JP6022573B2 - ピリダジノン化合物、及びdaao阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
式中、R1が水素若しくはフッ素原子、又はトリフルオロメチル基を表し;
R2が−X−Y−R3基を表し;
X及びYが両方とも同時には、結合を表しえないという条件のもとで、かつ、もしX及びYが両方とも結合以外であるならば、X及びYの少なくとも一つが−CR4R5−であるという条件のもとで、X及びYがそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又は−C(O)、−S(O)n、−C(O)NR4、−S(O)2NR4、−NR4、
nが0、1又は2であり;
各R4が、独立して水素原子、又はC1−C6アルキル、若しくはC1−C6ハロアルキル基を表し;
各R5が、独立して水素原子、C1−C6アルキル、若しくはC1−C6ハロアルキル基、又は=CH−を表し;
R3が、3〜10員の飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式環系であり、環系それ自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、アミノ(−NH2)、−CON(R6)2、C1−C6アルキルアミノ、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、C3−C6シクロアルキルメチル、−[O]p−(CH2)q−O−R7、及び4〜6員の飽和又は不飽和の複素環式環(C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシから選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換される)から選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換され;
各R6が、独立して水素原子又はC1−C6アルキル基を表し;
pが、0又は1であり;
qが、1、2、3、又は4であり;及び
R7が、C1−C6アルキル基;
を表す化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を提供する。
R1は水素原子を表し;
R2は−X−Y−R3基を表し;
Xは−S(O)n基、又は−CHR4を表し、Yは−CHR4基を表し;
nは、0、1、又は2であり;
各R4は、独立して水素原子、又はメチル基を表し;
R3は、5又は6員の飽和、又は不飽和の炭素環式、又は複素環式環系を表し、この環系は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される少なくとも一つ置換基で、随意に置換される。
R1は水素原子を表し;
R2は−X−Y−R3基を表し;
Xは−S(O)n、−CHR4、又は
nは、0、1、又は2、好ましくは0であり;
各R4は、独立して水素原子、又はメチル基、好ましくはハロゲン原子を表し;
R3は、3〜6員の飽和、又は不飽和の炭素環式、又は複素環式環系(好ましくはフェニル)を表し、この環系は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びメトキシから選択される少なくとも一つの置換基(好ましくは独立して一つ又は二つの置換基)で、随意に置換される。
R1は水素原子を表し;
R2は−X−Y−R3基を表し;
Xは−S(O)n、−NR4、−CHR4、又は
nは、0、1、又は2、好ましくは0であり;
各R4は、独立して水素原子、又はメチル基、好ましくはハロゲン原子を表し;
R3は、3〜6員の飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式環系(好ましくはフェニル)を表し、この環系は、シアノ、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、及びメトキシから選択される一つ以上の置換基(好ましくは独立して一つまたは複数の置換基)で、随意に置換される。
4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(4−クロロベンジル)スルファニル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−シクロへキシルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−シクロプロピルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−シクロペンチルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−[2−(4−メトキシシクロへキシル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−{2−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−ベンジル−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−(1−フェニルシクロプロピル)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−[2−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル、
6−[2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−(ジフルオロメトキシ)フェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(3−(ジフルオロメトキシ)フェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−((シクロへキシルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(シクロへキシルメチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(3−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−[2−(オキサン−4−イル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−{[(4−フルオロフェニル)メチル](メチル)アミノ}−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン、
6−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(1−フェニルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
4−ヒドロキシ−6−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
4−ヒドロキシ−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェネチル)ピリダジン−3(2H)−オン、
3,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−((3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−ピリダジン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
及び薬剤的に許容されるそのいずれかの塩が挙げられる。
(i)Xが硫黄原子を表す場合、又はXが結合であってYが硫黄原子を表す場合には、式(II)
(ii)XがSOを表す場合、又はXが結合であってYがSOを表す場合には、式(IV)
(iii)XがSO2を表す場合、又はXが結合であってYがSO2を表す場合には、上の(ii)中に定義されている式(IV)の化合物を、適切な酸化剤により酸化した後、上の(ii)中に定義されている式(V)の化合物と反応させること;又は
(iv)Xが酸素原子を表す場合、又はXが結合であってYが酸素原子を表す場合には、上の(i)に定義されている式(II)の化合物を、式(VI)、すなわちHO−[Y]z−R3の化合物であって、zが0又は1であり、Y及びR3が式(I)に定義されている化合物と反応させること;又は
(v)XがC(O)を表す場合、又はXが結合であってYがC(O)を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、二酸化炭素と反応させた後、活性化剤を添加し、式(Va)、すなわちM−[Y]w−R3の化合物であって、MがLi又はMgR20であり、R20がハロゲン原子を表し、w、Y及びR3が上の(ii)中の式(V)に定義されている化合物と反応させること;又は
(vii)Xが−S(O)2NR4を表す場合、又はXが結合であってYが−S(O)2NR4を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、二酸化硫黄と反応させた後、酸化塩素化剤を添加し、上の(vi)中に定義されている式(VIII)の化合物と反応させること;又は
(viii)Xが−NR4を表す場合、又はXが結合であってYが−NR4を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、上の(vi)中に定義されている式(VIII)の化合物と反応させること;又は
(ix)Xが−CR4R5−を表す場合、又はXが結合でありYが−CR4R5−を表し、R4及びR5がそれぞれ、独立してC1−C6アルキル基を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、式(IX)、すなわちL2−CR4’R5’−[Y]h−R3の化合物であって、hが0又は1であり、L2が脱離基(例えばハロゲン)を表し、R4’及びR5’がそれぞれ、独立してC1−C6アルキル基を表し、Y及びR3が式(I)に定義されている化合物と反応させること;又は
(xi)X及びYがそれぞれ−CHR4を表す場合には、式(X)
(xii)Xが−CR4R5−を表す場合、又はXが結合であり、Yが−CR4R5−を表し、R5が=CHである場合には、式(XI)
(xiii)Xが、
(xiv)Xが、
又はXが結合であってYが、
及び、その後、随意に、以下の:
・式(I)の化合物を式(I)の他の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち一つ又は複数を実行すること、
を含む。
ステップ1を、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、ピリダジン化合物(ここで、R1が上に定義されている)を、エチニルトリメチルシランと反応させることにより実行する。
ステップ2を、メタノール等の極性溶媒中で、炭酸カリウムを用いて実行する。
ステップ3を、式R3−Brの化合物であって、R3が、上に定義された、随意に置換された複素環式環系である化合物を用いて、ヨウ化銅(I)と適切なパラジウム触媒の存在中で実行する。
ステップ4は、上に定義された式(II)の化合物を、ヨウ化銅(I)と適切なパラジウム触媒の存在中で、式、HC≡C−R3の化合物であって、R3が、上に定義された、随意に置換された炭素環系である化合物と反応させることにより実行する。
ステップaは、例えば、シアン化銅を用いて実行する。式(II)の化合物は、上に定義されている。
ステップbは、式、R3−[Y]l−MgBrのグリニャール(Grignard)試薬であって、l、Y、及びR3は式(XIII)定義されている試薬を用いて実行する。
ステップcは、テッベ(Tebbe)試薬溶液(ビス(シクロペンタジエニル)-μ-クロロ(ジメチルアルミニウム)-μ-メチレンチタン)を用いて実行する。
