CN114736253A - 一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于新化合物制备技术领域，具体涉及一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用。本发明提供的酰胺类五乙酰京尼平苷衍生物是首先将京尼平苷中环烯醚萜C‑4位的脂基进行水解得到京尼平苷酸，然后将糖上的2’、3’、4’、6’和11位的5个羟基进行乙酰化得到五乙酰京尼平苷酸（2a），最后与ROH进行反应得到五乙酰京尼平苷衍生物。本发明制备的京尼平苷衍生物具有显著的XOD抑制活性和改善肾脏损害活性，能够有效降低肾脏中尿酸的积累。降低炎症反应，从而降低炎症因子的水平；还可以通过抑制炎症因子TGF‑β的表达来减少高尿酸血症小鼠的肾纤维化。

Description

一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制 备方法、应用
技术领域
本发明属于新化合物制备技术领域，具体涉及一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用。
背景技术
高尿酸血症是一种由于体内嘌呤类物质代谢紊乱而引发的代谢类疾病。近年来，高尿酸血症患者人数不断上升，已成为第二大代谢类疾病。长期高尿酸血症会导致许多并发症，尤其会造成肾脏炎症，严重时会引发肾纤维化，严重损害肾脏功能。黄嘌呤氧化酶（XOD）在体内尿酸代谢中有重要作用，是调控尿酸生成的关键酶。因此，当前的降尿酸药物多数以XOD作为靶点，如：别嘌醇、非布索坦等。然而，这些XOD抑制剂大多都有明显的毒副作用，会造成肾损伤。因此，新型XOD抑制剂除了要具有较高的XOD抑制活性外，也应该考虑减少肾脏损伤。
近年来，在医药领域中天然产物被越来越多的应用，发现有些天然产物具有降尿酸活性。栀子是茜草科植物栀子（Gardenia jasminoides Elli）干燥成熟的果实，属于药食两用资源，其中京尼平苷是栀子中的主要活性成分。京尼平苷具有抗炎、降尿酸、降血糖、降血压等活性，但由于其本身的活性较低，无法直接应用于临床。如何进一步提高京尼平苷的活性是目前研究中的重要课题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物。
本发明还提供了一种上述通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物的制备方法。
本发明另一目的是提供了上述酯类五乙酰京尼平苷衍生物在制备降尿酸药物中的应用。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物，分子结构式为：
5a：
Figure 365164DEST_PATH_IMAGE001
；5b:
Figure 428935DEST_PATH_IMAGE002
;
5c：
Figure 519513DEST_PATH_IMAGE003
；5d：
Figure 516288DEST_PATH_IMAGE004
。
本发明还提供了一种酯类五乙酰京尼平苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将京尼平苷衍生物2a加入DMF，搅拌溶液，然后EDCI，加入HOBT和DIPEA，室温搅拌2 h；
（2）搅拌结束后，加入ROH和DMAP，室温连续搅拌过夜；
（3）在反应结束后，添加到冰水，用二氯甲烷提取，合并后的有机溶剂用1 M水稀释盐酸和饱和食盐水洗涤；有机相在无水无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸馏，并通过柱层析法纯化，得到淡黄色粉末产物。
进一步的，步骤（1）中，所述京尼平苷衍生物2a在DMF中的浓度为0.11-0.12mmol/mL；所述京尼平苷衍生物2a和EDCI的摩尔比为0.34：0.41；所述HOBT和EDCI的摩尔比为1：1；所述DIPEA和HOBT的摩尔比为1.02：0.41。
进一步的，步骤（2）中，所述ROH和京尼平苷衍生物2a的摩尔比为0.37：0.34；所述DMAP和ROH的摩尔比为0.51：0.37。
进一步的，所述ROH具体为3-羟基苯腈、4-羟基吡啶、3-羟基异喹啉、1-羟基恶唑。
本发明所使用的京尼平苷衍生物2a的结构式为：
Figure 775231DEST_PATH_IMAGE005
上述京尼平苷衍生物2a具体的制备方法为：
（1）将京尼平苷0.257 mmol、4 %的NaOH溶液10 mL依次加入到圆底烧瓶中，在65℃下回流搅拌反应，TLC追踪反应至原料点消失，反应结束后，使用1M的盐酸中和至pH=7，精制，将得到的反应液减压浓缩至干，过柱，得到白色粉末京尼平苷酸1a；
（2）将京尼平苷衍生物1a0.026 mmol、三乙胺5 mL依次加入到圆底烧瓶中，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加乙酸酐5 mL，滴加完毕后撤去冰水浴，室温下反应，TLC追踪至原料点消失，反应结束后，将反应液用饱和NaHCO3溶液20 mL 中和溶液至pH=7.0、去离子水洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤除去Na2SO4后减压蒸馏，过柱，得到淡黄色粉末五乙酰京尼平苷酸2a。
进一步的，所述京尼平苷酸1a的结构式为：
Figure 60718DEST_PATH_IMAGE006
进一步的，步骤（3）中，所述柱层析法纯化所用的洗脱剂是由石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1组成。
本发明还提供了一种利用上述制备方法制备得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物在制备降尿酸药物中的应用，作为一种新的XOD抑制剂。
酯类五乙酰京尼平苷衍生物是首先将京尼平苷中环烯醚萜C-4位的脂基进行水解得到京尼平苷酸，然后将糖上的2’、3’、4’、6’和11位的5个羟基进行乙酰化得到五乙酰京尼平苷酸（2a），最后与ROH进行反应得到五乙酰京尼平苷衍生物，具体合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
(i) 4% NaOH, 60℃; (ii) acetic anhydride, Et3N, 0℃ to r.t.
