KR20200131265A - 비인두암을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비인두암을 치료하기 위한 유도체 및 종양 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서 이의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 비인두암의 치료에서 퀴놀린 유도체 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로프로필아민의 용도에 관한 것이다.

Description

비인두암을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체

본 발명은 의약 기술 분야에 속하고, 구체적으로 비인두암(nasopharyngeal carcinoma)을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.

비인두암은 비인강(nasopharyngeal cavity)의 상부 및 측벽에서 발생하는 악성 종양(malignant tumor)으로, 이는 이비인후과적(otolaryngological) 악성 종양 중에서 가장 높은 발병률로 중국에서 가장 빈번한 악성 종양 중 하나이다. 세계 보건 기구(WHO)는 비인두암을 두 가지 유형: 각질화 편평 상피암(keratinizing squamous cell carcinoma) 또는 비-각질화 비인두암(non-keratinizing nasopharyngeal carcinoma)(분화 및 미분화된 것을 포함)으로 분류하고, 이 두 가지 유형 사이의 가장 중요한 차이점은 각질화의 명확한 증거가 있는지의 여부이다. 전자는 명확한 각질화를 가지며, 고령에 더욱 일반적이며, EB 바이러스 감염과 밀접한 관련이 없다. 후자는 비인두암의 대부분을 차지하고, 명확한 각질화가 없으며, 이들, 특히 미분화된 유형은 EB 바이러스 감염과 밀접한 관련이 있다. 비-각질화 암에서, 분화된 암 세포는 다중층 또는 포장면(pavement)에 배열되는 명확한 경계를 갖지만; 미분화된 암 세포는 불명확한 경계를 가지며, 신시티얼리제이션(syncytialization)의 형태이며, 일부는 스핀들(spindle) 형상이다. 풍부한 림프구 침윤은 비-각질화 암, 특히 미분화 유형에서 흔히 발견된다. 중국에서, 비인두암은 종종 두 가지 등급으로 나뉜다: 비인두 상피내암(nasopharyngeal carcinoma in situ) 또는 침윤성 비인두암(infiltrating nasopharyngeal carcinoma). 침윤성 암은 5가지 하위 유형: 미세침윤성암(microinvasive carcinoma), 편평상피암(squamous cell carcinoma)(고분화, 중분화, 및 저분화), 선암(adenocarcinoma)(고분화, 중분화 및 저분화), 소낭성 핵 세포 암(vesicular nucleus cell carcinoma) 또는 미분화된 암을 포함한다.

Size, Chen, 등은 "비인두암에서 NLK 발현의 진단적 의의 및 기능 연구(Diagnostic Significance and Function Study of NLK Expression in Nasopharyngeal Carcinoma)"의 논문에서, 대부분의 비인두암은 방사선 치료에 중간 정도의 민감도를 나타내므로, 방사선 치료가 비인두암을 치료하기 위한 첫번째 선택이라고 지적했다. 그러나, 고도로 분화된 암을 갖는 경우, 질병의 경과와 방사선 치료 후 재발, 외과적 절제술 및 화학 요법도 필수적인 수단이다. 비인두의 복잡한 구조 및 병변이 깊고 숨겨져 있어, 치료의 어려움이 증가된다. 한편, 개별화 된 특정 치료법과 약물이 부족하고, 치료법이 비교적 단순하다. 따라서, 비인두암에 대한 치료 효과는 여전히 우수하지 못하고, 5년 생존율은 여전히 낮다.

일 측면에서, 본 발명은 비인두암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

화학식(I)의 화합물의 화학명은 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로프로필아민이며, 이는 하기 구조식을 갖는다:

화학식(I).

본 발명의 일부 특정 양태에서, 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 비인두의 각질화 편평 상피암(keratinizing squamous cell carcinoma)을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 일부 특정 양태에서, 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 비-각질화 비인두암(non-keratinizing nasopharyngeal carcinoma)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 비-각질화 비인두암은 분화되거나 미분화된 유형을 포함한다.