(i)抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン(amitriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、ブプロピオン(bupropion)、シタロプラム(citalopram)、クロミプラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、ドキセピン(doxepin) デュロキセチン(duloxetine)、エルザソナン(elzasonan)、エスシタロプラム(escitalopram)、フルボキサミン(fluvoxamine)、フルオキセチン(fluoxetine)、ジェピロン(gepirone)、イミプラミン(imipramine)、イプサピロン(ipsapirone)、マプロチリン(maprotiline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、ネファゾドン(nefazodone)、パロキセチン(paroxetine)、フェネルジン(phenelzine)、プロトリプチリン(protriptyline)、レボキセチン(reboxetine)、ロバイゾタン(robaizotan)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン(sibutramine)、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロミン(tranylcypromaine)、トラゾドン(trazodone)、トリミプラミン(trimipramine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)など;
(ii)非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン(quetiapine)、並びにその薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(iii)抗精神病薬、例えば、アミスルピリド(amisulpride)、アリピプラゾール(aripiprazole)、アセナピン(asenapine)、ベンジソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン(carbamazepine)、クロザピン(clozapine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス(divalproex)、デュロキセチン(duloxetine)、エスゾピクロン(eszopiclone)、ハロペリドル(haloperidol)、イロペリドン(iloperidone)、ラモトリジン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、メソリダジン(mesoridazine)、オランザピン(olanzapine)、パリペリドン(paliperidone)、ペルラピン(perlapine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フェノチアジン(phenothiazine)、フェニルブチルピぺリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド(pimozide)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、リスぺリドン(risperidone)、セルチンドール(sertindole)、スルピリド(sulpiride)、スプロクロン(suproclone)、スリクロン(suriclone)、チオリダジン(thioridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメトジン(trimetozine)、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン(zopiclone)、ゾテピン(zotepine)、ジプラシドン(ziprasidone)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(v)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(vii)パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル(deprenyl)、Lドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害剤、例えば、セレギン(selegine)、及びラサギリン(rasagiline)等、comP阻害剤、例えば、タスマール(Tasmar)等、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDA拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(viii)偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン(almotriptan)、アマンタジン(amantadine)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブタルビタール(butalbital)、カベルゴリン(cabergoline)、ジクロラルフェナゾン(dichloralphenazone)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、リスリド(lisuride)、ナラトリプタン(naratriptan)、ペルゴリド(pergolide)、プラミペキソール(pramipexole)、リザトリプタン(rizatriptan)、ロピニロール(ropinirole)、スマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、及びゾミトリプタン(zomitriptan)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(ix)脳梗塞治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(x)尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン(darafenacin)、フラボキサート(falvoxate)、オキシブチニン(oxybutynin)、プロピベリン(propiverine)、ロバルゾタン(robalzotan)、ソリフェナシン(solifenacin)、及びトルテロジン(tolterodine)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(xii)侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ(celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、及びパラセタモール(paracetamol)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(xiii)不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール(allobarbital)、アロニミド(alonimid)、アモバルビタール(amobarbital)、ベンゾクタミン(benzoctamine)、ブタバルビタール(butabarbital)、カプリド(capuride)、クロラール(chloral)、クロぺリドン(cloperidone)、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール(dexclamol)、エトクロルビノール(ethchlorvynol)、エトミダート(etomidate)、グルテチミド(glutethimide)、ハラゼパム(halazepam)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、メクロカロン(mecloqualone)、メラトニン(melatonin)、メフォバルビタール(mephobarbital)、メタカロン(methaqualone)、ミダフルール(midaflur)、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール(pentobarbital)、フェノバルビタール(phenobarbital)、プロポフォール(propofol)、ロレタミド(roletamide)、トリクロホス(triclofos)、セコバルビタール(secobarbital)、ザレプロン(zaleplon)、及びゾルピデム(Zolpidem)、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物質(単数又は複数)等;
(xiv)気分安定薬、例えば、カルバマゼピン(carbamazepine)、ジバプロエクス(divalproex)、ガバペンチン(gabapentin)、ラモトリジン(lamotrigine)、リチウム、オランザピン(olanzapine)、クエチアピン(quetiapine)、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体(単数又は複数)及び/又は代謝物(単数又は複数)等;
(xv)5HT1Bリガンド、例えば、国際公開第99/05134号、及び同第02/08212号に開示されている化合物等;
(xvii)アルファ7ニコチン作動薬、例えば、国際公開第96/006098号、同第97/030998号、同第99/003859号、同第00/042044号、同第01/029034号、同第01/60821号、同第01/36417号、同第02/096912号、同第03/087102号、同第03/087103号、同第03/087104号、同第2004/016617号、同第2004/016616号、及び同第2004/019947号に開示されている化合物等;
(xviii)ケモカイン受容体CCRl阻害剤;並びに
(xix)デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第97/23466号、及び同第02/094794号に開示されている化合物等。
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
MeOH−d 重水素化メタノール
MeOH メタノール
MS 質量スペクトル
NMR 核磁気共鳴
Pd2(DBA)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
MgSO4 硫酸マグネシウム
XANTPHOS 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン
CHCl3 トリクロロメタン
CDCl3 重水素化トリクロロメタン
CD2Cl2 重水素化ジクロロメタン
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
CO2 二酸化炭素
スキーム1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 − 7.52 (m, 11 H) 5.51 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 − 7.58 (m, 15 H), 7.06 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H) 及び 5.34 (s, 2 H)
