PT2125776T

PT2125776T - Compostos espiro substituídos como inibidores da angiogénese

Info

Publication number: PT2125776T
Application number: PT87305892T
Authority: PT
Inventors: Paul Chen Guoqing
Original assignee: Advenchen Laboratories Llc
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2008-02-24
Publication date: 2017-10-04
Also published as: KR20090129985A; WO2008112407A1; CN101809012B; CN103467454A; CN101809012A; IL200934A0; EP2125776A4; CN105837559B; CN103483319B; MX2009008953A; CN103467454B; CA2709220A1; JP2010521473A; KR101514469B1; EP2125776B1; US8148532B2; NZ579389A; PL2125776T3; ES2643619T3; BRPI0805826B8

Description

DESCRIÇÃO

Compostos espiro substituídos como inibidores da angiogénese

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm como ingrediente ativo, métodos para o tratamento de estados patológicos associados à angiogénese, tais como cancros associados com as proteínas tirosina quinases, à sua utilização como medicamentos para uso na produção de inibição dos efeitos redutores das tirosina quinases em animais de sangue quente, tais como humanos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As tirosina quinases recetoras são enzimas grandes que abrangem a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para os fatores de crescimento, um domínio transmembranar e uma parte intracelular que funciona como uma quinase para fosforilar um resíduo específico de tirosina em proteínas e, portanto, influenciar a proliferação celular. As tirosina quinases podem ser classificadas como recetores dos fatores de crescimento (p. ex., o EGFR, o PDGFR, o FGFR e o erbB2) ou como quinases não recetoras (p. ex., a c-src e a bcr-abl). Tais quinases podem estar aberrantemente expressas em cancros humanos comuns, tais como o cancro da mama, em cancros gastrointestinais, tais como o cancro do cólon, do reto ou do estômago, leucemia e cancro dos ovários, brônquios ou pâncreas. A atividade aberrante do erbB2 tem sido responsável pelos cancros da mama, dos ovários, do pulmão não de pequenas células, do pâncreas, do estômago e do cólon. A angiogénese normal desempenha um papel importante numa variedade de processos, incluindo o desenvolvimento embrionário, a cicatrização de feridas e vários componentes da função reprodutora feminina. A angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada a estados patológicos, incluindo retinopatia diabética, psoriase, cancro, artrite reumatoide e ateromas. A angiogénese tumoral, a formação de novos vasos sanguíneos e a sua permeabilidade são principalmente reguladas pelo fator de crescimento endotelial vascular (derivado de tumores)(VEGF), que atua através de pelo menos dois recetores diferentes: o VEGF-Rl (Flt-1) e o VEGF-R2 (KDR, Flk-1). 0 recetor VEGF KDR é altamente específico para as células endoteliais vasculares (Endocr. Rev. 1992, 13, 18; FASEB J. 1999, 13, 9) .

Um grande número de tumores humanos, especialmente gliomas e carcinomas, expressam níveis elevados de VEGF e dos respetivos recetores. Isto conduziu à hipótese de que o VEGF libertado pelas células tumorais estimula o crescimento dos vasos capilares sanguíneos e a proliferação do endotélio tumoral de forma parácrina e, através do melhoramento do suprimento sanguíneo, acelera o crescimento tumoral. A evidência direta do papel do VEGF como fator de angiogénese tumoral in vivo é demonstrada em estudos em que a expressão do VEGF ou a atividade de VEGF foi inibida. Isto foi alcançado com anticorpos anti-VEGF, com mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inibiram a transdução de sinal, e com técnicas de ARN de VEGF antissentido. Todas as abordagens conduziram a uma redução no crescimento de linhas celulares de glioma ou de outras linhas celulares tumorais in vivo em consequência da angiogénese tumoral inibida.

Três mecanismos principais desempenham um papel importante na atividade dos inibidores da angiogénese contra tumores: 1) Inibição do crescimento de vasos, especialmente capilares, em tumores de relaxamento vascular, com o resultado de que não há crescimento liquido do tumor devido ao equilíbrio que é alcançado entre a morte e a proliferação celular; 2) Prevenção da migração de células tumorais devido à ausência de fluxo sanguíneo para e de tumores; e 3) Inibição da proliferação de células endoteliais, evitando assim o efeito estimulante do crescimento parácrino exercido sobre o tecido circundante pelas células endoteliais que normalmente revestem os vasos. A presente invenção baseia-se na descoberta de compostos que surpreendentemente inibem o efeito do VEGF, uma característica importante no tratamento de estados patológicos associados à angiogénese e/ou à permeabilidade vascular aumentada, tais como cancro, diabetes, psoríase, artrite reumatoide, Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateromas, reestenose arterial, doença autoimune, inflamação aguda, cicatrização e aderência excessivas, linfoedema, endometriose, sangramento uterino disfuncional e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.

Verificou-se agora que os compostos das fórmulas III ou IV, descritos a seguir, são uma nova classe de compostos que possuem propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a atividade das proteínas tirosina quinases, tais como o VEGFr, o EGFr, o c-kit, o PDGF, o FGF, o SRC, etc. Também podem ser inibidores irreversíveis das proteínas tirosina quinases.

