CN111617243B

CN111617243B - 喹啉衍生物与抗体的药物组合

Info

Publication number: CN111617243B
Application number: CN202010119051.1A
Authority: CN
Inventors: 韩宝惠; 储天晴; 钟华; 李榕
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2020-02-26
Publication date: 2023-12-19
Anticipated expiration: 2040-02-26
Also published as: CN111617243A

Abstract

本发明提供一种喹啉衍生物与抗体的药物组合，涉及抗PD‑1抗体和酪氨酸激酶抑制剂的药物组合在制备治疗或预防肺癌药物中的用途，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合用于治疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究结果显示了优异的疗效。

Description

喹啉衍生物与抗体的药物组合

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及可用于抗肿瘤的联合治疗。具体的，本发明涉及基于喹啉衍生物与抗体的组合及其在抗肿瘤中的用途。

背景技术

酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。

安罗替尼(Anlotinib)是一种喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，其作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在影响肿瘤血管生成和增殖信号传导方面发挥作用，主要靶点包括受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)1至3，表皮生长因子受体(EGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1至4，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β，以及干细胞因子受体(SCFR)7,8,9。一项2期试验显示，安罗替尼可改善无进展生存期，并具有总体生存的潜在益处(Han B,et al.Br J Cancer.2018；118(5):654-661.)。一项多中心，双盲，3期随机临床试验显示，在中国患者中，anlotinib导致延长的总生存期和无进展生存期，这一发现表明，安罗替尼耐受性良好，是晚期NSCLC患者潜在的三线或进一步治疗(Han B,et al.JAMAOncol.2018Nov；4(11):1569–1575.)。

文献WO2008112407在实施例24中公开了一种喹啉衍生物类的酪氨酸激酶抑制剂1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法，它的结构式如式Ⅰ所示：

包含T淋巴细胞的天然免疫***具有强大的抗癌能力，其具有广泛的能力和精确的特异性，从而对各种肿瘤抗原做出响应。新兴的癌症免疫疗法通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫接种或提供非特异性免疫刺激剂来增强抗肿瘤免疫应答。在过去的近20年中，研究者努力开发特异性免疫检查点抑制剂并期望提供用于治疗癌症的新免疫治疗方案，包括开发结合并抑制CTLA-4的抗体(Antibody)伊匹单抗(Ipilimumab)用于治疗具有晚期黑素瘤的患者(Hodi等人(2010)N Engl J Med 363:711-23)，和开发抗体诸如纳武利尤单抗(Nivolumab，/>和帕博利珠单抗(Pembrolizumab，/>)，它们特异性地结合程序性死亡受体-1(PD-1)并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径(Topalian等人(2012a)N Engl J Med 366:2443-54)。其中，PD-1(programmed death-1，PD-1)是一种由活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的关键免疫检验点受体并介导免疫抑制，其配体至少包括PD-L1和PD-L2。PD-L1(Programmed death-ligand1)又称为CD274或B7-H1，是由CD274基因编码的40kDa的1型跨膜蛋白，是PD-1的一个配体。PD-L1和PD-1两者都属于免疫球蛋白超家族并且都由两个细胞外Ig结构域，即N末端V结构域和C末端恒定结构域组成。PD-L1与程序性死亡受体-1(PD-1)和B7-1(CD80)的结合界面是在IgV样结构域上(Lin等(2008)PNAS105:3011-3016)。PD-L1含有保守的短的细胞内尾区(约30个氨基酸)，PD-1含有两个基于细胞质酪氨酸的信号基序，即基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和基于免疫受体酪氨酸的转换基序(ITSM)。在T细胞刺激之后，PD-1将酪氨酸磷酸酶SHP-2募集到其胞质尾区内的ITSM基序，导致参与CD3 T细胞信号传导级联的效应分子(诸如CD3δ、PKCθ和ZAP70)的去磷酸化(Freeman等(2000)J Exp Med 192:1027-34；Latchman等(2001)Nat Immunol 2:261-8；Carter等(2002)Eur J Immunol32:634-43)。PD-L1不仅在淋巴和非淋巴组织中的白细胞和非造血细胞上广泛分布，而且还在各种癌细胞中广泛分布，在多种肿瘤细胞表面高表达，而且肿瘤的恶性程度以及不良预后与PD-L1的表达水平密切相关。有临床数据表明PD-L1的高肿瘤表达与增加的肿瘤侵袭性和较差的预后相关联。PD-1/PD-L1复合物的形成传输抑制信号并负调节T细胞免疫应答；它抑制TCR介导的T细胞活化、细胞因子产生和T细胞增殖(Fife等(2011)Nature Immunology 10:1185-1193)；诱导同源抗原特异性T细胞之中的衰竭或无反应性(Hofmeyer等(2011)Journal ofBiomedicine and Biotechnology 2011:1-9)；促进Th1细胞分化成Foxp3+调节性T细胞(Armanath等(2011)Science TransMed 3:1-13；Francisco等(2009)J.Exp.Med.206:3015-3029)；并诱导效应T细胞的凋亡。PD-L1基因的破坏导致上调的T细胞应答和自身反应性T细胞的产生(Latchman等(2004)PNAS 101:10691–10696)。PD-1或PD-L1的抗体阻断导致增加的抗肿瘤免疫性(Iwai等(2002)PNAS99:12293–12297)。

