CN103483319B - 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物 - Google Patents

作为血管生成抑制剂的螺取代化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103483319B
CN103483319B CN201310454117.2A CN201310454117A CN103483319B CN 103483319 B CN103483319 B CN 103483319B CN 201310454117 A CN201310454117 A CN 201310454117A CN 103483319 B CN103483319 B CN 103483319B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl group
aryl
low alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310454117.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103483319A (zh
Inventor
陈国庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADVENCHEN LABORATORIES LLC
ADVENCHEN LABORATORIES LLC
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
ADVENCHEN LABORATORIES LLC
ADVENCHEN LABORATORIES LLC
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADVENCHEN LABORATORIES LLC, ADVENCHEN LABORATORIES LLC, Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical ADVENCHEN LABORATORIES LLC
Publication of CN103483319A publication Critical patent/CN103483319A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103483319B publication Critical patent/CN103483319B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings

Abstract

本发明涉及螺(季碳)取代的式Ⅰ化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管生成相关的疾病的方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤，涉及其抗酪氨酸激酶对温血动物例如人，产生降低效果的药物的用途。

Description

作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
本申请是申请日为2008年2月24日，申请号为200880007358.X，发明名称为作为血管生成抑制剂的螺取代化合物的中国发明专利申请的分案申请。
该申请主张提交于2007年3月14日的美国临时申请60/894,692和提交于2007年6月4日的美国临时申请60/941,698的权益。
技术领域
本发明涉及螺(季碳)取代化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，与血管生成相关疾病的治疗方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤，涉及其抗酪氨酸激酶对温血动物例如人，产生降低效果的药物的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶是横跨细胞膜的一类酶，具有结合生长因子的胞外结合区、跨膜结构区和胞内部分，胞内部分的功能是作为激酶将蛋白质中的特定酪氨酸残基磷酸化并影响细胞的增殖。酪氨酸激酶可以分为生长因子受体（例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2）或者非受体激酶（例如c-src和bcr-abl）。 所述激酶可能在普通人类癌症中异常表达，比如乳腺癌、比如结肠、直肠或胃癌的胃肠道癌症、血癌和卵巢癌、支气管癌或者胰腺癌。erbB2活性异常可能与乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有某种联系。
正常的血管生成在多种过程中起着重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合和雌性生殖功能几种物质。不良的或者病理的血管生成与疾病状态相关，包括糖尿病视网膜病变、银屑癣、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化。肿瘤血管生成，新血管的形成和它们的通透性主要通过（源于肿瘤的）血管内皮细胞生长因子（VEGF）调节，其通过至少两种不同的受体发挥作用：VEGF-R1（Flt-1）和VEGF-R2（KDR，Flk-1）。VEGF KDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性（Endocr. Rev. 1992，13，18；FASEB J. 1999，13，9）。
 大多数人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和恶性肿瘤，高水平表达VEGF和它的受体。由此产生了以下假设，肿瘤细胞释放的VEGF以旁泌性方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮增殖，并通过提高血液供应，促进肿瘤生长。VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子的作用的直接证据表现在抑制VEGF表达或者VEGF活性的研究中。由抗-VEGF抗体、抑制信号传导的显性负VEGFR-2突变体和反义-VEGF RNA技术实现。作为抑制肿瘤血管生成的结果，所有这些方式都使得体内的神经胶质瘤细胞系或者其它肿瘤细胞系生长减缓。
三种主要的机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性中起着重要作用：1）抑制血管生长成为血管静止瘤，特别是毛细管，从而由于细胞死亡和增殖之间实现平衡使得肿瘤无净增长；2）由于缺乏血液从肿瘤的流入和流出，因此抑制肿瘤细胞的转移；3）抑制内皮细胞增殖，避免排布血管的内皮细胞对周围组织的旁分泌生长-刺激的作用。
本发明的基础是，出乎意料地发现了抑制VEGF作用的化合物，其具有治疗与血管形成和/或血管通透性增强相关疾病的性能，所述疾病比如癌症、糖尿病、银屑癣、风湿性关节炎、卡波西肉瘤（KaposⅠ's sarcoma）、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过度的疤痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、子宫失血功能障碍和视网膜血管增殖相关的眼部疾病。
现在已经发现，如下所述的式Ⅰ螺(季碳)取代化合物是一类新的具有优良药理学性能和抑制蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物，比如VEGFr、EGFr、c-kit、PDGF、FGF、SRC等等。它们还可以是不可逆的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
在结构上与本发明化合物类似的化合物的实例在以下文献中公开：WO9717329、WO9722596、WO0047212、WO2002032872、WO2004018430、WO2005073224、WO2005080377、WO2005097134、WO2005097137、WO2005114219、WO2005070891、WO2005063739、WO2005021553。
发明内容
发明概述。
本发明涉及式Ⅰ的螺(季碳)取代化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(= O)-、芳基-OC(= O)-、芳基低级亚烷基-OC(= O)-、低级烷基-C(= O)-、芳基-C(= O)-、芳基低级亚烷基-C(= O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低级亚烷基-SO2-、低级烷基-C(=O)-、芳基-C(= O)-、芳基低级亚烷基-C(= O)-、低级烷基-N(R)C(=O)-、芳基-N(R)C(=O)-，或者芳基低级亚烷基-N(R)C(=O)-；R4和R5连合起来与连接他们的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；
G选自C-R、C-(CN)或者N；
a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；
b选自1、2、3、4或者5；
环Q为5到13元的单环、二环或者三环基团，该基团可以饱和或者不饱和、可以芳香性或者非芳香性的，并且任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子。
发明详述。
本发明涉及可以抑制蛋白酪氨酸激酶的新颖化合物，和这些化合物抑制血管生成的用途，用于治疗哺乳动物因过量或者非正常的血管生成引起的肿瘤或者增殖或者慢性炎性疾病。
 在式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐中，
R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；优选H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；
R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；优选H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(= O)-、芳基-OC(= O)-、芳基低级亚烷基-OC(= O)-、低级烷基-C(= O)-、芳基-C(= O)-、芳基低级亚烷基-C(= O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低级亚烷基-SO2-、低级烷基-C(= O)-、芳基-C(= O)-、芳基低级亚烷基-C(= O)-、低级烷基-N(R)C(= O)-、芳基-N(R)C(= O)-或者芳基低级亚烷基-N(R)C(= O)-；优选H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-OC(= O)-、苄基-OC(= O)-或者CH3C(= O)-；R4和R5与连接它们的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；优选R4和R5与连接它们的氮形成4-6元饱和环杂环基；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；优选为H；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R； W和Z优选O或者N-R；