Exemplos de compostos semelhantes em estrutura aos da presente invenção são revelados nos seguintes documentos: WO9717329, W09722596, W00047212, W02002032872, W02004018430, W02005073224, W02005080377, W02005097134 , W02005097137, W02005114219, W02005070891, W02005063739, W005021553. WO 2005/044302 refere-se a um método de tratamento de cancro com uma combinação de um ligando do erbB2 e um anticorpo. WO 2006/071017 refere-se a um derivado de quinazolina para inibir o crescimento de células cancerosas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I definidos de forma mais estrita nas reivindicações

em que R é selecionado de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior, alcinilo inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilo inferior, heterociclilo ou heterociclilo inferior;

Ri , R2 , R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquil inferior-OC(=0)-, aril-OC (=0)aril-alquilenil inferior-0C(=0)-, alquil inferior-C(=0)-, aril-C(=0)-, aril- alquilenilo inferior-C (=0)-, alquil inferior-SC>2-, aril-S02_, aril-alquilenil inferior-S02-, alquil inferior-C(=0)-, aril-C(=0)- aril-alquilenil inferior-C (=0)-, alquil inferior-N(R)C(=0)-, aril-N(R)C(=0)-, ou aril-alquilenil inferior-N(R)C(=0)-; R4 e R5 ligam-se para formar um anel saturado ou insaturado de 3-8 membros com o seu azoto ligado; R6 é selecionado a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior; W e Z são cada um independentemente selecionados a partir de 0, S, N-R ou CH-R; G é selecionado de CR, C-(CN) ou N; a e c são cada um independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; b é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 ou 5; o anel Q é uma unidade monociclica, biciclica ou triciclica de 5 a 13 membros que pode ser saturada ou insaturada, que pode ser aromática ou não aromática e que opcionalmente pode conter 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, Ne S; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula III

em que G é selecionado a partir de C-R, ou N; R, Ri, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo Ci_6, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6; R4 e R5 são cada um selecionados independentemente a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alcoxi, alcenilo C1-6, alcinilo C1-6, alquil C1-6-OC (=0)-, aril-OC (=0)-, aril-alquilenilo C1-6-OC (=0)-, alquil Ci-6_C(=0)-, aril-C(=0)-, aril-alquilenil Ci-6-C(=0)-; b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também se refere a um composto representado pela Fórmula IV

em que

Ri é H ou 4-F; R4 é H ou CH3; R5 é selecionado a partir de H, CH3, CH3CO-, BzlOCO- ou t-BuOCO-; b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; G é CH ou N; R é H ou 2-CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As figuras ilustram atividades em modelos animais com melhor eficácia do que SU11248 e Nexavar: A Fig. 1 é um gráfico do volume tumoral relativo (VTR) do xenoenxerto do cólon humano HT2 9, de zero a 15 dias. A Fig. 2 é um gráfico do volume tumoral relativo (VTR) do xenoenxerto NSCLC A549, de zero a 15 dias. A Fig. 3 é um gráfico do volume tumoral relativo do xenoenxerto do cancro do fígado humano Bel-7402, de zero a 16 dias . A Fig. 4 é um gráfico dos efeitos de AL3818 no xenoenxerto do cancro da mama humano MDA-MB-435 no VTR, de zero a 18 dias.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos novos que podem inibir a proteína tirosina quinase e à utilização destes compostos na inibição da angiogénese para o tratamento de doenças neoplásicas, ou proliferativas, ou inflamatórias crónicas, ou angiogénicas, que são causadas pela angiogénese excessiva ou inadequada num mamífero com sua necessidade. São também aqui divulgados os compostos da fórmula (I), R é selecionado a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior, alcinilo inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilo inferior, heterociclilo ou heterociclilo inferior; preferencialmente selecionado a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior;

Ri, R2, R3, são cada um independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; de preferência selecionado a partir de H, halogénio, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi; R4 e R5 são cada um selecionados independentemente a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquil inferior-OC(=0)-, aril-OC (=0)-, aril-alquilenil inferior-0C(=0)-, alquilo inferior-C (=0)-, aril-C(=0)-, aril- alquilenil inferior-C (=0)-, alquil inferior-SCç-, aril-SC>2-, aril-alquilenil inferior-SC^-, alquil inferior-C(=0)-, aril-C(=0)—, aril- alquilenil inferior-C (=0)alquil inferior-N(R)C(=0)-, aril-N(R) C(=0)ou aril-alquilenil inferior-N (R) C(=0)-; preferencialmente selecionado a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, t-butil-OC(=0)-, benzil-OC(=0)- ou CH3C(=0)-; R4 e R5 ligam-se para formar um anel saturado ou insaturado de 3-8 membros com o seu azoto ligado; de preferência R4 e R5 formam um anel saturado de 4-6 membros como um heterociclilo com o seu azoto ligado;