MS ES+: 393
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.29 - 7.53 (m, 12 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
MS ES+: 410
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 - 7.28 (m, 11 H), 5.32 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H) 及び 0.08 (s, 9 H)
MS ES+: 389
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 − 7.53 (m, 11 H), 5.59 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H) 及び 4.53 (s, 1 H)
MS ES+: 317
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.34 - 8.38 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.70 (s 1 H), 7.33 - 7.53 (m, 10 H), 5.61 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS ES+: 462
1H NMR (400 MHz, MeOH-d): δ 7.51 (s, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 4 H), 6.91 - 6.99 (m, 4 H), 5.39 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H) 及び 3.76 (s, 6 H)
1H NMR (400 MHz, MeOH-d): δ 7.25 - 7.48 (m, 8 H), 6.88 - 6.95 (m, 4 H), 5.42 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H) 及び 3.83 (s, 6 H)
MS ES+: 509
MS ES+: 462
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 - 7.64 (m, 15 H), 5.56 (s, 2 H) 及び 5.30 (s, 2 H)
MS ES+: 411
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.58 (s, 2 H), 7.30-7.50 (m, 12 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.32 (s, 2 H)
MS ES+: 411
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (s, 1 H), 7.32 - 7.52 (s, 13 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.30 (s, 2 H)
MS ES+: 429
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 - 7.67 (s, 1 H), 7.36 - 7.59 (s, 13 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
MS ES+: 429
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 - 7.75 (m, 3 H), 7.31 - 7.57 (s, 12 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.28 (s, 2 H)
MS ES+: 477
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, br, 1 H), 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 - 7.52 (m, 10 H), 5.59 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H)
MS ES+: 461
MS ES+: 462
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.54-7.56 (m, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 8 H), 6.92 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 2.61 - 2.73 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.52 - 1.67 (m, 4 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H)
MS ES+: 399
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 - 7.55 (m, 11 H), 5.53 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 0.92 - 0.99 (m, 2 H), 0.77 - 0.84 (m, 2 H)
MS ES+: 357
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.28 - 7.55 (m, 10 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 2.79 - 2.94 (m, 1 H), 1.97 - 2.13 (m, 2 H), 1.49 - 1.86 (m, 6 H)
MS ES+: 385
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.28 - 7.57 (m, 10 H), 6.90 (s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 3 H), 2.10 - 2.56 (m, 4 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 1 H)
MS ES+: 427
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.49 - 7.67 (m, 3 H), 7.31 - 7.51 (m, 8 H), 6.85 - 7.07 (m, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H)
MS ES+: 429
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.85 (m, 2 H), 7.21 - 7.65 (m, 12 H), 6.99 (s, 1 H), 6.40 - 6.90 (m, 1 H, CHF2), 5.70 (s, 2 H), 5.24 (s, 2 H)
MS ES+: 443
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.33 Hz, 2 H), 7.12 - 7.48 (m, 13 H), 6.55 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H)
MS ES+: 383
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.65 (m, 14 H), 6.97 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H)
MS ES+: 427/429
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.54 - 7.66 (m, 2 H), 7.24 - 7.44 (m, 13 H), 6.72 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.11 (s, 2H)
MS ES+: 395
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.47 - 7.63 (m, 2 H), 7.22 - 7.46 (m, 11 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H)
MS ES+: 409
スキーム5a:
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.67 - 7.81 (m, 4 H), 7.32 - 7.65 (m, 10 H), 7.08 (s, 1 H), 5.68 (s, 2 H) 及び 5.23 (s, 2 H)
MS ES+: 418
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.29 - 7.58 (m, 12 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H) 及び 2.29 (s, 3 H)
MS ES+: 425
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.33 - 7.47 (m, 8 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H) 及び 3.89 - 3.96 (m, 6 H)
MS ES+: 453
MS ES+: 462
MS ES+: 445
MS ES+: 429
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.75 (m, 15 H), 5.45 - 5.68 (m, 2 H) 及び 5.30 (s, 2 H)
MS ES+: 427
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.29 - 7.58 (m, 13 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.32 (s, 2H)
MS ES+: 427 及び 429
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.32 - 7.48 (m, 8 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 6.39 - 6.81 (m, 1 H), 5.63 (s, 2 H) 及び 5.14 - 5.22 (m, 2 H)
MS ES+: 459
MS ES+: 477
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.29 - 7.56 (m, 13 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.39 - 6.79 (m, 1 H), 5.63 (s, 2 H) 及び 5.19 (s, 2H)
MS ES+: 459
