JP5993452B2

JP5993452B2 - ピリミジノン化合物およびそれらの使用

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Publication number: JP5993452B2
Application number: JP2014517912A
Authority: JP
Inventors: ファンコッククロフトシャオ−リン; ファーナビーウィリアム; キンセラナターシャ; マーチャントケビン; ミラーデイビッド
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-05
Publication date: 2016-09-14
Anticipated expiration: 2032-07-05
Also published as: US10085986B2; WO2013004995A1; GB201111705D0; WO2013004995A8; EP2729453B1; US20140248378A1; EP2729453A1; JP2014522830A

Description

本発明は、ピリミジノン誘導体、それらの調製工程、それらを含む医薬組成物、及び、治療、特に、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）に関連する状態の治療及び防止におけるそれらの使用に関する。

ドーパミン過剰（hyper-dopaminergic）理論は、ここ数１０年来、統合失調症薬の発見を牽引しており、クロザピン（clozapine）やオランザピン（olanzapine）といった注目すべき薬物を生み出している。これら薬剤は、統合失調症の陽性症状に対して高度に有効である可能性があり、多くの患者に顕著な恩恵を与えてきたものの、それらは完全な答えとはならず、その疾患の否定的側面及び認知的側面に対しては、効果がさらに少ない又は効果がなく、さらにいくつかの場合には望ましくない副作用がある。代替仮説のうち、グルタミン酸過剰（hyper-glutamatergic）理論には、はるかに多くの利点があり、ＰＣＰ（フェンサイクリジン）、ＭＫ８０１、又はケタミン、すなわち、健康なヒトボランティアに統合失調症様症状を生じさせる、又は統合失調症患者の臨床兆候を悪化させる、直接的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬の使用に由来する最初の物的証拠がある。しかし、作動薬を用いた、ＮＭＤＡ受容体の直接的な調節は、興奮毒性（神経伝達物質による過剰刺激）に対して成功するとは証明されておらず、望ましくない副作用をもたらす。別の取り組みは、ＮＭＤＡ受容体の賦活に必要な共作動薬を目標としている。これらは、グリシン及びセリン（Ｄ−ＳＥＲ）である。グリシン伝達阻害剤の使用を通じてＮＭＤＡ受容体の活性を促進しようとする試みから、臨床化合物が生まれている（しかに現在のところ市販薬物は存在しない）。Ｄ−ＳＥＲは、グリシンよりもさらに有効な共作動薬であり、そのためＤ−ＳＥＲの調節は、別の戦略となりうる。Ｄ−ＳＥＲレベルを高める一つの方法は、ＤＡＡＯ、すなわち、シナプス間隙からＤ−ＳＥＲを除去する酵素の活性を低下させることである。

ＤＡＡＯ酵素阻害剤は、当技術分野で既知である。例えば、Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214に、ＡＳ−０５７２７８という、小分子のＤＡＡＯ酵素阻害剤が記載されている。同様に、Sparey et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391には、カルボン酸基を備えた小さい複素環式環を含む分子がＤＡＡＯ酵素を阻害できることが実証されている。カルボン酸基を回避するＤＡＡＯ阻害剤は、Ferraris et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359、及びDuplantier et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585に記載されている。セプラコール社（Sepracor）によるさらなる一連のカルボン酸含有ＤＡＡＯ酵素阻害剤が、国際公開第２００８／０８９４５３号に記載されている。

欧州特許第０１８０２９８号に、ヒスタミンＨ_２拮抗剤としてのピリミジノン誘導体類が開示されている。

我々は今回、所望の活性プロファイルを有するＤＡＡＯ酵素阻害剤である新種の化合物を発見した。本発明の化合物は、有益な、効果、選択性及び／又は薬物動態特性を有する。

本発明の第一の態様に準拠し、式（１）:

［式中、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｒ_２が、Ｈ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｙが、^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）_ｐ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２−、^ａＡ_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−、^ａＡ_３−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、Ｃ_２−６アルケニレン、又は、各々が同一であっても又は異なっていてもよい１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表し；^ａは、ピリミジニル環への結合点を示し；
ｐが０、１、又は２を表し；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６が、独立してＨ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_７が、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキレン鎖を表し、ここで前記Ｃ_１−６アルキレン鎖は、前記Ｃ_２−６アルキレン中の他のいずれか利用可能な炭素原子と結合し、そして前記Ｃ_２−６アルキレンにＲ_７が結合して、縮合又はスピロ縮合したＣ_３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａ_１及びＡ_２がそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ_８で任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し；Ａ_１又はＡ_２の少なくとも一つが、任意に置換されたＣ_１−３アルキレンであり；
Ａ_３及びＡ_４はそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ_８で任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し；
Ａ_５が、共有結合、又は、１又は複数のＲ_８で任意に置換されたＣ_１−２アルキレンを表し；Ａ_６は、共有結合、又は、その各々が同一であっても若しくは異なっていてもよい１又は複数のＲ_８で任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し；Ａ_５又はＡ_６の少なくとも一つは、任意に置換されたアルキレンであり；
Ｒ_８がＣ_１−６アルキルを表し；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、又はヘテロシクリルを表し；その各々が、１又は複数のＲ_１０で任意に置換されていてもよく；各Ｒ_１０は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ_１０が、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯ_２Ｒ_１１、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＲ_１１、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１Ｒ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＣＯＲ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＳＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＲ_１３、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＲ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯＲ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２Ｒ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＳＯ_２Ｒ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキル−アリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロシクリル、を表し、前述の、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキル−アリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロシクリルは、１又は複数のＲ_１５で任意に置換され、各Ｒ_１５は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ_１１及びＲ_１２が、独立してＨ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１３が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ_１８、又はハロＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１４が、Ｃ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１５が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯ_２Ｒ_１６、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＲ_１６、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＣＯＲ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＳＯ_２Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２ＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＲ_１８、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＲ_１９、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯＲ_１９、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２Ｒ_１９、又は−Ｃ_０−６アルキル−ＯＳＯ_２Ｒ_１９を表し；
Ｒ_１６及びＲ_１７が、独立してＨ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１８が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、又は−ハロＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１９が、Ｃ_１−６アルキルを表す；
の化合物、又は医薬上許容されるその塩を提供する。

上の式（１）の化合物におけるいずれかの基が、任意に置換されていると称される場合には、この基は、１又は複数の置換基で置換されていない、又は置換されているいずれかであってよい。典型的には、そうした基のいずれかは、置換されていない、又は一、二、又は三つの置換基で置換されているであろう。

式(1)で表される、本発明の化合物、及び本明細書の以下の詳細な記載においては、置換基に関連して使用されている一般的な用語のある種のものは、他に明記されていない限り、以下の原子又は基を含むと理解されるものとする。

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、他に明記されていない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、典型的には、フッ素又は塩素を指す。

本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。

本明細書で使用される「Ｃ_ｘ−ｙアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖の又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖の又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ_１−６アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びへキシルが挙げられる。Ｃ_０アルキルは、基が存在しない、すなわち、基どうしの間に直接的な結合が存在することを示している。

疑念を避けるため、Ａ_１からＡ_６のいずれか一つが、アルキル置換基Ｒ_８で置換されたアルキレン鎖を表す場合には、アルキル置換基Ｒ_８は、アルキレン鎖から分かれて結合しておりアルキレン鎖が延長されるようには結合しない。例えば、もしＡ_１が、メチルで置換されたＣ_２アルキレンを表すなら、Ａ_１は、以下の構造：

のうちの一つを有するであろう。

本明細書で使用される「Ｃ_ｘ−ｙアルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ_ｘ−ｙアルキル基であってＣ_ｘ−ｙアルキルが本明細書で定義されるものを指す。Ｃ_１−６アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びへキソキシが挙げられる。

本明細書で使用される「ハロＣ_ｘ−ｙアルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣ_ｘ−ｙアルキル基であって少なくとも一つの水素原子がハロゲンで置き換えられているものを指す。そのような基の例には、フルオロエチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣ_１−３アルキル基であって少なくとも一つの水素原子がヒドロキシルで置き換えられているものを指す。Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルが挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_１−６アルキレン」という用語は、一つの水素原子を上の「Ｃ_１−６アルキル」から除去して得られる、二価の炭化水素基を指す。Ｃ_１−３アルキレン基の例には、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、及びプロピレンが挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_ｘ−ｙアルケニレン」という用語は、一つの水素原子を「Ｃ_ｘ−ｙアルケニル」から除去して得られる、二価の炭化水素基を指し、その場合に、「Ｃ_ｘ−ｙアルケニル」は、１又は複数の炭素−炭素二重結合を含みｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、直鎖の又は分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ_２−６アルケニレン基の例には、ビニレン、及びプロぺニレンが挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_ｘ−ｙシクロアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_３−８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。Ｃ_３−８シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロへプチルが挙げられる。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、Ｃ_６−１２単環式又はニ環式炭化水素環であって少なくとも一つの環が芳香族であるものを指す。単環式環系の例には、フェニルが挙げられる。両方の環が芳香族である二環式環系の例には、ナフタレニルが挙げられる。本明細書で使用される「アリール」という用語はまた、二環式環系であって、単環式芳香族環系、例えばフェニルが縮合して本明細書に定義される非芳香族環系、例えばＣ_３−８シクロアルキル、又は４〜７員の単環式ヘテロシクリル環になるものを指すことが意図されている。そのような基の例には、テトラヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イル、及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルが挙げられる。

アリール基は、あらゆる可能な原子を介して、分子の残りの部分と結合してもよいことは認識されるであろう。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜６員の単環式芳香族環、又は縮合した８〜１０員のニ環式芳香族環であって、この単環又は二環が、酸素、窒素、及び硫黄から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含むものを指す。そのような単環式芳香族環の例には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。そのような二環式芳香族環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、及びイミダゾピリジニルが挙げられる。