Rg é selecionado a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior; de preferência é H; W e Z são cada um independentemente selecionados a partir de 0, S, NR ou CH-R; preferencialmente W e Z são selecionados de 0 ou N-R; G é selecionado a partir de C-R, C-(CN) ou N; preferencialmente C-R ou N; a e c são cada um independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; preferencialmente 0, 1 ou 2; b é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 ou 5; de preferência 1, 2 ou 3; o anel Q é uma unidade monociclica, biciclica ou triciclica de 5 a 13 membros que pode ser saturada ou insaturada, que pode ser aromática ou não aromática e que opcionalmente pode conter 1-3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S; de preferência o anel Q é um grupo arilo ou biciclico heteroaromático de 9-10 membros que contém 1-3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, Ne S; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "halogéneo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo, tal como flúor e cloro. O termo "halogeno-alquilo inferior", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui 1 a 6 alquilos substituídos com halogéneo, tal como trifluorometilo. 0 termo "alquilo inferior", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui 1 a 6 radicais hidrocarbonados monovalentes saturados com porções lineares ou ramificadas, incluindo, mas não limitado a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, sec-butilo, terc-butilo e similares. 0 termo "alcenilo inferior", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui grupos de alquilo inferior, tal como definido em cima, tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, tais como -CH2-CH=CH2. 0 termo "alcinilo inferior", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui grupos de alquilo inferior, tal como definido em cima, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tais como -CH2-C=CH. 0 termo "alcoxi inferior", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui grupos de -O-alquilo inferior em que o alquilo inferior é tal como definido em cima, tal como metoxi e etoxi. 0 termo "alcoxi inferior-alcoxi", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui grupos de -0-alquil inferior-O-alquilo inferior, em que o alquilo inferior é tal como em cima definido, tal como -OCH2CH2OCH3. 0 termo "alquilenilo inferior", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui 1 para 6 radicais -CH2 --saturados. 0 termo "amino", como aqui usado, salvo indicação em contrário, inclui o grupo -NH2, o grupo -NH-alquilo inferior, ou o grupo -N(alquilo inferior) 2, em que o grupo de alquilo inferior é como em cima definido, tal como metilamino e dimetilamino. 0 termo "alquilamino", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui os grupos -alquil inferior-NH2, -alquil inferior-NH-alquilo inferior ou -alquil inferior-N(alquilo inferior)2 em que o alquilo inferior é como definido em cima, tal como -CH2CH2NHCH3. 0 termo "alcoxiamino", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui os grupos -O-alquil inferior-NH2, -O-alquil inferior-NH-alquilo inferior, ou -O-alquil inferior-N(alquilo inferior)2 em que o alquilo inferior é como definido em cima, tal como -OCH2CH2NHCH3. O termo "arilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por eliminação de um hidrogénio, tal como fenilo ou naftilo, de preferência fenilo, e é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, ciano, alquil inferior-ciano, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboxialquilo, amino, carbamoílo, carbamato, ureido, mercapto, sulfo, alquil inferior- sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, sulfonamida; arilo inclui um anel aromático fundido com um anel alifático, tal como um anel saturado ou parcialmente saturado, tal como tetrahidronaftilo. 0 termo "heterociclilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui anéis não aromáticos, simples e fundidos, adequadamente contendo até quatro heteroátomos em cada anel, cada um dos quais independentemente selecionado a partir de 0, N e S, e cujos anéis podem ser não substituídos ou substituídos independentemente por, por exemplo, até três substituintes. Cada anel heterocíclico tem adequadamente 4 a 7, de preferência 5 ou 6 átomos de anel. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e precisa apenas de incluir um anel heterocíclico que pode ser parcialmente saturado ou saturado. 0 heterociclilo inclui sistemas de anel heteroaromáticos mono, bicíclicos e tricíclicos compreendendo até quatro, de preferência 1 ou 2, heteroátomos selecionados cada um a partir de O, N e S. Cada anel pode ter 4 a 7, de preferência 5 ou 6, átomos no anel. Um sistema de anel bicíclico ou tricíclico pode incluir um anel carbocíclico. 0 anel carbocíclico inclui um anel cicloalquilo, cicloalcenilo ou arilo. Os exemplos de grupos heterocíclicos incluem mas não só: azetidina, pirrolidina, pirrolidina, piperidina, piperidinona, piperazina, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, imidazolidina, pirazolidina e hidantoína, pirrol, indo, pirazol, indazol, triazol, benzotriazol, imidazol, benzoimidazol, tiofeno, benzotiofeno, tiozol, benzotiazol, furano, benzofurano, oxazol, bezoxazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, indolina, indolinona, benzotetrahidrofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, metileno-dioxifenilo. Os anéis heterocíclicos e heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos e os substituintes selecionados a partir do grupo definido em cima como substituintes para arilo. 0 termo "cicloalquilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui radicais cíclicos com três a oito átomos de carbono do anel, incluindo, mas não só, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e outros idênticos. Os grupos cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, substituintes selecionados a partir do grupo definido em cima, como substituintes para arilo, de preferência halogénio, alquilo inferior. 0 termo "cicloalcenilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui grupos cicloalquilo, tal como definido em cima, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono . 0 termo "alquil inferior-arilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um grupo de alquil inferior-arilo em que o alquil inferior e o arilo são tal como definidos em cima. O termo "alquil inferior-heterociclilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um grupo de alquil inferior-heterociclilo em que o alquil inferior e heterociclilo são tal como definidos em cima. Várias atividades in vitro de inibição da tirosina quinase podem ser medidas de acordo com a descrição em Rewcastle, GW, J. Med. Chem. 1996, 39, 918-928 e Edwards M,

International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987. Oncogene, 1990, 5: 519-524. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King 1992. Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbor Laboratory Press. 0'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, WH Freeman and Co, Nova Iorque. A tirosina quinase recetora pode ser obtida na forma parcialmente purificada a partir de células A-431 semelhantes às descritas por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 e de Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051. Alguns destes testes também podem ser contratados à Millipore Upstate Ltd para a triagem.

Os compostos dos exemplos possuem uma CI50 no intervalo de subnanomolar a micromolar para as atividades de inibição de várias tirosina quinases recetoras. Por exemplo:

Os testes da atividade antitumoral animal podem ser realizados da forma a seguir.

Os compostos foram misturados com Tween 80 e CMC a 0,5% como suspensões. Foram utilizados ratos "nus" fêmeas (17-19 g) . O fluido ascitico de linha celular de cancro humano foi diluído com solução de NaCl a 0,9% (1:4) e injetou-se 0,2 ml em cada rato por via subcutânea. Todos os animais (n =12) foram separados em grupos de teste e controlo aleatoriamente. 0 grupo de teste foi administrado por via oral a doses de 0,5 a 500 mg/kg uma vez ao dia, do quinto ao décimo dia, após a injeção do tumor por dez a dezoito dias. Os animais foram sacrificados aos 21 dias e cada tumor foi extraído e pesado para ambos os grupos e calculada a diferença na percentagem de atividade antitumoral.

Um composto da presente invenção pode ser utilizado no tratamento do cancro num indivíduo, sendo que a referida utilização compreende a administração de uma quantidade eficaz do referido composto.

Um composto da presente invenção pode ser utilizado no tratamento da angiogénese num indivíduo, sendo que a referida utilização compreende a administração de uma quantidade eficaz do referido composto.

Um composto de fórmulas III ou IV pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, sendo que a possível terapia combinada toma a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos sendo escalonados ou dados independentemente uns dos outros, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros agentes terapêuticos.

Um composto de fórmulas III ou IV pode, por outro lado ou além disso, ser administrado especialmente para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radioterapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. A terapia a longo prazo é igualmente possível, assim como a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme descrito em cima. Outros possíveis tratamentos são a terapia para manter o estado do doente após a regressão do tumor, ou mesmo a terapia quimiopreventiva, por exemplo em doentes em risco.

