CN109748904A - 喹啉衍生物的结晶 - Google Patents

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刘彦龙
张慧慧
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赵锐
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Abstract

本申请涉及医药领域，涉及喹啉衍生物的结晶，具体涉及喹啉衍生物无水物、溶剂合物的结晶，以及所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物和在医药领域的用途。本申请还提供其制备方法，收率高，结晶条件温和，适合工业化生产，能够更好地满足制药业需求。

Description

喹啉衍生物的结晶
技术领域
本申请属于医药技术领域，涉及喹啉衍生物的结晶，具体涉及喹啉衍生物无水物、溶剂合物的结晶，以及所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物和在医药领域的用途。
背景技术
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。
WO2008112407在实施例24中公开了化合物1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺及其制备方法，它的结构式如式I所示：
它是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体等激酶活性，抑制VEGFR2介导的下游信号转导，从而抑制肿瘤新生血管生成。
固体药物一般都存在多种晶体形态，比如多晶型、溶剂合物(水合物)、盐和共晶等。而同一种药物的晶型变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多种晶体形态时，由于特定晶型药物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
WO2016179123中公开了式I化合物游离碱的晶型1及其制备方法。CN201010245688.1中公开了喹啉衍生物二盐酸盐的无水物和二水物的结晶及其制备方法。
药用化合物的新的多种晶体形态的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本申请提供的喹啉衍生物结晶及含所述结晶的药物组合物在药物的制造及其它应用中有商业价值。
发明内容
一方面，本申请提供了1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(式I化合物)正己醇合物的结晶(以下简称为D型结晶)。其中使用Cu-Kα辐射，D型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在以下2θ度数约为7.28、9.49、10.07、12.69、14.97、18.72、19.26、22.25、22.58、24.02处有衍射峰。
进一步典型地，所述D型结晶在以下2θ度数约为7.28、9.49、10.07、12.37、12.69、14.97、15.66、16.29、17.25、18.24、18.72、19.26、21.15、22.25、22.58、24.02处有衍射峰。
再进一步典型地，所述D型结晶在以下2θ度数约为7.28、9.49、10.07、11.01、12.37、12.69、14.97、15.66、16.29、17.25、18.24、18.72、19.26、20.09、20.77、21.15、22.25、22.58、23.59、24.02、24.88、25.82、26.29、26.78、27.48、27.72、28.71、29.37、29.85、30.39、30.67、30.99、31.37、32.54、32.92、33.36、34.05、34.57、35.47、36.99、37.37、37.62处有衍射峰。
在一些实施方案中，其正己醇含量为5.0～21.0％；在一些具体的实施方案中，其正己醇含量为9.0～12.0％；在一些具体的实施方案中，其正己醇含量为10.0～11.5％。在一些具体的实施方案中，提供了式I化合物的半正己醇合物的结晶。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，D型结晶的典型的XRD的图谱如附图1所示，其具有如下特征：
在一个特定的实施方案中，D型结晶的热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图3所示，重量损失为10.34％。
第二方面，本申请提供了1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(式I化合物)的结晶(以下简称为E型结晶)，其中使用Cu-Kα辐射，E型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在以下2θ度数约为3.27、6.56、8.84、9.95、10.52、13.10、13.15、15.58、16.68、17.84、18.66处有衍射峰。