あらゆるヘテロアリール環は、あらゆる可能なＣ又はＮ原子を介して、分子の残りの部分と結合してもよいことは認識されるであろう。任意の置換基は、あらゆる可能なＣ又はＮ原子上に存在してもよい。

「ヘテロアリール」が、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、窒素原子は酸化されてもよい。例えば、「ヘテロアリール」としてのピリジニルは、そのＮ-オキシドであってもよい。

「ヘテロシクリル」という用語は、４〜７員の単環式環、又は８〜１２員の、二環式で、架橋した、又はスピロ縮合した環であり、これらのいずれもが、飽和、又は部分的に飽和しており、この単環又は二環は、酸素、窒素、ケイ素、又は硫黄から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む。

そのような単環式基の例には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロールアクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル、及びオキサゼパニルが挙げられる。そのような７〜１２員の、ニ環式、架橋した、又はスピロ縮合した環の例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。

本発明の式（１）の化合物の「医薬上許容される塩」には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、及び、塩基性または酸性のアミノ酸との塩が挙げられる。酸との塩は、特にいくつかの例で使用されることもある。特に本発明の式（１）の化合物の「医薬上許容される塩」には、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（べシレート）、サッカリン、（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、及びアミノ酸の塩（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、プロリン等）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる医薬上許容される塩には、式（１）の化合物の四級アンモニウム塩が挙げられる。

式（１）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形態であってもよく、この溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。そのような溶媒和物は、一般の有機溶媒を用いて形成されてもよく、その溶媒には、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の式（１）の化合物は、含水物または無水物の形態であってもよい。

本発明の化合物が、異なるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態(二重結合まわりの幾何異性を含む)で存在する場合には、これらの化合物を、異性体混合物すなわちラセミ体として調製してもよいが、本発明は、そうしたすべてのエナンチオマーまたはアイソマーのすべてに、光学的に純粋な形態で存在していても、または他のアイソマーとの混合物として存在していても、関連がある。個々のエナンチオマーまたはアイソマーは、生成物又は中間体の光学分割(例えば、キラルクロマトグラフィー分離（例えばキラルＨＰＬＣ)、又はエナンチオマー合成手法等の、当技術分野で既知の方法により得てもよい。同様に、本発明の化合物が、代りの互変異性体の形態(例えば、ケト／エノール、アミド／イミド酸)として存在する可能性のある場合には、本発明は、単独での個々の互変異性体、及びあらゆる比率での互変異性体の混合物に関わる。例えば、Ｒ_２がＨを表す式（１）の化合物は：

として存在してもよい。

本発明の一態様では、式（１）の化合物は、１又は複数の放射性標識を持っていてもよい。そのような放射標識は、式（１）の化合物の合成において、放射標識含有試薬を用いて導入してもよく、又は式（１）の化合物を、放射性金属原子に結合可能なキレート部分に結合させることにより導入してもよい。そのような化学標識された化合物を、例えば画像診断において使用してもよい。

一実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ又はハロＣ_１−６アルキルを表す。Ｒ_１は、典型的にはＨ又はトリフルオロメチルを表す。

ある特定の実施形態では、Ｒ_１は、水素原子を表す。

一実施形態では、Ｒ_２は、Ｈ又はＣ_１−３アルキル、典型的にはメチルを表す。ある特定の実施形態では、Ｒ_２は、水素原子を表す。

Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５、及びＡ_６は、典型的には共有結合、又は１又は複数のＲ_８で任意に置換されたメチレン、若しくはエチレンを表す。Ｒ_８は典型的には、メチルを表す。

Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５、及びＡ_６の具体例には、共有結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−が挙げられる。典型的には、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５、及びＡ_６は、共有結合、又は−ＣＨ_２−を表す。

Ｙが、Ｃ_１−６アルキレン鎖で置換されたＣ_２−６アルキレンを表し、Ｃ_１−６アルキレン鎖が、結合するＣ_２−６アルキレン中の他のあらゆる可能な炭素原子に結合する場合に形成される、スピロ縮合した又は縮合したＣ_３−６シクロアルキル環の適切な例には：

が挙げられる。

Ｙの具体例には、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−ＣＨ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−、

が挙げられる。

一実施形態では、Ｙは、^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）_ｐ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、又は、１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表す。典型的には、ｐは０を表す。

さらなる実施形態では、Ｙは、Ｃ_１−３アルキレンが、本明細書で定義されるように任意に置換された、^ａ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−、^ａ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｓ−、^ａ−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−、又は、１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表す。Ｒ_７は典型的には、Ｃ_１−６アルキルを表す。

Ｙの代表例には、^ａ−ＣＨ_２−Ｏ−、^ａ−ＣＨ_２−Ｓ−、^ａ−Ｓ−ＣＨ_２−、^ａ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。

特定の一実施形態では、Ｙは、^ａ−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−を表す。さらなる実施形態では、Ｙは、^ａ−Ｓ−ＣＨ_２−、又は^ａ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す。さらなる実施形態では、Ｙは、^ａ−Ｓ−ＣＨ_２−を表す。

本発明の一態様では、Ｙは、^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）_ｐ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２−、^ａＡ_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−、^ａＡ_３−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、又はＣ_２−６アルケニレンを表してもよい。

他の態様では、Ｙは、^ａ−Ｓ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）−Ａ_２−、^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_２−、^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２−、^ａＡ_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−、^ａＡ_３−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４、^ａ−Ｏ−Ａ_６−、又はＣ_２-６−アルケニレンを表してもよい。

一実施形態では、Ｚは、アリール、ヘテロアリール、又はＣ_３−８シクロアルキルを表し、それぞれ、１又は複数のＲ_１０で任意に置換されてもよい。

Ｚで表される、アリール、ヘテロアリール、又はＣ_３−８シクロアルキル環の典型例には、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ピラゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、及びシクロプロピルが挙げられ、それぞれ、１又は複数のＲ_１０で任意に置換されてもよい。

さらなる実施形態では、Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれ、１又は複数のＲ_１０で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｚは、フェニル又はピリジニルを表し、それぞれ、１又は複数のＲ_１０で任意に置換されてもよい。

さらなる実施形態では、Ｚは、任意に置換されたアリール、典型的には、任意に置換された、フェニル又はナフタレニルを表す。

Ｚは典型的には、置換されていない、又は一置換若しくはニ置換されている。一実施形態では、Ｚは置換されていない。別の実施形態では、Ｚは一置換されている。別の実施形態では、Ｚは二置換されている。

一実施形態では、Ｒ_１０は、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＲ_１３、又は−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールを表しており、前述のＣ_１−６アルキル又は−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールは、１又は複数のＲ_１５で任意に置換されており、各Ｒ_１５は、同一であっても又は異なっていてもよい。

Ｒ_１０が−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールを表す場合に存在する適切なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、トリアジニル、及びテトラジニルを含む、単環式ヘテロアリール基が挙げられる。Ｒ_１０−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールの具体例には、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルが挙げられる。

さらなる実施形態においては、Ｒ_１０は、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−ハロＣ_１−６アルキル、又は−ＯＲ_１３を表しており、前述のＣ_１−６アルキルは、１又は複数のＲ_１５で任意に置換されており、各Ｒ_１５は、同一であっても又は異なっていてもよい。

一実施形態では、Ｒ_１３は、Ｃ_１−６アルキル又は−ハロＣ_１−６アルキルを表す。

適切なＲ_１３は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルを表す。

一実施形態では、Ｒ_１５は、−Ｃ_１−６アルキルを表す。典型的には、Ｒ_１５は、メチルを表す。

Ｒ_１０の代表例には、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及び５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルが挙げられる。

Ｚの具体例には、フェニル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソキノリン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、及びシクロプロピルが挙げられる。

本発明による化合物の下位分類の一つは、式（１Ａ）

の化合物であって、
式中、Ｒ_１及びＲ_２は、本明細書で定義され；ｑは、０、１、又は２を表し、Ｒ_１０ａは、Ｒ_１０に関して定義されているとおり；
である化合物又は医薬上許容されるその塩で表される。

一実施形態では、Ｒ_１０ａは、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＲ_１３、又は−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールで表されており、前述のＣ_１−６アルキル又は−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールは、１又は複数のＲ_１５で任意に置換されており、各Ｒ_１５は、同一であっても又は異なっていてもよく、Ｒ_１３及びＲ_１５は本明細書に定義されている。

さらなる実施形態では、Ｒ_１０ａは、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−ハロＣ_１−６アルキル又は−ＯＲ_１３を表しており、前述のＣ_１−６アルキルは、１又は複数のＲ_１５で任意に置換されており、各Ｒ_１５は、同一であっても又は異なっていてもよい。

さらなる実施形態では、Ｒ_１０ａは、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを表す。

ｑが２を表す場合には、各Ｒ_１０ａは、同一であっても又は異なっていてもよいことは認識されるであろう。

一実施形態では、Ｒ_１０ａは、存在する場合には、フェニル環に、３、４、又は５位で結合する。

本発明のさらなる態様では、具体的な新規化合物には、調製が付随の実施例に記載されている各新規化合物、および医薬上許容されるその塩が挙げられる。

特定の実施形態において、式(1)の化合物は:
２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
及び医薬上許容されるその塩からなる群から選択される。

本発明の特に有用な化合物には、付随の実施例に記載される各化合物、及び医薬上許容されるその塩が挙げられる。

式（１）の化合物及びそれらの医薬上許容される塩は、薬剤として、特にＤ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）阻害剤としての活性を有しており、従って、統合失調症及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、及び神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）の治療に使用してもよい。