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.79 (m, 15 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.25 - 5.34 (m, 2 H)
MS ES+: 477
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.28 - 7.54 (m, 11 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.30 - 5.37 (m, 2 H)
MS ES+: 461
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.18 - 7.46 (m, 10 H), 6.94 - 7.07 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 5.59 (s, 1 H) 及び 5.14 (s, 2 H)
MS ES+: 413
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.14 - 7.45 (m, 10 H), 6.95 - 7.07 (m, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H) 及び 1.22 - 1.34 (m, 2 H)
MS ES+: 427
MS ES+: 463
フラスコを、(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)塩化銅(II)(0.675g、1.38mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.133g、1.38mmol)、及びTHF(100ml)で満たし、窒素下で10分、攪拌した。ビス(ピナコラト)ジボラン(7.72g、30.4mmol)を溶液に加え、混合物を、室温で30分間、攪拌した。混合物を−78°Cに冷却し、THF(20ml)中、1−エチニル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.7g、27.6mmol)の溶液、及びMeOH(1.23ml、30.4mmol)を、注射器を通じて加えた。フラスコを、その後、−40°C(アセトニトリル/CO2浴)で一晩、攪拌した。反応物は、翌朝には室温であった。反応物を、−78°Cに冷却し、その後、シリカと珪藻土のパッド(「セライト」の登録商標で販売されている)を通してろ過し、褐色の溶液を得、これを濃縮し、残渣を、シリカクロマトグラフィーにより、0〜5%のEt2O/石油で溶離して精製し、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.15g、26%)を得た。
1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 6.09 - 6.20 (m, 2H), 1.34 (s, 12H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.94 (m, 2 H), 7.65 - 7.82 (m, 4 H), 7.28 - 7.55 (m, 11 H), 5.57 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS ES+: 463
MS ES+: 416.
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.25 - 7.53 (m, 10 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 0.91 - 1.03 (m, 1 H), 0.41 - 0.53 (m, 2 H) 及び 0.14 - 0.27 (m, 2 H)
MS ES+: 376
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.27 - 7.50 (m, 10 H), 6.17 (s, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H) 及び 1.07 - 1.76 (m, 11 H)
MS ES+: 418
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 8 H), 7.19 - 7.28 (m, 3 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 5.04 - 5.12 (m, 2 H) 及び 4.09 - 4.15 (m, 2 H)
MS ES+: 417
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.23 - 7.43 (m, 10 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 5.04 - 5.10 (m, 2 H) 及び 4.02 - 4.16 (m, 2 H)
MS ES+: 417
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 8 H), 6.56 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 1.53 - 1.76 (m, 7 H), 1.10 - 1.23 (m, 2 H) 及び 0.84 - 1.04 (m, 2H)
MS ES+: 389
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.23 - 7.44 (m, 8 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H) 及び 4.07 - 4.20 (m, 2 H)
MS ES+: 401
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.58 (m, 2 H), 7.12 - 7.43 (m, 10 H), 6.96 - 7.08 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H) 及び 4.34 (s, 2 H)
MS ES+: 435
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.62 (m, 2 H), 7.15 - 7.45 (m, 12 H), 6.62 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H) 及び 4.29 (s, 2 H)
MS ES+: 417
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 - 7.55 (m, 15 H), 5.43 - 5.58 (m, 2 H), 5.18 - 5.31 (m, 2 H) 及び 4.08 - 4.17 (m, 2H)
MS ES+: 401
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.51 (m, 12 H), 7.09 - 7.23 (m, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 5.14 - 5.29 (m, 2 H) 及び 4.13 (s, 2H)
MS ES+: 401
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 7.50 (m, 15 H), 5.48 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 及び 2.23 - 2.28 (m, 3 H)
MS ES+: 397
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 7.50 (m, 15 H), 5.31 - 5.62 (m, 2 H), 5.11 - 5.25 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H) 及び 2.21 - 2.29 (m, 3H)
MS ES+: 397
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.47 - 7.54 (m, 4 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 8 H), 6.61(s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H) 及び 4.24 (br s, 2 H)
MS ES+: 451
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 8.10 (m, 3 H), 7.23 - 7.53 (m, 11), 5.49 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H) 及び 4.34 (s, 2 H)
MS ES+: 519
4−{2−[5,6−ビス(ベンジルオキシ)ピリダジン−3−イル]エチニル}オキサン−4−オール(中間体59;2.0g、4.8mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させた。トリエチルアミン(2.94g、28.82mmol、6.0当量)を、透明な溶液に加えた後、メタンスルホニルクロリド(1.64g、14.42mmol、3.0当量)を室温で加えた。反応混合物を、室温で1時間、攪拌した後、反応生成量を水(200ml)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(100ml×2回)に抽出した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、表題の粗化合物得(1.0g、52%の収率)、これをそのまま、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
5,6−ビス(ベンジルオキシ)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピリダジン−3−アミン(中間体45;0.7g、1.68mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(パラフィン中、60重量%;0.101g、2.53mmol、1.5当量)を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、およそ30分間、室温で温め、ヨードメタン(1.189g、8.43mmol、5当量)を加えた。反応物を室温で1時間、攪拌した後、水(100ml)に注ぎ、有機物質を酢酸エチル(50ml×2回)に抽出した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中、0〜50%の酢酸エチルで溶離)により精製し、5,6−ビス(ベンジルオキシ)−N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルピリダジン−3−アミンを得た(0.51g、64%の収率)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 - 7.58 (m, 11 H), 5.73 (s, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 4.46 - 4.52 (q, 2 H) 及び 1.44-1.48 (t, 3 H)
MS ES+: 363.