G选自C-R、C-(CN)或者N；优选C-R或者N；
a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；优选0、1或者2；
b选自1、2、3、4或者5；优选1、2或者3；
环Q为5到13-元单环、二环或者三环基团，该基团可以饱和或者不饱和、可以芳香或者非芳香，并且可以任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；优选环Q为芳基或者含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的9-10-元杂芳香二环基团。
除非另有说明，在此使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或者碘。比如氟和氯。
除非另有说明，在此使用的术语“卤代低级烷基”包括1到6个卤素取代的烷基，比如三氟甲基。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基”包括直链或者支链的具有1～6元饱和单价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等等。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的低级烷基基团，比如-CH2-CH = CH2。
除非另有说明，在此使用的术语“低级炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的如上所定义的低级烷基基团，比如-CH2-C≡CH。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基”包括-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如甲氧基和乙氧基。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基烷氧基”包括-O-低级烷基-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH2OCH3。
除非另有说明，在此使用的术语“低级亚烷基”包括1～6个饱和的-CH2-基团。
除非另有说明，在此使用的术语“氨基”包括-NH2基团、-NH-低级烷基基团或者-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如甲基氨基和二甲基氨基。
除非另有说明，在此使用的术语“烷基氨基”包括-低级烷基-NH2基团，-低级烷基-NH-低级烷基，或者-低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如-CH2CH2NHCH3。
除非另有说明，在此使用的术语“烷氧基氨基”包括-O-低级烷基-NH2基团，-O-低级烷基-NH-低级烷基，或者-O-低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH2NHCH3。
除非另有说明，在此使用的术语“芳基”包括芳烃除去一个氢衍生得到的有机基团，比如苯基或者萘基，优选苯基，并且未被取代或者被一个或者两个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、氰基、低级烷基氰基、羟基、低级烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、脲基、巯基、硫代、低级烷基亚磺酰基、低级烷烃磺酰基、磺酰胺；芳基包括一芳环与另一脂肪环稠合，所述脂族环比如饱和或者部分饱和的环，比如四氢萘基。
除非另有说明，在此使用的术语“杂环基”包括在各个环中适当的含有最高达四个杂原子的非芳香、单环或者稠合环，各个杂原子独立地选自O、N和S，且所述环可以未被取代或者独立地被例如最多达三个取代基取代。各个杂环一般具有4～7个，优选5或者6个环原子。稠合环***可以包括碳环且需要包括仅仅一个可以部分饱和或者饱和的杂环。杂环基包括含有最多四个，优选1到2个，独立选自O、N和S的杂原子的单环、二环或者三环杂芳环***。各个环可以具有4～7个，优选5或者6个环原子。二环或者三环***可以包括碳环。碳环包括环烷基、环烯基或者芳环。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡唑烷和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲唑、***、苯并***、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基-二氧基苯基。杂环基和杂环可以任选被取代，和取代基选自如上定义的芳基取代基。
除非另有说明，在此使用的术语“环烷基”包括具有3到8个环碳原子的环状基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。环烷基可以任选被取代一次或者多次，取代基选自以上对芳基所定义的基团，优选卤素、低级烷基。
除非另有说明，在此使用的术语“环烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的环烷基。
 除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基芳基”包括-低级烷基芳基基团，其中低级烷基和芳基如上所定义。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基杂环基”包括-低级烷基-杂环基基团，其中低级烷基和杂环基如上所定义。
几种体外酪氨酸激酶抑制活性可以根据以下说明文献进行测量：Rewcastle，GW，J. Med. Chem. 1996，39，918-928和Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987. Oncogene，1990 5 : 519-524。The Baculovirus Expression System : A Laboratory Guide，L. A. King 1992.。Sambrook等人，1989，分子克隆－实验手册（Molecular cloning-A Laboratory Manual），第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press.出版。O’Reilly等人，1992，杆状病毒表达载体－实验手册（Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual），W. H. Freeman and Co，New York。
受体酪氨酸激酶可以使用类似于以下所述方法通过部分纯化A-431细胞形式获得：Carpenter等人，J. Biol. Chem.，1979，254，4884；Cohen等人，J. Biol. Chem.，1982，257，1523和Braun等人，J. Biol. Chem.，1984，259，2051。这些测试中的一部分也可以与Millipore Upstate 公司合作进行筛选。
实施例中列举的化合物对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50。例如：
 
动物抗肿瘤活性测试可以进行如下：
将化合物与吐温80和0.5% 羧甲基纤维素（CMC）混合成悬浮液。使用雌性裸鼠（17-19 g）。 人类癌症细胞系的腹水用0.9% NaCl溶液（1:4）稀释，并且向每只鼠皮下注射0.2 ml。将所有动物（n = 12）平均随机分为测试组和对照组。测试组在肿瘤注射后第五至第十天每天以0.5-500 mg/Kg剂量口服给药，持续10～18天。在第21天时将动物处死，从两组中分离每个肿瘤并称重，计算抗肿瘤活性的百分比差异。
 在动物模型上表明了比SU11248和索拉非尼（Nexavar）更有效的活性，如图1－图4所示。
本发明化合物的目的为提供治疗癌症的方法，所述方法包括给予受试者有效量的所述化合物。
本发明化合物的目的为提供治疗血管生成的方法，所述方法包括给予受试者有效量的所述化合物。
式Ⅰ化合物可以单独给药或者和一种或者多种其它治疗剂联合给药，可能的联合治疗采取固定的联合或者交叉给予本发明化合物和一种或者多种其它治疗剂或者彼此独立地给药，或者将固定联合给药和一种或者多种其它治疗剂交叉给药。
此外，特别是对于肿瘤治疗而言，式Ⅰ化合物可以联合化学治疗、放射治疗、外科手术或者这些疗法的联合给药。同样在长期治疗中可以作为其它治疗策略的辅助治疗。 其它可能的治疗是在肿瘤消退之后，或者甚至是在化学预防性疗法之后，维持例如在处于危险期的患者状态的治疗。
本发明的化合物不仅可以用于治疗人类，而且可以用于治疗其它温血动物，例如经济型动物。所述化合物还可以用于在上所述的测试***中作为参比标准，使其与其它化合物对比。
式Ⅰ化合物的盐特别是药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的盐对熟知本领域的技术人员是显而易见的，并且包括那些描述在J. Pharm. Sci.，1977，66，1-19中的盐，比如与下列形成的酸加成盐，无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或者磷酸；和有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸。 其它盐也可以使用并包括在本发明范围内，例如在分离或者纯化的式（Ⅰ）化合物中用到的。
本发明化合物可以为结晶或者非结晶形态存在，且如果为结晶形态，可以任选为水合或者溶剂化的。本发明范围包括化学计量的水合物也包括含有可变化量水的化合物。
本发明延伸至所有的异构形式，包括式（Ⅰ）化合物的立体异构体和几何异构体，包括对映异构体及其混合物，例如外消旋体。不同的异构形式可以通过常规方法与其它异构形式分离或者拆分，或者任何特定的异构体可以通过常规的合成方法或者通过立体选择或不对称合成方法获得。
本领域的技术人员应当认识到，各种合成方法可以用于制备式Ⅰ包括的化合物的无毒的药学上可接受的前药。熟知本领域的技术人员应当可以认识到多种无毒药学上可接受的溶剂可以用于制备本发明化合物的溶剂化物，比如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。