(iii) BOP reagent, Et3N, DMF-CH2Cl2, HOBT, DMAP, DIPEA, EDCI, 0℃ tor.t.
本发明的有益效果为：
（1）本发明制备的京尼平苷衍生物具有显著的XOD抑制活性和改善肾脏损害活性，能够有效降低肾脏中尿酸的积累。
（2）本发明制备的京尼平苷衍生物通过调节TLR4/IκBα/NF-κB信号通路的表达来降低炎症反应，从而降低炎症因子的水平；还可以通过抑制炎症因子TGF-β的表达来减少高尿酸血症小鼠的肾纤维化。
附图说明
图1为化合物1a 1H NMR和13C NMR谱图。
图2为化合物2a 1H NMR和13C NMR谱图。
图3为化合物5a 1H NMR谱图。
图4为化合物5a 13C NMR谱图。
图5为化合物5b 1H NMR谱图。
图6为化合物5b 13C NMR谱图。
图7为化合物5c 1H NMR谱图。
图8为化合物5c 13C NMR谱图。
图9为化合物5d 1H NMR谱图。
图10为化合物5d 13C NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的解释和说明。
实施例1 京尼平苷先导化合物-京尼平苷酸的合成
（1）京尼平苷酸（1a）的合成
Figure DEST_PATH_923550DEST_PATH_IMAGE006
将京尼平苷（100.0 mg，0.257 mmol）、4 %的NaOH溶液10 mL依次加入到圆底烧瓶中，在65 ℃下回流搅拌反应，TLC追踪反应至原料点消失（展开剂v/v：二氯甲烷/甲醇=5/1）。反应结束后，使用1M的盐酸中和至pH=7，精制，将得到的反应液减压浓缩至干，过柱（洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇=8/1-1/1），得到白色粉末61.5 mg，mp.250.9-251.6℃，收率91.3%，经过NMR、HR-MS等分析确定为京尼平苷酸（1a）。谱图如图1所示。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.01 (dd, J =9.1, 5.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 4.31 – 4.08 (m, 1H), 3.83– 3.78 (m, 1H), 3.71 – 3.65 (m, 1H), 3.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.33 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 1H),2.70 – 2.64 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 17.1, 8.8 Hz, 5H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 174.98, 147.47, 143.98, 127.14, 117.50, 99.75, 96.70, 78.10, 77.48, 74.20,71.54, 61.94, 60.11, 46.03, 38.75, 36.29. HR-MS (ESI): calcd for C16H22O10 m/z:374.1213, found: 397.1045 [M+Na]+.
