BR112014003906B1 - Compostos de piridazinona como inibidores da enzima daminoácido oxidase (daao), seu processo de preparação, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os mesmos e compostos intermediários - Google Patents

Compostos de piridazinona como inibidores da enzima daminoácido oxidase (daao), seu processo de preparação, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os mesmos e compostos intermediários Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DE PIRIDAZINONA E SEU USO COMO INIBIDORES DE DAAO. A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, (I) em que R1 e R2 são como definido no relatório descritivo, os preparação, composições processos para a sua farmacêuticas que os contêm e sua utilização em terapia.

Description

[0001] A presente invenção se refere a derivados de piridazinona, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização em terapia, particularmente no tratamento ou prevenção de condições que têm uma associação com a enzima D-aminoácido oxidase (DAAO).
[0002] A teoria hiper-dopaminérgica tem impulsionado a descoberta de medicamentos para esquizofrenia há décadas e produziu medicamentos notáveis como a clozapina e olanzapina. Embora estes medicamentos possam ser altamente eficazes contra os sintomas positivos de esquizofrenia e têm beneficiado significativamente muitos pacientes, não são uma resposta completa, com poucos ou nenhum efeito contra os aspectos negativos e cognitivos da doença e com perfis de efeitos colaterais indesejáveis em certos casos. Entre as hipóteses alternativas à teoria hiper-glutamatérgica tem muito mérito com a primeira evidência real proveniente da utilização de PCP (fenciclidina), MK801 ou cetamina, antagonistas diretos do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que são capazes de produzir sintomatologia semelhante à esquizofrenia em voluntários humanos saudáveis ou exacerbar os sinais clínicos em pacientes com esquizofrenia. No entanto, a modulação direta do receptor de NMDA usando agonistas não foi bem sucedida com a excitotoxicidade (estimulação excessiva por neurotransmissores) levando a efeitos colaterais indesejáveis. Uma abordagem alternativa é direcionar aos co-agonistas necessários para a ativação do receptor de NMDA. Estes são glicina e serina (D-SER). As tentativas para melhorar a atividade do receptor de NMDA por meio da utilização de inibidores de transportadores de glicina produziram compostos clínicos (mas não medicamentos comercializados até a data). D-SER é um co-agonista com uma potência ainda maior do que a glicina e, portanto, a modulação da D-SER pode representar uma estratégia alternativa. Uma forma de aumentar os níveis de D-SER é o de reduzir a atividade de DAAO, a enzima que o remove da fenda sináptica.
[0003] Inibidores da enzima de DAAO são conhecidos na técnica. Por exemplo, Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214 descreveram a AS- 057278, uma molécula pequena inibidora da enzima DAAO. Da mesma forma, Sparey et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391 demonstraram que as moléculas que contêm pequenos anéis heterocíclicos, equipadas com um grupo de ácido carboxílico podem inibir a enzima DAAO. Inibidores de DAAO que evitam o grupo do ácido carboxílico foram descritos por Ferraris et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359 e por Duplantier et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585. Além disso uma série de inibidores da enzima DAAO contendo ácido carboxílico, da Sepracore, são descritos em WO 2008/089453.
[0004] Descobriu-se agora uma nova classe de compostos que são inibidores da enzima DAAO que possuem perfis de atividade desejável. Os compostos da presente invenção têm potência, seletividade e/ou propriedades farmacocinéticas benéficas.
[0005] De acordo com a presente invenção, é por conseguinte proporcionado um composto da fórmula (I)
Figure img0001
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou de flúor ou um grupo trifluormetila; R2 representa um grupo -X-Y-R3; X e Y, cada um, independentemente, representam uma ligação, um átomo de oxigênio ou um grupo -C(O), -S(O)n, -
Figure img0002
desde que X e Y não possam representar ambos simultaneamente uma ligação e desde que, se X e Y não são ambos uma ligação, que então pelo menos um de X e Y representam -CR4R5-; n é 0, 1 ou 2; cada R4 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidroalquila C1-C6; cada R5 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo hidroalquila C1-C6 ou =CH-; R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com de 3- a 10- membros, o próprio sistema de anel sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, oxo, alquila C1-C6, alcenila C2-C6, hidroalquila C1-C6, hidróxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, tioalquila C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alcóxicarbonila C1-C6, amino (-NH2), -CON(R6)2, alquilamina C1-C6, di-(alquilamina C1-C6), cicloalquila C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, -[O]p-(CH2)-O-R7 e um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, com de 4- a 6- membros (opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de alquila C1-C4 e alcóxi C1-C4); cada R6 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6; p é 0 ou 1; q é 1, 2, 3 ou 4; e R7 representa um grupo alquila C1-C6; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0006] No contexto da presente especificação, a menos que indicado de outra forma, um grupo substituinte alquila, alcenila ou alquinila ou uma fração alquila, alcenila ou alquinila num grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupos/frações alquila C1-C6 incluem metila, etila, propila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2- propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3- butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2--metil-pentila, 3-metil-1- pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2- pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3- dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e n-hexila. Exemplos de grupos/frações alcenila C2-C6 incluem etenila, propenila, 1-butenila, 2-butenila, 1-pentenila, 1-hexenila, 1,3-butadienila, 1,3-pentadienila, 1,4-pentadienila e 1- hexadienila. Exemplos de grupos/frações alcinila C2-C6, incluem etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1- pentinila e 1-hexinila.
[0007] Da mesma forma, um grupo/fração alquileno pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupos/frações alquileno C1-C6 incluem metileno, etileno, n-propileno, n- butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2- metiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1-etiletileno, 2- etiletileno, 1-, 2- ou 3-metilpropileno e 1-, 2- ou 3- etilpropileno.
[0008] Um hidroalquila grupo/fração substituinte haloalcóxi C1-C6 ou hidroalquila C1-C6 compreenderá pelo menos um átomo de halogênio, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco átomos de halogênio, exemplos dos quais incluem fluormetila, difluormetila, etiltrifluormetila, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi ou pentaFluoretil.
[0009] Um grupo/fração substituinte hidróxialquila C1C6 compreenderá pelo menos um grupo hidroxila, por exemplo, um, dois, três ou quatro grupos hidroxila, cujos exemplos incluem -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, - CH(CH3)OH e -CH(CH2OH)2.
[0010] Os grupos alquil num grupo/fração alquilamina di-C1-C6 podem ser os mesmos, ou diferentes, um do outro.
[0011] Na definição de R3, o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com de 3- a 10- membros pode ter propriedades alicíclicas ou aromáticas, como também será o anel heterocíclico substituinte, saturado ou insaturado, de 4- a 6- membros. Um sistema de anel insaturado, será parcialmente ou totalmente insaturado.
[0012] Para evitar dúvidas, quando R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, com de 3- a 10- membros opcionalmente substituído, deve ser então entendido que a invenção não abrange quaisquer estruturas de anel instáveis ou quaisquer ligações O-O, O-S ou S-S e que um substituinte, se estiver presente, pode estar ligado a qualquer átomo adequado do anel. A fração R3 pode ser ligada a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável. Comentários semelhantes aplicam-se no que diz respeito ao anel heterocíclico opcional substituinte, saturado ou insaturado, com 4- a 6- membros, substituinte no sistema de anel R3.
[0013] Quando qualquer fração ou grupo na fórmula (I) está descrito como sendo opcionalmente substituído, faz-se observar que a fração ou grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais dos substituintes especificados. Será apreciado que o número e natureza dos substituintes serão selecionados de forma a evitar combinações estericamente indesejadas.
[0014] Em uma modalidade da invenção, R1 representa um átomo de hidrogênio.
[0015] X e Y representam cada um independentemente uma ligação, um átomo de oxigênio ou um grupo -C(O), -S(O)n, -
Figure img0003
desde que X e Y não possam representar ambos simultaneamente uma ligação, e desde que, se X e Y são ambos diferentes de uma ligação, então pelo menos um de X e Y representa -CR4R5.
[0016] Cada R4 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, de preferência metila, ou um grupo hidroalquila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, de preferência trifluormetila.
[0017] Cada R5 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, de preferência metila, um grupo hidroalquila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, de preferência trifluormetila, ou um grupo =CH- de modo que -CR4R5- representa uma fração alquenileno, -CR4=CH- ou -CH=CR4-.
[0018] Em uma modalidade da invenção, X representa uma ligação, um átomo de oxigênio ou um grupo -C(O), -S(O)n, -
Figure img0004
exemplo, CH2 ou CH(CH3)), e Y representa uma ligação ou - CR4R5- (por exemplo, CH2 ou CH(CH3)), com as ressalvas acima.
[0019] Numa outra modalidade da invenção, X representa uma ligação, um átomo de oxigênio ou um grupo -C(O), -S(O)n,
Figure img0005
exemplo, CH2 ou CH(CH3)), e Y representa uma ligação ou - CR4R5- (por exemplo, CH 2 ou CH (CH3)), com as ressalvas acima.
[0020] Em ainda outra modalidade da invenção, X representa um grupo -
Figure img0006
Figure img0007
CR4R5- (por exemplo, CH2 ou CH(CHs)), e Y representa uma ligação, um átomo de oxigênio ou um grupo
[0021] Em uma outra modalidade, X representa um grupo -S(O)n (por exemplo, -S-), -CHR4 (por exemplo CH2 ou CH(CH3))
Figure img0008
Y representa uma ligação ou um grupo -CHR4 (por exemplo, CH2), observadas as ressalvas acima.
[0022] Em ainda outra modalidade, X representa um grupo -S(O)n (por exemplo, -S-), -NR4 (por exemplo, N(CH3)), -CHR4 (por exemplo, CH2 ou CH(CH3)) ou
Figure img0009
especialmente -CHR4, e Y representa uma ligação ou um grupo -CHR4 (por exemplo, CH2), observadas as ressalvas acima.
[0023] Exemplos específicos de combinações de X e Y incluem qualquer uma ou mais das seguintes:
Figure img0010
[0024] Numa modalidade da invenção, combinações preferidas de X e Y incluem qualquer uma ou mais das seguintes:
Figure img0011
[0025] Em ainda outra modalidade da invenção, é preferível que X e Y representem ambos CH2.
[0026] Cada R6 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou grupo alquil C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2. Exemplos de grupos alquil são descritos acima e incluem metila, etila, iso-propila, n-propila e n-butila.
[0027] R7 representa um grupo alquil C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, exemplos dos quais foram previamente descritos.
[0028] De acordo com um aspecto da invenção, R3 pode representar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, de 3- a 10- membros (por exemplo, 3-, 4-, 5- ou 6- a 7-, 8-, 9- ou 10- membros), saturado ou insaturado, que é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes independentemente) selecionado a partir de halogênio (por exemplo flúor, cloro ou bromo), hidroxila, ciano, oxo, alquil C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, alcenila C2-C6, ou C2-C4, hidroalquila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, hidróxialquila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, alcóxi C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, haloalcóxi C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, tioalquila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, alquilsulfinila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, alquilsulfonila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, alquilcarbonila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, alquilcarboniloxi C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, alcóxialcóxicarbonila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, amino, -CON(R6)2, alquilamino C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2, amino di-(alquil C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2), cicloalquila C3-C6 ou C3-C5, cicloalquiloxi C3-C6 ou C3-C5, etilacicloalquilmetila C3-C6 ou C3-C5, -[O]p-(CH2)q-O-R7 e um anel heterocíclico de 4- a 6- membros, saturado ou insaturado, (opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois ou três substituintes independentemente, selecionados a partir de alquil C1-C4, tal como metila ou etila e alcóxi C1-C4 tal como metóxi ou etóxi).
[0029] O sistema de anel heterocíclico compreenderá pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel) independentemente selecionado(s) a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de sistemas de anel carbocíclicos ou heterocíclicos, com 3 a 10 membros, saturados ou insaturados, que podem ser utilizados, que podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclico) em que os dois ou mais anéis são fundidos, incluem um ou mais (em qualquer combinação) de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,1]heptila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, fenila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila), tetra-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-ila, naftila , benzofuranila, benzotienila, benzodioxolila, quinolinila, oxazolila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3- tiadiazolila), 2,3-di-hidrobenzofuranila, tetra- hidropiranila, pirazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, pirazinila, tiazolidinila, indanila, tienila, isoxazolila, piridazinila, pirrolila, furanila, tiazolila, indolila, imidazolila, pirimidinila, benzimidazolila, triazolila, tetrazolila e piridinila.
[0030] Sistemas anelares preferidos incluem fenila, piridinila, oxazolila, pirazinila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidropiranila, 2,3-di- hidrobenzofuranila, pirimidinila, imidazo [l,2-a] piridinila, pirazolila, tiazolila ou piperidinila.
[0031] De um modo vantajoso, o sistema de anel é fenila, piridinila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila ou tetra-hidropiranila.
[0032] Numa modalidade preferida da invenção, o sistema de anel é fenila ou piridinila, em especial fenila.
[0033] O substituinte de anel heterocíclico de 4 - a 6- membros, saturado ou insaturado, será constituído por pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel independentemente) selecionado a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. De preferência, os heteroátomos de anel são selecionados de entre nitrogênio e oxigênio. Exemplos de tais substituintes de anel incluem azetidinila, pirrolidinila e oxadiazolila, tais como 1,2,4-oxadiazolila.
[0034] Em uma modalidade da invenção, R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, com 3-, 4- ou 5- a 6-, 7-, 8- ou 9- membros, por exemplo, 3- a 6- ou 5- a 9- membros, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes independentemente) selecionados a partir de halogênio (por exemplo flúor, cloro ou bromo), hidroxila, ciano, oxo, alquila C1-C4 (por exemplo, metila ou etila), alcenila C2-C4 (por exemplo, etenila), hidroalquila C1-C2 (por exemplo, diFluormetila ou trifluormetila), hidróxialquila C1-C2 (por exemplo, hidróximetila), alcóxi C1-C4 (por exemplo, metóxi ou etóxi), haloalcóxi C1-C2 (por exemplo, difluormetóxi ou trifluormetóxi), tioalquila C1-C4 (por exemplo, tiometil ou tioetil), alquilsulfinila C1-C4 (por exemplo, metilsulfinila ou etilsulfinila), alquilsulfonila C1-C4 (por exemplo, metilsulfonila ou etilsulfonila), alquilcarbonila C1-C4(por exemplo, metilcarbonila ou etilcarbonila), alquilcarbonilóxi C1-C4 (por exemplo, metilcarbonilóxi), alcóxicarbonila C1-C4 (por exemplo, metóxicarbonila), amina, -CON(R6)2, alquilamina C1-C4 (por exemplo, metilamina ou etilamina), di- (alquila C1-C4)amina (por exemplo, dimetilamina), cicloalquila C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, -[O]p-(CH2)q-O-R7 e um 4 - de anel heterocíclico de 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído por metila ou metóxi.
[0035] Em outra modalidade da invenção, R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico insaturado, com 5- ou 6- membros, o sistema de anel heterocíclico contendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de entre nitrogênio e oxigênio, em que o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, hidroxila, ciano, oxo, alquila C1-C4 (por exemplo, metila ou etila), alcenila C2-C4 (por exemplo, etenila), hidroalquila C1-C2 (por exemplo, difluormetila ou trifluormetila), hidróxialquila C1-C2 (por exemplo, hidróximetila), alcóxi C1-C4 (por exemplo metóxi ou etóxi), haloalcóxi C1-C2 (por exemplo, difluormetóxi ou trifluormetóxi), tioalquila C1-C4 (por exemplo, tiometil ou tioetil), alquilsulfinila C1-C4 (por exemplo, metilsulfinila ou etilsulfinila), alquilsulfonila C1-C4, (por exemplo, metilsulfonila ou etilsulfonila), alquilcarbonila C1-C4 (por exemplo, metilcarbonila ou etilcarbonila), alquilcarbonilóxi C1-C4 (por exemplo, metilcarbonilóxi), alcóxicarbonila C1-C4 (por exemplo, metóxicarbonila), amina, carbóxamida(-CONH2), alquilamina C1-C4 (por exemplo, metilamina ou etilamina), di- (alquila C1-C4)amina (por exemplo, dimetilamina), cicloalquila C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, -[O]p-(CH2)q-O-R7 e um anel heterocíclico, de 4- a 6- membros, saturado ou insaturado, de preferência, contendo pelo menos um átomo do anel de nitrogênio, opcionalmente substituído por metila ou metóxi.
[0036] Em ainda outra modalidade, R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, com 3- a 6- membros, de preferência de 5- a 6- membros, saturado ou insaturado, tais como ciclopropila, ciclopentila, ciclo- hexila, tetra-hidropiranila, fenila ou piridinila, sistema de anel que é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro, preferencialmente um ou dois, substituintes independentemente) selecionados a partir de ciano, flúor, cloro, metila, difluormetila, difluormetóxi, trifluormetil, trifluormetóxi e metóxi.
[0037] Exemplos específicos de R3 incluem um ou mais dos seguintes substituintes em qualquer combinação:
Figure img0012
[0038] Os substituintes de anel R* são selecionados independentemente de entre ciano, halogêneo (por exemplo flúor ou cloro), metila, metóxi, difluormetila, difluormetóxi, trifluormetila ou trifluormetóxi.
[0039] Numa modalidade preferida da invenção, R1 representa um átomo de hidrogênio; R2 representa um grupo -X-Y-R3; X representa um grupo -S(O)n ou —CHR4 e Y representa um grupo -CHR4; n é 0, 1 ou 2; cada R4 representa, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; e R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5- ou 6- membros, saturado ou insaturado, o qual é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, trifluormetila e metóxi.
[0040] Numa outra modalidade preferida da invenção, R1 representa um átomo de hidrogênio; R2 representa um grupo -X-Y-R3; X representa um grupo -S(O)n, -CHR4 ou
Figure img0013
— e Y representa uma ligação ou um grupo -CHR4; n é 0, 1 ou 2, de preferência 0; cada R4 representa, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, de preferência um átomo de hidrogênio; e R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico com de 3- a 6- membros, saturado ou insaturado (de preferência fenila), o qual é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (de preferência um ou dois substituintes, independentemente) selecionado a partir de flúor, cloro, difluormetila, trifluormetila, trifluormetóxi e metóxi.
[0041] Em ainda outra modalidade preferida da invenção, R1 representa um átomo de hidrogênio; R2 representa um grupo -X-Y-R3; X representa um grupo -S(O)n, -NR4, -CHR4, ou —
Figure img0014
— e Y representa uma ligação ou um grupo -CHR4; n é 0, 1 ou 2, de preferência 0; cada R4 representa, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, de preferência um átomo de hidrogênio; e R3 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, com de 3- a 6- membros, saturado ou insaturado (de preferência fenila), o qual é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (de preferência um ou dois substituintes, independentemente) selecionado a partir de ciano, flúor, cloro, difluormetila, difluormetóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, metila e metóxi.
[0042] Exemplos de compostos da invenção incluem: 4-Hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(4-Fluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]etil} piridazin-3(2H)-ona, 6-[(4-Clorobenzil)sulfanil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 4-Hidróxi-6-{2-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]etil} piridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(3-Fluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(2-Fluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(3,5-Difluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 6-[2-(3,4-Difluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluormetóxi)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluormetil)fenil]etil}piridazin- 3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluormetil)piridin-3-il]etil} piridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-[2-(4-metóxiciclohexil)etil]piridazin- 3(2H)-ona, 6-[2-(2,4-Difluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 6-{2-[3-(Difluormetil)fenil]etil}-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-Benzil-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-(1-fenilciclopropil)-piridazin-3(2H)-ona, 4-[2-(5-hidróxi-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)etil] benzonitrila, 6-[2-(3-Fluor-4-metilfenil)etil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-[2-(4-Fluor-3-metilfenil)etil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-[2-(3,4-Dimetóxifenil)etil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluormetóxi)fenil]etil}piridazin -3(2H)-ona, 6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(2-Clorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}piridazin- 3(2H)-ona, 6-(4-(Difluormetóxi)fenetil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 6-(4-(Trifluormetóxi)fenetil)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-(3-(Difluormetóxi)fenetil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 6-[1-(4-Fluorfenil)-ciclopropil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-[1-(4-Fluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{1-[3-(trifluormetil)fenil]etil}piridazin- 3(2H)-ona, 4-Hidroxi-6-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}piridazin- 3(2H)-ona, 6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-(3-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(4-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(Ciclohexilmetil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(4-Fluorbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Cloro-6-Fluorbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 6-(2-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(3-Fluorbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Fluorbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(4-Metilbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(3-Metilbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-(3-(trifluormetil)benzil)piridazin-3(2H)- ona, 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluormetil)piridin-3-il]etil} piridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-[2-(oxan-4-il)etil]piridazin-3(2H)-ona, 6-{[(4-Fluorfenil)metil](metil)amino}-4-hidróxi- piridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(2,6-DiFluorfenil)etil]-4-hidróxi-piridazin-3(2H) -ona, 6-[2-(2-Cloro-6-fluorfenil)etil]-4-hidróxi-piridazin- 3(2H)-ona, 6-{[3,5-bis(Trifluormetil)fenil]metil}-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(1-Feniletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(Ciclopropilmetil)-4-hidróxi-2,3-di-hidropiridazin- 3-ona, 4-Hidróxi-6-{1-[4-(trifluormetil)fenil]-ciclopropil}- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona, 6-{2-[2-Cloro-4-(trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona, 6-{2-[2-Fluor-4-(trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3,5-bis(Trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi-2,3- di-hidropiridazin-3-ona, 6-{2-[2,4-bis(Trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi-2,3- di-hidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3,4-bis(Trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi-2,3- di-hidropiridazin-3-ona, 4-Hidróxi-6-(3-metil-4-(trifluormetil)fenetil) piridazin-3(2H)-ona, 3,4-bis(Benzilóxi)-6-((3-cloro-4-(trifluormetil)fenil) etil)-piridazina, 4-Hidróxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluormetil)fenil]etil}- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3,5-Difluor-4-(trifluormetil)fenil]]etil}-4- hidróxi-2,3-di-hidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3-Fluor-4-(trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um destes.
