CN102159078B - 作为激酶抑制剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物；其制备方法；含有其作为活性成分的药物组合物；用于治疗与血管生成有关的病状，例如与蛋白质酪氨酸激酶有关的癌症的方法，以及其作为用于在例如人类等温血动物中产生抑制酪氨酸激酶减少作用的药物的用途。

Description

作为激酶抑制剂的化合物
本申请案主张2008年8月19日申请的美国临时申请案61/089,908的权益。
技术领域
本发明涉及化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的药物组合物、用于治疗与血管生成有关的病状(例如与蛋白质酪氨酸激酶有关的癌症)的方法，以及其作为用于在例如人类等温血动物中产生抑制酪氨酸激酶减少作用的药物的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶是一类较大的酶，其跨越细胞膜，并且具有针对生长因子的细胞外结合结构域、跨膜结构域，以及用作激酶来磷酸化蛋白质中的特定酪氨酸残基并由此影响细胞增殖的细胞内部分。酪氨酸激酶可分为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。在常见人类癌症中，例如在乳癌、胃肠癌(例如结肠癌、直肠癌或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中，此类激酶的表达异常。在乳癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌中，涉及到异常的erbB2活性。
正常的血管生成在包括胚胎发育、创伤愈合以及数种女性生殖功能成分在内的多个过程中起到重要作用。不合需要的或病理性血管生成与多种病状有关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤。肿瘤血管生成，即新血管的形成及其渗透性，主要受(来源于肿瘤的)血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)调控，而VEGF是通过至少两种不同的受体起作用：VEGF-R1(Flt-1)和VEGF-R2(KDR、Flk-1)。VEGF KDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性(Endocr.Rev.1992，13，18；FASEB J.1999，13，9)。
大量人类肿瘤，尤其是神经胶质瘤和癌瘤，都高水平表达VEGF和其受体。这就引出一个假说，即，肿瘤细胞释放的VEGF可按副分泌方式刺激毛细血管生长和肿瘤内皮增殖，并通过改进血液供应，加速肿瘤生长。有关VEGF作为体内肿瘤血管生成因子的作用的直接证据已经在抑制VEGF表达或VEGF活性的研究中得到证实。这是利用抗VEGF抗体、利用抑制信号转导的显性阴性VEGFR-2突变体以及利用反义VEGF RNA技术达成。由于抑制了肿瘤血管生成，所有方法都引起体内神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系生长的减少。
三种主要机制在血管生成抑制剂针对肿瘤的活性中起到重要作用：1)抑制血管、尤其是毛细血管生长成血管静止肿瘤(vascular resting tumor)，结果是，由于细胞死亡与细胞增殖之间达到平衡，而不存在净肿瘤生长；2)因血液不会流到肿瘤，也不会从肿瘤流出，由此防止肿瘤细胞迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免正常地内衬在血管中的内皮细胞对周围组织施加副分泌生长刺激作用。
本发明是基于发现了一种意外地抑制VEGF的作用的化合物，所述性质在治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的病状，例如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波氏肉瘤(Kaposi′s)、血管瘤、急慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自体免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血病和伴随视网膜血管增殖的眼病中具有价值。
现已经发现，下文描述的式I化合物是一类新的化合物，其具有有益的药理特性，并且能抑制例如VEGFr、EGFr、c-kit、PDGF、FGF、SRC等蛋白质酪氨酸激酶的活性。这些化合物还是蛋白质酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。
以下文献中公开了结构类似于本发明化合物的化合物实例：WO9717329、WO9722596、WO0047212、WO2002032872、WO2004018430、WO2005073224、WO2005080377、WO2005097134、WO2005097137、WO2005114219、WO2005070891、WO05021553、WO2007084875、WO2007017740、US2005137395、US7253286。
发明内容
本发明涉及式I的化合物
Figure BPA00001308114400021
其中
环Q是双环芳基或双环杂环基部分，其选自：
Figure BPA00001308114400031
R各独立地选自H、卤素、卤代低碳数烷基、低碳数烷基、羟基、低碳数烷氧基、低碳数烷氧基烷氧基、低碳数烯基、低碳数炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；
R1选自H、卤素、卤代低碳数烷基、低碳数烷基、羟基、低碳数烷氧基、低碳数烷氧基烷氧基、低碳数烯基或低碳数炔基；
A选自直接键或-N(R′)-；
B选自直接键、O、-N(R′)-、-C(＝Z)-、-C(＝Z)N(R′)-、亚低碳数烷基-C(＝Z)-或亚低碳数烷基-C(＝Z)N(R′)-；
Z选自O或S；
a选自1、2、3、4或5；
b、c和d各独立地选自1、2或3；
G选自C-R、C-(CN)或N；
当X和Y选自以下情形时，R′和R″不存在：(i)X组合Y为氧或亚甲基；(ii)X为氢，Y为氢；(iii)X为氢，Y为羟基或其光学异构体；
当X和Y选自以下情形时，R′和R″各独立地选自卤代低碳数烷基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、低碳数烷基羟基：(i)X为氢，Y为O、S或其光学异构体；(ii)X与Y都为O或S；或(iii)X为O，并且Y为S；R′与R″任选与X、Y组合形成5到7元环，而且所述环可未经取代或独立地经最多3个取代基取代，
