JPH0925234A - 脳疾患改善剤 - Google Patents
脳疾患改善剤Info
- Publication number
- JPH0925234A JPH0925234A JP7175711A JP17571195A JPH0925234A JP H0925234 A JPH0925234 A JP H0925234A JP 7175711 A JP7175711 A JP 7175711A JP 17571195 A JP17571195 A JP 17571195A JP H0925234 A JPH0925234 A JP H0925234A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- lower alkyl
- improving agent
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 はＨ、ＯＨ、低級アルコキシル基又は低級
アルキル基を、Ｒ2 及びＲ3 はＨ、（置換）低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、（置換）フェニル基又は（置
換）スチリル基を、ＸはＯ又は低級アルキル基で置換さ
れていてもよい窒素原子を示す。〕で表される化合物又
はその塩を有効成分とする脳疾患改善剤。 【効果】 脳神経細胞の減少を抑制するとともに、神経
突起に対する分岐を促進することから、脳神経細胞の変
性及び脱落に伴う痴呆症等の予防並びに治療に有効であ
る。
アルキル基を、Ｒ2 及びＲ3 はＨ、（置換）低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、（置換）フェニル基又は（置
換）スチリル基を、ＸはＯ又は低級アルキル基で置換さ
れていてもよい窒素原子を示す。〕で表される化合物又
はその塩を有効成分とする脳疾患改善剤。 【効果】 脳神経細胞の減少を抑制するとともに、神経
突起に対する分岐を促進することから、脳神経細胞の変
性及び脱落に伴う痴呆症等の予防並びに治療に有効であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳疾患改善剤、特
に脳神経細胞の変性又は脱落に基づく痴呆症等の脳機能
障害の予防及び治療に有用な脳疾患改善剤に関する。
に脳神経細胞の変性又は脱落に基づく痴呆症等の脳機能
障害の予防及び治療に有用な脳疾患改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、高齢化に伴って生じる内因性の疾
患のうち、特にアルツハイマー病をはじめとした脳疾患
が大きな社会的問題となっている。人間の脳は、数百億
個もある神経細胞が複雑な神経回路をつくり、神経細胞
の神経突起の末端は僅かに接したシナプスと呼ばれる接
合部で、神経伝達物質を介在して互いに情報を伝えてい
る。脳障害は、そのほとんど全てが、神経細胞の変性又
は脱落による神経回路の破壊が原因と考えられている。
周知の様に、神経細胞は一度成熟すると、もはや細胞分
裂をすることができない。従って、神経細胞の損傷は、
脳機能の維持に重大な影響を及ぼすことは言うまでもな
い。
患のうち、特にアルツハイマー病をはじめとした脳疾患
が大きな社会的問題となっている。人間の脳は、数百億
個もある神経細胞が複雑な神経回路をつくり、神経細胞
の神経突起の末端は僅かに接したシナプスと呼ばれる接
合部で、神経伝達物質を介在して互いに情報を伝えてい
る。脳障害は、そのほとんど全てが、神経細胞の変性又
は脱落による神経回路の破壊が原因と考えられている。
周知の様に、神経細胞は一度成熟すると、もはや細胞分
裂をすることができない。従って、神経細胞の損傷は、
脳機能の維持に重大な影響を及ぼすことは言うまでもな
い。
【０００３】最近、生体内から神経の分化、成長に関与
する物質が検索され、数種の生体内ホルモンが活性物質
として明らかにされている。
する物質が検索され、数種の生体内ホルモンが活性物質
として明らかにされている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの物質
が神経細胞に対し活性を発現する濃度においては、これ
らホルモンが生体のホルモンバランスを乱し、実際の投
与には大きな問題があることが指摘されている。これら
の観点から、神経組織の損傷予防、とりわけ神経細胞の
変性、脱落を予防あるいは治療する生体外由来の薬物の
開発が待望されている。従って、本発明の目的は神経細
胞の変性、脱落に基づく痴呆症等を予防あるいは治療す
る脳疾患改善剤を提供することにある。
が神経細胞に対し活性を発現する濃度においては、これ
らホルモンが生体のホルモンバランスを乱し、実際の投
与には大きな問題があることが指摘されている。これら
の観点から、神経組織の損傷予防、とりわけ神経細胞の
変性、脱落を予防あるいは治療する生体外由来の薬物の
開発が待望されている。従って、本発明の目的は神経細
胞の変性、脱落に基づく痴呆症等を予防あるいは治療す
る脳疾患改善剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは広く
植物由来の化合物をスクリーニングしたところ、ニンニ
クが何らかの障害をうけたときに生産される、いわゆる
ストレス化合物として知られているγ−ピロン環を有す
る化合物及びその類縁化合物が、脳神経細胞の減少を抑
制するとともに、神経突起に対する分岐を促進する作用
を有することから、脳神経細胞の変性及び脱落に伴う痴
呆症等の脳疾患改善剤として有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。
植物由来の化合物をスクリーニングしたところ、ニンニ
クが何らかの障害をうけたときに生産される、いわゆる
ストレス化合物として知られているγ−ピロン環を有す
る化合物及びその類縁化合物が、脳神経細胞の減少を抑
制するとともに、神経突起に対する分岐を促進する作用
を有することから、脳神経細胞の変性及び脱落に伴う痴
呆症等の脳疾患改善剤として有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）：
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、低級ア