このように、本発明は、治療に、特に、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態（condition）の治療に使用する、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を提供する。

本発明はまた、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態を治療する薬剤を調製するのに用いられる、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩の使用を提供する。

本明細書の文脈においては、「治療（therapy）」という用語は、それと反対する具体的な指示がない限り、「予防（prophylaxis）」も含む。「治療の（therapeutic）」、又は「治療に（therapeutically）」という用語は、これに基づいて解釈されるものとする。

予防は、問題となっている障害、若しくは状態をすでに発現している、又はそれ以外ではそのリスクの高い者の治療に、特に関連している。特定の障害、若しくは状態を発症するリスクのある者には、概して、その障害、若しくは状態の家族歴をもつ者、又は遺伝子検査、若しくはスクリーニングにより、その障害、若しくは状態をとりわけ発症しやすいと特定された、若しくは障害の前駆期にあると特定された者が挙げられる。

特に、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、統合失調症、統合失調症様障害、又は統合失調感情障害（例えば、音声、又は幻覚）、認知障害（例えば認知症、及び学習障害）、並びに疼痛（例えば神経性疼痛）の陽性症状の治療に使用してもよい。

本発明はまた、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム、及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、並びに神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病に関連した、少なくとも一の症状又は状態を治療する方法であって、上に定義した式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩の治療有効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

そのような症状及び状態には、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神病及び神経変性障害に一般に関連する、陽性及び陰性の精神症状が挙げられるが、これらに制限されるものではない。

上に述べた治療での使用に関しては、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療、及び現れる障害によって、変わるであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、もし吸入される場合には、体重１キログラム当たり、０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。代わりに、化合物を経口投与する場合には、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当たり、０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。

式（１）の化合物及び医薬上許容されるその塩は、それ自体で使用してもよいが、式（１）の化合物／塩（活性成分）を、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体と一緒にした医薬組成物の形態で、概して投与されるであろう。

従って、本発明はさらに、本明細書にここまで定義した式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体とともに提供する。

本発明はさらに、本明細書にこれまで定義した式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製する工程を提供する。

適切な医薬処方物の選択と調製の従来手順は、例えば、"Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。

本発明の医薬組成物において使用してもよい医薬上許容される、助剤、希釈剤、又は担体は、医薬組成物の分野で、従来使用されているものであり、それらには、砂糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分混合グリセリド、水、硫酸プロタミンなどの、塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーを介して投与してもよい。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、あらゆる従来の非毒性で医薬上許容される、助剤、希釈剤、又は担体を含んでいてもよい。本明細で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への注射、又は注入技術を含む。

医薬組成物は、殺菌した注射可能な調製物の形態であってもよく、例えば、殺菌した注射可能な水性又は油性の懸濁液としてでもよい。懸濁液は、当技術分野で知られた方法に従って、適切な分散剤、又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０といったもの）及び沈殿防止剤を用いて処方してもよい。殺菌した注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、殺菌した注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容できる希釈剤及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、殺菌した、不揮発性油は、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用してもよく、それらには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどが挙げられる。オレイン酸、及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射液の調製に有用であり、天然の医薬上許容される油も同様で、例えばオリーブ油又はヒマシ油などは、特にそれらのポリオキシエチル化型が有用である。これらの油溶液、又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖ．に記載されるアルコール、又は同様なアルコールを含んでいてもよい。

本発明の医薬組成物は、あらゆる許容できる投与形態で経口投与してもよく、その形態には、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、並びに水性の懸濁液及び溶液が挙げられるが、これらに制限されるものではない。これらの投与形態は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製される。経口使用の錠剤の場合には、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。例えばステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加するのが典型的である。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味料、及び／又は香料、及び／又は着色料を添加してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、直腸内投与の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と、活性成分とを混合することによって、調製することができる。そのような物質には、ココアバター、密蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の医薬組成物はまた、点鼻エアロゾル又は鼻吸入により投与してもよい。そのような組成物は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当技術分野におけるその他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。

投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５から８０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０から７０％ｗ、そしてさらに好ましくは、０．１０から５０％ｗの活性成分を、すべて、全組成にもとづく重量パーセントで、含むことになろう。

本発明の化合物（すなわち、式（１）の化合物及び医薬上許容されるその塩）はまた、上の状態を治療するのに使用される他の化合物と併用して投与してもよい。

従ってさらに、本発明は併用療法に関連しており、そこでは、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは処方物が、ここまでに示した１又は複数の状態を治療するため、他の治療剤（単数又は複数）とともに投与される。そのような治療剤は、以下から選択されてもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）、アモキサピン（amoxapine）、ブプロピオン（bupropion）、シタロプラム（citalopram）、クロミプラミン（clomipramine）、デシプラミン（desipramine）、ドキセピン（doxepin）デュロキセチン（duloxetine）、エルザソナン（elzasonan）、エスシタロプラム（escitalopram）、フルボキサミン（fluvoxamine）、フルオキセチン（fluoxetine）、ジェピロン（gepirone）、イミプラミン（imipramine）、イプサピロン（ipsapirone）、マプロチリン（maprotiline）、ノルトリプチリン（nortriptyline）、ネファゾドン（nefazodone）、パロキセチン（paroxetine）、フェネルジン（phenelzine）、プロトリプチリン（protriptyline）、レボキセチン（reboxetine）、ロバイゾタン（robaizotan）、セルトラリン（sertraline）、シブトラミン（sibutramine）、チオニソキセチン（thionisoxetine）、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン（trazodone）、トリミプラミン（trimipramine）、ベンラファキシン（venlafaxine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）など；
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン（quetiapine）、並びにその薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド（amisulpride）、アリピプラゾール（aripiprazole）、アセナピン（asenapine）、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス（bifeprunox）、カルバマゼピン（carbamazepine）、クロザピン（clozapine）、クロルプロマジン（chlorpromazine）、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス（divalproex）、デュロキセチン（duloxetine）、エスゾピクロン（eszopiclone）、ハロペリドル（haloperidol）、イロペリドン（iloperidone）、ラモトリジン（lamotrigine）、ロキサピン（loxapine）、メソリダジン（mesoridazine）、オランザピン（olanzapine）、パリペリドン（paliperidone）、ペルラピン（perlapine）、ペルフェナジン（perphenazine）、フェノチアジン（phenothiazine）、フェニルブチルピぺリジン（phenylbutlypiperidine）、ピモジド（pimozide）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、リスぺリドン（risperidone）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド（sulpiride）、スプロクロン（suproclone）、スリクロン（suriclone）、チオリダジン（thioridazine）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、トリメトジン（trimetozine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン（zopiclone）、ゾテピン（zotepine）、ジプラシドン（ziprasidone）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（alnespirone）、アザピロン（azapirones）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）、バルビツール酸塩、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等。抗不安薬の例には、アジナゾラム（adinazolam）、アルプラゾラム（alprazolam）、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム（bentazepam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ブロチゾラム（brotizolam）、ブスピロン（buspirone）、クロナゼパム（clonazepam）、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、シプラゼパム（cyprazepam）、ジアゼパム（diazepam）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、エスタゾラム（estazolam）、フェノバム（fenobam）、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、フルラゼパム（flurazepam）、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、ロルメタゼパム（lormetazepam）、メプロバメート（meprobamate）、ミダゾラム（midazolam）、ニトラゼパム（nitrazepam）、オキサゼパム（oxazepam）、プラゼパム（prazepam）、クアゼパム（quazepam）、レクラゼパム（reclazepam）、トラカゾレート（tracazolate）、トレピパム（trepipam）、テマゼパム（temazepam）、トリアゾパム（triazolam）、ウルダゼパム（uldazepam）、及びゾラゼパム（zolazepam）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）が挙げられる；
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル（donepezil）、メマンチン（memantine）、タクリン（tacrine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル（deprenyl）、Ｌドーパ、レキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギン（selegine）、及びラサギリン（rasagiline）等、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール（Tasmar）等、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン（almotriptan）、アマンタジン（amantadine）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ブタルビタール（butalbital）、カベルゴリン（cabergoline）、ジクロラルフェナゾン（dichloralphenazone）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、リスリド（lisuride）、ナラトリプタン（naratriptan）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexole）、リザトリプタン（rizatriptan）、ロピニロール（ropinirole）、スマトリプタン（sumatriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、及びゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｘ）脳梗塞治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）、ロバルゾタン（robalzotan）、ソリフェナシン（solifenacin）、及びトルテロジン（tolterodine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えばガバペンチン（gabapentin）、リドダーム（lidoderm）、及びプレガバリン（pregablin）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ジクロフェナク（diclofenac）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、ナプロキセン（naproxen）、及びパラセタモール（paracetamol）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（allobarbital）、アロニミド（alonimid）、アモバルビタール（amobarbital）、ベンゾクタミン（benzoctamine）、ブタバルビタール（butabarbital）、カプリド（capuride）、クロラール（chloral）、クロぺリドン（cloperidone）、クロレテート（clorethate）、デクスクラモール（dexclamol）、エトクロルビノール（ethchlorvynol）、エトミダート（etomidate）、グルテチミド（glutethimide）、ハラゼパム（halazepam）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メクロカロン（mecloqualone）、メラトニン（melatonin）、メフォバルビタール（mephobarbital）、メタカロン（methaqualone）、ミダフルール（midaflur）、ニソバメート（nisobamate）、ペントバルビタール（pentobarbital）、フェノバルビタール（phenobarbital）、プロポフォール（propofol）、ロレタミド（roletamide）、トリクロホス（triclofos）、セコバルビタール（secobarbital）、ザレプロン（zaleplon）、及びゾルピデム（Zolpidem）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine）、ジバプロエクス（divalproex）、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン（lamotrigine）、リチウム、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物（単数又は複数）等；
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号、及び同第０２／０８２１２号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、国際公開第９６／００６０９８号、同第９７／０３０９９８号、同第９９／００３８５９号、同第００／０４２０４４号、同第０１／０２９０３４号、同第０１／６０８２１号、同第０１／３６４１７号、同第０２／０９６９１２号、同第０３／０８７１０２号、同第０３／０８７１０３号、同第０３／０８７１０４号、同第２００４／０１６６１７号、同第２００４／０１６６１６号、及び同第２００４／０１９９４７号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲｌ阻害剤；並びに
（ｘｉｘ）デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第９７／２３４６６号、及び同第０２／０９４７９４号に開示されている化合物等。