[0043] Deve notar-se que cada um dos compostos químicos acima referidos representa um aspecto particular e independente da invenção.
[0044] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido acima, que compreende: (i) quando X representa um átomo de enxofre ou quando X é uma ligação e Y representa um átomo de enxofre, a reação de um composto da fórmula (II)
Figure img0015
em que Hal representa um átomo de halogênio, tal como cloro e R1 é como definido na fórmula (I), com um composto da fórmula (III), HS-[Y]t-R3, onde t é 0 ou 1 e Y e R3 são como definidos na fórmula (I); ou (ii) quando X representa SO ou quando X é uma ligação e Y representa SO, oxidando um composto da fórmula (IV)
Figure img0016
em que P1 representa um grupo protetor (por exemplo, o propionato de metila) e R1 é como definido na fórmula (I) com um agente oxidante adequado, seguido de reação com um composto da fórmula (V), L1-[Y]w-R3, onde w é 0 ou 1, L1 representa um grupo de saída (por exemplo, halogênio) e Y e R3 são como definidos na fórmula (I); ou (iii) quando X representa SO2 ou quando X é uma ligação e Y representa SO2, oxidação de um composto da fórmula (IV), tal como definido em (ii) acima com um agente oxidante adequado, seguido por reação com um composto da fórmula (V) tal como definido em (ii) acima; ou (iv) quando X representa um átomo de oxigênio, ou quando X é uma ligação e Y representa um átomo de oxigênio, a reação de um composto da fórmula (II) tal como definido em (i) acima, com um composto da fórmula (VI), HO-[Y]z-R3, em que z é 0 ou 1 e Y e R3 são como definidos na fórmula (I); ou (v) quando X representa C(O) ou quando X é uma ligação e Y representa C(O), a reação de um composto da fórmula (II) tal como definido em (i) acima com dióxido de carbono, seguido pela adição de um agente de ativação e reação com um composto da fórmula (Va), M-[Y]w-R3, em que M é Li ou MgR20, R20 representa um átomo de halogênio e w, Y e R3 são definidos como na fórmula (V) em (ii) acima; ou (vi) quando X representa -C(O)NR4 ou quando X é uma ligação e Y representa -C(O)NR4, a reação de um composto da fórmula (VII)
Figure img0017
em que R1 é como definido na fórmula (I), com um composto da fórmula (VIII), R4HN-[Y]g-R3, onde g é 0 ou 1 e Y, R3 e R4 são como definidos na fórmula (I); ou (vii) quando X representa -S(O)2NR4 ou quando X é uma ligação e Y representa -S(O)2NR4, a reação de um composto da fórmula (II) tal como definido em (i) acima com dióxido de enxofre, seguido da adição de um agente de oxidação-cloração e depois reação com um composto da fórmula (VIII) tal como definido em (vi) acima; ou (viii) quando X representa -NR4, ou quando X é uma ligação e Y representa -NR4, a reação de um composto da fórmula (II) tal como definido em (i) acima, com um composto da fórmula (VIII) tal como definido em (vi) acima; ou (ix) quando X representa -CR4R5- ou quando X é uma ligação e Y representa -CR4R5- e R4 e R5 representam, cada um, independentemente, um grupo alquil C1-C6, a reação de um composto da fórmula (II) tal como definido em (i) acima com um composto da fórmula (IX), L2-CR4'R5'-[Y]h-R3, em que h é 0 ou 1, L2 representa um grupo de saída (por exemplo halogênio), R4' e R5' representam, cada um, independentemente, um grupo alquil C1-C6 e Y e R3 são como definidos na fórmula (I); ou (x) quando X representa -CR4R5- ou quando X é uma ligação e Y representa -CR4R5- e R4 e R5 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, mas não representem ambos, simultaneamente, um grupo alquil C1-C6, a reação de um composto da fórmula (II), tal como definido em (i) acima com um composto da fórmula (IXa), R4C(O)-[Y]h-R3 em que h, Y e R3 são como definidos na fórmula (IX) em (ix) acima e R4 é tal como definido na fórmula (I) acima, seguido por uma reação de hidrogenação; ou (xi) quando X e Y representam cada um -CHR4, a hidrogenação de um composto da fórmula(X)
Figure img0018
em que R1, R3 e R4 são como definidos na fórmula (I); ou (xii) quando X representa -CR4R5- ou quando X é uma ligação e Y representa -CR4R5- e R5 é =CH, a reação de um composto da fórmula (XI)
Figure img0019
em que R22 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 e R1 é como definido na fórmula (I), com um composto da fórmula (IXb), R24-CH(R26)-[Y]h-R3, em que R24 representa uma fração de fosfonato (por exemplo, -P(=O)(OR)2, onde R é um grupo alquil tal como etil), R26 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 e h, Y e R3 são como definidos na fórmula (IX) em (ix) acima; ou (xiii quando X representa um grupo
Figure img0020
quando X é uma ligação e Y representa um grupo
Figure img0021
, a reação de um composto da fórmula (XII)
Figure img0022
m que k é 0 ou 1 e Y, R1 e R3 são como definidos na fórmula (I), com di-iodometano e par zinco-cobre; ou (xiv) quando X é uma ligação e Y representa um grupo ,
Figure img0023
ou em que X é uma ligação e Y representa um grupo
Figure img0024
a reação de um composto da fórmula (XIII)
Figure img0025
em que l é 0 ou 1 e Y, R1 e R3 são como definidos na fórmula (I), com di-iodometano e par zinco-cobre; e opcionalmente depois disso realizar um ou mais dos seguintes procedimentos: conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I); removão de quaisquer grupos protetores; e formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
[0045] O processo (i) pode convenientemente ser realizado num solvente orgânico, tal como tolueno, na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(DBA)3) e um composto organofosforado, tal como 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (Xantphos).
[0046] Os processos (ii) e (iii) podem ser convenientemente realizados num solvente orgânico, tal como diclorometano, usando uma quantidade apropriada de um agente oxidante tal como o ácido meta-cloroperoxibenzóico.
[0047] O processo (iv) pode ser convenientemente realizado num solvente orgânico, tal como tolueno, na presença de um catalisador de iodeto de cobre (I), a uma temperatura elevada (por exemplo, de 30°C a 150°C).
[0048] O primeiro passo do processo (v) pode ser convenientemente realizado num solvente orgânico, tal como éter dietílico, a uma temperatura baixa (por exemplo -78°C) na presença de um reagente tal como o butil-lítio. Um agente de ativação adequado para utilizar no segundo passo seria um composto tal como o hidrocloreto de N,O-dimetil- hidroxilamina, que é comercialmente disponível, por exemplo, da Sigma-Aldrich Corporation, de modo a formar uma "amida de Weinreb", a qual é então feita reagir com o composto da fórmula (Va) para formar o composto apropriado da fórmula (I).
[0049] O processo (vi) pode ser convenientemente realizado num solvente orgânico utilizando um reagente de acoplamento de amida adequado. Vários reagentes de acoplamento de amida são conhecidos na técnica, tais como diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), hexaFluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HBTU) e tetraFluorborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU).
[0050] O primeiro passo do processo (vii) pode ser convenientemente realizado num solvente orgânico, tal como éter dietílico, a uma temperatura baixa (por exemplo -78°C) na presença de um reagente tal como cloreto de magnésio de isopropila. Um agente de oxidação-cloração adequado para utilizar no segundo passo seria de cloreto de sulfurila e a reação subsequente com um composto da fórmula (VIII) pode ser efetuada de acordo com processos conhecidos de acoplamento de sulfonamida na técnica.
[0051] A reação de aminação no processo (viii) pode ser convenientemente realizada num solvente orgânico, tal como tolueno, na presença de (1) um catalisador de paládio, tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(DBA)3), (2) uma base, tal como t-butóxido de sódio e (3) um composto organofosforado, tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (Xantphos).
[0052] Os processos (ix) e (x) podem ser convenientemente realizados num solvente orgânico, tal como éter dietílico, a uma temperatura baixa (por exemplo -78°C) na presença de um reagente tal como o butil-lítio.
[0053] A reação de hidrogenação no processo (x) e no processo (xi) podem ser realizadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica, por exemplo, na presença de um solvente orgânico, tal como etanol, utilizando hidrogênio gasoso e um catalisador de paládio em carbono, sob condições catalisadas a ácido, conforme necessário.
[0054] O processo (xii) é análogo a uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons tal como é conhecida, por exemplo, a partir de Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73. As condições de reação adequadas para realizar este tipo de reação são conhecidas na técnica.
[0055] Processos (xiii) e (xiv) são análogos à reação de ciclopropanação de Simmons-Smith de alquenos, por exemplo, tal como descrito por Howard H. Simmons, Ronald D. Smith (1959) "A New Synthesis of Cyclopropanes" J. Am. Chem. Soc. 81 (16): 4256-4264.
[0056] Os compostos da fórmula (IV) em que P1 representa um grupo protetor tal como o -CH2CH2C(O)OCH3, podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (II) tal como definido acima, com cloridrato de 3- sulfanilpropanoato.
[0057] Os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (II) como definido acima com dióxido de carbono num solvente orgânico, tal como éter dietílico a baixa temperatura (por exemplo - 78°C) na presença de um reagente tal como o butil-lítio.
[0058] Os compostos da fórmula (X) em que os grupos CR4 estão ligados por uma ligação dupla carbono-carbono podem ser preparados por processos análogos ao processo (xii) acima descrito.
[0059] Os compostos (X) em que os grupos CR4 são ligados por uma ligação tripla carbono-carbono, cada R4 representa um átomo de hidrogênio e R3 representa um sistema de anel heterocíclico opcionalmente substituído, podem ser preparados de acordo com o esquema de reação seguinte:
Figure img0026
[0060] O passo 1 é realizado por reação do composto de (em que R1 é conforme anteriormente definido) com num solvente orgânico tal como tetrahidrofurano.
[0061] O passo 2 é realizado utilizando carbonato de potássio num solvente polar tal como metanol.
[0062] O passo 3 é realizado utilizando um composto da fórmula R3-Br em que R3 representa um sistema de anel heterocíclico opcionalmente substituído tal como aqui definido anteriormente, na presença de iodeto de cobre (I) e um catalisador de paládio adequado.
[0063] Os compostos da fórmula (X) em que os grupos CR4 são ligados por uma ligação tripla carbono-carbono, cada R4 representa um átomo de hidrogênio e R3 representa um sistema de anel carbocíclico, opcionalmente substituído, podem ser preparados de acordo seguinte:
Figure img0027
[0064] O passo 4 é realizado por reação do composto da fórmula (II) como aqui definido anteriormente com um composto da fórmula HC^C-R.3, em que R representa um sistema de anel carbocíclico, opcionalmente substituído, tal como aqui definido anteriormente, na presença de iodeto de cobre (I) e um catalisador de paládio adequado.
[0065] Os compostos da fórmula (XI) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (II) como definido acima com dimetilformamida num solvente orgânico, tal como éter dietílico, a uma temperatura baixa (por exemplo -78°C) na presença de um reagente tal como butil-lítio, seguido opcionalmente por uma reação de alquilação.
[0066] Os compostos da fórmula (XII) podem ser preparados por processos análogos aos utilizados para a preparação de compostos da fórmula (X).
[0067] Os compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados de acordo com o esquema de reação que se segue:
Figure img0028
[0068] O passo a é realizado utilizando, por exemplo, cianeto de cobre. O composto da fórmula (II) é como definido anteriormente.
[0069] O passo b é realizado usando um reagente de Grignard de fórmula R3-[Y]1-MgBr em que 1, Y e R3 R são como definidos na fórmula (XIII).
[0070] O passo c é realizado utilizando uma solução de (dimetilaluminio)^-metilenotitânio).
[0071] Os compostos das fórmulas (II), (III), (V), (Va), (VI), (VIII), (IX), (IXa) e (IXb) ou estão disponíveis comercialmente, ou são bem conhecidos na literatura, ou podem ser preparados utilizando técnicas conhecidas.
[0072] A presente invenção proporciona ainda certos intermediários novos, por exemplo, os intermediários da fórmula (XXX),
Figure img0029
em que P1 e P2 representam, cada um, independentemente, um grupo de proteção (por exemplo, benzila), R20 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de saída (por exemplo, trimetilsilano, Si(CH3)3) e R1 é como definido na fórmula (I) acima.
[0073] Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos processos da presente invenção que certos grupos funcionais, tais como grupos de fenol, hidroxila ou amino, nos reagentes podem necessitar de ser protegidos por grupos protetores. Assim, a preparação dos compostos da fórmula (I) pode envolver, numa fase apropriada, a remoção de um ou mais grupos protetores.
[0074] A proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
[0075] Os compostos da fórmula (I) acima podem ser convertidos para um sal farmaceuticamente aceitável deste, de preferência um sal de adição de ácido tal como um cloridrato, bromidrato, benzenossulfonato (besilato), sacarina (por exemplo, monosacarina), trifluoracetato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, lactato, citrato, piruvato, succinato, valerato, propanoato, butanoato, malonato, oxalato, 1-hidróxi-2- naftoato (xinafoato), metanossulfonato ou sal de p- toluenossulfonato.
[0076] Em um aspecto da invenção, os compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais marcadores radioativos. Tais marcadores radioativos podem ser introduzidos utilizando reagentes contendo radiomarcadores na síntese dos compostos da fórmula (I), ou podem ser introduzidos por acoplamento dos compostos da fórmula (I) com frações quelantes capazes de se ligarem ao átomo de um metal radioativo. Tais versões dos compostos marcados radioativamente podem ser utilizados, por exemplo, em estudos de diagnóstico por imagem.
[0077] Os compostos da fórmula (I) e seus sais podem estar na forma de hidratos ou solvatos, que formam um aspecto da presente invenção. Estes solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, incluindo, mas não se limitando a, solventes alcoólicos, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
[0078] Os compostos da fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será compreendido que a invenção abrange a utilização de todos os isômeros geométricos e ópticos (incluindo atropisômeros) dos compostos da fórmula (I) e suas misturas incluindo racematos. A utilização de tautômeros e suas misturas também formam um aspecto da presente invenção. Formas enantiomericamente puras são particularmente desejadas.
[0079] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como fármacos, em particular como inibidores da enzima D-aminoácido oxidase (DAAO), e portanto podem ser usados no tratamento de esquizofrenia e outras desordens psicóticas (por exemplo, desordem psicótica, psicose), demência e outras desordens cognitivas, desordens de ansiedade (por exemplo, desordem de ansiedade generalizada), desordens de humor (por exemplo, desordem depressiva, desordem depressiva maior, desordem bipolar, incluindo bipolar de tipo I e II, mania bipolar, depressão bipolar), desordens do sono, desordens geralmente diagnosticados pela primeira vez na infância, pré- adolescência, ou adolescência (por exemplo, desordem de déficit de atenção e desordens de comportamento disruptivo), dor (por exemplo, dor neuropática) e desordens neurodegenerativas (por exemplo, Parkinson ou doença de Alzheimer).
[0080] Assim, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anteriormente definido para utilização em terapia, em particular para o tratamento de condições cujo desenvolvimento ou sintomas estão relacionados com a atividade da enzima DAAO.
[0081] A presente invenção também proporciona a utilização de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui definido anteriormente para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições cujo desenvolvimento ou sintomas estão relacionados com a atividade da enzima DAAO.
[0082] No contexto da presente especificação, o termo "terapia" inclui também "profilaxia" a menos que existam indicações específicas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados em conformidade.
[0083] A profilaxia deverá ser particularmente relevante para o tratamento de pessoas que sofreram um episódio anterior de, ou são de outra forma considerados em maior risco da, desordem ou condição em questão. As pessoas em risco de desenvolver uma desdordem ou condição particular, geralmente incluem as que têm uma história familiar da desordem ou da condição, ou aquelas que foram identificadas através de testes genéticos ou rastreio como sendo particularmente susceptíveis de desenvolver a desordem ou condição, ou aqueles em fase prodrómica de uma desordem.
[0084] Em particular, os compostos da presente invenção (incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser utilizados no tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia, desordem esquizofreniforme, ou desordem esquizoafectiva (por exemplo, vozes ou alucinações), desordens cognitivas (tais como a demência e aprendizagem diminuída) e também a dor (como a dor neuropática).
[0085] A invenção também fornece um método de tratamento de pelo menos um sintoma ou condição associado com a esquizofrenia, desordem esquizofreniforme, desordem esquizoafectiva e outras desordens psicóticas (por exemplo, desordem psicótica, psicose), demência e outras desordens cognitivas, desordens de ansiedade (por exemplo, desordem de ansiedade generalizada), desordens do humor (por exemplo, desordem depressiva, desordem depressiva maior, desordem bipolar, incluindo bipolar de tipo I e II, mania bipolar, depressão bipolar), desordens do sono, desordens geralmente diagnosticados pela primeira vez na primeira infância, pré- adolescência ou adolescência (por exemplo, desordem de déficit de atenção, desordens do espectro autista e desordens de comportamento disruptivo), dor (por exemplo, dor neuropática) e desordens neurodegenerativas (por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer), que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui definido anteriormente.
[0086] Tais sintomas e condições incluem, mas não estão limitados, a ansiedade, agitação, hostilidade, pânico, um desordem alimentar, um sintoma afetivo, um sintoma de humor, um sintoma psicótico negativo e positivo comumente associado com psicose e desordem neurodegenerativa.
[0087] Para as utilizações terapêuticas acima referidas a dosagem administrada irá, naturalmente, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a desordem indicada. Por exemplo, a dosagem diária do composto da invenção, quando inalado, pode estar na gama a partir de 0,05 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg). Alternativamente, se o composto é administrado oralmente, então a dosagem diária do composto da invenção pode estar na gama a partir de 0,01 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
[0088] Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser utilizados por si sós, mas geralmente serão administrados na forma de uma composição farmacêutica em que o composto/sal (princípio ativo) fórmula (I) está em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0089] Por conseguinte, a presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui definido anteriormente, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0090] A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui definido anteriormente com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0091] Processos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas estão descritos, por exemplo, em "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[0092] Os adjuvantes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção são aqueles convencionalmente empregues no campo da formulação farmacêutica, e incluem, mas não estão limitados a, açúcares, álcoois de açúcar, amidos, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno-glicol e gordura de lã.
[0093] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por pulverização de inalação, por via retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. A administração oral é preferida. As composições farmacêuticas da invenção podem conter quaisquer adjuvantes, diluentes ou veículos convencionais, não tóxicos, aceitáveis farmaceuticamente. O termo parenteral como aqui utilizado inclui técnicas de injeção ou de infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
[0094] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. A suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes de dispersão ou umectantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente parentericamente aceitável, não tóxico, ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os diluentes e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregue incluindo mono- ou di- glicéridos sintéticos. Os ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados glicéricos são úteis na preparação de injetáveis, como também o são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente de álcool de cadeia longa ou dispersante, tal como descrito em Ph. Helv. ou um álcool semelhante.
[0095] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado, a cápsulas, comprimidos, pós, grânulos e suspensões aquosas e soluções. Estas formas de dosagem são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são comumente utilizados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas oralmente, o princípio ativo é combinado com emulsionantes e agentes de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.