实施例2 京尼平苷酸衍生物五乙酰京尼平苷酸（2a）的合成
（1）五乙酰京尼平苷酸（2a）的合成
Figure 689408DEST_PATH_IMAGE010
将京尼平苷衍生物1a（100.0 mg，0.026 mmol）、三乙胺5 mL依次加入到圆底烧瓶中，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加乙酸酐5 mL，滴加完毕后撤去冰水浴，室温下反应，TLC追踪至原料点消失（展开剂v/v：石油醚/乙酸乙酯=1/1，甲酸1滴）。反应结束后，将反应液用饱和NaHCO3溶液(20 mL )中和溶液至pH=7.0、去离子水(20 mL × 3)洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤除去Na2SO4后减压蒸馏，过柱（洗脱剂v/v：石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1），得到淡黄色粉末88.2 mg，mp.125.7-126.5℃，收率为71.2 %，经过NMR、HR-MS等分析确定为五乙酰京尼平苷酸（2a）。谱图如图2所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.25 (t, J = 9.5Hz, 2H), 5.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H),4.70 (dd, J = 13.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 2.88(dd, 1H), 2.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H),2.54 (d, 1H), 2.09 (d, J = 14.0 Hz 1H),2.02 (m, 15H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 170.90, 170.79, 170.29, 170.15, 169.50,169.33, 167.80, 163.36, 136.84, 132.20, 131.26, 130.98, 128.80, 96.82, 96.13,72.45, 71.97, 70.67, 68.20, 65.60, 61.94, 61.59, 46.29, 39.97, 38.43, 36.91,33.68, 31.77, 30.49, 29.64, 20.84, 20.64, 20.55, 20.42, 19.13. HR-MS (ESI):calcd for C26H32O15 m/z: 584.1741, found: 607.1642 [M+Na]+.
实施例3五乙酰京尼平苷-3’’-苯腈酯（5a）的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE011
搅拌溶液中的京尼平苷衍生物2a（200.0 mg，0.34 mmol）DMF（3 mL），EDCI（78.0mg，0.41 mmol），加入HOBT（55.0 mg，0.41 mmol)和DIPEA (0.2 mL，1.02 mmol)，室温搅拌2h，再加入3-羟基苯腈(44.0 mg，0.37 mmol)和DMAP (63.0 mg，0.51 mmol)，室温连续搅拌过夜。在反应结束后，所采用的解决方案是添加到冰水(30 mL)，用二氯甲烷提取(20 mL ×3)。合并后的有机溶剂用1 M水稀释盐酸(20 mL × 3)和饱和食盐水(20 mL × 3)洗涤。有机相在无水无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸馏，并通过柱层析法纯化（洗脱剂v/v：石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1），得到淡黄色粉末79.7 mg，mp.172.6-173.3℃，收率34.1%，经过NMR、HR-MS等分析确定为五乙酰京尼平苷-3’’-苯腈酯（5a）。谱图如图3和图4所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.37 – 7.35 (m, 1H), 7.32 – 7.30 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 2.2, 1.7 Hz,1H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17(d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz,1H), 4.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.4,4.3 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 10.0, 4.3, 2.6Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H),2.24 – 2.15 (m, 1H), 2.05 – 1.95 (m, 15H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.63,170.62, 170.23, 169.35, 169.05, 164.70, 153.49, 150.73, 137.22, 131.07,130.39, 129.44, 126.71, 125.49, 117.84, 113.48, 110.87, 97.11, 96.69, 72.41,72.15, 70.77, 68.19, 61.82, 61.53, 46.24, 38.51, 34.02, 20.86, 20.68, 20.60,20.59, 20.58. HR-MS (ESI): calcd for C33H35NO15 m/z: 685.2007, found: 708.1921[M+Na]+.
实施例4 五乙酰京尼平苷-4’’-吡啶酯（5b）的合成
五乙酰京尼平苷-4’’-吡啶酯（5b）的结构式为：
Figure 478373DEST_PATH_IMAGE012
搅拌溶液中的京尼平苷衍生物2a（200.0 mg，0.34 mmol）DMF（3 mL），EDCI（78.0mg，0.41 mmol），加入HOBT（55.0 mg，0.41 mmol)和DIPEA (0.2 mL，1.02 mmol)，室温搅拌2h，再加入4-羟基吡啶(35.0 mg，0.37 mmol)和DMAP (63.0 mg，0.51 mmol)，室温连续搅拌过夜。在反应结束后,所采用的解决方案是添加到冰水(30 mL),用二氯甲烷提取(20 mL ×3)。合并后的有机溶剂用1 M水稀释盐酸(20 mL × 3)和饱和食盐水(20 mL × 3)洗涤。有机相在无水无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸馏，并通过柱层析法纯化（洗脱剂v/v：石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1），得到淡黄色粉末54.3 mg，mp.177.6-178.3℃，收率24.2 %，经过NMR、HR-MS等分析确定为五乙酰京尼平苷-4’’-吡啶酯（5b）。谱图如图5和图6所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 19.1, 9.6 Hz, 1H), 5.10 –5.08 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 4.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz,1H), 4.12 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 9.9, 4.2, 2.6 Hz, 1H),3.26 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J =16.9, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 15H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ170.63, 170.62, 170.22, 169.35, 169.06, 164.81, 153.34, 147.28, 146.77,143.44, 137.14, 131.13, 129.38, 123.89, 110.96, 97.04, 96.53, 72.42, 72.15,70.74, 68.19, 61.81, 61.53, 46.28, 38.49, 33.97, 20.86, 20.68, 20.59, 20.58,20.55. HR-MS (ESI): calcd for C31H35NO15 m/z: 661.2007, found: 684.1894 [M+Na]+.