Um composto de acordo com a invenção não é apenas para administração a seres humanos, mas também para o tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo, de animais comercialmente úteis. Tal composto também pode ser usado como um padrão de referência nos sistemas de teste descritos em cima para permitir uma comparação com outros compostos.

Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das fórmulas III ou IV. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para os especialistas na técnica e incluem os descritos em J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19, tais como sais de adição de ácido formados com ácido inorgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenossulfónico, metanossulfónico ou naftalenossulfónico. Podem ser utilizados outros sais, por exemplo no isolamento ou purificação de compostos das fórmulas III ou IV e estão incluídos no âmbito desta invenção.

Os compostos desta invenção podem ser sob a forma cristalina ou não cristalina e, se cristalina, pode opcionalmente ser hidratada ou solvatada. Esta invenção inclui dentro do seu âmbito hidratos estequiométricos bem como compostos contendo quantidade variável de água. A invenção é extensiva a isómeros geométricos dos compostos de fórmulas III ou IV incluindo enantiómeros e suas misturas, por exemplo, racematos. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas umas das outras por métodos convencionais, ou qualquer isómero dado pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.

Os especialistas na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser utilizadas para preparar pró-fármacos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos abrangidos pelas fórmulas III ou IV. Os especialistas na técnica reconhecerão uma grande variedade de solventes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para preparar solventes dos compostos da invenção, tais como água, etanol, óleo mineral, óleo vegetal e dimetilsulfóxido.

Os compostos de fórmulas gerais III ou IV podem ser administrados por via oral, tópica, parentérica, por inalação ou por pulverização ou por via retal em formulações unitárias de administração contendo transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. A administração oral na forma de uma pílula, cápsula, elixir, xarope, pastilha, trocisco ou semelhante é particularmente preferida. 0 termo parentérico como aqui utilizado inclui as injeções subcutânea, intradérmica, intravascular(por exemplo, intravenosa), intramuscular, espinhal, intratecal ou injeção semelhante ou técnicas de perfusão. Além disso, é proporcionada uma formulação farmacêutica que compreende um composto das fórmulas gerais III ou IV e um transportador farmaceuticamente aceitável. Um ou mais compostos das fórmulas gerais III ou IV podem estar presentes em associação com um ou mais transportadores e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos das fórmulas gerais III ou IV podem estar na forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.

As composições destinadas à utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes para proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e apetecíveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material de retardamento tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo.

As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma arábica; agentes de dispersão ou molhantes podem ser um fosfato de ocorrência natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquile no com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno de sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno de sorbitano.

As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes ativos num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Os agentes edulcorantes como os descritos em cima e os agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar preparações orais apetecíveis. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes adequados e os agentes de suspensão são exemplificados pelos já mencionados em cima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem ser na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de origem natural, por exemplo goma de acácia ou goma de tragacanta, fosfatideos de origem natural, por exemplo feijão de soja, lecitina e ésteres, ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e hexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente, um agente conservante e aromatizantes e corantes.

Os compostos também podem ser administrados sob a forma de supositórios para administração retal ou vaginal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas normais, mas liquido à temperatura retal ou vaginal e, portanto, derrete no reto ou vagina para libertar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis.

As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou molhantes adequados e os agentes de suspensão atrás referidos. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo como uma solução em 1, 3-butanodial. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados constam a água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado, incluindo mono-ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos como o ácido oleico têm utilização na preparação de injetáveis.

Os compostos da invenção também podem ser administrados via transdérmica utilizando métodos conhecidos dos especialistas na técnica (ver, por exemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Mareei Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3 Mar 94).

Os compostos das fórmulas gerais III ou IV podem ser administrados parentericamente num meio estéril. O fármaco, dependendo do veículo e da concentração utilizados, pode estar suspenso ou dissolvido no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tamponizantes podem ser dissolvidos no veículo.

Para administração a animais não humanos, a composição também pode ser adicionada à alimentação animal ou a água potável. Será conveniente formular estas composições de alimentos para animais e água potável para que o animal tome uma quantidade apropriada da composição juntamente com a sua comida. Também será conveniente apresentar a composição como uma pré-mistura para adição à alimentação ou a água potável.

Para todos os regimes de utilização aqui divulgados para compostos da fórmula I, o regime de administração oral diária preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. A dosagem diária para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas, assim como técnicas de perfusão será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de administração retal diária será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime diário de administração vaginal será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de administração tópica diária será preferencialmente de 0,01 a 200 mg administrado entre uma a quatro vezes por dia. A concentração transdérmica será de preferência a necessária para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de administração diária por inalação será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total.

Contudo, entende-se que o nivel de dose especifico para qualquer doente especifico dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especifico empregado, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da doença em particular submetida à terapia.

Os compostos preferidos da invenção terão certas propriedades farmacológicas. Tais propriedades incluem, mas não só, biodisponibilidade oral, baixa toxicidade, baixa ligação à proteína sérica e semividas in vitro e in vivo desejáveis.

Podem ser utilizados testes para prever estas propriedades farmacológicas desejáveis. Os testes utilizados para prever a biodisponibilidade incluem o transporte através de monocamadas de células intestinais humanas, incluindo monocamadas de células Caco-2. A toxicidade para o cultivo de hepatócitos pode ser utilizada para prever a toxicidade do composto. A penetração da barreira hematoencefálica de um composto nos seres humanos pode ser prevista a partir dos niveis de composto no cérebro de animais de laboratório com o composto dado por via intravenosa. A ligação à proteína sérica pode ser prevista a partir de ensaios de ligação à albumina. Tais ensaios são descritos numa revisão por Oravcová, et al. (Journal of Chromatography B(1996) volume 677, páginas 1-27). A semivida do composto é inversamente proporcional à frequência de administração desse composto. As semividas in vitro de compostos podem ser previstas a partir de ensaios de semivida microssomal tal como descrito por Kuhnz e Gieschen [Drug Metabolism and Disposition, (1998), 26, 1120-1127].