[0096] As composições farmacêuticas da invenção também podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando o princípio ativo com um excipiente não-irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para libertar o princípio ativo. Tais materiais incluem, mas não estão limitados, a manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[0097] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, Fluorcarbonetos e/ou outros agentes de dispersão ou solubilização conhecidos na técnica.
[0098] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá preferencialmente de 0,05 a 99%w (porcento em peso), mais preferencialmente de 0,05 a 80%w, ainda mais preferencialmente, desde 0,10 a 70%w, e ainda mais preferencialmente desde 0,10 a 50%w, de princípio ativo, todas as percentagens em peso baseadas na composição total.
[0099] Os compostos da invenção (isto é, compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis) podem também ser administrados em conjunto com outros compostos utilizados no tratamento das condições acima referidas e/ou com serina.
[00100] A invenção, portanto, ainda diz respeito a terapias de combinação em que um composto da invenção ou de uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção é administrado com outro agente ou agentes terapêuticos e/ou com serina, para o tratamento de uma ou mais das condições anteriormente indicadas. Estes agentes terapêuticos podem ser selecionados a partir dos seguintes: (i) antidepressivos, tais como, por exemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, reboxetina, robaizotan, sertralina, sibutramina, thionisoxetine, tranylcypromaine, trazodona, trimipramina, venlafaxina, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (ii) antipsicóticos atípicos, incluindo, por exemplo, a quetiapina e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) da mesma; (iii) antipsicóticos, incluindo, por exemplo, a amissulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapine, divalproato, duloxetina, eszopiclone, haloperidol, iloperidone, lamotrigina, loxapine, mesoridazine, olanzapina, paliperidona, perlapine, perfenazina , fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclone, suriclone, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona, e equivalentes e isômero(s) farmacêuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (iv) ansiolíticos, incluindo, por exemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituratos, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos. Exemplos de ansiolíticos incluem adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam e zolazepam, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (v) anticonvulsivos, incluindo, por exemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina, e gabapentina, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (vi) terapias de Alzheimer, incluindo, por exemplo, o donepezilo, memantina, tacrina, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (vii) terapias de Parkinson, incluindo, por exemplo, o deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB, tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores de recaptação de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, e os agonistas de dopamina e inibidores de óxido nítrico de sintase neuronal, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (viii) terapias da enxaqueca, incluindo, por exemplo, almotriptano, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolida, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptano, zolmitriptan e zomitriptan, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (ix) terapias de acidente vascular cerebral, incluindo, por exemplo, abciximab, activase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase, repinotan, traxoprodil, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (x) terapias de incontinência urinária, incluindo, por exemplo, darafenacin, falvoxate, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, e tolterodina, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (xi) terapias de dor neuropática, incluindo, por exemplo, gabapentina, lidoderm, e pregablin, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (xii) terapias de dor nociceptiva, tais como, por exemplo, celecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno, e paracetamol, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (xiii) terapias de insônia, incluindo, por exemplo, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride, cloral, cloperidone, clorethate, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidróxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, e zolpidem, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (xiv) estabilizadores do humor, incluindo, por exemplo, carbamazepina, valproato, gabapentina, lamotrigina, lítio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valpróico, e verapamil, e equivalentes e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e/ou metabólito(s) dos mesmos; (xv) ligantes 5HT1B, tais como, por exemplo, os compostos descritos no documento WO 99/05134 e WO 02/08212; (xvi) agonistas de mGluR2; (xvii) agonistas nicotínicos alfa 7 tais como, por exemplo, os compostos revelados na WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616, e WO 2004/019947; (xviii) inibidores do receptor de quimiocina CCR1; e (xix) agonistas de opióides delta, tais como, por exemplo, compostos descritos nos documentos WO 97/23466 e WO 02/094794.
[00101] Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da gama de dosagem aqui descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro de gamas de dosagem aprovadas e/ou na dosagem como descrita na publicação de referência.
[00102] Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona uma combinação (por exemplo para o tratamento de esquizofrenia, desordens cognitivas ou dor) de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui definido anteriormente e um ou mais agentes selecionados a partir de carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona e lítio.
[00103] A invenção também fornece um produto farmacêutico que compreende, em combinação, uma preparação de um primeiro princípio ativo que é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui definido anteriormente, e uma preparação de um segundo princípio ativo que é a carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona ou lítio, para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapia.
[00104] Num outro aspecto, a invenção proporciona um kit compreendendo uma preparação de um primeiro princípio ativo que é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui definido anteriormente, e uma preparação de um segundo princípio ativo que é a carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona ou lítio, e instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um paciente em necessidade do mesmo.
[00105] A presente invenção será agora ainda explicada com referência aos seguintes exemplos ilustrativos.
[00106] Os métodos utilizados para a síntese dos compostos da invenção são ilustrados pelos esquemas gerais abaixo e os exemplos preparativos que se seguem. Os materiais iniciais e reagentes utilizados na preparação destes compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais. Estes esquemas gerais são meramente ilustrativos de métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações destes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um especialista na técnica tendo referido a esta divulgação.
[00107] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registados a 400 MHz, os desvios químicos (δ) estão indicados em partes por milhão. Os espectros foram registados utilizando um instrumento Bruker 400 Avance equipado com uma sonda BBFO de 5 mm ou uma sonda DUL. Controle do instrumento foi através do software Bruker TopSpin 2.1, salvo indicação contrária.
[00108] A pureza foi avaliada através de detecção com UPLC com UV (matriz de fotodiodos) ao longo de uma ampla gama de comprimentos de onda, normalmente 220-450nm, usando um sistema Waters Acquity UPLC equipado com colunas Acquity UPLC BEH ou HSS C18 (DI de 2,1 mm x 50 mm de comprimento) operado a 50 ou 60°C. Fases móveis tipicamente consistiram de acetonitrila ou de metanol misturado com água contendo ou 0,05% de ácido fórmico ou 0,025% de amoníaco.
[00109] Os espectros de massa foram registrados com um único espectrômetro de massa quadrupolo Waters SQD usando ionização a pressão atmosférica, salvo indicação contrária.
[00110] Os compostos foram purificados utilizando cromatografia em fase normal sobre sílica ou alumina, ou por métodos cromatográficos de fase inversa, usando cartuchos Biotage ou Isolute KPNH, cartucho SCX e cartuchos de extração em fase sólida SCX-2.
[00111] Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) de preparação foi realizada usando um sistema Agilent Technologies 1100 Series, usando tipicamente longas colunas Waters C18 de DI de 19 mm x 100 mm de comprimento, tais como XBridge ou materiais SunFire de 5μm a 20 mL/min. Fases móveis tipicamente consistiram de acetonitrila ou de metanol misturado com água contendo ou 0,1% de ácido fórmico, ou 0,1% de amoníaco, salvo indicação contrária.
[00112] Nas seguintes descrições, "temperatura ambiente" designa uma temperatura na gama de 20°C a 25°C.
[00113] As abreviaturas utilizadas nos exemplos específicos têm os seguintes significados: DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado MeOH-d Metanol deuterado MeOH Metanol MS Espectro de massa RMN Ressonância magnética nuclear Pd2(DBA)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) MgSO4 Sulfato de magnésio XANTPHOS 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahidropirimido[1,2- a] azepina CHCl3 Triclorometano COCI3 Triclorometano deuterado CD2Cl2 Diclorometano deuterado MTBE Éter metil terc-butílico THF Tetrahidrofurano CO2 Dióxido de carbono 1. Intermediários Esquema 1:
Figure img0030
Figure img0031
[00114] Fenilmetanol (6,72 g, 62,2 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral; 2,486 g, 62,2 mmol) em tetrahidrofurano (volume total: 100 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi resfriada para 0°C antes de ser adicionado 3,4,6-tricloropiridazina (5,7 g, 31,1 mmol) em porções ao longo de 10 minutos. A reação foi então deixada esquentar até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas antes de ser vertida em água e extraída com acetato de etila (duas vezes). A camada orgânica foi lavada com salina, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 5-20% de acetato de etila em petróleo contendo 5% de tetrahidrofurano) para se obter 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (4,0 g, 12,24 mmol, 39,4% de rendimento) como o produto principal.
[00115] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,31-7,52 (m, 11 H) 5,51 (s, 2 H) e 5,31 (s, 2 H). Intermediário 2: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(feniletilnil) Piridazina
Figure img0032
[00116] Um frasco de micro-ondas de 20 mL de foi carregado com 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1, 440 mg, 1,35 mmol), DBU (1230 mg, 8,08 mmol) e etinilbenzeno (413 mg, 4,04 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) para produzir uma solução alaranjada. A mistura foi purgada com nitrogênio e diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (47,3 mg, 0,067 mmol) e iodeto de cobre (I) (25,6 mg, 0,135 mmol) foram adicionados antes de o conjunto ser submetido a radiação de micro-ondas durante 1 hora a 80°C. Após o resfriamento, a mistura resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com salina e a camada orgânica foi purificada por cromatografia em sílica (eluindo com 0-30% de acetato de etila-petróleo) para produzir 3,4-bis(benzilóxi)- 6-(feniletinil)piridazina (320 mg, 0,815 mmol, 61% de rendimento).
[00117] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34-7,58 (m, 15 H), 7,06 (s, 1H), 5,56 (s, 2 H) e 5,34 (s, 2 H).
[00118] MS ES+: 393. Intermediário 3: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(4-Fluorfenil) etinil]piridazina
Figure img0033
[00119] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etini1-4-Fluorbenzeno em 72% de rendimento.
[00120] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,67-7,76 (m, 2 H), 7,57 (s, 1H), 7,29-7,53 (m, H), 5,58 (s, 2 H) e 5,31 (s, 2 H).
[00121] MS ES+: 410. Esquema 2:
Figure img0034
Intermediário 4: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(trimetilsilil) etinil]piridazina
Figure img0035
[00122] Um frasco de 20 mL de micro-ondas foi carregado com 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1, 3,06 mmol) e etiniltrimetilsilano (902 mg, 9,18 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) para produzir uma solução alaranjada. A reação foi purgada com nitrogênio antes de DBU (2,77 mL, 18,36 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (107 mg, 0,153 mmol) e iodeto de cobre (I) (58,3 mg, 0,306 mmol) serem adicionados e o todo foi submetido a radiação de micro-ondas durante 1 hora a 80°C. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavou-se com salina. A camada orgânica foi purificada através de cromatografia de sílica (eluição com 0-30% de acetato de etila em petróleo) para se obter 3,4- bis(benzilóxi)-6-((trimetilsilil)etinil)-piridazina (838 mg, 2,16 mmol, 70% de rendimento)
[00123] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,08-7,28 (m, 11 H), 5,32 (s, 2 H), 5,06 (s, 2 H) e 0,08 (s, 9H)
[00124] MS ES+: 389. Intermediário 5: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-etinilpiradizina
Figure img0036
[00125] Carbonato de potássio (295 mg, 2,136 mmol), 3,4-(benzilóxi)-6-((trimetilsilil)etinil)piridazina (Intermediário 4; 830 mg, 2,14 mmol) e metanol (10 ml) foram adicionados a tetrahidrofurano (5 ml) para produzir uma suspensão alaranjada. A mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida repartida entre salina e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina e evaporada antes de o resíduo ser purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 10-50% de acetato de misturados em petróleo) para produzir 3,4-bis(benzilóxi)-6-etinilpiridizina (530 mg, 1,68 mmol, 78% de rendimento).
[00126] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31-7,53 (m, 11 H), 5,59 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H) e 4,53 (s, 1H).
[00127] MS ES+: 317. Esquema 3:
Figure img0037
Intermediário 6: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{[5- (trifluormetil)piridin-2-il]etinil}piridazina
Figure img0038
[00128] 3,4-bis(Benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5, 530 mg, 1,68 mmol) e 2-bromo-5- (trifluormetil)piridina (379 mg, 1,68 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (5 ml) para produzir uma solução alaranjada. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e, em seguida, trietilamina (1,40 ml, 10,05 mmol), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II) (58,8 mg, 0,08 mmol) e iodeto de cobre (I) (31,9 mg, 0,17 mmol) foram adicionados antes de ter sido submetido a irradiação de micro-ondas durante 1 hora a 80°C. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavou-se com salina. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo bruto foi então purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 0- 50% de acetato de etila em petróleo) para se obter 3,4- bis(benzilóxi)-6-{[5-(trifluormetil)piridin-2- il]etinil}piridazina (460 mg, 0,10 mmol, 60% de rendimento).
[00129] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,348,38 (m, 1 H), 7,96-8,01 (m, 1 H), 7,70 (s, 1H), 7,33-7,53 (m, 10 H), 5,61 (s, 2 H) e 5,33 (s, 2 H).
[00130] MS ES+: 462. Esquema 4:
Figure img0039
Intermediário 7: 6-Cloro-3,4-bis[(4-metóxibenzil)oxi] Piridazina
Figure img0040
[00131] A uma solução de (4-metóxifenil)metanol (1,88 g, 13,63 mmol) em tetrahidrofurano (7,89 ml) foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio em tetrahidrofurano (13,63 mL, 13,63 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas, a mistura foi esfriada a 0°C e tricloropiridazina (1,0 g, 5,45 mmol) foi adicionada, em porções, ao longo de um período de cerca de 5-10 minutos. A mistura resultante foi deixada agitar e esquentar até a temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, vertida em água, extraída em acetato de etila e os orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio). A solução foi, em seguida, evaporada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica (eluindo com 0-40% de acetato de etila em petróleo) para produzir 6-cloro-3,4-bis[(4-metóxibenzil)oxi] piridazina (550 mg, 1,420 mmol, 26% de rendimento).
[00132] RMN 1H (400 MHz, MeOH-d): δ 7,51 (s, 1H), 7,387,45 (m, 4 H), 6,91-6,99 (m, 4 H), 5,39 (s, 2 H), 5,19 (s, 2 H) e 3,76 (s, 6 H). Intermediário 8: 6-[(4-clorobenzil)-sulfanil]-3,4-bis [(4- metóxibenzil)oxi]piridazina
Figure img0041
[00133] Uma mistura de 6-cloro-3,4-bis[(4- metóxibenzil)oxi]piridazina (Intermediário 7; 550 mg, 1,42 mmol), (4-clorofenil)metanotiol (248 mg, 1,56 mmol), Pd2(DBA)3 (52,1 mg, 0,057 mmol), XANTPHOS (65,8 mg, 0,114 mmol) e base de Hunig (diisopropilamina etílico; 404 mg, 3,13 mmol) foi submetido a irradiação de micro-ondas, a 120°C durante 1 hora. A mistura resultante foi vertida em água e extraída para acetato de etila antes de os orgânicos combinados serem lavados com salina e em seguida secos (sulfato de magnésio). A solução resultante foi evaporada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica (eluindo com 0-40% de diclorometano em petróleo) para produzir 6-[(4- clorobenzil)-sulfanil]-3,4-bis[(4- metóxibenzil)oxi]piridazina (201 mg, 1,42 mmol, 28% de rendimento).
[00134] RMN 1H (400 MHz, MeOH-d): δ 7,25-7,48 (m, 8 H), 6,88-6,95 (m, 4 H), 5,42 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,41 (s, 2 H) e 3,83 (s, 6 H).
[00135] MS ES+: 509. 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{[6- (trifluormetil)piridin-3-il]etinil}piridazina
Figure img0042
[00136] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 5- iodo-2-(trifluormetil)piridina (617 mg, 2,260 mmol), iodeto de cobre (I) (39,1 mg, 0,205 mmol), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (72,1 mg, 0,103 mmol), 1,8- diazabicicloundec-7-eno (DBU; 1,858 μl, 12,33 mmol) e tetrahidrofurano (6849 μl). A mistura de reação foi então purgada e evacuada com nitrogênio e, em seguida, adicionado 3,4-bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5: 650 mg, 2,1 mmol). A reação foi aquecida a 80°C enquanto submetida a radiação de micro-ondas durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura de reação foi partilhada entre acetato de etila e água, no ponto em que se formou um sólido que foi filtrado e descartado. Os produtos orgânicos foram então lavados com água e salina, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para se obter um óleo marrom. Este foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo a 0-100% de acetato de etila em petróleo) para produzir 3,4- bis(benzilóxi)-6-{[6-(trifluormetil)piridin-3- il]etinil}piridazina como um sólido amarelo amorfo (rendimento = 10%)
[00137] MS ES+: 462. Intermediário 10: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(3-Fluorfenil) etinil]piridazina
Figure img0043
[00138] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)-piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina(Intermediário 1) e 1-etini1-3-Fluorbenzeno.
[00139] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,32-7,64 (m, 15 H), 5,56 (s, 2 H) e 5,30 (s, 2H).
[00140] MS ES+: 411. Intermediário 11: 3-4-bis(Benzilóxi)-6-[(2-Fluorfenil) etinil]piridazina
Figure img0044
[00141] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etinil-2-fluorbenzeno.
[00142] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,63-7,76 (m, 1 H), 7,58 (s, 2 H), 7,30-7,50 (m, 12 H), 5,59 (s, 2 H) e 5,32 (s, 2 H).
[00143] MS ES+: 411. Intermediário 12 : 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(3,5- diFluorfenil)etinil]piridazina
Figure img0045
[00144] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etini1-3,5-difluorbenzeno.
[00145] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,63 (s, 1H), 7,32 7,52 (s, 13 H), 5,59 (s, 2 H) e 5,30 (s, 2 H).
[00146] MS ES+: 429. Intermediário 13: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-12-(3,4- diFluorfenil)etinil]piridazina
Figure img0046
[00147] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etini1-3,4-difluorbenzeno.
[00148] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,52-7,67 (s, 1H), 7,36-7,59 (s, 13 H), 5,58 (s, 2 H) e 5,31 (s, 2 H).
[00149] MS ES+: 429. 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[3- (trifluormetóxi)fenil]-etinil}piridazina
Figure img0047
[00150] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etini1-3-trifluormetóxibenzeno (preparado como descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional N° WO 2005/94822, ver Preparação 28).
[00151] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,60-7,75 (m, 3 H), 7,31-7,57 (s, 12 H), 5,58 (s, 2 H) e 5,28 (s, 2 H).
[00152] MS ES+: 477. Intermediário 15: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[3- (trifluormetil)fenil]etinil}piridazina
Figure img0048
[00153] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[6-(trifluormetil)piridin-3- il]etinil}piridazina (Intermediário 9) de 3,4- bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1- iodo-3-(trifluormetil)benzeno.
[00154] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s, br, 1 H), 7,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,707,77 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,29-7,52 (m, 10 H), 5,59 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H).
[00155] MS ES+: 461. Intermediário 16: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[5- (trifluormetil)piridin-3-il]etinil}piridazina
Figure img0049
[00156] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[6-(trifluormetil)piridin-3- il]etinil}piridazina (Intermediário 9) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 3- bromo-5-trifluormetilpiridina.
[00157] MS ES+: 462. Intermediário 17: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(ciclohexil etinil)piridazina
Figure img0050
[00158] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e etinilciclohexano.
[00159] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,54-7,56 (m, 2 H), 7,33-7,48 (m, 8 H), 6,92 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 2,61-2,73 (m, 1 H), 1,90-2,00 (m, 2 H), 1,75-1,84 (m, 2 H), 1,52-1,67 (m, 4 H), 1,35-1,46 (m, 2 H).
[00160] MS ES+: 399. Intermediário 18: 3-4-bis(Benzilóxi)-6-(ciclopropil etinil)piridazina
Figure img0051
[00161] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e etinilciclopropano.
[00162] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14-7,55 (m, 11 H), 5,53 (s, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 1,57-1,67 (m, 1 H), 0,92-0,99 (m, 2 H), 0,77-0,84 (m, 2 H).
[00163] MS ES+: 357. Intermediário 19: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(ciclopentil etinil)piridazina
Figure img0052
[00164] Preparado como descrito para 3,4 bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e etinilciclopentano.
