或3；
每个R11独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；
q为0或1；
每个R12表示氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R13表示氧原子或基团C＝O、NR15或CR16R17，条件是(i)当R13表示CO或NH且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p必须是3且R14表示被取代的6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，以及(ii)当R13表示CH2且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p为3、或者p为2且q至少为1；
R15表示氢原子或C1-C6烷基基团；
R16和R17各自独立地表示氢原子或卤原子或氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷基C1-C6烷基基团；且
R14表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由从卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中选择的至少一个取代基取代；但不包括如前文所定义的第1)至5)、7)至9)、11)和13)至25)号化合物。
在本发明的又另一个优选的实施方式中，式(Ia)的化合物是如下的那些，其中：
W1、X1、Y1和Z1各自独立地表示氮原子或部分NH或CH，条件是W1、X1、Y1和Z1不会各自同时表示部分CH；
p为2或3；
每个R11独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；
q为0或1；
每个R12表示氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R13表示氧原子或基团NR15或CR16R17，条件是(i)当R13表示NH且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p必须是3且R14表示被取代的6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，以及(ii)当R13表示CH2且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p为3、或p为2且q至少为1；
R15表示氢原子或C1-C6烷基基团；
R16和R17各自独立地表示氢原子或卤原子或氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基基团；且
R14表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，环系本身可选地由从卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中选择的至少一个取代基取代；但不包括如前文所定义的第1)至5)、7)、9)、11)、13)至23)和25)号化合物。
根据本发明的式(Ia)的新化合物的例子包括：
4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-甲基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(3-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-({1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}氧基)苄腈、
4-(4-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-氯苯氧基)哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶、
4-(3-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-苯氧基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(萘-2-基氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1,3-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶、
4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
5-氯-2-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苄腈、
1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶、
1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(萘-2-基氧基)哌啶、
5-氯-2-{[1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苄腈、
4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰基)哌啶、
1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶、
4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶、
4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
5-氯-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶、
(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲酮、
(3,4-二氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲酮、
N-(4-氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-胺、
N-(3,4-二氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-胺、
4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺、
3,4-二氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺、
4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(2,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯苄基)-4-(甲氧基甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、
4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、
4-(4-溴苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、
4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈、
4-(2,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈、
1-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(4-氯苄基)哌啶、
4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(3,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(2-氟苯氧基)哌啶、
5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-氟哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶、
5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-甲氧基哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-氟哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈、
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈、
(4-氯苯基)(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙醇、
1-(4-氯苯基)-1-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙醇、
4-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(甲氧基(苯基)甲基)哌啶、
4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
和它们任何一个的药用盐。
应当指出的是，上面列出的每种化学化合物都代表了本发明的一个特定且独立的方面。
如上所定义的式(I)的化合物及其药用盐可以通过包含以下的方法来制备：
(i)使式(II)的化合物与式(III)的化合物或其合适的盐(例如，盐酸盐)反应，
其中L1表示离去基团(例如，卤原子)且m、W、X、Y、Z和R1如式(I)中的定义，
其中n、R2、R3和R4如式(I)中的定义；或者
(ii)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
其中L2表示离去基团(例如，甲磺酸酯)且m、n、W、X、Y、Z、R1和R2如式(I)中的定义，
L3-R3-R4   (V)
其中L3表示离去基团(例如，甲磺酸酯)且R3和R4如式(I)中的定义；
以及可选地其后进行以下一个或多个步骤：
·将式(I)的化合物转化为式(I)的另一种化合物
·除去任何保护基团
·形成药用盐。
上述的方法(i)可以在有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)和适合的碱(例如，三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)的存在下、在20℃至40℃范围内的温度下(例如在环境温度下(20℃))来方便地进行。
上述的方法(ii)可以如同方法(i)一样、但是在20至80℃范围内的温度下来方便地进行。
应当理解的是，式(Ia)的化合物可以通过与以上为式(I)的化合物的制备所描述的那些方法类似的方法来制备，即，通过包含以下的方法来制备：
(i)使式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物或其合适的盐反应，
其中L1、p、W1、X1、Y1、Z1和R11具有如上所定义的含义，
其中q、R12、R13和R14具有如上所定义的含义；或者
(ii)使式(IVa)的化合物与式(Va)的化合物反应，
其中L2、p、q、W1、X1、Y1、Z1、R11和R12具有如上所定义的含义，
L3-R13-R14   (Va)
其中L3、R13和R14具有如上所定义的含义。
其中L1表示卤原子的式(II)的化合物可以通过如下来制备：在有机金属试剂(例如，有机锂试剂如正丁基锂)的存在下使式(VI)的化合物与二氧化硫反应，随后与卤化剂(例如，N-氯代琥珀酰亚胺)反应，
其中m、W、X、Y、Z和R1如式(I)中的定义。
所述方法的第一步在有机极性溶剂(如醚(***，ether)、氯仿或二氯甲烷)的存在下、在低温(例如0℃至-70℃)下在氮气气氛下方便地进行。所述方法的第二步可以在环境温度(20℃)下使用双相溶剂混合物(例如二氯甲烷/水混合物)来进行。
式(IIa)的化合物可以类似于式(II)的化合物的方式来制备。
其中R3表示氧原子的式(III)的化合物可以通过如下来制备：在偶联剂(例如，偶氮二甲酸二异丙酯)的存在下，使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应，
其中P1表示氮保护基团(例如，叔丁氧基羰基基团)，R20表示氢原子或离去基团(例如，-SO2Me)且n和R2如式(I)中的定义，
HO-R4   (VIII)
其中R4如式(I)中的定义。
其中R3表示硫原子的式(III)的化合物可以按照欧洲专利申请公开号EP 1 227 090(Kato等)中所描述的来制备。
其中R3表示C＝O的式(III)的化合物可以通过与Orjales et al,J.Med.Chem.,2003,46,5512-5532和Zhudu Tu et al,J.Med.Chem.,2009,52,1358-1369所描述的那些方法类似的方法来制备。
其中R3表示NR5的式(III)的化合物可以按照国际专利申请公开号WO 01/62757(Hansen et al)中所描述的来制备。
其中R3表示CR6R7的式(III)的化合物可以按照欧洲专利申请公开号EP 1 227 090(Kato et al)中所描述的来制备。
式(IIIa)的化合物可以通过与用来制备式(III)的化合物的那些方法类似的方法来制备。
式(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物是市售的、在文献中是公知的或者可以使用已知的技术来制备。
本领域技术人员能够理解的是，在上述方法中，试剂中的某些官能团(例如酚基、羟基或氨基)可能需要通过保护基团来保护。所以，在适当阶段，式(I)或(Ia)的化合物的制备可以包括移除一个或多个保护基团。
官能团的保护和脱保护在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有描述。
以上的式(I)或(Ia)的化合物可以转化为其药用盐，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、糖精(例如，单糖精)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(羟萘甲酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本发明的一个方面，如上定义的式(I)或(Ia)的化合物可以带有一个或多个放射性标记。此种放射性标记可以在式(I)或(Ia)的化合物的合成中使用含有放射性标记的试剂来引入，或者可以通过将式(I)或(Ia)的化合物偶联到能够结合放射性金属原子的螯合部分来导入。例如，可以在影像诊断研究中使用此种放射性标记版本的化合物。
式(I)或(Ia)的化合物以及它们的盐可以是水合物或溶剂化物的形式，它们构成本发明的一个方面。这些溶剂化物可以用常用的有机溶剂来形成，包括但不限于醇类溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇。
以上式(I)或(Ia)的化合物能够以立体异构体形式存在。应当理解的是，本发明涵盖了使用式(I)或(Ia)的化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)以及它们的混合物(包括消旋体)。互变异构体和它们的混合物的使用也构成本发明的一个方面。对映体纯的形式是特别期望的。
式(I)或(Ia)的化合物以及它们的药用盐具有作为药物的活性，特别是作为前动力蛋白受体调节剂，并且因此可以在精神***症和其它精神病性障碍(例如，精神病性障碍、精神病)、痴呆和其它认知障碍、焦虑症(例如，广泛性焦虑症)、情绪障碍(例如，抑郁症、重度抑郁症、双相情感障碍(包括双相I型和II型、双相躁狂症、双相抑郁症))、睡眠障碍、通常在婴儿期、儿童期、***中首诊的障碍(例如注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍)、疼痛(例如神经性疼痛)、炎性病症和神经退行性疾病(例如帕金森氏或阿尔茨海默氏病)的治疗中使用。
在本说明书的上下文中，术语“治疗(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有具体的相反指示。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”应当相应地解释。
预防被认为是与已经患有所讨论的疾病或病症的先前发作的人员或者以其它方式被认为是处于增加有所讨论的疾病或病症的风险的人员的治疗特别相关的。处于患特定疾病或病症的危险的人一般包括具有所述疾病或病症的家族史的那些人、或者已经通过遗传学试验或筛选被确定为容易患所述疾病或病症的那些人或者处在疾病的前驱期的那些人。
特别地，如上定义的式(I)或(Ia)的化合物以及它们的药用盐可以在精神***症、***样精神障碍或***情感障碍(例如，声音或幻觉)、认知障碍(例如痴呆和学习障碍)和疼痛(例如神经性疼痛)的阳性症状的治疗中使用。
本发明还提供了一种治疗与精神***症、***样精神障碍、***情感障碍和其它精神病性障碍(例如精神病性障碍、精神病)、痴呆和其它认知障碍、焦虑症(例如，广泛性焦虑症)、情绪障碍(例如，抑郁症、重度抑郁症、双相情感障碍(包括双相I型和II型、双相躁狂症、双相抑郁症))、睡眠障碍、通常在婴儿期、儿童期、***中首诊的障碍(例如注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍和破坏性行为障碍)、疼痛(例如神经性疼痛)和神经退行性疾病(例如帕金森氏或阿尔茨海默氏病)相关的至少一种至少一种症状或病症的方法，其包含向需要其的患者给予治疗有效量的如前文所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐。
此类症状和病症包括但不限于焦虑、躁动、敌对、惊恐、饮食失调、情感症状、情绪症状、通常与精神病和神经退行性疾病相关的消极和积极的精神症状。
对于上述治疗用途，给药剂量当然会随所使用的化合物、给药方式、所需的治疗和所指示的病症而变化。例如，如果吸入，根据本发明的化合物(即，式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐)的每日剂量可以在每千克体重0.05微克(μg/kg)至每千克体重100微克(μg/kg)的范围内。可替换地，如果化合物是口服给药，那么本发明的化合物的每日剂量可以在每千克体重0.01微克(μg/kg)至每千克体重100毫克(mg/kg)的范围内。
可以独立地使用式(I)或(Ia)的化合物及其药用盐，但一般是以药物组合物的形式来给药，其中将式(Ia)或(Ia)化合物/盐(活性成分)联合药用佐剂、稀释剂或载体。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，其包含如前文所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐、以及药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明还进一步提供了一种用于制备本发明的药物组合物的方法，其包含将如前文所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐与药用佐剂、稀释剂或载体混合。
例如，在“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中描述了用于选择和制备合适药物配制品的常规步骤。
可以在本发明的药物组合物中使用的药用佐剂、稀释剂或载体是药物配制品领域中常规采用的那些，包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以口服给药、肠道外给药、通过吸入喷雾给药、直肠给药、经鼻给药、经颊给药、***给药或经由植入储库给药。口服给药是优选的。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒的药用佐剂、稀释剂或载体。本文中使用的术语“肠道外(parenteral)”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如为无菌可注射的水性或油性悬浮剂。悬浮剂可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(如，例如吐温80)和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是处于无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮剂，例如作为处于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的稀释剂和溶剂是甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这个目的，任何温和的不挥发油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于注射剂的制备，因为它们是天然的药用油，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化的版本。这些油溶液剂或悬浮剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂(如Ph.Helv.中描述的那些)或类似的醇。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、以及水性悬浮剂和溶液剂。这些剂型是按照药物配方的领域中公知的技术来制备的。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给予水性悬浮剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂(suspending agent)组合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以以用于直肠给药的栓剂的形式来给药。这些组合物可以通过混合活性成分与适合的非刺激性赋形剂来制备，所述非刺激性赋形剂在室温下是固体但是在直肠温度下为液体并因此会在直肠中融化以释放活性成分。这样的材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入给药。这样的组合物是根据药物配方领域公知的技术来制备的，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用以提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或本领域中公知的其它增溶剂或分散剂以制备为在盐水中的溶液。
根据给药模式，所述药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.05至80％w、还更优选0.10至70％w并且甚至更优选0.10至50％w的活性成分，所有的重量百分比均基于总组合物。
如上所定义的式(I)或(Ia)的化合物及其药用盐也可以与用于治疗上述病症的其它化合物一起给药。
因此，本发明进一步涉及联合疗法，其中，如先前所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐或如先前所定义的包含式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐的药物组合物或配制品与用于治疗一种或多种如前所指出的病症的另一种或多种治疗剂一起给药。这样的治疗剂可以从下列中选择：
(i)抗抑郁药，如，例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、去甲丙咪嗪、多虑平度洛西汀、艾扎索南(elzasonan)、艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、瑞波西汀、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林、***、硫尼索西汀(thionisoxetine)、苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(ii)非典型抗精神病药物，包括例如喹硫平及药学活性异构体和/或代谢物；