实施例5 五乙酰京尼平苷-3’’-喹啉酯（5c）的合成
五乙酰京尼平苷-3’’-喹啉酯的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
搅拌溶液中的京尼平苷衍生物2a（200.0 mg，0.34 mmol）DMF（3 mL），EDCI（78.0mg，0.41 mmol），加入HOBT（55.0 mg，0.41 mmol)和DIPEA (0.2 mL，1.02 mmol)，室温搅拌2h，再加入3-羟基异喹啉(53.0 mg，0.37 mmol)和DMAP (63.0 mg，0.51 mmol)，室温连续搅拌过夜。在反应结束后,所采用的解决方案是添加到冰水(30 mL),用二氯甲烷提取(20 mL× 3)。合并后的有机溶剂用1 M水稀释盐酸(20 mL × 3)和饱和食盐水(20 mL × 3)洗涤。有机相在无水无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸馏，并通过柱层析法纯化（洗脱剂v/v：石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1），得到淡黄色粉末90.1 mg，mp.137.6-138.3℃，收率37.0%，经过NMR、HR-MS等分析确定为五乙酰京尼平苷-3’’-喹啉酯（5c）。谱图如图7和图8所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J =8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.20(dd, J = 16.6, 7.1 Hz, 1H), 5.14 – 5.09 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H),4.99 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 14.2Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H),3.68 (ddd, J = 10.0, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.88(d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.30 – 2.22 (m, 1H), 2.04 – 1.95 (m, 15H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.64, 170.63, 170.24, 169.36, 169.08, 165.03, 153.42, 145.96,145.70, 144.07, 137.18, 131.16, 129.32, 129.08, 128.16, 127.61, 127.37,126.22, 111.03, 97.07, 96.59, 72.44, 72.17, 70.77, 68.21, 61.83, 61.55,46.31, 38.56, 34.04, 20.87, 20.69, 20.61, 20.59. HR-MS (ESI): calcd forC31H35NO15 m/z: 711.2163, found: 734.2052 [M+Na]+.
实施例6 五乙酰京尼平苷-1’’-恶唑酯（5d）的合成
五乙酰京尼平苷-1’’-恶唑酯（5d）的结构式为：
Figure 970534DEST_PATH_IMAGE014
搅拌溶液中的京尼平苷衍生物2a（200.0 mg，0.34 mmol）DMF（3 mL），EDCI（78.0mg，0.41 mmol），加入HOBT（55.0 mg，0.41 mmol)和DIPEA (0.2 mL，1.02 mmol)，室温搅拌2h，再加入1-羟基恶唑(43.0 mg，0.37 mmol)和DMAP (63.0 mg，0.51 mmol)，室温连续搅拌过夜。在反应结束后,所采用的解决方案是添加到冰水(30 mL),用二氯甲烷提取(20 mL ×3)。合并后的有机溶剂用1 M水稀释盐酸(20 mL × 3)和饱和食盐水(20 mL × 3)洗涤。有机相在无水无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸馏，并通过柱层析法纯化（洗脱剂v/v：石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1），得到淡黄色粉末55.6 mg，mp.147.6-148.3℃，收率24.2 %，经过NMR、HR-MS等分析确定为五乙酰京尼平苷-1’’-恶唑酯（5d）。谱图如图9和图10所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 – 7.62 (m, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 1H),7.38 (s, 1H), 6.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.76 (s,1H), 5.18 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.84(dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 13.7 Hz,2H), 4.23 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 2H), 2.87(d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.66 – 2.63 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 14.8,6.9 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 11H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ170.73, 170.69, 170.25, 169.43, 169.39, 164.03, 157.56, 155.57, 153.30,136.97, 130.94, 128.85, 113.35, 96.94, 96.52, 72.47, 72.14, 70.75, 70.70,68.26, 68.21, 65.59, 61.56, 46.32, 38.42, 37.83, 20.88, 20.69, 20.60, 20.53,20.50. HR-MS (ESI): calcd for C31H35NO15 m/z: 677.1778, found: 700.1626 [M+Na]+.