そのような併用製品は、本発明の化合物を、本明細書記載の用量範囲内で、並びに他の薬剤的に活性な薬剤を、承認された用量範囲及び／又は参照文献に記載の用量で使用する。

さらなる態様では、本発明は、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される１又は複数の薬剤との（例えば、統合失調症、認知障害又は疼痛の治療用の）組み合わせ物（combination）を提供する。

本発明はまた、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物とを、同時使用、順次使用、単独使用を目的として、組み合わせて、含む薬剤生成物を提供する。

他の態様では、本発明は、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物と、投与を必要とする患者に同時投与、順次投与、又は単独投与するための説明書とを含むキットを提供する。

以下の工程記載においては、記号Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｙ、Ｚ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５及びＡ_６は、示された式中で使用される場合には、他に表示されていない限り、式（１）に関連して上に記載されたそれらの基を表すと理解されるものとする。いかなる合成順序の間においても、関連するあらゆる分子上の敏感なすなわち反応性の高い基を保護することが必要、及び／又は望ましいこともある。そうした保護基の付加及び脱離の方法は、特定の分子タイプ又は保護される基に関連して、これまで使用されている可能性のあるものであり、例えば、Kocienski (2004) Protecting Groups. 4th Edn. Georg Thieme Verlag等の、合成方法における標準的な参考書に記載されている方法である。以下の工程は、中間体とともに、本発明のさらなる態様として提供される。

このように、本発明の別の態様において、Ｙが、^ａ−Ａ_１−Ｓ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、又は、１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表し、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す、式（１）の化合物は、Ｙ_ａが、^ａ−Ａ_１−Ｓ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、又は、１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンであって、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_５、Ａ_６、Ｒ_７、^ａ、及びＺが本明細書中で定義されている式（Ｉ）の化合物

を、式（ＩＩ）の化合物：

と反応させることを含む工程により調製してもよい。

反応は、式（ＩＩ）の化合物を、エーテル等の適切な溶媒、例えばジエチルエーテル中、ギ酸エチル等のギ酸アルキルの存在中で、水素化ナトリウム等の適切な塩基と反応させた後、アルコール等の適切な溶媒、例えばエタノール中で、式（Ｉ）の化合物を加え、引き続いて、高温に加熱、例えば還流させることにより都合よく実現される。ナトリウムエトキシド等の有機塩もまた、反応に用いてもよい。

また反応を、エチル−２，２，２，−トリフルオロアセテートの存在中、実行して、Ｒ_１がトリフルオロメチルを表す化合物を得てもよい。

式（Ｉ）の中間体は、市販されていない場合、当技術分野で既知の方法を用いて調製してもよい。例えば、式（Ｉ）の中間体であって、Ｙが−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−、又は−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−である中間体は、チオ尿素−ＮＨ_２Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２−、又は尿素−ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２−を、Ｚが本明細書中に定義され、Ｌ_１がハライド等の適切な脱離基、例えばブロモである、式（ＩＶ）の中間体Ｌ_１−Ｃ_１−３アルキレン−Ｚと反応させることにより調製してもよい。反応は、高温で、アルコール等の適切な溶媒、例えばエタノール中で実現してもよい。

代りに、Ｙが、−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−、−Ｃ_１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表す、式（Ｉ）の中間体は、Ｙ’が、−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−、−Ｃ_１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表す、式Ｚ−Ｙ’−ＣＮのアセトニトリルを変換して調製してもよい。変換は、高温で、適切な溶媒、例えば、トルエン等の炭化水素中、塩化アンモニウム及びトリメチルアルミニウムの存在中で都合よく達成され得る。

本発明の別の態様では、Ｙが−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−を表し、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す式（１）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物

を、式（ＩＶ）の化合物：

と反応させることを含む工程により調製してもよく、
式中、Ｑは、−ＳＨ又は−Ｓ’Ｗ^＋を表し、Ｗ^＋が適切なカチオンであり、Ｌ_１は適切な脱離基であり、Ｚは本明細書中に定義されている。Ｗ^＋は典型的には、Ｎａ^＋を表す。Ｌ_１は典型的にはクロロ又はブロモ等のハロゲン化物である。

Ｑが−ＳＨを表す場合には、反応は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、典型的には塩基性条件下、例えばトリエチルアミン等の有機塩基の存在中で攪拌することにより都合よく実現される。

Ｑが−Ｓ⁻Ｗ^＋、例えば−Ｓ⁻Ｎａ^＋を表す場合には、反応は、環状エーテル等の適切な溶媒、例えばジオキサン、及び水中で攪拌することにより達成してもよい。

本発明の別の態様では、Ｙが−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−Ａ_４を表し、Ｒ_５及びＡ_４が本明細書中に定義されており、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す、式（１）の化合物は、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、無機酸、例えばＨＣｌの存在中、次亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤と反応させて、Ｌ_２が適切な脱離基である、式（Ｖ）：

の、対応するハロゲン化スルホニル誘導体を得ることを含む工程により調製してもよい。Ｌ_２は、典型的にはクロロ又はブロモ等のハロゲン化物である。

式（Ｖ）の化合物を、塩基性条件、例えばＮａＨ下での処理等の、当業者に周知の標準的なアミドカップリング方法を用い、適切な有機溶媒中、式ＨＮ（Ｒ_５）−Ａ_４−Ｚ（ＶＩ）のアミンと反応させて、式（１）のスルホンアミド誘導体を得てもよい。

本発明の他の態様では、Ｙが、

又はＣ_２−６アルケニレンを表し、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す、式（１）の化合物は、（ＩＩＩ）の化合物から調製してもよい。例えば、Ｑを、本明細書に記載されている方法を用いて、−ＳＣＨ_３に変換してもよく、これを引き続き、塩基性条件、例えば水酸化ナトリウムの存在中で処理し、−ＯＨ誘導体を得てもよい。−ＯＨ誘導体を、その後、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して適切な脱離基に変換し、その後、Ｐｄ等の適切な触媒の存在中、

と置換して、Ｚが本明細書中に定義されている、式（ＶＩＩ）：

のアルキン誘導体を得てもよい。

式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばリンドラー（Lindlar）触媒を用いて部分的還元し、式（１）のアルケニレン誘導体を得てもよい。式（１）のアルケニレン誘導体を、例えば、亜鉛と銅の存在中、ヨウ化メチレンで処理することによりシクロプロパン化して、Ｙが、

を表す、式（１）のさらなる化合物を得てもよい。

本発明の別の態様では、Ｙが^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２−、又は^ａ−Ａ_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−Ａ_４を表す、式（１）の化合物は、Ｒ_１が本明細書中に定義されており、Ｒ_２がＨを表す、式（ＶＩＩＩ）：

の中間体から調製してもよい。

このように、Ｙが^ａＡ_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−Ａ_４を表す、式（１）の化合物を、当業者に周知の標準的なアミドカップリング方法を用い、適切な有機溶媒中、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式ＨＮ（Ｒ_３）−Ａ_４−Ｚの化合物と反応させることを含む工程により調製してもよい。当技術分野で既知のアミドカップリング試薬の例には、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等のカルボジイミドが挙げられる。

Ｙが^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２を表す、式（１）による化合物は、標準的なアミドカップリング法を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、対応するワインレブアミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｏ（ＣＨ_３））へ初期変換した後、適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテル中で、グリニャール(Grignard)試薬、例えばＢｒＭｇ−Ａ_２−Ｚと反応させることを含む工程により調製してもよい。そのような方法は、当業者には周知である。

本発明の別の態様では、Ｙが^ａＡ_３−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−、又は^ａＡ_３−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４を表す、式（１）の化合物は、Ｒ_１が本明細書に定義されており、Ｒ_２がＨを表し、ＲがＲ_４又はＲ_６を表す、式（ＩＸ）：

の中間体から調製してもよい。

このように、Ｙが^ａＡ_３−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−、又は^ａＡ_３−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４を表す、式（１）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、式Ｌ_３−Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−Ｚ、又はＬ_３−Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４−Ｚの化合物それぞれと反応させることを含む工程により調製してもよく、ここで、Ｌ_３は、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素中、有機アミン、例えばトリエチルアミンの存在中での、ハロゲン化物等の適切な脱離基、例えばブロモ又はクロロを表す。

式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の中間体は、市販の物質から、２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシピリミジンからの段階的変換等の、当技術分野で既知の方法を用いて調製してもよい。例えば、２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシピリミジンを、適切な溶媒、例えばメタノール中、ナトリウムメトキシドで処理し、２−アミノ−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＩＸ）の保護誘導体を得てもよい。２−アミノ−４，５−ジメトキシピリミジンを、ＨＣｌの存在中、亜硝酸ナトリウムで処理して、対応する２−クロロ−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、その後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の適切な触媒の存在中、シアン化剤、例えばシアン化カリウムで処理して、２−シアノ−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、メタノール等の適切な溶媒中、酸性条件、例えばＨＣｌ下での処理等の標準条件を用いて酸化し、その後、ＴＨＦ／水中、塩基、例えばＬｉＯＨで処理して、２−カルボキシ−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＶＩＩＩ）の保護誘導体を得てもよい。代りに、２−シアノ−４，５−ジメトキシピリミジンを、例えば、パラジウム炭素等の適切な触媒の存在下、水素で処理して水素化し、２−アミノメチル−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＩＸ）のさらなる保護誘導体を得てもよい。