通式Ⅰ化合物可以通过口服、局部、非胃肠、通过吸入或喷雾或直肠以单位剂量制剂给药，所述制剂含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和赋形剂。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、锭剂、或者片剂等类似形式口服给药。在此使用的术语胃肠外包括皮下注射、真皮内、血管内（例如，静脉内）、肌内、脊髓、鞘内注射或者类似注射或者输液技术。此外，提供了含有通式Ⅰ化合物和药学上可接受载体的药物制剂。一种或者多种通式Ⅰ化合物可以联合一种或者多种无毒药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料使用，以及需要的其它活性成分。含有通式Ⅰ化合物的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、分散性粉剂或者颗粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。
用于口服使用的组合物可以根据任何本领域公知的制造药物组合物的方法制备，并且为了提供药学上美观和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有活性成分与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉，或者褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石粉。所述片剂可以无包衣或者通过公知的工艺进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而更长时间地提供持续药效。 例如，可以使用缓释材料，比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。
用于口服的制剂还可以作为硬明胶胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中将活性成分与水或者油类介质，例如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合。
水性混悬剂含有活性物质与适合制造水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和***树胶；分散或者润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸盐，或者氧乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳亚乙氧基鲸蜡醇，或者氧乙烯与脂肪酸和己糖醇的偏酯衍生物的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者氧乙烯与脂肪酸和己糖醇酐的偏酯衍生物的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述水性混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种矫味剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，或者悬浮在矿物油，例如液体石蜡中得到制备。所述油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以加入如上所列举的甜味剂和矫味剂，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂（比如抗坏血酸）进行保存。
分散粉剂和颗粒剂包含活性成分与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合物，适用于通过加入水制备成水性混悬剂。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂如上所述。还可以存在另外的赋形剂，比如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂形式。所述油相可以为植物油，例如橄榄油或者花生油，矿物油，例如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然树胶，例如***树胶或者黄芪树胶；天然磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇、酸酐得到的酯或者偏酯衍生物，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖进行配制。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
本发明化合物还可以以栓剂形式用于直肠或者***给药。这些组合物可以通过将药物与适宜无刺激性赋形剂混合制备得到，所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠或者***温度下为液体，因此在直肠或者***中熔化从而释放药物。所述物质包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物的药物组合物可以为无菌可注射水性或油性混悬制剂。所述混悬剂可以使用上述提及的适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂，根据本领域公知的方法进行配制。 所述可注射的无菌制剂还可以为含有无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂的无菌可注射溶液或者混悬液，例如为1,3-丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固体油类用作溶剂或者混悬介质。对于上述目的，任何无刺激的固体油都可以使用，包括合成的甘油单酯或者甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以应用例如油酸的脂肪酸。
本发明化合物还可以利用熟知本领域的技术人员以公知的的方法经皮给药（参见，例如：Chien,“transdermal Controlled Systemic Medications”,Marcel Dekker Inc. 1987；Lipp等人，WO 94/04157，1994年3月3日）。
通式Ⅰ化合物可以在无菌介质中胃肠外给药。根据使用的载体和浓度，所述药物可以悬浮或者溶解在载体中。有利地，可以将例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂溶解在载体中。
对于非人类动物的给药，还可以将组合物添加到动物饲料或者饮用水中。配制这些动物饲料和饮用水组合物非常方便，从而使得动物将适当量的组合物与饮食一起服用。提供可以加入到饲料或者引用水中的预混料组合物也十分便利。
对于所有使用在此公开的式Ⅰ化合物的治疗方案，每日口服给药剂量方案优选为0.01～200 mg/Kg。每日注射给药包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和使用输注技术给药的剂量优选为0.01～200 mg/Kg。每日直肠给药方案优选为0.01～200 mg/Kg。每日***给药剂量方案优选为0.01～200 mg/Kg。每日局部给药剂量方案优选为0.01～200mg，每日给药1～4次。优选透皮浓度是保持0.01～200mg/Kg的日剂量所需的浓度。每日吸入给药剂量方案优选为0.01～200mg/Kg。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括：使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康水平、性别、饮食、给药次数、给药途径和代谢速率、药物联用和进行治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的优选化合物具有某些药理学性能。所述性能包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合和理想的体外和体内半衰期。
运用分析手段预测这些理想的药理学性能。用于预测生物利用度的分析手段包括转运通过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。对培养肝细胞的毒性可以用于预测化合物的毒性。通过对试验动物静脉内给药获得化合物的脑水平，来预测化合物对人类血脑屏障的渗透性。
可以根据白蛋白结合测定预测血清蛋白结合。所述测定描述在Oravcova等人的综述中（Journal of Chromatography B（1996）volume 677，1-27页）。
化合物的半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可以根据所述的微粒体半衰期测定进行预测，如Kuhnz和Gieschen 在[Drug Metabolism and Disposition，（1998）volume 26，pages 1120-1127]中的描述。
线路图Ⅰ-线路图Ⅴ中给出制备本发明化合物的典型例证。熟知本领域的技术人员会认识到，为了生产本发明包括的化合物，起始原料可以是多样的且可以使用其他的步骤。
喹唑啉骨架衍生物可以根据以上所述的化学过程类似地制备。
根据上述化学流程，可以制备的中间体化合物选自以下基团：
。
可以根据线路图Ⅰ-线路图Ⅴ中所述的方法类似地制备下式Ⅱ及其药学上可接受的盐的实例，但不仅限于此，
 
其中
W和Z各自独立地选自O或者N-R；
G选自C-R或者N；
R、R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(= O)-、芳基-OC(= O)-、芳基低级亚烷基-OC(= O)-、低级烷基-C(= O)-、芳基-C(= O)-、芳基低级亚烷基-C(= O)-；
R6为H或者F；
b选自1、2或者3；
环Q选自以下基团：
。
可以根据线路图Ⅰ-线路图V中所述的方法类似地制备下式Ⅲ及其药学上可接受的盐的实例，但不仅限于此，
其中
G选自C-R或者N；
R、R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(= O)-、芳基-OC(= O)-、芳基低级亚烷基-OC(= O)-、低级烷基-C(= O)-、芳基-C(= O)-、芳基低级亚烷基-C(= O)-；
b选自1、2或者3。
还可以根据线路图Ⅰ-线路图V中所述的方法类似地制备下式Ⅳ及其药学上可接受的盐的实例，但不仅限于此，
其中
R1为H或者4-F；
R4为H或者CH3；
R5选自H、CH3、CH3CO-、BzlOCO-或者t-BuOCO-；
b选自1、2或者3；
G为CH或者N；
R为H或者2-CH3。
 也可以根据线路图Ⅰ-线路图V中所述的方法类似地制备以下实例，但不仅限于此，
。
在某些情况下，可能需要对某些反应官能团进行保护以实现以上的某些转化。通常，所需的保护基团对于熟知有机合成领域的技术人员是显而易见的，以及连接和脱去这类基团所需的条件同样也是显而易见的。 熟知本领域的技术人员容易知道，在某些情形下，可能需要使用不同的溶剂或者试剂以实现一些以上转化。
在本申请中，所有论文和参考文献，包括专利的公开内容全部在此引入作为参考。
