CN102875617A - 栀子苷衍生物及其制备方法及其在抗炎中的用途 - Google Patents

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汤文建
张红
王静
李�荣
史天路
臧洪梅
吕雄文
李俊
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Abstract

本发明公开了栀子苷衍生物的结构通式，其中R1为-OR’ 1、-S R’ 2 、-NR’ 2 R’ 3；R’ 1为H、C1~ C6的烷基， R’ 2 R’ 3为H、C1~ C6的脂肪烃基或芳香烃基；R2为-O R’ 4；R’ 4为H、烷基、酰基。本发明还公开了该栀子苷衍生物的制备方法，步骤简略为：将栀子苷酰基化得衍生物、将栀子苷水解酰基化得衍生物、进一步在缩合剂作用下反应得衍生物、再在氨的甲醇溶液中生成得衍生物。本发明还公开了该栀子苷衍生物在抗炎中的用途，并以验证试验进行了说明。本发明的优点在于，将栀子苷通过衍生反应制备出新的衍生物，并在此衍生物的基础上成功地应用于抗炎的技术领域中，取得了良好的效果。

Description

栀子苷衍生物及其制备方法及其在抗炎中的用途
技术领域
本发明涉及一种栀子苷衍生物及其制备方法及其在抗炎中的用途。 
背景技术
栀子苷是从茜草科植物栀子的干燥成熟果实中运用高科技生产工艺提取精制而成的产品。栀子苷为环烯醚萜苷类化合物，异名京尼平苷，都梅子素葡萄糖苷去羟栀子苷。栀子苷有多种用途，不同条件的发酵，可以制成天然食用着色剂栀子蓝和栀子红，也是用于治疗心脑血管、肝胆等疾病及糖尿病的原料药物。 
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种栀子苷衍生物。 
一种栀子苷衍生物，其化学结构通式为： 
Figure BDA0000212858791
结构通式中，R1为-OR’ 1、-S R’ 2 、-NR’ 2 R’ 3； 
R’ 1为H、C1~ C6的烷基， R’ 2 R’ 3为H、C1~ C6的脂肪烃基或 芳香烃基； 
R2为-O R’ 4； 
R’ 4为H、烷基、酰基。 
进一步地，结构通式中，R1为-OR’ 1、-NR’ 2 R’ 3； 
R’ 1为H、C1~ C6的烷基， R’ 2 R’ 3为H、C1~ C6的脂肪烃基或芳香烃基，其中C1~ C6的脂肪烃基中可以含有杂原子，也可以不含有杂原子； 
R2为-O H、-OAc。 
进一步地，上述栀子苷衍生物包括： 
R1为-OH，R2为-OAc的栀子苷衍生物； 
R1为-NHCH3，R2为-OAc 的栀子苷衍生物； 
R1为-NH(CH2)3CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物； 
R1为-NHCH2CH(OH)CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物； 
R1为-NHC6H5，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物； 
R1为-O CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物； 
R1为-NHCH3，R2为-OH 的栀子苷衍生物； 
R1为-NHC6H5，R2为-OH 的的栀子苷衍生物。 
本发明要解决的技术问题之二是提供制备上述栀子苷衍生物的方法。 
一种制备上述栀子苷衍生物的方法，其步骤包括： 
（1）将栀子苷和过量的吡啶混合搅拌，冰水浴冷却后滴加过量乙酸酐，反应完全后减压蒸去溶剂，并使用二氯甲烷溶解，纯化得 R1为-O CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物； 
（2）（3）将栀子苷加入足量的NaOH溶液，加热至55~65°C搅拌进行水解反应，反应完全后减压浓缩至干，将浓缩物和过量的吡啶混合搅拌，冰水浴冷却后滴加过量乙酸酐，反应完全后减压蒸去溶剂，并使用二氯甲烷溶解，纯化得R1为-OH，R2为-OAc的栀子苷衍生物； 
（4）将所得R1为-OH，R2为-OAc的栀子苷衍生物添加缩合剂、无水二氯甲烷、以及相同当量的甲胺、乙胺、正丁胺、二甲胺、苯胺、三氟苯胺、溴苯胺、6.5~7.0ml异丙醇胺、磺胺嘧啶、磺胺、正丁醇混合搅拌，冰水浴冷却，再加入NEt3，减压蒸去溶剂，纯化得R1为-NHCH3，R2为-OAc 的栀子苷衍生物、R1为-NH(CH2)3CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物、R1为-NHCH2CH(OH)CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物、R1为-NHC6H5，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物； 
将所得R1为-NHCH3，R2为-OAc 的栀子苷衍生物、R1为-NHC6H5，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物加入甲醇的氨水溶液，搅拌反应，减压浓缩至干，再加入少量丙酮溶解，加氯仿析晶，得R1为-NHCH3，R2为-OH 的栀子苷衍生物、R1为-NHC6H5，R2为-OH 的的栀子苷衍生物。 
进一步地，在减压蒸去溶剂前，使用乙酸乙酯萃取2~3次，合并有机相，再用无水Na2SO4干燥。 
进一步地，上述缩合剂为质量百分比为50~70%的EDC·HCl和30~50%的HOBt。 