본 발명의 일부 특정 양태에서, 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 비인두 상피내암(nasopharyngeal carcinoma in situ)을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 일부 특정 양태에서, 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 침윤성 비인두암(infiltrating nasopharyngeal carcinoma)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 침윤성 비인두암은 편평상피암(squamous cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 미세침윤성암(microinvasive carcinoma), 소낭성 핵 세포 암(vesicular nucleus cell carcinoma) 또는 미분화된 비인두암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일부 특정 양태에서, 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 진행성 및/또는 전이성 비인두암을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 상기 진행성 및/또는 전이성 비인두암은 목 림프, 비장 및/또는 폐로 전이된다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 상기 비인두암은 외과적으로 제거될 수 없다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 비인두암 환자는 이전에 화학 요법(chemotherapy), 단일 클론 항체 치료(monoclonal antibody treatment), 및/또는 방사선 요법(radiotherapy)을 받은 적이 있다. 본 발명의 일부 바람직한 양태에서, 상기 비인두암 환자가 이전에 화학 요법, 단일 클론 항체 치료, 및/또는 방사선 요법을 받은 후에도 질병이 진행된다. 본 발명의 일부 더욱 바람직한 양태에서, 상기 비인두암 환자가 이전에 받은 화학 요법제는 젬시타빈(gemcitabine), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및/또는 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)를 포함하고, 상기 비인두암 환자가 이전에 받은 단일 클론 항체 치료제는 세툭시맙(cetuximab), 베바시주맙(bevacizumab), 및/또는 SHR-1210를 포함한다.

본 발명의 일부 특정 양태에서, 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 비인두암의 재발을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다. 화합물(I)는 이의 유리된 염기 형태로 투여될 수 있으며, 또한 이의 염, 수화물 및 프로드럭(프로드럭은 체내에서 화합물(I)의 유리된 염기 형태로 전환될 것임)의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물(I)의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 범위 내이고, 염은 본 기술 분야에서 잘 알려진 공정에 따라 상이한 유기산 및 무기산에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 일부 특정 양태에서, 화합물(I)은 이의 하이드로클로라이드의 형태로 투여된다. 일부 특정 양태에서, 화합물(I)은 이의 모노하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드의 형태로 투여된다. 일부 특정 양태에서, 화합물(I)은 이의 하이드로클로라이드의 결정 형태로 투여된다. 일부 특정 양태에서, 화합물(I)은 이의 디하이드로클로라이드의 결정 형태로 투여된다.

화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다: 경구로, 비경구로(parenterally), 복강 내로, 정맥 내로, 동맥 내로, 경피로, 설하로, 근육 내로, 직장으로, 볼로(transbuccally), 비강 내로, 흡입을 통해, 질로, 안구 내로, 국소 투여를 통해, 피하로, 지방 내로, 관절 내로 및 척추 강내로. 일부 특정 양태에서, 투여는 경구로 수행되고, 특정 제형은 정제, 캡슐, 분진, 과립, 드립 필(drip pill), 페이스트, 분말 등을 포함하고, 정제 및 캡슐이 바람직하다. 이들 중에서, 정제는 일반적인 정제, 분산성 정제, 발포성 정제(effervescent tablet), 서방성 정제(sustained release tablet), 제어 방출 정제(controlled release tablet) 또는 장용 코팅 정제(enteric coated tablet)일 수 있으며, 캡슐은 일반적인 캡슐, 서방성 캡슐, 방출 제어 캡슐 또는 장용 코팅된 캡슐일 수 있다. 경구 제형은 종래의 방법에 의해 본 기술 분야에서 잘 알려진 약제학적으로 허용 가능한 담체로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 벌크화제, 흡수제, 습윤화제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 포함한다. 벌크화제는 전분, 락토오스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 등을 포함하고; 흡수제는 칼슘 설페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 카보네이트 등을 포함하고; 습윤화제는 물, 에탄올 등을 포함하고; 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈, 미세결정질 셀룰로오스 등을 포함하고; 붕해제는 가교 결합된 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐(cross-linked carboxymethyl cellulose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 계면활성제, 저-치환된(low-substituted) 하이드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함하고; 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 탈크 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실설페이트, 에어로질(Aerosil), 탈크 분말 등을 포함한다. 또한, 약제학적 부형제는 착색제, 감미제 등을 포함한다.