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.28 - 7.57 (m, 10 H), 6.67 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 5.14 - 5.19 (m, 2 H) 及び 1.90 - 2.05 (m, 4 H)
MS ES+: 345
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 6.21 (m, 1 H) 6.11 (m, 1 H) 及び 1.28 (s, 12 H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (m, 2 H), 7.30 - 7.50 (m, 13 H), 6.02 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.55 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
MS: ES+: 463
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.65 (m, 2 H) 7.29 - 7.48 (m, 12 H) 6.90 (s, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 1.54 - 1.59 (m, 2 H) 及び 1.34 - 1.38 (m, 2 H)
MS: ES+: 477
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.32 - 7.52 (m, 10 H), 5.60 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS: ES+: 495
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H) 7.30 - 7.53 (m, 10 H), 5.60 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS: ES+: 479
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.31 - 7.54 (m, 10 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.32 (s, 2 H)
MS: ES+: 531
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 5 H), 7.32 - 7.46 (m, 6 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.35 (s, 2 H)
MS: ES+: 531.
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.49 - 7.67 (m, 3 H), 7.33 - 7.46 (m, 10 H), 7.06 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H) 及び 2.50 (s, 3 H)
MS ES+: 475
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.80 (s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 9 H), 7.08 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H) 及び 5.22 (s, 2 H)
MS ES+: 495
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.78 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.26 - 7.57 (m, 13 H), 7.09 (br. s., 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H) 及び 2.52 (s, 3 H)
MS ES+: 477
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.56 (d, 2 H), 7.34 - 7.52 (m, 10 H), 7.27 (d, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H) 及び 5.28 (s, 2 H)
MS ES+: 499
1H NMR (CDCl3) δ 7.51 - 7.65 (m, 2 H), 7.29 - 7.49 (m, 8 H), 6.82 - 6.98 (m, 2 H), 5.89 - 6.03 (m, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 5.45 - 5.59 (m, 1 H) 及び 5.24 (s, 2 H)
MS ES+: 319
1H NMR (CDCl3) δ 7.53 - 7.68 (m, 3 H), 7.31 - 7.53 (m, 12 H), 6.97 (s, 1 H), 5.71 (s, 2 H) 及び 5.28 (s, 2 H)
MS ES+: 481
スキームA:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, br, 1 H), 10.7 (s, br, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 6 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.76 - 2.83 (s, 2 H)
MS ES+: 217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.05-7.13 (m, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 及び 2.73-2.79 (m, 2H)
MS ES+: 236
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.72 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 2 H) 及び 2.90-2.98 (m, 2 H)
MS ES+: 286
スキームB:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, br, 1 H), 10.6 (s, br, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 4 H), 6.53 (s, 1 H) 及び 4.24 (s, 2 H)
MS ES+: 269
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (br s, 1 H), 10.80 (s, br, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 及び 2.80 - 2.88 (m, 2 H)
MS ES+: 286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (br s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.25 - 7.38 (s, 1 H), 6.95 - 7.15 (m, 3 H), 6.61(s, 1 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.73 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 235
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 7.21-7.35 (m, 2 H), 7.08-7.21 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.72-2.79 (m, 2H)
MS ES+: 235
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (br s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.74 - 2.81 (m, 2 H).