效果实施例
（一）京尼平苷衍生物体外酶抑制活性筛选
首先采用PBS溶液溶解XOD和黄嘌呤制备成XOD溶液（100 U/L）和黄嘌呤溶液（0.5mM）。准确称取京尼平苷衍生物5a-5d并且将母液浓度配制为1mM，进一步将待测试京尼平苷衍生物用PBS稀释至不同浓度（200、100、50、25、12.5、6.25、3.125 µM）。同时用PBS代替测试化合物设置空白对照，用别嘌醇设置阳性对照。96孔板进行反应，每个浓度设置3次重复。使用Microsoft Excel 2021分析数据，根据抑制率（％）计算空白组和试验化合物组的OD值变化，并且使用GraphPad Prism 8.0计算IC50值，以评估测试化合物的XOD抑制活性，实验结果见表1。
计算公式：抑制率（％）＝{1-[（ODblank-ODcompound）/ ODblank ]}× 100％
ODblank=空白组的OD值，ODcompound=样品组的OD值。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE015

Claims (10)

1.一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物，其特征在于，分子结构式为：
5a：
Figure 642217DEST_PATH_IMAGE001
；5b:
Figure 70050DEST_PATH_IMAGE002
;
5c：
Figure 150001DEST_PATH_IMAGE003
；5d：
Figure 503622DEST_PATH_IMAGE004
。
2.一种如权利要求1所述的酯类五乙酰京尼平苷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将京尼平苷衍生物2a加入DMF，搅拌溶液，然后EDCI，加入HOBT和DIPEA，室温搅拌2h；
（2）搅拌结束后，加入ROH和DMAP，室温连续搅拌过夜；
（3）在反应结束后，添加到冰水，用二氯甲烷提取，合并后的有机溶剂用1 M水稀释盐酸和饱和食盐水洗涤；有机相在无水无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸馏，并通过柱层析法纯化，得到淡黄色粉末产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述京尼平苷衍生物2a在DMF中的浓度为0.11-0.12mmol/mL；所述京尼平苷衍生物2a和EDCI的摩尔比为0.34：0.41；所述HOBT和EDCI的摩尔比为1：1；所述DIPEA和HOBT的摩尔比为1.02：0.41。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述ROH和京尼平苷衍生物2a的摩尔比为0.37：0.34；所述DMAP和ROH的摩尔比为0.51：0.37。
5.根据区权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述ROH具体为3-羟基苯腈、4-羟基吡啶、3-羟基异喹啉、1-羟基恶唑。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述京尼平苷衍生物2a的结构式为：
Figure 98551DEST_PATH_IMAGE005
。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述京尼平苷衍生物2a具体的制备方法为：
（1）将京尼平苷0.257 mmol、4 %的NaOH溶液10 mL依次加入到圆底烧瓶中，在65 ℃下回流搅拌反应，TLC追踪反应至原料点消失，反应结束后，使用1M的盐酸中和至pH=7，精制，将得到的反应液减压浓缩至干，过柱，得到白色粉末京尼平苷酸1a；
（2）将京尼平苷衍生物1a0.026 mmol、三乙胺5 mL依次加入到圆底烧瓶中，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加乙酸酐5 mL，滴加完毕后撤去冰水浴，室温下反应，TLC追踪至原料点消失，反应结束后，将反应液用饱和NaHCO3溶液20 mL 中和溶液至pH=7.0、去离子水洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤除去Na2SO4后减压蒸馏，过柱，得到淡黄色粉末五乙酰京尼平苷酸2a。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述京尼平苷酸1a的结构式为：
Figure 923550DEST_PATH_IMAGE006
。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述柱层析法纯化所用的洗脱剂是由石油醚/乙酸乙酯=8/1-1/1组成。
10.一种如权利要求2-9任一项所述的制备方法制备得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物在制备降尿酸药物中的应用。
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