본 발명의 일부 특정 양태에서, 환자에게 1일 투여량은 2 mg 내지 20 mg일 수 있고; 일부 특정 양태에서, 환자에게 1일 투여량은 5 mg 내지 20 mg이고; 일부 특정 양태에서, 환자에게 1일 투여량은 10 mg 내지 16 mg이고; 본 발명의 일부 특정 양태에서, 환자에게 1일 투여량은 10 mg 내지 14 mg이고; 일부 특정 양태에서, 환자에게 1일 투여량은 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg 또는 16 mg이다.

상기 치료 방법에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단위 투여량 또는 다중 투여량으로 하루에 한번 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하루에 한번 투여된다.

화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 질병의 중증도, 질병의 응답성, 임의의 치료-관련 독성, 및 환자의 연령 및 건강 상태에 따라 결정될 수 있다. 바람직하게는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 간격 투여(interval administration) 방식으로 투여된다. 간격 투여는 투여 기간 및 휴식 기간을 포함하고, 투여 기간 동안, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하루에 한번 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 투여 기간에 매일 투여된 후, 휴식 기간에 일정 기간 동안 투여가 중단된 후 투여 기간, 그 후 휴식 기간으로, 이러한 투여 요법이 여러 번 반복될 수 있다. 이들 중에서, 하루에 투여 기간 대 휴식 기간의 비율은 2:0.5~5, 바람직하게는 2:0.5~3, 더욱 바람직하게는 2:0.5~2, 가장 바람직하게는 2:0.5~1이다.

일부 특정 양태에서, 투여는 2주 동안 지속적으로 수행되고, 2주 동안 휴식을 취한다. 일부 특정 양태에서, 투여는 14일 동안 하루에 한번 연속적으로 수행되고 14일 동안 휴식을 취한 후, 14일 동안 하루에 한번 연속적으로 수행되고 14일 동안 휴식을 취하고, 14일 연속 투여 기간 및 14일 휴식 기간을 갖는 이러한 간격 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.

일부 특정 양태에서, 투여는 2주 동안 지속적으로 수행되고, 1주 동안 휴식을 취한다. 일부 특정 양태에서, 투여는 14일 동안 하루에 한번 연속적으로 수행되고 7일 동안 휴식을 취한 후, 14일 동안 하루에 한번 연속적으로 수행되고 7일 동안 휴식을 취하고, 14일 연속 투여 기간 및 7일 휴식 기간을 갖는 이러한 간격 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.

일부 특정 양태에서, 투여는 5일 동안 지속적으로 수행되고, 2일 동안 휴식을 취한다. 일부 특정 양태에서, 투여는 5일 동안 하루에 한번 연속적으로 수행되고 2일 동안 휴식을 취한 후, 5일 동안 하루에 한번 연속적으로 수행되고 2일 동안 휴식을 취하고, 5일 연속 투여 기간 및 2일 휴식 기간을 갖는 이러한 간격 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.

일부 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단독 유효 성분으로서 단독으로 비인두암 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비인두암 환자에게 동시에 또는 순차적으로 다른 항종양 약물이 투여된다. 일부 양태에서, 다른 항종양 약물은 알킬화제, 플래티넘 착체, 플루오로피리미딘 유도체, 캄프토테신(camptothecin) 및 이의 유도체, 안트라퀴논의 항종양 항생제(antitumor antibiotic of anthraquinone), 탁산 화합물(taxanes compound) 또는 단일 클론 항체 항종양 약물을 포함하지만, 이제 한정되지 않는다.

다른 일 측면에서, 본 발명은 비인두암을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비인두암을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 조성물의 적어도 하나의 단위 투여량, 및 (b) 비인두암을 치료하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.

달리 언급되지 않으면, 본 출원의 목적을 위해, 상세한 설명 및 청구 범위에서 사용되는 하기 용어들은 하기 정의된 의미를 갖는 것으로 의도된다. "환자"는 포유류, 바람직하게는 인간을 말한다.

"약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것들을 의미하며, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적인 것도 아니고 바람직하지 않은 것도 아니며, 담체가 포함될 때 인간 약제학적 용도를 위해 허용 가능하다.

"약제학적으로 허용 가능한 염"은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로부터 형성되는 산 첨가 염; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 카프로산, 헵탄산, 사이클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메틸 설폰산, 에틸 설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 도데실 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 등으로부터 형성된 산 첨가 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

"치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병을 치료하기 위해 인간에게 투여될 때 질병의 억제를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.