(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯异地尔(benzisoxidil)、联苯芦诺、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、德苯地平(debenzapine)、双丙戊酸钠、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯丁哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮、以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮、阿扎哌隆(azapirones)、苯并二氮卓类、巴比妥类、以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物。抗焦虑药的例子包括阿地***、阿普***、巴尔西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴西泮、丁螺环酮、氯硝西泮、氯卓酸钾、氯氮卓、环丙西泮、***、苯海拉明、艾司***、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪达***、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、***仑、乌达西泮和唑拉西泮；以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(v)抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪(lamotrogine)和加巴喷丁、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(vi)阿尔茨海默氏症的治疗剂，包括例如多奈哌齐、美金刚、他克林、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(vii)帕金森氏的治疗剂，包括例如丙炔***、L-多巴、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋)、A-2抑制剂、多巴胺的再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、以及多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(viii)偏头痛的治疗剂，包括例如阿莫曲坦、金刚烷胺、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林、氯醛比林、依来曲普坦、夫罗曲坦、麦角乙脲、那拉曲坦，培高利特、普拉克索、利扎曲普坦、罗匹尼罗、舒马曲坦、佐米曲坦和佐米曲普坦(zomitriptan)、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(ix)中风的治疗剂，包括例如阿昔单抗、阿替普酶、NXY-059、胞二磷胆碱、克罗奈汀、去氨普酶、瑞频诺坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(x)尿失禁的治疗剂，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新和托特罗定、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xi)神经性疼痛的治疗剂，包括例如加巴喷丁、利多卡因贴片(lidoderm)和普瑞巴林、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xii)伤害性疼痛的治疗剂，诸如，例如塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、罗非考昔、伐地考昔、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生和对乙酰氨基酚、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xiii)失眠的治疗剂，包括例如阿洛巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、三氯乙醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、环庚吡奎醇、乙氯维诺、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、甲***、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、***、丙泊酚、咯来米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆、和唑吡坦、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸钠、丙戊酸和维拉帕米、以及它们的等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xv)5HT1B配体，诸如例如WO 99/05134和WO 02/08212中公开的化合物；
(xvi)mGluR2激动剂；
(xvii)α7烟碱激动剂，诸如例如WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616和WO 2004/019947中公开的化合物；
(xviii)趋化因子受体CCRl抑制剂；和
(xix)δ阿片激动剂，诸如例如WO 97/23466和WO 02/094794中公开的化合物。
这样的联合产品采用了在本文所述的剂量范围内的先前所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐、以及在批准剂量范围内的和/或如所述公开参考物中描述的剂量的其它药物活性剂。
在本发明的进一步方面，提供了如前文所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐与独立地从卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和锂中选择的一种或多种药剂的联合(例如，用于治疗精神***症、认知障碍或疼痛)。
本发明还提供了一种药物产品，其联合地包含在治疗中同时、顺序或分开使用的第一活性成分(为如前文所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐)的制剂、和第二活性成分(为卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)的制剂。
在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含：第一活性成分(为如前文所定义的式(I)或(Ia)的化合物或其药用盐)的制剂、和第二活性成分(为卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)的制剂、以及向需要其的患者同时、顺序或分开给予所述制剂的说明书。
现在将通过参考下列说明性实施例来进一步解释本发明。
具体实施方式
用于合成本发明的化合物的方法由以下的一般方案和随后的制备实施例来说明。在制备这些化合物中使用的起始原料和试剂可从商业供应商处获得。这些一般方案仅仅是说明性的方法，通过这些方法能够合成本发明的化合物，对这些方案可以进行各种修改并且将会被推荐给已经参考了本发明公开的本领域技术人员。
核磁共振(NMR)光谱是在400MHz下记录的；化学位移(δ)报告为ppm(份每百万)。光谱是使用配备有5mm BBFO探针或DUL探针的Bruker 400Avance仪器来记录的。除非另有说明，使用Bruker TopSpin 2.1软件来进行仪器控制。
使用配备有Acquity UPLC BEH或HSS C18柱(2.1mm内径x 50mm长)的Waters Acquity UPLC***在50或60℃下操作、使用UPLC以UV(光电二极管阵列)检测在很宽的波长范围内(通常是220至450nm)评估纯度。流动相通常由混合有含有0.05％甲酸或0.025％氨水的水的乙腈或甲醇组成。质谱是以使用大气压电离的Waters SQD单四极杆质谱仪来记录的，除非另有说明。
使用在氧化硅或氧化铝上的正相色谱或通过使用Biotage或IsoluteKPNH柱、SCX柱和SCX-2固相萃取柱的反相色谱来纯化化合物。
使用Agilent Technologies 1100系列***或Waters自动净化LC/MS***，通常使用Waters 19mm内径x 100mm长C18柱(例如XBridge或SunFire 5μm材料)在室温下进行制备HPLC。流动相通常由混合有含有0.1％甲酸或0.1％氨水的水的乙腈或甲醇组成，除非另有说明。
在以下方案中室温是指范围为20oC至25oC的温度。
在实施例中使用了下列缩写：
AcOH       乙酸
BF3OEt     三氟化硼***
Boc        叔丁氧羰基
nBuLi      正丁基锂
CDCl3      氘代氯仿
DCM        二氯甲烷
DIPEA      二异丙基乙胺
DMF        N,N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
d6-DMSO    氘代二甲基亚砜
e.e.       对映体过量百分比
Et         乙基
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
Et3N       三乙胺
IPE        二异丙醚
LCMS       液相色谱质谱
MS         质谱
MeOAc      乙酸甲酯
Me         甲基
MeCN      乙腈
MeOD      氘代甲醇
MeOH      甲醇
MW        微波
NaOH      氢氧化钠
NaBH(OAc)3   三乙酰氧基硼氢化钠
NBS       N-溴代琥珀酰亚胺
NMR       核磁共振
Ph        苯基
PhNO2     硝基苯
r.t.      室温，通常为20至25℃
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱
HMBC-HMQC 异核多键相关光谱－异核多量子相关光谱
1.中间体
中间体1：3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑
在5℃下，将在乙醇(10mL)中的甲基肼(5.0mL,95.3mmol)逐滴加入到搅拌的3,5-庚烷二酮(11g,85.2mmol)溶液中，然后在室温下搅拌2小时。加入乙酸(2mL)并且将该混合物回流1小时，然后冷却到室温。真空浓缩该溶液，得到标题化合物(12g,94％)。
MS ES+:139
中间体2：1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
按对3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑(中间体1)所描述的由甲基肼和1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮制备。
MS ES+:165
中间体3：3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯
在氮气气氛下在0℃，在连续搅拌下将溶解于氯仿(5mL)的3,5-二甲基-1H-吡唑(3.0g,1.0eq)逐滴加入到氯磺酸(19.95g,5.5eq.)的氯仿(20mL)溶液中。在连续搅拌下在60℃下将反应加热15小时。将反应冷却至室温并且逐渐加入亚硫酰二氯(4.0g,1.1eq)。在60℃下再将反应加热2小时。将反应冷却到室温并且将其加入到搅拌的二氯甲烷(50mL)和冰冷水(70mL)的混合物中。分离有机层并且使用二氯甲烷(2x 70mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并且在真空下蒸发，得到标题化合物3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(2.0g,42％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,6H)
MS ES+:195
中间体4:3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯
按为3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)所描述的，由3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑(中间体1)制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.21-1.40(m,6H),2.85(m,2H),2.95(m,2H),3.80(s,3H).
中间体5:1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯
按为3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)所描述的，由1,3-二甲基吡唑制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.48(s,3H),3.91(s,3H),7.92(s,1H).
MS ES+:195
中间体6:3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑
按为3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)所描述的，由1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中间体2)制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.63(s,3H),3.91(s,3H)
中间体7:1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯
步骤(i)：
在-65℃在氮气气氛下，将23％正丁基锂的己烷(17.3mL,1.2eq)溶液逐滴加入到1,4-二甲基-1H-吡唑(5g,1eq.)的干燥***(ether)(50mL)溶液中。历经1小时将所得到的悬浮液的温度升高至0℃的温度并且再冷却至-70℃。保持温度低于-65℃的同时，向混合物中鼓泡过量二氧化硫30分钟。在-65℃下将溶液搅拌1小时，然后温热到室温。将所得的沉淀物过滤、用***洗涤并且干燥，得到1,4-二甲基-1H-吡唑的亚磺酸锂盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H)3.87(s,3H)6.94(s,1H)
步骤(ii)：
将来自步骤(i)的1,4-二甲基-1H-吡唑的亚磺酸锂盐加入到二氯甲烷(50mL)和冰冷水(70mL)的双相混合物中。在剧烈搅拌下，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.23g,0.9eq.)。在5℃再将反应混合物搅拌30分钟。分离有机层并且使用二氯甲烷(2x 30mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并且在真空下蒸发，得到标题化合物1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(5.5g,55％)。通过HMBC-HMQC分析确认区域选择性。
中间体8:1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-酮
向4-哌啶盐酸盐(3.67g,23.9mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入硫酸镁(5g)并且在室温下搅拌反应。15分钟后，依次加入1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯((1.0g,4.79mmol)和三乙胺(2.42g,23.9mmol)，并且在室温下搅拌过夜。过滤反应，用水(25mL)处理并且萃取到二氯甲烷(3x 20mL)中。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩，得到所需的产物1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-酮(1.24g,95％)。
MS ES+:272
中间体9:1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈
按为1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-酮(中间体8)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和哌啶-4-甲腈制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.88(m,2H)1.89-2.05(m,2H)2.20-2.37(m,6H)2.65-2.86(m,2H)2.94(tt,J＝8.56,4.07Hz,1H)3.06-3.23(m,2H)13.10(br.s.,1H)
MS ES+:269
中间体10:4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐
步骤(i)：
在0℃下，使用偶氮二甲酸二异丙酯(483μl,2.484mmol)处理4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.484mmol)和4-氯-3-氟代苯酚的THF溶液。在室温下将反应混合物搅拌40小时。用乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物。分离各层。用乙酸乙酯萃取水相并且将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物。通过二氧化硅色谱(溶剂体系：20-100％乙酸乙酯/石油醚(petrol，石油))纯化粗产物。合并相关馏分(fraction)并浓缩，将得到的产物应用到下一个步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)1.44-1.57(m,2H)1.85-1.96(m,2H)3.10-3.22(m,2H)3.60-3.70(m,2H)4.55-4.64(m,1H)6.83-6.90(m,1H)7.10-7.17(m,1H)7.42-7.49(m,1H)
步骤(ii)：
使用4M二氧六环(2当量)的氯化氢处理来自步骤(i)的4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的1,4-二氧六环(10mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将产物过滤并在真空下干燥，得到标题化合物，其无需进一步纯化而直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.76-1.91(m,2H)2.05-2.15(m,2H)2.98-3.11(m,2H)3.15-3.27(m,2H)4.63-4.72(m,1H)6.86-6.94(m,1H)7.13-7.24(m,1H)7.44-7.53(m,1H)8.93(br.s.,2H)
MS ES+:230
中间体11:4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)的描述，由4-氯-2-氟苯酚制备。
中间体12:5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)的描述，由5-氯-2-羟基苄腈制得。
中间体13:4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)的描述，由3-氟-4-甲氧基苯酚制得。
中间体14:4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)的描述，由4-氯-2-(三氟甲基)苯酚制得。
中间体15:4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)的描述，由3,5-二氟-4-甲氧基苯酚制得。
中间体16:4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)的描述，由4-氯-2,6-二氟苯酚制得。
中间体17:4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)的描述，由4-(三氟甲基)苯酚制得。
中间体18:5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)哌啶盐酸盐
步骤(i)：
在氮气下，在冰浴中，将甲基磺酰氯(0.542ml,6.96mmol)逐滴加入到4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,4.97mmol)和三乙胺(0.970ml,6.96mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将所得到的溶液在室温下搅拌1小时。用水洗涤所述溶液，干燥(相分离器)并且浓缩，得到4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g,6.44mmol,130％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H)1.52-1.72(m,2H)1.80-2.04(m,2H)3.11-3.20(m,2H)3.20(s,3H)3.51-3.67(m,2H)4.76-4.89(m,1H)
步骤(ii)：
在密封管中，将碳酸钾(0.352g,2.55mmol)加入到来自步骤(i)的4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.453g,1.621mmol)和5-氯吡啶-2-醇(0.15g,1.158mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在75℃下将反应搅拌过夜。将反应用水淬灭并且使用DCM萃取三次。用水洗涤合并的有机物，干燥(相分离器)并浓缩。将粗产物冷冻干燥，以除去残留的DMF。通过10g KP-二氧化硅Biotage SNAP柱使用0-50％乙酸乙酯/石油醚纯化粗产物，得到4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.116g,0.371mmol,32.0％收率)。
1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 1.48(s,9H)1.64-1.81(m,2H)1.90-2.03(m,2H)3.19-3.35(m,2H)3.70-3.85(m,2H)5.13-5.25(m,1H)6.73(s,1H)7.52-7.62(m,1H)8.05-8.14(m,1H)
MS ES+:257
步骤(iii)：
使用4M二氧六环(2当量)的HCl处理来自步骤(ii)的4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的1,4-二氧六环(10mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将产物过滤并且在真空下干燥，得到标题化合物，其无需进一步纯化而直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-1.95(m,2H)2.07-2.23(m,2H)3.00-3.15(m,2H)3.17-3.27(m,2H)5.10-5.26(m,1H)6.85-6.96(m,1H)7.78-7.90(m,1H)8.15-8.27(m,1H)8.77(br.s.,2H)
中间体19:4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶盐酸盐
(i)4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向1-Boc-2-甲基-4-哌啶酮(1.0g,4.68mmol)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(265mg,7.03mmol)。在0℃下在氮气气氛下将反应搅拌1小时。然后将其升温至室温并且再搅拌2.5小时。通过其LC-MS分析确定反应完全，用饱和氯化铵水溶液淬灭并且在减压下除去甲醇。使用二氯甲烷(25ml x 3)萃取剩余的水层，用硫酸钠干燥合并的的有机层，过滤并且减压浓缩，得到所需的产物4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,100％)。
MS ES+:216.4
(ii)4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照为4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体20步骤(ii))所描述的，由4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体19步骤(i))制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.15(d,3H),1.40(s,9H),1.41-1.49(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.88-1.94(m,1H),1.98-2.08(m,1H),2.82-2.94(m,1H),3.98-4.08(m,1H),4.34-4.48(m,1H),4.46-4.54(m,1H),6.73-6.78(m,2H),7.13-7.18(m,2H).