さらなる例により、２−クロロ−４，５−ジメトキシピリミジンを、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、ジメチルマロン酸塩で処理してもよく、引き続いてヒドロ二ウムの存在中で加熱して２−カルボキシメチル−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＶＩＩＩ）のさらなる保護誘導体を得てもよい。

さらなる例では、２−カルボキシ−４，５−ジメトキシピリミジン（ＶＩＩＩ）を、例えば、ＬｉＡｌＨ_４等の還元剤を用いて還元して、２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在中で、メチルスルホニルクロリドで処理し、その後、硫化ナトリウムで処理して、２−チオメチル−４，５−ジメトキシピリミジンを得、これを酸化して２−クロロスルホニルメチル−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、式（Ｖ）の中間体と同様なやり方で使用してもよい。

上のいずれかの工程から最初に得られる、式（１）のいずれの化合物も、必要に応じ、引き続いて、当技術で既知の方法により、式（１）のさらなる化合物に合成されてもよいことは理解されよう。例として、Ｒ_２がＨを表す、式（１）の化合物を、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、典型的には塩基性条件、例えば炭酸カリウム等の無機塩基の存在中で、適切なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルとの反応により、Ｒ_２がＣ_１−６アルキルを表す、式（１）のさらなる化合物に変換してもよい。さらなる例としては、Ｙが^ａ−Ａ_１−Ｓ−Ａ_２−を表す、式（１）の化合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の適切な酸化剤との反応により、Ｙが^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）_１−２−Ａ_２−を表す、式（１）のさらなる化合物に変換してもよい。別の例としては、Ｙが^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２を表す、式（１）の化合物を、Ｙが、同一炭素原子に結合してスピロ縮合したＣ_３シクロアルキル環、すなわち：

を形成するＣ_１−６アルキレン鎖で置換されたＣ_２−６アルキレンを表す、式（１）のさらなる化合物に変換してもよい。反応は、^ａ−Ａ_１−Ｃ（＝ＣＨ_２）−Ａ_２誘導体への初期変換、例えば、テッベ(Tebbe)試薬との反応と、その後の、亜鉛及び銅の存在中、ヨウ化メチレンによる処理により都合よく達成され得る。

脱保護が、式（１）の化合物の合成において最終ステップであってもよいことは、さらに理解されるであろうし、本明細書の以下に記載される本発明の工程が、保護基のそうした除去へと拡張されることは理解されるものとする。保護基は、当技術分野で周知の方法を用いて除去してもよい。例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル等のヒドロキシ保護基は、適切な溶媒、例えばメタノール等のアルコール中、有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、又は、環状エーテル等の適切な溶媒、例えばジオキサン中、ＨＣｌ等の無機酸の存在下等の、酸性条件下で除去してもよい。代りに、メチル等のヒドロキシ保護基は、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒中、三臭化ホウ素を用いて除去してもよい。

上の式（１）の化合物は、医薬上許容されるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（べシレート）、サッカリン（例えばモノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。

新規中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。

本発明を以下に、例としてのみ、さらに詳細に記載する。
１．合成方法

本発明の化合物を合成するのに使用する方法を、以下の一般的なスキームとそれに続く調製例により説明する。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質及び試薬は、販売元から入手可能である。これらの一般的スキームは、本発明の化合物を合成できる方法を単に説明するのみであり、これらのスキームを多様に変更することが可能であり、本開示を参照した当業者に推奨されるであろう。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録した；化学シフト（δ）を１００万分率で報告した。スペクトルを、５ｍｍＢＢＦＯプローブ又はＤＵＬプローブが取り付けられたブルカー社(Bruker)の４００Ａｖａｎｃｅ機器を用いて記録した。機器の制御は、他に言及がない限り、ブルカー社のＴｏｐＳｐｉｎ２．１ソフトウェアを用いて行った。

純度は、広範囲の波長、通常２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を伴うＵＰＬＣにより、５０又は６０°Ｃで操作したＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨ又はＨＳＳＣ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたウォーターズ社(Waters)のＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣシステムを用いて評価した。移動相は典型的には、０．０５％のギ酸又は０．０２５％アンモニアを含む水と混合させたアセトニトリル又はＭｅＯＨから成るものであった。質量スペクトルを、他に言及がない限り、大気圧イオン化により、ウォーターズ社のＳＱＤシングル四重極質量スペクトロメーターで記録した。

化合物を、バイオタージ社（Biotage）製の、すなわちＩｓｏｌｕｔｅＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを用いて、シリカ又はアルミナ上で順相クロマトグラフィー、又は逆相クロマトグラフィー法により精製した。

分取ＨＰＬＣを、典型的にはウォーターズ社の内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラム、例えばＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ（２０ｍＬ／分で５μｍの物質）等を使用する、アジレントテクノロジーズ社(Agilent Technologies)の１１００Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて実行した。移動相は他に言及がない限り、典型的には０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含む水と混合したアセトニトリル又はＭｅＯＨから成るものであった。

以下の記載においては、「室温」とは２０℃から２５℃の範囲である。
略号：
ＡＩＢＮアゾビスイソブチロニトリル
ＡｌＭｅ_３トリメチルアルミニウム
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄ_６−ＤＭＳＯ重水素化ジメチルスルホキシド
Ｅｔエチル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
ＭＳ質量スペクトル
Ｍｅメチル
ＭｅＯＤ重水素化ＭｅＯＨ
ＭｅＯＨメタノール
ＭＴＢＥｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮａＯＥｔナトリウムメトキシド
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ核磁気共鳴
Ｐｈフェニル
ＰＴＳＡパラ−トルエンスルホン酸
Ｒｔ室温
ＴＨＦテトラヒドロフラン

スキーム１〜５（以下の１．１から１．５に示す）は、例示の式（１）の化合物、及び、例示の式（１）の化合物の合成に使用する中間体を合成するのに使用され得る方法を例示するのに役立つ。

１．１スキーム１
Ｙが−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−を表す、式（１）の化合物は、スキーム１：

に従って調製してもよく、
式中、Ｈａｌはハロゲン化物、例えば、クロロ又はブロモを表し、Ａ_２は、任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し、Ｚは、本明細書に定義されており、Ｒ_１及びＲ_２はＨを表す。

１．２スキーム２
代りに、Ｙが−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−を表す、式（１）の化合物は、
スキーム２：

に従って調製してもよく、
ここで、Ｈａｌはハロゲン化物、例えば、クロロ又はブロモを表し、Ａ_２は、任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し、Ｚは本明細書に定義され、Ｒ_１及びＲ_２はＨを表す。

１．３スキーム３
代りに、Ｙが−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−を表す、式（１）の化合物は、
スキーム３：

に従って調製してもよく、
式中、Ｈａｌはハロゲン化物、例えば、クロロ又はブロモを表し、Ａ_２は、任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し、Ｚは本明細書に定義されており、Ｒ_１及びＲ_２はＨを表す。

１．４スキーム４
Ｙが−Ｃ_１−３アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表す、式（１）の化合物は、スキーム４：

に従って調製してもよく、
式中、Ｙ’は−Ｃ_１−３アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表し、Ｚは本明細書に定義されており、Ｒ_１及びＲ_２はＨを表す。

１．５スキーム５
Ｙが−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−を表し、Ｒ_１がハロＣ_１−６アルキルを表す、式（１）の化合物は、スキーム５：

に従って調製してもよく、
式中、Ａ_２及びＺは、本明細書に定義され、Ｒ_２はＨを表す。

1.1.1 中間体1(スキーム1のステップ(a)に従って調製)

３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルカルバミドチオエートヒドロブロミド

ＥｔＯＨ（体積：１００ｍｌ）中、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（２．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、３−クロロベンジルカルバムイミドチオエート，ＨＢｒを定量的収率で得た。
MS ES⁺:201

１．１．２中間体２（スキーム１のステップ（ｂ）に従って調製）
２−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（０．２６ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸エチル（０．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、その後、エチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（１．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を還流させて２時間攪拌した。３−クロロベンジルカルバムイミドチオエートＨＢｒ塩（中間体１）（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、その後、加え、続いてＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。エーテルを真空中で除去し、その後、結果として得られたエタノール溶液を還流させて４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、結果として得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、２−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５２４ｍｇ、２８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): δ 7.79 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.18 - 7.39 (m, 3 H), 5.41 - 5.51 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.83 - 4.02 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 1.44 - 2.18 (m, 6 H)
MS ES^-: 351

中間体３〜１５の化合物を、他に言及のない限り、中間体３に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム１のステップ（ａ）及びステップ（ｂ）に従って、市販の試薬を用いて調製した。

１．１．３中間体３
2-[(4-クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンから調製した。

１．１．４中間体４
２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

1-(ブロモメチル)ベンゼンから調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.70 (s, 1 H), 7.11 - 7.50 (m, 5 H), 5.44 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 1.35 - 1.98 (m, 6 H)
MS ES⁺: 319

代りに、中間体４を、スキーム２のステップ（ａ）に記載の方法に従って調製してもよい：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、２−スルファニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、０°Ｃの溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後、（ブロモメチル）ベンゼン（２３６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、この温度で２時間、攪拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を分離し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５５ｍｇ、１３％）を得た。