该制备方法的反应步骤可由如下简略图表表示： 
Compound: R：
1a -OH
1b -NHCH3
1c -NH(CH2)3CH3
1d -NHCH2CH(OH)CH3
1e -NHC6H5
1j -OCH3
2b -NHCH3
2c -NHC6H5
本发明要解决的技术问题之三是提供制备上述栀子苷衍生物在抗炎中的用途。 
上述栀子苷衍生物的抗炎活性测定： 
实验原理： 
***素PGE2是炎症反应的重要的炎症介质。在本发明中采用体外给药方式，研究本发明的栀子苷衍生物抑制佐剂性关节炎（adjuvant arthritis, AA）大鼠腹腔巨噬细胞（PMф）合成PGE2的活性，筛选出抗炎活性高的栀子苷衍生物。 
1、栀子苷衍生物抑制AA大鼠 PMф合成PGE2的实验 
AA大鼠模型及腹腔巨噬细胞的制备 
造模采用大鼠，将弗氏完全佐剂（CFA，终质量浓度10 g/L）用左后足跖部皮下注射法，一侧一次注入0.1mL。4 周后，造模成功。 
股动脉放血处死AA大鼠，浸入0.1%新洁尔灭溶液浸泡消毒5 min，取出大鼠，置于无菌纸上，腹面朝上，用镊子提起大鼠下腹部皮肤，剪开一小口，撕开皮肤，完全暴露腹膜，用镊子提起腹膜，向腹腔中注入5 ml PBS，针尖朝上，针孔向下，避开肠和脂肪，用镊子夹一个酒精棉球轻柔腹部，抽出灌洗液，重复一次，合并灌洗液与10 ml离心管，于4 oC、2000 rpm/min离心10 min，倒去上清液，用少量的PBS清洗离心管的管壁，倒去PBS后，用含10%小牛血清的DMEM将细胞沉淀吹打均匀，合并所有细胞悬液，进行细胞计数，调细胞浓度为2×106个/ml。 
PGE2的产生与检测 
用含10%小牛血清的DMEM培养液制备的大鼠腹腔巨噬细胞悬液（2×10 6个/ml），将细胞悬液种于24孔培养板上，每孔加1 ml腹 腔巨噬细胞悬液，置37 oC、5%CO2培养箱培养2 h，待巨噬细胞贴壁后，弃去上清液，并用PBS清洗3遍，除去非粘附细胞，获单层巨噬细胞。各给药组各加含相应浓度药物的培养液1ml、正常组和模型组加培养液，每组设3个复孔；模型组和给药组每孔各加10 μl含LPS的PBS（LPS终浓度为3 μg/ml），正常组加10 μl不含LPS的PBS。置37 oC、5%CO2培养箱培养24 h，收集培养液的上清液（含PGE2），于4 oC、3000 rpm/min离心10 min 去除颗粒和聚合物，-20 oC保存待测。PGE2含量测定按ELISA试剂盒说明进行操作。所得结果见表1： 
表1    栀子苷衍生物抑制AA大鼠PMф合成 PGE2实验结果（
Figure BDA0000212858793
 ） 
Figure 2012103369108100002DEST_PATH_IMAGE001
1a -2c为栀子苷衍生物；与正常组比较，P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。 
***素PGE2是炎症反应的重要的炎症介质。本发明采用体外给药方式，研究栀子苷衍生物抑制AA大鼠PMф合成PGE2的活性，筛选出抗炎活性高的栀子苷衍生物。实验结果表明：本发明提供的栀子苷衍生物1a、1c、2c、1i在10-4 mol/L、10-5 mol/L浓度下都显著降低AA大鼠PMф分泌PGE2的量；其中，1c、2c、1i表现出明显的量效关系。另外其体外抑制AA大鼠PMф合成PGE2的半数抑制浓度IC50值均比较低（IC50值越低，表明化合物抑制PGE2合成的能力越强）（见表1数据）。 
已报道过的栀子苷衍生物从未见在10-位及2',3',4',5'-位的五个羟基乙酰化和/或11-位引入不同长度碳链的饱和和/或芳香氨取代的产物，因此本发明提供的栀子苷衍生物在结构、成份上与已知的栀子苷衍生物不同，他们是全新的化合物。而且其制备方法也是未见报道的。 
通过本实验验证了本发明的栀子苷衍生物在抗炎中的用途，在抑制AA大鼠PMф合成PGE2的活性抗炎活性实验中，IC50值明显低于其母体栀子苷，故本发明的栀子苷衍生物能成为实际用于临床治疗的抗炎药。 
具体实施方式
下面根据实施例对本发明作进一步详细说明。 
Figure BDA0000212858795
Compound: R：
1a -OH
1b -NHCH3
1c -NH(CH2)3CH3
1d -NHCH2CH(OH)CH3
1e -NHC6H5
1j -OCH3
2b -NHCH3
2c -NHC6H5
实施例1   衍生物1j的制备 
将8.0 g栀子苷（GS）、60 ml吡啶依次加入单口瓶，搅拌，冰水浴冷却，然后滴加20 ml乙酸酐，滴加完毕，撤去冰浴。TLC跟踪直至原料完全反应后，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水Na2SO4 干燥。减压蒸去溶剂，所得淡黄色油状物粗产物用少量二氯甲烷溶解，硅胶柱层析纯化，得化合物1j 5.63 g。 
实施例2  衍生物1a的制备 
将8.0 g栀子苷（GS）、41.6 ml 4%的NaOH溶液依次加入100 ml单口瓶，加热至60 oC，搅拌反应1 h左右。TLC检测是否反应完全（展开剂：氯仿/甲醇 = 5 : 1）。反应完全后，减压浓缩至干，得GSA 7.43 g。再将7.4 g GSA、60 ml吡啶依次加入单口瓶，搅拌，冰水浴冷却，然后滴加20 ml乙酸酐，滴加完毕，撤去冰浴。TLC跟踪直至原料完全反应后，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水Na2SO 4干燥。减压蒸去溶剂，所得淡黄色油状物粗产物用少量二氯甲烷溶解，硅胶柱层析纯化，得化合物1a 5.42 g。 