ルコキシル基又は低級アルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3
は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基、スチリ
ル基又は置換スチリル基を示し、Ｘは酸素原子又は低級
アルキル基で置換されていてもよい窒素原子を示す。〕
で表される化合物又はその塩を有効成分とする脳疾患改
善剤を提供するものである。
ルコキシル基又は低級アルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3
は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基、スチリ
ル基又は置換スチリル基を示し、Ｘは酸素原子又は低級
アルキル基で置換されていてもよい窒素原子を示す。〕
で表される化合物又はその塩を有効成分とする脳疾患改
善剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の脳疾患改善剤の有効成分
は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩であ
る。上記一般式（１）中、低級アルキル基としては炭素
数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具
体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基等が挙げられる。低級アルケニル基としては、炭
素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げら
れ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペン
テニル基等が挙げられる。置換フェニル基としては、該
環上において水酸基、アミノ基、低級アルキル基等で１
〜３置換されたフェニル基等が挙げられる。低級アルコ
キシル基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアル
コキシル基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキ
シ基等が挙げられる。また置換低級アルキル基としては
上記低級アルキル基に水酸基、アミノ基、ジ低級アルキ
ルアミノ基、ハロゲン原子等が１〜３個置換したものが
挙げられる。置換スチリル基としては、ベンゼン環上に
水酸基、アミノ基、低級アルキル基、ハロゲン原子等が
１〜３個置換したスチリル基が挙げられる。
は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩であ
る。上記一般式（１）中、低級アルキル基としては炭素
数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具
体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基等が挙げられる。低級アルケニル基としては、炭
素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げら
れ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペン
テニル基等が挙げられる。置換フェニル基としては、該
環上において水酸基、アミノ基、低級アルキル基等で１
〜３置換されたフェニル基等が挙げられる。低級アルコ
キシル基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアル
コキシル基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキ
シ基等が挙げられる。また置換低級アルキル基としては
上記低級アルキル基に水酸基、アミノ基、ジ低級アルキ
ルアミノ基、ハロゲン原子等が１〜３個置換したものが
挙げられる。置換スチリル基としては、ベンゼン環上に
水酸基、アミノ基、低級アルキル基、ハロゲン原子等が
１〜３個置換したスチリル基が挙げられる。
【００１０】一般式（１）において、Ｒ1 としては水素
原子、水酸基又は低級アルコキシル基が特に好ましく、
Ｒ2 としては水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
が特に好ましく、Ｒ3 としては水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基又はスチリル基が特に好
ましい。
原子、水酸基又は低級アルコキシル基が特に好ましく、
Ｒ2 としては水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
が特に好ましく、Ｒ3 としては水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基又はスチリル基が特に好
ましい。
【００１１】一般式（１）の化合物は、任意の酸又は塩
基化合物と酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合があ
るが、いずれも本発明に用いられる。酸付加塩として
は、例えば、（イ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（ロ）
ギ酸、クエン酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸との
塩を、また、塩基付加塩としては、例えば、（イ）ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（ロ）カル
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、
（ハ）アンモニウム、トリエチルアミン等の含窒素有機
塩基との塩などを挙げることができる。
基化合物と酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合があ
るが、いずれも本発明に用いられる。酸付加塩として
は、例えば、（イ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（ロ）