进一步典型地，所述E型结晶在以下2θ角度数约为3.27、6.56、8.20、8.84、9.95、10.52、13.10、13.15、15.58、16.68、17.84、18.66、19.96、20.19、22.68、23.12、24.82、25.37、27.22处有衍射峰。
再进一步典型地，所述E型结晶在以下2θ角度数约为3.27、6.56、7.20、8.20、8.84、9.95、10.52、13.10、13.15、14.47、15.58、16.68、17.84、18.66、19.96、20.19、20.94、21.96、22.68、23.12、24.82、25.37、27.22、29.22、31.39、31.59、33.93、35.02处有衍射峰。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，E型结晶的典型的XRD的图谱如附图4所示，其具有如下特征：
第三方面，本申请提供了1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(式I化合物)1,4-二氧六环合物的结晶(以下简称为F型结晶)，其中使用Cu-Kα辐射，F型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在以下2θ度数约为7.23、9.48、10.41、13.34、14.79、18.03、19.89、22.45、23.50处有衍射峰。
进一步典型地，所述F型结晶在以下2θ角度数约为7.23、9.48、10.41、11.04、12.28、13.34、14.79、15.00、15.48、16.17、16.96、17.49、18.03、19.58、19.89、21.34、22.45、23.50、24.71、25.04、26.77、30.18处有衍射峰。
再进一步典型地，所述F型结晶在以下2θ角度数约为7.23、9.48、10.41、11.04、12.28、13.34、14.79、15.00、15.48、16.17、16.96、17.49、18.03、19.16、19.58、19.89、21.34、22.45、22.78、23.50、23.82、23.99、24.71、25.04、25.27、25.63、26.44、26.77、27.97、28.69、29.32、30.18、30.75、31.26、32.58、33.03、33.85、34.26、34.68、36.31、36.97、37.70、38.14、38.73处有衍射峰。
在一些实施方案中，其二氧六环含量为5.0～18.0％；在一些具体的实施方案中，其二氧六环含量为7.0～12.0％；在一些具体的实施方案中，其二氧六环含量为8.0～10.0％。
在一些具体的实施方案中，提供了式I化合物半二氧六环合物的结晶。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，F型结晶的典型的XRD的图谱如附图7所示，其具有如下特征：
在一个特定的实施方案中，F型结晶的热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图9所示，重量损失为9.18％。
第四方面，本申请提供了1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(式I化合物)丙酮合物的结晶(以下简称为G型结晶)。其中使用Cu-Kα辐射，G型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在以下2θ度数约为7.21、8.94、9.58、10.81、14.65、15.18、16.82、17.54、18.16、19.93、20.60、22.16、24.17、24.91、27.54、27.59处有衍射峰。
进一步典型地，所述G型结晶在以下2θ角度数约为7.21、8.94、9.58、10.81、13.07、14.65、15.18、16.82、17.54、18.16、18.88、19.93、20.60、21.02、22.16、24.17、24.91、25.81、27.54、27.59、29.16、29.75处有衍射峰。
再进一步典型地，所述G型结晶在以下2θ角度数约为7.21、8.94、9.58、10.40、10.81、12.69、13.07、14.65、15.18、15.42、16.82、17.54、18.16、18.88、19.35、19.93、20.60、21.02、21.70、22.16、24.17、24.91、25.81、27.54、27.59、28.10、29.16、29.75、30.37、30.93、31.68、32.51、33.18、33.82、35.83、36.40、37.39、38.42、39.49处有衍射峰。
在一些实施方案中，其丙酮含量为2.0～13.0％，在一些具体的实施方案中，其丙酮含量为3.0～6.0％。在一些具体的实施方案中，其丙酮含量为4.0～5.0％。
在一些具体的实施方案中，提供了式I化合物一丙酮合物的结晶。在一个具体的实施方案中，本申请提供了含1/3摩尔丙酮的式I化合物丙酮合物的结晶。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，G型结晶的典型的XRD的图谱如附图10所示，其具有如下特征：