MS:ES+326
(iii)4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶盐酸盐
使用4M二氧六环的氯化氢处理来自步骤(ii)的4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的1,4-二氧六环(10mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将产物过滤并且真空干燥，得到标题化合物，其无需进一步纯化而直接使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(d,3H),1.80-2.28(m,4H),3.12-3.78(m,3H),4.59-4.62(m,1H),6.73-6.78(m,2H),7.18-7.22(m,2H),9.42(br.s,1H),9.71(br.s,1H).
MS:ES+226
中间体20:4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶盐酸盐
(i)4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，分几批次将硼氢化钠(0.265g,7.03mmol)加入到(R,S)-3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.68mmol)的甲醇(10mL)溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温并且搅拌2.5小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且减压浓缩以除去甲醇。用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到无色油状的所需产物(定量收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.87-0.94(m,3H),1.33-1.88(m,3H),1.38(s,9H),2.23-4.08(m,5H).
MS:ES+216
(ii)4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将偶氮二甲酸二乙酯(0.46mL,2.90mmol)加入到来自步骤(i)的4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g,2.32mmol)、4-氯苯酚(0.25g,2.32mmol)和三苯基膦(0.76g,2.90mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。LCMS分析显示无反应，因此加热至50℃过夜，然后冷却至室温。加入***并用水、0.4M氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速柱色谱法用石油醚:乙酸乙酯(97:3)作为溶剂体系纯化残留物，得到无色油状的所需产物(138mg,18％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.95(d,3H),1.40(s,9H),1.36-1.50(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.90-2.0(m,1H),2.59-2.81(m,1H),2.89-3.06(m,1H),3.70-3.99(m,3H),6.74-6.79(m,2H),7.13-7.18(m,2H).
MS:ES+326
(iii)4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶盐酸盐
将盐酸(4M在1,4-二氧六环中)(0.53mL,2.11mmol)溶液加入到来自步骤(ii)的4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(138mg,0.42mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，并且在室温下将所述混合物搅拌过夜。向所述混合物中加入另一部分盐酸(4M在1,4-二氧六环)(5mL,20.02mmol)，并搅拌3小时。将反应混合物浓缩并与二氯甲烷共沸两次，得到所需的产物，为乳白色固体(定量收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.19(d,3H),1.90-2.37(m,3H),2.71-2.71(m,1H),2.98-3.10(m,1H),3.35-3.50(m,2H),3.93-4.02(m,1H),6.73-6.77(m,2H),7.10-7.22(m,2H),9.50(br.s,1H),9.69(br.s,1H).
MS:ES+:226
中间体21:4-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐
使用4M二氧六环的HCl(4ml,16.00mmol)处理4-(4-氯苄基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1g,2.62mmol)，并且在室温下搅拌18小时。将反应物蒸发至干，得到白色固体(0.708g)，其无需纯化而直接使用。
MS ES+:282
中间体22:4-(3,4-二氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将镁屑(0.98g,0.04mol)加入到无水***(25mL)中，随后加入催化量的碘(0.05g)。在氮气气氛下在回流下搅拌反应。在回流温度下将3,4-二氯苄基氯化物(4.0g,0.02mol)的***(10mL)溶液逐滴加入到反应物料中，并且将所得到的混合物回流1.5小时。在一个单独的烧瓶中，将N-Boc-4-哌啶酮(2.46g,0.012mol)溶解于无水***(50mL)中并且在氮气下冷却至0℃。在0℃下，将所制备的格氏试剂(Grignard reagent)加入到所述溶液中，并且在室温下将得到的混合物搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过二氧化硅柱色谱使用0至15％乙酸乙酯/正己烷洗脱纯化粗产物，得到4-(3,4-二氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,41％收率)。
中间体23:4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐
在0℃下，将三氟乙酸(15mL)加入到4-(3,4-二氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体22,3.0g,8.3mmol)的DCM(30mL)溶液中。在室温下将反应搅拌45分钟，然后浓缩并且与DCM共沸，得到4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐(2.0g,65％收率)。
中间体24:4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将三苯基膦(2.347g,8.95mmol)和4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(2g,8.95mmol)在醚(25mL)中的悬浮液搅拌过夜。将所述悬浮液浓缩，得到(4-氯-3-氟苄基)三苯基溴化鏻(定量的)，为白色固体，作为粗品使用。在0℃在惰性气氛下，将丁基锂(1.6M在己烷中)(6.03mL,9.65mmol)缓慢地加入到(4-氯-3-氟苄基)三苯基溴化鏻(4.26g,8.77mmol)在THF(40mL)中的悬浮液中。在0℃下将所得的悬浮液搅拌15分钟，然后温热至室温2小时。加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.922g,9.65mmol)的THF(5mL)溶液，并且在室温下将悬浮液搅拌过夜。加入石油醚，过滤沉淀物(O＝PPh3)并且浓缩滤液。通过二氧化硅色谱法使用0至100％DCM/石油醚洗脱纯化粗产物，得到无色油状的4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.03g,6.23mmol,71％收率)，其静置凝固。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,9H)2.28-2.30(m,2H)2.39-2.40(m,2H)3.27-3.34(m,2H)3.36-3.47(m,2H)6.35(s,1H)7.06-7.13(m,1H)7.25-7.28(m,1H)7.51-7.55(m,1H)
中间体25:4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶盐酸盐
将装填有4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.03g,6.23mmol,中间体24)和氧化铂(IV)(0.141g,0.623mmol)的烧瓶抽空并用氩气吹扫三次。再次将烧瓶抽空并且加入乙醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，然后在氢气气氛下将悬浮液搅拌2小时。通过硅藻土过滤悬浮液并浓缩滤液，得到黄色油状4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.01g,6.13mmol,98％收率)，其无需进一步纯化而直接使用。将氯化氢(4M在二氧六环中)(3.05mL,12.20mmol)加入到4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,6.10mmol)的甲醇(20mL)溶液中，并且搅拌过夜。将溶液浓缩，并与甲苯共沸，得到4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶盐酸盐(1.56g,5.91mmol,97％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.44(m,2H)1.60-1.73(m,2H)1.74-1.88(m,1H)2.54-2.60(m,2H)2.69-2.86(m,2H)3.15-3.25(m,2H)7.05-7.12(m,1H)7.24-7.32(m,1H)7.46-7.54(m,1H)8.80(br.s.,1H)9.06(br.s.,1H)
中间体26:4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)所描述的，由4-氯-2-甲氧基苯酚制得。
MS:ES+242
中间体27:4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照为4-(3,4-二氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体22)所描述的，由4-氯-2-氟苄基溴化物制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.42(m,13H)2.69(s,2H)2.99(br,s.,2H)3.59-3.67(m,2H)4.52(s,1H)7.20-7.23(m,1H)7.31-7.36(m,2H)
中间体28:4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐
按照为4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐(中间体23)所描述的，使用4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体27)制得。
MS:ES+244
中间体29:5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐
在室温下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.4mmol)的DMF(5mL)溶液加入到氢化钠(0.065g,2.7mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中，并且搅拌30分钟。在0℃下，加入5-氯-2,3-二氟吡啶(0.4g,2.7mmol)，然后在60℃加热4小时。将反应倾入到冷水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱使用0至20％处于己烷中的乙酸乙酯洗脱以纯化粗产物，得到4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,60％收率)。将12％处于二氧六环的HCl(5mL)加入到4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.5mmol)的二氧六环(2mL)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。将反应浓缩。通过***(10x 2mL)捣碎纯化粗化合物，得到5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐(0.3g,34％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-1.97(m,2H)2.13-2.19(m,2H)3.09-3.14(m,2H)3.21-3.24(m,2H)5.27-5.31(m,1H)8.06-8.09(m,2H)8.91-8.92(m,2H)
中间体30:4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶盐酸盐(中间体25)的描述，使用4-氯-1-(氯甲基)-2-甲氧基苯制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.41(m,2H)1.60-1.70(m,2H)1.70-1.84(m,1H)2.48(br.s.,1H)2.72-2.83(m,2H)3.16-3.24(m,2H)3.80(s,3H)6.92-6.97(m,1H)7.03-7.06(m,1H)7.11-7.16(m,1H)8.51(br.s,1H)8.79(br.s,1H)
中间体31:4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶盐酸盐
在氮气下在-70℃下，将4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体27,5g,0.014mol)的干燥DCM(50mL)溶液逐滴加入到搅拌的二乙氨基三氟化硫(2.81g,0.017mol)的干燥二氯甲烷(50mL)溶液中。在-50℃下搅拌45分钟后，将反应温热至室温。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过二氧化硅柱色谱使用0至5％乙酸乙酯/正己烷洗脱以纯化粗化合物，得到4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,34％收率)。在0℃下，将HCl-二氧六环(30mL)逐滴加入到4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,0.005mol)的二氧六环(10mL)溶液中。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应物浓缩。通过将粗化合物在***(20mL x 3)中捣碎进行纯化，得到4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶盐酸盐(1.2g,87％收率)。
MS:ES+246
中间体32:4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(10g,0.058mol)溶解于DCM(100mL)，并且在室温下在氮气下逐滴加入亚硫酰二氯(20.75g,0.174mol)。将反应回流30分钟。将反应倾入冰水(100mL)中并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过二氧化硅柱色谱使用0至10％乙酸乙酯/正己烷洗脱以纯化粗化合物，得到4-氯-2-甲氧基苄基氯(9.1g,82.42％收率)。将镁屑(1.26g,0.052mol)加入到无水***(20mL)中，随后加入催化碘(0.005g)。将反应在氮气下回流搅拌。在回流温度下，向反应中逐滴加入4-氯-2-甲氧基苄基氯(5.0g,0.026mol)的***(15mL)溶液，并且将所得的混合物回流1.5小时。在另一个烧瓶中，将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.14g,0.015mol)溶解于无水***(50mL)中，并且在氮气下冷却至0℃。在0℃下将所制得的格氏试剂加入到所述溶液中，并且在室温下将所得的混合物搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱使用0至15％乙酸乙酯/正己烷洗脱以纯化粗化合物，得到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.4g,37％收率)。
MS:ES+256(M-100(boc基团))
中间体33:4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐
将氢化钠(60％在石蜡中；0.56g,0.014mol)悬浮于THF(50mL)中，并且在室温下缓慢地加入4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体32,2.5g,0.007mol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物加热到50℃，2小时，然后冷却到室温。加入六甲基磷酰胺(6.3g,0.035mol)和甲基碘(10g,0.07mol)，并且在50℃将反应搅拌过夜。将反应物倒入到饱和硫酸氢钠水溶液的溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱使用0至15％乙酸乙酯/正己烷洗脱以纯化粗化合物，得到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,66％收率)。在0℃下，将HCl-二氧六环(30mL)逐滴加入到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,0.0046mol)的二氧六环(10mL)溶液中，并且在室温下将所得到的溶液搅拌1小时。真空浓缩反应物。通过在***(20mL x 3)中捣碎纯化粗化合物，得到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(1.3g,93％收率)。
MS:ES+270
中间体34:4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐
在0℃下，将HCl-二氧六环(30mL)逐滴加入到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体32,3.0g,0.008mol)的二氧六环(10mL)溶液中，并且在室温下将得到的溶液搅拌1小时。浓缩反应物。通过在***(20mL x 3)中捣碎纯化粗化合物，得到4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(2.1g,86％收率)。
MS:ES+256
中间体35:4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟哌啶盐酸盐
按照为4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶盐酸盐(中间体31)所描述的使用4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体32)制得。
MS:ES+258
中间体36:4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-氯-2-氟苯基)乙腈(0.353g,2.082mmol)的DMF(5mL)溶液冷却到0至5℃，向其中加入氢化钠(0.050g,2.082mmol)和4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.893mmol)。在室温下将反应搅拌3小时。用冰/水淬灭混合物并且在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离各相并用乙酸乙酯萃取萃取水相。用水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。通过在二氧化硅上的柱色谱使用0至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,75％)。
中间体37:2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈盐酸盐
将4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体36,0.5g,1.417mmol)溶解于二氧六环(1mL)中并且加入12％处于二氧六环的HCl(5.02mL,19.84mmol)。在室温下将反应搅拌4小时，然后减压浓缩并且用***捣碎，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(0.3g,85％)。
中间体38:4-((4-氯苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照为4-((4-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体36)所描述的由2-(4-氯苯基)乙腈制得。
MS:ES-333
中间体39:2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈盐酸盐
按照为2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(中间体37)所描述的使用4-((4-氯苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体38)制得。
中间体40:4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将二碳酸二叔丁酯(0.923g,4.23mmol)加入到(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(1g,3.84mmol)和三乙胺(1.179mL,8.46mmol)的甲醇(20mL)溶液中。在室温下将反应搅拌过夜。真空浓缩所述悬浮液。将残余物溶于乙酸乙酯和水中并且进行相分离。用盐水洗涤有机物，干燥(相分离器)并且浓缩，得到4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g,3.77mmol,98％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.46(m,11H)1.72-1.81(m,2H)2.83-3.00(m,2H)3.62(s,1H)3.92-4.02(m,2H)7.58-7.65(m,2H)7.98-8.04(m,2H)