ギ酸、クエン酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸との
塩を、また、塩基付加塩としては、例えば、（イ）ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（ロ）カル
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、
（ハ）アンモニウム、トリエチルアミン等の含窒素有機
塩基との塩などを挙げることができる。
【００１２】本発明に用いられる一般式（１）の化合物
の具体例を示せば次の通りである。３−ヒドロキシ−６
−メチル−５−メトキシ−２−ペンチル−４Ｈ−ピラン
−４−オン（以下化合物（１）と略す）、３−ヒドロキ
シ−６−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物
（２）と略す）、３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−
４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（３）と略す）、
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピル−４Ｈ−ピ
ラン−４−オン（以下化合物（４）と略す）、３−ヒド
ロキシ−６−メチル−２−ペンチル−４Ｈ−ピラン−４
−オン（以下化合物（５）と略す）、３−ヒドロキシ−
６−メチル−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４
−オン（以下化合物（６）と略す）、３−ヒドロキシ−
６−メチル−２−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−ピラン
−４−オン塩酸塩（以下化合物（７）と略す）、３−ヒ
ドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−オン
（以下化合物（８）と略す）、３−ヒドロキシ−６−ヒ
ドロキシメチル−２−ペンチル−４Ｈ−ピラン−４−オ
ン（以下化合物（９）と略す）、３−ヒドロキシ−６−
ヒドロキシメチル−２−（１′−ヒドロキシペンチル）
−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（１０）と略
す）、３，５−ジヒドロキシ−６−メチル−２−ペンチ
ル−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（１１）と略
す）、３−ヒドロキシ−６−スチリル−４Ｈ−ピラン−
４−オン（以下化合物（１２）と略す）、３−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−ピリドン（以下化合物（１３）と
略す）、３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−
ピリドン（以下化合物（１４）と略す）。
の具体例を示せば次の通りである。３−ヒドロキシ−６
−メチル−５−メトキシ−２−ペンチル−４Ｈ−ピラン
−４−オン（以下化合物（１）と略す）、３−ヒドロキ
シ−６−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物
（２）と略す）、３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−
４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（３）と略す）、
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピル−４Ｈ−ピ
ラン−４−オン（以下化合物（４）と略す）、３−ヒド
ロキシ−６−メチル−２−ペンチル−４Ｈ−ピラン−４
−オン（以下化合物（５）と略す）、３−ヒドロキシ−
６−メチル−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４
−オン（以下化合物（６）と略す）、３−ヒドロキシ−
６−メチル−２−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−ピラン
−４−オン塩酸塩（以下化合物（７）と略す）、３−ヒ
ドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−オン
（以下化合物（８）と略す）、３−ヒドロキシ−６−ヒ
ドロキシメチル−２−ペンチル−４Ｈ−ピラン−４−オ
ン（以下化合物（９）と略す）、３−ヒドロキシ−６−
ヒドロキシメチル−２−（１′−ヒドロキシペンチル）
−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（１０）と略
す）、３，５−ジヒドロキシ−６−メチル−２−ペンチ
ル−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（１１）と略
す）、３−ヒドロキシ−６−スチリル−４Ｈ−ピラン−
４−オン（以下化合物（１２）と略す）、３−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−ピリドン（以下化合物（１３）と
略す）、３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−
ピリドン（以下化合物（１４）と略す）。
【００１３】一般式（１）の化合物のうち、化合物
（１）はニンニクが何らかの障害をうけたときに生産さ
れる、いわゆるストレス化合物として公知である（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３７（６），１６５６
−１６５８（１９８９））。また、化合物（１）以外の
化合物も、公知の方法に従い、アルキル化、還元、酸化
等、また酸素原子から窒素原子あるいはアルキル化され
た窒素原子への変換反応を用いることにより、誘導する
ことができる（Ｂｕｌｌ．Ｕｎｉｖ．ＯｓａｋａＰｒｅ
ｆ．，Ｓｅｒ．Ｂ．２２，２０９−２６７（１９７
０）；Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖ
ｉｃａ．４４，９１６−９２６（１９９０）及びそれら
の引用文献）。
（１）はニンニクが何らかの障害をうけたときに生産さ
れる、いわゆるストレス化合物として公知である（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３７（６），１６５６
−１６５８（１９８９））。また、化合物（１）以外の
化合物も、公知の方法に従い、アルキル化、還元、酸化
等、また酸素原子から窒素原子あるいはアルキル化され
た窒素原子への変換反応を用いることにより、誘導する
ことができる（Ｂｕｌｌ．Ｕｎｉｖ．ＯｓａｋａＰｒｅ
ｆ．，Ｓｅｒ．Ｂ．２２，２０９−２６７（１９７
０）；Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖ
ｉｃａ．４４，９１６−９２６（１９９０）及びそれら
の引用文献）。
【００１４】一般式（１）の化合物又はその塩は、後記
実施例に示したように、脳神経細胞減少抑制作用及び神
経突起に対する分岐促進作用の両効果を有することによ
り、脳神経細胞の変性、脱落に起因する痴呆症等の脳疾
患の予防及び治療に有用である。また本発明における化
合物（１）の毒性はラット、マウスにおけるＬＤ50値が
経口において１０００mg／kg以上であることから、一般
に低毒性であるといえる。
実施例に示したように、脳神経細胞減少抑制作用及び神
経突起に対する分岐促進作用の両効果を有することによ
り、脳神経細胞の変性、脱落に起因する痴呆症等の脳疾
患の予防及び治療に有用である。また本発明における化
合物（１）の毒性はラット、マウスにおけるＬＤ50値が
経口において１０００mg／kg以上であることから、一般
に低毒性であるといえる。
【００１５】本発明の脳疾患改善剤は、前記一般式
（１）で表される化合物又はその塩それ自体、又はこれ
に薬学的に許容される担体、例えば製剤上の賦形剤、結
合剤、希釈剤等を配合して調製されるものであり、粉
末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤など
任意の剤形で経口的又は非経口的に投与することができ
る。投与量は年齢、体重、症状により適宜増減するが、
経口的には１日、一般式（１）の化合物として１mg〜５
ｇが好ましく、更に好ましくは１０mg〜１ｇである。本
発明において好ましい具体例は、上記１日あたりの投与
量を１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与
形態のものである。また必要に応じて他の薬剤を調合さ
せてもよいことは、言うまでもない。
（１）で表される化合物又はその塩それ自体、又はこれ
に薬学的に許容される担体、例えば製剤上の賦形剤、結
合剤、希釈剤等を配合して調製されるものであり、粉
末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤など
任意の剤形で経口的又は非経口的に投与することができ
る。投与量は年齢、体重、症状により適宜増減するが、
経口的には１日、一般式（１）の化合物として１mg〜５
ｇが好ましく、更に好ましくは１０mg〜１ｇである。本
発明において好ましい具体例は、上記１日あたりの投与
量を１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与
形態のものである。また必要に応じて他の薬剤を調合さ
せてもよいことは、言うまでもない。
【００１６】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００１７】実施例１〔化合物（１）の神経細胞生存率
減少抑制作用〕 妊娠１８日目（胎生１８日齢）ラットをエーテル麻酔
下、無菌的に子宮を取り出し、胎児を取り出した後に全
脳を採取した。脳をＬ−１５培地中、実体顕微鏡下で海
馬、線条体、中隔野、大脳皮質、小脳をそれぞれ分離
し、メスで細断したのち、トリプシン（０．２５％）、
ＤＮａｓｅ（０．０１％）で、３７℃で３０分間処理
し、細胞を単離化した。得られた単離細胞を１０％牛胎
仔血清入りイーグルズＭＥＭ培地中に懸濁し、予めポリ
−Ｌ−リジンでコーティングしておいた４８ウエルプレ
ートに４×１０4ｃｅｌｌ／cm2の密度で播種して、２４
時間培養した後、薬物を含む無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２
培地に交換し、更に３日間（線条体は６日間）培養後、
細胞を固定、染色して各ウエルの生存細胞を計数した。
化合物（１）についての結果は、表１に示す通りであ
る。
減少抑制作用〕 妊娠１８日目（胎生１８日齢）ラットをエーテル麻酔
下、無菌的に子宮を取り出し、胎児を取り出した後に全
脳を採取した。脳をＬ−１５培地中、実体顕微鏡下で海
馬、線条体、中隔野、大脳皮質、小脳をそれぞれ分離
し、メスで細断したのち、トリプシン（０．２５％）、
ＤＮａｓｅ（０．０１％）で、３７℃で３０分間処理
し、細胞を単離化した。得られた単離細胞を１０％牛胎
仔血清入りイーグルズＭＥＭ培地中に懸濁し、予めポリ
−Ｌ−リジンでコーティングしておいた４８ウエルプレ
ートに４×１０4ｃｅｌｌ／cm2の密度で播種して、２４
時間培養した後、薬物を含む無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２
培地に交換し、更に３日間（線条体は６日間）培養後、
細胞を固定、染色して各ウエルの生存細胞を計数した。
化合物（１）についての結果は、表１に示す通りであ
る。
【００１８】
【表１】
【００１９】表１より、対照群においては、４×１０4
ｃｅｌｌ／cm2の密度で播種した各部位の単離細胞は、
無血清培地環境下培養３日目（線条体は６日目）でその
生存細胞数は１×１０4ｃｅｌｌ／cm2まで減少した。こ
れに対し、化合物（１）は、対照群を１００％とした場
合、１〜１００ng／mlの濃度範囲において、すべての細
胞において濃度依存的に神経細胞減少抑制作用を示し
た。
ｃｅｌｌ／cm2の密度で播種した各部位の単離細胞は、
無血清培地環境下培養３日目（線条体は６日目）でその
生存細胞数は１×１０4ｃｅｌｌ／cm2まで減少した。こ
れに対し、化合物（１）は、対照群を１００％とした場
合、１〜１００ng／mlの濃度範囲において、すべての細
胞において濃度依存的に神経細胞減少抑制作用を示し
た。