１．１．５中間体５
２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンから調製した。
MS ES⁺: 333

１．１．６中間体６
２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（ブロモメチル）ナフタレンから調製した。
MS ES⁺: 369

１．１．７中間体７
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから調製した。
MS ES⁺: 337

１．１．８中間体８
２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンから調製した。
MS ES⁺: 349

１．１．９中間体９
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−３，４−ジフルオロベンゼンから調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.68 (s, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.72 - 3.93 (m, 1 H), 3.45 - 3.60 (m, 1 H), 1.66 - 1.92 (m, 3 H), 1.43 - 1.66 (m, 3 H)
MS ES⁺: 355

１．１．１０中間体１０
２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンから調製した。
MS ES⁺: 349

１．１．１１中間体１１
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチルベンゼンから調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.69 (s, 1 H), 7.16 - 7.45 (m, 3 H), 5.44 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 1.66 - 1.96 (m, 3 H), 1.44 - 1.65 (m, 3 H)
MS ES^-: 385

１．１．１２中間体１２
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンから調製した。
MS ES^-: 369

１．１．１３中間体１３
２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］スルファニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製した。
MS ES⁺: 401

１．１．１４中間体１４
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから調製した。
MS ES⁺: 353

１．１．１５中間体１５
２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

（１−ブロモエチル）ベンゼンから調製した。
MS ES⁺: 333

１．３．１中間体１６（スキーム３のステップａに従って調製）
ナトリウム−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−チオレート

１００ｍｌの丸底フラスコに、トルエン（３０ｍｌ）中、角切りにしたナトリウム（２．３０ｇ、０．１ｍｏｌ）を入れ、無色の懸濁液を得た。ギ酸エチル（８．１４ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）とエチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（９．９ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）の混合物を、温度が３０°Ｃを超えないように注意しつつ、滴下して加えた。反応物を室温で一晩、攪拌し、その時点で、褐色の粘性油が幾分かの残留ナトリウムと共に沈殿していた。上澄みのトルエンを取り除き、エタノール（１５ｍｌ）を加えて、反応物を、残留ナトリウムが溶解するまで攪拌した。カルバムイミドチオ酸（７．６１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１時間、攪拌した後、加熱して、４時間、還流させた。反応物を冷却し、水（５０ｍｌ）とジイソプロピルエーテルで希釈し、水層を分液した。ジイソプロピルエーテル層を水で洗浄し、集めた水層をジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後、１００ｍｌに調製して、次のステップで粗原料として使用した。

１．３．２中間体１７（スキーム３のステップ（ｂ）に従って調製）
２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

水（１０．０ｍｌ）中、ナトリウム６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−チオレート（中間体１６）（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の粗水溶液に、ジオキサン（１０ｍｌ）と（ブロモメチル）シクロプロパン（９４５ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間、攪拌した後、固体を沈殿させた。これをろ過し、水とエーテルで洗浄し、乾燥させて、純粋な２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４５２ｍｇ、１６％の収率）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.63 (br, s, 1 H), 7.40 (br, s, 1 H), 5.18 (br, s, 1 H), 3.46 - 3.66 (m, 1 H), 3.19 - 3.34 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 1.42 - 1.73 (m, 3 H), 1.15 - 1.43 (m, 3 H), 0.86 (m, 1 H), 0.20 - 0.41 (m, 2 H), 0.04 (m, 2 H)
MS ES⁺: 283

中間体１８〜３１の化合物を、他に言及のない限り、中間体１７に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム３のステップ（ｂ）に従って、市販のアルキル化試薬を用いて調製した。

１．３．３中間体１８
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.68 (s, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.59 - 6.87 (m, 2 H), 5.43 (m, 1 H), 4.05 - 4.48 (m, 6 H), 3.75 - 3.91 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 1.65 - 1.95 (m, 3 H), 1.35 - 1.67 (m, 3 H)
MS ES⁺: 377

１．３．４中間体１９
２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺: 320

１．３．５中間体２０
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺: 385

１．３．６中間体２１
２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺: 334

１．３．７中間体２２
２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺: 320

１．３．８中間体２３
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺: 337

１．３．９中間体２４
２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺: 320

１．３．１０中間体２５
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺: 421

１．３．１１中間体２６
２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺ 370

１．３．１２中間体２７
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺417

１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンから調製した：
四塩化炭素（２５ｍｌ）中、１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ８００５４−８３−７）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、室温で加え、反応物を還流温度で３時間、攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で、その後、ブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、蒸発させて、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：石油中、０〜３％のＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物画分を濃縮して、１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを得た（０．６ｇ、５３％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.47-7.45 (d, 1 H), 7.41-7.35 (t, 1 H), 7.16-7.14 (d, 1 H), 7.06-7.02 (t, 1 H), 4.91-4.82 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H)

１．３．１３中間体２８
２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺ 359

１．３．１４中間体２９
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１．３．１５中間体３０
２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺ 284（Ｍ−ピラン）

１．３．１６中間体３１
２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES⁺ 359

１．４．１中間体３２（４のステップ（ａ）に従って調製）
２−（フェニルスルファニル）エタンイダミド

トルエン（１０ｍｌ）中、塩化アンモニウム（１．３３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下、０°Ｃで、トリメチルアルミニウム（１２．１ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間、攪拌した。このフラスコに、その後、トルエン（１０ｍｌ）中、２−（フェニルチオ）アセトニトリル（１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、その後、１１０°Ｃで一晩、攪拌した。反応混合物を冷却し、その後、ＤＣＭ中、シリカのスラリー上に注いだ。スラリーを１５分間、攪拌し、その後、ろ過した。結果として得られたろ液を、真空下で濃縮し、ＤＣＭ中に吸収させた。有機混合物を１ＭのＨＣｌで洗浄した。水層を真空下で濃縮し、水に吸収させ、その後、２ＭのＮａＯＨで塩基性にした。水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、２−（フェニルスルファニル）エタンイドアミド（８５０ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、７６％の収率）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): δ 7.31 - 7.51 (m, 4 H), 7.18 - 7.31 (m, 1 H), 5.13 (br. s., 3 H) 及び 3.67 (s, 2 H)
MS ES⁺: 167

１．４．２中間体３３（スキーム４のステップ（ｂ）に従って調製）
2-[(フェニルスルファニル）メチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸エチル（２８１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、その後、エチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（７１３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、還流下で１．５時間、攪拌した。この混合物に、その後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、２−（フェニルスルファニル）エタンイミドアミド（中間体３２）（６３０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（１．２３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を事前に混合しておいた溶液を加えた。エーテルを真空下で除去し、結果として得られた懸濁液を、還流させて３時間、攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、２−［（フェニルスルファニル）メチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（２７５ｍｇ、２３％の収率）。
MS ES^-: 317

中間体３４〜３５の化合物は、他に言及のない限り、中間体３２と３３に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム４のステップ（ａ）と（ｂ）に従って、市販の試薬を用いて調製した。

１．４．３中間体３４
２−（フェノキシメチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

フェノキシアセトニトリルから調製した。
MS ES⁺: 303

１．４．４中間体３５
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

３−（３−クロロフェニル）プロパンニトリルから調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): 7.79 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 4 H), 5.44 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 1.44 - 2.14 (m, 6 H)

１．４．５中間体３６（スキーム４のステップ（ｂ）に従って調製）
２−（２−フェニルエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

ジエチルエーテル（２ｍｌ）中、水素化ナトリウム（２９．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸エチル（４５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。エチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（１１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、その後、滴下して加え、混合物を還流下で２時間、攪拌した。反応物に、その後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中、トリメチルアルミニウム（０．３４ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）と３−フェニルプロパンイミドアミド（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ２４４４２−０３−３）の攪拌済み溶液を加えた。エーテルを真空下で除去し、その後、反応物を還流下で４時間、攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ中、シリカのスラリーに注いだ。結果として得られたスラリーを１５分間、攪拌し、真空中で濃縮した。結果として得られた固体（シリカ上に乾燥充填した乾燥粗生成物）を、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、２−（２−フェニルエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（６５ｍｇ、３５％の収率）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.70 (br. s., 1 H), 6.98 - 7.37 (m, 5 H), 5.45 (br. s., 1 H), 3.79 - 3.96 (m, 1 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 2.75 - 2.95 (m, 2 H), 1.13 - 2.18 (m, 6 H)
MS ES⁺: 301

１．５．１中間体３７（スキーム５のステップ（ａ）に従って調製）
２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（２８３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、ｎ−ブチルリチウム（１．８０ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間、攪拌し、その後、−７８°Ｃに冷却した後、エチル２−メトキシアセテート（３００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物全体を３０分間、攪拌した。エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（３６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、その後、加え、反応混合物を室温に温め、２時間、攪拌した。エタノール（１５ｍｌ）中、ベンジルカルバムイミドチオエート（４２２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、その後、加え、結果として得られた混合物を還流させて４時間、攪拌し、その後、冷却して室温で７２時間、攪拌した。反応混合物を、その後、蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、有機抽出物を水で洗浄した。有機層を分液して蒸発させ、結果として得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（３１９ｍｇ、４０％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.43 (m, 2 H), 7.10 - 7.36 (m, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H)
MS ES⁺: 317

２．実施例
２．１．実施例１（スキーム１に従って調製）
２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

ジオキサン（５ｍｌ）中、２−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液に、ジオキサン（０．４３ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）中、４ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で一晩、攪拌した後、ろ過した。結果として得られた塊をジエチルエーテルで粉砕し、その後、単離して乾燥させ、黄色の固体を得た。これを、メタノール（４ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）から再結晶させ、２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（１３７ｍｇ、３０％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.50 - 13.10 (s, br, 1H), 8.90 - 9.10 (s, br, 1H), 7.25 - 7.53 (m, 5H) 及び 4.34 (s, 2H)
MS ES⁺: 269