As ilustrações representativas da preparação da presente invenção são dadas do Esquema I ao Esquema V. Os especialistas na técnica reconhecerão que os materiais de base podem ser diferentes e podem ser utilizadas etapas adicionais para produzir os compostos abrangidos pela presente invenção.

Os derivados estruturais de quinazolina podem ser feitos de forma semelhante de acordo com as reações químicas descritas em cima.

De acordo com o processo químico descrito em cima, um composto químico intermediário que pode ser produzido é selecionado a partir do grupo que consiste em:

Os seguintes exemplos da Fórmula II, mas não só, podem ser preparados de forma semelhante de acordo com os métodos descritos nos Esquema I-Esquema V.

Em que W e Z são cada um independentemente selecionados a partir de 0 ou N-R; G é selecionado a partir de C-R, ou N; R, Ri, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquilo inferior-OC (=0)-, aril- 0C(=0)-, baixo aril-alquilenilo-OC(=0)-, alquilo inferior-C(=0)-, aril-C(=0)-, baixo aril-alquilenilo-C(=0) R6 é H ou F; b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; o anel Q é selecionado a partir dos seguintes grupos:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os seguintes exemplos da Fórmula III, mas não só, também podem ser preparados de forma semelhante de acordo com os métodos descritos no Esquema I-Esquema V.

Em que G é selecionado a partir de C-R, ou N; R, Ri, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquil inferior-OC(=0)-, aril-OC (=0)-, aril-alquilenil inferior-0C(=0)-, alquil inferior-C(=0)-, aril-C(=0)-, aril-alquilenil inferior-C(=0)-; b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os seguintes exemplos da Fórmula IV, mas não só, também podem ser preparados de forma semelhante de acordo com os métodos descritos no Esquema I-Esquema V.

Em que

Ri é H ou 4-F; R4 é H ou CH3; R5 é selecionado a partir de H, CH3CH3, CH3C0-, BzlOCO-ou t-BuOCO-; b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; G é CH ou N; R é H ou 2 CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os seguintes exemplos, mas não só, também podem ser preparados de forma semelhante de acordo com os métodos descritos no Esquema I-Esquema V.

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em alguns casos, a proteção de certas funcionalidades reativas pode ser necessária para alcançar algumas das transformações anteriores. Em geral, a necessidade de tais grupos protetores será evidente para os especialistas na técnica de síntese orgânica, bem como as condições necessárias para ligar e remover esses grupos. Os especialistas na técnica reconhecerão que, em certos casos, será necessário utilizar diferentes solventes ou reagentes para conseguir algumas das transformações acima. A invenção é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos.

Os materiais de base e vários intermediários podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos comercialmente disponíveis, ou preparados utilizando métodos sintéticos bem conhecidos.

Os métodos representativos para a preparação de intermediários da invenção são apresentados a seguir nos exemplos.

As seguintes abreviaturas foram utilizadas e outras são a representação da fórmula química padrão.

EtOH: etanol, MeOH: metanol, TA: temperatura ambiente, DMA: N,N- dimetilacetamida, DIPEA: diisopropiletilamina, DCM: diclorometano, DMF: N,N- dimetilformamida, DMAP: dimetilaminopiridina, EtOAc: acetato de etilo, HOBt: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, EDO: cloridrato de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, MsCl: cloreto de metanossulfonilo, eq: equivalente, g: grama, mg: miligrama, ml: mililitro, μΐ: microlitro.

Exemplo de Referência 1 1-((4-(1H-Indo1-5-ilamino)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato de benzilo 7-Benziloxi-6-metoxi-quinolin-4-ol (W02006108059)(1 g) foi submetido a refluxo com P0C13 (8 ml) durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e dissolvida em DCM (80 ml) , que foi lavada com água gelada seguida de salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2S04 e evaporada até à secura, obtendo-se um sólido amarelo escuro como 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxi-quinolina, que foi misturado com 5-aminoindol (600 mg) em isopropanol (15 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante uma hora e arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado obtendo-se o produto como 4-(lH-indol-5-ilamino)-7-benziloxi-6-metoxi-quinolina (710 mg). Este produto foi misturado com Pd/C(10%, 100 mg) em EtOH (80 ml) e hidrogenado a 50 psi durante 8 horas, obtendo-se uma suspensão cinzenta que foi evaporada até à secura como 4-(lH-indol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinolina (~85% de pureza) para o próximo passo sem purificação adicional. N-CBZ-Amino-1-(hidroximetil)ciclopropano (preparado de forma semelhante de acordo com JMC 31, 2004, 1998) (250 mg) foi dissolvido em DCM (25 ml) com DIPEA (250 μΐ) e agitou-se a 0°C durante 15 minutos. À mistura reacional adicionou-se MsCl (1,1 eq) e agitou-se durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com solução de NaHC03, água, salmoura e seca com Na2 S04. A solução foi evaporada obtendo-se N-CBZ-amino-1-(metilsulfoniloximetil)ciclopropano como um sólido esbranquiçado. Este sólido foi misturado com a anterior 4-(lH-indol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinolina (250 mg) e CS2CO3 (250 mg) em DMA (4 ml) . A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 10 horas e misturada com EtOAc e água, depois filtrada, extraída adicionalmente com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca. A solução foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica obtendo-se o produto do título. Massa: (M + 1), 509.

Exemplo de Referência 2 7-((1-Aminociclopropil)metoxi)-N-(lH-indol-5-il) -6-metoxiquinolin-4-amina Método A: O produto do Exemplo de Referência 1 (100 mg) foi misturado com Pd/C (10%, 40 mg) em EtOH (20 ml) e hidrogenou-se a 50 psi durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e evaporada obtendo-se o produto do título. Massa: (M + 1), 375. Método B: O produto do Exemplo 1 (100 mg) foi misturado com ácido acético (1 ml) e HBr a 33%/ácido acético (1 ml) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com Et0Ac/H20, em seguida, basificada com Na2C03. A fase orgânica foi seca, evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica obtendo-se o produto do título. Massa: (M + 1), 375.