附图说明
图1是本发明的人结肠癌HT29裸鼠实验药效图。
图2是本发明的人非小细胞肺癌A549裸鼠实验药效图。
图3是本发明的人肝癌Bel7402裸鼠实验药效图。
图4是本发明的人乳腺癌MDA-MB435裸鼠实验药效图。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步举例说明，不应当将所述的具体方法认为是对本发明在范围和思想上的限制。
起始物料和各种中间体可以由商业获得、由市售有机化合物制备或者利用熟知的合成方法制备。
制备本发明中间体的典型方法描述于以下实施例中。
本发明使用了以下的缩略语，其它符号是标准的化学式。
EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，RT：室温，DMA：N,N-二甲基乙酰胺，DiPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：二甲基氨基吡啶，EtOAc：乙酸乙酯，HOBt：1-羟基苯并***水合物，EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，MsCl：甲磺酰氯，eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，μl：微升。
实施例1
1-((4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯
使7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-醇（WO2006108059）（1 g）与POCl3（8 ml）一起回流3小时。浓缩反应液并溶于DCM（80 ml）中，分别用冰水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥后蒸干，得到的暗黄色固体为4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉。将其在异丙醇（15 ml）中与5-氨基吲哚（600 mg）混合，混合物回流一小时后冷却至室温，过滤沉淀，得到产物4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉（710 mg）。使该产物与Pd/C（10%，100 mg）在EtOH（80 ml）中混合，在50 psi下加氢8小时得到灰色悬浊液，蒸干得到4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉（纯度约85%），无需进一步纯化即可用于下一步。
根据JMC 31，2004，1998类似的方法制备，将N-苄氧羰基-氨基-1-(羟甲基)环丙烷,（250 mg）溶于DCM（25 ml）和DiPEA（250 μl）中，在0℃下搅拌15分钟。向反应液中加入MsCl（1.1 eq），并搅拌30分钟。反应液依次用NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥。溶液进行蒸干得到类白色固体N-苄氧羰基-氨基-1-(甲基磺酰氧基甲基)环丙烷。将该固体与以上4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉（250 mg）和Cs2CO3（250 mg）混合在DMA（4 ml）中。反应液加热至100℃反应10小时，加入EtOAc和水，过滤，进一步用EtOAc提取。 合并的有机层一次用水和盐水洗涤，干燥。溶液浓缩，用硅胶柱进行纯化，得到标题产品。Mass:(M + 1), 509。
实施例2
7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-N-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基喹啉-4-胺
方法A：将实施例1的产品（100 mg）和Pd/C（10%，40 mg）加入EtOH（20 ml）中，并且在50 psi下加氢12小时。将反应液以硅藻土过滤，蒸发得到标题产品。Mass:(M + 1), 375。
方法B：将实施例1的产品（100 mg）和乙酸（1 ml）和33% 氢溴酸/乙酸（1 ml）混合。在室温下将搅拌反应1小时，用EtOAc/H2O稀释然后用Na2CO3碱化。干燥有机层、浓缩，硅胶柱纯化，从而给出标题产品。Mass:(M + 1), 375。
实施例3
7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-N-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基喹啉-4-胺
将实施例2的产品（60 mg）和HCHO（30μl，37%水溶液）、NaBH(OAc)3（2 eq）加入DCM（5ml）中，在室温下搅拌3小时。蒸发浓缩反应液，用硅胶柱进行纯化，得到标题产品。Mass:(M + 1), 403。
实施例4
N-(1-((4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺
将实施例3的产品（50 mg）和乙酸酐（30μl）加入DCM（8ml）中，室温下搅拌3小时。蒸发浓缩反应液，用硅胶柱进行纯化，得到标题产品。Mass:(M + 1), 417 。
实施例5
1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯
标题化合物通过与实施例1类似的方式，通过使用2-甲基-5-氨基吲哚代替5-氨基吲哚进行制备。Mass:(M + 1), 523。
实施例6
7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例2的方式，从实施例5的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 389。
实施例7
7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例3的方式，从实施例6的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 417。
实施例8
N-(1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方式，从实施例6的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 431。
实施例9
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯
将1, 1-环丙烷二羧酸二甲酯（5 ml）和NaOH（1.4 g）加入MeOH（40 ml）/水（4 ml）中。反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸干溶剂。向残余物中加入***（50 ml）、水（50 ml）并且萃取一次。水层用6N HCl酸化和用***提取三次，合并的有机层并用盐水洗涤、蒸发干燥，得到1-(甲氧羰基)环丙烷羧酸（4 g）。
将上述产品和DiPEA（1.2当量）加入THF中，在0℃下搅拌10分钟，向反应液中缓慢加入氯甲酸乙酯（1当量），继续在0℃～室温下搅拌1.5小时。反应液冷却至0℃缓缓加入NaBH4（1.5当量），随后加入MeOH（2当量），在0℃～室温下搅拌2小时。反应液用EtOAc、水稀释，再用EtOAc萃取三次。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，干燥。 蒸发浓缩溶液用硅胶柱进行纯化，得到1-(羟甲基)环丙烷羧酸甲酯（2.5 g）。
将以上产品溶于DCM（40 ml）和DiPEA（4 ml）中，并在0℃下搅拌15分钟。向反应液中加入MsCl（1.1 eq）搅拌30分钟。反应液依次用NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。 蒸干溶液，和4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮（0.9当量）和K2CO3（1.5当量）加入DMF（20 ml）中。反应液加热至100℃反应6小时，用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc萃取三次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥，进一步蒸干溶剂，得到1-((4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)环丙烷-羧酸甲酯（1.8 g）。将该产品溶于乙酸（5 ml），在室温下搅拌，反应液中非常缓慢地加入硝酸（8 ml，60%）和在室温下搅拌1小时。将反应液倾倒入冰水中，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥。
蒸干溶剂，将其与铁粉（1.5 g）和NH4Cl（150 mg）加入EtOH/H2O（80 ml，9/1）中。反应液回流3小时，硅藻土过滤并蒸干溶剂。 将残余固体加入EtOAc/H2O中，并且用EtOAc提取三次。合并有机层并用水和盐水洗涤，干燥。浓缩溶液并用硅胶柱进行纯化，得到1-((5-氨基-4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-环丙烷羧酸甲酯（1 g）。
在乙二醇二甲醚（30 ml）中加入以上产品和新制备的NaOMe（2当量），在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入HCOOEt（3当量），反应在室温下搅拌过夜并用6N HCl中和。反应加入硅胶蒸发至干燥并用硅胶柱进行纯化，用DCM/MeOH作为洗脱液，得到1-((4-羟基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷-羧酸甲酯（600 mg）。将该产品与POCl3（4 ml）一起回流3小时，蒸干，然后将其溶于DCM中。溶液依次用冰水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，蒸干溶剂，得到1-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯（500 mg）。
在二氧己环（20 ml）中，加入以上产品和DMAP（1.5当量）和2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚（WO0047212）（1当量）。将反应回流三天，并用EtOAc、水稀释，用EtOAc提取三次。合并有机层用水和盐水洗涤，干燥。蒸发浓缩和用硅胶柱进行纯化，得到标题产品（300 mg）。Mass:(M + 1), 451。
实施例10
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸
使实施例9的产品（300 mg）和15% NaOH（3 eq）加入MeOH（15 ml）中回流30分钟。反应液蒸发浓缩后调节至pH = 6，过滤，得到标题化合物（150 mg）。Mass:(M + 1), 437。
