CN107778290B - 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法，特别涉及到式Ⅰ化合物的杂质及其制备方法和用途。本发明提供的式Ⅰ化合物的杂质可以用作式Ⅰ化合物杂质检查的参比标示物，能有效地、方便地监控式I化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制式I化合物及其制剂的质量，从而保证式I化合物及其制剂的安全性和有效性。

Description

一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途，特别涉及到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的杂质及其制备方法和用途。
背景技术
国际专利申请WO2008112407在实施例24中公开了化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法，它的结构式如式I所示：
Figure BDA0001100775210000011
它是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管内皮细胞生长因子受体(包括VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体等激酶活性，抑制VEGFR2介导的下游信号转导，从而抑制肿瘤新生血管生成，是一个非常有潜力的抗瘤药物。
为安全有效地使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。在医药质量分析技术领域内，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其它物理方法鉴别或定量。在对化合物中的杂质进行分析前，需要采用纯度较高且与上述杂质具有相同或相近结构的物质作为参比标示物，并将参比标示物在色谱图中的相对位置视为杂质在色谱图中的相对位置，并以此对待检化合物的杂质检测进行指导。显然，参比标示物的选择和制备，对活性药物成分中杂质含量检测的科学性和准确性有着直接的影响。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式II化合物，其结构为：
Figure BDA0001100775210000021
在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式II化合物；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式II化合物。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于：在钯催化剂、氢气和酸的存在下，式Ⅰ化合物和苯甲醛在溶剂中发生反应，制备得式Ⅱ化合物；
Figure BDA0001100775210000022
在一些实施方案中，所述的酸选自苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸或其混合物；在一些典型的实施方案中，所述的酸选自樟脑磺酸或三氟乙酸。
在一些实施方案中，所述的钯催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2；在一些典型的实施方案中，所述的钯催化剂为Pd/C；在某些特定的实施方案中，所述的钯催化剂为5％Pd/C。
在一些实施方案中，所述的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或其混合溶剂；在一些典型的实施方案中，所述的的溶剂为甲苯或二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述式Ⅰ化合物和苯甲醛的投料摩尔比为1:0.5-2；在一些典型的实施方案中，所述式Ⅰ化合物和苯甲醛的投料摩尔比为1:1.0-1.5；在一些更为典型的实施方案中，所述式Ⅰ化合物和苯甲醛的投料摩尔比为1:1.1。
在一些实施方案中，所述式Ⅰ化合物和酸的投料摩尔比为1:1.5-5；在一些典型的实施方案中，所述式Ⅰ化合物和酸的投料摩尔比为1:2-5；在一些更为典型的实施方案中，所述式Ⅰ化合物和酸的投料摩尔比为1:5。
在一些实施方案中，式Ⅰ化合物和苯甲醛反应的温度为-10℃-25℃；在一些特定的实施方案中，所述的式Ⅰ化合物和苯甲醛反应的温度为-10℃-10℃；在一些特定的实施方案中，所述的式Ⅰ化合物和苯甲醛反应的温度为0-5℃。
另一方面，本发明还提供了一种式II化合物的纯度测定方法，其特征在于：
(1)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠二水合物0.78g，加水900ml溶解，加三乙胺5ml，混匀，用磷酸调节pH值至2.9，用水稀释至1000ml)为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为222nm，柱温为30℃。
Figure BDA0001100775210000031
(2)测定方法：取式II化合物适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法(峰面积百分比小于0.02％的峰忽略不计)计算供试品溶液中主峰(式II化合物)的纯度，应不低于90.0％。这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
另一方面，本发明还提供了一种式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。
在一些特定的实施方案中，式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途，其特征在于包括以下骤：
***适用性试验溶液：取式I化合物和式II化合物各适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约式Ⅰ化合物0.29mg，含式II化合物1.45μg的混合溶液，即得。这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
供试品溶液配制：取式I化合物约14.7mg，置50ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠二水合物0.78g，加水900ml溶解，加三乙胺5ml，混匀，用磷酸调节pH值至2.9，用水稀释至1000ml)为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为222nm；柱温为30℃。取***适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，式I化合物和式II化合物的的分离度应大于1.5。
Figure BDA0001100775210000041
测定方法：参照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测。在***适用性试验符合要求的条件下，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质A的含量。
(8)计算公式：
Figure BDA0001100775210000042
式中，A杂质A—供试品溶液中杂质A峰的峰面积；A对照—对照溶液主峰(即式I化合物的峰)的峰面积。所述的杂质A可以是式II化合物或其他与式II化合物具有类似结构的杂质。
本文中，除非另有说明，所述的纯度是指采用本文中“式II化合物的纯度测定方法”测得的纯度。
本文中，除非另有说明，所述的式I化合物包括式I化合物游离碱或其盐，例如盐酸盐或二盐酸盐。用以“供试品溶液配制”的式I化合物的包括但不限于新制备或经储存的式I化合物原料药、包含式I化合物的药物组合物。
本发明提供了一种高纯度的式Ⅱ化合物，它是式I化合物在生产过程中产生的一种重要的杂质化合物。此杂质化合物的含量直接影响式I化合物及其制剂的药物品质。本发明提供的高纯度的式Ⅱ化合物能够有效提高式I化合物及其制剂杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控式I化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制式I化合物及其制剂的质量，从而保证式I化合物及其制剂的安全性和有效性。
具体实施方式
实施例的目的是为了更好地说明本发明的内容，并不意味着对本发明的范围进行限制。实施例1式II化合物的制备
将式I化合物2.00g、苯甲醛0.57g、5％钯碳0.10g、三氟乙酸2.80g和二氯甲烷30ml投入三口反应瓶中，搅拌，降温至0-5℃，通入氢气，反应3小时；反应结束后，将反应液减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠50ml和二氯甲烷50ml，分离出有机相；水相用二氯甲烷50ml再次萃取，合并有机相，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥2小时；过滤，滤液减压蒸除溶剂，即得到式II化合物。
m/z：498.2185[M+H]+。
实施例2式I化合物(1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺)的制备
Figure BDA0001100775210000051
参照CN101809012A公开的制备方法制备得到1-(((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯。
将1-(((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯2.0g，乙酸20ml，含33％(质量分数)氢溴酸的乙酸溶液20ml混合，在室温下搅拌1小时；用乙酸乙酯/水稀释后，分出水相，水相用碳酸钠碱化；过滤，80℃烘干滤饼，得到固体，即式I化合物游离碱。
参照前述方法，测得式I化合物游离碱中，式II化合物的含量＜0.3％。