在一个特定的实施方案中，G型结晶的热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图12所示，重量损失为4.68％。
第五方面，本申请提供了1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(式I化合物)乙酸乙酯合物的结晶(以下简称为H型结晶)。其中使用Cu-Kα辐射，H型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在以下2θ度数约为7.48、9.71、10.70、12.52、13.30、13.51、15.08、15.65、17.08、18.47、20.15、21.63、22.77、23.84处有衍射峰。
进一步典型地，所述H型结晶在以下2θ角度数约为7.48、9.71、9.98、10.70、12.52、13.30、13.51、15.08、15.65、17.08、17.75、18.47、19.57、20.15、21.63、22.77、23.31、23.84、24.85、25.26、25.79、26.19、26.93、29.11、29.65、30.36处有衍射峰。
再进一步典型地，所述H型结晶在以下2θ角度数约为处7.48、9.71、9.98、10.70、12.52、13.30、13.51、15.08、15.65、16.70、17.08、17.75、18.47、19.56、19.57、20.15、21.63、22.77、23.31、23.64、23.84、24.13、24.85、25.26、25.79、26.19、26.93、27.84、28.08、29.11、29.65、30.36、31.02、32.97、33.35、33.38、34.48、36.30、36.64、37.93、38.97、39.74有衍射峰。
在一些实施方案中，其乙酸乙酯含量为5.0～18.0％；在一些具体的实施方案中，其乙酸乙酯含量为7.0～12.0％；在一些具体的实施方案中，其乙酸乙酯含量为9.0～10.0％。
在一些具体的实施方案中，提供了式I化合物一乙酸乙酯合物的结晶。在一些具体的实施方案中，提供了式I化合物半乙酸乙酯合物的结晶。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，H型结晶的典型的XRD的图谱如附图13所示，其具有如下特征：
在一个特定的实施方案中，H型结晶的热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图15所示，重量损失为9.24％。
第六方面，本申请提供了1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(式I化合物)四氢呋喃合物的结晶(以下简称为J型结晶)。其中使用Cu-Kα辐射，J型结晶在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在以下2θ度数约为7.27、9.75、10.15、10.44、12.38、14.60、15.16、15.50、18.01、18.37、19.60、21.99、24.20、29.49处有衍射峰。
进一步典型地，所述J型结晶在以下2θ角度数约为7.27、9.75、12.38、14.60、15.16、15.50、18.01、18.37、19.60、21.68、21.99、22.56、22.82、24.20、24.95、25.44、27.04、27.67、28.67、29.15、29.49、37.82处有衍射峰。
再进一步典型地，所述J型结晶在以下2θ角度数约为处7.27、9.75、10.15、10.44、12.38、14.60、15.16、15.50、16.68、17.39、18.01、18.37、19.43、19.60、20.14、20.52、20.95、21.41、21.68、21.99、22.56、22.82、23.30、24.06、24.20、24.95、25.44、25.73、27.04、27.67、28.53、28.67、29.15、29.49、30.10、30.32、30.66、32.10、32.40、33.86、34.95、36.22、36.44、37.02、37.82有衍射峰。
在一些实施方案中，其四氢呋喃含量为10.0～18.0％；在一些具体的实施方案中，其四氢呋喃含量为12.0～17.0％；在一些具体的实施方案中，其四氢呋喃含量为13.0～16.0％。在一些具体的实施方案中，提供了式I化合物一四氢呋喃合物的结晶。
在一个具体的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，J型结晶的典型的XRD的图谱如附图16所示，其具有如下特征：
在一个特定的实施方案中，J型结晶的热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图18所示，重量损失为13.22％。
另一方面，本申请提供了上述D型结晶、E型结晶、F型结晶、G型结晶、H型结晶、J型结晶的制备方法。
在一些实施方案中，提供了一种式I化合物D型结晶的制备方法，包括将式I化合物在25℃与正己醇混合，进行混悬结晶，得到D型结晶。