【００２０】実施例２〔化合物（２）〜（１４）の神経
細胞生存率減少抑制作用〕 実施例１と同様に調製した海馬細胞について、同様な実
験を化合物（２）〜（１４）について行った。また、構
造比較化合物として４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合
物（１５）と略す）、及び３−メトキシ−６−ヒドロキ
シメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（１
６）と略す）を用いた。その結果は表２に示す通りであ
る。構造比較化合物として用いた化合物（１５）及び
（１６）は、海馬神経細胞生存率減少抑制作用を示さな
かった。従って、活性発現のための基本骨格として３−
ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オンが必要であり、本
基本骨格を持つ化合物（２）〜（１２）には脳神経細胞
生存率減少抑制作用が認められた。また、γ−ピロン中
の環酸素原子を窒素原子に置き換えたγ−ピリドン体に
おいても同程度の脳神経細胞生存率減少抑制作用が確認
された。
細胞生存率減少抑制作用〕 実施例１と同様に調製した海馬細胞について、同様な実
験を化合物（２）〜（１４）について行った。また、構
造比較化合物として４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合
物（１５）と略す）、及び３−メトキシ−６−ヒドロキ
シメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（以下化合物（１
６）と略す）を用いた。その結果は表２に示す通りであ
る。構造比較化合物として用いた化合物（１５）及び
（１６）は、海馬神経細胞生存率減少抑制作用を示さな
かった。従って、活性発現のための基本骨格として３−
ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オンが必要であり、本
基本骨格を持つ化合物（２）〜（１２）には脳神経細胞
生存率減少抑制作用が認められた。また、γ−ピロン中
の環酸素原子を窒素原子に置き換えたγ−ピリドン体に
おいても同程度の脳神経細胞生存率減少抑制作用が確認
された。
【００２１】
【表２】
【００２２】実施例３〔神経突起に対する分岐促進作
用〕 実施例１と同様にして得られた海馬細胞を牛胎仔血清を
含む培地で２４時間培養し、無血清培地で更に２４時間
培養した後に薬物を添加した。薬物添加から１日及び２
日後に同一細胞の撮影を行い、最長突起の分岐数を測定
した。その結果は図１及び図２に示す通りである。化合
物（１）及び（３）に神経突起に対する分岐促進作用が
確認された。
用〕 実施例１と同様にして得られた海馬細胞を牛胎仔血清を
含む培地で２４時間培養し、無血清培地で更に２４時間
培養した後に薬物を添加した。薬物添加から１日及び２
日後に同一細胞の撮影を行い、最長突起の分岐数を測定
した。その結果は図１及び図２に示す通りである。化合
物（１）及び（３）に神経突起に対する分岐促進作用が
確認された。
【００２３】
【発明の効果】本発明による脳疾患改善剤は、脳神経細
胞の減少を抑制するとともに、神経突起に対する分岐を
促進することから、脳神経細胞の変性及び脱落に伴う痴
呆症等の予防並びに治療に有効である。
胞の減少を抑制するとともに、神経突起に対する分岐を
促進することから、脳神経細胞の変性及び脱落に伴う痴
呆症等の予防並びに治療に有効である。
【図１】化合物（１）による神経突起に対する分岐促進
作用を示す図である。
作用を示す図である。
【図２】化合物（３）による神経突起に対する分岐促進
作用を示す図である。
作用を示す図である。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、低級アルコキシル基
又は低級アルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、
低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル基、置換フェニル基、スチリル基又は置換
スチリル基を示し、Ｘは酸素原子又は低級アルキル基で
置換されていてもよい窒素原子を示す。〕で表される化
合物又はその塩を有効成分とする脳疾患改善剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7175711A JPH0925234A (ja) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | 脳疾患改善剤 |
| CA002226340A CA2226340A1 (en) | 1995-07-12 | 1996-07-11 | Drug for ameliorating brain diseases |
| PCT/JP1996/001935 WO1997002822A1 (fr) | 1995-07-12 | 1996-07-11 | Medicament destine a soigner les affections du cerveau |
| US08/981,496 US5962480A (en) | 1995-07-12 | 1996-07-11 | Drug for ameliorating brain diseases |
| AU63693/96A AU6369396A (en) | 1995-07-12 | 1996-07-11 | Drug for ameliorating brain diseases |
| EP96923065A EP0838220A4 (en) | 1995-07-12 | 1996-07-11 | MEDICINES FOR HEALING BRAIN DISEASES |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7175711A JPH0925234A (ja) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | 脳疾患改善剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0925234A true JPH0925234A (ja) | 1997-01-28 |