前人在肿瘤免疫治疗过程中遇到的最大挑战是由于肿瘤免疫耐受和逃逸所导致的疗效不佳。因此，通过基于小分子抗肿瘤化合物与抗PD-1/PD-L1抗体的联合使用以打破机体已经建立的对肿瘤细胞的免疫耐受，具有重要的理论意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的至少在于提供一种药物组合，其包含酪氨酸激酶抑制剂，以及PD-1和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。在一些方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，在一些具体的实施方式中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式Ⅰ的化合物的盐酸盐，即盐酸安罗替尼。

在一些方案中，PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是结合程序性死亡受体1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，或者，是结合程序性死亡配体1(PD-L1)和/或抑制PD-L1活性的抗体或其抗原结合部分，例如是抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体。在一些具体实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分是(a)单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合；或(b)单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-L1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合。

在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗体是抗PD-1或PD-L1单克隆抗体。

在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗体为人源性抗体或鼠源性抗体。

在一些方案中，所述抗PD-1抗体可以选自纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、Durvalumab、特瑞普利单抗(JS-001)、信迪利单抗(IBI308)、卡瑞利株单抗(Camrelizumab)、替雷利株单抗(BGB-A317)、AK105(康方生物)、杰诺单抗(GB226)、丽珠单抗(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104(康方生物)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010中的任意一种或几种。

在一些方案中，所述抗PD-L1抗体可以选自Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001中的任意一种或几种。

在一些方案中，所述式Ⅰ化合物可以以药学上可接受的盐或其药学上可接受的载体形式存在，优选其盐酸盐形式。

在一些具体实施方案中，所述化合物为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，即盐酸安罗替尼。

本发明的目的至少还在于提供一种药物组合的抗肿瘤用途，所述药物组合包含酪氨酸激酶抑制剂和PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式Ⅰ的化合物或其盐酸盐，并且所述PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。

本发明还提供了一种用于治疗患有癌症或肿瘤的主体的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂和治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式Ⅰ的化合物。在一些实施方案中，PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是结合程序性死亡受体1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，例如是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。

本发明也提供了一种用于治疗患有癌症或肿瘤的主体的联合疗法，所述方法包括给所述主体单独施用治疗有效量的：结合抑制PD-L1和/或PD-L1活性的抗体或其抗原结合部分。

本发明也提供了一种治疗患有癌症或肿瘤的主体的方法，所述癌症或肿瘤是肺癌，所述方法包括：(i)测量所述主体的样品中的PD-1和/或PD-L1水平，其中所述主体是PD-1和/或PD-L1阳性的，和(ii)给所述主体施用治疗有效量的抗PD-1和/或PD-L1抗体或其抗原结合部分。

本发明提供了一种用于治疗患有癌症或肿瘤的主体的方法。在某些实施方案中，所述主体是被确诊为肺癌的患者，例如是被确诊为非小细胞肺癌的患者，或者是被确诊为小细胞肺癌的患者，其癌症可能是难治性的，复发性的或转移性的肺癌。例如，在某些患者中，其肺癌是复发性的；在某些患者中，所述肺癌是转移性的；在某些患者中，其肺癌是难治性的。在一些具体实施方案中，本发明所述的非小细胞肺癌是鳞状非小细胞细胞癌，在另一些具体实施方案中，本发明所述的非小细胞肺癌是非鳞状非小细胞细胞癌。在一些具体的方案中，本发明所述的非小细胞肺癌是肺腺癌、肺鳞状细胞癌或肺大细胞癌。

在本发明的一些方案中，所述主体先前已接受手术、化疗和/或放射治疗。在一些具体实施方式中，所述主体经手术、化疗和/或放射治疗后获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述主体经手术、化疗和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。

在本发明的一些方案中，主体先前未接受过***化疗。在一些方案中，主体先前已接受手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，主体先前未接受过***化疗，但是接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后癌症发生转移。

在本发明的一些方案中，所述癌症或肿瘤是肺癌(Lung Cancer)或肺脏恶性肿瘤。在一些具体实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一些具体实施方式中，所述癌症是小细胞肺癌(SCLC)。在一些具体实施方式中，所述癌症是复发性或难治性肺癌。在一些具体实施方式中，所述肺癌是复发性的。在一些具体实施方式中，所述肺癌是难治性的。在一些具体实施方式中，所述肺癌是转移性的。在一些具体实施方式中，所述癌症治疗是复发性或难治性非小细胞肺癌的一线治疗。在一些具体实施方式中，所述癌症治疗是转移性非小细胞肺癌的一线治疗，例如是淋巴转移、脑转移和/或骨转移的非小细胞肺癌的一线治疗。

在本发明的一些方案中，所述肺癌选自非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述肺癌包括肺鳞癌或肺腺癌。在一些具体实施方案中，所述肺癌是晚期肺癌。在一些具体实施方案中，所述肺癌是EGFR，ALK和/或ROS1野生型的非小细胞肺癌。在一些具体实施方案中，所述肺癌选自晚期鳞癌型非小细胞肺癌、晚期腺癌型非小细胞肺癌。在一些具体实施方案中，所述肺癌选自i)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的鳞癌型非小细胞肺癌，以及ii)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的腺癌型非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述肺癌是接受过一线标准化疗失败或无法耐受化疗的晚期(IIIB/IV期)肺癌。

在本发明的一些方案中，癌症是复发性和/或转移性非小细胞肺癌。在一些方案中，癌症是复发性和/或转移性小细胞肺癌。

在本发明的一些方案中，所述药物组合用于治疗或预防肺脏恶性肿瘤，可为原发性肺脏肿瘤或继发性肺脏肿瘤。

在本发明的一些方案中，所述肺脏恶性肿瘤为转移性肺癌。在另一些方案中，所述转移性肺癌为从肺癌、胃癌、直肠癌、结肠癌、大肠癌、胰腺癌或乳腺癌转移的转移癌。

在本发明的一些方案中，所述主体是驱动基因阴性(即EGFR，ALK，和ROS1突变阴性)的局部晚期(ⅢB)、转移性或复发性(IV期)NSCLC患者，在一些实例中，所述患者经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗。在一些非限制性的例子中，所述EGFR突变包括但不限于19或21号外显子突变。

在本发明的一些方案中，所述药物组合是固定组合。在一些方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。

在本发明的一些方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的抗PD-1/PD-L1抗体和式Ⅰ化合物各自呈药物组合物形式。

在一些方案中，还提供一种用于治疗肺脏肿瘤的药物组合的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有抗PD-1/PD-L1抗体作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有式Ⅰ化合物作为活性成分。

本发明的目的还至少在于提供PD-1或PD-L1的拮抗剂用于治疗癌症的用途，所述药物与式I的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。

本发明的目的还至少在于提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途，所述药物与PD-1或PD-L1的拮抗剂组合使用。在一些方案中，PD-1拮抗剂是PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合，和/或，PD-L1拮抗剂是PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合。

本发明的目的还至少在于提供一种药物包，其在独立的容器中包含单包装的药物组合物，其在一个容器中包含含有式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，在第二个容器中包含含有PD-1拮抗剂或PD-L1拮抗剂的药物组合物。

安罗替尼药物组合物

在本申请的一些实施方案中，所述安罗替尼药物组合物的单剂量包括6mg、8mg、10mg、或12mg的安罗替尼。

在本申请的一些实施方案中，按照给药2周停1周的治疗周期，每个周期给予所述安罗替尼药物组合物的总剂量包括84～168mg。在部分方案中，所述安罗替尼药物组合物的总剂量包括选自84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范围。在部分方案中，所述安罗替尼药物组合物的总剂量优选包括112mg～168mg。

安罗替尼

如本申请所用，所述安罗替尼化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

如本申请所用，所述安罗替尼包括其非盐形式(例如，自由酸或自由碱)，也包括其药学上可接受的盐，所述非盐形式或盐都纳入本申请的保护范围内。例如，所述安罗替尼的药学上可接受的盐可以是盐酸盐或二盐酸盐。本申请中涉及的安罗替尼或其盐的剂量，除非另有说明，均基于安罗替尼游离碱的分子量。

信迪利单抗

如本申请所用，信迪利单抗(Sintilimab，IBI308，IBI-308)是抗PD-1单克隆抗体，其序列和结构可以参见文献CN108473977A的抗体D。2018年12月27日，信达生物的PD-1抗体药物“信迪利单抗注射液”正式被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于至少经过二线***化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

信迪利单抗的重链全长序列：

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK。

信迪利单抗的轻链全长序列：

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。

定义和说明

除非另有说明，本发明中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本发明中出现商品名时，意在指代其对应的商品、组合物或其活性成分。

如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本发明的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本发明的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab)'片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。

术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。在一个实施方案中，本文公开的抗PD-1/PD-L1抗体和其片段是IgG1或IgG4同种型。本发明的抗PD-1/PD-L1抗体和其片段可以衍生自任何物种，其包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。PD-1/PD-L1抗体和其片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。

术语“人源化抗体”是指其中抗原结合位点来源于非人物种且可变区框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架区中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或种系基因序列的精确拷贝。

“分离的抗体”表示这样的抗体：其基本上不含有具有不同抗原特异性的其它抗体(例如，分离的特异性地结合PD-1/PD-L1的抗体基本上不含有特异性地结合除PD-1/PD-L1以外的抗原的抗体)。但是，分离的特异性地结合PD-1/PD-L1的抗体可以具有与其它抗原(诸如来自不同物种的PD-1/PD-L1分子)的交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含有其它细胞材料和/或化学物质。

术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单分子组合物的抗体分子。单克隆抗体组合物显示出对于特定表位的单一结合特异性和亲和力，或就双特异性单克隆抗体而言，显示出对于两种不同表位的双重结合特异性。mAb是分离的抗体的一个例子。通过本领域技术人员已知的杂交瘤技术、重组技术、转基因技术或其它技术，可以生产mAb。分离的抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的例子包括但不限于纳武利尤单抗(Nivolumab)帕博利珠单抗(Pembrolizumab)/>Durvalumab、Avelumab、特瑞普利单抗(JS-001，君实生物)、信迪利单抗(Sintilimab，IBI308，信达生物)、卡瑞利株单抗(SHR-1210，Camrelizumab，恒瑞医药，可以参见CN105026428B或WO2015085847A1)、替雷利株单抗(BGB-A317，百济神州)、AK105(中山康方)、杰诺单抗(GB226，嘉和生物)、丽珠单抗(LZM009，丽珠制药)、HLX-10(复宏汉霖)、BAT-1306(百奥泰)、HX008(AK103，康方生物/翰中生物)、AK104(中山康方)、CS1003(基石药业)、SCT-I10A(神州细胞)、F520(山东新时代药业/鲁南制药)、SG001(尚健生物)、GLS-010(誉衡药业)、Atezolizumab/>罗氏)、Avelumab(/>默克/辉瑞)、Durvalumab(/>阿斯利康)KL-A167(科伦药业)、SHR-1316(恒瑞医药)、BGB-333(百济神州)、JS003(君实生物)、STI-A1014(ZKAB0011，兆科药业)、KN035(康宁杰瑞/思路迪)、MSB2311(迈博斯生物)、HLX-20(复宏汉霖)、CS-1001(基石药业)等。

抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)表示抗体的一个或多个片段，其保留特异性地结合被完整抗体结合的抗原的能力。

如本文所用，术语“衍生的”当用于指相对于参考抗体或其他结合蛋白的分子或多肽时，意指能够与参考抗体或其他结合蛋白特异性地结合相同表位的分子或多肽。

如本文所用，术语“EC50”是指有效浓度，抗体的50％最大应答。如本文所用，术语“IC50”是指抑制浓度，抗体的50％最大应答。EC50和IC50两者均可以通过ELISA或FACS分析或本领域已知的任何其他方法进行测量。

术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。

如本文所用，术语“全身治疗”是指药物物质通过血流传送，到达并影响全身细胞的治疗。

如本文所用，术语“***化疗”是指不包括作为多模式治疗的一个环节针对局部晚期疾病进行的化疗的全身化疗，其中，针对局部晚期疾病进行的化疗包括诱导化疗、放疗同期的化疗以及辅助化疗。

如本文所用，术语“受试者”表示哺乳动物，诸如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地，根据本发明的受试者是人。

“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送***中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。免疫检验点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括、但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、***内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，所述免疫检验点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)通过非胃肠外途径施用，在某些实施方案中，口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、***地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。

本文中使用的“不良反应”(AE)是与医学治疗的应用有关的任何不利的和通常非故意的或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、征状或疾病。例如，不利事件可以与响应于治疗的免疫***的激活或免疫***细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。对能够“改变不利事件”的方法的提及是指降低与不同治疗方案的应用相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。

本文中使用的“给药间隔”是指在施用给主体的本文公开的制剂的多个剂量之间逝去的时间的量。因而可以将给药间隔指示为范围。

本文中使用的术语“给药频率”表示在给定时间中本文公开的制剂的施用剂量的频率。可以将给药频率指示为每个给定时间的剂量的数目，例如，每周1次或2周1次。

术语“统一剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量提供为mg/kg剂量，而不是提供为药剂(例如，抗PD-1抗体)的绝对量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg抗PD-1抗体)。

关于本发明的组合物的术语“固定剂量”的应用是指，单一组合物中的两种或更多种不同抗体彼此以特定(固定)比率存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的浓度(例如，mg/ml)。在某些实施方案中，所述mg第一抗体:mg第二抗体的比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。例如，第一抗体和第二抗体的3:1比率可以是指，瓶可以含有约240mg第一抗体和80mg第二抗体，或约3mg/ml的第一抗体和1mg/ml的第二抗体。

本文提及的术语“基于重量的剂量”是指基于患者的重量计算出的、施用给患者的剂量。例如，当具有60kg体重的患者需要3mg/kg的抗PD-1抗体和1mg/kg的抗CTLA-4抗体时，人们可以从抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的3:1比率固定剂量制剂中一次性抽取适当量的抗PD-1抗体(即，180mg)和抗CTLA-4抗体(即，60mg)。

术语“免疫疗法”表示通过一定方法治疗患有疾病或处于感染或遭受疾病复发的风险的主体，所述方法包括诱导、增强、抑制或以其它方式改变免疫应答。主体的“治疗”或“疗法”表示在主体上执行的任何类型的干预或过程，或给主体施用活性剂，目的在于逆转、减轻、改善、抑制、减慢或阻止征状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重程度或复发，或与疾病相关的生化指标。

本文中使用的“PD1/PD-L1阳性的”可以与“至少约1％的PD-1/PD-L1表达”互换使用。在一个实施方案中，通过本领域已知的任意方法可以使用PD-1/PD-L1表达。在另一个实施方案中，通过自动化的IHC测量PD-1/PD-L1表达。在某些实施方案中，“PD-1/PD-L1阳性的”是指，存在至少100个在细胞表面上表达PD-1/PD-L1的细胞。

“程序性死亡受体-1(PD-1)”表示属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种体和物种同系物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。

“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是针对PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体(另一种是PD-L2)之一，其在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。

“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括、但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在某些实施方案中，所述主体是人。术语“主体”和“患者”在本文中的某些语境下可互换地使用。

药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗上有效的剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂联合使用时保护主体免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病征状的严重程度的降低、无疾病征状阶段的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。使用熟练的从业人员已知的多种方法可以评价治疗剂的促进疾病消退的能力，诸如在临床试验期间在人主体中，在预测对于人类的效力的动物模型***中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。

本文中使用的“亚治疗剂量”是指，当单独施用用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)时低于治疗性化合物的常用或典型剂量的治疗性化合物(例如，抗体)的剂量。

作为例子，“抗癌药”促进主体中的癌症消退或阻止进一步的肿瘤生长。在某些实施方案中，治疗有效量的药物将癌症消退促进至消除癌症的点。“促进癌症消退”是指，单独地或与抗肿瘤剂联合施用有效量的药物，导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤的坏死、至少一种疾病征状的严重程度的降低、无疾病征状阶段的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防。此外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性表示药物在患者中促进癌症消退的能力。生理学安全性表示由药物施用引起的在细胞、器官和/或生物体水平的毒性水平或其它不利的生理效应(不良作用)。

作为用于***的例子，相对于未治疗的主体，或者，在某些实施方案中，相对于用护理标准疗法治疗的患者，治疗有效量的抗癌药可以将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约10％、至少约20％、至少约40％、至少约60％或至少约80％。在本发明的其它实施方案中，可以观察到肿瘤消退并持续至少约20天、至少约40天或至少约60天的时间段。尽管存在治疗有效性的这些最终测量，免疫治疗药物的评价还必须考虑“免疫相关的”应答模式。

“免疫相关的”应答模式表示在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床应答模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫应答或通过改变天然免疫过程而产生抗肿瘤作用。该应答模式的特征在于在肿瘤负荷的初始增加或新病变出现之后的有益的治疗效果，其在传统化学治疗剂的评价中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，免疫治疗剂的适当评价可以需要长期监测这些药剂对靶疾病的影响。

药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独地或与抗肿瘤剂联合施用给处于发生癌症的风险的主体(例如，具有恶化前病症的主体)或具有癌症复发的风险的主体时，抑制癌症的发生或复发的任何药物量。在某些实施方案中，预防有效量完全阻止癌症的发生或复发。“抑制”癌症的发生或复发是指减少癌症的发生或复发的可能性，或完全阻止癌症的发生或复发。

“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。

“不能切除的”癌症是无法通过手术去除的。

“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。

备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。

术语“约”、“大约”或“基本上包含”表示在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分地取决于如何测量或测定值或组成，即，测量***的限制。例如，“约”、“大约”或“基本上包含”可以是指按本领域中的实践，在1个或超过1个标准差内。可替换地，“约”或“基本上包含”可以是指至多10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括2.7mg至3.3mg之间(对于10％)或2.4mg至3.6mg(对于20％)之间的任何数字。此外，特别是关于生物学***或过程，该术语可以是指直到一个数量级或直到数值的至多5倍。当在本申请和中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”或“基本上包含”的含义应当假定在该特定值或组成的可接受误差范围内。

本文中使用的术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任意其它类似的给药间隔术语是指近似值。“约每周一次”可以包括每7天±1天，即，每6天至每8天。“约每两周一次”可以包括每14天±3天，即，每11天至每17天。类似的近似值适用于，例如，约每3周一次，约每4周一次，约每5周一次，约每6周一次，和约每12周一次。在某些实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指，可以在第一周的任意天施用第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任意天施用第二剂。在其它实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指，在第一周的特定天(例如，星期一)施用第一剂，并然后分别在第六周或第十二周的相同天(即，星期一)施用第二剂。类似的原则适用于包括、但不限于“约每2周1次”，“约每月1次”等……的短语。

如本文中所述的，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应当理解为包括在列举的范围内的任意整数的值，且当适当时，包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指出。

除特别声明外，本发明中的“约”或“大约”是指在所给定的具体数值范围±5％范围内波动，优选在±2％范围内波动，更优选在±1％范围内波动。例如pH值为约5.5表示pH为5.5±5％，优选pH为5.5±2％，更优选pH为5.5±1％。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由酸与碱根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由碱与酸根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。

术语“固定组合”指活性组分(例如抗PD-1抗体或式Ⅰ化合物)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予受试者。

术语“非固定组合”指两种以上活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予受试者，其中所述给予受试者的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。

如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、作为单一制剂同时地或作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。

术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分(例如抗PD-1抗体或式Ⅰ化合物)或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。

术语“协同效应”指两种或多种成份(例如抗PD-1抗体或式Ⅰ化合物)所产生的效果(例如抑制结肠癌生长、或缓解结肠癌症状)大于成份单独给药的效果的简单加成。

施用方式

下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。

本申请的药物组合中的组分可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中，本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。

本申请的药物组合中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。

本申请的药物组合中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。

本申请的药物组合中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。

本申请的药物组合中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂，优选肺癌治疗剂。

在一些具体实施方案中，本发明考察了盐酸安罗替尼、抗PD-1抗体单用或合用对肺脏肿瘤的疗效。实验结果令人惊奇的发现，盐酸安罗替尼与抗PD-1抗体有明显的协同效应，打破了机体已经建立的对肿瘤细胞的免疫耐受。

附图说明

图1安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的PFS；初始病例数22例，6个月的PFS概率为93.8％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步的描述，然而，本发明中这些实施例仅用于阐明而不限制本发明的范围。同样，本发明不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本发明技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。除特别说明的以外，以下实施例采用的试剂均为市售产品，溶液的配制可以采用本领域常规技术。

表1.缩略语表

/>

实施例一盐酸安罗替尼联合用药治疗晚期非小细胞肺癌

本实施例披露了盐酸安罗替尼联合用药治疗晚期非小细胞肺癌探索性研究结果。主要目标人群为驱动基因阴性(即EGFR，ALK，和ROS1突变阴性)的经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期(ⅢB)、转移性或复发性(IV期)NSCLC患者。

主要研究终点：安全性、ORR。

次要研究终点：DCR、PFS、OS。

无进展生存期(PFS)：定义为从首次给药直至肿瘤客观进展或死亡时间。

总生存期(OS)：定义为首次给药开始至因任何原因引起死亡的时间。以天数计，失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。

关键入选标准：中国IIIB/IV期NSCLC；既往未接受***治疗；分子分型明确；18～75岁；PS评分：0～1分；预计生存期超过3月；有足够器官储备功能；无有症状的脑转移。

关键排除标准：先前接受***抗癌治疗；具有影响口服药物的多种因素；己知的有症状脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或筛选时CT或MRI检查发现脑或者软脑膜的疾病者；中央型空洞型鳞癌或存在出血倾向；存在任何重度和/未能控制的疾病的患者。

盐酸安罗替尼：淡黄色结晶性粉末,含量98.9％，批号17316007，2-8℃避光、保存。盐酸安罗替尼为正大天晴药业集团股份有限公司提供。盐酸安罗替尼用蒸馏水配制并稀释到所需浓度。

给药剂量：

抗PD-1抗体：每个周期(共21天)的第一天(D1)施用信迪利单抗注射剂，200mg，静脉输注，每21天给药一次。

盐酸安罗替尼胶囊(活性成分为安罗替尼二盐酸盐)：抗PD-1抗体注射液开始输注±5min内空腹服用盐酸安罗替尼胶囊12mg，连续口服2周停1周，即21天为一治疗周期。

试验开始前将本试验的试验方案、电子病例报告表副本、知情同意书样稿等呈交临床研究负责单位及各参研单位伦理委员会进行了审查，只有获得同意进行临床试验的伦理委员会批件后才能进行临床试验。临床试验开始前研究人员向所有受试者详细介绍本试验的目的、风险及受益，确保所有受试者在试验前都己知情同意，并签署知情同意书，并在试验过程中充分保障受试者的权益。研究者严格遵循赫尔辛基宣言(2013)的人体医学研究的伦理准则及《药物临床试验质量管理规范(2003)》等相关法律法规的规定履行研究者的职责。

截至2019年1月25日已有11位患者具备疗效评价条件。该11位参加研究的患者基本情况和疗效评估结果见表1，其中疗效评估时间分别为第二周期(约42天)和第四周期(约84天)；疗效评价的统计结果参见表2。

表1参加研究的患者基本情况和疗效评估结果

本项安罗替尼联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的探索性数据研究结果提示了令人惊讶的疗效，联合信迪利单抗的ORR：63.6％，DCR：100％(参见表2)，PFS及OS值得期待。同时，安罗替尼一线联合模式显示出高度的患者耐受(详细结果未示出)。