[00165] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,28-7,55 (m, 10 H), 6,82-6,90 (m, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 2,79 - 2,94 (m, 1 H), 1,97-2,13 (m, 2 H), 1,49-1,86 (m, 6 H)
[00166] MS ES+: 385. Intermediário 20: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(4-metóxi ciclo hex-1-en-1-il)-etinil]piridazina
Figure img0053
[00167] Um frasco de reação de micro-ondas foi carregado com 4-metóxiciclohex-1-enil triFluor metanossulfonato (1069 mg, 4,11 mmol), iodeto de cobre (I) (16,83 mg, 0,09 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (54,6 mg, 0,05 mmol), trietilamina (1432 μL, 10,27 mmol) e N,N-dimetilformamida seca (6849 μL). A reação foi evacuada e purgada com nitrogênio e uma solução de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5, 650 mg, 2,06 mmol) em tetrahidrofurano seco (3 ml) foi adicionada antes do conjunto ser, em seguida, agitado no micro-ondas a 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura resultante foi repartida entre acetato de etila e água e os extratos orgânicos foram lavados com água e salina, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para produzir um óleo marrom. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0-75% de acetato de etila em petróleo para se obter o 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(4-metóxiciclohex-1-en-1-il)- etinil]piridazina (Intermediário 20) como um óleo marrom (860 mg, 85%).
[00168] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,28-7,57 (m, 10 H), 6,90 (s, 1 H), 6,22 (br s, 1 H),5,60 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,31-3,38 (m, 3 H), 2,10-2,56 (m, 4 H), 1,88-1,97 (m, 1 H), 1,64-1,78 (m, 1 H)
[00169] MS ES+: 427. Intermediário 21: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(2,4- diFluorfenil)etinil]piridazina
Figure img0054
[00170] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etini1-2,4-diFluorbenzeno.
[00171] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,49-7,67 (m, 3 H), 7,31-7,51 (m, 8 H), 6,85-7,07 (m, 3 H), 5,70 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H).
[00172] MS ES+: 429. Intermediário 22: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{[3- (difluormetil)fenil]-etinil}piridazina
Figure img0055
[00173] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[6-(trifluormetil)piridin-3- il]etinil}piridazina (Intermediário 9) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 3- bromo-5-difluormetilpiridina.
[00174] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,85 (m, 2 H), 7,21-7,65 (m, 12 H), 6,99 (s, 1 H), 6,40-6,90 (m, 1 H, CHF2), 5,70 (s, 2 H), 5,24 (s, 2 H).
[00175] MS ES+: 443. Intermediário 23: 6-Benzi1-3,4-bis(benzilóxi) Piridazina
Figure img0056
[00176] A uma solução de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1: 0,22 g, 0,67 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) e água (0,6 mL) foi adicionado carbonato de césio (0,66 g, 2,01 mmol) e [l,- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,049 g, 0,067 mmol). A reação foi então purgada e evacuada com nitrogênio várias vezes antes de 9-benzi1-9- borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN; 4,02 ml, 2,01 mmol) ser adicionado. O recipiente de reação foi em seguida selado e aquecido a 60°C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura resultante foi diluída com acetato de etila e lavou-se 5 vezes com uma mistura a 1:1 de água e salina aquosa saturada. A porção orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir um óleo alaranjado. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 0-80% de acetato de etila em petróleo) para se obter 6-benzi1-3,4- bis(benzilóxi)piridazina como um óleo incolor (rendimento = 64%).
[00177] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,12-7,48 (m, 13 H), 6,55 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H).
[00178] MS ES+: 383. Intermediário 24: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-((3-clorofenil) etinil)piridazina
Figure img0057
[00179] A uma solução de 1-cloro-3-iodobenzeno (0,862 g, 3,62 mmol) em tetrahidrofurano seco (11 ml) foi adicionado iodeto de cobre (I) (0,063 g, 0,33 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (0,115 g, 0,16 mmol) e l,8- diazabicicloundec-7-eno e (DBU; 2,97 mL, 19,72 mmol). A reação foi então purgada e evacuada com nitrogênio várias vezes antes de 3,4-bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5, 1,04 g, 3,29 mmol) ser adicionado. O vaso de reação foi selado e aquecido a 80°C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura resultante foi repartida entre acetato de etila e água. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (x2) e salina, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir um óleo marrom. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 0-20% de acetato de etila em petróleo) para se obter 3,4-bis(Benzilóxi)-6-((3-clorofenil)-etinil)- piridazina como um sólido amarelo (rendimento = 30 %).
[00180] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,65 (m, 14 H), 6,97 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H).
[00181] MS ES+: 427/429. Intermediário 25: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(1-feniletenil) piridazina
Figure img0058
[00182] Uma mistura de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1: 3 g, 9,18 mmol), dioxano (32,1 mL) e água (9,64 mL) foi desgaseificada e a esta foi adicionado dicloreto de mono(bis(di-terc-butil-(4- (dimetilamino)fenil) fosfonio)paládio(IV)) (0,195 g, 0,275 mmol), carbonato de césio (10,14 g, 31,1 mmol) e 4,4,5,5- tetrametil-2-(1-feniletenil)-1,3,2-dioxaborolano (3 g, 13,04 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 6 horas e após o resfriamento foi repartido entre diclorometano e água. A porção orgânica foi seca (MgSO4), filtrou-se e concentrou-se para produzir um óleo alaranjado. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 060% de acetato de etila em petróleo para originar 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(1-feniletenil)-piridazina como um óleo marrom (rendimento = 91%).
[00183] RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) δ 7,54-7,66 (m, 2 H), 7,24-7,44 (m, 13 H), 6,72 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,11 (s, 2H).
[00184] MS ES+: 395. Intermediário 26: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(1-fenilciclo propil)piridazina
Figure img0059
[00185] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,487 g, 12,17 mmol, 60% em óleo mineral) em DMSO (33,8 ml) com agitação sob nitrogênio foi adicionado iodeto de trimetil sulfoxónio (2,68 g, 12,17 mmol) em quatro porções ao longo de 20 minutos. Uma solução de 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(1- feniletenil)piridazina (Intermediário 25, 3,2 g, 8,11 mmol) em tetrahidrofurano (50,7 mL) foi adicionada através de um funil de gotejamento durante 90 minutos antes da reação ter sido deixada a agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura resultante foi concentrada, vertida sobre água gelada e extraída com acetato de etila (x3). A porção orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir um óleo marrom. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 0-50% de acetato de etila em petróleo) para se obter 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(1- fenilciclopropil)-piridazina como um óleo amarelo (rendimento = 23%).
[00186] RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) δ 7,47-7,63 (m, 2 H), 7,22-7,46 (m, 11 H), 7,10-7,25 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 1,71-1,85 (m, 2 H), 1,25-1,38 (m, 2 H).
[00187] MS ES+: 409. Esquema 5a:
Figure img0060
"Hal" significa halogênio Intermediário 27: 4-{2-[5,6-bis(Benzilóxi)piridazin-3- il]etinil}benzonitrilo
Figure img0061
[00188] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 4-iodobenzonitrilo em 73% de rendimento.
[00189] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,67-7,81 (m, 4 H), 7,32-7,65 (m, 10 H), 7,08 (s, 1 H), 5,68 (s, 2 H) e 5,23 (s, 2 H).
[00190] MS ES+: 418. Intermediário 28: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(3-Fluor-4- metilfenil)-etinil]piridazina
Figure img0062
[00191] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2- il]etinil}piridazina (Intermediário 6) de 3,4- bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 2- Fluor-4-iodo-1-metil-benzeno, em 67% de rendimento. Intermediário 29: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(4-fluor-3- metilfenil)-etinil]piridazina
Figure img0063
[00192] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1-Fluor-4-iodo-2- metil-benzeno em 67% de rendimento.
[00193] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,29-7,58 (m, 12 H), 6,99-7,08 (m, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 5,17 (s, 2 H) e 2,29 (s, 3 H).
[00194] MS ES+: 425. Intermediário 30: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(3,4- dimetóxifenil)etinil]piridazina
Figure img0064
[00195] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 4-iodo-l,2- dimetóxibenzeno em 17% de rendimento.
[00196] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,61 (m, 2 H), 7,33-7,47 (m, 8 H), 7,18-7,26 (m, 1 H), 7,09-7,15 (m, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H) e 3,89-3,96 (m, 6 H).
[00197] MS ES+: 453. Intermediário 31: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[4- (trifluormetil)piridin-3-il]etinil}piridazina
Figure img0065
[00198] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- (trifluormetil)piridina em 31% de rendimento.
[00199] MS ES+: 462. Intermediário 32: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(2-cloro-6- Fluorfenil)etinil]piridazina
Figure img0066
[00200] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1-cloro-3-fluor-2- iodobenzeno.
[00201] MS ES+: 445. 3-4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(2,6- difluorfenil)etinil]piridazina
Figure img0067
[00202] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 2-bromo-l,3- diFluorbenzene.
[00203] MS ES+: 429. Intermediário 34: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(4- clorofenil)-etinil]piridazina
Figure img0068
[00204] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) de 3,4-bis(benzilóxi)-6- etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1-cloro-4-iodobenzeno em 70% de rendimento.
[00205] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22-7,75 (m, 15 H), 5,45-5,68 (m, 2 H) e 5,30 (s, 2 H).
[00206] MS ES+: 427. Intermediário 35: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(2- clorofenil)-etinil]piridazina
Figure img0069
[00207] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-{[5-(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1-cloro-2-iodobenzeno em 59% de rendimento.
[00208] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72-7,81 (m, 1 H), 7,61-7,68 (m, 1 H), 7,29-7,58 (m, 13 H), 5,58 (s, 2 H) e 5,32 (s, 2 H).
[00209] MS ES+: 427 e 429. Intermediário 36: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-(4- (difluormetóxi)fenil]-etinil]}piridazina
Figure img0070
[00210] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) de 3,4-bis(benzilóxi)-6- etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1-(difluormetóxi)-4- iodobenzeno em 58% de rendimento.
[00211] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,60-7,69 (m, 2 H), 7,49-7,55 (m, 2 H), 7,32-7,48 (m, 8 H), 7,12-7,20 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,39-6,81 (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H) e 5,14-5,22 (m, 2 H).
[00212] MS ES+: 459. Intermediário 37: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[4- (trifluormetóxi)fenil]-etinil}piridazina
Figure img0071
[00213] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)- 6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1-iodo-4- (trifluormetóxi)benzeno.
[00214] MS ES+: 477. Intermediário 38: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[3- (difluormetóxi)fenil]-etinil}piridazina
Figure img0072
[00215] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{[5 -(trifluormetil)piridin-2-il]etinil} piridazina (Intermediário 6) de 3,4-bis(benzilóxi)-6- etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1-(difluormetóxi)-3- iodobenzeno em 87% de rendimento.
[00216] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,29-7,56 (m, 13 H), 7,14-7,23 (m, 1 H), 6,39-6,79 (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H) e 5,19 (s, 2 H).
[00217] MS ES+: 459. Esquema 5b:
Figure img0073
"Hal" significa halogênio Intermediário 39: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-(3-(trifluor metóxi)fenil)-etinil}piridazina
Figure img0074
[00218] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etini1-3-(trifluormetóxi)benzeno, em 37% de rendimento.
[00219] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25-7,79 (m, 15 H), 5,59 (s, 2 H) e 5,25-5,34 (m, 2 H).
[00220] MS ES+: 477. Intermediário 40: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[2-(trifluor metil)fenil]-etinil}piridazina
Figure img0075
[00221] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-etinil-2-(trifluormetil)benzeno com um rendimento quantitativo.
[00222] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86-7,94 (m, 2 H), 7,76-7,83 (m, 1 H), 7,67-7,74 (m, 1 H), 7,28-7,54 (m, 11 H), 5,59 (s, 2 H) e 5,30-5,37 (m, 2 H).
[00223] MS ES+: 461. Esquema 6:
Figure img0076
3,4-bis(Benzilóxi)-6-[1-(4- Fluorfenil]etenil]piridazina
Figure img0077
[00224] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Intermediário 25) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 2-(1-(4-Fluorfenil)etenil)-4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolano em 92% de rendimento.
[00225] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,54-7,64 (m, 2 H), 7,18-7,46 (m, 10 H), 6,94-7,07 (m, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 5,59 (s, 1 H) e 5,14 (s, 2 H)
[00226] MS ES+: 413. Intermediário 42: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[1- (4- Fluorfenil)ciclopropil]piridazina
Figure img0078
[00227] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(1-fenilciclopropil)piridazina (Intermediário 26) a partir de 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(1- feniletenil)piridazina (Intermediário 41) em 16% de rendimento.
[00228] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,60 (m, 2 H), 7,14-7,45 (m, 10 H), 6,95-7,07 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 1,73-1,82 (m, 2 H) e 1,22-1,34 (m, 2 H).
[00229] MS ES+: 427. Intermediário 43: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{1-[3-(trifluor metil)fenil]-etenil}piridazina
Figure img0079
[00230] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Intermediário 25) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-(3- (trifluormetil)fenil)etenil)-l,3,2-dioxaborolano em 45% de rendimento.
[00231] MS ES+: 463.
[00232] 4,4,5,5-Tetrametil-2-(1-(3-(trifluormetil) fenil)etenil)-l,3,2-dioxaborolano foi preparado como se segue.
[00233] Um frasco foi carregado com cloreto de (l,3- bis(2,6-di-isopropilfenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazol-2- il)cobre(II) (0,675 g, 1,38 mmol), terc-butóxido de sódio (0,133 g, 1,38 mmol) e THF (100 mL) e agitado sob nitrogênio durante 10 minutos. Bis(pinacolato)diborano (7,72 g, 30,4 mmol) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até -78°C e uma solução de 1-etinil-3- (trifluormetil)benzeno (4,7 g, 27,6 mmol) em THF (20 mL) e MeOH (1,23 mL, 30,4 mmol) foram adicionados através de uma seringa. O frasco foi então agitado a -40°C (banho de acetonitrila/CO2) durante a noite. A reação estava à temperatura ambiente na manhã seguinte. A reação foi resfriada até -78°C e, em seguida, filtrada através de uma almofada de sílica e de terra diatomácea (vendida sob a marca comercial de "Celite") para produzir uma solução marrom que foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 0-5% de Et20/Petróleo para produzir 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-(3-(trifluormetil)fenil)etenil) 1,3,2-dioxaborolano (2,15 g, 26%).
[00234] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,74 (s, 1 H), 7,63-7,70 (m, 1 H), 7,48-7,53 (m, 1 H), 7,40-7,47 (m, 1 H), 6,09-6,20 (m, 2 H), 1,34 (s, 12 H) Intermediário 44: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[4- (trifluormetil)fenil]-etenil]piridazina
Figure img0080
[00235] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3,4- bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) (5 g, 15,30 mmol), (E)-4 -(trifluormetil)ácido estirilborónico (4,96 g, 22,95 mmol), carbonato de potássio (7,40 g, 53,6 mmol) e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio(0) (0,530g, 0,459 mmol). A reação foi evacuada e purgada com nitrogênio antes de dioxano (3,40 mL) ser adicionado e o conjunto foi aquecido sob vácuo. Água (1,7 mL) foi então adicionada e a mistura de reação aquecida a 120°C, sob a irradiação de micro-ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavou-se com água e depois com salina e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir o composto desejado como um sólido laranja (5,6g, 79%).
[00236] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85-7,94 (m, 2 H), 7,65-7,82 (m, 4 H), 7,28-7,55 (m, 11 H), 5,57 (s, 2 H) e 5,33 (s, 2 H).
[00237] MS ES+: 463. Esquema 7:
Figure img0081
Intermediário 45: 5,6-bis(Benzilóxi)-N-[(4-Fluorfenil) metil]piridazin-3-amina
Figure img0082
[00238] 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) (1 g, 3,1 mmol), dicloreto de [l,l'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,100g, 0,15 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,59 g, 6,1 mmol) foram adicionados a dioxano (10,2 mL). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio antes de 4-fluorbenzilamina (78 mg, 6,1 mmol) ser adicionada. A mistura foi aquecida a 120°C durante 1 hora, sob irradiação de micro-ondas. Após resfriamento da mistura em bruto foi neutralizada com água e extraída com acetato de etila antes de os extratos orgânicos serem secos (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com 0-100% de acetato de etila/petróleo para se obter o composto do título.
[00239] MS ES+: 416. Intermediário 46: 5,6-bis(benzilóxi)-N-(ciclopropil metil)-N-metilpiridazin-3-amina
Figure img0083
[00240] Preparado como descrito para 5,6- bis(benzilóxi)-N-[(4-Fluorfenil)metil]piridazin-3-amina (Intermediário 45) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-ciclopropil-N- metilmetanamina, em 17% de rendimento.
[00241] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,25-7,53 (m, 10 H), 6,29 (s, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 3,28-3,37 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 0,91-1,03 (m, 1 H), 0,41-0,53 (m, 2 H) e 0,14-0,27 (m, 2 H).
[00242] MS ES+: 376. Intermediário 47: 5,6-bis(benz ilóxi)-N-(ciclohexil metil)-N-metilpiridazin-3-amina
Figure img0084
[00243] Preparado como descrito para 5,6- bis(benzilóxi)-N-[(4-Fluorfenil)metil]piridazin-3-amina (Intermediário 45) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e 1-ciclohexil-N- metilmetanamina, em 26% de rendimento.
[00244] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,27-7,50 (m, 10 H), 6,17 (s, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 3,14-3,20 (m, 2 H), 3,01 (s, 3 H) e 1,07-1,76 (m, 11 H).
[00245] MS ES+: 418. Esquema 8:
Figure img0085
"Hal" significa halogênio; Ar representa uma porção aromática Intermediário 48: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(3-clorofenil) metil]piridazina
Figure img0086
[00246] A uma solução agitada de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) (1 g, 3,1 mmol) em tetrahidrofurano seco (12,2 mL) foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (0,18g, 0,153 mmol) e cloreto de (3-clorobenzil)-zinco(II), (9,2 mL de uma solução de 0,5 M em tetrahidrofurano, 4,6 mmol). A reação foi agitada a 60°C durante 17 horas e em seguida repartida entre acetato de etila e água. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salina e em seguida secou-se, filtrou-se e concentrou-se para produzir um óleo amarelo. O óleo foi purificado usando 0-70% de acetato de etila em petróleo para proporcionar o composto do título (310 mg, 23%).
[00247] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,47-7,55 (m, 2 H), 7,29-7,44 (m, 8 H), 7,19-7,28 (m, 3 H), 7,09-7,17 (m, 1 H ), 6,57-6,63 (m, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 5,04-5,12 (m, 2 H) e 4,094,15 (m, 2 H).
[00248] MS ES+: 417. Intermediário 49: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(4-clorofenil) metil]piridazina
Figure img0087
[00249] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(3-clorofenil)metil]piridazina (Intermediário 48) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (4- clorobenzil)zinco(II), em 95% de rendimento.
[00250] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,47-7,55 (m, 2 H), 7,23-7,43 (m, 10 H), 7,12-7.19 (M, 2 H), 6,56 (s, 1H), 5,56 (s, 2 H), 5,04-5,10 (m, 2 H) e 4,02-4,16 (m, 2 H).
[00251] MS ES+: 417. Intermediário 50: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(ciclohexil metil)piridazina
Figure img0088
[00252] A uma solução de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) (1 g, 3,06 mmol) e bis(tri- terc-butilfosfina)paládio (0,063 g, 0,122 mmol) em N- metilpirrolidina (30,0 ml), sob nitrogênio, foi adicionado (ciclohexilmetil)zinco(II), brometo (0,5 M em tetrahidrofurano) (12,24 mL, 6,12 mmol) e a mistura marrom resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi, em seguida, deixada a arrefecer, diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e salina. As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e o solvente removido em vácuo para produzir um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica (eluição com 0-30% de acetato de etila em petróleo) para produzir o composto do título (540 mg, 1,39 mmol, 45% de rendimento).
[00253] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,61 (m, 2 H), 7,30-7,45 (m, 8 H), 6,56 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 2,61-2,69 (m, 2 H), 1,53-1,76 (m, 7 H), 1,10-1,23 (m, 2 H) e 0,84-1, 04 (m, 2H).
[00254] MS ES+: 389. Intermediário 51: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(4-Fluorfenil) metil]piridazina
Figure img0089
[00255] A uma solução de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) (1 g, 3,06 mmol), diciclohexil (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,117 g , 0,245 mmol) e acetato de paládio(II) (0,027 g, 0,122 mmol) em tetrahidrofurano (6,12 ml) sob nitrogênio, foi adicionado (4-fluorbenzil)zinco(II), brometo (9,18 ml, 4,59 mmol) e a mistura vermelha/marrom resultante foi aquecida a 65°C durante 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, uma solução saturada de cloreto de amónio e salina. As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e o solvente removido em vácuo para produzir um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 0-100% de acetato de etila em petróleo) para produzir o composto do título (663 mg, 1,61 mmol, 97% de rendimento).
[00256] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,60 (m, 2 H), 7,23-7,44 (m, 8 H), 7,11-7,20 (m, 2 H), 6,92-7,02 (m, 2 H), 6,48 (s, 1H), 5,62 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H) e 4,07-4,20 (m, 2 H).