実施例２〜１４の化合物を、実施例１に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム１のステップ（ｃ）に従って、調製した。

２．２．実施例２
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体４）から調製した。

代りに、メタノール（１．５ｍｌ）中、２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体４）（７０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、攪拌した後、蒸発させ、ＤＣＭ中に吸収させた。有機物を水で洗浄、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.35 - 12.50 (s, br, 1H), 9.10 - 9.60 (s, br, 1H), 7.21 - 7.49 (m, 6H) 及び 4.34 (s, 2H)
MS ES⁺: 235

２．３実施例３
５−ヒドロキシ−２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体５）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.27 - 9.40 (s, br, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 4H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.32 (s, 2H) 及び 2.28 (s, 3H)
MS ES⁺: 249

２．４実施例４
２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.28 - 7.56 (m, 5H) 及び 4.33 (s, 2H)
MS ES⁺: 269

２．５実施例５
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体６）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.80 - 7.97 (m, 4H), 7.45 - 7.58 (m, 4H) 及び 4.61 (s, 2H)
MS ES⁺: 285

２．６実施例６
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体７）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.80 - 13.00 (s, br, 1H), 9.25 - 9.40 (s, br, 1H), 7.32 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H) 及び 4.36 (s, 2H)
MS ES⁺: 253

２．７実施例７
５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体８）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.48 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 4.35 (s, 2H) 及び 3.79 (s, 3H)
MS ES⁺: 264

２．８実施例８
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体９）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.46 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H) 及び 4.41 (s, 2H)
MS ES⁺: 271

２．９実施例９
５−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１０）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.48 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 6.80 - 6.88 (m, 1H), 4.40 (s, 2H) 及び 3.33 (s, 3H)
MS ES⁺: 265

２．１０実施例１０
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１１）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.75 - 7.85 (m, 2H), 7.44 - 7.60 (m, 3H) 及び 4.48 (s, 2H)
MS ES⁺: 303

２．１１実施例１１
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１２）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.48 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 2H) 及び 4.42 (s, 2H)
MS ES⁺: 287

２．１２実施例１２
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］スルファニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１３）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.13 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (s, 2H), 4.48 (s, 2H) 及び 2.68 (s, 3H)
MS ES⁺: 317

２．１３実施例１３
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１４）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.10 - 9.60 (s, br, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.57 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H) 及び 4.41 (s, 2H)
MS ES⁺: 269

２．１４実施例１４
５−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１５）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.38 - 7.41 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (s, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 4.92 - 4.98 (m, 1H), 1.68 (s, 3H)
MS ES⁺: 249

２．１５実施例１５（スキーム３に従って調製）
２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１７）（５２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中、ＨＣｌ（０．９ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）４Ｍを加えた。白色の沈殿物が形成された。結果として得られた混合物を、室温で1時間、攪拌した後、エーテルに注いでろ過した。得られた固体を、沸騰エタノール中に溶解させ、熱い状態でろ過し、その後、還流させている溶液に水を滴下して加えた。小型のサンプルバイアルに吸引したアリコート(aliquot)が冷却時に再結晶化を示すまで、エタノールを沸騰させて除いた。溶液を攪拌しながら冷却して室温にした。形成した結晶をろ過して除き、水で洗浄し、乾燥させて、２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（３４２ｍｇ、９４％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.60 - 9.30 (s, br, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.01 - 3.04 (m, 2H), 1.04 - 1.18 (m, 1H), 0.52 - 0.56 (m, 2H) 及び 0.26 - 0.29 (m, 2H)
MS ES⁺: 199

実施例１６〜２９の化合物を、実施例１５に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム３のステップ（ｃ）に従って、調製した。

２．１６実施例１６
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１８）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.25 - 9.35 (s, br, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 2H) 及び 4.21 - 4.35 (m, 6H)
MS ES⁺: 293

２．１７実施例１７
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１９）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 - 8.79 (m, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.42 (s, 1H) 及び 4.65 (s, 2H)
MS ES⁺: 236

２．１８実施例１８
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２０）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 - 13.00 (s, br, 1H), 9.25 - 9.50 (s, br, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 7.08 (m, 1H) 及び 4.38 (s, 2H)
MS ES⁺: 301

２．１９実施例１９
５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２１）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 - 8.73 (m, 1H), 7.92 - 7.95 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.63 (m, 2H) 及び 2.54 (s, 3H)
MS ES⁺: 250

２．２０実施例２０
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２２）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 1H), 8.39 - 8.42 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H) 及び 4.21 (m, 2H)
MS ES⁺: 236

２．２１実施例２１
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２３）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 - 9.50 (s, br, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) 及び 2.08 (s, 3H)
MS ES⁺: 253

２．２２実施例２２
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２４）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.34 - 9.52 (s, br, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.42 (s, 1H) 及び 4.44 (s, 2H)
MS ES⁺: 236

２．２３実施例２３
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２５）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 - 12.90 (s, br, 1H), 9.31 - 9.42 (s, br, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.55 (m, 3H) 及び 4.44 (s, 2H)
MS ES⁺: 337

２．２４実施例２４
５−ヒドロキシ−２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２６）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 - 8.47 (m, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.44 (s, 1H) 及び 5.06 (s, 2H)
MS ES⁺ 286

２．２５実施例２５
５−ヒドロキシ−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２７）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.60 - 12.90 (s, br, 1H), 8.95 - 9.45 (s, br, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 6.95 -7.05 (m, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 2H) 及び 4.30. (s, 2H)
MS ES⁺ 333

２．２６実施例２６
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２８）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 - 13.5 (s, br, 1H), 9.35 - 9.55 (s, br, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 -7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H) 及び 4.47 (s, 2H)
MS ES⁺ 275

２．２７実施例２７
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２９）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 - 12.85 (s, br, 1H), 9.25 - 9.40 (s, br, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.67 -7.76 (m, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 2H), 4.28 (s, 2H) 及び 3.10 - 3.18 (m, 2H)
MS ES⁺ 299 (M+Na)

２．２８実施例２８
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３０）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.20 - 13.25 (s, br, 1H), 8.80 - 9.60 (s, br, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 1H), 7.97 - 8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.55 -7.71 (m, 3H), 7.45 - 7.51 (m, 2H) 及び 4.88 (s, 2H)
MS ES⁺ 285

２．２９実施例２９
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 - 9.30 (s, br, 1H), 8.48 - 8.55 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.20 -7.28 (m, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H) 及び 4.45 (m, 2H)
MS ES⁺ 275

２．３０実施例３０（スキーム４のステップ（ｃ）に従って調製）
５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

ジオキサン（４ｍｌ）中、２２−［（フェニルスルファニル）メチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３）（２７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ；０．６５ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物画分を濃縮した。結果として得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕してさらに精製し、５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（１１ｍｇ、５％の収率）。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.27 - 7.40 (m, 3H) 及び 3.98 (s, 2H)
MS ES⁺: 235

実施例３１〜３２の化合物を、実施例１４に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム４のステップ（ｃ）に従って調製した。

２．３１実施例３１
５−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−（フェノキシメチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３４）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.30 - 9.80 (s, br, 1H), 9.43 - 9.47 (m, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 6.98 - 7.07 (m, 2H) 及び 4.86 (s, 2H)
MS ES⁺: 219

２．３２実施例３２
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン

２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３５）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.46 (m, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 3.35 (s, 2H, ＭｅＯＤのピークに隠れている) 及び 3.08 (s, 2H)
MS ES⁺: 251

２．３３実施例３３（スキーム４のステップ（ｃ）に従って調製）
５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

メチルアルコール（１．５ｍｌ）中、２−（２−フェニルエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３６）（６５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（４１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間、攪拌した後、濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１５％のＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物とスルホン酸の混合物を得た。この粗物質を、その後、ジクロロメタン中に吸収させ、水で洗浄した。有機物を分液、濃縮して、５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（５．１ｍｇ，１１％の収率）。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (s, 3H), 2.95 - 3.08 (m, 2H) 及び 2.78 - 2.88 (m, 2H)
MS ES⁺: 217

２．３４実施例３４（スキーム５のステップ（ｂ）に従って調製）
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３７、３１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８°Ｃで、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中、１Ｍ、２．００ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃに温め、１時間、攪拌した。反応物が完了まで進行しなかったので、−７８°Ｃにまで冷却し、三臭化ホウ素をさらに一部（１．００ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を、その後、室温に温め、一晩、攪拌した。全体を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）に滴下して加えた。結果として得られた混合物をジクロロメタンに抽出し、水層を１Ｍの塩酸でｐＨ１の酸性にし、その後、再抽出した。集めた有機物を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（２８ｍｇ、９％）。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.23 - 7.36 (m, 3H) 及び 4.34 (s, 2H)
MS ES⁺: 303

２．３５実施例３５
５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

ＤＭＦ（２ｍｌ）中、５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、炭酸カリウム（２４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、その後、ヨウ化メチル（７μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで３時間、攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、結果として得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨ）で精製した。生成物の画分を蒸発させた。結果として得られた固体をＭＴＢＥから再結晶させて、５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（７ｍｇ、２２％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): δ 7.48 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) 及び 3.42 (s, 3H)
MS ES⁺: 279