实施例11
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基-环丙烷羧酸酰胺
使实施例10的产品（100 mg）和DiPEA（1.5当量）、EDC（1.25当量）、HOBt（1当量）和二甲胺盐酸盐（3当量）加入DCM（20 ml）中。反应在室温下搅拌过夜，用NaHCO3溶液洗涤，干燥。蒸发浓缩溶液并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品（80 mg）。Mass:(M + 1), 464。
实施例12
1-(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺
在0℃下，将实施例11的产品（80 mg）和氢化铝锂（LAH，2当量）加入THF（10 ml）中搅拌10分钟。将反应回流45分钟，并且用水终止反应。 蒸发浓缩溶液并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品（50 mg）。Mass:(M + 1), 450。
实施例13
(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)(吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用吡咯烷代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass:(M + 1), 490。
实施例14
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)喹啉
标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例13的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 476。
实施例15
(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用4-甲基哌嗪代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass:(M + 1), 519。
实施例16
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)喹啉
标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例15的化合物开始进行制备。Mass：(M + 1), 505。
实施例17
(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)(吗啉子基)甲酮
标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用吗啉代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass:(M + 1), 506。
实施例18
4-((1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)甲基)吗啉
标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例17的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 492。
实施例19
1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯
方法A：在0℃下，将1-((4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸（类似于实施例9、10，通过使用5-羟基吲哚进行制备）（800 mg）和DiPEA（1 ml）加入丙酮（10 ml）中。向反应液中缓缓加入ClCOOCH2CH(CH3)2（600μl），在0℃至室温下搅拌2小时。将NaN3（1 g）/H2O（1 ml）加入到上述反应液中，并搅拌30分钟。反应液用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc萃取三次。合并有机相，用水、盐水洗涤，蒸干，无需进一步纯化。在甲苯（15 ml）中加入所得残余物和苄醇（450μl），并且回流1.5小时。反应液蒸发浓缩并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品（300 mg）。Mass:(M + 1), 510。
方法B：将1-((4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸（100 mg）和DPPA（1.2当量）和苄醇（2当量）加入甲苯（6 ml）中。回流反应4小时，蒸发浓缩，并且用硅胶柱进行纯化，得到标题产品（60 mg）。Mass:(M + 1), 510。
方法C：将4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基喹啉（由实施例1制备）（500 mg）和DMAP（1.5当量）、5-羟基吲哚（1当量）加入二氧己环（20 ml）中。反应回流三天，用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。 合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥。反应液蒸发浓缩，并用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品（150 mg），使其与Pd/C（80 mg，10%）、HCONH4（150 mg）加入EtOH（10 ml）中。将混合物回流1小时，蒸发浓缩，然后加入水（2 ml）。过滤所得固体和用水洗涤两次，用冷MeOH洗涤，无需进一步纯化即可用于下一步骤中。将N-CBZ-氨基-1-(甲基磺酰基氧基甲基)环丙烷（由实施例1制备）和以上产品和Cs2CO3（250 mg）加入DMA（4 ml）中。加热至100℃反应加热10小时，与EtOAc和水混合，然后过滤，进一步用EtOAc萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥。溶液蒸发浓缩，并用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品。Mass:(M + 1), 510。
实施例20
1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺
标题化合物通过类似于实施例2的方式，由实施例19的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 376。
实施例21
1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
标题化合物通过类似于实施例3的方式，由实施例20的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 404。
实施例22
N-(1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方式，由实施例20的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 418。
实施例23
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯
标题化合物通过与实施例19类似的方式，通过使用2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚代替5-羟基吲哚进行制备。Mass:(M + 1), 542。
实施例24
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺
标题化合物通过类似于实施例2的方式，由实施例23的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 408。
实施例25
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基-环丙胺
标题化合物通过类似于实施例3的方式，由实施例24的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 436。
实施例26
N-(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方式，由实施例24的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 450。
实施例27
N-(环丙基甲基)-1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺
在EtOH（8 ml）中，加入实施例24的化合物（100 mg）和环丙烷甲醛（2当量）回流4小时。向反应液中加入NaBH4（2.2当量），将反应液回流20分钟，蒸发。所得残余物用硅胶柱进行纯化，得到标题产品（50 mg）。Mass:(M + 1), 462。
实施例28
N-(环丙基甲基)-1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N-甲基环丙胺
将实施例27的化合物（50 mg）和HCHO（2当量，37%水溶液）、NaBH(OAc)3（2当量）加入DCM（5ml）中，在室温下搅拌3小时。反应液蒸发浓缩并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品（20 mg）。Mass:(M + 1), 476。
实施例29
1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基-氨基甲酸苄酯
标题化合物通过与实施例19类似的方式，通过使用2-甲基-5-羟基吲哚代替5-羟基吲哚进行制备。Mass:(M + 1), 524。
实施例30
1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺
标题化合物通过类似于实施例2的方式，由实施例29的化合物开始进行制备。 Mass:(M + 1), 390。
实施例31
1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
标题化合物通过类似于实施例3的方式，由实施例30的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 418。
实施例32
N-(1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)-乙酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方法，由实施例30的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 432。