[00257] MS ES+: 401. Intermediário 52: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(2-cloro-6- Fluorfenil)metil]piridazina
Figure img0090
[00258] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(4-Fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (2-cloro-6- fluorbenzil)zinco(II), em 23% de rendimento.
[00259] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,58 (m, 2 H), 7,12-7,43 (m, 10 H), 6,96-7,08 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,61 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H) e 4,34 (s, 2 H).
[00260] MS ES+: 435. Intermediário 53: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(2-clorofenil) metil]piridazina
Figure img0091
[00261] Preparado como descrito bis(Benzilóxi)-6-[(4-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (2- clorobenzil)zinco (II) em 38% de rendimento.
[00262] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,62 (m, 2 H), 7,15-7,45 (m, 12 H), 6,62 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H) e 4,29 (s, 2 H).
[00263] MS ES+: 417. Intermediário 54: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(3-Fluorfenil) metil]piridazina
Figure img0092
[00264] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(4-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (3- fluorbenzil) zinco(II), em 32% de rendimento.
[00265] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99-7,55 (m, 15 H), 5,43-5,58 (m, 2 H), 5,18-5,31 (m, 2 H) e 4,08-4,17 (m, 2 H)
[00266] MS ES+: 401. Intermediário 55: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(2-Fluorfenil) metil]piridazina
Figure img0093
[00267] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(4-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (2- fluorbenzil)zinco(II), em 77% de rendimento.
[00268] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23-7,51 (m, 12 H), 7,09-7,23 (m, 3 H), 5,48 (s, 2 H), 5,14-5,29 (m, 2 H) e 4,13 (s, 2 H).
[00269] MS ES+: 401. Intermediário 56: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(4-metilfenil) metil]piridazina
Figure img0094
[00270] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(4-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (4- metilbenzila)zinco(II), em 45% de rendimento.
[00271] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,05-7,50 (m, 15 H), 5,48 (s, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 3,99-4,07 (m, 2 H) e 2,23-2,28 (m, 3 H).
[00272] MS ES+: 397. Intermediário 57: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(3-metilfenil) metil]piridazina
Figure img0095
[00273] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(4-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (3- metilbenzil)zinco(II) em 66% de rendimento.
[00274] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,00-7,50 (m, 15 H), 5,31-5,62 (m, 2 H), 5,11 -5,25 (m, 2 H), 3,97-4,14 (m, 2 H ) e 2,21-2,29 (m, 3H).
[00275] MS ES+: 397. Intermediário 58: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{[3-trifluor metil)fenil]metil}piridazina
Figure img0096
[00276] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(4-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) e cloreto de (3- (trifluormetil)benzil)zinco(II) em 33% de rendimento.
[00277] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7,47-7,54 (m, 4 H), 7,42-7,46 (m, 2 H), 7,29-7,42 (m, 8 H), 6,61 (s, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H) e 4,24 (br s, 2 H).
[00278] MS ES+: 451. Intermediário 58a: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{[3,5-bis (trifluormetil)fenil}piridazina
Figure img0097
[00279] A uma solução de 3,4-bis(benzilóxi)-6- cloropiridazina (Intermediário 1) (1 g, 3,06 mmol) de diciclo-(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,143 g, 0,3 mmol) e acetato de paládio(II) (0,034 g, 0,15 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), sob nitrogênio, foi adicionado o reagente de sobrenadante de zinco [gerado pela adição de 1-(clorometil)-3,5-bis(trifluormetil)benzeno (3 g, 11,43 mmol) a uma suspensão de magnésio (0,694 g, 28,6 mmol) em cloreto de lítio (28,6 mL, 14,28 mmol) em tetrahidrofurano (1 M) e cloreto de zinco(II) (12,57 mL, 12,57 mmol) em tetrahidrofurano, esquentado a 30°C para iniciar e agitado durante uma hora para completar] e a mistura vermelha/marrom resultante foi aquecida a 65°C durante 16 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e salina. As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e o solvente removido em vácuo para produzir um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 0-40% de acetato de etila em petróleo para se obter o composto do título (520 mg 33%).
[00280] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93-8,10 (m, 3 H), 7,23-7,53 (m, 11), 5,49 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H) e 4,34 (s, 2 H).
[00281] MS ES+: 519. Esquema 9:
Figure img0098
Intermediário 59: 4-{2-[5,6-bis(Benzilóxi)piridazin-3- il]etinil)oxan-4-ol
Figure img0099
[00282] 3,4-bis(Benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5, 3,0 g, 9,49 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (24 mL) sob nitrogênio e a solução resultante foi esfriada a -78°C. n-Butil-lítio (solução a 23% em hexano, 7,92 mL, 28,48 mmol, 3,0 eq) foi adicionado lentamente a -78°C e a mistura resultante foi deixada a agitar durante 30 minutos. Dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,0 g, 10,44 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionada lentamente à massa de reação e o conjunto foi deixado esquentar à temperatura ambiente. A mistura em bruto foi, em seguida, vertida para uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (300 mL) e o produto foi extraído em acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salina, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com 0-30% de acetato de etila em hexano) para se obter o material desejado (2,0 g, 501% de rendimento). Esquema 10:
Figure img0100
Intermediário 60: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[2-(3,6-dihidro -2H-piran-4-il)etinil]piridazina
[00283] 4-{2-[5,6-bis(benzilóxi)-piridazin-3- il]etinil}oxan-4-ol (Intermediário 59; 2,0 g, 4,8 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL). Adicionou-se trietilamina (2,94 g, 28,82 mmol, 6,0 equiv.) foi adicionado à solução transparente, seguida pela adição de cloreto de metanossulfonila (1,64 g, 14,42 mmol, 3,0 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente antes de a massa de reação ser vertida em água (200 mL) e o produto foi extraído em acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salina, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para se obter o composto bruto do título (1,0 g, 52% de rendimento) que foi utilizado como tal para o próximo passo sem purificação adicional. Esquema 11;
Figure img0101
Intermediário 61: 5,6-bis(benzilóxi)-N-[(4-Fluorfenil) metil]-N-metilpiridazin-3-amina
[00284] 5,6-bis(Benzilóxi)-N-[(4-fluorfenil)metil] piridazin-3-amina (Intermediário 45; 0,7 g, 1,68 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8 mL) e a solução esfriou-se para 0°C antes de hidreto de sódio (60% em peso, em parafina, 0,101 g, 02:53 mmol, 5,1 equiv.) ser adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos, e iodometano (1,189 g, 08:43 mmol, 5 equiv.) foi adicionado. A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de ser vertida em água (100 mL) e os materiais orgânicos foram extraídos com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salina, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluindo com 0-50% de acetato de etila em hexano) para se obter 5,6-bis(benzilóxi)-N-(4-fluorbenzil)-N-metilpiridazin-3-amina (0,51 g, 64% de rendimento). Esquema 12:
Figure img0102
Intermediário 62: Etil de 5,6-bis(benzilóxi)- piridazino-3-carboxilato
Figure img0103
[00285] 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1, 5,0 g, 15,33 mmol) foi dissolvido em etanol (75 mL) à temperatura ambiente. O acetato de sódio (2,52 g, 30,67 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. Um complexo [1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano (0,877 g, 1,073 mmol) foi adicionado e a reação foi purgada com monóxido de carbono gasoso. Além disso o monóxido de carbono foi borbulhado na reação durante 15 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, o conjunto foi agitado a 90°C com monóxido de carbono borbulhando durante 2 horas. Após a conclusão, a massa de reação foi vertida em água (50 mL) seguido por salina (100 mL) e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram separadas, secas (N2SO4) e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 0-20% de acetato de etila em hexano) para se obter 5,6-bis(benzilóxi)-piridazino-3- carboxilato (3,8 g, 68% de rendimento).
[00286] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,28-7,58 (m, 11 H), 5,73 (s, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,46-4,52 (q, 2 H) e 1,44-1,48 (t, 3 H). Intermediário 63: 5,6-bis(Benzilóxi)-piridazino-3- Carbaldeído
Figure img0104
[00287] Etil 5,6-bis(benzilóxi)-piridazino-3- carboxilato (Intermediário 62; 3,8 g, 10,43 mmol) foi dissolvido em THF (95 ml) e resfriado a 0-5°C sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de hidreto de di-isobutil- alumínio em THF (1 M, 21 mL, 20,8 mmol) foi adicionada a 05°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a reação foi extinta por meio da adição de acetato de etila e, em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A massa resultante foi filtrada e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com diclorometano) para produzir 5,6-bis(benzilóxi)-piridazino- 3-carbaldeído) (2,9 g, 87% de rendimento). Intermediário 64 : (5,6-bis(Benzilóxi)-piridazin-3-il) (ciclopropil)metanol
Figure img0105
[00288] 5,6-bis(Benzilóxi)-piridazino-3-carbaldeído (Intermediário 63; 0,5 g, 1,562 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado a 0-5 °C, sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de brometo de magnésio de ciclopropila em THF (0,5 M, 4,7 ml, 2,34 mmol) foi adicionada a 0-5°C e mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após conclusão, a reação foi extinta por adição de acetato de etila e de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram separadas e lavadas com salina, secas (Na2S04) e concentradas em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 0-2% de metanol em diclorometano) para produzir (5,6-bis(benzilóxi)-piridazin-3- il)(ciclopropil)metanol (0,35 g, 61,9% de rendimento).
[00289] MS ES+: 363. Intermediário 65: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(ciclopropil idenemetil)piridazina
Figure img0106
[00290] (5,6-bis(Benzilóxi)piridazin-3-il) (ciclopropil)metanol (Intermediário 64, 0,34 g, 0,94 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10,2 mL) e arrefeceu-se a 0-5°C sob atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (0,474 g, 4,70 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,162 g, 1,401 mmol) foram adicionados à reação e esta foi deixada a ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão da reação foi extinta vertendo sobre uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram separados, lavados com salina, secos (NaSO4) e concentrados em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 0-10% de acetato de etila em n-hexano) para se obter 3,4-bis(benzilóxi)-6- (ciclopropilidenemetil)piridazina (0,18 g, 56% de rendimento).
[00291] RMN 1H (CD2Cl2) δ 7,28-7,57 (m, 10 H), 6,67 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 5,59 (s, 2 H), 5,14-5,19 (m, 2 H) e 1.90- 2,05 (m, 4 H).
[00292] MS ES+: 345. Intermediário 66: 4,4,5,5-Tetrametil-2-{1-[4-(trifluor metil)fenil]etenil}-1,3,2-dioxaborolano
Figure img0107
[00293] Uma mistura de cloreto de (l,3-bis(2,6-di- isopropilfenil)-2,3-di-hidro-lH-imidazo1-2-il)cobre(II), (0,718 g, 1,469 mmol), terc-butóxido de sódio (0,141 g, 1,469 mmol) e THF (106 mL) foi deixada a agitar sob nitrogênio durante 10 minutos. 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'- bi(l,3,2-dioxaborolano) (8,21 g, 32,3 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi esfriada até -78°C e uma solução de 1-etinil-4-(trifluormetil)benzeno (5 g, 29,4 mmol) em THF (21,30 ml) e metanol (1,308 mL, 32,3 mmol) foi adicionado através de uma seringa. Toda a mistura foi então agitada a -40°C, com esquentamento lento até 20°C durante a noite. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea para produzir uma solução marrom que foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-6% de éter dietílico em petróleo). As frações combinadas foram sujeitas a purificação adicional por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-50% diclorometano em petróleo) para produzir 4,4,5,5-tetrametil-2-{1-[4-(trifluormetil)fenil]etenil}- l,3,2-dioxaborolano como um sólido amarelo (2,82 g, 32%).
[00294] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,67-7,72 (m, 2 H) 7,61-7,66 (m, 2 H) 6,21 (m, 1 H), 6,1 1 (m, 1 H) e 1,28 (s, 12 H). Intermediário 67: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{1-[4-(trifluor metilfenil]etenil}-piridazina
Figure img0108
[00295] Preparado de acordo com o método de 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Intermediário 25) a partir de 3,4-bis(Benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 4,4,5,5-tetrametil-2-{1-[4- (trifluormetil)-fenil]etenil}-l,3,2-dioxaborolano (Intermediário 66) em 48% de rendimento.
[00296] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,72 (m, 2 H), 7,30-7,50 (m, 13 H), 6,02 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,55 (s, 2 H) e 5,31 (s, 2 H).
[00297] MS ES+: 463. Intermediário 68: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{1-[4-(trifluor metil)fenil]-ciclopropil}piridazina
Figure img0109
[00298] Preparado de acordo com o método de 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(1-fenilciclopropil)piridazina (Intermediário 26) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-{1-[4- (trifluormetil)fenil]etenil}-piridazina (Intermediário 67) em 38% de rendimento.
[00299] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,65 (m, 2 H) 7,29-7,48 (m, 12 H) 6,90 (s, 1 H) 5,50 (s, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 1,54-1,59 (m, 2 H) e 1,34-1,38 (m, 2 H).
[00300] MS: ES+: 477. Intermediário 69: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[2-cloro-4- (trifluormetil)fenil]-etinil}piridazina
Figure img0110
[00301] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-((3-metil-4-(trifluormetil)fenil)- etinil)piridazina (Intermediário 74) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1- bromo-2-cloro-4-(trifluormetil)benzeno em 75% de rendimento.
[00302] RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,32 -7,52 (m, 10 H), 5,60 (s, 2 H) e 5,33 (s, 2 H).
[00303] MS: ES+: 495. Intermediário 70: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[2-Fluor-4- (trifluormetil)fenil]etinil}piridazina
Figure img0111
[00304] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-((3-metil-4-(trifluormetil)fenil)- etinil)piridazina (Intermediário 74) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5) e 1- bromo-2-Fluor-4-(trifluormetil)benzeno em 16% de rendimento.
[00305] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,90-8,00 (m, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H) 7,30-7,53 (m, 10 H), 5,60 (s, 2 H) e 5,33 (s, 2 H).
[00306] MS: ES+: 479. Intermediário 71: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-etenil]piridazina
Figure img0112
[00307] Preparado como descrito para 3,4- bis(Benzilóxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Intermediário 25) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1) e 2-[(E) -2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil] etenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano em 77% de rendimento.
[00308] RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,38 (s, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 7,82-7,89 (m, 1 H), 7,67-7,76 (m, 2 H), 7,31-7,54 (m, 10 H), 5,58 (s, 2 H) e 5,32 (s, 2 H).
[00309] MS: ES+: 531. Intermediário 72: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[2,4-bis (trifluormetil)fenil]-etenil]piridazina
Figure img0113
[00310] Preparado a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6- etenilpiridazina (Intermediário 78), de acordo com o processo utilizado para sintetizar o 3,4-bis(benzilóxi)-6- [(E)-2-[2-metil-4-(trifluormetil)fenil]etenil]piridazina (Intermediário 76) em 36% de rendimento.
[00311] RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,27 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 5 H), 7,32-7,46 (m, 6 H), 5,59 (s, 2 H) e 5,35 (s, 2 H). Intermediário 73: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[3,4-bis (trifluormetil)fenil]-etenil]piridazina
Figure img0114
[00312] 3,4-bis(Benzilóxi)-6-etenilpiridazina (Intermediário 78: 0,578 g, 1,816 mmol), carbonato de césio (0,887 g, 2,72 mmol), dicloropaládiotriciclohexilfosfano (1:2) (0,067 g, 0,091 mmol) e 4-cloro-l,2-bis (trifluormetil)benzeno (0,542 g, 2,179 mmol) foram combinados. O recipiente de reação foi evacuado e purgado com nitrogênio antes de tolueno (6,05 mL) ser adicionado sob vácuo e a solução ser agitada sob nitrogênio e aquecida a 140°C durante 11 horas. Ao extinguir com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a mistura resultante foi diluída com diclorometano, passada através de um separador de fases e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de eluição (sílica, 0-50% de acetato de etila em petróleo) para produzir 3,4- bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[3,4-bis (trifluormetil)fenil]- etenil]-piridazina em bruto, que foi utilizado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional.
[00313] MS: ES+: 531. Intermediário 74: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-((3-metil-4- (trifluormetil)fenil)-etinil)piridazina
Figure img0115
[00314] 3,4-bis(Benzilóxi)-6-etinilpiridazina (Intermediário 5, 3,0 g, 9,48 mmol), iodeto de cobre(I) (0,181 g, 0,948 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)- paládio(II) (0,333 g, 0,474 mmol), foram combinados. O vaso de reação foi purgado com nitrogênio, seguido da adição de 4-bromo-2-metil-1-(trifluormetil)benzeno (2,493 g, 10,43 mmol), l,8-diazabicicloundec-7-eno (8,66 g, 56,9 mmol) e tetrahidrofurano (32 mL) antes de a mistura resultante ser deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi temperada com salina e extraída com acetato de etila (2 x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salina, secos (MgSO4) e concentrados em vácuo para se obter uma goma marrom escura. A goma foi purificada por cromatografia em coluna (sílica, 0-50% de acetato de misturados em petróleo) para produzir 3,4-bis(benzilóxi)-6- ((3-metil-4-(trifluormetil)fenil)-etinil)-piridazina como um óleo marrom escuro (1,22 g, 27%).
[00315] RMN 1H (CD2Cl2) δ 7,49-7,67 (m, 3 H), 7,33-7,46 (m, 10 H), 7-06 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H) e 2,50 (s, 3 H).
[00316] MS ES+: 475. Intermediário 75: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[3-cloro-4- (trifluormetil)fenil]-etinil}piridazina
Figure img0116
[00317] Preparado como descrito para 3,4- bis(benzilóxi)-6-((3-metil-4-(trifluormetil)-fenil)etinil) piridazina (Intermediário 74), utilizando 4-bromo-2-cloro- 1-(trifluor-metil)benzeno em 98% de rendimento.
[00318] RMN 1H (CD2Cl2) δ 7,80 (s, 1 H), 7,71-7,76 (m, 1 H), 7,62-7,69 (m, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,32-7,46 (m, 9 H), 7,08 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H) e 5,22 (s, 2 H).
[00319] MS ES+: 495. Intermediário 76: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[2-metil -4-(trifluormetil)fenil]etenil]piridazina
Figure img0117
[00320] 1-Bromo-2-metil-4-(trifluormetil)benzeno (1,144 g, 4,79 mmol), 3,4-bis(benzilóxi)-6-etenilpiridazina (Intermediário 78; 1,27 g, 3,99 mmol), acetato de paládio(II) (0,045 g, 0,199 mmol), trietilamina (10:56 mL, 76 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,243 g, 0,798 mmol) e acetonitrila (8 mL) foram combinados. A mistura de reação foi sujeita a irradiação de micro-ondas, a 120°C durante 30 minutos antes de ser temperada com água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salina, secos (MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir uma goma laranja. Esta foi purificada por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-30% de acetato de etila em petróleo) para produzir 3,4-bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[2-metil-4- (trifluormetil)fenil]etenil]piridazina como um sólido branco (01:04 g, 55%).
[00321] RMN 1H (CD2Cl2) δ 7,78 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,26-7,57 (m, 13 H), 7,09 (br. s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H) e 2,52 (s, 3 H).
[00322] MS ES+: 477. Intermediário 77: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[3,5- diFluor-4-(trifluormetil)fenil]etenil]piridazina
Figure img0118
[00323] Uma mistura de 3,4-bis(benzilóxi)-6- etenilpiridazina (Intermediário 78; 1,09 g, 3,42 mmol), tri- o-tolilfosfina (0,208 g, 0,685 mmol), acetato de paládio(II) (0,038 g, 0,171 mmol), 5-bromo-1,3-diFluor-2- (trifluormetil)benzeno (1,07 g, 4,11 mmol), trietilamina (9,07 mL, 65,1 mmol) e acetonitrila (10 mL) foi submetida a irradiação de micro-ondas a 120°C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea para remover o precipitado branco insolúvel e o filtrado partilhado entre acetato de etila e salina. Os orgânicos foram secos (MgSO4) e concentrados em vácuo antes de o produto bruto ser purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-30% de acetato de etila em petróleo) para produzir 3,4-bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[3,5-difluor-4- (trifluormetil)fenil]etenil]piridazina, o composto do título como um sólido amarelo (1,21 g, 71%).
[00324] RMN 1H (CD2Cl2) δ 7,56 (d, 2 H), 7,34-7,52 (m, 10 H), 7,27 (d, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H) e 5,28 (s, 2 H).