Exemplo de Referência 3 7-((1-(Dimetilamino)ciclopropil)metoxi)-N-(lH-indol-5-il)-6-metoxiquinolin-4-amina O produto do Exemplo de Referência 2 (60 mg) foi misturado com HCHO (30 μΐ, 37% em H20) , NaBH(OAc)3 (2 eq) em DCM (5 ml) e agitou-se à TA durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica obtendo-se o produto do título. Massa: (M + 1), 403.

Exemplo de Referência 4 N-(1-( (4- (lH-Indol-5-ilamino)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)acetamida O produto do Exemplo de Referência 3 (50 mg) foi misturado com anidrido acético (30 μΐ) em DCM (8 ml) e agitou-se à TA durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica obtendo-se o produto do título. Massa: (M + 1), 417.

Exemplo de Referência 5 1-((6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato de benzilo O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 1, utilizando 2-metil-5-aminoindol em vez de 5-aminoindol. Massa: (M + 1), 523.

Exemplo de Referência 6 7-((1-Aminociclopropil)metoxi)-6-metoxi-N-(2-metil-lH-indol-5-il) quinolin-4-amina 0 composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 2, partindo do composto do Exemplo de Referência 5. Massa: (M + 1), 389.

Exemplo de Referência 7 7-((1-(Dimetilamino)ciclopropil)metoxi)-6-metoxi-N-(2-metil-lH-indol-5-il) quinolin-4-amina O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 3, partindo do composto do Exemplo de Referência 6. Massa: (M + 1), 417.

Exemplo de Referência 8 N-(1-((6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)acetamida O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 4, partindo do composto do Exemplo de Referência 6. Massa: (M + 1), 431.

Exemplo de Referência 9 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiqui-nolin-7-iloxi)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo.

Misturou-se 1,1-ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (5 ml) com NaOH (1,4 g) em MeOH (40 ml)/água (4 ml). A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite e o solvente foi evaporado. Ao residuo adicionou-se éter (50 ml), água (50 ml) e extraiu-se uma vez. A fase aguosa foi acidificada com HC1 6N e extraída três vezes com éter, lavou-se a fase orgânica combinada com salmoura, secou-se e evaporou-se para se obter 4 g de ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico. O produto acima foi misturado com DIPEA (1,2 eq) em THF e agitado a 0 °C durante 10 minutos, à mistura reacional adicionou-se cloroformato de etilo (1 eq) lentamente e agitou-se novamente durante 1,5 horas de 0 °C à TA. À mistura reacional arrefecida a 0°C foi adicionado NaBH4 (1,5 eq) lentamente, seguido por MeOH (2 eq) e agitou-se durante 2 horas de 0 °C até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca. A solução foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica para dar 1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de metilo (2,5 g). O produto acima foi dissolvido em D CM (40 ml) com DIPEA (4 ml) e agitou-se a 0 °C durante 15 minutos. À mistura reacional adicionou-se MsCl (1,1 eq) e agitou-se durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com solução de NaHC03, água, salmoura e secou-se com Na2S04. A solução foi evaporada e misturou-se com 4-hidroxi-3-metoxi-acetofenona (0,9 eq) e K2CO3 (1,5 eq) em DMF (20 ml) . A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 6 horas e diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca, e ainda mais evaporada, obtendo-se 1-( (4-acetil-2-metoxifenoxi)metil)-ciclopropano-carboxilato de metilo (1,8 g) . Este produto foi dissolvido em ácido acético (5 ml) e agitado à TA, à mistura reacional foi lentamente adicionado ácido nítrico(8 ml, 60%) e agitou-se à TA durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca. A solução foi evaporada e misturou-se com pó de ferro (1,5 g) e NH4C1 (150 mg) em Et0H/H20 (80 ml, 9/1) . A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 3 horas e filtrada através de Celite seguida de evaporação. O resíduo foi misturado com Et0Ac/H20 e extraiu-se com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca. A solução foi evaporada e purificou-se numa coluna de gel de sílica gel, obtendo-se 1-( (5-amino-4-acetil-2-metoxi-fenoxi)metil)-ciclopropanocarboxilato de metilo (1 g). O produto anterior foi misturado com NaOMe preparado de fresco (2 eq) em éter dimetílico de etilenoglicol (30 ml) e agitou-se à TA durante 1 hora. À mistura foi adicionado HCOOEt (3 eq) , a mistura reacional foi agitada à TA durante a noite e neutralizada com HC1 6N. A mistura reacional foi evaporada com gel de sílica até à secura e purificada em coluna de gel de sílica com DCM/MeOH como eluente, obtendo-se 1-((4-hidroxi-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (600 mg). Este produto foi submetido a refluxo com POCI3 (4 ml) durante 3 horas, evaporou-se e dissolveu-se em DCM. A solução foi lavada com água gelada seguida de salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SC>4 e evaporada, obtendo-se 1-((4-cloro-6-metoxiquinolin-7-iloxi)-metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (500 mg). O produto anterior foi misturado com DM AP (1,5 eg) , 2- metil-4-fluoro-5-hidroxi-indol (W00047212) (1 eq) em dioxano (20 ml) . A mistura reacional foi submetida a refluxo durante três dias e diluida com EtOAc, água e extraida com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca. A solução foi evaporada e purificada numa coluna de sílica gel obtendo-se o produto do título (300 mg). Massa: (M + 1), 451

Exemplo de Referência 10 Ácido 1-((4-(4—fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6- metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclo-propano-carboxílico O produto do Exemplo de Referência 9 (300 mg) foi misturado com NaOH a 15% (3 eq) em MeOH (15 ml) e submetido a refluxo durante 30 minutos. A mistura reacional foi evaporada e ajustada a pH =6, depois filtrada obtendo-se o composto do título (150 mg). Massa: (M + 1), 437.