"치료/치료하는(treatment/treating)"은 화합물의 치료학적 유효량의 임의의 투여를 의미하며,

(1) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 보이는 인체의 질병을 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 진전을 지연시킴), 또는

(2) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 보이는 인체의 질병을 완화하는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 반전시킴).

"CR"은 완전한 관해(complete remission)를 의미하며, 구체적으로 종양의 표적 병변이 사라질 때, 새로운 병변이 나타나지 않고, 종양 마커가 정상이며, 적어도 4주 동안 유지되는 것을 의미한다.

"PR"은 부분 관해(partial remission)를 의미하며, 구체적으로 기준선 수준보다 종양 표적 병변의 직경의 합이 30% 이상 감소하고, 적어도 4주 동안 유지되는 것을 의미한다.

"PD"는 질병의 진행을 의미하며, 구체적으로 기준선 수준보다 종양의 표적 병변 직경이 20% 이상 증가하는 것을 의미한다.

"SD"는 안정된 질환(stable disease)을 의미하며, 구체적으로 종양의 표적 병변의 감소 정도가 PR 수준에 도달하지 않고, 증가 정도도 PD 수준에 도달하지 않고, 그 사이 어딘가에 속하는 것을 의미한다.

"qd"는 하루에 한번 약물을 섭취하는 것을 말한다.

"진전된(advanced)"은 "국부적으로 진전된"을 포함한다.

실시예 1: 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드 (1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine dihydrochloride)

WO2008112407의 실시예 24의 방법을 참조하여 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로프로필아민을 제조한 후, WO2008112407의 설명의 "염 형성의 실시예"의 제법을 참조하여 표제 화합물을 제조했다.

실시예 2: 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드(실시예 1의 화합물)의 캡슐의 제조

유효 성분/부형제 양 (1000 캡슐)

실시예 1의 화합물 14.16 g

만니톨 89 g

미세결정질 셀룰로오스 138.4 g

하이드록시프로필 셀룰로오스 5.9 g

마그네슘 스테아레이트 0.99 g

실시예 1의 화합물을 그라인딩하고, 80 메시의 체로 거른 후, 만니톨 및 하이드록시프로필 셀룰로오스로 균일하게 혼합했다; 이어서, 소정량의 미세결정질 셀룰로오스를 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 0.8 mm의 체로 걸렀다; 마지막으로, 소정량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 수득된 혼합물을 캡슐에 충전했다.

상기 비율 및 제형을 참조하여 화합물 I의 디하이드로클로라이드의 함량이 상이한 캡슐을 제조할 수 있다.

실시예 3

등록된 환자의 선별:

1) 병리학 또는 세포학에 근거하여 비인두암으로 확실히 진단된 적이 있음;

2) 측정 가능한 병변이 있음(RECIST 1.1 표준에 따름)

3) 효과적인 종래의 치료 방법의 부족 또는 종래의 치료의 실패 또는 재발;

4) 체질량 지수(BMI)가 20≤BMI≤25을 충족;

5) 18≤연령≤70; ECOG 점수: 0 내지 1; 예상 생존 시간: 3개월 이상;

6) 주요 기관의 기능은 정상;

7) 여성은 연구 기간 동안 및 연구 기간 종료 후 6개월 이내에 피임 조치(예를 들어, 자궁 내 장치[IUD], 콘돔)를 취하는데 동의해야 하고, 연구에 등록하기 전 7일 내에 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 하며, 수유하는 피험자가 아니어야 하고; 남성은 연구 기간 동안 및 연구 기간 종료 후 6개월 이내에 피임 조치를 취하는데 동의해야 함.

8) 피험자는 자발적으로 연구에 참여하고, 사전 동의 양식에 서명하고, 잘 준수함.

치료 방안:

방사선 요법 동안 또는 후에, 12 mg qd의 실시예 1의 화합물의 캡슐로 환자를 치료한다. 투여를 2주 동안 연속적으로 수행하고, 1주 동안 휴식을 취한 후, 연속 투여 사이클로 2주 동안 연속 투여하고 1주 동안 휴식을 취하게 한다. 표적 병변을 정기적으로 평가하고, 평가 결과에 따라 치료 요법을 종료한다.