Claims (9)

1.一种式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途，其特征在于包括以下骤：
Figure FDA0002287431280000011
***适用性试验溶液：取式I化合物和式II化合物各适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约式Ⅰ化合物0.29mg，含式II化合物1.45μg的混合溶液；这里所述的溶剂为流动相A-流动相B，其中流动相A和流动相B的体积比为80:20；
供试品溶液配制：取式I化合物约14.7mg，置50ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B，其中流动相A和流动相B的体积比为80:20；
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B，其中流动相A和流动相B的体积比为80:20；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为222nm；柱温为30℃；取***适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，式I化合物和式II化合物的分离度应大于1.5；其中流动相A的制备方法为：取磷酸二氢钠二水合物0.78g，加水900ml溶解，加三乙胺5ml，混匀，用磷酸调节pH值至2.9，用水稀释至1000ml；
Figure FDA0002287431280000012
测定方法：参照高效液相色谱法，中国药典2015年版四部通则0512检测；在***适用性试验符合要求的条件下，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质A的含量；
计算公式：
Figure FDA0002287431280000021
其中，A杂质A—供试品溶液中式II化合物峰的峰面积；A对照—对照溶液中式I化合物的峰的峰面积。
2.权利要求1的用途，其特征在于：式II化合物的纯度≥90％。
3.权利要求1的用途，其特征在于，式II化合物的纯度≥95％。
4.权利要求1的用途，其中式II化合物的制备方法，其特征在于：在钯催化剂、氢气和酸的存在下，式Ⅰ化合物和苯甲醛在溶剂中发生反应，制备得式Ⅱ化合物；
Figure FDA0002287431280000022
5.权利要求4的用途，其中式II化合物的制备方法中，所述的酸选自苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸或其混合物。
6.权利要求4的用途，其中式II化合物的制备方法中，所述的钯催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2。
7.权利要求4的用途，其中式II化合物的制备方法中，所述的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或其混合溶剂。
8.权利要求4的用途，其中式II化合物的制备方法中，所述式Ⅰ化合物和苯甲醛的投料摩尔比为1:0.5-2。
9.权利要求4的用途，其中式II化合物的制备方法中，所述式Ⅰ化合物和酸的投料摩尔比为1:1.5-5。
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