在一些实施方案中，提供了一种式I化合物E型结晶的制备方法，包括将式I化合物与对二甲苯混合，进行冷却结晶，得到E型结晶。
在一些实施方案中，还提供了一种式I化合物E型结晶的制备方法，包括将式I化合物在25℃与对二甲苯混合，进行混悬结晶，得到E型结晶。在一些实施方案中，提供了一种式I化合物E型结晶的制备方法，包括将式I化合物在50℃与对二甲苯混合，进行混悬结晶，得到E型结晶。
在一些实施方案中，提供了一种式I化合物F型结晶的制备方法，包括将式I化合物在25℃与二氧六环混合，进行混悬结晶，得到F型结晶。在一些实施方案中，提供了一种式I化合物F型结晶的制备方法，包括将式I化合物在50℃与二氧六环混合，进行混悬结晶，得到F型结晶。
在一些实施方案中，提供了一种式I化合物G型结晶的制备方法，包括将式I化合物在丙酮中挥发结晶，得到G型结晶。
在一些实施方案中，还提供了一种式I化合物G型结晶的制备方法，包括将式I化合物在25℃与丙酮溶剂混合，进行混悬结晶，得到G型结晶。在一些实施方案中，提供了一种式I化合物G型结晶的制备方法，包括将式I化合物在50℃与丙酮溶剂混合，进行混悬结晶，得到G型结晶。
在一些实施方案中，提供了一种式I化合物H型结晶的制备方法，包括将式I化合物与乙酸乙酯混合，进行混悬结晶，得到H型结晶。
在一些实施方案中，提供了一种式I化合物J型结晶的制备方法，包括将式I化合物与四氢呋喃混合，进行混悬结晶，得到J型结晶。
本申请所述的混悬结晶，具体步骤为：取适量式I化合物，一定温度下在溶剂中搅拌平衡24h，在一些实施方案中，在25℃下搅拌平衡；在一些实施方案中，在50℃下搅拌平衡。然后分别离心溶液，固体在45-50℃中干燥。
本申请所述的冷却结晶，具体步骤为：取适量式I化合物，与溶剂混合，边搅拌边加热至完全溶解，在一些实施方案中，加热到60℃完全溶解，然后将溶液在15℃下冷却析晶，之后过滤收集所得晶体、干燥。视需要，对未溶清式I化合物过滤后得到澄清的溶液。
本申请所述的挥发结晶，具体步骤为：取适量式I化合物，与溶剂混合，边搅拌边加热至直到完全溶解，在一些实施方案中，加热至60℃，然后将澄清液转移到样品瓶中，在室温下缓慢挥发结晶，收集所得晶体、干燥。视需要，对未溶清式I化合物过滤后得到澄清的溶液。
视需要可加入活性炭，过滤，所得溶液析晶；析晶时，可通过搅拌、加入晶种或者静置析晶等常规的方法促进晶体的析出。在分离晶体时可进一步用有机溶剂(例如石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷或正己烷)洗涤。
再一方面，本申请提供了上述D型结晶、E型结晶、F型结晶、G型结晶、H型结晶的结晶组合物。其中D型结晶的结晶组合物是指，组合物中D型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
E型结晶的结晶组合物是指，组合物中E型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
F型结晶的结晶组合物是指，组合物中F型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
G型结晶的结晶组合物是指，组合物中G型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
H型结晶的结晶组合物是指，组合物中H型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
J型结晶的结晶组合物是指，组合物中J型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物。
本申请所述的D型结晶或D型结晶的结晶组合物、E型结晶或E型结晶的结晶组合物、F型结晶或F型结晶的结晶组合、G型结晶或G型结晶、H型结晶或H型结晶以及J型结晶或J型结晶的结晶组合物，在下文中总称为“本申请活性物质”。
本申请活性物质可以通过任何适合所治疗疾病的途径给药，包括通过口服、局部(如口腔、舌下等)、非胃肠(如皮下、肌肉、静脉内、脊髓、皮内、鞘内等)、直肠、***等途径给药。优选的给药方式是口服给药。
虽然本申请活性物质能够以纯物质的形式给药，但通常以药物组合物的形式给药。本申请活性物质的药物组合物还包含一种或多种药用辅料，视需要，还可包含其它治疗活性成分。也可以与化学治疗、放射治疗、外科手术这些疗法联合给药。
适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。
本申请药物组合物可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。常规的药用辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
用于口服的片剂和胶囊剂的单位制剂中本申请活性物质的用量必需根据患者的治疗情况和具体给药途径改变。例如，供口服给药的单位制剂可方便的含有例如1mg～100mg的活性物质，优选包含3mg～30mg的活性物质。