[00325] MS ES+: 499. 3,4-bis(benzilóxi)-6-etenil Piridazina
Figure img0119
[00326] Um recipiente contendo um composto 2,4,6- trietenil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane com piridina (1:1) (1,105 g, 4,59 mmol), 3,4-bis(benzilóxi)-6-cloropiridazina (Intermediário 1, 3 g, 9,18 mmol) e carbonato de potássio (3,17 g, 22,95 mmol) foi evacuado e lavado com nitrogênio. Dioxano (30 ml) e água (3 ml) foram adicionados em vácuo e a reação foi desgaseificada antes de tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(0) (0,530 g, 0,459 mmol) ser adicionado. A mistura resultante foi então aquecida a 80°C durante 18 horas e após o resfriamento, diluída com acetato de etila e lavada com solução de carbonato de sódio aquoso saturado. As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e o solvente removido a vácuo para produzir um óleo marrom. Este foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 0-30% de acetato de etila em petróleo) para produzir 3,4- bis(benzilóxi)-6-etenilpiridazina rendimento).
[00327] RMN 1H (CDCl3) δ 7,51-7,65 (m, 2 H), 7,29-7,49 (m, 8 H), 6,82-6,98 (m, 2 H), 5,89-6,03 (m, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 5,45-5,59 (m, 1 H) e 5,24 (s, 2 H).
[00328] MS ES+: 319. Intermediário 79: 3,4-bis(Benzilóxi)-6-[(E)-2-[3-Fluor -4-(trifluormetil)-fenil]etenil]piridazina
Figure img0120
[00329] Um vaso contendo 3,4-bis(benzilóxi)-6- etenilpiridazina (Intermediário 78, 1,09 g, 3,42 mmol), tris-(2-metilfenil) fosfano (0,208 g, 0,685 mmol), 2-fluro- 4-iodo-1-(trifluormetil)benzeno (1,191 g, 4,11 mmol) e acetato de paládio(II) (0,038 g, 0,171 mmol) foi evacuado e acetonitrila (10 ml) e trietilamina (9,07 ml, 65,1 mmol) foram adicionados em vácuo e, em seguida, a mistura foi purgada com nitrogênio. A reação foi então aquecida no microondas a 80°C durante 4 horas e, após resfriamento, foi diluída com diclorometano e lavada com solução de cloreto de amónio aquoso saturado. Os orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e o solvente removido em vácuo para produzir um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluindo com 30-100% de diclorometano em petróleo) para produzir 3,4-bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[3-Fluor-4- (trifluormetil)fenil]etenil]piridazina (1,1 g, 2,29 mmol, 67% de rendimento).
[00330] RMN 1H (CDCl3) δ 7,53-7,68 (m, 3 H), 7,31-7,53 (m, 12 H), 6,97 (s, 1 H), 5,71 (s, 2 H) e 5,28 (s, 2 H).
[00331] MS ES+: 481. 2. Exemplos Esquema A:
Figure img0121
Exemplo 1: 4-Hidróxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)- ona
Figure img0122
[00332] 3,4-bis(Benzilóxi)-6-(feniletinil)piridazina (Intermediário 2; 320 mg, 0,815 mmol) foi dissolvido em etanol e paládio sobre carbono (87 mgs, 0,815 mmol) foi adicionado antes da mistura ser purificada e submetida a gás hidrogênio. A reação foi em seguida filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica usando 0-10% de metanol em diclorometano, para se obter um sólido vermelho. Este foi triturado com etanol para produzir o composto do título bruto na forma de um sólido branco e as águas-mães foram evaporadas e dissolvidas numa quantidade mínima de dimetilsulfóxido e purificadas por cromatografia em sílica de fase reversa C18 para produzir 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (31 mg, 0,14 mmol, 17,6% de rendimento).
[00333] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, br, 1 H), 10,7 (s, br, 1 H), 7,15-7,30 (m, 6 H), 2,85-2,95 (m, 2 H) e 2,76-2,83 (s, 2 H).
[00334] MS ES+: 217. Exemplo 2: 6-[2-(4-Fluorfenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0123
[00335] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(4-fluorfenil)etinil]piridazina (Intermediário 3).
[00336] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22-7,28 (m, 2 H), 7,05-7,13 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 2,85-2,94 (m, 2 H) e 2,732,79 (m, 2H)
[00337] MS ES+: 236. Exemplo 3: 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluormetil)piridin-2- il]etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0124
[00338] 3,4-bis(benzilóxi)-6-{[5-(trifluormetil) piridina-2-il]etinil}piridazina (Intermediário 6; 460 mg, 0,997 mmol) foi dissolvido em etanol e paládio sobre carbono foi adicionado antes da mistura ser purificada e submetida a gás de hidrogênio. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido em vácuo para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase reversa, utilizando 590% de acetonitrila em água acidificada (ácido trifluoracético 0,05%) para se obter, após recristalização a partir de uma mistura de etano1-heptano, 4-hidróxi-6-(2- (5-(trifluormetil)piridin-2-il)etil)piridazin-3(2H)-ona (136 mg, 0,48 mmol, 48% de rendimento).
[00339] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (br s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,11 1H), 6,62 (s, 1H), 3,13-3,19 (m, 2 H) e
[00340] MS ES+: 286. Esquema B:
Figure img0125
piridazin-3(2H)-ona
Figure img0126
[00341] A uma solução de 6-[(4-clorobenzil)-sulfanil]- 3,4-bis [(4-metóxibenzil)oxi]piridazina (Intermediário 8; 527 mg, 1,04 mmol) em metanol (5177 μL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4,0 M, 5177 μL, 20,71 mmol) e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo para produzir um sólido amarelo que foi recristalizado a partir de etanol para se obter 6-[(4- clorobenzil)sulfanil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona como cristais brancos (153 mg, 56,9 mmol, 55%).
[00342] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,99 (s, br, 1 H), 10,6 (s, br, 1 H), 7,35-7,46 (m, 4 H), 6,53 (s, 1 H) e 4,24 (s, 2 H).
[00343] MS ES+: 269. Exemplo 5: 4-Hidróxi-6-{2-[6-(trifluormetil)piridin-3- il]etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0127
[00344] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-{[6-(trifluormetil)piridin-3- il]etinil}piridazina (Intermediário 9) exceto que a reação foi realizada numa mistura de metanol e tetrahidrofurano (1:1). O produto bruto resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa sob condições ácidas para se obter a 4- hidróxi-6-{2-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]etil}piridazin- 3(2H)-ona como um sólido de cor creme (26% de rendimento).
[00345] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,68 (br s, 1 H), 10,80 (s, br, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,92-7,98 (m, 1 H), 7,807,88 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,98-3,08 (m, 2 H) e 2,80-2,88 (m, 2 H).
[00346] MS ES+: 286. Exemplo 6: 6-[2-(3-Fluorfenil)-etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0128
[00347] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(3-fluorfenil)etinil]piridazina (Intermediário 10), exceto que a reação foi realizada em metanol. O produto bruto resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e heptano para se obter 6- [2-(3-fluorfenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona como cristais de cor creme (rendimento = 63%).
[00348] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,67 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,25-7,38 (s, 1 H), 6,95-7,15 (m, 3 H), 6,61 (s, 1 H), 2,88-2,95 (m, 2 H) e 2,73-2,81 (m, 2 H).
[00349] MS ES+: 235. Exemplo 7: 6-[2-(2-Fluorfenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0129
[00350] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(2-Fluorfenil)etinil]piridazina (Intermediário 11).
[00351] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (br s, 1 H), 10,77 (br s, 1 H), 7,21 -7,35 (m, 2 H), 7,08-7,21 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 2,85-2,95 (m, 2 H) e 2,72-2,79 (m, 2H)
[00352] MS ES+: 235. Exemplo 8: 6-[2-(3,5-diFluorfenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0130
[00353] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(3,5-diFluorfenil)etinil]piridazina (Intermediário 12). O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Cl8 10g) de cartucho eluindo com 0-100% de metanol e água com modificador de ácido, para se obter um óleo concreto alaranjado claro. Este foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e heptano para produzir um sólido cor de pêssego (rendimento = 29%).
[00354] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,69 (br s, 1 H), 10,74 (br s, 1H), 6,95-7,05 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H), 2,882,95 (m, 2 H) e 2,74-2,81 (m, 2 H).
[00355] MS ES+: 253. Exemplo 9: 6-[2-(3,4-DiFluorfenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0131
[00356] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[2-(3,4-diFluorfenil)etinil]piridazina (Intermediário 13). O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com 5-100% de acetonitrila em água com um modificador de ácido fórmico a 0,05% em água.
[00357] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, br, 1 H), 10,8 (s, br, 1 H), 7,24-7,38 (m, 2 H), 7,02-7,09 (m, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 2,84-2,92 (m, 2 H) e 2,72-2,81 (m, 2 H).
[00358] MS ES+: 253. Exemplo 10: 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluormetóxi)fenil] etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0132
[00359] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(Benzilóxi)-6-{2-[3-(trifluormetóxi)fenil]etinil} piridazina (Intermediário 14). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (C18 30 g) com cartucho, eluindo de 0-100% de metanol em água com modificador de ácido e as frações apropriadas foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etila/ heptano para produzir um sólido branco (rendimento = 23%).
[00360] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,35-7,45 (m, 1 H), 7,15-7,30 (m, 3 H), 6,51 (s, 1 H), 2,92-2,98 (m, 2 H) e 2,74-2,84 (m, 2 H).
[00361] MS ES+: 301. Exemplo 11: 4-hidróxi-6-{2-[3-(trifluormetóxi)fenil] etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0133
[00362] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-{2-[3-(trifluormetil)fenil]etinil} piridazina (Intermediário 15), exceto que a reação foi realizada numa mistura de metanol e tetrahidrofurano (2:1). O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com 5-80% de acetonitrila/água com um modificador de ácido fórmico a 0,05% em água. O produto bruto foi recristalizado a partir de etanol/heptano para produzir um sólido branco (rendimento = 27%).
[00363] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,7 (s, br, 1 H), 10,7 (s, br, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,49-7,53 (m, 3 H), 6,61 (s, 1 H), 2,95-3,01 (m, 2 H) e 2,77-2,81 (m, 2 H).
[00364] MS ES+: 285. Exemplo 12: 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluormetil)piridin- 3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0134
[00365] A uma solução de 3,4-bis(benzilóxi)-6-{2-[5- (trifluormetil)piridin-3-il]etinil}piridazina (Intermediário 16, 1,5 g) em metanol (10 mL) foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (0,04 g) lentamente sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada através de um leito de terra diatomácea "Celite" (marca registada), sob atmosfera de nitrogênio e lavada com metanol antes do filtrado ser concentrado sob vácuo para produzir 3,4- bis(benzilóxi)-6-(2-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)- piridazina bruta (0,4 g, 0,86 mmol). Este foi retomado em metanol (10 mL) à temperatura ambiente e 10% de paládio sobre carbono (0,04 g) foi adicionado lentamente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então agitada sob atmosfera de hidrogênio (200 psi) à temperatura ambiente durante a noite, antes de ser filtrada através de um leito de terra diatomácea "Celite" sob atmosfera de nitrogênio e lavada com metanol. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para produzir o produto bruto (0,2 g) o qual foi purificado por HPLC preparativa para se obter 4-hidróxi-6-{2-[5-(trifluormetil) piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona homogênea (0,03 g, 81,6% de rendimento).
[00366] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,72 (s, br, 1 H), 10,81 (s, br, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,00-3,34 (m, 2 H) e 2,81-2,85 (m, 2 H).
[00367] MS ES+: 286. Exemplo 13: 6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona
Figure img0135
[00368] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-(ciclohexiletinil)piridazina (Intermediário 17), exceto que a reação foi realizada numa mistura de metanol e tetrahidrofurano (1:1). O produto bruto resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa sob condições ácidas. O sólido obtido foi recristalizado a partir de éter metil-terc-butílico e acetato de etila para se obter 6-(2-ciclohexiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona como um sólido de cor creme (11% de rendimento).
[00369] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (br s, 1 H), 10,68 (br s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 1,56-1,76 (m, 5 H), 1,38-1,49 (m, 2 H), 1,05-1,27 (m, 4 H), 0,80-0,97 (m, 2 H)
[00370] MS ES+: 223. Exemplo 14: 6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona
Figure img0136
[00371] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-(ciclopropiletinil)piridazina (Intermediário 18), exceto que a reação foi realizada em etanol. O produto bruto resultante foi purificado por meio de HPLC preparativo sob condições ácidas para se obter 6-(2- ciclopropiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona como um sólido de cor creme (14% de rendimento).
[00372] RMN 1H (400 MHz, MeOH-d6) δ 6,55 (s, 1 H), 2,552,63 (m, 2 H), 1,45-1,54 (m, 2 H), 0,67-0,75 (m, 1 H), 0,38 - 0,42 (m, 2 H) e - 0,04-0,06 (m, 2 H)
[00373] MS ES+: 181. Exemplo 15: 6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona
Figure img0137
[00374] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-(ciclopentiletinil)piridazina (Intermediário 19), exceto que a reação foi realizada numa mistura de metanol e tetrahidrofurano (1:1). O produto bruto resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa sob condições ácidas para se obter 6-(2-ciclopentiletil)-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona, após recristalização a partir de etanol e heptano como um sólido branco (51% de rendimento).
[00375] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (br s, 1 H), 10,67 (br s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 2,41-2,48 (m, 2 H), 1,67 - 1,79 (m, 3 H), 1,41-1,63 (m, 6 H), 1,00-1,15 (m, 2 H).
[00376] MS ES+: 209. Exemplo 16: 4-Hidróxi-6-[2-(4-metóxiciclohexil)etil] piridazin-3(2H)-ona
Figure img0138
[00377] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(4-metóxiciclohex-1-en-1-il)- etinil]piridazina (Intermediário 20) exceto que a reação foi realizada em metanol. O produto bruto resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa sob condições ácidas para se obter 4-hidróxi-6-[2-(4-metóxiciclohexil)etil] piridazin-3(2H)-ona (mistura de isômeros) como um sólido branco (26% de rendimento).
[00378] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (s, 1 H), 10,66 (br s, 1 H), 6,52-6,55 (m, 1 H), 3,21 e 3,18 (2 singuletos, total de 3 H), 2,97-3,08 (m, 1 H), 2,40-2,47 (m, 2 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 1,70 - 1,80 (m, 2 H), 0,84-1,51 (m, 8 H)
[00379] MS ES+: 253. Exemplo 17: 6-[2-(2,4-Difluorfenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0139
[00380] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(2,4-difluorfenil)etinil]piridazina (Intermediário 21), exceto que a reação foi realizada numa mistura de etanol e tetrahidrofurano (1:1). O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (Cl8, 25g) com cartucho eluindo de 5-100% de acetonitrila/água com ácido modificador e as frações apropriadas combinadas para produzir um sólido amarelo. Este foi recristalizado a partir de etanol para produzir um sólido branco (rendimento = 26%).
[00381] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,24-7,40 (m, 1 H), 7,09-7,26 (m, 1 H), 6,93-7,07 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 2,82-2,97 (m, 2 H), 2,63-2,80 (m, 2 H).
[00382] MS ES+: 253. Exemplo 18: 6-{2-[3-(difluormetil)fenil]etil}-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona
Figure img0140
[00383] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(3-(difluormetil)-fenil)-etinil] piridazina (Intermediário 22), exceto que a reação foi realizada numa mistura de etanol e tetrahidrofurano (1:1). O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (25 g C18) com cartucho, eluindo com 5-100% de acetonitrila/água com ácido modificador e as frações apropriadas combinadas para produzir um sólido alaranjado pálido (rendimento = 32%).
[00384] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,77 (br s, 1 H), 7,33-7,47 (m, 5 H), 6,79-7,18 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,89-3,00 (m, 2 H), 2,71-2,83 (m, 2 H).
[00385] MS ES+: 267. Exemplo 19: 6-Benzil-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona
Figure img0141
[00386] A uma solução desgaseificada de 6-benzil-3,4- bis(benzilóxi)piridazina (Intermediário 23: 0,16 g, 0,418 mmol) em metanol (4,18 mL) foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (0,045 g, 0,042 mmol). A mistura foi desgaseificada, evacuada e cheia com hidrogênio a partir de um balão. Após 1 hora, a mistura de reação foi desgaseificada e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea "Celite", lavada com metanol e concentrada para produzir um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (25 g C18) com cartucho eluindo com 5-100% de acetonitrila/água com ácido modificador e as frações apropriadas combinadas para produzir um sólido de cor creme (rendimento = 77%).
[00387] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (br s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,15-7,40 (m, 5 H), 6,46 (s, 1 H), 3,79 (s, 2 H).
[00388] MS ES+: 203. Exemplo 20: 6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidropiridazin- 3(2H)-ona
Figure img0142
[00389] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(3-cloro-metil)fenil)etinil]piridazina (Intermediário 24) exceto que a reação foi realizada em acetato de etila. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (50 g Cl8) com cartucho eluindo com 5-100% de acetonitrila/água com ácido modificador e as frações apropriadas combinadas para produzir um sólido alaranjado. Este foi recristalizado a partir de acetato de etila para produzir um sólido branco (rendimento = 32%).
[00390] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,72 (br s, 1 H), 7,10-7,40 (m, 4 H), 6,60 (s, 1 H), 2,82-3,05 (m, 2 H), 2,71-2,82 (m, 2 H).
[00391] MS ES+: 251. Exemplo 21: 4-Hidróxi-6-(l-fenilciclopropil)piridazin- 3(2H)-ona
Figure img0143
[00392] Preparado como descrito para 4-hidróxi-6-(2- fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-(1-fenilciclopropil)piridazina (Intermediário 26), exceto que a reação foi realizada em acetato de etila. O material bruto foi recristalizado a partir de acetato de etila para produzir um sólido rosa (rendimento = 27%).
[00393] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,74 (br s, 1 H), 7,13-7,39 (m, 5 H), 6,32 (s, 1 H), 1,27-1,39 (m, 2 H), 1,10-1,24 (m, 2 H).
[00394] MS ES+: 229. Exemplo 22: 4-[2-(5-hidróxi-6-oxo-l,6-dihidropiridazin -3-il)etil]benzonitrila
Figure img0144
[00395] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 4-{2-[5,6-bis(benzilóxi)-piridazin-3-il]etinil} benzonitrila (Intermediário 27), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi composta a partir de tetrahidrofurano e metanol (1:1) e o composto final foi recristalizado a partir de tetrahidrofurano.
[00396] RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ 12,59 (br s, 1 H), 10,66 (br s, 1 H), 7,56-7,78 (m, 2 H), 7,27-7,44 (m, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 2,82-3,01 (m, 2 H) e 2,56-2,82 (m, 2 H).
[00397] MS ES+: 242. Exemplo 23: 6-[2-(3-Fluor-4-metilfenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0145
[00398] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-[2-(3-fluor-4-metilfenil) etinil]piridazina (Intermediário 28), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi de acetato de etila e metanol (1:1) e o produto final foi recristalizado a partir de acetato de etila.
[00399] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,09-7,24 (m, 1 H), 6,85-7,07 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 2,80-2,93 (m, 2 H), 2,68-2,77 (m, 2 H) e 2,18 (s, 3 H).
[00400] MS ES+: 249. Exemplo 24: 6-[2-(4-Fluor-3-metilfenil)eti1-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0146
[00401] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-[2-(4-fluor-3-metilfenil) etinil]piridazina (Intermediário 29), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi feita de acetato de etila e metanol (1:1) e o material final foi recristalizado a partir de acetato de etila.
[00402] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,70 (br s, 1 H), 6,90-7,20 (m, 3 H), 6,58 (s, 1 H), 2,61-2,91 (m, 4 H) e 2,20 (s, 3 H).
[00403] MS ES+: 249. Exemplo 25: 6-[2-(3,4-Dimetóxifenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0147
[00404] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-[2-(3,4-dimetóxifenil) etinil]piridazina (Intermediário 30) exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi de etanol e tetrahidrofurano (1:1) e o material final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptano.
[00405] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (br s, 1 H), 10,69 (br s, 1 H), 6,76-6,94 (m, 2 H), 6,63-6,77 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,59-3,82 (m, 6 H) e 2,60-2,91 (m, 4 H).
[00406] MS ES+: 277. Exemplo 26: 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluormetóxi)fenil] etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0148
[00407] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-((3 (trifluormetóxi) fenil)etinil)piridazina (Intermediário 39) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi etanol e o composto final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptano.
[00408] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,36-7,45 (m, 1 H), 7,13-7,30 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H), 2,88-2,99 (m, 2 H) e 2,73-2,82 (m, 2 H).