MS ES+: 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, br, 1 H), 10.8 (s, br, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 2.84 - 2.92 (m, 2 H) 及び 2.72 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (br s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 3 H), 6.51 (s, 1 H), 2.92 - 2.98 (m, 2 H) 及び 2.74 - 2.84 (m, 2 H)
MS ES+: 301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.7 (s, br, 1 H), 10.7 (s, br, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 3 H), 6.61(s, 1 H), 2.95 - 3.01 (m, 2 H) 及び 2.77 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.72 (s, br, 1 H), 10.81 (s, br, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.00 - 3.34 (m, 2 H) 及び 2.81 - 2.85 (m, 2 H)
MS ES+: 286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br s, 1 H), 10.68 (br s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.56 - 1.76 (m, 5 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H)
MS ES+: 223
1H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 6.55 (s, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 0.67 - 0.75 (m, 1 H), 0.38 - 0.42 (m, 2 H) 及び - 0.04 - 0.06 (m, 2 H)
MS ES+: 181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1 H), 10.67 (br s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 6 H), 1.00-1.15 (m, 2 H)
MS ES+: 209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1 H), 10.66 (br s, 1 H), 6.52-6.55 (m, 1 H), 3.21 及び 3.18 (2本の一重線, 全3 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 0.84 - 1.51 (m, 8 H)
MS ES+: 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 1 H), 6.93 - 7.07 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 2.82 - 2.97 (m, 2 H), 2.63 - 2.80 (m, 2 H)
MS ES+: 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 5 H), 6.79 - 7.18 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H)
MS ES+: 267
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 5 H), 6.46 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H)
MS ES+: 203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.72 (br s, 1 H), 7.10 - 7.40 (m, 4 H), 6.60 (s, 1 H), 2.82 - 3.05 (m, 2 H), 2.71 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 251
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H), 7.13 - 7.39 (m, 5 H), 6.32 (s, 1 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 1.10 - 1.24 (m, 2 H)
MS ES+: 229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br s, 1 H), 10.66 (br s, 1 H), 7.56 - 7.78 (m, 2 H), 7.27 - 7.44 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 2.82 - 3.01 (m, 2 H) 及び 2.56 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.67 (s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.09 - 7.24 (m, 1 H), 6.85 - 7.07 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 及び 2.18 (s, 3 H)
MS ES+: 249
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H), 6.90 - 7.20 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 2.61 - 2.91 (m, 4 H) 及び 2.20 (s, 3 H)
MS ES+: 249
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.69 (br s, 1 H), 6.76 - 6.94 (m, 2 H), 6.63 - 6.77 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.59 - 3.82 (m, 6 H) 及び 2.60 - 2.91 (m, 4 H)
MS ES+: 277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 2.88 - 2.99 (m, 2 H) 及び 2.73 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1 H), 10.72 (br s, 1 H), 7.14 - 7.44 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 及び 2.69 - 2.79 (m, 2 H)
MS ES+: 251, 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) - 12.67 (s, 1 H), 10.73 (br s, 1 H), 7.14 - 7.46 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H) 及び 2.70 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 251, 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.79 (br s, 1 H), 7.35 - 7.74 (m, 4 H), 6.56 (s, 1 H), 2.97 - 3.11 (m, 2 H) 及び 2.71 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 285
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.31 - 6.74 (m, 1 H), 2.91 - 3.00 (m, 2 H) 及び 2.81 - 2.91 (m, 2 H)
MS ES+ 283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H), 7.21 - 7.41 (m, 4 H), 6.61(s, 1 H) 及び 2.67 - 2.99 (m, 4 H)
MS ES+ 301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1 H), 6.92 - 7.43 (m, 6 H), 6.58 (s, 1 H), 2.83 - 2.97 (m, 2 H) 及び 2.70 - 2.84 (m, 2 H)
MS ES+ 283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.69 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 2 H), 7.01 - 7.26 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 及び 1.09 - 1.22 (m, 2 H)
MS ES+: 247
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.00 - 7.19 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.85 - 4.13 (m, 1 H) 及び 1.38 - 1.55 (m, 3 H)
MS ES+: 235
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.80 (br. s., 1H), 7.47 - 7.66 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.02 - 4.25 (m, 1H), 1.41 - 1.60 (m, 3H)
MS ES+: 285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.73 (br s, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 6.61(s, 1 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H) 及び 2.72 - 2.85 (m, 2 H)
MS ES+: 285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 - 11.98 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.12 (d, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 0.84 - 1.01 (m, 1 H), 0.36 - 0.51 (m, 2 H) 及び 0.09 - 0.26 (m, 2H)
MS ES+ 196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (br s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 1.52 - 1.74 (m, 6 H), 1.04 - 1.26 (m, 3 H) 及び 0.82 - 0.99 (m, 2 H)
MS ES+ 238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 10.83 (br s, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 4 H), 6.52 (s, 1 H) 及び 3.81 (s, 2 H)
MS ES+: 237 及び 239