本申请活性物质及其药物组合物具有抑制受体酪氨酸激酶的活性，可用于***，如肝癌、肾癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、软组织肉瘤、胃癌、甲状腺髓样癌、食管鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、***、输卵管癌等。
需要说明的是，在X-射线衍射光谱(XRD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶体往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶体相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶体而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差通常为±0.2°。因此，在确定每种晶体结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。
示差扫描量热法(DSC)测定当结晶由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率密切相关。
本申请制备得到的结晶，具有纯度高、结晶度高、稳定性好、吸湿度小、流动性好等优点；本申请还提供其制备方法，收率高，结晶条件温和，适合工业化生产，能够更好地满足制药业需求。
附图说明
图1 D型结晶的XRD图谱
图2 D型结晶的DSC图谱
图3 D型结晶的TG-DTG图谱
图4 E型结晶的XRD图谱
图5 E型结晶的DSC图谱
图6 E型结晶的TG-DTG图谱
图7 F型结晶的XRD图谱
图8 F型结晶的DSC图谱
图9 F型结晶的TG-DTG图谱
图10 G型结晶的XRD图谱
图11 G型结晶的DSC图谱
图12 G型结晶TG-DTG图谱
图13 H型结晶的XRD图谱
图14 H型结晶的DSC图谱
图15 H型结晶TG-DTG图谱
图16 J型结晶的XRD图谱
图17 J型结晶的DSC图谱
图18 J型结晶TG-DTG图谱
具体实施方式
以具体的实施例说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于下述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射光谱(XRD)在下述条件下测定，扫描范围2-Theta：2-35°；步长：0.02；时间：0.2秒；转速：30n/min；靶管：Cu；电压：30KV；电流：10mA。
示差扫描量热法(DSC)在下述条件下测定，温度范围：40-300℃；扫描速率：10℃/min。
热重分析(TGA)在下述条件下测定，温度范围：30-300℃；扫描速率：10℃/min。
微商热重(DTG)曲线是TG曲线对温度的一次微分曲线。在等速升温条件下，测定试样失重变化率与温度的关系。
水分测定方法为卡尔费休水分测定法。
实施例1式I化合物的D型晶型的制备
取式I化合物过量，在25℃的条件下进行混悬结晶，与2mL正己醇溶剂，搅拌平衡24h，离心溶液，固体部分在50℃中干燥10min，得到D型结晶，随后使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图1所示，示差扫描量热法(DSC)图谱如附图2所示，热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图3所示。该晶型在113.4℃脱溶剂失重，失重约10.34％，脱水后熔点Tonset＝219.28℃，熔融前未发生转晶，约251.14℃开始分解。
实施例2.1式I化合物的E型晶型的制备
取式I化合物适量，溶解在5～10mL对二甲苯溶剂中，边搅拌边加热至60℃，直到完全溶解；如未溶清，则过滤后得到澄清的溶液。然后将溶液在15℃下冷却结晶，之后过滤收集所得晶体、干燥，得到E型结晶，随后使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图4所示，示差扫描量热法(DSC)图谱如附图5所示，热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图6所示。该晶型的熔点Tonset＝228.02℃。
实施例2.2式I化合物的E型晶型的制备
取式I化合物适量，在25℃的条件下进行混悬结晶，与2mL对二甲苯溶剂，搅拌平衡24h，离心溶液，固体部分在50℃中干燥10min，得到E型结晶。
实施例3式I化合物的F型晶型的制备
取式I化合物适量，在25℃的条件下进行混悬结晶，与2mL二氧六环溶剂，搅拌平衡24h，离心溶液，固体部分在50℃中干燥10min，得到F型结晶，随后使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图7所示，示差扫描量热法(DSC)图谱如附图8所示，热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图9所示。该晶型在114.5℃脱溶剂失重，失重约9.18％，脱溶剂后熔点Tonset＝219.88℃。
实施例4.1式I化合物G型晶型的制备