或其药学上可接受的盐。
附图说明
无
具体实施方式
本发明针对可抑制蛋白质酪氨酸激酶的新颖化合物，以及这些化合物的用途，其是用于抑制蛋白质酪氨酸激酶和血管生成，以便治疗有需要的哺乳动物的由过度或不当血管生成引起的赘生性或增生性或者慢性发炎性或血管生成性疾病。
在式(I)的化合物中，
环Q是双环芳基或双环杂环基部分，其选自：
R各独立地选自H、卤素、卤代低碳数烷基、低碳数烷基、羟基、低碳数烷氧基、低碳数烷氧基烷氧基、低碳数烯基、低碳数炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；优选是选自H、卤素、卤代低碳数烷基、低碳数烷基；
R1选自H、卤素、卤代低碳数烷基、低碳数烷基、羟基、低碳数烷氧基、低碳数烷氧基烷氧基、低碳数烯基或低碳数炔基；优选是选自H、卤素、卤代低碳数烷基、低碳数烷基；
A选自直接键或-N(R′)-；优选是选自直接键或-NH-；
B选自直接键、O、-N(R′)-、-C(＝Z)-、-C(＝Z)N(R′)-、亚低碳数烷基-C(＝Z)-或亚低碳数烷基-C(＝Z)N(R′)-；优选是选自-NH-、-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；
Z选自O或S；优选为O；
a选自1、2、3、4或5；优选为1、2或3；
b、c和d各独立地选自1、2或3；优选为1或2；
G选自C-R、C-(CN)或N；优选为C-R或N，更优选为CH；
当X和Y选自以下情形时，R′和R″不存在：(i)X组合Y为氧或亚甲基；(ii)X为氢，Y为氢；(iii)X为氢，Y为羟基或其光学异构体；优选的部分各独立地选自酮、亚甲基或羟基，或所述羟基的光学异构体；
当X和Y选自以下情形时，R′和R″各独立地选自卤代低碳数烷基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、低碳数烷基羟基：(i)X为氢，Y为O、S或其光学异构体；(ii)X与Y都为O或S；或(iii)X为O，并且Y为S；R′与R″任选与X、Y组合形成5到7元环，而且所述环可未经取代或独立地经最多3个取代基取代，优选的部分各独立地选自烷氧基或所述烷氧基的光学异构体、环状缩酮、环状硫缩酮或环状硫氧杂环戊烷(cyclic thioxolane)，其可未经取代或经低碳数烷基、芳基或杂环基取代；
或其药学上可接受的盐。
除非另作说明，否则本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，例如氟和氯。
除非另作说明，否则本文使用的术语“卤代低碳数烷基”包括经1到6个卤素取代的烷基，例如三氟甲基。
除非另作说明，否则本文使用的术语“低碳数烷基”包括具有直链或支链部分的1到6饱和单价烃基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
除非另作说明，否则本文使用的术语“低碳数烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的上文所定义的低碳数烷基，例如-CH2-CH＝CH2。
除非另作说明，否则本文使用的术语“低碳数炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的上文所定义的低碳数烷基，例如-CH2-C≡CH。
除非另作说明，否则本文使用的术语“低碳数烷氧基”包括-O-低碳数烷基，其中低碳数烷基如上文所定义，例如甲氧基和乙氧基。
除非另作说明，否则本文使用的术语“低碳数烷氧基烷氧基”包括-O-低碳数烷基-O-低碳数烷基，其中低碳数烷基如上文所定义，例如-OCH2CH2OCH3。
除非另作说明，否则本文使用的术语“亚低碳数烷基”包括1到6饱和-CH2-基团。
除非另作说明，否则本文使用的术语“氨基”包括-NH2基团、-NH-低碳数烷基或-N(低碳数烷基)2基团，其中低碳数烷基如上文所定义，例如甲基氨基和二甲基氨基。
除非另作说明，否则本文使用的术语“烷基氨基”包括-低碳数烷基-NH2基团、-低碳数烷基-NH-低碳数烷基基团或-低碳数烷基-N(低碳数烷基)2基团，其中低碳数烷基如上文所定义，例如-CH2CH2NHCH3。
除非另作说明，否则本文使用的术语“烷氧基氨基”包括-O-低碳数烷基-NH2基团、-O-低碳数烷基-NH-低碳数烷基基团或-O-低碳数烷基-N(低碳数烷基)2基团，其中低碳数烷基如上文所定义，例如-OCH2CH2NHCH3。
除非另作说明，否则本文使用的术语“芳基”包括由芳香族烃去除一个氢得到的有机基团，例如苯基或萘基，优选苯基，并且其可未经取代，或经一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、卤代低碳数烷基、低碳数烷基、低碳数烯基、低碳数炔基、氰基、低碳数烷基氰基、羟基、低碳数烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨甲酰基、氨基甲酸酯基、脲基、巯基、磺基、低碳数烷基亚磺酰基、低碳数烷磺酰基、磺酰胺；芳基包括一个芳香族环与脂肪族环稠合，例如饱和或部分饱和环，例如四氢萘基。
除非另作说明，否则本文使用的术语“杂环基”包括在各环中宜含有最多四个杂原子的非芳香族单环和稠环，所述杂原子各独立地选自O、N和S，而且所述环可以未经取代或经例如最多3个取代基取代。各杂环宜具有4到7个，优选5或6个环原子。稠合杂环***可包括碳环，并且只需包括一个杂环，此杂环可以是部分饱和或饱和的。杂环基包括单环、双环和三环杂芳族环***，其中可包含最多4个，优选1或2个各选自O、N和S的杂原子。各环可具有4到7个，优选5或6个环原子。双环或三环***可包括碳环。碳环可包括环烷基、环烯基或芳基环。杂环基的实例包括(但不限于)：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡唑烷和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲唑、***、苯并***、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑(thiozole)、苯并噻唑(benzothiozole)、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吲哚啉、吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基-二氧基苯基(methylene-dioxyphenyl)。杂环可任选经取代，而且取代基选自上文定义为芳基取代基的基团。