Family
ID=16000909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7175711A Pending JPH0925234A (ja) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | 脳疾患改善剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5962480A (ja) |
| EP (1) | EP0838220A4 (ja) |
| JP (1) | JPH0925234A (ja) |
| AU (1) | AU6369396A (ja) |
| CA (1) | CA2226340A1 (ja) |
| WO (1) | WO1997002822A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013073577A1 (ja) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | アステラス製薬株式会社 | ジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物 |
| JP2016502998A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | 武田薬品工業株式会社 | Ｄａａｏ酵素阻害剤としてのピリダジノン |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008116301A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Apotex Technologies Inc. | Fluorinated derivatives of deferiprone |
| UA102254C2 (ru) | 2008-04-25 | 2013-06-25 | Апотекс Технолоджис Инк. | Жидкий состав для деферипрона с приятным вкусом |
| MA33985B1 (fr) | 2009-07-03 | 2013-02-01 | Apotex Technologies Inc | Dérivés fluorés de 3-hydroxypyridin-4-ones |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| WO2015085238A1 (en) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | Inhibitors of lpxc |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419365A (en) * | 1981-12-21 | 1983-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating Alzheimer's disease |
| JPS59161359A (ja) * | 1983-03-07 | 1984-09-12 | Tokuyama Soda Co Ltd | ３−ヒドロキシ−ピリドン類の製造方法 |
| GB8308054D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
| US4684482A (en) * | 1984-01-26 | 1987-08-04 | Oral-D (L.P.) | Orally effective ion chelators |
| US4908371A (en) * | 1987-11-10 | 1990-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload |
| JP2809429B2 (ja) * | 1989-05-26 | 1998-10-08 | 湧永製薬株式会社 | 制ガン剤ならびに制ガン剤として有用な新規複素環化合物またはそれらの塩 |
| GB9100465D0 (en) * | 1991-01-09 | 1991-02-20 | Hider Robert C | Pharmaceutical compositions |
| JP3277211B2 (ja) * | 1991-11-12 | 2002-04-22 | プラナ・バイオテクノロジー・リミテッド | アルツハイマー病の試験方法と治療方法 |
| US5298525A (en) * | 1992-11-23 | 1994-03-29 | University Technologies International, Inc. | Diabetes prevention and treatment |
| JP3577721B2 (ja) * | 1993-07-14 | 2004-10-13 | 三省製薬株式会社 | 皮膚外用剤 |
| US5789426A (en) * | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
| US5849587A (en) * | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
-
1995
- 1995-07-12 JP JP7175711A patent/JPH0925234A/ja active Pending
-
1996
- 1996-07-11 WO PCT/JP1996/001935 patent/WO1997002822A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-07-11 AU AU63693/96A patent/AU6369396A/en not_active Abandoned
- 1996-07-11 US US08/981,496 patent/US5962480A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 EP EP96923065A patent/EP0838220A4/en not_active Withdrawn