取式I化合物适量，在25℃的条件下进行混悬结晶，与2mL丙酮溶剂，搅拌平衡24h，离心溶液，固体部分在50℃中干燥10min，得到G型结晶，随后使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图10所示，示差扫描量热法(DSC)图谱如附图11所示，热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图12所示。该晶型在87.0℃脱溶剂失重，失重约4.68％，脱溶剂后熔点Tonset＝218.80℃。
实施例4.2式I化合物G型晶型的制备
取式I化合物适量，溶解在丙酮溶剂中，一边搅拌一边加热至45℃，直到完全溶解；如未溶清，则过滤后得到澄清的溶液。将澄清液转移到样品瓶中，在室温下缓慢挥发结晶，收集所得晶体、干燥，得到G型结晶。
实施例5式I化合物H型晶型的制备
取式I化合物适量，溶解在乙酸乙酯溶剂中，混悬24小时后离心，将固体在45℃下干燥2小时，得到H型结晶，随后使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图13所示，示差扫描量热法(DSC)图谱如附图14所示，热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图15所示。该晶型在109.3℃脱溶剂失重，失重约9.24％。该晶型熔点Tonset＝218.27℃。
实施例6式I化合物J型晶型的制备
取式I化合物适量，溶解在四氢呋喃溶剂中，混悬24小时后离心，将固体在45℃下干燥2小时，得到J型结晶，随后使用Cu-Kα辐射，得到其X射线粉末衍射(XRD)图谱如附图16所示，示差扫描量热法(DSC)图谱如附图17所示，热重-微商热重分析(TG-DTG)图谱如附图18所示。该晶型在70.6℃脱溶剂失重，失重约13.22％。该晶型熔点Tonset＝219.24℃。

Claims (10)

1.式I所示化合物正己醇合物的结晶，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶的X-射线粉末衍射在以下2θ度数约7.28、9.49、10.07、12.69、14.97、18.72、19.26、22.25、22.58、24.02处有衍射峰。
2.式I所示化合物的结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶的X-射线粉末衍射在以下2θ度数约为3.27、6.56、8.84、9.95、10.52、13.10、13.15、15.58、16.68、17.84、18.66处有衍射峰。
3.式I所示化合物二氧六环合物的结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶的X-射线粉末衍射在以下2θ度数约为7.23、9.48、10.41、13.34、14.79、18.03、19.89、22.45、23.50处有衍射峰。
4.式I所示化合物丙酮合物的结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶的X-射线粉末衍射在以下2θ度数约为7.21、8.94、9.58、10.81、14.65、15.18、16.82、17.54、18.16、19.93、20.60、22.16、24.17、24.91、27.54、27.59处有衍射峰。
5.式I化合物乙酸乙酯合物的结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶在X-射线粉末衍射在以下2θ度数约为7.48、9.71、10.70、12.52、13.30、13.51、15.08、15.65、17.08、18.47、20.15、21.63、22.77、23.84处有衍射峰。
6.式I化合物四氢呋喃合物的结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶在X-射线粉末衍射在以下2θ度数约为7.27、9.75、10.15、10.44、12.38、14.60、15.16、15.50、18.01、18.37、19.60、21.99、24.20、29.49处有衍射峰。
7.一种结晶组合物，其中根据权利要求1-6中任一项所述的结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上。
8.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-6任一项所述的结晶或权利要求7所述的结晶组合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-6任一项所述的结晶，在制备***的药物中的应用，优选的肿瘤包括肝癌、肾癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、软组织肉瘤、胃癌、甲状腺髓样癌、食管鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、***、输卵管癌。
10.权利要求1-6任一项所述的结晶的制备方法，包括将式I化合物在一定温度下与合适的溶剂混合，然后通过混悬结晶、冷却结晶和/或挥发结晶的方法制备得到。
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