Exemplo de Referência 11 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)-N,N-dimetil-ciclopropanocarboxamida 0 produto do Exemplo de Referência 10 (100 mg) foi misturado com DIPEA (1,5 eq) , EDC (1,25 eq) , HOBt (1 eq) e cloridrato de dimetilamina (3 eq) em DCM (20 ml) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, lavada com solução de NaHCCb e seca. A solução foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica, obtendo-se o produto do título (80 mg). Massa: (M + 1), 464.

Exemplo de Referência 12 1-(1-( (4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclo-propil)-N,N-dimetilmetanamina O produto do Exemplo de Referência 11 (80 mg) foi agitado com LAH (2 eq) em THF (10 ml) a 0 °C durante 10 minutos. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 45 minutos e extinta com água. A solução foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica obtendo-se o produto do título (50 mg) . Massa: (M + 1) , 450.

Exemplo de Referência 13 (1-( (4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)(pirrolidin-1-il)metanona O composto do título foi preparado de modo idêntico ao Exemplo de Referência 11, utilizando pirrolidina em vez de cloridrato de dimetilamina. Massa: (M + 1), 490.

Exemplo de Referência 14 4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-(pirrolidin-l-ilmetil)ciclopropil)metoxi)quinolina O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 12, partindo do composto do Exemplo de Referência 13. Massa: (M + 1), 476.

Exemplo de Referência 15 (1- ( (4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)-(4-metilpiperazin-1 — i1)metanona O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 11, utilizando 4-metilpiperazina em vez de cloridrato de dimetilamina. Massa: (M + 1), 519.

Exemplo de Referência 16 4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-((4-metilpiperazin-l-il) metil)-ciclopropil)metoxi)quinolina 0 composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo de Referência 12, partindo do composto do Exemplo de Referência 15. Massa: (M + 1), 505.

Exemplo de Referência 17 (1-( (4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)(morfolino)metanona O composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo de Referência 11, utilizando morfolina em vez de cloridrato de dimetilamina. Massa: (M + 1), 506.

Exemplo de Referência 18 4-((1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)metil)morfolina O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 12, partindo do composto do Exemplo de Referência 17. Massa: (M + 1), 492.

Exemplo 19 1-((4-(lH-Indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato de benzilo Método A: Ácido 1-((4-(2-mMetil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclo-propano-carboxílico (semelhante ao Exemplo de Referência 9, 10 utilizando 5-hidroxi-indol) (800 mg) foi misturado com DIPEA (1 ml) em acetona (10 ml) a 0 °C. À mistura reacional foi adicionado lentamente C1COOCH2CH(CH3)2 (600 μ 1) e agitou-se durante 2 horas de 0 °C até à temperatura ambiente. Adicionou-se NaN3 (1

g)/Η20 (1 ml) à reação e agitou-se durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca e evaporada sem purificação adicional. O resíduo foi misturado com álcool benzílico (450 1) em tolueno (15 ml) e foi submetido a refluxo durante 1,5 horas. A mistura reacional foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica, obtendo-se o produto do título (300 mg) . Massa: (M + 1), 510. Método B: Misturou-se ácido 1-((4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclo-propano-carboxílico (100 mg) com DPPA (1,2 eq) e álcool benzílico (2 eq) em tolueno (6 ml) . A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 4 horas e evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica obtendo-se o produto do título (60 mg) . Massa: (M + 1), 510. Método C: A 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxi-quinolina (preparada a partir do Exemplo de Referência 1)(500 mg) foi misturada com DMAP (1,5 eq), 5-hidroxi-indol (1 eq) em dioxano (20 ml) . A mistura reacional foi submetida a refluxo durante três dias e diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca. A solução foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica, obtendo-se o produto do título (150 mg) que foi misturado com Pd/C (80 mg, 10%), HCONH4 (150 mg) em EtOH (10 ml) . A mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora e evaporada e depois misturada com água (2 ml) . O sólido foi filtrado e lavado com água duas vezes e MeOH frio, passando para o próximo passo sem purificação adicional. N-CBZ-Amino-1- (metilsulfoniloximetil)ciclopropano (preparado a partir do Exemplo de Referência 1) foi misturado com o produto anterior e CS2CO3 (250 mg) em DMA (4 ml) . A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 10 horas e misturada com EtOAc e água, depois filtrada, extraída adicionalmente com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca. A solução foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica, obtendo-se o produto do título. Massa: (M + 1), 510.

Exemplo 20 1-((4-(lH-Indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina 0 composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo de Referência 2, partindo do composto do Exemplo 19. Massa: (M + 1), 376.

Exemplo 21 1-((4- (lH-Indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)-N,N-dimetilciclopropanamina 0 composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 3, partindo do composto do Exemplo 20. Massa: (M + 1), 404.

Exemplo 22 N- (1-((4- (lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)acetamida O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 4, partindo do composto do Exemplo 20. Massa: (M + 1) , 418.

Exemplo 23 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6- metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclo-propilcarbamato de benzilo O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 19, utilizando 2-metil-4-fluoro-5-hidroxi-indol ao invés de 5-hidroxi-indol. Massa: (M + 1), 542.

Exemplo 24 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina 0 composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo de Referência 2, partindo do composto do Exemplo 23. Massa: (M + 1), 408.

Exemplo 25 1-((4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6-metoxiquinolin-7-iloxi) metil)-N,N-dimetil-ciclopropanamina 0 composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo de Referência 3, a partir do composto do Exemplo 24. Massa: (M + 1), 436.

Exemplo 26 N- (1- ( (4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)acetamida 0 composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 4, partindo do composto do Exemplo 24. Massa: (M + 1), 450.

Exemplo 27 N- (ciclopropilmetil)-1-((4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina O composto do Exemplo 24 (100 mg) foi submetido a refluxo com ciclopropanocarbaldeído (2 eq) em EtOH (8 ml) durante 4 horas. À mistura reacional adicionou-se NaBH4 (2,2 eq) , a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 20 minutos e evaporada. 0 resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica, obtendo-se o produto do título (50 mg). Massa: (M + 1), 462 .