- 1996-07-11 CA CA002226340A patent/CA2226340A1/en not_active Abandoned
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013073577A1 (ja) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | アステラス製薬株式会社 | ジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物 |
| JPWO2013073577A1 (ja) * | 2011-11-15 | 2015-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | ジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物 |
| US9212147B2 (en) | 2011-11-15 | 2015-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroxy aromatic heterocyclic compound |
| US9562020B2 (en) | 2011-11-15 | 2017-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroxy aromatic heterocyclic compound |
| US10202399B2 (en) | 2011-11-15 | 2019-02-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroxy aromatic heterocyclic compound |
| JP2016502998A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | 武田薬品工業株式会社 | Ｄａａｏ酵素阻害剤としてのピリダジノン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2226340A1 (en) | 1997-01-30 |
| EP0838220A4 (en) | 2000-11-22 |
| WO1997002822A1 (fr) | 1997-01-30 |
| AU6369396A (en) | 1997-02-10 |
| US5962480A (en) | 1999-10-05 |
| EP0838220A1 (en) | 1998-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6982286B2 (en) | Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases | |
| EP1484059B1 (en) | Antiviral compositions comprising phenylacetic acid derivatives | |
| US20080300253A1 (en) | Treatment of inflammatory disorders with praziquantel | |
| JP2572558B2 (ja) | ポドフイロトキシンよりなるマラリヤの治療剤 | |
| KR20160130517A (ko) | 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제 | |
| EP0283139B1 (en) | Anticancer compounds | |
| JPH0925234A (ja) | 脳疾患改善剤 | |
| JPS63310819A (ja) | 抗レトロウイルス活性をもつ糖タンパク処理抑制剤 | |
| US6399658B1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
| EP0534907A1 (en) | The use of furanone derivatives for the prevention or treatment of autoimmune diseases | |
| JP4255138B2 (ja) | 脳疾患治療剤 | |
| US20040248984A1 (en) | Use of $g(b)-adrenoceptor agonists for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| KR100906893B1 (ko) | 피페리딘-2,6-디온 바이설페이트 염 및 스트레스 관련 정동 장애의 치료를 위한 이의 용도 | |
| JPH0995445A (ja) | 脳神経細胞障害に対する治療薬 | |
| JP2005239712A (ja) | 神経突起伸展剤 | |
| EP0476391B1 (en) | Anti-AIDS virus composition containing cepharanthine as active compound | |
| JPH0741429A (ja) | 神経障害改善薬 | |
| EP0457671A2 (en) | Dipyridamide for the treatment of diseases of the central or peripheral nervous system | |
| JPH0826982A (ja) | 骨粗鬆症予防・治療剤 | |
| JPH06183958A (ja) | 骨疾患の予防・治療剤 | |
| JPH07324035A (ja) | 滑膜細胞増殖抑制剤及び慢性関節リウマチ治療剤 | |
| JPH04198134A (ja) | 老人性痴呆症の治療・予防剤 | |
| JPH11228422A (ja) | 抗マラリア剤 | |
| EP0301239B1 (en) | Use of gepirone for preparing pharmaceutical compositions for alleviation of panic disorders | |
| JP2820698B2 (ja) | 脳機能改善剤 |