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1 H), 10.81 (br s, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H) 及び 3.79 (s, 2 H)
MS ES+: 237 及び 239
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 2.21 - 2.39 (m, 2 H), 1.44 - 1.72 (m, 6 H), 1.03 - 1.25 (m, 3 H) 及び 0.75 - 1.05 (m, 2 H)
MS ES+: 209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1 H), 10.79 (br s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 6.96 - 7.18 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H) 及び 3.79 (s, 2 H)
MS ES+: 221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1 H), 10.90 (br s, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 2), 7.05 - 7.32 (m, 1 H), 6.55 (s, 1) 及び 4.00 (s, 2 H)
MS ES+: 255, 257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1 H), 10.80 (br s, 1 H), 7.40 - 7.57 (m, 1 H), 7.20 - 7.42 (m, 3 H), 6.48 (s, 1 H) 及び 3.95 (s, 2 H)
MS ES+: 237, 239
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 10.82 (br s, 1 H), 7.25 - 7.44 (m, 1 H), 6.99 - 7.14 (m, 3 H), 6.41 - 6.58 (m, 1 H) 及び 3.68 - 3.89 (m, 2 H)
MS ES+: 221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1 H), 10.85 (br s, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H) 及び 3.85 (s, 2 H)
MS ES+: 221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H), 7.12 (s, 4 H), 6.42 (s, 1 H), 3.64 - 3.82 (s, 2 H) 及び 2.26 (s, 3 H)
MS ES+: 217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 6.96 - 7.10 (m, 3 H), 6.44 (s, 1 H), 3.74 (s, 2 H) 及び 2.17 - 2.35 (m, 3 H)
MS ES+: 217
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 10.68 (br s, 1 H), 7.40 - 7.70 (m, 4 H), 6.56 (s, 1 H) 及び 3.99 (s, 2 H)
MS ES+ 271
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H), 8.75-8.80 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.30-3.04 (t, 2 H) 及び 2.81-2.85 (t, 2 H)
LC-MS ES+: 286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.802-3.84 (q, 2 H), 3.22-3.34 (q, 2 H), 1.57-1.60 (d, 2 H), 1.43-1.52 (m, 4 H) 及び 1.19-1.24 (m, 3 H)
LC-MS ES+: 225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H), 7.2-7.34 (m, 2 H), 7.12-7.18 (m, 2H), 4.49 (s, 2 H) 及び 2.84 (s, 3 H)
LC-MS ES+: 250
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H), 7.27-7.35 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 2.90-2.94 (t, 2 H) 及び 2.69-2.73 (t, 2 H)
LC-MS ES+: 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H), 7.27-7.35 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 2.90-2.94 (t, 2 H) 及び 2.69-2.73 (t, 2 H)
LC-MS ES+: 253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br s, 1 H), 10.95 (br s, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H) 及び 4.05 (s, 2 H)
MS ES+: 339
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1 H), 10.80 (br s, 1 H), 7.13 - 7.35 (m, 6 H), 3.99 (q, 1 H) 及び 1.47 (d, 3 H)
MS ES+: 217
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 2.09-2.34 (d, 2 H), 0.89-0.99 (m, 1 H), 0.43-0.49 (m, 2 H) 及び 0.16-0.17 (m, 2 H)
LC-MS ES+: 167
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1 H), 10.87 (br. s., 1 H) 7.67 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 1.38 - 1.42 (m, 2 H) 及び 1.23 - 1.28 (m, 2 H)
MS: ES+: 297
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.78 (br. s., 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 3.05 - 3.11 (m, 2 H) 及び 2.80 (m, 2 H)
MS: ES+: 319
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 6.61(s, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H) 及び 2.75 - 2.83 (m, 2 H)
MS: ES+: 303
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.75 (br. s., 1 H), 7.96 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 及び 2.84 (m, 2 H)
MS: ES+: 353
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1 H), 10.80 (br. s., 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H)
MS: ES+: 353
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H) 及び 2.83 (m, 2 H)
MS: ES+: 353
1H NMR (CD3OD) δ 7.51 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 及び 2.44 (s, 3 H)
MS ES+: 299
M. p. = 174-175 °C
1H NMR (CD3OD) δ 7.67 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 及び 2.85 - 2.93 (m, 2 H)
MS ES+: 319
M. p. = 169-170°C
1H NMR (CD2Cl2) δ, 7.42 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 2 H), 2.77 - 2.90 (m, 2 H), 及び 2.38 (s, 3 H)
MS ES+: 299
M. p. = 170-172 °C
1H NMR (CD3OD) δ 7.09 (d, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 2 H) 及び 2.82 - 2.96 (m, 2 H)
MS ES+: 321
M.p. = 211-212°C
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 及び 2.73 - 2.87 (m, 2 H)
MS ES+: 303
In VitroでのDAAO酵素アッセイ
DAAO酵素を阻害する化合物の機能活性を、D−セリンの触媒反応の副産物であって、Amplex(登録商標) Red(インビトロジェン社(Invitrogen))検出を用いて定量的に測定できるH2O2を使用して決定した。「Amplex」 Red試薬は、過酸化水素の存在のもと、1:1の化学量論で過酸化水素(H2O2)と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィン(励起/放出極大=570/585nm)を生成する無色の基質である。蛍光の変化を、蛍光プレートリーダー、Envision(パーキンエルマー社(Perkin Elmer))により監視し、DAAO活性の増加は、D−セリンを加えてすぐに、容易に検出され、この応答が抑制されることを、試験化合物を適用して観測した。
Claims (17)
- 式(I)
式中、R1が水素若しくはフッ素原子、又はトリフルオロメチル基を表し;
R2が−X−Y−R3基を表し;
X及びYが両方とも同時には、結合を表しえないという条件のもとで、かつ、もしX及びYが両方とも結合以外であるならば、X及びYの少なくとも一つが−CR4R5−を表すという条件のもとで、X及びYがそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又はC(O)、−S(O)n、−C(O)NR4、−S(O)2NR4、−NR4、
nが0、1又は2であり;
各R4が、独立して水素原子、又はC1−C6アルキル、若しくはC1−C6ハロアルキル基を表し;
各R5が、独立して水素原子、C1−C6アルキル、若しくはC1−C6ハロアルキル基、又は=CH−を表し;
R3が、3〜10員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む3〜6員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系を表し、環系それ自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、アミノ(−NH2)、−CON(R6)2、C1−C6アルキルアミノ、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、C3−C6シクロアルキルメチル、−[O]p−(CH2)q−O−R7、及び4〜6員の飽和又は不飽和の複素環式環(C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシから選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換される)から選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換され;