中间体41:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃下，将硼氢化钠(0.140g,3.71mmol)加入到4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体40,1g,3.09mmol)在甲醇(15mL)中的悬浮液中。在室温下将反应搅拌1.5小时。用水淬灭反应并且蒸发甲醇。用乙酸乙酯萃取水相并用盐水洗涤合并的有机相，干燥(相分离器)并且浓缩，得到无色油状的4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g,3.10mmol,100％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-1.12(m,2H)1.20(s,1H)1.37(s,9H)1.51-1.64(m,1H)1.66-1.74(m,1H)2.53-2.69(m,2H)3.83-4.00(m,2H)4.27-4.33(m,1H)5.29-5.33(m,1H)7.28-7.33(m,2H)7.34-7.39(m,2H)
中间体42:(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐
将氯化氢(4M在二氧六环中，0.614mL,2.455mmol)加入到4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体41,0.4g,1.228mmol)的甲醇(10mL)溶液中。在室温下将反应搅拌过夜。将溶液浓缩，并与甲苯共沸，得到(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(0.305g,1.163mmol,95％收率)，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.47(m,3H)1.67-1.84(m,2H)2.74(br.s.,2H)3.15-3.27(m,2H)4.33-4.38(m,1H)5.49-5.53(m,1H)7.30-7.35(m,2H)7.37-7.43(m,2H)8.48(br.s.,1H)8.93(br.s.,1H)
中间体43：4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶盐酸盐
在氮气下在0℃下，将氢化钠(60％在矿物油中，0.221g,5.52mmol)加入到4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体41,0.6g,1.841mmol)的THF(15mL)溶液中。在室温下将反应搅拌45分钟。冷却所述悬浮液并且加入甲基碘(0.345mL,5.52mmol)，然后在室温下搅拌过夜。将该反应用甲醇淬灭，真空浓缩。通过在二氧化硅上的柱色谱，使用0至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱以纯化粗产物，得到无色油状的4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.545g,1.604mmol,87％收率)。将氯化氢(4M在二氧六环中)(0.802mL,3.21mmol)加入到4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.545g,1.604mmol)的甲醇(10mL)溶液中。在室温下将反应搅拌过夜。将该溶液在真空中浓缩并与甲苯共沸，得到4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶盐酸盐(0.480g,1.738mmol,108％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-1.49(m,3H)1.77-1.96(m,2H)2.66-2.83(m,2H)3.12(s,3H)3.14-3.29(m,2H)3.98-4.03(m,1H)7.27-7.32(m,2H)7.43-7.49(m,2H)8.33-8.60(m,2H)
中间体44:4-(1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氯苯基)(氰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体38,4g,11.95mmol)溶解于甲苯(15mL)中并且冷却至-28℃，向其中加入二异丁基氢化铝(3.40g,23.89mmol)。在室温下将反应搅拌2小时。用氯化铵溶液淬灭反应混合物，然后使用6N HCl酸化至pH 2。萃取有机层并且干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。通过在二氧化硅上的柱色谱，使用0至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱以纯化粗产物，得到4-(1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,50％收率)。
中间体45:4-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体44,0.7g,2.072mmol)溶解在MeOH(20mL)中并且冷却至0至5℃，向其中加入硼氢化钠(0.157g,4.14mmol)。在室温下将反应搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物并且加入DCM，随后加入水。用DCM萃取水层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并且减压浓缩。通过在二氧化硅上的柱色谱，使用0至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱以纯化粗产物，得到4-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g,35％)。
中间体46:4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶盐酸盐
在氮气下在0℃下，将氢化钠(60％在矿物油中，0.074g,1.841mmol)加入到4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体41,0.5g,1.535mmol)的THF(15mL)溶液中。在室温下将反应搅拌1.5小时。加入碘乙烷(0.370mL,4.60mmol)，并且在室温下将该悬浮液搅拌过夜。加入另一部分碘乙烷(0.370mL,4.60mmol)并且整个周末(over weekend)搅拌。将反应用甲醇淬灭，真空浓缩。通过在二氧化硅上的色谱，使用0至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱以纯化粗产物，得到无色油状的4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.445g,1.257mmol,82％收率)。向4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.445g,1.257mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氯化氢(4M在二氧六环中)(0.629ml,2.51mmol)。在室温下将反应搅拌过夜。将溶液浓缩，并与甲苯共沸，得到无色胶状的4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶盐酸盐(0.394g,1.358mmol,108％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.13(m,3H)1.30-1.47(m,3H)1.73-1.97(m,2H)2.30(s,1H)2.65-2.83(m,2H)3.12-3.28(m,3H)4.04-4.14(m,1H)7.26-7.35(m,2H)7.40-7.49(m,2H)8.74(br.s.,2H)
中间体47:4-((4-氯苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐
在氮气氛下在-78℃下，将二乙氨基三氟化硫(0.405mL,3.07mmol)加入到4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体41,0.5g,1.535mmol)的DCM(15mL)溶液中。在-78℃下，将反应搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用DCM萃取水相。干燥(相分离器)合并的有机相并且真空浓缩。通过在二氧化硅上的柱色谱使用0至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到4-((4-氯苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.425g,1.296mmol,84％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.59(m,3H)1.77-1.90(m,1H)2.04-2.20(m,1H)2.71-2.89(m,2H)3.18-3.30(m,2H)5.33-5.52(m,1H)7.34-7.43(m,2H)7.45-7.56(m,2H)8.68(br.s.,1H)9.03(br.s.,1H)
2.实施例
实施例1 4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
使用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(106mg,0.508mmol)处理4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐(143mg,0.508mmol)(按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)所描述的使用3,4-二氯苯酚制得)和三乙胺(142μL,1.16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温下将反应搅拌2小时。使用1N盐酸洗涤粗反应物，通过相分离柱过滤并且真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱使用石油醚/乙酸乙酯洗脱纯化粗产物，得到标题化合物(160mg,76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.75(m,2H)2.00-2.15(m,2H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.78-2.86(m,2H)3.34-3.42(m,2H)3.75(s,3H)4.45-4.54(m,1H)6.95-6.98(m,1H)7.28(s,1H)7.24(m,1H)
MS ES+:419.
实施例2 4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.75(m,2H)1.98-2.05(m,2H)2.30(s,3H)2.40(s,3H)2.75-2.89(m,2H)3.30-3.40(m,2H)4.48-4.54(m,1H)6.98(m,1H)7.28(m 1H)7.48(m,1H)13.0(s,1H)
MS ES+:404.
实施例3 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶盐酸盐(按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)所描述的使用4-(三氟甲氧基)苯酚制得)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.75(m,2H)2.00-2.12(m,2H)2.30(s,3H)2.44(s,3H)2.80-2.92(m,2H)3.24-3.33(m,2H)3.76(s,3H)4.45-4.52(m,1H)6.98(m,1H)7.05(d,J＝7.7Hz 2H)7.28(d,J＝7.7Hz 1H)
MS ES+:434.
实施例4 4-(4-甲基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(对甲苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.72(m,2H)1.91-2.04(m,2H)2.21(s,3H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.77-2.88(m,2H)3.18-3.30(m,2H)3.73(s,3H)4.31-4.42(m,1H)6.77-6.86(m,2H)6.99-7.11(m,2H)
MS ES+:364.
实施例5 4-(4-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.73(m,2H)1.94-2.05(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.77-2.86(m,2H)3.23-3.31(m,2H)3.73(s,3H)4.39-4.47(m,1H)6.92-6.99(m,2H)7.26-7.32(m,2H)
MS ES+:384.
实施例6 4-(3-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(3-氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.72(m,2H)2.02-2.18(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.80-2.92(m,2H)3.06-3.15(m,2H)3.72(s,3H)4.40-4.54(m,1H)6.92(d,1H)7.02(d,1H)7.10(s,1H)7.28(m,1H)
MS ES+:384.
实施例7 4-({1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}氧基)苄腈
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(哌啶-4-基氧基)苄腈盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.78(m,2H)2.04-2.12(m,2H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.80-2.89(m,2H)3.30-3.42(m,2H)3.75(s 3H)4.58-4.60(m,1H)7.12(d,J＝7.8Hz 2H)7.75(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:375.
实施例8 4-(4-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐(按照为4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)所描述的使用4-氯苯酚制得)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.73(m,2H)1.98-2.06(m,2H)2.35(s,3H)2.54(s,3H)2.80-2.88(m,2H)3.28-3.35(m,2H)4.42-4.50(m,1H)6.98(d,J＝7.8Hz 2H)7.30(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:370.
实施例9 1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(对甲苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(t 3H)1.60-1.71(m,2H)1.95-2.05(m,2H)2.21(s,3H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.80-2.88(m,2H)3.25-3.30(m,2H)4.05-4.10(q,1H)4.36-4.40(m,2H)6.80(d,J＝7.8Hz 2H)7.07(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:378.
实施例10 1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}-4-(4-甲基苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中间体6)和4-(对甲苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.71(m,2H)1.95-2.05(m,2H)2.25(s,3H)2.52(s,3H)2.95-3.04(m,2H)3.33-3.40(m,2H)3.90(s,3H)4.38-4.45(m,1H)6.83(d,J＝7.8Hz 2H)7.07(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:418.
实施例11 1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(对甲苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.74(m,2H)2.00-2.08(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.80-2.88(m,2H)3.28-3.35(m,2H)3.74(s,3H)4.40-4.48(m,1H)6.95(d,J＝7.8Hz 2H)7.30(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:384.
实施例12 4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-三氟甲基)苯氧基哌啶盐酸盐(中间体17)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.76(m,2H)2.05-2.12(m,2H)2.30(s,3H)2.45(s,3H)2.81-2.90(m,2H)3.25-3.35(m,2H)3.72(s,3H)4.58-4.62(m,1H)7.15(d,J＝7.8Hz 2H)7.64(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:418.
实施例13 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.81(m,2H)1.96-2.01(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.95-3.01(m,2H)3.09-3.18(m,2H)3.72(s,3H)4.60-4.68(m,1H)7.26(d,1H)7.34(m,1H)7.55(s,1H)
MS ES+:418.
实施例14 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-溴-2-氟苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.78(m,2H)1.95-2.08(m,2H)2.28(s,3H)2.43(s,3H)2.80-2.90(m,2H)3.24-3.30(m,2H)3.75(s,3H)4.45-4.50(m,1H)7.20(m,1H)7.30(m,1H)7.85(m,1H)
MS ES+:448.
实施例15 1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-氯苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.70(m,2H)1.95-2.06(m,2H)2.35(s,3H)2.90-3.00(m,2H)3.30-3.40(m,2H)3.84(s,3H)4.45-4.50(m,1H)6.95(d,J＝7.8Hz 2H)7.30(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:404.
实施例16 4-(4-氯苯氧基)-1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中间体6)和4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.75(m,2H)1.97-2.06(m,2H)2.50(s,3H)2.95-3.04(m,2H)3.30-3.40(m,2H)3.90(s,3H)4.45-4.50(m,1H)6.95(d,J＝7.8Hz 2H)7.32(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:438.
实施例17 4-(3-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.72(m,2H)1.95-2.05(m,2H)2.28(s,3H)2.42(s,3H)2.78-2.86(m,2H)3.28-3.35(m,5H)3.78(s,3H)4.40-4.50(m,1H)6.46-6.53(m,3H)7.15(t,1H)
MS ES+:380.
实施例18 4-(4-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.70(m,2H)1.95-2.00(m,2H)2.28(s,3H)2.43(s,3H)2.80-2.90(m,2H)3.22-3.28(m,2H)3.70-3.80(m,6H)4.28-4.32(m,1H)6.85(m,4H)
MS ES+:380.
实施例19 4-苯氧基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-苯氧基哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.74(m,2H)1.96-2.07(m,2H)2.27(s,3H)2.42(s,3H)2.76-2.89(m,2H)3.22-3.30(m,2H)3.73(s,3H)4.39-4.50(m,1H)6.85-6.97(m,3H)7.21-7.31(m,2H)
MS ES+:350.
实施例20 4-(4-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.72(m,2H)1.94-2.04(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.76-2.88(m,2H)3.22-3.29(m,2H)3.73(s,3H)4.32-4.43(m,1H)6.90-6.98(m,2H)7.03-7.14(m,2H)
MS ES+:368.
实施例21 4-(4-氯苯氧基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苯氧基)-3-甲基哌啶盐酸盐(中间体20)制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.07(d,J＝6.78,3H)1.68-1.77(m,1H)2.03-2.15(m,2H)2.39(s,3H)2.47(s,3H)2.55-2.59(m,1H)2.80-2.86(m,1H)3.42-3.49(m,2H),3.77(s,3H)3.81-3.86(m,1H)6.78(d,J＝9.03,2H)7.21(d,J＝9.03,2H)
MS ES+:398.
实施例22 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.84(m,2H)1.90-2.02(m,2H)2.32(s,6H)2.96-3.04(m,2H)3.08-3.18(m,2H)4.59-4.66(m,1H)7.25(m,1H)7.33(m,1H)7.55(s,1H)9.45(br.s,1H)
MS ES+:404.