３．本発明の化合物の生物学的有効性
３．１ＩｎＶｉｔｒｏでのＤＡＡＯ酵素アッセイ
ＤＡＡＯ酵素を阻害する化合物の機能活性を、Ｄ−セリンの触媒反応の副産物であって、ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（インビトロジェン社（Invitrogen))検出を用いて定量的に測定できるＨ_２Ｏ_２を使用して決定した。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬は、過酸化水素の存在のもと、１：１の化学量論で過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィン（励起／放出極大＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する無色の基質である。蛍光の変化を、蛍光プレートリーダー、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社（Perkin Elmer））により監視し、ＤＡＡＯ活性の増加は、Ｄ−セリンを加えてすぐに、容易に検出され、この応答が抑制されることを、試験化合物を適用して観測した。

ヒトＤＡＡＯ酵素は、武田薬品工業（大阪）から供給を受け、各バッチは、同程度の活性レベルを与える濃度において試験し使用した。Ｄ−セリンのＫ_ｍを各酵素バッチについて測定し整合性を維持した。このＫ_ｍを、以後のアッセイで使用した。

アッセイの当日には、化合物をＤＭＳＯ中に順次希釈した後、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭのトリスｐｈ７．４）を用いて１：２０に希釈した。アッセイ緩衝剤の一部５μｌを、３８４個の透明底面で黒色の壁をもつプレート（clear base black walled plate）をもつウェル(コーニング社（Corning）)に加え、続いて、希釈した化合物５μｌを、Ｂｒａｖｏ液体ハンドラー(アジレントテクノロジー社（Agilent technologies）)を用いて、自動化されたプレートからプレートへの移動を介して加え、その後、ヒトＤＡＡＯ酵素５μｌ、さらに続いて５μｌのＤ−セリン５０ｍＭを、陰性対照ウェル以外のすべてに加えた（最終濃度１０ｍＭ）。最後に５μｌのＡｍｐｌｅｘｒｅｄ試薬（インビトロジェン社）を、製造元のプロトコルに従ってすべてのウェルに加えた。プレートを、暗所で６０分間、２５℃でインキュベーし、各ウェルにおける蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。

化合物のＩＣ_５０値は、十点の半対数スケールの用量応答研究から決定され、１０ｍＭのＤ−セリンの存在のもと、ＤＡＡＯ活性の５０％阻害を予防するのに必要な化合物濃度を表す。濃度応答曲線は、各データ点についての二重のウェルの平均を用いて作成し、非線形回帰、及び四つのパラメータの曲線フィットを用いて分析した。
３．２結果

これらの結果は、本発明の化合物が、ＤＡＡＯ酵素に対して強力な阻害活性を有することを示している。上に試験した化合物は、有意に５μＭ未満のＩＣ_５０値を示しており、最も強力な化合物は、ＤＡＡＯ酵素において、２５０ｎＭ未満のＩＣ_５０値をもつ活性を示している。従って、本発明の化合物は、上に考察したような、ＤＡＡＯ酵素活性が関与する状態の予防又は治療における有用性を有することが期待される。

Claims

式（１）：
［式中、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｒ_２が、Ｈ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｙが、^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）_ｐ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２−、^ａＡ_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−、^ａＡ_３−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−Ａ_４、^ａＡ_３−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、Ｃ_２−６アルケニレン、又は、各々が同一であっても又は異なっていてもよい１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表し；^ａは、ピリミジニル環への結合点を示し；
ｐが０、１、又は２を表し；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６が、独立してＨ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_７が、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキレン鎖を表し、ここで前記Ｃ_１−６アルキレン鎖は、前記Ｃ_２−６アルキレン中の他のいずれか利用可能な炭素原子と結合し、そして前記Ｃ_２−６アルキレンにＲ_７が結合して、縮合又はスピロ縮合したＣ_３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａ_１及びＡ_２がそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ_８で任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し；Ａ_１又はＡ_２の少なくとも一つが、任意に置換されたＣ_１−３アルキレンであり；
Ａ_３及びＡ_４はそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ_８で任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し；
Ａ_５が、共有結合、又は、１又は複数のＲ_８で任意に置換されたＣ_１−２アルキレンを表し；Ａ_６は、共有結合、又は、その各々が同一であっても若しくは異なっていてもよい１又は複数のＲ_８で任意に置換されたＣ_１−３アルキレンを表し；Ａ_５又はＡ_６の少なくとも一つは、任意に置換されたアルキレンであり；
Ｒ_８がＣ_１−６アルキルを表し；
Ｚが、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ピラゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、及びシクロプロピルから選択され；そのそれぞれが、１又は複数のＲ _１０で任意に置換されてもよく；各Ｒ_１０は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ_１０が、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯ_２Ｒ_１１、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＲ_１１、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１Ｒ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＣＯＲ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＳＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１１ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＲ_１３、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＲ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯＲ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２Ｒ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＳＯ_２Ｒ_１４、−Ｃ_０−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキル−アリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロシクリル、を表し、ここで、前記、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキル−アリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロシクリルは、１又は複数のＲ_１５で任意に置換され、各Ｒ_１５は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ_１１及びＲ_１２が、独立してＨ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１３が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ_１８、又はハロＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１４が、Ｃ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１５が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯ_２Ｒ_１６、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＲ_１６、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＣＯＲ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＳＯ_２Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２ＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＮＲ_１６ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＲ_１８、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＲ_１９、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯＲ_１９、−Ｃ_０−６アルキル−ＳＯ_２Ｒ_１９、又は−Ｃ_０−６アルキル−ＯＳＯ_２Ｒ_１９を表し；
Ｒ_１６及びＲ_１７が、独立してＨ又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ_１８が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、又は−ハロＣ_１−６アルキルを表し；そして
Ｒ_１９が、Ｃ_１−６アルキルを表す］
の化合物（ただし、（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−スチリルピリミジン−４（３Ｈ）オンを除く。）、又は医薬上許容されるその塩。
Ｒ_１が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が水素原子を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｙが、^ａ−Ａ_１−Ｓ（Ｏ）_ｐ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、又は、１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが、^ａ−ＣＨ_２−Ｏ−、^ａ−ＣＨ_２−Ｓ−、^ａ−Ｓ−ＣＨ_２−、^ａ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１０が、−ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−ＯＲ_１３、又は−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールを表し、ここで前記Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_０−６アルキル−ヘテロアリールが、１又は複数のＲ_１５で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
からなる群から選択される、請求項１で定義された式（１）の化合物、及び医薬上許容されるその塩。
請求項１に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を調製する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）Ｙが、^ａ−Ａ_１−Ｓ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、又は、１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表し、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す場合には、式（ＩＩ）の化合物を、ギ酸アルキルの存在中で、塩基と反応させた後、式（Ｉ）の化合物を加えること；
［式中、
Ｙ_ａが、^ａ−Ａ_１−Ｓ−Ａ_２−、^ａ−Ａ_５−Ｏ−Ａ_６−、又は、１又は複数のＲ_７で任意に置換されたＣ_２−６アルキレンを表し、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_５、Ａ_６，Ｒ_７、^ａ及びＺが請求項１で定義された通りである］
或いは、
（ｉｉ）Ｙが、−Ｓ−Ｃ_１−３アルキレン−を表し、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す場合には、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させること；
［式中、
Ｑが、−ＳＨ又は−Ｓ⁻Ｗ^＋を表し、ここでＷ^＋が適切なカチオンであり、Ｌ_１が適切な脱離基であり、Ａ_２及びＺが請求項１で定義された通りである］
或いは、
（ｉｉｉ）Ｙが−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５−Ａ_４を表し、Ｒ_５及びＡ_４が請求項１で定義された通りであり、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す場合には、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させること；
［式中、
Ｌ_２が適切な脱離基であり、Ｚが請求項１で定義された通りである］
或いは、
（ｉｖ）Ｙが、
若しくは、Ｃ_２アルケニレンを表し、Ｒ_１及びＲ_２がＨを表す場合には、式（ＶＩＩ）：
の化合物を、
ａ）還元剤と反応させて、式（１）のＣ_２アルケニレンを得、その後、
ｂ）ステップａ）から、式（１）のＣ_２アルケニレンをシクロプロパン化すること；或いは、
（ｖ）Ｙが、^ａ−Ａ_１−Ｃ（Ｏ）−Ａ_２−若しくは^ａＡ_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３−Ａ_４を表す場合には、式（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ_１が請求項１で定義された通りであり、Ｒ_２がＨを表す」
の化合物を：
ａ）Ｒ_３、Ａ_４及びＺが請求項１で定義された通りである、式ＨＮ（Ｒ_３）−Ａ_４−Ｚの化合物と反応させること；又は
ｂ）対応するワインレブ（Weinreb）アミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｏ（ＣＨ_３））へ初期変換し、その後、Ａ_２及びＺが請求項１で定義された通りであるグリニャール試薬ＢｒＭｇ−Ａ_２−Ｚと反応させること；或いは、
（ｖｉ）Ｙが^ａＡ_３−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−若しくは^ａＡ_３−ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４を表す場合には、式（ＩＸ）：
［式中、
Ｒ_１が請求項１で定義された通りであり、Ｒ_２がＨを表し、ＲがＲ_４又はＲ_６を表す］
の化合物を、
ａ）Ｌ_３−Ｃ（Ｏ）−Ａ_４−Ｚ、若しくは
ｂ）Ｌ_３−Ｓ（Ｏ）_２−Ａ_４−Ｚ
のいずれかと反応させること、ここでＬ_３が適切な脱離基を表し、Ｒ_４、Ａ_４及びＺが請求項で定義された通りである；
を含み、
そしてその後、場合により、以下の手順：
・式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換すること、
・全ての保護基を除去すること、
・医薬上許容される塩を形成すること、
のうち、１又は複数を実行すること、
を含む、前記方法。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を、医薬上許容される助剤、希釈剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
その発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性と関連する状態の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩。
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害、又は疼痛の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラジドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される１又は複数の薬剤とを含む医薬組成物。