실시예 4 비인두암에 대한 효능

53세의 남성 환자는 2014년 11월 19일에 실시한 비인두경 생체 검사(nasopharyngoscopy biopsy)에 의해 비-각질화 미분화된 비인두암으로 진단되었다. 2014년 11월 29일에, 비인두 상부(nasopharynx)에 대한 MRI는 양측 턱과 아래 목에 여러 개의 림프절이 부어 있음을 나타냈다.

2014년 12월 16일부터 2015년 1월 26일까지, 파클리탁셀(paclitaxel) + 시스플라틴(cisplatin) + 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)을 투여하여 3 사이클 동안 화학 요법을 유도하였고, 화학 요법은 성공적이었다. 2015년 2월 25일부터 2015년 4월까지, 방사선 치료를 위해 비인두에 68 Gy를, 좌우 목 림프절에 70 Gy를 투여하여 총 30회를 제공했고; 세툭시맙(cetuximab) + 시스플라틴 화학 요법의 치료를 동일한 기간에 수행했다. 후속 정기 재검사는 질병이 안정적인 것을 보여주었다.

2015년 11월 20일에, PET/CT는 비인두암 방사선 요법 후에 질병의 진행을 나타내는 비장 전이를 보였다. 2016년 1월 8일에 EBV-DNA 결과에 기초하여, 비인두암의 재발로 간주했다. 2016년 1월 27일부터 2016년 5월 27일까지, 환자를 사전 동의 하에 ML29153 임상 시험에 등록하고, 6 사이클 동안 도세탁셀(docetaxel) + 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) + 베바시주맙(bevacizumab) 화학 요법으로 치료를 했으며, 치료가 성공적으로 완료되었다. 치료 동안 골수 억제(bone marrow suppression)와 같은 부작용이 발생하였고, 이는 증상 치료 후 완화되었다.

2016년 6월부터 2017년 7월까지, 14 사이클 동안 베바시주맙을 투여하였고, 종양은 투여 동안 재검사에 의해 안정적이었다. 그 후, 재검사는, 복수의 림프절이 복부 대동맥 부근에 나타났음을 나타냈고, PD로 평가했다.

이어서, 환자에게 치료를 위해 하루에 한번 실시예 1의 화합물의 12 mg의 캡슐을 경구 투여했다(치료 사이클로서 2주 동안 연속적으로 투여하고 1주 동안 휴식). 2 사이클의 치료 후에, 증강 CT(enhanced CT)는, 복대동맥(abdominal aorta)의 좌전측 림프절(left anterior lymph node) 및 복대동맥의 우전측 림프절이 이전보다 약간 더 작았고, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가되었으며; 표적 병변의 합은 12 mm였고, 이는 기준선보다 7 mm 감소된 것을 보였다. 4 사이클의 치료 후, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가했고, 표적 병변의 합은 10 mm로, 기준선에서 9 mm 감소되었다. 8 사이클의 치료 후, 표적 병변의 합은 9 mm로, 기준선에서 10 mm 감소되었다.

실시예 1의 화합물의 캡슐을 투여하는 동안 3등급 고혈압이 발생했고, 고혈압의 증상은 투약 및 투여량 감소 조치 후에 완화되었다.

실시예 5 비인두암에 대한 효능

58세 여성 환자는 2012년 2월 PET-CT를 통해 비인두암으로 의심되었고, 생검 병리학에 의해 비-각질화 미분화된 암으로 진단받았다. CT는 우측 인두 후 림프절(right retropharyngeal lymph node), 우측 목의 2단계 림프절, 및 우측 중간 폐 결절에서 전이를 보였다.

2012년 4월 18일부터 2012년 8월 22일까지 6 사이클 동안 젬시타빈 + 시스플라틴 화학 요법을 제공했고, 최적의 반응률(best overall response)은 PR이었다. 2016년 4월 21일에, CT는 재심사 시 폐 종괴(lung mass) 및 겨드랑이(axillary)의 림프절이 비대해져, 질병의 진행을 나타냈다.

2016년 6월 16일부터 2016년 10월 18일까지, 도세탁셀 + 사이클로포스파미드 화학 요법을 6 사이클 동안 제공하고, 최적의 반응률(best overall response)은 PR이었다. 3등급(Grade) 백혈구 감소증(leukopenia), 2등급 혈소판 감소 및 저열 증상이 치료 동안 발생하여, 적절한 치료 후에 완화되었다. 2017년 2월 10일 재검사를 위한 CT는 질병의 진행을 나타냈다.