实施例23 4-(萘-2-基氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(萘-2-基氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 1.94-2.19(m,4H)2.34-2.41(s,3H)2.46-2.52(s,3H)3.12-3.35(m,4H)3.71-3.81(s,3H)4.60(m,1H)7.09-7.21(m,2H)7.32-7.43(m,1H)7.47(t,J＝7.07Hz,1H)7.68-7.85(m,3H)
MS ES+:400.
实施例24 4-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苯氧基)-2-甲基哌啶盐酸盐(中间体19)制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.31(d,J＝7.123H)1.76-1.85(m,1H)1.91-2.02(m,3H)2.45(s,3H)2.36(m,3H)3.39-3.56(m,2H)3.74(s,3H)4.10-4.17(m,1H)4.61-4.64(m,1H)6.78(d,J＝9.002H)7.23(d,J＝9.002H)
MS ES+:398.
实施例25 1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.84(m,2H)1.95-2.05(m,2H)2.38(s,3H)3.06-3.15(m,2H)3.18-3.24(m,2H)3.84(s,3H)4.64-4.70(m,1H)7.26(d,1H)7.36(m,1H)7.58(s,1H)
MS ES+:440.
实施例26 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1,3-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3-(三氟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中间体6)和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.80(m,2H)1.96-2.04(m,2H)2.50(s,3H)3.07-3.13(m,2H)3.20-3.28(m,2H)3.90(s,3H)4.60-4.68(m,1H)7.25(d,J＝7.8Hz 1H)7.46(m,1H)7.58(s,1H)
MS ES+:472.
实施例27 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体5)和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.84(m,2H)1.94-2.02(m,2H)2.30(s,3H)2.95-3.12(m,4H)3.80(s,3H)4.64-4.70(m,1H)7.26(d,J＝7.8Hz 1H)7.34(m,1H)7.58(s,1H)8.24(s,1H)
MS ES+:404.
实施例28 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体4)和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m,6H)1.70-1.80(m,2H)1.90-2.00(m,2H)2.70(q,2H)2.86(q,2H)2.96-3.02(m,2H)3.10-3.18(m,2H)3.80(s,3H)4.60-4.70(m,1H)7.28(d,J＝7.8Hz 1H)7.34(m,1H)7.57(s,1H)
MS ES+:446.
实施例29 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.86(m,2H)1.87-2.09(m,2H)2.34(s,3H)2.61(s,3H)3.10(m,4H)4.59-4.78(m,1H)7.19-7.29(m,1H)7.31-7.39(m,1H)7.55(m,1H)7.69-8.10(m,1H)
MS ES+:454.
实施例30 4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体11)制得。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.88-2.10(m,4H)2.40(s,3H)2.48(s,3H)3.09-3.32(m,4H)3.72-3.84(m,3H)4.28-4.42(m,1H)6.82-6.96(m,1H)7.03(dd,J＝8.66,1.63Hz,1H)7.10(dd,J＝10.79,2.51Hz,1H)
MS ES+:402.
实施例31 5-氯-2-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苄腈
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈盐酸盐(中间体12)制得。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.02(d,J＝3.76Hz,4H)2.38(s,3H)2.48(s,3H)2.95-3.18(m,2H)3.30-3.49(m,2H)3.76(s,3H)4.62(br.s.,1H)6.90(d,J＝8.78Hz,1H)7.36-7.61(m,2H)
MS ES+:409.
实施例32 1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.72(m,2H)1.98-2.08(m,2H)2.28-2.40(m,6H)2.80-2.88(m,2H)3.24-3.33(m,2H)4.44-4.52(m,1H)7.05(d,J＝7.8Hz 2H)7.30(d,J＝7.8Hz 2H)13.01(s,1H)
MS ES+:420.
实施例33 1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(萘-2-基氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(萘-2-基氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.80(m,2H)2.10-2.18(m,2H)2.30(m,3H)2.40(s,3H)2.85-2.92(m,4H)4.58-4.68(m,1H)7.12(m,1H)7.30-7.58(m,3H)7.74-7.82(m,3H)13.01(s,1H)
MS ES+:386
实施例34 5-氯-2-{[1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苄腈
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈盐酸盐(中间体12)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.86(m,2H)1.91-2.10(m,2H)2.27(s,3H)2.37(s,3H)2.84-3.03(m,2H)3.12-3.27(m,2H)4.61-4.81(m,1H)7.29-7.43(m,1H)7.64-7.76(m,1H)7.90(s,1H)13.09(br.s,1H)
MS ES+:395
实施例35 4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体11)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.80(m,2H)1.93-2.10(m,2H)2.28(s,3H)2.37(s,3H)2.77-2.92(m,2H)3.16-3.27(m,2H)4.40-4.56(m,1H)7.15-7.32(m,2H)7.43(s,1H)13.11(br.s.,1H)
MS ES+:388.
实施例36 4-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(中间体7)和4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.00(s,4H)2.28(s,3H)3.20-3.35(m,2H)3.37-3.50(m,2H)4.08(s,3H)4.49-4.59(m,1H)6.80-6.90(m,1H)7.14-7.21(m,1H)7.36(s,2H)
MS ES+:404
实施例37 4-(4-氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(中间体7)和4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.90-2.03(m,4H)2.27(s,3H)3.25-3.38(m,4H)4.08(s,3H)4.41-4.48(m,1H)6.78-6.82(m,2H)7.20-7.25(m,2H)7.37(s,1H)
MS ES+:370.
实施例38 1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.77(m,2H)1.88-2.02(m,2H)2.17(s,6H)2.23-2.39(m,6H)2.54-2.66(m,2H)3.41-3.53(m,2H)3.81-3.93(m,1H)6.83-6.94(m,1H)6.96-7.04(m,2H)
MS ES+:364.
实施例39 4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体14)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.83(m,2H)1.90-2.03(m,2H)2.25(s,3H)2.40(s,3H)2.91-3.09(m,4H)3.72(s,3H)4.71-4.81(m,1H)7.31-7.40(m,1H)7.60-7.71(m,2H)
MS ES+:452.
实施例40 4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体14)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.85(m,2H)1.88-2.05(m,2H)2.30(s,6H)2.91-3.13(m,4H)4.68-4.85(m,1H)7.32-7.40(m,1H)7.59-7.70(m,2H)13.09(br.s.,1H)
MS ES+:438.
实施例41 1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体13)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.76(m,2H)1.88-2.05(m,2H)2.32(s,6H)2.70-2.90(m,2H)3.17-3.31(m,2H)3.76(s,3H)4.35(tt,J＝7.91,3.71Hz,1H)6.62-6.77(m,1H)6.90(dd,J＝13.26,2.91Hz,1H)6.97-7.15(m,1H)13.05(br.s.,1H)
MS ES+:384.
实施例42 4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体15)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.72(m,2H)1.91-2.08(m,2H)2.32(br.s.,6H)2.71-2.86(m,2H)3.24-3.31(m,2H)3.80(s,3H)4.28-4.53(m,1H)6.81(d,J＝10.74Hz,2H)13.08(br.s.,1H)
MS ES+:402.
实施例43 4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体13)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.73(m,2H)1.88-2.04(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.73-2.88(m,2H)3.14-3.30(m,2H)3.75(d,J＝12.51Hz,6H)4.34(tt,J＝7.99,3.76Hz,1H)6.65-6.76(m,1H)6.90(dd,J＝13.26,2.91Hz,1H)7.04(t,J＝9.47Hz,1H)
MS ES+:398.
实施例44 4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体15)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.74(m,2H)1.90-2.05(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.70-2.85(m,2H)3.29(d,J＝6.06Hz,2H)3.73(s,3H)3.80(s,3H)4.41(tt,J＝8.21,3.85Hz,1H)6.68-6.97(m,2H)
MS ES+:416.
实施例45 4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.73(m,2H)1.95-2.07(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.71-2.90(m,2H)3.29(br.s.,2H)3.63-3.81(m,3H)4.36-4.56(m,1H)6.82(ddd,J＝8.97,2.84,1.07Hz,1H)7.10(dd,J＝11.62,2.78Hz,1H)7.43(t,J＝8.91Hz,1H)
MS ES+:402.
实施例46 4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体16)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.82(m,2H)1.88-2.03(m,2H)2.25(s,3H)2.40(s,3H)2.89(ddd,J＝11.53,7.99,3.47Hz,2H)3.09-3.25(m,2H)3.72(s,3H)4.23(dt,J＝7.26,3.69Hz,1H)7.31-7.53(m,2H)
MS ES+:420.
实施例47 4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体10)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.77(m,2H)1.91-2.06(m,2H)2.33(br.s.,6H)2.70-2.93(m,2H)3.22-3.31(m,2H)4.47(tt,J＝8.16,3.84Hz,1H)6.82(ddd,J＝8.97,2.78,1.01Hz,1H)7.10(dd,J＝11.68,2.84Hz,1H)7.43(t,J＝8.91Hz,1H)13.08(br.s.,1H)
MS ES+:388
实施例48 5-氯-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐(中间体18)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.80(m,2H)1.99-2.12(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.75-2.92(m,2H)3.19-3.29(m,2H)3.72(s,3H)4.92-5.05(m,1H)6.80-6.87(m,1H)7.73-7.86(m,1H)8.14-8.20(m,1H)
MS ES+:385
实施例49(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲酮
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.65(m,2H)1.76-1.80(m,2H)2.28(s,3H)2.43(s,3H)2.48-2.54(m,2H)3.45-3.52(m,1H)3.58-3.62(m,2H)3.78(s,3H)7.60(d,J＝7.8Hz 2H)7.98(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:396
实施例50(3,4-二氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲酮
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和(3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.5-1.62(m,2H)1.85-1.92(m,2H)2.28(s,3H)2.45(s,3H)2.45-2.58(m,2H)3.48-3.55(m,1H)3.60-3.65(m,2H)3.74(s,3H)7.8(d,J＝7.5Hz 1H)7.95(d,J＝7.5Hz 1H)8.20(d,1H)
MS ES+:430
实施例51 N-(4-氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-胺
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和N-(4-氯苯基)哌啶-4-胺制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.58(m,2H)1.92-2.00(m,2H)2.30(s,3H)2.40(s,3H)2.45-2.55(m,2H)3.28-3.35(m,1H)3.52-3.60(m,2H)3.72(s,3H)6.30(br,1H)7.90(br,2H)7.25(br,2H)
MS ES+:383
实施例52 N-(3,4-二氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-胺
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和N-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-胺制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.58(m,2H)1.92-2.00(m,2H)2.30(s,3H)2.40(s,3H)2.45-2.55(m,2H)3.28-3.35(m,1H)3.52-3.60(m,2H)3.72(s,3H)6.30(br,1H)7.90(br,1H)7.25(br,1H)
MS ES+:417
实施例53 4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺
在室温下，将4-氯苯胺(276mg,2.17mmol)、1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-酮(中间体8,590mg,2.17mmol)、乙酸(303mg,5.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(670mg,3.16mmol)在1,2-二氯乙烷(21mL)中的混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入甲醛(37％在水中,350mg,4.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(918mg,4.33mmol)，然后在室温下将此混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷(50mL)。用水(3x 25mL)洗涤该反应混合物并且分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过二氧化硅色谱纯化粗产物，得到所需的产物4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺(132mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76-1.94(m,4H)2.39(s,3H)2.42-2.49(m,2H)2.47(s,3H)2.74(s,3H)3.45-3.53(m,2H)3.77(s,3H)3.86-3.89(m,1H)6.66(d,J＝9.132H)7.15(d,J＝9.132H)
MS ES+:397
实施例54 3,4-二氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺
按照为4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺(实施例53)所描述的，由1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-酮(中间体8)及3,4-二氯苯胺制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76-1.93(m,4H)2.39(s,3H)2.44-2.50(m,2H)2.48(s,3H)2.74(s,3H)3.45-3.51(m,2H)3.77(s,3H)3.86–3.91(m,1H)6.56(dd,J＝3.00,9.061H)6.77(d,J＝3.00,1H)7.21(d,J＝8.99,1H)
MS ES+:431
实施例55 4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苄基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.24(m,2H)1.43-1.55(m,1H)1.56-1.66(m,2H)2.20-2.26(m,5H)2.37(s,3H)2.48(m,2H)3.49-3.59(m,2H)3.70(s,3H)7.14-7.20(m,2H)7.28-7.35(m,2H)
MS ES+:382
实施例56 4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(3,4-二氯苄基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.26(m,2H)1.47-1.56(m,1H)1.57-1.65(m,2H)2.15-2.26(m,5H)2.37(s,3H)3.49-3.59(m,4H)3.70(s,3H)7.13-7.18(m,1H)7.43-7.47(m,1H)7.49-7.54(m,1H)
MS ES+:416
实施例57 4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
向装填有镁屑(0.087g,3.6mmol,3.0eq)的烧瓶中加入无水***(15mL)，随后加入催化量的碘(0.005g)。在回流下加热反应，然后逐滴加入4-氯苄基氯(0.588g,3.6mmol,3.0eq)。将所得的混合物回流1小时以产生格氏试剂。
将1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-酮(0.33g,1.2mmol,1.0eq,中间体8)溶解于THF(10mL)中并且冷却到0℃。在0℃下，将所述格氏试剂加入到上述溶液中，并且在室温下将所得的混合物搅拌2小时。用氯化铵饱和水溶液稀释反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱使用60至120目尺寸的中性二氧化硅来纯化粗产物。将化合物在含有0至2％甲醇的二氯甲烷中洗脱，得到4-(4-氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)哌啶-4-醇(0.18g,37.26％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.51-1.69(m,2H)1.80(td,J＝13.20,4.43Hz,2H)2.38(s,3H)2.46(s,3H)2.60-2.86(m,4H)3.57(d,J＝11.60Hz,2H)3.76(s,3H)7.13(d,J＝7.32Hz,2H)7.23-7.46(m,2H)
MS ES+:398
实施例58 4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
将氢化钠(60％在石蜡中；0.033g,0.85mmol,2.0eq)悬浮于THF(5mL)并且在室温下将4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇(实施例57,0.17g,0.42mmol,1.0eq)添加到THF(10mL)。将反应混合物加热至50℃，2小时，然后冷却到室温。加入六甲基磷酰胺(0.383g,2.14mmol,5.0eq)和甲基碘(0.6g,4.28mmol,10.0eq)，然后在50℃下将反应搅拌过夜。将反应物倒入到饱和硫酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱使用60至120目大小的中性二氧化硅纯化粗产物。将化合物在含有0至2％甲醇的二氯甲烷中洗脱，得到4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)哌啶(0.15g,85.71％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.62-1.69(m,2H)1.70-1.85(m,2H)2.39(s,3H)2.44(s,3H)2.55-2.69(m,2H)2.74(s,2H)3.27(s,3H)3.43-3.60(m,2H)3.77(s,3H)7.02-7.14(m,2H)7.23-7.28(m,2H)