实施例33
N-环丙基-1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸酰胺
标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用环丙胺代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass:(M + 1), 476。
实施例34
N-((1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)甲基)环丙胺
标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例34的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 462。
实施例35
N-((1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)甲基)-N-甲基环丙胺
标题化合物通过类似于实施例28的方法，由实施例34的化合物开始进行制备。Mass:(M + 1), 476。
盐形式的实施例：
将实施例21（或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28）的化合物（100 mg）溶于EtOAc（1 ml）中，并向溶液中加入2N HCl/***溶液（0.5 ml）。蒸干溶液，得到类白色固体为它的HCl盐。
其它药学上可接受的盐，比如氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸盐可以以类似的方式制备。它们可以在更高的温度下使用EtOH、MeOH或者异丙醇以及其它药学上可接受的溶剂制备。
制剂实施例： 
以下是制剂的实施例，它们仅仅是举例说明，不能以任何方式视为是限制性解释。
制剂实施例1：
各个胶囊含有：
实施例21化合物         100.0 mg
（或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28）
玉米淀粉                      23.0 mg
羧甲基纤维素钙           22.5 mg
羟丙基甲基纤维素        3.0 mg
硬脂酸镁                      1.5 mg
                                      150.0 mg。
制剂实施例2：
液剂含有：
实施例20化合物        1～10 g
（或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28）
乙酸或者氢氧化钠      0.5～1 g
对羟基苯甲酸乙酯      0.1 g
纯净水                           88.9～98.4 g
                                      100.0 g。
制剂实施例3：
用于与饲料混合的粉末中含有：
实施例20化合物          1～10 g
（或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28）
玉米淀粉                         98.5～89.5 g
轻质无水硅酸                 0.5 g
                                       100.0 g。

Claims (6)

1.式Ⅱ所示化合物或者其药学上可接受的盐，
其中
W选自O；
Z选自O或者N-R；
G选自C-R；
R、R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-6卤代低级烷基、C1-6低级烷基、羟基、C1-6低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6低级烷基、C3-8环烷基、C1-6低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基C1-6低级亚烷基-OC(＝O)-、C1-6低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基C1-6低级亚烷基-C(＝O)-；
R6为H或者F；
b选自1；
环Q选自以下基团：
2.式Ⅲ所示化合物或者其药学上可接受的盐，
其中
G选自C-R；
R、R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、C1-6卤代低级烷基、C1-6低级烷基、羟基、C1-6低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6低级烷基、C3-8环烷基、C1-6低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基C1-6低级亚烷基-OC(＝O)-、C1-6低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基C1-6低级亚烷基-C(＝O)-；
b选自1。
3.式Ⅳ所示化合物或者其药学上可接受的盐，
其中
R1为H或者4-F；
R4为H或者CH3；
R5选自H、CH3、CH3CO-、BzlOCO-或者t-BuOCO-；
b选自1；
G为CH；
R为H或者2-CH3。
4.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1-3任一项所定义的化合物或者化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.权利要求1-3任一项所定义的化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗癌症药物中的用途。
6.权利要求1-3任一项所定义的化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗血管形成药物中的用途。
CN201310454117.2A 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物 Active CN103483319B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89469207P 2007-03-14 2007-03-14
US60/894,692 2007-03-14
US94169807P 2007-06-04 2007-06-04
US60/941,698 2007-06-04
US12/036,244 2008-02-23
US12/036,244 US8148532B2 (en) 2007-03-14 2008-02-23 Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
CN200880007358XA CN101809012B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880007358XA Division CN101809012B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103483319A CN103483319A (zh) 2014-01-01
CN103483319B true CN103483319B (zh) 2015-10-14

Family

ID=39759893

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610147579.3A Active CN105837559B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN200880007358XA Active CN101809012B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN201310454117.2A Active CN103483319B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN201310454104.5A Active CN103467454B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610147579.3A Active CN105837559B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN200880007358XA Active CN101809012B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310454104.5A Active CN103467454B (zh) 2007-03-14 2008-02-24 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8148532B2 (zh)
EP (1) EP2125776B1 (zh)
JP (1) JP5522371B2 (zh)
KR (1) KR101514469B1 (zh)
CN (4) CN105837559B (zh)
AU (1) AU2008226666B2 (zh)
BR (1) BRPI0805826B8 (zh)
CA (1) CA2709220C (zh)
DK (1) DK2125776T3 (zh)
ES (1) ES2643619T3 (zh)
IL (1) IL200934A0 (zh)
MX (1) MX2009008953A (zh)
NZ (1) NZ579389A (zh)
PL (1) PL2125776T3 (zh)
PT (1) PT2125776T (zh)
WO (1) WO2008112407A1 (zh)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8163923B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
WO2010045095A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
MX2011009926A (es) * 2009-03-21 2012-01-27 Ning Xi Derivados de amino esteres, sales de los mismos, y metodos de uso.
CN103664892B (zh) * 2010-08-01 2015-09-02 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