2017년 3월 2일부터, 환자에게 치료를 위해 하루에 한번 실시예 1의 화합물의 12 mg의 캡슐의 경구 투여를 시작했다(치료 사이클로서 2주 동안 연속적으로 투여하고 1주 동안 휴식). 2017년 4월 12일에, 2 사이클의 치료 후에, 증강 CT는, 우측 폐의 중간 엽의 결절이 이전보다 약간 더 작았고, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가되었으며; 표적 병변의 합은 30 mm였고, 이는 기준선보다 17 mm 감소된 것을 보였다. 실시예 1의 화합물의 캡슐로의 치료를 계속했다.

2017년 5월 22일에, 4 사이클의 화학 요법 후, 증강 CT는, 우측 폐의 중간 엽의 결절이 이전보다 약간 더 작았고, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가되었으며; 표적 병변의 합은 28 mm였고, 이는 기준선보다 19 mm 감소된 것을 보였다. 실시예 1의 화합물의 캡슐로의 치료를 계속했다. 2017년 7월 3일에, 6 사이클의 치료 후에, 증강 CT는, 우측 폐의 중간 엽의 결절이 이전보다 약간 더 작았고, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가되었으며; 표적 병변의 합은 24 mm였고, 이는 기준선보다 23 mm 감소된 것을 보였다. 실시예 1의 화합물의 캡슐로의 치료를 계속했다. 2017년 8월 14일부터 2017년 11월 6일까지, 12 사이클의 치료 후, 증강 CT는, 우측 폐의 중간 엽의 결절이 이전과 변화가 없었고, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가되었으며; 효능 평가의 결과는, 표적 병변의 합은 24 mm였고, 이는 기준선보다 23 mm 감소된 것을 보였다. 2018년 1월 29일에, 16 사이클의 화학 요법 후, 증강 CT는, 우측 폐의 중간 엽의 결절이 이전과 변화가 없었고, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가되었으며; 효능 평가의 결과는, 표적 병변의 합은 23 mm였고, 이는 기준선보다 24 mm 감소된 것을 보였다.

실시예 6 비인두암에 대한 효능

44세 남성 환자는 비인두경 생체 검사에 의해 미분화된 비-각질화 비인두암으로 진단받았다. 비인두와 목의 MRI는 우측 경동맥 덮개(carotid artery sheath)와 깊은 목에서 림프절이 여러 번 부어 오르고, 전이되었음을 나타냈다.

이어서, 도세탁셀 + 시스플라틴 + 카페시타빈으로 병용 화학 요법제를 3 사이클 동안 투여하고, 이 기간 동안 경미한 부작용과 함께 최적의 반응률(best overall response)은 PR에 도달했다. IMRT 정밀 방사선 치료는 화학 요법 종료 1개월 후 GTV 70Gy/33f, GTVnd(R/L) 66Gy/33f 및 CTV 62Gy/33f의 투여량으로 수행했고; 시스플라틴은 동일한 기간에 투여했다. 2 사이클의 화학 요법 후에 상태가 안정된 후, 주기적인 재검사를 시행했다.

재검사를 위한 CT는 질병의 진행을 나타내는 양쪽 폐에서 분산되는 여러 개의 결절을 보였다. 천자 생검(puncture biopsy)에 의한 폐 종괴의 병리학적 결과는 비-각질화 미분화 비인두암의 방사선 요법 및 화학 요법 후 폐 전이의 IV기 진단을 확인했다. 젬시타빈 + 시스플라틴 + SHR-1210의 병용 화학 요법제를 6 사이클 동안 투여하였고, 최적의 반응률(best overall response)은 PR에 도달했고, 치료 후 2등급 백혈구 감소증의 발생 후, 백혈구를 증가시키는 치료 후 개선되었다. 젬시타빈 + 시스플라틴 + SHR-1210의 병용 화학 요법제를 8 사이클 동안 연속적으로 수행하였고, 최적의 반응률(best overall response)은 PR에 도달했으며, 그 후 질병의 진행(PD)로 평가했다.