MS ES+:412
实施例59 4-(2,4-二氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
按照为4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇(实施例57)所描述的，由1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-酮(中间体8)及2,4-二氯-1-(氯甲基)苯制得。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.49-1.57(m,2H)1.74(s,2H)2.30(s,3H)2.41(s,3H)2.50-2.56(m,1H)2.56-2.71(m,2H)2.91(s,2H)3.36-3.53(m,2H)3.71(s,3H)7.22-7.40(m,2H)7.49(s,1H)
MS ES+:432
实施例60 4-(4-氯苄基)-4-(甲氧基甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例58)所描述的，由(4-(4-氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇制得。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.44-1.62(m,4H)2.31(s,3H)2.42(s,3H)2.55-2.71(m,2H)2.84-3.02(m,4H)3.07-3.20(m,2H)3.27(s,3H)3.72(s,3H)7.12(s,2H)7.23-7.36(m,2H)
MS ES+:426
实施例61 4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(中间体21)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t J＝7Hz 3H)1.53-1.62(m,2H)1.97-2.06(m,2H)2.21(s,3H)2.25-2.35(m 2H)2.38(s 3H)2.78(s2H)3.33(s 3H)3.45-3.50(m,2H)3.95-4.0.6(ABq,J＝8Hz 2H)7.08(d,J＝7.8Hz 2H)7.34(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:454
实施例62 4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-溴苄基)哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(按照为4-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(中间体21)所描述的使用4-(4-溴苄基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯制得)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91-1.09(m,3H)1.46-1.68(m,2H)1.96-2.04(m,2H)2.12-2.42(m,8H)2.77(s,2H)3.38-3.57(m,2H)3.86-4.14(m,2H)6.83-7.16(m,2H)7.34-7.59(m,2H)13.02(br.s.,1H)
MS ES+:485
实施例63 4-(4-溴苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯
按照为4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(实施例62)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(t,3H)1.55-1.63(m,2H)1.99-2.05(m,2H)2.22(s,3H)2.28-2.34(m,2H)2.38(s,3H)2.76(s,2H)3.46-3.52(m,2H)3.72(s,3H)4.00(ABq,2H)6.95(d,J＝7.8Hz 2H)7.54(d,J＝7.8Hz 2H)
MS ES+:499
实施例64 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈
在0℃下，使用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M在THF中)(0.783ml,0.783mmol)处理1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈(中间体9)(100mg,0.373mmol)的THF(5ml)溶液。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。加入1-氯-4-(氯甲基)苯(60mg,0.373mmol)。在室温下将反应搅拌16小时。使用10％的柠檬酸水溶液和DCM处理反应。分离各层。用二氯甲烷萃取水相并且将有机层合并、用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过制备LCMS(碱性条件)纯化粗产物，得到标题化合物4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈(56mg,34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.73(td,J＝12.95,3.79Hz,2H)1.80-1.95(m,2H)2.26(s,3H)2.29-2.42(m,5H)2.93(s,2H)3.65(d,J＝12.13Hz,2H)7.31(d,J＝8.34Hz,2H)7.42(d,J＝8.46Hz,2H)13.09(s,1H)
MS ES+:393
实施例65 4-(2,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈
按照为4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈(实施例64)所描述的，由1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈(中间体9)和2,4-二氯-1-(氯甲基)苯制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.87(m,2H)1.89-2.04(m,2H)2.26(s,3H)2.30-2.46(m,5H)3.11(s,2H)3.67(d,J＝12.38Hz,2H)7.41-7.54(m,2H)7.66(d,J＝1.77Hz,1H)13.10(s,1H)
MS ES+:428
实施例66 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
在冰浴中冷却的同时，通过滴加水合肼(60％,5.72g,107mmol)来处理3,5-庚二酮(12.5g,97.5mmol)的乙醇(50mL)溶液。在室温下将反应搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应。在DCM和盐水之间分配反应混合物，用DCM萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，得到3,5-二乙基-1H-吡唑，其作为粗品使用。在0℃下搅拌下，将3,5-二乙基-1H-吡唑(6.0g,0.048mol)逐滴加入到氯磺酸(30.9g,17.7mL,0.265mol)中。将反应加热至80℃，30分钟。将反应冷却并且逐滴加入亚硫酰二氯(6.32g,3.8mL,53.1mol)。将反应加热至65℃，4小时。将反应混合物冷却至室温并且在搅拌下小心地倒入到冰(100g)中。将所得的固体过滤并在真空下干燥，得到3,5-二乙基-1H-吡唑-4-磺酰氯，为棕色固体(9.15g,85％收率)。按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二乙基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苄基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.25(m,8H)1.45-1.75(m,3H)2.20-2.28(m,2H)2.45-2.55(m,2H)2.68-2.80(m,4H)3.52-3.61(m,2H)4.10(br s,1H)7.15-7.25(m,2H)7.28-7.32(m,2H)
MS:ES+396
实施例67 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯苄基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δppm 1.34-1.59(m,4H)1.88(m,1H)2.54-2.61(m,2H)2.77(s,6H)2.91-3.01(4H,m)720-7.25(m,2H)7.44-7.48(m,2H)11.28(br s,1H)
MS:ES+368
实施例68 1-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(4-氯苄基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯苄基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32-1.46(m,2H)1.48-1.59(m,2H)1.88(m,1H)2.52-2.60(m,2H)2.78(s,3H)2.91-3.11(4H,m)3.95(s,3H)7.21-7.27(m,2H)7.42-7.46(m,2H)
MS:ES+402
实施例69 4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐(中间体23)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.45(m,2H)1.55-1.53(m,2H)2.20(s,3H)2.45(s,3H)3.30-3.40(4H,m)3.70(s,3H)7.20-7.22(m,1H)7.45(1H,s)7.55-7.60(m,2H)
MS:ES+432
实施例70 4-(3,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐(中间体23)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.44(m,2H)1.53-1.56(m,2H)2.27(s,3H)2.45(s,3H)3.30-3.40(4H,m)7.20-7.22(m,1H)7.45(1H,s)7.55-7.60(m,2H)11.05(br s,1H)
MS:ES+418
实施例71 4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶盐酸盐(中间体25)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m,2H)1.44-1.71(m,3H)2.10-2.41(m,7H)3.27-3.37(m,3H)3.45-3.60(m,2H)6.98-7.08(m,1H)7.17-7.25(m,1H)7.40-7.53(m,1H)13.00(br.s.,1H)
MS:ES+386
实施例72 4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶盐酸盐(中间体25)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.25(m,2H)1.47-1.66(m,3H)2.16-2.26(m,5H)2.37(s,3H)3.28-3.31(m,2H)3.49-3.58(m,2H)3.68-3.72(m,3H)6.99-7.06(m,1H)7.20-7.26(m,1H)7.43-7.50(m,1H)
MS:ES+400
实施例73 4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体26)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.74(m,2H)1.87-1.99(m,2H)2.22-2.41(m,6H)2.83-2.94(m,2H)3.15-3.25(m,2H)3.71(s,3H)4.30-4.39(m,1H)6.85-6.90(m,1H)6.98-7.04(m,2H)13.08(br.s.,1H)
MS:ES+400
实施例74 4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(中间体26)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.63-1.75(m,2H)1.89-2.00(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.81-2.90(m,2H)3.15-3.25(m,2H)3.71(s,3H)3.74(s,3H)4.30-4.38(m,1H)6.85-6.92(m,1H)6.99-7.04(m,2H)
MS:ES+414
实施例75 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐(中间体28)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.44(m,2H)1.53-1.56(m,2H)2.27(s,2H)2.75(s,6H)3.30-3.40(4H,m)7.20-7.22(m,1H)7.45(1H,s)7.55-7.60(m,2H)11.05(br s,1H)
MS:ES+402
实施例76 1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(2-氟苯氧基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(2-氟苯氧基)哌啶盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.77(m,2H)1.95-2.06(m,2H)2.28(br.s.,3H)2.37(br.s.,3H)2.81-2.91(m,2H)3.21-3.29(m,2H)4.42-4.50(m,1H)6.91-6.98(m,1H)7.06-7.12(m,1H)7.15-7.24(m,2H)13.07(br.s.,1H)
MS:ES+354
实施例77 5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐(中间体29)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.73-1.84(m,2H)2.02-2.12(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.82-2.91(m,2H)3.21-3.29(m,2H)3.73(s,3H)5.04-5.12(m,1H)8.00-8.06(m,2H)
MS:ES+403
实施例78 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(中间体30)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.26(m,2H)1.43-1.54(m,1H)1.54-1.64(m,2H)2.16-2.28(m,5H)2.33(br.s.,3H)2.41-2.47(m,2H)3.49-3.56(m,2H)3.77(s,3H)6.86-6.93(m,1H)6.97-7.01(m,1H)7.05-7.11(m,1H)13.00(s,1H)
MS:ES+398
实施例79 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(中间体30)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.25(m,2H)1.42-1.53(m,1H)1.54-1.63(m,2H)2.14-2.25(m,5H)2.37(s,3H)2.42-2.47(m,2H)3.47-3.56(m,2H)3.69(s,3H)3.77(s,3H)6.86-6.94(m,1H)6.98-7.02(m,1H)7.06-7.11(m,1H)
MS:ES+412
实施例80 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-氟哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶盐酸盐(中间体31)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.89(m,4H)2.18-2.38(m,6H)2.39-2.47(m,2H)2.89-3.02(m,2H)3.41-3.51(m,2H)7.21-7.28(m,1H)7.29-7.35(m,1H)7.36-7.43(m,1H)13.06(br.s.,1H)
MS:ES+404
实施例81 4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟哌啶盐酸盐(中间体31)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.88(m,4H)2.23(s,3H)2.38(s,3H)2.39-2.47(m,2H)2.91-3.01(m,2H)3.41-3.50(m,2H)3.70(s,3H)7.22-7.28(m,1H)7.28-7.35(m,1H)7.37-7.43(m,1H)
MS:ES+418
实施例82 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体24)所描述的，使用4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯制备4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下在0℃下，将三乙基硅烷(2.157mL,13.50mmol)逐滴加入到碳载钯(10％wt,287mg,0.270mmol)和4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(880mg,2.70mmol)在甲醇(50mL)中的悬浮液中。在室温下将反应搅拌15分钟。通过硅藻土过滤悬浮液，在真空下浓缩滤液，得到无色油状的4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(定量的)。然后将其溶解于甲醇(25mL)中并且加入HCl(4M的二氧六环溶液,1.35mL)，并且在室温下将反应搅拌过夜。将反应物真空浓缩，并与甲苯共沸，得到4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶盐酸盐(0.715g,2.71mmol,100％收率)，为白色固体。
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶盐酸盐(如上所述)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.29(m,2H)1.44-1.57(m,1H)1.57-1.67(m,2H)2.18-2.33(m,10H)3.48-3.59(m,2H)7.18-7.24(m,1H)7.25-7.32(m,1H)7.32-7.37(m,1H)13.01(br.s,1H)
MS:ES+386
实施例83 4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例82)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.28(m,2H)1.43-1.55(m,1H)1.57-1.66(m,2H)2.17-2.27(m,5H)2.37(s,3H)2.53-2.56(m,2H)3.50-3.58(m,2H)3.69(s,3H)7.18-7.23(m,1H)7.25-7.32(m,1H)7.32-7.38(m,1H)
MS:ES+400
实施例84 5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶
在氮气下，将甲醇钠(0.053g,0.99mmol)加入到5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(实施例77,0.2g,0.49mmol)的甲醇(1mL)溶液中，然后加热至回流5小时。将反应物浓缩，并用DCM和水稀释。进行相分离并且将有机相干燥(Na2SO4)，并且真空浓缩。通过二氧化硅上的柱色谱使用0至70％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，得到5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(0.11g,55％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,2H)2.00-2.10(m,2H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)2.75-2.83(m,2H)3.26-3.33(m,2H)3.73(s,3H)3.79(s,3H)4.95-5.03(m,1H)7.40-7.45(m,1H)7.67-7.70(m,1H)
MS:ES+415
实施例85 5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶
按照为5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(实施例84)所描述的，由5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶(按照为5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(实施例77)所述的使用3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)制得)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.78(m,2H)2.03(br.s.,2H)2.27(br.s.,3H)2.37(br.s.,3H)2.79-2.89(m,2H)3.23-3.31(m,2H)3.78(s,3H)4.97-5.05(m,1H)7.41-7.44(m,1H)7.67-7.70(m,1H)13.09(br.s.,1H)
MS:ES+401
实施例86 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-甲氧基哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(中间体33)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.48(m,2H)1.67-1.75(m,2H)2.29(s,6H)2.39-2.48(m,2H)2.72(s,2H)3.14(s,3H)3.26-3.31(m,2H)3.78(s,3H)6.91-6.95(m,1H)7.01-7.03(m,1H)7.07-7.12(m,1H)13.01(br.s,1H)
MS:ES+428
实施例87 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(中间体33)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.48(m,2H)1.67-1.75(m,2H)2.22(s,3H)2.37(s,3H)2.39-2.48(m,2H)2.72(s,2H)3.14(s,3H)3.29(br.s.,2H)3.71(s,3H)3.78(s,3H)6.90-6.96(m,1H)7.00-7.05(m,1H)7.07-7.12(m,1H)
MS:ES+442
实施例88 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(中间体34)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.53(m,4H)2.22(s,3H)2.37(s,3H)2.53-2.61(m,2H)2.65(s,2H)3.23-3.30(m,2H)3.71(s,3H)3.77(s,3H)4.29(s,1H)6.89-6.94(m,1H)6.99-7.02(m,1H)7.13-7.18(m,1H)