CN103664890B (zh) * 2010-08-01 2016-10-05 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶及制备方法
US8664244B2 (en) * 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
WO2014032019A2 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 Georgetown University Compounds and methods of use thereof for treating tumors
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
RU2015127211A (ru) * 2013-01-18 2017-03-03 Адвенчен Фармасьютикалс, Ллс Способ получения противоопухолевого агента 6-(7-((1-аминоциклопропил) метокси)-6-метоксихинолин-4-илокси)-n-метил-1-нафтамида и его кристаллической структуры
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2014127335A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CA2900680C (en) * 2013-02-20 2021-08-10 Kala Pharmaceuticals, Inc. Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases
ES2654100T3 (es) 2013-02-21 2018-02-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolinas como inhibidores de quinasa
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105213394B (zh) * 2014-06-06 2019-04-09 正大天晴药业集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
WO2016010869A2 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Advenchen Pharmaceuticals, LLC FUSED QUINOLINE COMPUNDS AS PI3K, mTOR INHIBITORS
WO2016091165A1 (zh) * 2014-12-09 2016-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN106999485B (zh) * 2014-12-09 2020-04-14 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肺鳞癌的喹啉衍生物
CN107001326B (zh) * 2014-12-09 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
US9751859B2 (en) * 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
CN114805352B (zh) 2015-07-11 2023-09-15 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的吡咯并吡啶取代的稠合喹啉化合物
WO2017035114A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
JP6855488B2 (ja) * 2016-01-08 2021-04-07 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 食道癌を治療するためのキノリン誘導体の使用とその治療方法、医薬組成物及びキット
CN107296811B (zh) * 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CN107778288B (zh) * 2016-08-26 2020-07-28 正大天晴药业集团股份有限公司 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途
CN107778290B (zh) * 2016-08-30 2020-07-24 正大天晴药业集团股份有限公司 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法
CN110650741A (zh) * 2017-05-26 2020-01-03 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物
CN109422731A (zh) * 2017-08-24 2019-03-05 正大天晴药业集团股份有限公司 氘代喹啉衍生物
CN111065395B (zh) 2017-09-15 2021-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗神经内分泌肿瘤的喹啉衍生物
CN107970241B (zh) * 2018-01-22 2020-05-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新型酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用
WO2019154273A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
CN115057815A (zh) 2018-03-02 2022-09-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
CN111757737B (zh) * 2018-03-14 2022-07-08 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗三阴性乳腺癌的喹啉衍生物
KR20200131265A (ko) 2018-03-14 2020-11-23 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 비인두암을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체
US11419862B2 (en) 2018-03-14 2022-08-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma
CN110357856B (zh) * 2018-04-09 2021-02-26 新发药业有限公司 一种盐酸安罗替尼中间体及盐酸安罗替尼的制备方法
CN110483392A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 上海海和药物研究开发有限公司 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体
CN116440134A (zh) * 2018-05-22 2023-07-18 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN110577546B (zh) * 2018-06-08 2021-09-07 江苏威凯尔医药科技有限公司 Vegfr抑制剂及其制备方法和应用
WO2019233458A1 (zh) * 2018-06-08 2019-12-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 Vegfr抑制剂及其制备方法和应用
EP3816161A4 (en) 2018-06-25 2022-03-30 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. CRYSTAL HABITUS OF A QUINOLINE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCTION OF CRYSTALLINE POWDER
EP3842070A4 (en) * 2018-07-18 2022-04-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. MEDICATED COMBINATION OF QUINOLINE DERIVATIVE AND ANTIBODY
CN112469711A (zh) * 2018-07-24 2021-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种喹啉衍生物的合成方法
CN108864050B (zh) * 2018-07-25 2019-12-10 上海博璞诺科技发展有限公司 一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法
WO2020029918A1 (zh) * 2018-08-06 2020-02-13 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗结外nk/t细胞淋巴瘤的喹啉衍生物
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
CN112533600B (zh) 2018-09-18 2023-07-14 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN116444489A (zh) * 2018-12-29 2023-07-18 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN109748904A (zh) 2019-01-31 2019-05-14 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
CN111617243B (zh) * 2019-02-28 2023-12-19 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物与抗体的药物组合
CN111643503A (zh) * 2019-03-04 2020-09-11 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN117797151A (zh) * 2019-03-04 2024-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物联合化疗药物用于治疗非小细胞肺癌
