CN1082895A - 治疗乙型肝炎病毒(hbv)感染的药用组合物 - Google Patents
治疗乙型肝炎病毒(hbv)感染的药用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1082895A CN1082895A CN93108597A CN93108597A CN1082895A CN 1082895 A CN1082895 A CN 1082895A CN 93108597 A CN93108597 A CN 93108597A CN 93108597 A CN93108597 A CN 93108597A CN 1082895 A CN1082895 A CN 1082895A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- glucose
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- aglycone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- RJWJHRPNHPHBRN-FKVJWERZSA-N aucubin Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2C(CO)=C[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 RJWJHRPNHPHBRN-FKVJWERZSA-N 0.000 claims abstract description 38
- UTDFQMAXCUGNJR-UHFFFAOYSA-N aucubin Natural products OCC1OC(Oc2ccoc2C3C(O)CCC3O)C(O)C(O)C1O UTDFQMAXCUGNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XUWSHXDEJOOIND-YYDKPPGPSA-N (1s,4as,5r,7s,7ar)-7-methyl-1-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-1,5,6,7a-tetrahydrocyclopenta[c]pyran-4a,5,7-triol Chemical compound O([C@@H]1OC=C[C@@]2(O)[C@H](O)C[C@@]([C@@H]12)(O)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUWSHXDEJOOIND-YYDKPPGPSA-N 0.000 claims abstract description 11
- IFPWDIMCTSSWCJ-UHFFFAOYSA-N harpagide Natural products CC1(CC(O)C2(O)C=COCC12)OC3OC(CO)C(O)C(O)C3O IFPWDIMCTSSWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- VELYAQRXBJLJAK-UHFFFAOYSA-N myoporoside Natural products C12C(C)(O)CC(O)C2C=COC1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VELYAQRXBJLJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N Catalpol Natural products OCC1OC(OC2OC=CC3C(O)C(=C(CO)C23)O)C(O)C(O)C1O QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N Geniposide Chemical compound O([C@@H]1OC=C([C@@H]2[C@H]1C(=CC2)CO)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N Geniposide Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@H]2[C@@H]1CC=C2CO IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N arborescoside Natural products O=C(OC)C=1[C@@H]2C([C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)OC=1)=C(CO)CC2 VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N catalpol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N 0.000 claims abstract description 6
- UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N catalposide Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(OC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C2C=CO1 UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N methyl iridoid glycoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(O)C2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VDWSYBFEQXWINA-UHFFFAOYSA-N Martinoside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCOC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)C(OC(=O)C=CC=2C=C(O)C(OC)=CC=2)C(CO)O1 VDWSYBFEQXWINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 5
- WLWAYPFRKDSFCL-CNMJWYMJSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-6-[2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethoxy]-2-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-3-yl] (e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@H](OC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)[C@@H](CO)O1 WLWAYPFRKDSFCL-CNMJWYMJSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RLGRBYHBNWLGER-UHFFFAOYSA-N cistanoside D Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CCOC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)C(OC(=O)C=CC=3C=C(OC)C(O)=CC=3)C(CO)O2)O)=C1 RLGRBYHBNWLGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZMYQRHSOVRDQDL-NSWBACJASA-N leucosceptoside A Natural products COc1cc(C=CC(=O)O[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@@H](OCCc3ccc(O)c(O)c3)[C@H](O)[C@H]2O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)ccc1O ZMYQRHSOVRDQDL-NSWBACJASA-N 0.000 claims abstract description 5