MS:ES+428
实施例89 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(中间体34)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.53(m,4H)2.29(s,6H)2.53-2.62(m,2H)2.65(s,2H)3.21-3.30(m,2H)3.77(s,3H)4.29(s,1H)6.89-6.94(m,1H)6.98-7.03(m,1H)7.14-7.19(m,1H)13.02(br.s,1H)
MS:ES+414
实施例90 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-氟哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟哌啶盐酸盐(中间体35)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.71(m,1H)1.71-1.80(m,3H)2.30(s,6H)2.53-2.58(m,2H)2.86-2.95(m,2H)3.37-3.46(m,2H)3.80(s,3H)6.92-6.97(m,1H)7.03-7.07(m,1H)7.11-7.16(m,1H)12.92-13.02(m,1H)
MS:ES+416
实施例91 4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟哌啶盐酸盐(中间体35)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.70(m,1H)1.70-1.79(m,3H)2.23(s,3H)2.38(s,3H)2.39-2.48(m,2H)2.85-2.94(m,2H)3.38-3.46(m,2H)3.71(s,3H)3.79(s,3H)6.93-6.98(m,1H)7.04-7.09(m,1H)7.10-7.15(m,1H)
MS:ES+430
实施例92 2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(中间体37)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.44(m,1H)1.46-1.55(m,1H)1.83-1.91(m,1H)2.20-2.28(m,5H)2.33(s,5H)3.53-3.60(m,1H)3.61-3.68(m,1H)4.34-4.41(m,1H)7.37-7.41(m,1H)7.42-7.49(m,1H)7.54-7.59(m,1H)13.05(br.s.,1H)
MS:ES+411
实施例93 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(中间体39)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.41(m,2H)1.50-1.58(m,1H)1.75-1.92(m,2H)2.17-2.33(m,8H)3.53-3.68(m,2H)4.20-4.27(m,1H)7.33-7.38(m,2H)7.46-7.51(m,2H)13.03(br.s.,1H)
MS:ES+393
实施例94 (4-氯苯基)(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(中间体42)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.36(m,3H)1.36-1.51(m,1H)1.75-1.85(m,1H)2.09-2.38(m,8H)3.47-3.66(m,2H)4.24-4.33(m,1H)5.27-5.36(m,1H)7.23-7.31(m,2H)7.32-7.42(m,2H)13.00(br.s.,1H)
MS:ES+384
实施例95 (4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(中间体42)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.35(m,3H)1.37-1.49(m,1H)1.74-1.84(m,1H)2.09-2.19(m,2H)2.21(s,3H)2.36(s,3H)3.48-3.63(m,2H)3.69(s,3H)4.25-4.32(m,1H)5.27-5.33(m,1H)7.25-7.31(m,2H)7.33-7.39(m,2H)
MS:ES+398
实施例96 4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶盐酸盐(中间体43)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.30(m,3H)1.45-1.59(m,1H)1.90-1.98(m,1H)2.08-2.37(m,8H)3.07(s,3H)3.46-3.65(m,2H)3.88-3.95(m,1H)7.21-7.29(m,2H)7.37-7.45(m,2H)13.00(br.s.,1H)
MS:ES+398
实施例97 4-(4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，对映体A
通过超临界流体色谱，使用Daicel AD-H(250mm x 10mm)柱，使用14％MeOH洗脱将4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例96)分离为它的对映体，得到作为第一洗脱峰的4-(4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，对映体A。
e.e.100％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.30(m,3H)1.45-1.59(m,1H)1.90-1.98(m,1H)2.08-2.37(m,8H)3.07(s,3H)3.46-3.65(m,2H)3.88-3.95(m,1H)7.21-7.29(m,2H)7.37-7.45(m,2H)13.00(br.s.,1H)
MS:ES+398
实施例98 4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，对映体B
通过超临界流体色谱，使用Daicel AD-H(250mm x 10mm)柱，使用14％MeOH洗脱将4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例96)分离为它的对映体，得到作为第二洗脱峰的4-(4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，对映体B。
e.e.100％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.30(m,3H)1.45-1.59(m,1H)1.90-1.98(m,1H)2.08-2.37(m,8H)3.07(s,3H)3.46-3.65(m,2H)3.88-3.95(m,1H)7.21-7.29(m,2H)7.37-7.45(m,2H)13.00(br.s.,1H)
MS:ES+398
实施例99 4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶盐酸盐(中间体43)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.30(m,3H)1.45-1.57(m,1H)1.86-1.98(m,1H)2.07-2.18(m,1H)2.19-2.23(m,4H)2.36(s,3H)3.07(s,3H)3.46-3.62(m,2H)3.69(s,3H)3.90-3.94(m,1H)7.22-7.28(m,2H)7.38-7.44(m,2H)
MS:ES+412
实施例100 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙醇
将2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(中间体45,0.7g,2.1mmol)溶解于HCl(12％在二氧六环中,3mL)中，并且在室温下搅拌4小时。在真空中浓缩反应，并且用***捣碎粗产物，得到2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(0.4g,82％)。按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm0.93-1.06(m,1H)1.12-1.37(m,3H)1.54-1.67(m,1H)1.89-1.99(m,1H)2.06-2.15(m,1H)2.18-2.26(m,4H)2.32(s,3H)3.44-3.51(m,1H)3.55-3.68(m,3H)4.50-4.55(m,1H)7.16-7.22(m,2H)7.28-7.35(m,2H)13.04(s,1H)
MS:ES+398
实施例101 1-(4-氯苯基)-1-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙醇
在氮气下在0℃下，将甲基溴化镁(3M在***中)(3.09mL,9.26mmol)缓慢地加入到4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体40,0.5g,1.544mmol)的THF(10mL)溶液中。在室温下将反应搅拌2小时。将反应用2M HCl淬灭并且在乙酸乙酯和2M HCl之间分配。分离各相，并且用乙酸乙酯萃取水相。用饱和盐水洗涤合并的有机相，干燥(相分离器)并且真空浓缩，得到无色油状的4-(1-(4-氯苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.481g,1.415mmol,92％收率)。MS:ES-338.
将氯化氢(4M在二氧六环中)(0.309mL,1.236mmol)加入到4-(1-(4-氯苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21g,0.618mmol)的甲醇(10mL)溶液中。在室温下将反应搅拌过夜。将溶液浓缩，并与甲苯共沸，得到1-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐，为白色固体(定量的，MS:ES+240)。
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和1-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.33(m,3H)1.37(s,3H)1.43-1.54(m,1H)1.66-1.77(m,1H)2.01-2.20(m,2H)2.27(s,6H)3.48-3.66(m,2H)4.95(s,1H)7.31-7.35(m,2H)7.36-7.41(m,2H)13.00(br.s.,1H)
MS:ES+398
实施例102 4-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
在氮气下，将对甲苯磺酸一水合物(0.963g,5.06mmol)加入到4-(1-(4-氯苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(描述于实施例101的制备中)(0.43g,1.265mmol)的甲苯(15mL)溶液中。加入硫酸镁，将反应混合物加热至回流5小时，然后冷却过夜。用2M NaOH使反应淬灭并且使混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和盐水洗涤合并的有机相，干燥(相分离器)并且真空浓缩，得到粗4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)哌啶4-甲基苯磺酸酯。将三乙胺(0.386mL,2.77mmol)加入到粗4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)哌啶4-甲基苯磺酸酯(0.364g,0.924mmol)和3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3,0.216g,1.109mmol)在二氯甲烷(10mL)的悬浮液中。在室温下将反应搅拌4小时。将混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(相分离器)并有真空浓缩。通过二氧化硅上的柱色谱使用0至100％乙酸乙酯/石油醚洗脱、然后通过反相制备HPLC使用乙腈/水(含有0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，得到4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶。然后将其添加到具有氧化铂(IV)(3.47mg,0.015mmol)的烧瓶中，抽真空并用氮气吹扫三次。在真空下加入乙醇(0.5mL)和乙酸乙酯(0.5mL)，然后在氢气气氛下将悬浮液搅拌1小时。悬浮液通过硅藻土过滤，并且真空浓缩滤液。通过反相制备HPLC使用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱以纯化粗产物，得到白色泡沫状的4-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(0.024g,0.063mmol,41.2％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.09(m,1H)1.11-1.22(m,4H)1.27-1.43(m,2H)1.84-1.92(m,1H)2.06-2.15(m,1H)2.16-2.25(m,1H)2.26-2.31(m,7H)3.45-3.66(m,2H)7.16-7.21(m,2H)7.30-7.34(m,2H)12.99(br.s,1H)
MS:ES+382
实施例103 N-(4-氯苯基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-胺
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和N-(4-氯苯基)哌啶-4-胺盐酸盐制得。
1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δppm 1.32-1.45(m,4H)2.10-2.18(m,2H)2.45(s,6H)2.67-2.80(m,2H)3.62-3.71(m,2H,)4.10(s,1H)6.54-6.61(m,2H)7.08-7.12(m,2H)
MS:ES+369
实施例104 4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)哌啶盐酸盐(中间体46)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.10(m,3H)1.16-1.30(m,3H)1.49(br.s.,1H)1.90-1.97(m,1H)2.10-2.24(m,2H)2.24-2.31(m,6H)3.18-3.26(m,2H)3.48-3.63(m,2H)3.99-4.04(m,1H)7.23-7.28(m,2H)7.37-7.43(m,2H)13.00(br.s.,1H)
MS:ES+412
实施例105 4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-((4-氯苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐(中间体47)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.41(m,3H)1.79–1.91(m,2H)2.17-2.25(m,1H)2.29(s,7H)3.52-3.67(m,2H)5.23-5.41(m,1H)7.32-7.38(m,2H)7.43-7.49(m,2H)13.0(br.s,1H)
MS:ES+386
实施例106 4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶对映体A
通过超临界流体色谱使用Chiralpak AD 20x 250mm 5μm柱用20％甲醇洗脱，将4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例105)分离成它的对映体，得到作为第一洗脱峰的4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，对映体A。
e.e.97.9％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.41(m,3H)1.79–1.91(m,2H)2.17-2.25(m,1H)2.29(s,7H)3.52-3.67(m,2H)5.23-5.41(m,1H)7.32-7.38(m,2H)7.43-7.49(m,2H)13.0(br.s,1H)
MS:ES+386
实施例107 4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶对映体B
通过超临界流体色谱使用Chiralpak AD 20x 250mm 5μm柱用20％甲醇洗脱，将4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例105)分离成它的对映体，得到作为第二洗脱峰的4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，对映体B。
e.e.98.1％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.41(m,3H)1.79–1.91(m,2H)2.17-2.25(m,1H)2.29(s,7H)3.52-3.67(m,2H)5.23-5.41(m,1H)7.32-7.38(m,2H)7.43-7.49(m,2H)13.0(br.s,1H)
MS:ES+386
实施例108 4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇
按照为4-(3,4-二氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体22)所描述的制备4-(4-氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将氯化氢(4M在二氧六环中)(0.609mL,2.437mmol)加入到4-(4-氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.767mmol)的甲醇(5mL)溶液中。在室温下将反应搅拌过夜，然后浓缩并且与甲苯共沸，得到4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(定量的)。按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇盐酸盐制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.45(m,2H)1.46-1.60(m,2H)2.29(br.s.,6H)2.51-2.58(m,2H)2.65(s,2H)3.31-3.37(m,2H)4.33(s,1H)7.17-7.25(m,2H)7.27-7.34(m,2H)13.02(br.s.,1H)
MS:ES+384
实施例109 4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
将氢化钠(0.046g,1.94mmol)加入到4-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体45,0.6g,1.76mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应加热至60-65℃，2小时，然后冷却到室温。加入甲基碘(0.276g,1.94mmol)和HMPA(0.3mL)，然后将反应回流15小时。将反应用冰/水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机相并且真空浓缩。通过在二氧化硅上的柱色谱使用0至70％乙酸乙酯/正己烷洗脱以纯化粗产物，得到4-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g,56％)。将其溶解于二氧六环(1mL)中，使用HCl/二氧六环(7mL)处理并且在室温下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩并用***捣碎，得到4-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)哌啶盐酸盐(0.2g,80％)。按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)哌啶盐酸盐制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.10(m,1H)1.15-1.36(m,3H)1.51-1.64(m,1H)1.85-1.94(m,1H)2.06-2.15(m,1H)2.23(br.s.,3H)2.32(br.s.,3H)2.58-2.70(m,1H)3.15(s,3H)3.44-3.51(m,1H)3.51-3.56(m,2H)3.57-3.64(m,1H)7.17-7.23(m,2H)7.30-7.35(m,2H)13.03(br.s.,1H)
MS:ES+412
实施例110 1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(甲氧基(苯基)甲基)哌啶
按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(甲氧基(苯基)甲基)哌啶盐酸盐(按照为4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)哌啶盐酸盐(中间体43)所描述的使用苯基(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐制得)制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.31(m,3H)1.48-1.60(m,1H)1.90(m,1H)2.08-2.24(m,2H)2.27(s,6H)3.06(s,3H)3.47-3.63(m,2H)3.84-3.90(m,1H)7.19-7.25(m,2H)7.25-7.31(m,1H)7.32-7.38(m,2H)13.01(br.s,1H)
MS:ES+364
实施例111 4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
在氮气下在-78℃下，将二乙氨基三氟化硫(0.242mL,1.835mmol)加入到4-(1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体44,0.31g,0.918mmol)的DCM(5mL)溶液中。在-78℃下将反应搅拌2小时，然后温热至室温过夜。再加入另一部分二乙氨基三氟化硫(0.242mL,1.835mmol)并且在室温下将反应搅拌过夜。将反应用饱和碳酸氢钠淬灭。用DCM萃取水相，用水洗涤合并的有机相，干燥(相分离器)并且真空浓缩。通过在二氧化硅上的柱色谱使用0至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到无色油状的4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.09g,0.250mmol,27.3％收率)。向4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.09g,0.250mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氯化氢(4M在二氧六环中)(0.125mL,0.500mmol)。在室温下将反应搅拌过夜。将所述溶液在真空中浓缩并与甲苯共沸，得到无色油状的4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶盐酸盐(定量的)，其无需进一步纯化而直接使用。按照为4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶(实施例1)所描述的，由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间体3)和4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶盐酸盐制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.15(m,1H)1.26-1.40(m,2H)1.77-1.90(m,1H)1.94-2.04(m,1H)2.13-2.22(m,1H)2.28(s,7H)2.96-3.10(m,1H)3.44-3.65(m,2H)6.22-6.55(m,1H)7.24-7.30(m,2H)7.38-7.43(m,2H)13.02(br.s.,1H)