Exemplo 28 N-(Ciclopropilmetil)-1-((4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)-metil)-N-metilciclo-propanamina

O composto do Exemplo 27 (50 mg) foi misturado com HCHO (2 eq, 37% em H20) , NaBH(OAc)3 (2 eq) em DCM (5 ml) e agitou-se à TA durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e purificada numa coluna de gel de sílica para dar o produto do título (20 mg). Massa: (M + 1), 476.

Exemplo 29 1-( ( 6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi) quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil-carbamato de benzilo O composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 19, utilizando 2-metil-5-hidroxi-indol ao invés de 5-hidroxi-indol. Massa: (M + 1), 524.

Exemplo 30 1- ( (6-Metoxi-4- (2-metil-lH-indol-5-iloxi)quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina O composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo de Referência 2, partindo do composto do Exemplo 29. Massa: (Μ + 1), 390.

Exemplo 31 1-((6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)quinolin-7-iloxi)metil)-N,N-dimetilciclopropanamina O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 3, partindo do composto do Exemplo 30. Massa: (Μ + 1), 418.

Exemplo 32 N-(1-((6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)-acetamida O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 4, partindo do composto do Exemplo 30. Massa: (M + 1), 432.

Exemplo 33 N-Ciclopropil-1-((4-(4—fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)-ciclopropanocarboxamida O composto do título foi preparado de modo semelhante ao Exemplo de Referência 11, utilizando ciclopropilamina em vez de cloridrato de dimetilamina. Massa: (M + 1), 476.

Exemplo 34 N-((1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)metil)- ciclopropanamina O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 12, partindo do composto do Exemplo 34. Massa: (M + 1), 462.

Exemplo 35 N-( (1- ( (4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)metil)-N-metilciclopropanamina O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 28, partindo do composto do Exemplo 34. Massa: (M + 1), 476.

Exemplos da formação de sal: O Composto do Exemplo 21 (ou exemplo 24, ou exemplo 25, ou exemplo 27, ou exemplo 28) (100 mg) foi dissolvido em

EtOAc (1 ml) e à solução foi adicionada solução de HC1 2N/éter (0,5 ml) . A solução foi evaporada, obtendo-se um sólido esbranquiçado como o seu sal de HC1.

Outros sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais dos ácidos bromidrico, sulfúrico, nitrico e fosfórico; ou succinico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenossulfónico, metanossulfónico, naftalenossulfónico, podem ser preparados de maneira semelhante. Pode ser feito realizado a temperaturas mais elevadas com EtOH, MeOH ou isopropanol, bem como com outros solventes farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de Formulação: Dão-se a seguir exemplos de formulações, que são puramente ilustrativos e de modo algum devem ser interpretados como restritivos.

Exemplo de Formulação 1:

Cada cápsula contém:

Composto do Exemplo 21 100,0 mg (ou exemplo 24, ou exemplo 25, ou exemplo 27, ou exemplo 28)

Amido de milho 23,0 mg

Carboximetilcelulose de cálcio 22,5 mg Hidroxipropilmetilcelulose 3,0 mg

Estearato de magnésio 1,5 mg 150,0 mg

Exemplo de Formulação 2:

Uma solução contém:

Composto do Exemplo 20 1 a 10 g (ou exemplo 24, ou exemplo 25, ou exemplo 27, ou exemplo 28) Ácido acético ou hidróxido de sódio 0,5 a 1 g p-Hidroxibenzoato de etilo 0,1 g Água purificada 88,9 a 98,4 g 100,0 g

Exemplo de Formulação 3:

Um pó para misturar com alimentos para animais contém: Composto do Exemplo 20 1 a 10 g (ou exemplo 24, ou exemplo 25, ou exemplo 27, ou exemplo 28)

Amido de milho 98,5 a 89,5 g Ácido silícico anidro leve 0,5 g 100,0 g

Lisboa, 27 de Setembro de 2017.

Claims

Reivindicações

1. Composto representado pela Fórmula III

em que G é selecionado a partir de C-R, ou N; R, Ri, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6; R4 e R5 são, cada um, selecionados independentemente a partir de H, halogéneo, halogeno-alquilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alcoxi, alcenilo C1-6, alcinilo C1-6, alquil C1-6-OC (=0)-, aril-OC (=0)-, aril-alquilenil Ci-6-0C (=0)-, alquil Ci-6-C(=0)-, aril-(=0)-, aril-alquilenil Ci-6-C(=0)-; b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, representado pela Fórmula IV

em que Ri é H ou 4-F; R.4 é H ou CH3; R-5 é selecionado a partir de H, CH3, CH3CO-, BzlOCO- ou t-BuOCO-; b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; G é CH ou N; R é H ou 2-CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado do grupo que consiste em:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação lr 1ue e selecionado do grupo que consiste em: 1-((4-(lH-Indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato de benzilo 1-((4-(lH-Indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina 1-((4-(lH-Indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)-N,N-dimetilciclopropanamina N-(1-((4-(lH-Indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)acetamida 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil-carbamato de benzilo 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina 1-((4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)-N,N-dimetilciclopropanamina N- (1- ( (4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)ciclopropil)acetamida N-(Ciclopropilmetil)-1-((4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)-metil)ciclopropanamina N-(Ciclopropilmetil)-1-((4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil)-N-metilciclopropanamina 1-((6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato de benzilo 1-((6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina 1-((6-Metoxi-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)quinolin-7-

podendo os derivados estruturais de quinazolina ser produzidos de forma semelhante de acordo com as reações químicas descritas em cima.
6. Composição farmacêutica que compreende como ingrediente ativo um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceut icamente aceitável do composto, ou um hidrato ou solvato do composto e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença neoplásica, proliferativa, inflamatória crónica ou angiogénica que é causada por angiogénese excessiva ou inadequada.
9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença neoplásica, proliferativa, inflamatória crónica ou angiogénica que é causada por angiogénese excessiva ou inadequada. Lisboa, 27 de Setembro de 2017.