3개월 후에, 환자에게 치료를 위해 하루에 한번 실시예 1의 화합물의 12 mg의 캡슐을 경구 투여를 시작했다(치료 사이클로서 2주 동안 연속적으로 투여하고 1주 동안 휴식). 2 사이클의 치료 후에, 증강 CT는, 우측 하부 기관지(right lower bronchus) 옆의 림프절, 우측 하부 폐의 결절 및 우측 부신의 결절이 이전보다 약간 더 작았고, RECIST 1.1에 따라 SD로 평가되었으며; 표적 병변의 합은 47 mm였고, 이는 기준선보다 18 mm 감소된 것을 보였다. 실시예 1의 화합물의 캡슐로의 치료를 계속했다. 4 사이클의 치료 후에, 증강 CT는, 우측 하부 기관지 옆의 림프절, 우측 하부 폐의 결절 및 우측 부신의 결절이 이전보다 약간 더 작았고, RECIST 1.1에 따라 PR로 평가되었으며; 표적 병변의 합은 42 mm였고, 이는 기준선보다 23 mm 감소된 것을 보였다.

실시예 1의 화합물의 캡슐의 투여 동안 2등급 및 3등급 고혈압이 연속적으로 발생한 후, 동일한 기간 동안 항고혈압제를 투여하고, 투여량을 연속적으로 10 mg 및 8 mg으로 감소시킴으로써 완화시켰다.

Claims (15)

1. 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서,
   치료가 필요한 환자에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법:
   

   

   화학식(I).
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 비인두암은 각질화 편평 상피암(keratinizing squamous cell carcinoma) 또는 비-각질화 비인두암(non-keratinizing nasopharyngeal carcinoma)인 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
3. 제2항에 있어서,
   상기 비-각질화 비인두암은 분화되거나 미분화된 유형인 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 비인두암은 비인두 상피내암(nasopharyngeal carcinoma in situ) 또는 침윤성 비인두암(infiltrating nasopharyngeal carcinoma)인 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
5. 제4항에 있어서,
   상기 침윤성 비인두암은 편평상피암(squamous cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 미세침윤성암(microinvasive carcinoma), 소낭성 핵 세포 암(vesicular nucleus cell carcinoma) 또는 미분화된 비인두암인 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 비인두암은 진행성 및/또는 전이성 비인두암인 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
7. 제6항에 있어서,
   상기 진행성 및/또는 전이성 비인두암은 목 림프, 비장 및/또는 폐로 전이되는 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
8. 제1항에 있어서,
   상기 비인두암은 외과적으로 제거될 수 없는 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
9. 제1항에 있어서,
   비인두암 환자는 이전에 화학 요법(chemotherapy), 단일 클론 항체 치료(monoclonal antibody treatment), 및/또는 방사선 요법(radiotherapy)을 받은 적이 있는 것인, 비인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
   
10. 제9항에 있어서,
    상기 비인두암 환자는 이전에 화학 요법, 단일 클론 항체 치료, 및/또는 방사선 요법을 받은 후에도 질병이 진행된 것인, 인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
    
11. 제10항에 있어서,
    상기 비인두암 환자가 이전에 받은 화학 요법제는 젬시타빈(gemcitabine), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및/또는 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)를 포함하고, 상기 비인두암 환자가 이전에 받은 단일 클론 항체 치료제는 세툭시맙(cetuximab), 베바시주맙(bevacizumab), 및/또는 SHR-1210를 포함하는 것인, 인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
    
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 산들: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 카프로산, 헵탄산, 사이클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메틸 설폰산, 에틸 설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 도데실 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 중 어느 것과 화학식(I)의 화합물로 형성된 염이고; 바람직하게는 하이드로클로라이드이고, 더욱 바람직하게는 디하이드로클로라이드이고; 투여량은 바람직하게는 2 mg 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는 20 mg 이하이고; 바람직하게는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 투여 기간 및 휴식 기간을 포함하는 간격 투여 요법에 의해 투여되며, 보다 바람직하게는 투여 기간 대 휴식 기간의 비율은 2:0.5-5일인 것인, 인두암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
    
13. 비인두암을 치료하기 위한 약제 또는 약제학적 조성물의 제조에서 하기 화학식(I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
    

    

    화학식(I).
14. 비인두암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
    

    

    화학식(I).
15. (a) 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 조성물의 적어도 하나의 단위 투여량, 및 (b) 비인두암을 치료하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
    

    

    화학식(I).