CN111714498A (zh) * 2019-03-20 2020-09-29 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗卵巢癌的喹啉衍生物
EP3957631A4 (en) 2019-04-19 2023-01-11 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. QUINOLINE COMPOUND OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF FOR THE TREATMENT OF EWING'S SARCOMA
CN111840289A (zh) * 2019-04-28 2020-10-30 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐
US20220313685A1 (en) 2019-05-10 2022-10-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative and antibody soft tissue sarcoma combination therapy
JP2022532189A (ja) 2019-05-10 2022-07-13 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド 軟部肉腫の併用療法用キノリン誘導体
MX2022001321A (es) 2019-08-02 2022-05-20 Akeso Pharmaceuticals Inc Anticuerpo biespecifico anti-ctla4/anti-pd-1 y uso del mismo.
EP4008351A4 (en) 2019-08-02 2023-08-09 CTTQ-Akeso (ShangHai) Biomed. Tech. Co., Ltd. ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND ASSOCIATED MEDICAL USE
US20220378776A1 (en) 2019-11-04 2022-12-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Drug combination of quinoline derivative and pd-1 monoclonal antibody
WO2021143928A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗类风湿性关节炎的喹啉衍生物
CN113262223A (zh) * 2020-02-17 2021-08-17 上海交通大学医学院 安罗替尼及其药学上可接受的盐在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用
CN112358469A (zh) * 2020-03-18 2021-02-12 北京康辰药业股份有限公司 血管生成抑制剂、其制备方法及其应用
CN112912373B (zh) * 2020-03-18 2022-08-23 北京康辰药业股份有限公司 血管生成抑制剂、其制备方法和应用
CN111888358A (zh) * 2020-08-24 2020-11-06 天津济坤医药科技有限公司 安罗替尼在制备用于治疗肝纤维化疾病的药物中的应用
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005044302A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-19 Pfizer Products Inc. Selective erbb2 inhibitor/anti-erbb antibody combinations in the treatment of cancer
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
CN1890234A (zh) * 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4227989A1 (de) 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
PL205557B1 (pl) 1999-02-10 2010-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne indolu
DE60126997T2 (de) 2000-10-20 2007-10-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen
US7129252B2 (en) 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
CA2536788A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
EP1711495A2 (en) * 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
BRPI0507373A (pt) 2004-01-23 2007-07-10 Amgen Inc compostos e método de uso
JPWO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2007-10-25 キリンホールディングス株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
WO2005097137A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors
WO2005114219A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Wyeth Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases
KR100735639B1 (ko) * 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
AU2006231646A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-Met modulators and methods of use
US8163923B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
WO2005044302A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-19 Pfizer Products Inc. Selective erbb2 inhibitor/anti-erbb antibody combinations in the treatment of cancer
CN1890234A (zh) * 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010521473A (ja) 2010-06-24
US20080227811A1 (en) 2008-09-18
BRPI0805826B8 (pt) 2021-05-25
CN103467454A (zh) 2013-12-25
PL2125776T3 (pl) 2017-12-29
JP5522371B2 (ja) 2014-06-18
AU2008226666A1 (en) 2008-09-18
BRPI0805826A2 (pt) 2011-08-30
CN103467454B (zh) 2016-05-04
EP2125776B1 (en) 2017-07-05
MX2009008953A (es) 2009-12-18
CN101809012A (zh) 2010-08-18
AU2008226666B2 (en) 2013-10-03
CN105837559A (zh) 2016-08-10
US8148532B2 (en) 2012-04-03
EP2125776A4 (en) 2011-06-22
CA2709220C (en) 2016-07-19
ES2643619T3 (es) 2017-11-23
CA2709220A1 (en) 2008-09-18
CN105837559B (zh) 2019-11-29
DK2125776T3 (en) 2017-10-23
WO2008112407A1 (en) 2008-09-18
KR20090129985A (ko) 2009-12-17
NZ579389A (en) 2012-04-27
PT2125776T (pt) 2017-10-04
BRPI0805826B1 (pt) 2021-02-09
CN101809012B (zh) 2013-11-27
CN103483319A (zh) 2014-01-01
KR101514469B1 (ko) 2015-04-22
EP2125776A1 (en) 2009-12-02
IL200934A0 (en) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103483319B (zh) 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN101558055B (zh) 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN102159078B (zh) 作为激酶抑制剂的化合物
CN103328447B (zh) 作为c-Met激酶抑制剂的化合物
CN101316590B (zh) 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
CN101431894B (zh) 螺环化合物和应用方法
CN105308033B (zh) Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
CN105120869A (zh) 眼部病症的治疗
CN102066372A (zh) 含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂
KR20060009893A (ko) Ｓｒｃ 억제제와 조합된 항혈관형성제를 포함하는 치료제및 이것의 치료 용도
CN103080109A (zh) 氘代杂环化合物激酶抑制剂
WO2022194265A1 (zh) 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant