JP5522371B2 - 化合物とその製造方法、および医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、プロテインチロシンキナーゼに関連する癌のような血管形成に関連する病状の治療のための化合物、その製造方法、活性成分としてそれを含む医薬組成物、治療方法、ヒトのような温血動物においてチロシンキナーゼ減少効果を阻害するために用いられる薬物としてのその使用に関する。
R1、R2、R3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−又はアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)からそれぞれ独立して選択され、R4及びR5は一緒に結合して窒素を結合した3〜8員環の飽和又は不飽和環を形成し、
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
W及びZは、O、S、N−R又はCH−Rからそれぞれ独立して選択され、
Gは、C−R、C−(CN)又はNから選択され、
a及びcは、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立して選択され、
bは1、2、3、4又は5から選択され、
環Qは、5〜13員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい)の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
Rは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル又は低級ヘテロシクリルから選択され、好ましくは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
R1、R2、R3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、好ましくは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−又はアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−又はCH3C(=O)−から選択され、R4及びR5は一緒に結合して窒素を結合した3〜8員環の飽和又は不飽和環を形成し、好ましくはR4及びR5は窒素を結合したヘテロシクリルとして4〜6員環の飽和環を形成し、
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、好ましくはHであり、
W及びZは、O、S、N−R又はCH−Rからそれぞれ独立して選択され、好ましくは、W及びZはO又はN−Rから選択され、
Gは、C−R、C−(CN)又はNから選択され、好ましくはC−R又はNから選択され、
a及びcは、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立して選択され、好ましくは0、1又は2から選択され、
bは1、2、3、4又は5から選択され、好ましくは1、2又は3から選択され、
環Qは、5〜13員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましくは環Qは、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、アリール又は9〜10員環の複素環芳香族二環式部分である。
化合物を、tween80及び0.5%CMCと、懸濁液として混合した。メスのヌードマウス(17〜19g)を用いた。ヒト癌細胞系を0.9%NaCl溶液で希釈し(1:4)、各マウスに0.2mL皮下注射した。全ての動物(n=12)を、ランダムに試験及びコントロール群に分けた。試験群は、10〜18日間の腫瘍の注射の5〜10日後に、0.5〜500mg/kg用量で、1日に1回薬物を経口投与した。21日目に動物を犠牲にし、両方の群について各腫瘍を抽出し、重量を測定し、抗腫瘍活性についての割合の相違を計算した。
GはC−R又はNから選択され、
R、R1、R2及びR3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、
R6はH又はFであり、
bは1、2又は3から選択され、
環Qは、以下の群:
R、R1、R2及びR3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、
bは1、2又は3から選択される)又は薬学的に許容されるその塩。
R4はH又はCH3であり、
R5は、H、CH3、CH3CO−、BzlOCO−又はt−BuOCO−から選択され、
bは1、2又は3から選択され、
GはCH又はNであり、
RはH又は2−CH3である)又は薬学的に許容されるその塩。
EtOH:エタノール、MeOH:メタノール、RT:室温、DMA:N,N−ジメチルアセトアミド、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DCM:ジクロロメタン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMAP:ジメチルアミノピリジン、EtOAc:酢酸エチル、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、MsCl:塩化メタンスルホニル、eq:当量、g:グラム、mg:ミリグラム、mL:ミリリットル、μL:マイクロリットル。
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−オール(WO2006108059)(1g)を、POCl3(8mL)を用いて3時間還流した。反応物を濃縮し、DCM(80mL)に溶解し、氷水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して乾燥し、暗黄色の固体を4−クロロ−7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリンとして得、これをイソプロパノール(15mL)中の5−アミノインドール(600mg)と混合した。混合物を1時間還流し、室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、生成物を、4−(lH−インドール−5−イルアミノ)−7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリンとして得た。(710mg)。この生成物を、EtOH(80mL)中、Pd/c(10%、100mg)と混合し、50psiで8時間水素化し、灰色の懸濁液を得、これを濃縮して乾燥し、4−(lH−インドール−5−イルアミノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン(〜85%純度)として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
方法A:実施例1の生成物(100mg)を、EtOH(20mL)中、Pd/C(10%,40mg)と混合し、50psiで12時間、水素化した。反応物をセライトでろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。Mass:(M+1),375。
実施例2の生成物(60mg)を、DCM(5mL)中、HCHO(30μL,H2O 中37%)、NaBH(OAc)3(2当量)と混合し、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の化合物を得た。Mass:(M+1),403。
実施例3の生成物(50mg)を、DCM(8mL)中、無水酢酸(30μL)と混合し、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物を得た。Mass:(M+1),417。
5−アミノインドールに代え、2−メチル−5−アミノインドールを用い、実施例1と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),523。
実施例5の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),389。
実施例6の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),417。
実施例6の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),431。
ジメチル1,1−シクロプロパンジカルボキシレート(5mL)を、MeOH(40mL)/水(4mL)中、NaOH(1.4g)と混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣にエーテル(50mL)、水(50mL)を加え、1回抽出した。水層を6N HClを用いて酸性化し、エーテルで3回抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、l−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(4g)を得た。
実施例9の生成物(300mg)を、MeOH(15mL)中、15% NaOH(3当量)と混合し、30分間還流した。反応物を濃縮し、pH=6に調整し、次いで、ろ過し、標題の化合物(150mg)を得た。Mass:(M+1),437。
実施例10の生成物(100mg)を、DCM(20mL)中、DIPEA(1.5当量)、EDC(1.25当量)、HOBt(1当量)及びジメチルアミン塩酸塩(3当量)と混合した。反応物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥した。この溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(80mg)を得た。Mass:(M+1),464。
実施例11の生成物(80mg)を、THF(10mL)中、LAH(2当量)と一緒に0℃で10分間撹拌した。反応物を45分間還流し、水で反応を停止した。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(50mg)を得た。Mass:(M+1),450。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、ピロリジンを用いることにより、実施例11と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),490。
実施例13の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),476。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、4−メチルピペラジンを用いることにより、実施例11と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),519。
実施例15の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),505。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、モルホリンを用いることにより、実施例11と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),506。
実施例17の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),492。
方法A:0℃で、1−((4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパン−カルボン酸(5−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例9、10と同様に製造)(800mg)を、アセトン(10mL)中、DIPEA(1mL)と混合した。反応物に、ClCOOCH2CH(CH3)2(600μL)をゆっくりと加え、0℃から室温で2時間撹拌した。NaN3(1g)/H2O(1mL)を反応物に加え、30分間撹拌した。反応物をEtOAc、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、更に精製することなく濃縮した。残渣をトルエン(15mL)中、ベンジルアルコール(450L)と混合し、1.5時間還流した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムを用いて精製し、標題の化合物(300mg)を得た。Mass:(M+1),510。
実施例19の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),376。
実施例20の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),404。
実施例20の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),418。
5−ヒドロキシインドールに代え、2−メチル−4−フルオロ−5−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例19と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),542。
実施例23の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),408。
実施例24の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),436。
実施例24の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),450。
実施例24の化合物(100mg)を、EtOH(8mL)中、シクロプロパンカルバルデヒド(2当量)と一緒に4時間還流した。この反応物に、NaBH4(2.2当量)を加え、反応物を20分間還流し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(50mg)を得た。Mass:(M+1),462。
実施例27の化合物(50mg)を、DCM(5mL)中、HCHO(2当量,H2O 中37%)、NABH(OAc)3(2当量)と混合し、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(20mg)を得た。Mass:(M+1),476。
5−ヒドロキシインドールに代え、2−メチル−5−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例19と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),524。
実施例29の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),390。
実施例30の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),418。
実施例30の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),432。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、シクロプロピルアミンを用いることにより、実施例11同様の方法により、標題の生成物を製造した。Mass:(M+1),476。
実施例34の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),462。
実施例34の化合物から開始し、実施例28と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),476。
実施例21(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)の化合物(100mg)をEtOAc(1mL)に溶解し、この溶液に2N HCl/エーテル溶液(0.5mL)を加えた。この溶液を濃縮し、灰色がかった白色固体をHCl塩として得た。
以下は製剤の実施例であり、それらは単に具体例であり、限定的であるとして解釈されない。
各カプセルは以下を含む:
実施例21の化合物 100.0mg
(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 22.5mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
150.0mg
溶液はは以下を含む:
実施例20の化合物 1〜10g
(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)
酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜1g
エチルp−ヒドロキシベンゾエート 0.1g
精製水 88.9〜98.4g
100.0g
飼料を混合するための粉末は、以下を含む:
実施例20の化合物 1〜10g
(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)
コーンスターチ 98.5〜89.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
100.0g
Claims (6)
- ベンジル1−((4−(1H−インドール−5−イルアミノ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−N−(1H−インドール−5−イル)−6−メトキシキノリン−4−アミン、
7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−N−(1H−インドール−5−イル)−6−メトキシキノリン−4−アミン、
N−(1−((4−(lH−インドール−5−イルアミノ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
ベンジル1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシ−N−(2−メチル−lH−インドール−5−イル)キノリン−4−アミン、
7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシ−N−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)キノリン−4−アミン、
N−(1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
メチル1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、
1 −((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸、
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチル−シクロプロパンカルボキシアミド、
1−(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
4−(4−フルオロ−2−メチル−lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−((1−(ピロリジン−l−イルメチル)シクロプロピル)メトキシ)キノリン、
(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−((1−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−シクロプロピル)メトキシ)キノリン、
(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)(モルホリノ)メタノン、
4−((1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)モルホリン、
ベンジル1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンアミン、
1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチルシクロプロパンアミン、
N−(1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
ベンジル1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンアミン、
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチルシクロプロパンアミン、
N−(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)−メチル)シクロプロパンアミン、
N−(シクロプロピルメチル)−1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N−メチルシクロプロパンアミン、
ベンジル1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンアミン、
1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチルシクロプロパンアミン、
N−(1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
N−シクロプロピル−1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシアミド、
N−((1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)−メチル)シクロプロパンアミン、
N−((1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)−メチル)−N−メチルシクロプロパンアミンからなる群から選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 以下の化学過程において、(1)〜(5)の工程に加え、(6)と(7)あるいは(6’)の工程が続くことによって表される、製造方法であって
ZがOであり、
RがH又は2−CH 3 (インドールの2位にあるメチル基)であり、
R1がH又は4−F(インドールの4位にあるフッ素原子)、
R2がH又はCH 3 O−、
R3がH,
R4がHまたはCH 3 ,
R5がH、CH 3 、CH 3 CO−、BzlOCO−(Bzlはベンジル基)又はt−BuOCO−(t−Buはtert−ブチル基)から選択され、
bが1、
cが1又は2であり、
大文字のCは炭素原子、Hが水素原子、Oが酸素原子、Msはメシル基、Meはメチル基、(Et)は隣接するメチル基と互換可能なエチル基、Feは鉄、Nは窒素原子、Clは塩素原子、NaOMeはナトリウムメトキシド、Pはリン、Naはナトリウム原子、EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、LAHは水素化アルミニウムリチウム、Phはフェニル基、DPPAはジフェニルリン酸アジド、CBZはベンジルオキシカルボニル基、Bocはtert−ブトキシカルボニル基である)
(1)ケトン化合物をメシラート化合物でアルキル化し、
(2)得られた化合物を硝酸と反応させることで、ニトロ化合物を経てアニリン化合物を得、
(3)得られたアニリン化合物をギ酸エチルと環化反応させ、さらに塩素化し塩素化合物を得、
(4)塩素化合物をインドールと置換させ、
(5)得られた置換化合物を加水分解し酸を得、
一方では、
(6)得られた酸を混合無水物に変換し、さらにNaN 3 を用いてアシルアジドを合成し、クルチウス転位の後、ベンジルアルコールやt−ブチルアルコールの存在下でCBZやBocに保護されたアミンを得、
(7)CBZやBocで保護されたアミンを脱保護し最終産物を得る;
他方では、
(6’)得られた酸をEDC又はHOBtとアミンの存在下でアミドに変換し、LAHで還元して最終産物のアミン化合物を得る;
請求項1記載の式IVを有する化合物の製造方法。 - 活性成分としての請求項1〜3のいずれか1項に定義された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、若しくは該化合物の水和物又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
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