[00409] MS ES+: 301. Exemplo 27: 6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0149
[00410] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-((4-clorofenil)etinil) piridazina (Intermediário 34), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi tetrahidrofurano e o composto final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptano.
[00411] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1 H), 10,72 (br s, 1 H), 7,14-7,44 (m, 4 H), 6,58 (s, 1 H), 2,83-2,92 (m, 2 H) e 2,69-2,79 (m, 2 H).
[00412] MS ES+: 251, 253. 6-[2-(2-Clorofenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0150
[00413] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-((2-clorofenil)etinil) piridazina (Intermediário 35), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi acetato de etila e o material final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptano
[00414] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s 1 H), 10,73 (br s, 1 H), 7,14-7,46 (m, 4 H), 6,58 (s, 1 (m, 2 H) e 2,70-2,81 (m, 2 H).
[00415] MS ES+: 251, 253. 4-Hidróxi-6-{2-[2-(trifluormetil)fenil] etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0151
[00416] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-((2-trifluormetil fenil)etinil)piridazina (Intermediário 40), exceto que o produto final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptano.
[00417] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (br s, 1 H), 10,79 (br s, 1 H), 7,35-7,74 (m, 4 H), 6,56 (s, 1 H), 2,973,11 (m, 2 H) e 2,71-2,82 (m, 2 H).
[00418] MS ES+: 285. Exemplo 30: 6-(4-(Difluormetóxi)fenetil)-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0152
[00419] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-((4-(difluormetóxi) fenil)etinil)piridazina (Intermediário 36) exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi composta de tetrahidrofurano e metanol e o material final foi recristalizado a partir de 2-propanol e heptanos.
[00420] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,17-7,24 (m, 2 H), 7,00-7,11 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 6,31-6,74 (m, 1 H), 2,913,00 (m, 2 H) e 2,81-2,91 (m, 2 H).
[00421] MS ES+ 283. Exemplo 31: 6-4-(Trifluormetóxi)fenetil)-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0153
[00422] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-((4-(trifluormetóxi)fenil) etinil)piridazina (Intermediário 37), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi composta de tetrahidrofurano e metanol e o composto final foi recristalizado a partir de MTBE e heptano.
[00423] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H), 7,21-7,41 (m, 4 H), 6,61 (s, 1 H) e 2,67-2,99 (m, 4 H).
[00424] MS ES+ 301. Exemplo 32: 6-(3-(Difluormetóxi)fenetil)-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0154
[00425] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-((3-(difluormetóxi)fenil) etinil)piridazina (Intermediário 38) exceto que a mistura de mistura de solventes utilizada para a hidrogenação foi composta de tetrahidrofurano e metanol e o composto final foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e heptano.
[00426] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (br s, 1 H), 6,92-7,43 (m, 6 H), 6,58 (s, 1 2,83-2,97 (m, 2 H) e 2,70-2,84 (m, 2 H).
[00427] MS ES+ 283. Exemplo 33: 6-[1-(4-Fluorfenil)ciclopropil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0155
CT N F
[00428] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-[1-(4-Fluorfenil) ciclopropil]piridazina (Intermediário 42) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi acetato de etila e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e MTBE.
[00429] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 612,69 (s, 1 H), 10,77 (br s, 1 H), 7,26-7,42 (m, 2 H), 7,01-7,26 (m, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 1,28-1,39 (m, 2 H) e 1,09-1,22 (m, 2 H).
[00430] MS ES+: 247. Exemplo 34: 6-[1-(4-Fluorfenil)etil]-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0156
[00431] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Intermediário 41), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação consistiu em acetato de etila e tetrahidrofurano e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de heptano e de MTBE.
[00432] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1 H), 10,74 (br s, 1 H), 7,24-7,35 (m, 2 H), 7,00-7,19 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 3,85-4,13 (m, 1 H) e 1,38-1,55 (m, 3 H).
[00433] MS ES+: 235. Exemplo 35: 4-Hidróxi-6-{1-[3-(trifluormetil)fenil] etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0157
[00434] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-(3-metilbut-1-inil) piridazina (Intermediário 43), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi feita de acetato de etila e tetrahidrofurano e o produto foi recristalizado a partir de heptano e MTBE.
[00435] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1 H), 10,80 (br s, 1 H), 7,47-7,66 (m, 4 H), 6,51 (s, 1 H), 4,02-4,25 ( m, 1 H), 1,41-1,60 (m, 3 H)
[00436] MS ES+: 285 Exemplo 36: 4-Hidróxi-6-{2-[4-(trifluormetil)fenil] etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0158
[00437] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de (E)-3,4-bis(benzilóxi)-6-(4-(trifluormetil) estiril)piridazina (Intermediário 44), exceto que o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de heptano e acetato de etila.
[00438] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,73 (br s, 1 H), 7,58-7,68 (m, 2 H), 7,40-7,49 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 2,92-3,03 (m, 2 H) e 2,72-2,85 (m, 2 H)
[00439] MS ES+: 285. Exemplo 37: 6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona
Figure img0159
[00440] Uma suspensão de 5,6-bis(benzilóxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina (Intermediário 46; 2,44 mmol) e paládio sobre carbono (10% em peso de carga, base seca, 0,259 g, 0,244 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de terra diatomácea comercialmente vendida sob a marca registada 'Celite', efetuando a eluição com acetato de etila, tetrahidrofurano e metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir um sólido marrom, que foi triturado a partir de acetato de etila para produzir o composto do título como um sólido marrom pálido (27,9 mg, 38%).
[00441] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81-11,98 (m, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,12 (d, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 0,84-1,01 (m, 1 H), 0,36-0,51 (m, 2 H) e 0,09-0,26 (m, 2 H).
[00442] MS ES+ 196. Exemplo 38: 6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona
Figure img0160
[00443] Preparado de acordo com o procedimento para 6- ((ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona (Exemplo 37) utilizando 5,6-bis(benzilóxi)-N- (ciclohexilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina (Intermediário 47), mas purificado por cromatografia IC18 de fase reversa, eluindo com 5-100% de acetonitrila/água com um modificador de amónia 0,1%, tanto na água como no acetonitrila para produzir o composto do título como um sólido de cor creme pálido (45 mg, 26%).
[00444] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,88 (br s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 2,98-3,13 (m, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 1,521,74 (m, 6 H), 1,04-1,26 (m, 3 H) e 0,82-0,99 (m, 2 H).
[00445] MS ES+ 238. Exemplo 39: 6-(3-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0161
[00446] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(3-clorofenil)metil]piridazina (Intermediário 48), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o acetato de etila e o produto foi recristalizado a partir de acetato de etila.
[00447] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1 H), 10,83 (br s, 1 H), 7,15-7,40 (m, 4 H), 6,52 (s, 1 H) e 3,81 (s, 2 H).
[00448] MS ES+: 237 e 239. Exemplo 40: 6-(4-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0162
[00449] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(4-clorofenil)metil]piridazina (Intermediário 49), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o acetato de etila e tetrahidrofurano e o produto foi recristalizado a partir de acetato de etila.
[00450] RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ 12,74 (s, 1 H), 10,81 (br s, 1 H), 7,32-7,45 (m, 2 H), 7,16-7,32 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H) e 3,79 (s, 2 H).
[00451] MS ES+: 237 e 239. Exemplo 41: 6-(Ciclohexilmetil)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona
Figure img0163
[00452] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-(ciclohexilmetil)piridazina (Intermediário 50) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o acetato de etila e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de MTBE e heptanos.
[00453] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1 H), 10,64 (br s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 2,21 -2,39 (m, 2 H), 1,44-1,72 (m, 6 H), 1,03-1,25 (m, 3 H) e 0,75-1,05 (m, 2 H).
[00454] MS ES+: 209. Exemplo 42: 6-(4-Fluorbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0164
[00455] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(4-Fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 51), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o acetato de etila e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de MTBE e heptanos.
[00456] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1 H), 10,79 (br s, 1 H), 7,22-7,33 (m, 2 H), 6,96-7,18 (m, 2 H), 6,47 (s, 1 H) e 3,79 (s, 2 H).
[00457] MS ES+: 221. Exemplo 43: 6-(2-Cloro-6-fluorbenzil)-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona
Figure img0165
[00458] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(2-cloro-6-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 52) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi tetrahidrofurano e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de MTBE e heptanos.
[00459] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1 H), 10,90 (br s, 1 H), 7,31-7,48 (m, 2), 7,05-7,32 (m, 1 H), 6,55 (s, 1) e 4,00 (s, 2 H).
[00460] MS ES+: 255, 257. Exemplo 44: 6-(2-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0166
[00461] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(2-clorofenil)metil]piridazina (Intermediário 53), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi tetrahidrofurano e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de MTBE e heptanos.
[00462] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1 H), 10,80 (br s, 1 H), 7,40-7,57 (m, 1 H), 7,20-7,42 (m, 3 H), 6,48 (s, 1 H) e 3,95 (s, 2 H).
[00463] MS ES+: 237, 239. Exemplo 45: 6-(3-Fluorbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0167
[00464] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(3-fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 54), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o etanol e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de MTBE e heptanos.
[00465] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1 H), 10,82 (br s, 1 H), 7,25-7,44 (m, 1 H), 6,99-7,14 (m, 3 H), 6,41 6,58 (m, 1 H) e 3,68-3,89 (m, 2 H).
[00466] MS ES+: 221. Exemplo 46: 6-(2-Fluorbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0168
[00467] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(2-Fluorfenil)metil]piridazina (Intermediário 55), exceto que o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptanos.
[00468] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (br s, 1 H), 10,85 (br s, 1 H), 7,26-7,37 (m, 2 H), 7,12-7,22 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H) e 3,85 (s, 2 H).
[00469] MS ES+: 221. Exemplo 47: 6-(4-Metilbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0169
[00470] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(4-metilfenil)metil]piridazina (Intermediário 56), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi constituída por tetrahidrofurano e acetato de etila e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptanos.
[00471] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (br s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H), 7,12 (s, 4 H), 6,42 (s, 1 H), 3,64-3,82 (s, 2 H) e 2,26 (s, 3 H).
[00472] MS ES+: 217. Exemplo 48: 6-(3-Metilbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona
Figure img0170
[00473] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(3-metilfenil)metil]piridazina (Intermediário 57), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi composta a partir de tetrahidrofurano e acetato de etila e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptano.
[00474] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (br s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,14 7,25 (m, 1 H), 6,96-7,10 (m, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 3,74 (s, 2 H) e 2,17-2,35 (m, 3 H).
[00475] MS ES+: 217. Exemplo 49: 4-Hidróxi-6-(3-(trifluormetil)benzil) piridazin-3(2H)-ona
Figure img0171
[00476] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-(3-(trifluormetil)benzil)piridazina (Intermediário 58), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o acetato de etila e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptanos.
[00477] RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 10,68 (br s, 1 H), 7,40-7,70 (m, 4 H), 6,56 (s, 1 H) e 3,99 (s, 2 H).
[00478] MS ES+ 271. Exemplo 50: 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluormetil)piridin-3-il] etil}piridazin-3(2H)-ona
Figure img0172
[00479] 3,4-bis(Benzilóxi)-6-{2-[5-(trifluormetil) piridin-3-il]etinil}piridazina (Intermediário 31, 1,5 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e 10% de paládio sobre carbono (0,04 g) foi adicionado antes da mistura ser purificada e submetida a gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A massa de reação foi, em seguida, filtrada através de uma camada de celite sob uma atmosfera de nitrogênio e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo antes de o produto bruto ser redissolvido em metanol (10 mL) e 10% de paládio sobre carbono (0,04 g) foi adicionado antes da mistura ser purificada e submetida a uma pressão de gás de hidrogênio (200 psi), agitando à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão a mistura resultante foi filtrada através de celite sob nitrogênio e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto bruto (0,2 g) o qual foi então purificado por HPLC preparativa para produzir 4-hidróxi-6-(2-(5-(trifluormetil)piridin-3- il)etil)-piridazin-3(2H)-ona (0,03 g, 82% de rendimento).
[00480] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 8,75-8,80 (d, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,30-3,04 (t, 2 H) e 2,81 -2,85 (t, 2 H).
[00481] LC-MS ES+: 286. Exemplo 51: 4-Hidróxi-6-[2-(oxan-4-il)etil]piridazin- 3(2H)-ona
Figure img0173
[00482] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- etinil]piridazina (Intermediário 60), com exceção de que a pressão do gás de hidrogênio foi de 200 psi à temperatura ambiente durante a noite e o solvente utilizado para a hidrogenação foi metanol e o produto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto do título (0,1 g, 16% de rendimento).
[00483] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,802-3,84 (q, 2 H), 3,22-3,34 (q, 2 H), 1,57-1,60 (d, 2 H), 1,43-1,52 (m, 4 H) e 1,19-1,24 (m, 3 H).
[00484] LC-MS ES+: 225. Exemplo 52: 6-{[(4-Fluorfenil)metil]amino}-4-hidróxi- piridazin-3(2H)-ona
Figure img0174
[00485] Preparado da mesma forma como o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 5,6- bis(benzilóxi)-N-[(4-Fluorfenil)metil]-N-metilpiridazin-3- amina (Intermediário 61), exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi metanol e o produto foi purificado por trituração em n-pentano (0,15 g, 52% de rendimento)
[00486] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 7,2-7,34 (m, 2 H), 7,12-7,18 (m, 2 H), 4,49 (s, 2 H) e 2,84 (s, 3 H).
[00487] LC-MS ES+: 250. Exemplo 53: 6-[2-(2,6-Difluorfenil)etil]-4-hidróxi- piridazin-3(2H)-ona
Figure img0175
[00488] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-[2-(2,6-difluorfenil) etinil]piridazina (Intermediário 33), exceto que a mistura de solvente utilizada para a hidrogenação foi metanol e o material final foi purificado por HPLC preparativa (0,035 g, 24,8% de rendimento).
[00489] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 1 H), 7,03-7,07 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 2,90-2,94 (t, 2 H) e 2,69-2,73 (t, 2 H).
[00490] LC-MS ES+: 253. Exemplo 54: 6-[2-(2-Cloro-6-fluorfenil)etil]-4- hidróxi-piridazin-3(2H)-ona
Figure img0176
[00491] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-[2-(2-cloro-6-fluorfenil) etinil]piridazina (Intermediário 32), exceto que ocatalisador usado para a hidrogenação foi óxido de platina e o solvente foi metanol e o material final foi purificado por HPLC preparativa (0,035 g, 24,8% de rendimento).
[00492] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 1 H), 7,03-7,07 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 2,90-2,94 (t, 2 H) e 2,69-2,73 (t, 2 H).
[00493] LC-MS ES+: 253. Exemplo 55: 6-{[3,5-bis(Trifluormetil)fenil]metil}-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona
Figure img0177
[00494] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-{[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-metil}piridazina (Intermediário 58a) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi tetrahidrofurano e o composto final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptanos (27% de rendimento).
[00495] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (br s, 1 H), 10,95 (br s, 1 H), 7,93-8,02 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H) e 4,05 (s, 2 H).
[00496] MS ES+: 339. Exemplo 56: 6-(1-Feniletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona
Figure img0178
[00497] Preparado de acordo com o mesmo método que para o 4-hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis(benzilóxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Intermediário 25), exceto que após a conclusão da reação, a mistura resultante foi filtrada através de Celite com etanol e em seguida, concentrada em vácuo para se obter um sólido alaranjado. Este foi purificado por eluição inicialmente em uma coluna de cromatografia de fase inversa C18 (0-60% de metanol em água, com um modificador de ácido) e após combinação e concentração das frações apropriadas o produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptanos para proporcionar um composto sólido branco e o composto final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptanos (32% de rendimento).
[00498] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (br s, 1 H), 10,80 (br s, 1 H), 7,13-7,35 (m, 6 H), 3,99 (q, 1 H) e 1,47 (d, 3 H).
[00499] MS ES+: 217. Exemplo 57: 6-(Ciclopropilmetil)-4-hidróxi-2,3-dihidro piridazin-3-ona
Figure img0179
[00500] Preparado do mesmo modo que o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-(ciclopropilidenemetil)piridazina (Intermediário 65), exceto que metanol foi utilizado como o solvente da reação. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa para se obter 6-(ciclopropilmetil)-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona (46% de rendimento).
[00501] RMN 1H (DMSO-d6): δ 12,69 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 2,09-2,34 (d, 2 H), 0,89-0,99 (m, 1 H), 0,43-0,49 (m, 2 H) e 0,16-0,17 (m, 2 H).
[00502] LC-MS ES+: 167. Exemplo 58: 4-Hidróxi-6-{1-[4-(trifluormetil)fenil] ciclopropil}-2,3-di-hidropiridazin-3-ona
Figure img0180
[00503] Preparado do mesmo modo que o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-{1-[4-(trifluormetil)fenil]-ciclopropil}- piridazina (Intermediário 68) em 20% de rendimento.
[00504] RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,76 (s, 1 H), 10,87 (br. s., 1 H) 7,67 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 1,38 - 1,42 (m, 2 H) e 1,23-1,28 (m, 2 H).
[00505] MS: ES+: 297. Exemplo 59: 6-{2-[2-Cloro-4-(trifluormetil)fenil]etil} -4-hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure img0181
[00506] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-{2-[2-cloro-4-(trifluormetil)fenil]- etinil}piridazina (Intermediário 69) em 11% de rendimento.
[00507] RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64-7,68 (m, 1 H), 7,55-7,59 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,05-3,1 1 (m, 2 H) e 2,80 (m, 2 H).
[00508] MS: ES+: 319. Exemplo 60: 6-{2-[2-Fluor-4-(trifluormetil)fenil] etil}-4-hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure img0182
[00509] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-{2-[2-Fluor-4-(trifluormetil)fenil]- etinil}piridazina (Intermediário 70), exceto que THF foi usado como o solvente. A reação foi filtrada através de terra diatomácea com lavagem adicional de tetrahidrofurano e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho de sílica Cl8; eluindo com 0-65% de acetonitrila em água com modificadores de ácido). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para remover o acetonitrila antes da porção aquosa ser extraída com acetato de etila (x2), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de éter metil-terc-butílico e heptano para se obter 6-{2-[2-Fluor-4-(trifluormetil)fenil]etil}-4- hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona como um sólido de cor creme (29% de rendimento).
[00510] RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,76 (br s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,48-7,57 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 2,953,04 (m, 2 H) e 2,75-2,83 (m, 2 H)
[00511] MS: ES+: 303. Exemplo 61: 6-{2-[3,5-bis(Trifluormetil)fenil]etil}-4- hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure img0183
[00512] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]- etenil]piridazina (Intermediário 71) em 49% de rendimento.
[00513] RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,75 (br. s., 1 H), 7,96 (s, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,063,14 (m, 2 H) e 2,84 (m, 2 H)
[00514] MS: ES+: 353. Exemplo 62: 6-{2-[2,4-bis(Trifluormetil)fenil]etil}-4- hidróxi-2,3-dihidro-piridazin-3-ona
Figure img0184
[00515] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[2,4-bis(trifluormetil)fenil]- etenil]piridazina (Intermediário 72) em 31% de rendimento.
[00516] RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1 H), 10,80 (br. s., 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 2,77-2,86 (m, 2 H)
[00517] MS: ES+: 353. Exemplo 63: 6-{2-[3,4-bis(Trifluormetil)fenil]etil}-4- hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure img0185
[00518] A uma solução de 3,4-bis(benzilóxi)-6-[(E)-2- [3,4-bis(trifluormetil)fenil]-etenil]piridazina (Intermediário 73, 227 mg, 0,428 mmol) em THF (4279 μl) foi adicionado paládio em carbono (45,5 mg, 0,043 mmol) e o vaso de reação foi evacuado e purgado com nitrogênio (3x). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas e a mistura resultante foi filtrada através de uma pequena almofada de terra diatomácea e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (cartucho de sílica Cl8 eluindo com 0-50% de acetonitrila em água com modificadores de base). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para remover os materiais orgânicos e as frações aquosas foram acidificadas com ácido clorídrico (2 N) e extraídas com acetato de etila (2 x), secas (MgSO4) e concentradas em vácuo para se obter 6-{2- [3,4-bis(trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi-2,3- dihidropiridazin-3-ona como um sólido de cor creme (39 mg, 26%)
[00519] RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,76 (br s, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,88-7,93 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 3,04-3,12 (m, 2 H) e 2,83 (m, 2 H).