实施例3   衍生物1b~1e的制备 
将3.0 g衍生物1a、1.5 g EDC·HCl、0.98 g HOBt、20 ml无水二氯甲烷及相同当量的甲胺、正丁胺、异丙醇胺、苯胺依次加入100 ml的单口瓶中，搅拌，冰水浴冷却，搅拌20 min。加入176 μl NEt3，撤去冰水浴。TLC跟踪直至原料完全反应后，二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，乙醇重结晶（或者硅胶柱层析纯化）。 
实施例4 衍生物2b, 2c的制备 
将一定量的衍生物1b, 1f加入到反应瓶中，再加入甲醇的氨水溶液，室温搅拌反应，TLC跟踪直至原料完全反应后（展开剂：乙酸乙酯比乙醇 = 3:1），待反应完全后，将反应液减压浓缩至干，得无色油 状物，再加入少量丙酮溶解，加氯仿析晶，得白色粉末。 
1a: m.p: 135-136 oC 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.20 (m, 15 H), 2.23 (d, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 4.16 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 4.25 (dd, 1 H, J = 12.2 Hz), 4.67 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 4.73 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.01 (t, 1 H), 5.11 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 5.23 (t, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H). 
1b: m.p: 163-164 oC 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.05 (m, 15 H), 2.19 (d, 1 H), 2.73 (d, 1 H), 2.75 (d, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 4.66 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 4.71 (m, 1 H), 4.86 (d , 1 H, J = 8.0 Hz), 5.00 (t, 1 H), 5.09 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 5.12 (d, 1 H, J = 10.7 Hz), 5.23(t, 1 H), 5.80 (s, 1 H),7.18 (s, 1 H). 
1c: m.p:164-165 oC 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.17 (m, 2 H), 2.05 (m, 15 H), 2.22 (d, 1 H), 2.76 (dd, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 4.16 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 4.27 (d, 1 H,J = 12.0 Hz), 4.69 (m, 2 H), 4.87 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 5.00 (t, 1 H), 5.10 (t, 1 H), 5.09 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 5.14 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 5.80 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H). 
1d: 油状物 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.22(t, 3 H), 2.05 (m, 15 H), 2.21 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 2.75 (dd, 1 H, J = 16.2 Hz), 3.04 (m, 2 H), 3.17 (m, 1  H), 3.51 (m, 1 H), 4.16 (dd, 1 H, J = 10.9 Hz), 4.27 (dd, 1 H, J =13.3 Hz), 4.66 (d, 1 H, J =13.6 Hz), 4.85 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.99 (t, 1 H), 5.09 (t, 1 H), 5.20 (d, 1 H, J= 5.4 Hz), 5.24 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 5.57 (d, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H). 