除非另作说明，否则本文使用的术语“环烷基”包括具有3到8个环碳原子的环状基团，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基可任选经一次或多次取代，取代基选自上文定义为芳基取代基的基团，优选卤素、低碳数烷基。
除非另作说明，否则本文使用的术语“环烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的上文所定义的环烷基。
可以根据以下文献中的描述，测量数种体外酪氨酸激酶抑制活性：Rewcastle，GW，J.Med.Chem.1996，39，918-928；和Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987.Oncogene，1990，5：519-524；The Baculovirus Expression System：A LaboratoryGuide，L.A.King 1992.Sambrook等人，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory Press；O′Reilly等人，1992，Baculovirus ExpressionVectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and CO，New York。
可利用类似于Carpenter等人，J.Biol.Chem.，1979，254，4884；Cohen等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1523；和Braun等人，J.Biol.Chem.，1984，259，2051中所述类似的方法，部分由A-431细胞纯化得到受体酪氨酸激酶。这些测试中有一些也可以就筛选与Millipore Upstate公司签订合同。
实例中所列化合物对各种受体酪氨酸激酶的抑制活性(即IC50值)在亚纳摩尔到微摩尔范围内。
以下体外结果是在MTT分析中本发明实例化合物针对人类肿瘤NSCLC A549细胞系和结肠LOVO细胞系的活性。
                  A549(IC50，μM)    LOVO(IC50，μM)
实例1             0.09               0.2
实例2             0.1                0.3
实例3             0.1                0.4
实例4             0.08               0.4
实例5             0.1                0.4
实例6             0.08               0.4
实例7             0.09               0.2
实例8             0.1                0.3
实例9             0.1                0.4
实例10            0.1                0.4
实例11            0.2                0.7
实例12            0.3                0.9
实例13            0.2                0.9
实例14            0.2                0.7
实例15            0.3                0.9
实例16            0.2                0.7
实例17            0.3                0.9
实例18            0.5                0.8
实例19            0.2                0.7
实例20            0.3                0.9
实例21            0.8                1.1
实例22            0.7                1.1
实例23            0.8                1.2
实例24            1.0                1.5
实例25            0.3                0.9
实例26            0.8                1.1
实例27            0.4                0.9
实例28            1.0                1.5
实例29            0.3                0.9
实例30            0.9                1.0
动物抗肿瘤活性测试可如下所述进行：
将化合物与tween 80和0.5％CMC的悬浮液混合。使用雌性裸小鼠(17-19g)。用0.9％NaCl溶液稀释人LOVO结肠癌(或小鼠HAC肝癌)的腹水(1∶4)，并将0.2ml经皮下注射给各小鼠。将所有动物(n＝12)随机均匀分成测试组和对照组。测试组从肿瘤注射后第2天，每天一次经口投予0.5-500mg/Kg剂量药物，持续18天。第21天处死动物，并提取出两组的各个肿瘤并称重，并且计算抗肿瘤活性百分比的差异。
式I化合物可单独投予，或与一种或多种其它治疗剂组合投予，可能的组合疗法采用固定组合的形式，或者本发明化合物与一种或多种其它治疗剂的投予是彼此交错或独立给予，或是固定组合与一种或多种其它治疗剂的组合投予。
此外，式I化合物尤其可与化学疗法、放射疗法、手术干预或这些疗法的组合结合投予用于肿瘤治疗。如上文所述，如其它治疗策略内容中的辅助疗法一般，长期疗法也是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状况的疗法，或甚至是化学预防疗法(例如，对有风险的患者)。
本发明化合物不仅是用于管理人类，而且还用于治疗其它温血动物，例如有商业用途的动物。此类化合物也可用作上述测试***中的参照标准，以便与其它化合物进行比较。
盐尤其是式I化合物的药学上可接受的盐。所属领域技术人员将显而易见适合的药学上可接受的盐，所述盐包括J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的盐，例如与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有机酸(例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。其它盐也可以使用，例如在分离和纯化式(I)化合物时，并且也包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以是结晶或非结晶形式，如果是结晶形式，那么可任选为水合物或溶剂化物。本发明的范围内包括化学计量的水合物以及含不同量水的化合物。
本发明扩展到所有异构形式，包括式(I)化合物的立体异构体和几何异构形式，包括其对映异构体和混合物，例如外消旋物。不同异构形式可以借助于常规方法彼此分离或拆分，或者任何指定异构体都可以借助常规合成方法或借助立体特异性或不对称合成法获得。
所属领域技术人员将了解各种可用于制备式I所涵盖的化合物的无毒药学上可接受的前药的合成方法。所属领域技术人员将了解各种各样可用于制备本发明化合物的溶剂化物的无毒药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。
可通过口服、经局部、肠胃外、通过吸入或喷雾，或经直肠投予通式I化合物的单位剂量制剂，所述制剂含有常规无毒药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂。尤其优选口服丸剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、糖衣锭等形式。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、皮内、血管内(例如静脉内)、肌肉内、脊柱、鞘内注射等注射或输注技术。此外，还提供一种药物制剂，其包含通式I化合物和药学上可接受的载剂。一种或多种通式I化合物可结合一种或多种无毒药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或佐剂以及必要时使用的其它活性成分而存在。含有通式I化合物的药物组合物可以是适于口服的形式，例如片剂、糖衣锭、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊，或者糖浆或酏剂。
可以根据此项技术中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备供口服的组合物，所述组合物可含有一种或多种选自由以下组成的群组的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致而适口的制剂。片剂含有活性成分及掺混的适于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可例如为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，或者其可以借助已知技术进行包覆，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此使其持续作用较长的时间。例如，可以使用时间延缓材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊的形式存在，其中将活性成分与如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合；或者以软明胶胶囊的形式存在，其中将活性成分与水或如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。
水性悬浮液含有活性成分及掺混的适于制造水性悬浮液的赋形剂。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七烷基亚乙基氧基十六醇)，或氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)，或氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中调配而成。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如上文所述者)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加如抗坏血酸等抗氧化剂来保存。
适于通过添加水而制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂，提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的掺混物。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂已通过上面描述进行了举例。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的胶，例如***胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜味剂调配。所述制剂还可以含有润滑剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
对于药物的直肠或***投予，所述化合物也可以栓剂形式投予。这些组合物可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠或***温度下为液体，并因此将在直肠或***中熔融而释放出药物。这些材料包括可可脂和聚乙二醇。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可以根据此项技术中已知的方法，使用上文提到过的适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常还将无菌不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)也可用于制备注射剂。
本发明化合物也可使用所属领域技术人员已知的方法透皮投予(参见例如：Chien；″transdermal Controlled Systemic Medications″；Marcel Dekker，Inc.；1987；Lipp等人，WO94/04157，94年3月3日)。
通式I化合物可在无菌介质中经肠胃外投予。根据所用媒剂和浓度，药物可以悬浮或溶解于媒剂中。宜将如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等佐剂溶解于媒剂中。
对于投药给非人类动物，还可以将组合物添加到动物饲料或饮用水中。宜调配这些动物饲料和饮用水组合物，以使动物伴随其饮食服用适量的组合物。还宜提供预混物形式的所述组合物以便添加到饲料或饮用水中。
对于本文公开的所有式I化合物使用方案，每日口服剂量方案优选为每公斤总体重0.01到200mg。供注射(包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射)和使用输注技术投予的每日剂量优选为每公斤总体重0.01到200mg。每日直肠剂量方案优选为每公斤总体重0.01到200mg。每日***剂量方案优选为每公斤总体重0.01到200mg。每日局部剂量方案优选为每日一到四次投予0.01到200mg。透皮浓度优选为保持每公斤0.01到200mg每日剂量所需的浓度。每日吸入剂量方案优选为每公斤总体重0.01到200mg。
然而应了解，任何特定患者的具体剂量取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、投药途径，以及***速率、药物组合和经历疗法的特定疾病的严重程度。
本发明化合物优选具有某些药理特性。这些特性包括(但不限于)口服生物利用率、低毒性、低血清蛋白结合和理想的体外和体内半衰期。
多种分析可用于预测这些理想的药理特性。用于预测生物利用率的分析包括跨人肠细胞单层(包括Caco-2细胞单层)输送。可以使用针对所培养肝细胞的毒性预测化合物毒性。化合物通过人体血脑屏障的渗透性可以由静脉内给予所述化合物的实验室动物大脑中所述化合物的含量预测。
血清蛋白结合可以由白蛋白结合分析预测。此类分析描述于Oravcová等人(Journalof Chromatography B(1996)第677卷，第1-27卷)的评述中。
化合物半衰期与化合物剂量频率成反比。可以如Kuhnz和Gieschen[DrugMetabolism and Disposition，(1998)，26，1120-1127]中所述，通过微粒体半衰期分析来预测化合物的体外半衰期。
本发明制备方法的代表性说明提供于方案I-方案IV中。所属领域技术人员将认识到，原料是可以变化的，而且可以使用额外步骤来制备本发明涵盖的化合物。
方案I
Figure BPA00001308114400111
方案II
Figure BPA00001308114400121
方案III
Figure BPA00001308114400122
方案IV
Figure BPA00001308114400131
方案V
Figure BPA00001308114400132
以下式II的实例(但不局限于此)可按与方案I到方案V中所述方法类似的方式制备。
Figure BPA00001308114400133
其中
独立地选自：
a或d为1、2或3；
Y为O或S
环Q独立地选自
Figure BPA00001308114400143
R1是H或F
或其药学上可接受的盐。
以下实例(但不局限于此)也可按与方案I到方案V中所述方法类似的方式制备。
Figure BPA00001308114400151
Figure BPA00001308114400161
或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，需要保护某些反应性官能团以实现上述某些转化。一般说来，有机合成领域技术人员将显而易见对于所述保护基的需求以及连接和去除所述基团所需的条件。所属领域技术人员将认识到，在某些情况下，需要利用不同的溶剂或试剂来实现上述某些转化。
本申请案中所有论文和参考文献(包括专利)的公开内容按引用全文并入本文中。
以下实例将进一步说明本发明，这些实例不应视为将本发明的范围或精神局限于其中描述的具体程序。
原料和各种中间物都可由市售来源获得、由市售有机化合物制备，或使用众所周知的合成方法制备。
制备本发明中间物的代表性方法陈述于以下实例中。
使用了以下缩写，其它缩写均是标准化学式表示。
EtOH：乙醇；MeOH：甲醇；RT：室温；DIPEA：二异丙基乙胺；DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：二甲基氨基吡啶；EtOAc：乙酸乙酯；Et2O：二***；MsCl：甲磺酰氯；eq：相当量；g：克；mg：毫克；ml：毫升；μl：微升；min：分钟
实例1
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]-十一烷)乙氧基]喹啉
制备4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-苯甲氧基喹啉
方法A：
将4-氯-7-苯甲氧基-6-甲氧基-喹啉(WO2008112407，1.5g)与DMAP(1.5eq)、2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚(WO0047212)(1eq)于二噁烷(20ml)中混合。使反应物回流3天，并用EtOAc、水稀释，用EtOAc萃取三次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化，得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-苯甲氧基喹啉(600mg)。
方法B：
将4-氯-7-苯甲氧基-6-甲氧基-喹啉(WO2008112407，1.5g)与3-(2，2-二甲氧基丙基)-2-氟-4-硝基苯酚(WO0047212)(1.5eq)于二噁烷(30ml)中混合。使反应物回流3天，并用EtOAc、水稀释，用EtOAc萃取三次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化，得到7-(苯甲氧基)-4-(3-(2，2-二甲氧基丙基)-2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉(650mg)。将产物与2N HCl(3ml)和丙酮(30ml)混合，并回流6小时。用EtOAc稀释反应物，并用饱和NaHCO3中和，再用EtOAc萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化，得到1-(3-(7-(苯甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟-6-硝基苯基)丙-2-酮(500mg)，将其与铁(500mg)和NH4Cl(50mg)于EtOH/H2O(20ml，4/1)中混合。使反应物回流4小时，滤过硅藻土并蒸发。用EtOAc萃取残余物3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化，得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-苯甲氧基喹啉(250mg)。
将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-苯甲氧基喹啉(600mg)与HCONH4(600mg)和Pd/C(10％，100mg)混合，随后回流30分钟。趁热过滤反应物，并蒸发滤液，用水洗涤，随后过滤，得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉(400mg)。
制备标题化合物
方法C：
将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉(400mg)与1，2-二溴乙烷(2eq)和K2CO3(2eq)于DMF(5ml)中混合。在100℃下加热反应物5小时，并用EtOAc、水稀释，用EtOAc萃取三次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化。将产物与NaI(250mg)于乙腈(15ml)中混合，并回流30小时。冷却反应物，将DIPEA(500μL)和5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]-十一烷(300mg)添加到反应物中，并回流过夜。用EtOAc、水稀释反应物，并用EtOAc萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化，得到标题化合物(150mg)。质谱：(M+1)，520
方法D：
将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉(400mg)与2-二溴-1，1-二甲氧基乙烷(2eq)和K2CO3(2eq)于DMF(5ml)中混合。在100℃下加热反应物8小时，并用EtOAc、水稀释，用EtOAc萃取三次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化。将产物与1N HCl(2ml)于EtOH(10ml)中混合，并回流5小时。蒸发反应物，并用饱和NaHCO3中和，再用EtOAc萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化，得到醛加合物(400mg)，将其与5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]-十一烷(200mg)和NaBH(OAc)3(2eq)于DCM(10ml)中混合。在室温下搅拌反应物2小时，随后用EtOAc、水稀释，并用EtOAc萃取三次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并干燥。蒸发溶液，并用硅胶柱纯化，得到标题化合物(250mg)。质谱：(M+1)，520，
实例2
5-(2-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-酮
将上述实例1的产物(100mg)与1N HCl(4ml)和丙酮(20ml)混合。使反应物回流过夜，并蒸发。用2N NaOH碱化溶液，并用EtOAc萃取。依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并蒸发。利用柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(75mg)。质谱：(M+1)，476
实例3
5-(2-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-醇
将上述实例2的产物(75mg)溶解于MeOH(8ml)中，并在室温下搅拌。将NaBH4(75mg)添加到反应物中，并在室温下搅拌30分钟。蒸发反应物，并利用柱色谱法纯化，得到标题化合物(60mg)。质谱：(M+1)，478
实例4
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉
将上述实例2的产物(60mg)溶解于DMF(4ml)中，并在0℃下冷却。将NaH(1.1eq)添加到反应物中，并搅拌10分钟。向反应物中添加TsOMe(1.2eq)，在80℃下加热溶液2小时。用水中止反应，并用EtOAc萃取，随后依次用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶液，并利用二氧化硅柱纯化，得到标题产物。质谱：(M+1)，492
实例5
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉
将上述实例2的产物(50mg)溶解于无水四氢呋喃(5ml)中，并将Nysted试剂(1.5eq，20％溶液)添加到反应物中。在室温下搅拌反应物2天，并用NH4Cl溶液中止反应，用EtOAc萃取，随后依次用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，用硅胶柱纯化，得到标题化合物。质谱：(M+1)，474
实例6
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]-十一烷)丙氧基]喹啉
按与实例1类似的方式，使用1，3-二溴丙烷代替方法C中的1，2-二溴乙烷，或使用3-溴-1，1-二甲氧基丙烷代替方法D中的2-溴-1，1-二甲氧基乙烷，来制备标题化合物。质谱：(M+1)，534
实例7
5-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-酮
按与实例2类似的方式，以实例6化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，490
实例8
5-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-醇
按与实例3类似的方式，以实例7化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，492
实例9
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉
按与实例4类似的方式，以实例8化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，506
实例10
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉
按与实例5类似的方式，以实例7化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，488
实例11
6-(6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例1类似的方式，使用6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺代替方法A中的2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚，制备标题化合物。质谱：(M+1)，560
实例12
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例2类似的方式，以实例11化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，516
实例13
6-(7-(2-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例3类似的方式，以实例12化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，518
实例14
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例4类似的方式，以实例13化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，532
实例15
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例5类似的方式，以实例12化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，514
实例16
6-(6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例6类似的方式，使用6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺代替2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚，制备标题化合物。质谱：(M+1)，574
实例17
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例7类似的方式，以实例16化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，530
实例18
6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例8类似的方式，以实例17化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，532
实例19
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例9类似的方式，以实例18化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，546
实例20
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
按与实例10类似的方式，以实例17化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，528
实例21
6-(6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例1类似的方式，使用6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺代替方法A中的2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚，制备标题化合物。质谱：(M+1)，556
实例22
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例2类似的方式，以实例21化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，512
实例23
6-(7-(2-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例3类似的方式，以实例22化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，514
实例24
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例4类似的方式，以实例23化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，528
实例25
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例5类似的方式，以实例22化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，510
实例26
6-(6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例6类似的方式，使用6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺代替2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚，制备标题化合物。质谱：(M+1)，570
实例27
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例7类似的方式，以实例26化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，526
实例28
6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例8类似的方式，以实例27化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，528
实例29
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例9类似的方式，以实例28化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，542
实例30
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
按与实例10类似的方式，以实例27化合物为原料，制备标题化合物。质谱：(M+1)，524
盐形成的实例：
将实例1(或实例2到实例30)的化合物(100mg)溶解于EtOAc(5ml)中，并向溶液中添加2N HCl/***溶液(0.5ml)。蒸发溶液，得到呈固体的盐酸盐。
可按类似方式制备出其它药学上可接受的盐，例如氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，或琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐或萘磺酸盐。其可在较高温度下，用EtOH、MeOH或异丙醇以及其它药学上可接受的溶剂制得。
制剂实例：
以下为制剂的实例，这些实例只是说明性的，不能解释为限制性的。
制剂实例1：
各胶囊含有：
            化合物实例1         100.0mg
            (或实例2到实例30)
            玉米淀粉            23.0mg
            羧甲基纤维素钙      22.5mg
            羟丙基甲基纤维素    3.0mg
            硬脂酸镁            1.5mg
                                150.0mg
制剂实例2：
溶液含有：
            化合物实例20        1到10g
            (或实例2到实例30)
            乙酸或氢氧化钠      0.5到1g
            对甲基苯甲酸乙酯    0.1g
            纯水                88.9到98.4g
                                100.0g
制剂实例3：
供与饲料掺混的粉剂含有：
            化合物实例20        1到10g
            (或实例2到实例30)
            玉米淀粉            98.5到89.5g
            轻质无水硅酸        0.5g
                                100.0g

Claims (7)

1.一种式II化合物或其药学上可接受的盐，
式II
其中
Figure FDA0000471628130000012
独立地选自：
Figure FDA0000471628130000013
a为1、2或3；
d为1、2或3；
Y为O或S；
环Q独立地选自
R1为H或F。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：
Figure FDA0000471628130000021
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[2-(5,8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]-十一烷)乙氧基]喹啉，
5-(2-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-酮，
5-(2-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-醇，
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉，
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉，
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(5,8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]-十一烷)丙氧基]喹啉，
5-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-酮，
5-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2.4]-庚-7-醇，
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉，
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉，
6-(6-甲氧基-7-[2-(5,8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(7-(2-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-[3-(5,8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-[2-(5,8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(7-(2-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-[3-(5,8-二氧-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，
6-(6-甲氧基-7-(3-(7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺；
或选自以下的药学上可接受的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐或萘磺酸盐。
4.一种制备根据权利要求1所述的具有式II的化合物的方法，其是利用以下化学过程表示：
Figure FDA0000471628130000061
和
Figure FDA0000471628130000062
其中b和c为1。
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、2或3中任一权利要求所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载剂。
6.权利要求1、2或3中任一权利要求所述的化合物在制备治疗癌症药物方面的应用。
7.权利要求1、2或3中任一权利要求所述的化合物在制备治疗血管生成药物方面的应用。
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