[00520] MS: ES+: 353 Exemplo 64: 4-Hidróxi-6-(3-metil-4-(trifluormetil) fenetil)-piridazin-3(2H)-ona
Figure img0186
[00521] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-((3-metil-4-(trifluormetil)fenil)-etinil)- piridazina (Intermediário 74), exceto que THF foi usado como o solvente. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de terra diatomácea, eluindo com mais THF e metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 5-100% de acetonitrila aquoso com modificador de ácido). As frações desejadas foram combinadas e secas por congelação para produzir um sólido amarelo pálido, o qual foi recristalizado a partir de éter metil-terc-butila para produzir um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o filtrado e os cristais purificados em separado por meio de HPLC preparativa. Os dois lotes foram combinados e recristalizados a partir de uma mistura de éter metil-terc-butílico e acetato de etila para produzir 4- hidróxi-6-(3-metil-4-(trifluormetil)-fenetil)piridazin- 3(2H)-ona como um sólido branco (31 mg, 4%).
[00522] RMN 1H (CD3OD) δ 7,51 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 2,94-3.02 (m, 2 H), 2,81-2,90 (m, 2 H) e 2,44 (s, 3 H).
[00523] MS ES+: 299
[00524] P.F. = 174-175°C. Exemplo 65: 3,4-bis(benzilóxi)-6-((3-cloro-4-(trifluor metil)fenil)etil)-piridazina
Figure img0187
[00525] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-{2-[3-cloro-4-(trifluormetil)fenil]- etinil}-piridazina (Intermediário 75), exceto que THF foi usado como o solvente. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluindo com 5-100% de acetonitrila em água com modificadores de ácido) para produzir um sólido amarelo pálido. O sólido foi recristalizado a partir de uma mistura de éter terc-butílico e acetato de etila para se obter 3,4-bis(benzilóxi)-6-((3- cloro-4-(trifluormetil)fenil)etil)-piridazina como um sólido branco (0,182 g, 17%).
[00526] RMN 1H (CD3OD) δ 7,67 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,00-3,09 (m, 2 H) e 2,85-2,93 (m, 2 H).
[00527] MS ES+: 319.
[00528] P.F. = 169-170°C. Exemplo 66: 4-Hidróxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluormetil) fenil]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure img0188
[00529] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[2-metil-4-(trifluormetil)fenil]- etenil]piridazina (Intermediário 76), exceto que THF foi usado como o solvente. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com 5-100% de acetonitrila com modificador de ácido e em seguida recristalizado a partir de uma mistura de éter metil-terc- butílico e acetato de etila para produzir 4-hidróxi-6-{2-[2- metil-4-(trifluormetil)fenil]etil}-2,3-d-hidropiridazin-3- ona sob a forma de um pó branco (0,23 g, 36%).
[00530] RMN 1H (CD2Cl2) δ, 7,42 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,96-3,08 (m, 2 H), 2,77-2,90 (m, 2 H), e 2,38 (s, 3 H).
[00531] MS ES+: 299.
[00532] P.F. = 170-172°C Exemplo 67: 6-{2-[3,5-DiFluor-4-(trifluormetil)fenil] etil}-4-hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure img0189
[00533] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[3,5-diFluor-4-(trifluormetil) fenil]etenil]-piridazina (Intermediário 77) exceto que THF foi usado como o solvente. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (sílica, eluindo com 5100% de acetonitrila em água com modificadores de ácido), para se obter um sólido branco, que foi recristalizado a partir de uma mistura de éter metil-terc-butila e acetato de etila para se obter 6-{2-[3,5-difluor-4- (trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi-2,3-dihidropiridazin- 3-ona como um sólido branco (0,079 g, 10%).
[00534] RMN 1H (CD3OD) δ 7,09 (d, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 3,00-3,10 (m, 2 H) e 2,82-2,96 (m, 2 H).
[00535] MS ES+: 321.
[00536] P.F. = 211-212°C. Exemplo 68: 6-{2-[3-Fluor-4-(trifluormetil)fenil]etil} -4-hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure img0190
[00537] Preparado como descrito para o 4-hidróxi-6-(2- feniletil)-piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 1) a partir de 3,4- bis(benzilóxi)-6-[(E)-2-[3-fluor-4-(trifluormetil)fenil] etenil]piridazina (Intermediário 79) em 60% de rendimento. O sólido foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com 5-100% de acetonitrila em água com modificadores de ácido, para se obter 6-{2-[3-Fluor-4- (trifluormetil)fenil]etil}-4-hidróxi-2,3-dihidropiridazin- 3-ona em 60% de rendimento.
[00538] RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,76 (br. s., 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,93-3,04 (m, 2 H) e 2,73-2,87 (m, 2 H).
[00539] MS ES+: 303. 3. Eficácia biológica dos compostos da invenção Ensaio in vitro da enzima DAAO
[00540] A atividade funcional de compostos que inibem a enzima DAAO foi determinada utilizando o coproduto da catálise da D-Serina, H2O2 que pode ser medido quantitativamente com a detecção 'Amplex' (marca comercial) Red (Invitrogen). O reagente 'Amplex' Red é um substrato incolor que reage com o peróxido de hidrogênio (H2O2) com uma estequiometria de 1:1 na presença de peróxido de hidrogênio para produzir resorufina altamente fluorescente (máximos de excitação/ emissão=570/585 nm). As alterações na fluorescência foram monitorizadas por um leitor de fluorescência de placas, Envision (Perkin Elmer) e os aumentos da atividade DAAO foram prontamente detectados após a adição de D-Serina e a supressão desta resposta observada com a aplicação dos compostos de teste.
[00541] A enzima humana DAAO foi fornecida pela Takeda Pharmaceutical Company (Osaka) e cada lote foi testado e utilizado em concentrações que dão níveis comparáveis de atividade. O Km de D-Serina foi medido para cada lote de enzima para manter a consistência; este Km foi utilizado em ensaios subsequentes.
[00542] No dia do ensaio, os compostos foram diluídos em série em DMSO, antes de serem diluídos a 1:20 com o tampão de ensaio (20mM Tris pH 7,4). Uma porção de 5μL de tampão de ensaio foi adicionada aos poços de uma placa de parede preta de base transparente 384 (Corning), 5μL de composto diluído foi então adicionado por meio de transferência automatizada de placa a placa utilizando o manipulador de líquidos Bravo (Agilent Technologies), seguida por 5μL de enzima humana DAAO e então 5μL D-Serina 50mM foi adicionado a todos os poços, exceto os de controle negativo (concentração final de 10mM). Finalmente 5μL de reagente 'Amplex' Red (Invitrogen) foi adicionado a todas as cavidades de acordo com o protocolo do fabricante. A placa foi incubada durante 60 minutos no escuro a 25°C e a fluorescência em cada poço foi medida no leitor de placas Envision.
[00543] Os valores de IC50 para compostos foram determinados a partir de estudos de dose-resposta de dez pontos de escala de metade de log e representam a concentração do composto necessária para impedir 50% de inibição da atividade DAAO na presença de 10mM D-serina. As curvas de resposta à concentração foram geradas utilizando a média de poços duplicados para cada ponto de dados e analisadas por meio de regressão não linear de quatro parâmetros e de ajuste da curva. Resultados
Figure img0191
Figure img0192
[00544] Estes resultados indicam que os compostos da invenção têm atividade inibidora potente contra a enzima DAAO. Os compostos acima testados exibem valores de IC50 significativamente menores do que 5 μM, com os compostos mais potentes exibindo atividade na enzima DAAO com valores de IC50<250 nM. Por conseguinte, é esperado que os compostos da invenção tenham utilidade na prevenção ou tratamento de condições, tais como aquelas discutidos acima, em que a atividade da enzima DAAO está implicada.
[00545] Além disso, os compostos da presente invenção possuem perfis farmacológicos e/ou toxicológicos variadamente vantajosos, quando testados em uma variedade de testes padrão para esses parâmetros. Por exemplo, os compostos da presente invenção exibem uma ou mais propriedades potencialmente úteis para utilização in vivo, quando caracterizada por ensaios farmacológicos e/ou toxicológicos incluindo: interação de hERG (que é uma indicação do potencial de cardiotoxicidade, e mede os efeitos dos compostos no gene humano relacionado ao éter-a-go-go, usando por exemplo a plataforma PatchXpress 7000A); Interações CypP450 (que podem ser medidas em conformidade com as orientações de projeto da FDA para estudos de interação medicamentosa (desenho do estudo, análise de dados e implicações para dosagem e rotulagem) (setembro 2006), ver www.fda.gov); fototoxicidade (por exemplo, usando um protocolo de acordo com os detalhes do ensaio descritas nas diretrizes da OCDE para os ensaios de produtos químicos: 432 In Vitro 3T3 Neutral Red Uptake phototoxicity test, Abril de 2004); determinação dos parâmetros farmacocinéticos (por exemplo seguimento in vivo de dosagem através de múltiplos percursos, com as concentrações plasmáticas de compostos a serem determinadas a partir de amostras de sangue venoso, utilizando um protocolo de LC-MS/MS), e ocupação de receptor in vivo (determinado, por exemplo, usando protocolos baseados em Medhurst et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 1032). Estes testes padrões para a caracterização de moléculas de fármaco são bem conhecidos para o versado na técnica.

Claims (21)

1. Composto da fórmula (I)
Figure img0193
caracterizado por: R1 representar um átomo de hidrogênio ou de flúor ou um grupo trifluorometil; R2 representar um grupo -X-Y-R3; X e Y representarem, cada um, independentemente, uma ligação, um átomo de oxigênio ou um grupo -C(O), -S(O)n, -
Figure img0194
ou -CR4R5- , desde que X e Y não possam representar, ambos simultaneamente, uma ligação, e desde que se X e Y serem ambos diferentes de uma ligação, então pelo menos um de X e Y representa -CR4R5-; n ser 0, 1 ou 2; cada R4 representar, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 ou um grupo haloalquil C1-C6; cada R5 representar, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C6 ou um grupo haloalquil C1C6 ou =CH-; R3 representar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, de 3 a 10 membros, saturado ou insaturado, o sistema de anel heterocíclico compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio, o próprio sistema de anel sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, oxo, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, haloalquil C1-C6, hidróxialquil C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, tioalquil C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonilóxi C1-C6, alcóxicarbonila C1-C6, amino (-NH2), -CON(R6)2, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, cicloalquil C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquilmetil C3C6, -[O]p-(CH2)q-O-R7 e um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, saturado ou insaturado (opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de alquil C1-C4 e alcóxi C1-C4), o sistema de anel heterocíclico compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio; e cada R6 representar, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6; p ser 0 ou 1; q ser 1, 2, 3 ou 4; e R7 representar um grupo alquil C1-C6; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar um átomo de hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por X representar uma ligação, um átomo de oxigênio ou um grupo -C(O), -S(O)n, -
Figure img0195
e Y representar uma ligação ou -CR4R5-.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X representar um grupo -S(O)n, -NR4, -CHR4 ou —"
Figure img0196
"— e Y representar uma ligação ou um grupo -CHR4.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por cada R4 representar, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por, em R3, o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 10 membros, saturado ou insaturado, ser selecionado a partir de fenila, piridinila, oxazolila, pirazinila, ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, tetrahidropiranila, 2,3- dihidrobenzofuranila, pirimidinila, imidazo[l,2- a]piridinila, pirazolila, tiazolila e piperidinila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R3 representar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, o sistema de anel heterocíclico compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R3 representar um sistema de anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros, insaturado, o sistema de anel heterocíclico compreendendo um ou dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio, em que o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, hidroxila, ciano, oxo, alquil C1-C4, alquenil C2-C4, haloalquil C1-C2, hidróxialquil C1-C2, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C2, tioalquil C1-C4, alquilsulfinila C1-C4, alquilsulfonila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, alquilcarbonilóxi C1-C4, alcóxicarbonila C1-C4, amino, carboxamido, alquilamino C1-C4, di-(alquil C1-C4)amino, cicloalquil C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquilmetil C3C6, -[O]p-(CH2)q-O-R7 e um sistema de anel heterocíclico de 4 a 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído por metil ou metóxi, o sistema de anel heterocíclico compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, caracterizado por os substituintes opcionais serem selecionados a partir de ciano, flúor, cloro, difluorometil, difluorometóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, metil e metóxi.
10. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-Hidróxi-6-(2-feniletil)-piridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil} piridazin-3(2H)-ona, 6-[(4-Clorobenzil)sulfanil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 4-Hidróxi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil} piridazin-3(2H)-ona 6-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 6-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 6-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona, 6-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona, 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil} piridazin-3(2H)-ona 6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-[2-(4-metóxiciclohexil)etil]piridazin- 3(2H)-ona, 6-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-{2-[3-(Difluorometil)fenil]etil}-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-Benzil-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-(l-fenilciclopropil)-piridazin-3(2H)-ona, 4-[2-(5-hidróxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)etil] benzonitrila, 6-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)etil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-[2-(4-Fluoro-3-metilfenil)etil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-[2-(3,4-Dimetóxifenil)etil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(2-clorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona, 6-(4-(Difluorometóxi)fenetil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona, 6-(4-(Trifluorometóxi)fenetil)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-(3-(Difluorometóxi)fenetil)-4-hidróxipiridazin-3(2H) -ona, 6-[1-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)- ona, 4-Hidróxi-6-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona, 6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona, 6-(3-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(4-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(Ciclohexilmetil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(4-Fluorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-4-hidróxipiridazina-3(2H)- ona, 6-(2-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazina-3(2H)-ona, 6-(3-Fluorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Fluorobenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(4-Metilbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(3-Metilbenzil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-(3-(trifluorometil)benzil)-piridazin-3(2H) -ona, 4-Hidróxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il] etil}piridazin-3(2H)-ona, 4-Hidróxi-6-[2-(oxan-4-il)etil]piridazin-3(2H)-ona, 6-{[(4-Fluorofenil)metil](metil)amino}-4-hidróxi- piridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(2,6-Difluorofenil)etil]-4-hidróxi-piridazin- 3(2H)-ona, 6-[2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etil]-4-hidróxi-piridazin- 3(2H)-ona, 6-{[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]metil}-4-hidróxi piridazin-3(2H)-ona, 6-(1-Feniletil)-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona, 6-(Ciclopropilmetil)-4-hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3- ona, 4-Hidróxi-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclopropil}- 2,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[2-Fluor-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2 ,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[2,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2,3-dihidro-piridazin-3-ona, 6-{2-[3,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidróxi- 2,3-dihidropiridazin-3-ona, 4-Hidróxi-6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenetil) piridazin-3(2H)-ona, 3,4-bis(Benzilóxi)-6-((3-cloro-4(trifluorometil)fenil) etil) -piridazina, 4-Hidróxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}- 2,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3,5-Difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4- hidróxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4- hydroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1 caracterizado por compreender: (i) quando X representar um átomo de enxofre ou quando X ser uma ligação e Y representar um átomo de enxofre, reagir um composto da fórmula (II)
Figure img0197
em que Hal representa um átomo de halogênio e R1 é conforme definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (III), HS-[Y]t-R3, em que t é 0 ou 1 e Y e R3 são conforme definidos na fórmula (I); ou (ii) quando X representar SO ou quando X ser uma ligação e Y representar SO, oxidar um composto de fórmula (IV)
Figure img0198
em que P1 representa um grupo protetor e R1 é conforme definido na fórmula (I), com um agente oxidante adequado, seguido por reação com um composto de fórmula (V), L1-[Y]w- R3, onde w é 0 ou 1, L1 representa um grupo de saída e Y e R3 são conforme definidos na fórmula (I); ou (iii) quando X representar SO2 ou quando X ser uma ligação e Y representar SO2, oxidar um composto de fórmula (IV), conforme definido em (ii) acima com um agente oxidante adequado, seguido por reação com um composto de fórmula (V) conforme definido em (ii) acima; ou (iv) quando X representar um átomo de oxigênio, ou quando X ser uma ligação e Y representar um átomo de oxigênio, reagir um composto de fórmula (II) conforme definido em (i) acima, com um composto de fórmula (VI), HO- [Y]z-R3, em que z é 0 ou 1 e Y e R3 são conforme definidos na fórmula (I); ou (v) quando X representar C(O) ou quando X ser uma ligação e Y representar C(O), reagir um composto de fórmula (II) conforme definido em (i) acima com dióxido de carbono, seguido pela adição de um agente de ativação e reação com um composto de fórmula (Va), M-[Y]w-R3, em que M é Li ou MgR20, em que R20 representa um átomo de halogênio e w, Y e R3 são conforme definidos na fórmula (V) em (ii) acima; ou (vi) quando X representar -C(O)NR4 ou quando X ser uma ligação e Y representar -C(O)NR4, reagir um composto de fórmula (VII)
Figure img0199
em que R1 é conforme definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (VIII), R4HN-[Y]g-R3, onde g é 0 ou 1 e Y, R3 e R4 são conforme definidos na fórmula (I); ou (vii) quando X representar -S(O)2NR4 ou quando X ser uma ligação e Y representar -S(O)2NR4, reagir um composto de fórmula (II) conforme definido em (i) acima com dióxido de enxofre, seguido pela adição de um agente oxidante clorado e, em seguida, reação com um composto de fórmula (VIII) conforme definido em (vi) acima; ou (viii) quando X representar -NR4 ou quando X ser uma ligação e Y representar -NR4, reagir um composto de fórmula (II) conforme definido em (i) acima, com um composto de fórmula (VIII) conforme definido em (vi) acima; ou (ix) quando X representar -CR4R5- ou quando X ser uma ligação e Y representar -CR4R5- e R4 e R5 representarem, cada um independentemente, um grupo alquil C1-C6, reagir um composto de fórmula (II) conforme definido em (i) acima com um composto de fórmula (IX), L2-CR4'R5'-[Y]h-R3, em que h é 0 ou 1, L2 representa um grupo de saída, cada um de R4' e R5' representa, independentemente, um grupo alquil C1-C6 e Y e R3 são conforme definidos na fórmula (I); ou (x) quando X representar -CR4R5- ou quando X ser uma ligação e Y representar -CR4R5- e R4 e R5 representarem, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, mas não representarem, ambos simultaneamente, um grupo alquil C1-C6, reagir um composto de fórmula (II) conforme definido em (i) acima com um composto de fórmula (IXa), R4C(O)-[Y]h-R3, em que h, Y e R3 são conforme definidos na fórmula (IX) em (ix) acima e R4 é conforme definido na fórmula (I) acima, seguido por uma reação de hidrogenação; ou (xi) quando X e Y representarem, cada um, -CHR4, hidrogenar um composto de fórmula (X)
Figure img0200
em que R1, R3 e R4 são conforme definidos na fórmula (I); ou (xii) quando X representar -CR4R5- ou quando X ser uma ligação e Y representar -CR4R5- e R5 ser =CH, reagir um composto de fórmula (XI)
Figure img0201
em que R22 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 e R1 é conforme definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (IXb), R24-CH(R26)-[Y]h-R3, em que R24 representa um radical fosfonato, R26 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 e h, Y e R3 são conforme definidos na fórmula (IX) em (ix) acima; ou (xiii) quando x representar um grupo
Figure img0202
ou quando X ser uma ligação e Y representar um grupo
Figure img0203
, reagir um composto de fórmula (XII)
Figure img0204
em que k é 0 ou 1 e Y, R1 e R3 são conforme definidos na fórmula (I), com di-iodometano e par zinco-cobre; ou (xiv) quando X representar um grupo —"
Figure img0205
"— ou quando X ser uma ligação e Y representar um grupo
Figure img0206
, reagir um composto de fórmula (XIII)
Figure img0207
em que I é 0 ou 1 e Y, R1 e R3 são conforme definidos na fórmula (I), com di-iodometano e par zinco-cobre; e opcionalmente realizar, em seguida, um ou mais dos seguintes procedimentos: (xiv) converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I); (xv) remover quaisquer grupos protetores; (xvi) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso no tratamento de esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtornos cognitivos ou dor.
14. Combinação de composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizada por ser combinada com um ou mais agentes selecionados a partir de carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona e lítio.
15. Composto intermediário de fórmula (XXX)
Figure img0208
para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por P1 e P2 representarem, cada um, independentemente, um grupo protetor benzil, R20 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo de saída trimetilsilano e R1 ser conforme definido na fórmula (I) da reivindicação 1.
16. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 6-[2-(4-Fluorofenil) etil]-4-hidróxipiridazin-3(2H)-ona.
17. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 6-[2-(4-Fluorofenil) etil]-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
18. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 4-Hidróxi-6-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona.
19. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 4-Hidróxi-6-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
20. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 6-(4-Clorobenzil)-4- hidróxipiridazin-3(2H)-ona.
21. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 6-(4-Clorobenzil)-4-hidróxipiridazin- 3(2H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
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