表2安罗替尼联合信迪利单抗疗效评价

截至2019年7月3日已有22位患者具备疗效评价条件。疗效评价的统计结果参见表3。

表3安罗替尼联合信迪利单抗疗效评价

本项安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的探索性数据研究结果提示了令人惊讶的疗效，22位患者中，16位患者达到PR。此外，ORR为72.7％，DCR为100％(安罗替尼为83.33％)，其中，初步的6个月PFS为93.8％(图1所示)，而单独使用安罗替尼的PFS为4.83个月，显示出两药联用的效果优于单独使用安罗替尼。

本申请所述的示例性实施方案可以通过如下编号的段落进行描述：

1.一种药物组合在制备治疗或预防肺癌药物中的用途，所述药物组合包含：

a)抗PD-1或抗PD-L1抗体，或其抗原结合片段，以及

b)酪氨酸激酶抑制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，

其中所述抗PD-1或抗PD-L1抗体可以选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利株单抗、替雷利株单抗、AK105、杰诺单抗、丽珠单抗、HLX-10、BAT-1306、AK103、AK104、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001中的任意一种或几种。

2.根据项1所述的用途，其中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐。

3.根据1-2任一项所述的用途，所述药物组合是非固定组合。

4.根据1-3任一项所述的用途，所述非固定组合中的抗PD-1或抗PD-L1抗体，和式I化合物或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式。

5.根据1-4任一项所述的用途，其中所述抗PD-1或抗PD-L1抗体为信迪利单抗。

6.根据1-5任一项所述的用途，其中所述肺癌中EGFR，ALK，和/或ROS1基因为野生型基因或为突变阴性的。

7.根据1-6任一项所述的用途，所述肺癌是复发性、难治性、转移性或晚期肺癌。

8.根据1-7任一项所述的用途，其中所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。

9.根据1-8任一项所述的用途，其中所述肺癌为晚期非小细胞肺癌。

10.根据1-9任一项所述的用途，其中所述癌症治疗是对复发性、难治性、转移性或晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

11.根据1-10任一项所述的用途，其中所述非小细胞肺癌是肺腺癌、肺鳞状细胞癌或肺大细胞癌。

12.根据1-11任一项所述的用途，所述药物组合中式I化合物盐酸盐的统一施用剂量在大约8mg/次、10mg/次或12mg/次，抗PD-1或抗PD-L1抗体的统一施用剂量在大约200mg/次。

13.根据1-11任一项所述的用途，所述药物组合中式I化合物盐酸盐给药方式为每日1次，每次8mg、10mg或12mg，连续口服2周停1周，抗PD-1或抗PD-L1抗体给药方式为每3周给药1次，200mg/次。

14.包括含有固定剂量式I化合物盐酸盐和抗PD-1或抗PD-L1抗体的容器的制品，其中所述式I化合物盐酸盐固定剂量选自大约8mg、大约10mg和大约12mg，抗PD-1或抗PD-L1抗体固定剂量选自大约100mg和大约200mg。

15.一种用于治疗肺癌的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，含有抗PD-1或抗PD-L1抗体，或其抗原结合片段作为活性成分；和(b)第二药物组合物，其中含有式Ⅰ化合物作为活性成分。

根据本发明所公开的内容，虽然根据优选实施方案对本发明的组合物和方法进行了描述，但对本领域技术人员而言，在不背离本发明的概念、精神和范围的情况下，可对在此所述的组合物和/或方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行改变。

本文所引用的所有文献的公开内容通过引用结合于此，引用程度为，他们提供示例性的、程序上和其他的细节补充本文所述内容。

Claims

1.一种药物组合在制备治疗或预防晚期非小细胞肺癌药物中的用途，所述药物组合包含：

a)抗PD-1或抗PD-L1抗体，或其抗原结合片段，以及

其中所述抗PD-1或抗PD-L1抗体为信迪利单抗；所述非小细胞肺癌是肺腺癌或肺鳞状细胞癌，其中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合中式I化合物盐酸盐的统一施用剂量在8mg/次、10mg/次或12mg/次，抗PD-1或抗PD-L1抗体的统一施用剂量在200mg/次。

3.根据权利要求2所述的用途，所述药物组合中式I化合物盐酸盐给药方式为每日1次，每次8mg、10mg或12mg，连续口服2周停1周，抗PD-1或抗PD-L1抗体给药方式为每3周给药1次，200mg/次。