各R6が、独立して水素原子又はC1−C6アルキル基を表し;
pが、0又は1であり;
qが、1、2、3、又は4であり;及び
R7が、C1−C6アルキル基;
を表す化合物、又は薬剤的に許容できるその塩。 - R1が、水素原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- Xが、結合、酸素原子、又は−C(O)、−S(O)n、−C(O)NR4、−S(O)2NR4、−NR4、
- Xが、−S(O)n、−CHR4、又は
- 各R4が、独立して水素原子、又はメチル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R3において、3〜10員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む3〜6員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系が、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル及びピペリジニル、から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、随意に置換された3〜6員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は随意に置換された、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む3〜6員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素原子を表し;
R2が−X−Y−R3基を表し;
Xが−S(O)n若しくは−CHR4−基を表し、且つYが−CHR4−基を表し;
nが0、1又は2であり;
各R4が、独立して水素原子、又はメチル基を表し;並びに
R3が、5〜6員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む5〜6員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系であり、環系は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される少なくとも一つの置換基により随意に置換された、請求項1に記載の化合物。 - R1が水素原子を表し;
R2が−X−Y−R3基を表し;
Xが−S(O)n、−CHR4−基若しくは
nが0、1又は2であり;
各R4が、独立して水素原子、又はメチル基を表し;並びに
R3が、3〜6員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む3〜6員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系であり、環系は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメトキシから選択される少なくとも一つの置換基により随意に置換された、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に定義される式(I)の化合物であって、
4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(4−クロロベンジル)スルファニル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−シクロヘキシルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−シクロプロピルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−シクロペンチルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−{2−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−ベンジル−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−(1−フェニルシクロプロピル)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−[2−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル、
6−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン、
6−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(3−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−ヒドロキシ−6−[2−(オキサン−4−イル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン、
6−{[(4−フルオロフェニル)メチル](メチル)アミノ}−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン、
6−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン、
6−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
4−ヒドロキシ−6−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
4−ヒドロキシ−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェネチル)ピリダジン−3(2H)−オン、
3,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−((3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−ピリダジン、
4−ヒドロキシ−6−{2−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
6−{2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン、
からなる群から選択される化合物、及び薬剤的に許容できるその塩。 - 請求項1に定義される、式(I)の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を調製する方法であって、
(i)Xが硫黄原子を表す場合、又はXが結合であってYが硫黄原子を表す場合には、式(II)
を、式(III)、すなわちHS−[Y]t−R3の化合物であって、tは0又は1であり、Y及びR3は式(I)に定義されている化合物と反応させること;又は
(ii)XがSOを表す場合、又はXが結合であってYがSOを表す場合には、式(IV)
又は1であり、L1が脱離基を表し、Y及びR3が式(I)に定義されている化合物と反応させること;又は
(iii)XがSO2を表す場合、又はXが結合であってYがSO2を表す場合には、上の(ii)中に定義されている式(IV)の化合物を、適切な酸化剤により酸化した後、上の(ii)中に定義されている式(V)の化合物と反応させること;又は
(iv)Xが酸素原子を表す場合、又はXが結合であってYが酸素原子を表す場合には、上の(i)に定義されている式(II)の化合物を、式(VI)、すなわちHO−[Y]z−R3の化合物であって、zが0又は1であり、Y及びR3が式(I)に定義されている
化合物と反応させること;又は
(v)XがC(O)を表す場合、又はXが結合であってYがC(O)を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、二酸化炭素と反応させた後、活性化剤を添加し、式(Va)、すなわちM−[Y]w−R3の化合物であって、MがLi又はMgR20であり、R20がハロゲン原子を表し、w、Y及びR3が上の(ii)中の式(V)
に定義されている化合物と反応させること;又は
(vi)Xが−C(O)NR4を表す場合、又はXが結合であってYが−C(O)NR4を表す場合には、式(VII)
ちR4HN−[Y]g−R3の化合物であって、gが0又は1であり、Y、R3及びR4が式
(I)に定義されている化合物と反応させること;又は
(vii)Xが−S(O)2NR4を表す場合、又はXが結合であってYが−S(O)2N
R4を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、二酸化硫黄
と反応させた後、酸化塩素化剤を添加し、上の(vi)中に定義されている式(VIII)の化合物と反応させること;又は
(viii)Xが−NR4を表す場合、又はXが結合であってYが−NR4を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、上の(vi)中に定義されている式(VIII)の化合物と反応させること;又は
(ix)Xが−CR4R5−を表す場合、又はXが結合でありYが−CR4R5−を表し、R4及びR5がそれぞれ、独立してC1−C6アルキル基を表す場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、式(IX)、すなわちL2−CR4’R5’−[Y]h−R3の化合物であって、hが0又は1であり、L2が脱離基を表し、R4’及びR5’がそれぞれ、独立してC1−C6アルキル基を表し、Y及びR3が式(I)に定義されている化合
物と反応させること;又は
(x)Xが−CR4R5−を表す場合、又はXが結合でありYが−CR4R5−を表し、R4
及びR5がそれぞれ独立して水素原子又はC1−C6アルキル基を表すが両方とも同時にはC1−C6アルキル基を表さない場合には、上の(i)中に定義されている式(II)の化合物を、式(IXa)、すなわちR4C(O)−[Y]h−R3の化合物であって、h、Y、及びR3が上の(ix)中の式(IX)に定義され、R4が上の式(I)に定義されている化合物と反応させ、引き続いて水素化反応させること;又は
(xi)X及びYがそれぞれ−CHR4を表す場合には、式(X)
こと;又は
(xii)Xが−CR4R5−を表す場合、又はXが結合であり、Yが−CR4R5−を表し、R5が=CHである場合には、式(XI)
(xiii)Xが、
(xiv)Xが、
又はXが結合であってYが、
及び、その後、随意に、以下の:
・式(I)の化合物を式(I)の他の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち一つ又は複数を実行すること、
を含む方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
- 有効成分として請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む、発症又は症状がD−アミノ酸オキシダーゼ(DAAO)酵素活性に結びついている状態の治療剤。
- 有効成分として請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害又は疼痛の治療剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む、D−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の、式(I)の化合物又は薬剤的に許容できるその塩と、カルバマゼピン(carbamazepine)、オランザピン(olanzapine)、クエチアピン(quetiapine)、ベラパミル(verapamil)、ラモトリギン(lamotrigine)、オクスカルバゼピン(oxcarbazepine)、リスペリドン(risperidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)、ジプラシドン(ziprasidone)及びリチウムから選択される一つ又は複数の薬剤とを含む医薬組成物。
- 式(XXX)
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CA2659060A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Sepracor Inc. | Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
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