- WLWAYPFRKDSFCL-AYPSUWEUSA-N martynoside Natural products COc1ccc(CCO[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(OC)c3)[C@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@H]2O)cc1O WLWAYPFRKDSFCL-AYPSUWEUSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 5
- AUCWSWVQDSGHPB-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)C=Cc1ccccc1 Chemical compound [O]C(=O)C=Cc1ccccc1 AUCWSWVQDSGHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 101000874334 Dalbergia nigrescens Isoflavonoid 7-O-beta-apiosyl-glucoside beta-glycosidase Proteins 0.000 abstract description 11
- 101000757733 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) Autolysin Proteins 0.000 abstract description 11
- 101000757734 Mycolicibacterium phlei 38 kDa autolysin Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 229930182489 iridoid glycoside Natural products 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- ZUKLFFYDSALIQW-MSUKCBDUSA-N Iridoid glycoside Chemical compound [H][C@]12CC[C@H](C(O)=O)[C@@]1([H])[C@H](OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O)OC=C2 ZUKLFFYDSALIQW-MSUKCBDUSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- -1 3-phenylpropenoyloxy Chemical group 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XJMPAUZQVRGFRE-SCHFUKFYSA-N Gardenoside Natural products O=C(OC)C=1[C@H]2[C@H]([C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)OC=1)[C@@](O)(CO)C=C2 XJMPAUZQVRGFRE-SCHFUKFYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HEYZWPRKKUGDCR-WRMJXEAJSA-N Swertiamarin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@H]1[C@@H](C=C)[C@@]2(O)C(C(=O)OCC2)=CO1 HEYZWPRKKUGDCR-WRMJXEAJSA-N 0.000 description 2
- HEYZWPRKKUGDCR-QBXMEVCASA-N Swertiamarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](C=C)[C@]2(O)CCOC(=O)C2=CO1 HEYZWPRKKUGDCR-QBXMEVCASA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHTZMRCNSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 2
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 2
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FROZIYRKKUFAOC-UHFFFAOYSA-N amobam Chemical compound N.N.SC(=S)NCCNC(S)=S FROZIYRKKUFAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- XJMPAUZQVRGFRE-AYDWLWLASA-N methyl (1s,4as,7s,7as)-7-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-1-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4a,7a-dihydro-1h-cyclopenta[c]pyran-4-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1OC=C([C@@H]2[C@H]1[C@](C=C2)(O)CO)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XJMPAUZQVRGFRE-AYDWLWLASA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000001378 Carbon Tetrachloride Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001450685 Corallium japonicum Species 0.000 description 1
- 241000142975 Cornaceae Species 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- KVRQGMOSZKPBNS-BYYMOQGZSA-N Harpagoside Natural products C[C@@]1(C[C@@H](O)[C@@]2(O)C=CO[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)[C@H]12)OC(=O)C=Cc4ccccc4 KVRQGMOSZKPBNS-BYYMOQGZSA-N 0.000 description 1
- KVRQGMOSZKPBNS-FMHLWDFHSA-N Harpagoside Chemical compound O([C@@H]1OC=C[C@@]2(O)[C@H](O)C[C@]([C@@H]12)(C)OC(=O)\C=C\C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O KVRQGMOSZKPBNS-FMHLWDFHSA-N 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241001632427 Radiola Species 0.000 description 1