MS:ES+418
3.生物测定
前动力蛋白受体1(PKR1)拮抗剂可以通过测量由Gq介导的三磷酸肌醇(IP3)水平的增加所诱导的细胞内钙水平的变化来在功能上进行评估。化合物在表达人类PKR1受体的RBL2H3细胞中阻断由PK1介导的钙的细胞内释放的能力被确定为化合物的体外拮抗活性的量度。
在384孔板(Corning)中，将每测定孔大约10,000个细胞接种于普通培养基中。在接种24小时之后，通过将培养基替换为含有1mM丙磺舒和1x钙5试剂(Molecular Devices)的测定缓冲液(1x Hanks缓冲盐水,25mMHEPES,0.1％w/v不含脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白),pH 7.4)，以使所述细胞负载有钙敏感荧光染料。在37℃下将细胞培育1小时，以使染料吸收。
为了测试拮抗活性，以0.32nM至10μM(稀释在测定缓冲液中)的最终浓度范围向测定孔中加入测试化合物，并且在使用PK1刺激之前培育10分钟。在使用测试化合物培育之后，将测定板放置在FLIPR Tetra(Molecular Devices)中并且以确定的EC80浓度(最终的)加入PK1(稀释在测定缓冲液中)。通过测量在485nM处激发后在525nM处染料的荧光变化来确定细胞内钙水平的配体依赖性变化。来自不含拮抗剂的孔的读数使用4-参数拟合算法绘制百分比抑制曲线，并且对每个测试化合物计算IC50值。
结果
实施例号的化合物 平均IC50(μM) 实施例号的化合物 平均值IC50(μM)
1 1.4 2 1
3 1.4 4 0.82
5 0.53 6 2.2
7 7.3 8 1.45
9 2.3 10 1.7
11 0.86 12 4.7
13 0.79 14 0.47
15 2.9 16 4.6
17 3.6 18 7
19 5.6 20 3.6
21 2.1 22 1.18
23 0.22 24 1.5
25 1.3 26 1.7
27 5.6 28 0.32
29 1.1 30 0.51
实施例号的化合物 平均IC50(μM) 实施例号的化合物 平均值IC50(μM)
31 0.31 32 3.4
33 0.44 34 0.24
35 1.1 36 1.1
37 7.4 38 3.2
39 0.21 40 0.21
41 5.9 42 5.9
43 6.3 44 5.1
45 1.4 46 1
47 1.9 48 3.8
49 1 50 2.1
51 1.5 52 2.7
53 0.9 54 5.2
55 0.52 56 0.95
57 1.6 58 2.4
59 2.4 60 0.9
61 1.08 62 0.68
63 0.64 64 0.89
65 0.94 66 1.01
67 0.52 68 2.02
69 6.47 70 8.62
71 0.78 72 0.44
73 0.20 74 0.17
75 6.98 76 3.73
77 3.19 78 0.07
79 0.05 80 0.81
81 0.67 82 1.02
83 0.73 84 0.72
85 1.23 86 4.60
87 5.88 88 0.20
实施例号的化合物 平均IC50(μM) 实施例号的化合物 平均值IC50(μM)
89 0.41 90 0.17
91 0.14 92 1.85
93 0.61 94 1.74
95 0.71 96 0.08
97 4.62 98 0.16
99 0.06 100 9.42
101 2.38 102 0.47
103 1.76 104 0.72
105 0.41 106 4.00
107 0.31 108 1.64
109 1.86 110 3.01
111 0.34
以上测试的化合物表现出了显著小于10μM的IC50值，对前动力蛋白受体显示出拮抗活性的最有效的化合物的IC50值<1μM。因此，预计本发明的化合物有用于预防或治疗其中涉及前动力蛋白受体调节的病症。
另外，当在药理学和/或毒理学分布的此类参数的标准测试中进行测试时，本发明的化合物具有各种有利的药理学和/或毒理学分布。例如，当通过包括以下的药理学和/或毒理学测试进行表征时，本发明的化合物表现出一个或多个潜在有用的用于体内使用的性质：hERG相互作用(其为潜在心脏毒性的指征，并且使用例如PatchXpress 7000A平台测量化合物对人类果蝇相关基团(human ether-a-go-go-related gene)的影响)；CypP450相互作用(其可以根据用于药物相互作用研究(研究设计、数据分析和涉及的剂量和标签)的FDA准则草案(2006年9月)来测量，参见www.fda.gov)；光毒性(例如，使用与用于化学品测试的OECD准则：432体外3T3中性红摄取光毒性试验，2004年4月中概述的测定细节一致的协议)；药代动力学参数的测定(例如，通过多种途径体内给药之后，使用LC-MS/MS协议测定静脉血样本中的化合物血浆浓度)；和体内受体占有率(例如，使用基于Medhurst et al.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,321,1032的协议进行测定)。用于药物分子的表征的这些标准测试为本领域技术人员所公知。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗由前动力蛋白介导的疾病或病症，
其中，在式(I)中
W、X、Y和Z各自独立地表示N、NH或CH，条件是W、X、Y和Z不会各自同时表示基团CH；
m为0、1、2或3；
每个R1独立地表示卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基羰基、或可选地由羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
n为0、1、2、3或4；
每个R2独立地表示卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R3表示氧原子或硫原子、或基团C＝O、NR5或CR6R7；
R5表示氢原子或C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地表示氢原子或卤原子或氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R4表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，所述环系本身可选地由选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、-CON(R8)2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基或C3-C6环烷基甲基的至少一个取代基取代；并且
每个R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述疾病或症状是由前动力蛋白1介导的。
3.根据权利要求1所述的化合物，用于治疗精神***症、***样精神障碍、***情感障碍、认知障碍或疼痛。
4.一种式(Ia)的化合物或其药用盐，
其中
W1、X1、Y1和Z1各自独立地表示N、NH或CH，条件是W1、X1、Y1和Z1不会各自同时表示基团CH；
p为0、1、2或3；
每个R11独立地表示卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基羰基、或可选地由羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
q为0、1、2、3或4；
每个R12独立地表示卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R13表示氧原子、或基团C＝O、NR15或CR16R17，条件是(i)当R13表示CO或NH且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p必须是3且R14表示被取代的6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，并且(ii)当R13表示CH2且环A表示吡唑-4-基或咪唑-4-基时，那么p为3、或者p为2且q至少为1；
R15表示氢原子或C1-C6烷基基团；
R16和R17各自独立地表示氢原子或卤原子或氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5-至9-元杂环环系；
R14表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，所述环系本身可选地由选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、-CON(R18)2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基或C3-C6环烷基甲基中的至少一个取代基取代；并且
每个R18独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团；
但不包括下列化合物：
1)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
2)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶、
3)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶、
4)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-苯氧基哌啶、
5)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(3-乙基苯氧基)哌啶、
6)4-苯氧基-1-(1H-吡唑-4-基磺酰基)哌啶、
7)4-(3-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
8)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基](4-甲氧基苯基)甲酮、
9)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(2-甲基苯氧基)哌啶、
10)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶甲醇、
11)1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶羧酸乙酯、
12)4-[[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基]氧基]苄腈、
13)N-(2-甲基苯基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶胺、
14)1-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(4-氟苯氧基)哌啶、
15)4-(3-氟苯氧基)-1-[(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
16)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(2-氟苯氧基)哌啶、
17)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶、
18)1-[[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶、
19)1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶、
20)(4-(4-甲氧基苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
21)(4-(4-氯苄基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
22)1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶甲醇、
23)4-(苯基甲基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
24)[1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基](4-氟苯基)甲酮、和
25)2-[[1-[3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基]氧基]吡嗪。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，W1、X1、Y1和Z1中的至少两个表示N或NH。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中，p为2或3。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中，每个R11独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中，q为0或1。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中，每个R12独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中，R13表示氧原子。
11.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中，R13表示NR15。
12.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中，R13表示CR16R17。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R16和R17各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团。
14.根据权利要求4至13中任一项所述的化合物，其中，R14表示6-至10-元芳香族或杂芳香族环系，所述环系本身可选地由选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基中的至少一个取代基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，所述杂芳香族环系包含独立地选自氮和氧的1至4个环杂原子。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自：
4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(3,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-甲基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(3-氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-({1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}氧基)苄腈、
4-(4-氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
1-[(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-甲基苯氧基)哌啶、
4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(4-氯苯氧基)哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-1-{[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶、
4-(3-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-甲氧基苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-苯氧基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氟苯氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-3-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(萘-2-基氧基)-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
1-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(2,4-二氯苯氧基)哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1,3-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-[(3,5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-{[1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌啶、
4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
5-氯-2-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苄腈、
1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶、
1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(萘-2-基氧基)哌啶、
5-氯-2-{[1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苄腈、
4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苯氧基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰基)哌啶、
1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-(2,6-二甲基苯氧基)哌啶、
4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶、
4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶、
5-氯-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶、
(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲酮、
(3,4-二氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲酮、
N-(4-氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-胺、
N-(3,4-二氯苯基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-胺、
4-氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺、
3,4-二氯-N-{[1-(三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯胺、
4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(2,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯苄基)-4-(甲氧基甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、
4-(4-溴苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、
4-(4-溴苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸乙酯、
4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈、
4-(2,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲腈、
1-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(4-氯苄基)哌啶、
4-(3,4-二氯苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(3,4-二氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯-3-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(2-氟苯氧基)哌啶、
5-氯-3-氟-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-氟哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-氟苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
5-氯-3-甲氧基-2-((1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶、
5-氯-2-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基吡啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-甲氧基哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲氧基-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-氟哌啶、
4-(4-氯-2-甲氧基苄基)-4-氟-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈、
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈、
(4-氯苯基)(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
(4-氯苯基)(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇、
4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-((4-氯苯基)(甲氧基)甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙醇、
1-(4-氯苯基)-1-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)乙醇、
4-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-((4-氯苯基)(乙氧基)甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-((4-氯苯基)氟甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
4-(4-氯苄基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-醇、
4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-(甲氧基(苯基)甲基)哌啶、
4-(1-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶、
及它们任一个的药用盐。
17.一种用于制备权利要求4中限定的式(Ia)的化合物或其药用盐的方法，其包括：
(i)使式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物或其合适的盐反应，
其中，L1表示离去基团且p、W1、X1、Y1、Z1和R11如式(Ia)中限定的，
其中，q、R12、R13和R14如式(Ia)中限定的；或者
(ii)使式(IVa)的化合物与式(Va)的化合物反应，
其中，L2表示离去基团且p、q、W1、X1、Y1、Z1、R11和R12如式(Ia)中限定的，
L3-R13-R14   (Va)
其中，L3表示离去基团且R13和R14如式(Ia)中限定的；
并且可选地其后进行一个或多个下列步骤：
●将式(Ia)的化合物转化为式(Ia)的另一种化合物
●除去任何保护基团
●形成药用盐。
18.一种药物组合物，包含根据权利要求4至16中任一项所述的化合物联合药用佐剂、稀释剂或载体，以及可选地一种或多种其它治疗剂。
19.根据权利要求4至16中任一项所述的化合物，其用于治疗由前动力蛋白介导的疾病或病症。
20.根据权利要求4至16中任一项所述的化合物，用于治疗精神***症、***样精神障碍、***情感障碍、认知障碍或疼痛。
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