1e: m.p:198-199 oC 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.23 (m, 15 H), 2.28 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 2.84 (dd, 1 H, J = 16.5 Hz), 3.02 (t, 1 H), 3.33 (m, 1 H),3.72 (m, 1 H), 4.15 (dd, 1 H, J = 12.3 Hz), 4.27 (dd, 1 H, J = 12.3 Hz), 4.68 (d, 1 H, J = 14.6 Hz), 4.74 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.01 (t, 1 H), 5.09 (t, 1 H), 5.21 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 5.26 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 5.84 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H). 
实施例5： 
Figure BDA0000212858796
将实施例1~4制备栀子苷衍生物混合物过120目筛，可压性淀粉过100目筛；称取处方量的可压性淀粉与原料按等量递增法混匀；羟 丙基甲基纤维素溶解在75%乙醇中配成溶液，取上述混粉，用羟丙基甲基纤维素溶液作润湿剂制软材，30目筛制粒，60°C干燥2～3小时，26目筛整粒； 
取以上颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，测定中间体含量，压片或灌装于胶囊，即可。 
栀子苷衍生物还可以制成缓释片、滴丸、冲剂、注射剂等。其临床推荐剂量：300–600 mg/天，口服，一日两次。 
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。 

Claims (7)

1.一种栀子苷衍生物，其特征在于，其化学结构通式为：
Figure FDA0000212858781
结构通式中，R1为-OR’ 1、-S R’ 2 、-NR’ 2 R’ 3；
R’ 1为H、C1~ C6的烷基， R’ 2 R’ 3为H、C1~ C6的脂肪烃基或芳香烃基；
R2为-O R’ 4；
R’ 4为H、烷基、酰基。
2.根据权利要求1所述的栀子苷衍生物，其特征在于，
结构通式中，R1为-OR’ 1、-NR’ 2 R’ 3；
R’ 1为H、C1~ C6的烷基， R’ 2 R’ 3为H、C1~ C6的脂肪烃基或芳香烃基，其中C1~ C6的脂肪烃基中可以含有杂原子，也可以不含有杂原子；
R2为-O H、-OAc。
3.根据权利要求2所述的栀子苷衍生物，其特征在于，所述栀子苷衍生物包括：
R1为-OH，R2为-OAc的栀子苷衍生物；
R1为-NHCH3，R2为-OAc 的栀子苷衍生物；
R1为-NH(CH2)3CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物；
R1为-NHCH2CH(OH)CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物；
R1为-NHC6H5，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物；
R1为-O CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物；
R1为-NHCH3，R2为-OH 的栀子苷衍生物；
R1为-NHC6H5，R2为-OH 的的栀子苷衍生物。
4.一种制备如权利要求1~3所述栀子苷衍生物的方法，其特征在于，步骤包括：
将栀子苷和过量的吡啶混合搅拌，冰水浴冷却后滴加过量乙酸酐，反应完全后减压蒸去溶剂，并使用二氯甲烷溶解，纯化得R1为-O CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物；
将栀子苷加入足量的NaOH溶液，加热至55~65°C搅拌进行水解反应，反应完全后减压浓缩至干，将浓缩物和过量的吡啶混合搅拌，冰水浴冷却后滴加过量乙酸酐，反应完全后减压蒸去溶剂，并使用二氯甲烷溶解，纯化得R1为-OH，R2为-OAc的栀子苷衍生物；
将所得R1为-OH，R2为-OAc的栀子苷衍生物添加缩合剂、无水二氯甲烷、以及相同当量的甲胺、乙胺、正丁胺、二甲胺、苯胺、三氟苯胺、溴苯胺、6.5~7.0ml异丙醇胺、磺胺嘧啶、磺胺、正丁醇混合搅拌，冰水浴冷却，再加入NEt3，减压蒸去溶剂，纯化得R1为-NHCH3，R2为-OAc 的栀子苷衍生物、R1为-NH(CH2)3CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物、R1为-NHCH2CH(OH)CH3，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物、R1为-NHC6H5，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物；
将所得R1为-NHCH3，R2为-OAc 的栀子苷衍生物、R1为-NHC6H5，R2为-OAc 的的栀子苷衍生物加入甲醇的氨水溶液，搅拌反应，减压浓缩至干，再加入少量丙酮溶解，加氯仿析晶，得R1为-NHCH3，R2为-OH的栀子苷衍生物、R1为-NHC6H5，R2为-OH 的的栀子苷衍生物。
5.根据权利要求4所述的栀子苷衍生物的方法，其特征在于，在减压蒸去溶剂前，使用乙酸乙酯萃取2~3次，合并有机相，再用无水Na2SO4干燥。
6.根据权利要求4所述的栀子苷衍生物的方法，其特征在于，所述缩合剂为质量百分比为50~70%的EDC·HCl和30~50%的HOBt。
7.根据权利要求1~4所述的栀子苷衍生物，其特征在于，所述栀子苷衍生物在抗炎中的用途。
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