CN107001326B - 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物。本申请所提供的1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐可用于治疗非小细胞肺癌，且相对于安慰剂，能显著提高非小细胞肺癌患者的无进展生存期。本申请所提供的1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐可用于治疗肺腺癌，且相对于安慰剂，能显著提高肺腺癌患者的无进展生存期。

Description

抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年12月09日向中国国家知识产权局提交的第201410749394.0号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药技术领域，本申请涉及喹啉衍生物用于抗肿瘤的用途。具体而言，本申请涉及喹啉衍生物在治疗非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)中的用途。
背景技术
癌症是世界许多地区的主要公共健康问题。其中，肺癌由于发病率和死亡率高，成为全世界癌症死亡的主要原因之一，对于非小细胞肺癌(NSCLC)而言，尽管含铂联合化疗可以改善患者的生存期，但是晚期非小细胞肺癌的预后仍然极差，5年生存率小于10％。已报道为提高存活率需要对肺癌的肿瘤发生和化学抗性机制作进一步研究(Jemal A等，CancerStatistics，CACancer.J.Clin.，56，106-130，2006)。基于细胞形态，腺癌是常见的NSCLC组织学分型(Travis等，Lung Cancer Principles and Practice，Lippincott-Raven，NewYork，361-395，1996)。NSCLC的一线化学疗法方案通常含有含铂双药，它指向基于铂的药物(顺铂或卡铂)中添加第二化学疗法药物(太平洋紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)等)(达达里奥等人，2010；国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，2010年第2版(D′Addario et al.，2010；NationalComprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology，Non-Small Cell Lung Cancer，V.2.2010))。对于晚期非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌，尽管驱动基因的靶向治疗取得一定的临床疗效，但是最后都会出现耐药导致疾病的进展，而且对于非驱动基因的肺腺癌的治疗，目前仍以铂类为基础的联合化疗为主。因此，非小细胞肺癌及其组织学分型肺腺癌，仍有待开发更多的药物，以期达到更好的治疗效果，改善生存率，给患者带来实质性益处。
发明概述
一方面，本申请提供了治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐。
Figure GPA0000225794470000031
另一方面，本申请提供了具有如上结构式的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
再一方面，本申请提供了治疗非小细胞肺癌的具有如上结构式的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
发明详述
一方面，本申请提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐。
Figure GPA0000225794470000032
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期非小细胞肺癌和/或转移性非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗EGFR突变阴性的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗肺腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期肺腺癌和/或转移性肺腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗EGFR突变阴性的肺腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure GPA0000225794470000041
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、***、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
上述治疗方法中，给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5～5，优选2∶0.5～3，较优选2∶0.5～2，更优选2∶0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
另一方面，本申请还提供了具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
Figure GPA0000225794470000051
在本申请的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期非小细胞肺癌和/或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。
在本申请的一些实施方案中，还提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗EGFR突变阴性的非小细胞肺癌的药物中的用途。
在本申请的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺腺癌的药物中的用途。
在本申请的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗EGFR突变阴性的肺腺癌的药物中的用途。
在本申请的一些实施方案中，还提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期肺腺癌和/或转移性肺腺癌的药物中的用途。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
在化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。
再一方面，本申请还提供了一种治疗非小细胞肺癌的具有如下结构式的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
Figure GPA0000225794470000061
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期非小细胞肺癌和/或转移性非小细胞肺癌的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗EGFR突变阴性的非小细胞肺癌的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗肺腺癌的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期肺腺癌和/或转移性肺腺癌的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种治疗EGFR突变阴性的肺腺癌的化合物I或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有3毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有8毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在本申请中，例如，对于片剂或胶囊剂而言，“以单位剂量为基础含有12mg的化合物I”意味着最终制成的每片片剂或每颗胶囊剂中含有12mg的化合物I。
在一些特定的实施方案中，其中所述的药物组合物以单位剂量为基础含有8、10或12毫克化合物I或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物I可以配制为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、***、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
所述的药物组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、***、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或上述药物组合物。例如在给药期内每天给予化合物I或上述药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5～5，优选2∶0.5～3，较优选2∶0.5～2，更优选2∶0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，化合物I或上述药物组合物可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或上述药物组合物。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
本文中，“晚期”，是指根据病变的程度和并发疾病对非小细胞肺癌进行分期，例如可以是按照AJCC cancer staging manual肺癌分期***中TNM分类法的III-IV期的非小细胞肺癌，在一些实施方案中，晚期非小细胞肺癌为IIIB-IV期的非小细胞肺癌。
本文中，“EGFR”是指表皮生长因子受体。
对本领域技术人员而言，“EGFR突变阴性”通常是指按照临床诊断常用的基因检测方法未检测到EGFR基因突变。EGFR突变状态可用多种方法进行检测，DNA突变检测是检测EGFR状态的首选方法，多种DNA突变检测分析可以用于检测肿瘤细胞的EGFR突变状态，对于非小细胞肺癌患者最常见的EGFR突变为外显子19缺失和外显子21突变，外显子18-21(或仅外显子19和21)的直接DNA测序是一种合理的选择。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量计算得到。
本文中，给予化合物I的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。给药的周期可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病控制的使用量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
本文中，无进展生存期P25是指参与统计的患者中，75％的患者疾病无进展的时间；无进展生存期P50是指参与统计的患者中，50％的患者疾病无进展的时间；无进展生存期P75是指参与统计的患者中，25％的患者疾病无进展的时间；无进展生存期均值是指参与结果统计的患者的无进展生存期的平均数值。
具体实施例
以下以具体的实施例说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于所述的实施例范围。
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐
Figure GPA0000225794470000101
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式的实施例的制备方法，制备得到标题化合物。
实施例2 含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)的胶囊
Figure GPA0000225794470000102
将化合物I的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
实施例3
在患有可测量病灶的经病理学确诊为非小细胞肺癌、接受过二线及以上治疗或无法耐受治疗的和接受其它细胞毒性药物、放疗或手术超过四周的患者中，实施了随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验研究。在该研究中，与安慰剂对照，初步评价化合物I二盐酸盐胶囊治疗非小细胞肺癌患者的有效性。评价主要指标是疾病无进展生存期(PFS)。在该研究中有117例非小细胞肺癌患者入组，其中随机57例入组安慰剂组，随机60例入组化合物I二盐酸盐组，这些患者的年龄在18-70岁之间。
上述符合条件的非小细胞肺癌患者，接受化合物I二盐酸盐/安慰剂进行临床试验。按每天1次，每次12mg/0mg剂量，连续用药2周停1周，即3周(21天)为一周期方案；直至研究者认为患者不适合继续用药或疗效评价为疾病进展(PD)时用药结束。
研究结果：共招募117例非小细胞肺癌患者入组，其中随机57例入组安慰剂组，随机60例入组化合物I二盐酸盐组，目前进行数据统计的安慰剂组有43例，化合物I二盐酸盐组有32例，其余病例因试验过程中受试者脱落或者剔除或受试者还未出组，仍在访视中，未纳入数据统计中。统计结果如下表所示：
Figure GPA0000225794470000111
上述结果显示，化合物I二盐酸盐可以显著延长非小细胞肺癌患者的无进展生存期。
实施例4
在患有可测量病灶的经病理学确诊为肺腺癌、接受过二线及以上治疗或无法耐受治疗的和接受其它细胞毒性药物、放疗或手术超过四周的患者中，实施了随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验研究。在该研究中，与安慰剂对照，初步评价化合物I二盐酸盐胶囊治疗肺腺癌患者的有效性。评价主要指标是疾病无进展生存期(PFS)。在该研究中有104例肺腺癌患者入组，其中随机50例入组安慰剂组，随机54例入组化合物I二盐酸盐组，这些患者的年龄在18-70岁之间。
上述符合条件的肺腺癌患者，接受化合物I二盐酸盐/安慰剂进行临床试验。按每天1次，每次12mg/0mg剂量，连续用药2周停1周，即3周(21天)为一周期方案；直至研究者认为患者不适合继续用药或疗效评价为疾病进展(PD)时用药结束。
研究结果：共招募104例肺腺癌患者入组，其中随机50例入组安慰剂组，随机54例入组化合物I二盐酸盐组，目前进行数据统据的安慰剂组有37例，化合物I二盐酸盐组有30例，其余病例因试验过程中受试者脱落或者剔除或受试者还未出组，仍在访视中，未纳入数据统计中。统计结果如下表所示：
Figure GPA0000225794470000121
根据上述结果，化合物I二盐酸盐可以显著延长肺腺癌患者的无进展生存期。
实施例5
A)病史
女，45岁，1968年1月11日出生，无吸烟史，有高脂血症的病史，2011年1月6日行支气管刷检，提示非小细胞癌，腺癌的可能性大。结合影像学检查结果，临床诊断：右下肺腺癌，右胸膜转移，双肺转移，纵隔***转移，脑转移(T4N2M1b，IV期)。2011年1月20日至2011年4月1日接受了4周期培美曲塞+顺铂化疗，最佳疗效评价是SD(病情稳定)；后2011年5月5日至2012年5月30日接受厄洛替尼治疗，最佳疗效评价是PR(部份缓解)；2012年6月4日至2012年8月18日接受4周期多西他塞+奈达铂治疗，最佳疗效评价是SD(病情稳定)；后2012年12月3日至2013年8月3日接受厄洛替尼治疗，最佳疗效评价是SD(病情稳定)；2013年5月13日至2013年8月10日接受5周期吉西他滨+卡铂的治疗，最佳疗效评价是PR(部份缓解)。
在2013年9月3日开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的化合物I二盐酸盐胶囊进行治疗。
B)治疗的毒性和反应评估
在每隔3周的随访中，对治疗毒性进行了评估，并且每间隔1-2星期对血细胞数量和血液化学进行分析，采用CT断层扫描进行疗效反应评估。
C)CT结果
在用化合物I二盐酸盐治疗6个星期后，2个可评价病灶之和由45.7mm就缩小到31.43mm(降低31.22％)，在持续用药的10个周期(210天)时，病灶缩小至26mm(降低43.1％)，最优疗效评价是PR(部份缓解)。
D)耐受性
总体来说用化合物I二盐酸盐进行治疗的耐受性良好，血细胞数量等常规检查变化不显著。
实施例6
A)病史
一位67岁高龄的离退休妇女，吸烟30年(20支/天)，10年前曾行甲状腺腺瘤切除术。曾行支气管刷检，提示非小细胞癌，腺癌的可能性大。结合影像学检查结果，临床诊断：左肺上叶腺癌，双肺转移，纵隔***转移，双锁骨上***转移(T4N3M1a，IV期)。伴多发腔隙性脑梗塞、心包积液和胆内胆管结石等疾病。2013年8月1日至2013年9月1日接受了一周期TP方案(紫杉醇与顺铂)化疗，疗效不佳。随后更改化疗方案，于2013年12月26日至2014年1月15日期间行GP方案(吉西他滨与顺铂)继续化疗一周期，疗效仍不佳。2014年1月20日，尝试使用盐酸埃克替尼片125mg po tid，疗效不详。2014年2月27日在影像学CT中发现左肺上叶前段病灶长径37mm，纵隔***病灶短颈21mm，另在双肺、左肺门***、双锁骨上***等部位存在其他多发病灶。肿瘤标志物CEA检查结果异常，高达107.41ng/mL。
2014年2月28日开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的化合物I二盐酸盐胶囊进行治疗。
B)CT结果
用化合物I二盐酸盐治疗后，患者的肿瘤靶病灶长径之和有相当大的降低。在服用化合物I二盐酸盐前，2个可测量的靶病灶直径之和为58mm(左肺上叶前段病灶37mm，纵隔***病灶21mm)。开始用化合物I二盐酸盐治疗后的三个星期时靶病灶直径之和降至36mm，降低37.9％(左肺上叶前段病灶18mm，纵隔***病灶18mm)；六个星期时靶病灶直径之和降至29mm，降低50％(左肺上叶前段病灶14mm，纵隔***病灶15mm)；九个星期时靶病灶直径之和降至26mm，降低55.2％(左肺上叶前段病灶10mm，纵隔***病灶16mm)；十二个星期时靶病灶直径之和依然降至26mm，降低55.2％(左肺上叶前段病灶10mm，纵隔***病灶16mm)；十五个星期时靶病灶直径之和降至25mm，降低56.9％(左肺上叶前段病灶10mm，纵隔***病灶15mm)。非靶病灶均未进展，也未出现新发病灶。截止到2014年12月4日，患者已经接受化合物I二盐酸盐治疗279天，在第14治疗周期时仍继续服用化合物I二盐酸盐，肿瘤继续应答且临床表现仍良好。
C)耐受性
用化合物I二盐酸盐治疗总体耐受良好。血常规变化不显著，治疗期间，未见与药物相关的心脏毒性。
实施例7
一名62岁女性患者，2014年6月2日经CT检查发现左肺癌，双肺转移，双肺门及纵膈、右锁骨上***转移，并ECT提示骨转移，颅MRI提示左额叶转移。行CT引导下肺穿刺确诊为非小细胞肺癌腺癌，基因检测EML4-ALK融合基因无突变，EGFR基因无突变。
2014年6月9日至2014年9月25日给予顺铂和培美曲塞化疗6周期，最佳疗效PR，期间出现II度胃肠道反应，无骨髓抑制。2014年10月17日至2014年11月1日出院期间口服替吉奥胶囊2周，咳嗽减轻，轻度胸闷。2015年1月27日检查发现疾病进展，于2015年1月31日至2015年6月21日给予埃克替尼联合多西他赛化疗6周期，最佳疗效SD。2015年7月8日参加化合物I二盐酸盐胶囊的临床研究，并于当日开始每日一次口服12mg(连续用药2周停1周为一个治疗周期)剂量的化合物I二盐酸盐胶囊进行治疗。
2015年7月29日患者接受治疗1周期，增强CT提示左肺上叶癌伴阻塞性炎症，双肺转移，双肺下叶小叶间间隔增厚，左肺门及纵膈***转移，右侧锁骨上***肿大，考虑双侧叶间胸膜转移，部分较好转，部分变化不显著，按RECIST1.1评价最佳疗效已达PR。
2015年8月20日患者头部增强CT提示左颞叶结节灶较基线略缩小。
2015年11月12日增强CT提示病情持续被控制，经确认疗效仍为PR。截至申请日，患者不良反应基本可耐受，仍在继续接受治疗。
实施例8
一名62岁男性，2013年3月经CT引导下肺穿刺确诊为非小细胞肺癌鳞癌，颅MRI提示左额叶转移。基因检测EML4-ALK融合基因无突变，EGFR基因无突变。
2013年3月26日至2013年6月5日给予顺铂和吉西他滨，化疗4周期，最佳疗效SD，上述化疗结束后行肺部局部放疗一周期，期间不良反应轻。2013年9月9日至2013年10月6日给予顺铂和吉西他滨化疗2周期。2013年12月复查CT，提示病情进展。2014年3月24日给予多西他赛化疗一周期，化疗后出现骨髓抑制，口腔感染、肺炎，对症处理后好转。2014年12月10日复查CT提示：1.右上肺门软组织影，较前增大；2.双肺多发肺大泡，较前变化不大；3.双肺炎症，范围较前缩小；4.左侧锁骨上、纵膈内及右肺门多发***，较前略增大。2015年1月7日至2015年1月29日给予吉西他滨和奈达铂(NDP)，化疗后出现III度骨髓抑制，给予升白后恢复。2015年3月4日复查CT提示右肺肿块较前增大。2015年3月6日口服替吉奥治疗。2015年5月27日复查CT提示进展。2015年6月2日病理诊断提示：右肺鳞癌放化疗后，(右肺)低分化癌。
2015年6月4日开始每日一次口服12mg的化合物I二盐酸盐的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。2015年6月25日患者接受治疗1周期，增强CT提示右肺门软组织密度肿块，较前略缩小；左侧锁骨上、纵膈内及右肺门多发***；双肺炎症，范围较前变化不大，双肺多发肺大泡，较前变化不大；按RECIST1.1评价为SD(小)，靶病灶总和为66mm，较基线缩小10mm。
2015年07月15日患者增强CT提示右肺门软组织密度肿块，较前略缩小。靶病灶总和为63mm；2015年9月8日增强CT提示病灶进一步缩小，靶病灶总和57mm；2015年10月16日增强CT提示病灶缩小，较前变化不大，靶病灶总和56mm；截至申请日，患者不良反应基本可耐受，仍在继续接受治疗。

Claims (17)

1.具有如下结构式的化合物I的二盐酸盐在制备用于有需要的患者中治疗肺腺癌的药物中的用途，其中所述患者是人，
Figure FDA0002258556680000011
2.如权利要求1所述的用途，其中所述肺腺癌为晚期肺腺癌和/或转移性肺腺癌。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述肺腺癌为EGFR突变阴性的肺腺癌。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述患者是在先接受过二线及以上治疗或无法耐受治疗的和接受其他细胞毒性药物、放疗或手术超过四周的患者。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述患者是在先接受过二线治疗的患者。
6.如权利要求4所述的用途，其中所述患者是在先接受过细胞毒性药物治疗的患者。
7.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中化合物I的二盐酸盐被配置成适合口服的制剂。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述适合口服的制剂是片剂或者胶囊。
9.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中化合物I的二盐酸盐以连续施用2周停药1周的方案施用。
10.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中施用化合物I的二盐酸盐的日剂量为3毫克至30毫克。
11.如权利要求10所述的用途，其中施用的日剂量为5毫克至20毫克。
12.如权利要求10所述的用途，其中施用的日剂量为8毫克至16毫克。
13.如权利要求10所述的用途，其中施用的日剂量为8毫克至12毫克。
14.如权利要求10所述的用途，其中施用的日剂量为8毫克、10毫克或12毫克。
15.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物I的二盐酸盐每日施用一次。
16.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述化合物I的二盐酸盐是通过口服施用的。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述化合物I的二盐酸盐通过口服施用，且施用的日剂量为12毫克。
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