- 229930195376 Rehmannioside Natural products 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OMEBXAYMRCYOTB-UHFFFAOYSA-N [P].OCC(O)CO Chemical compound [P].OCC(O)CO OMEBXAYMRCYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004524 haematopoietic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000008145 iridoid glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004394 rehmannioside group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
治疗乙型肝炎病毒对人体或动物感染的药用组
合物，它包括有效量的式(1)化合物(或其医药上可接
受的盐)及医药用载体的复合。
式(I)代表的这类环烯醚萜类化合物的特殊例
子是桃叶珊瑚苷、梓醇、京尼平苷、地黄苷、哈帕甙、哈
帕苷和京尼平。按照本发明，环烯醚萜类化合物被
β-糖苷酶水解成糖苷配基，糖苷配基有生物活性，对
HBV DNA的复制有抑制作用。
Description
本发明涉及治疗乙型肝炎病毒感染的药用组合物，它包括由如下结构式（1）代表的环烯醚萜苷及它们的糖苷配基，
其中R1是H或OH，R2是H或COOR6（R6是H或低级烷基），R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH、CH2OH或3-苯基丙烯酰氧基，R5是H、OH、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-（2→1）-β-D-葡萄糖，C7-C8表示一个单键、双键（△7）或
（环氧键），或其医药上可接受的盐作为活性组分。
在上式中：
若R1是OH，R2是H，R2是3-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是双键，则该结构式（1）所确定的化合物是由结构式（A）所代表的桃叶珊瑚苷（Aucubin）。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是环氧基，则该结构式（1）所确定的化合物是由结构式B所代表的梓醇[Catalpol]。
若R1是H，R2是COOR6（R6是CH3），R3是β-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是双键，则结构式（1）所确定的化合物是由结构式C所代表的京尼平苷（Geniposide）。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是O-β-D-葡萄糖，C7-C8是双键，则结构式（1）所确定的化合物是由结构式D所代表的地黄苷（Rehmannioside）。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是3-苯基丙烯酰氧基（3-phenylpropenoyloxy group），R5是OH，C7-C8是单键，则结构式（1）所确定的化合物是由结构式E所代表的哈帕苷（Harpagoside）。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是OH，R5是OH，C7-C8是单键，则结构式（1）所确定的化合物是由结构式F所代表的哈帕甙（Harpagide）。
若R1是H，R2是COOR6（R6是CH3），R3是H，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是双键，则结构式（1）所确定的化合物是由结构式G所代表的京尼平（Genipin）。
另外，结构式H所代表的羟异栀子甙（Gardenoside）和结构式（I）所代表的獐牙菜苦甙（Swertiamarin）也都属于这一组环烯醚萜类化合物。这些化合物呈现出与其他环烯醚萜类化合物类似的化学和药理特性，诸如桃叶珊瑚苷所表现的保护肝的活性和对于HBV感染的抗病毒活性。
附图的简要说明
图1是乙型肝炎病毒DNA在真核生物中复制的表达。
环烯醚萜类代表了一组单萜类化合物，通常以配糖物在自然界存在。当它们被糖水解酶，诸如β-糖苷酶，进行酶水解时，就形成了葡萄糖分子及糖苷配基作为水解产物。糖苷配基形式很容易转化成它的二醛产物并可进行进一步聚合[张等人：临床毒理（Clinical Toxicol）1984年22期77页]
人们已经认识到，配质的形成是呈现环烯醚萜类化合物抑制RNA和蛋白质生物合成作用之生物活性的一个前提步骤，这一类已由S.O.Hub等人在Korean Journal of Phermacognosy，1985年第16期第99页中以题为“环烯醚萜类化合物对肉瘤180细胞中RNA及蛋白质生物合成的作用”一文中作了报导。
桃叶珊瑚属日本山茶（山茱萸科）的叶子是桃叶珊瑚苷，一种环烯醚萜类化合物的主要来源。桃叶珊瑚苷[1，4α，5，7α-四氢-5-羟基-7-（羟甲基）环戊[C]吡喃基-β-D-吡喃糖苷]是由A.R.Trim和R.Hill第一次在“生物化学杂志”（Biochem.J.）1952年50期310页中报导的。
本发明者也报告了这一化合物[I.M.Chang，H.S.Yun（choi）中药材研究进展（Advances in Clinese Medicinal Materials Research），H.M.Chang等人编辑，世界科学出版公司（World Scienific Publishing Company），新加坡，1985年第269页]。
本发明先前报告的重要的生物活性归纳如下：
1）、抗菌活性
抗菌活性主要是对***[I.M.Chang等人第二届韩国和台湾关于天然产物的科学报告会文集，1985年第94页，汉城国立大学出版社（Seoul National University Press）]
2）、保护肝的活性
从试验室动物试验得出结论：包括桃叶珊瑚苷在内的环烯醚萜类化合物保护肝不受四氯化碳中毒引起的肝损害[I.M.Chang等人：“药物化学毒理”（Drug Chem.Toxicol.，1983年第5期第443页]。桃叶珊瑚苷也保护肝不受α-鹅膏菌素中毒在鼠中引起的损害[I.M.Chang等人，“临床毒理（Clinical Toxicol）”，1984年，22期，77页]。
3）、对RNA及蛋白质生物合成的抑制作用
环烯醚萜类化合物，包括桃叶珊瑚苷，可对肉瘤180细胞的RNA和蛋白质生物合成产生抑制作用[I.M.Chang等人“韩国生药学杂志”（Korean Journal of Pharmacognosy）1985年16期第99页，以及I.M.Chang和H.S.Yun“中药材研究进展”（Advances in Chinese Medicinal Maternials Research）H.M.Chang等人编辑，新加坡，1985年，第269页]。
4）解毒活性
桃叶珊瑚苷能将有毒的鹅膏蘑菇毒物（Amanitamushrooms′poisoning）解毒（韩国专利92-2290，由本发明人申请）。
桃叶珊瑚苷对毒性蘑菇萃取物中毒的警犬表现出有效的解毒活性[I.M.Chang和Y.Yamaure植物疗法综述（Phytotherapy Res.）1993年，7期53页]
HBV属于hepadnaviridae家族中hepadnavirus属。HBV基因组是由d-s-DNA（共价闭环DNA）构成的，病毒粒子大小为42毫微米的球形。主要感染黑猩猩、长臂猿、大猩猩、土拨鼠和人类[C.R.Howard及J.L.Melnick“肝炎病毒的分类和分类学”（Classification and Taxonomy of Hepatitis Viruse），载于F.B.Hollinger等人编辑的“病毒性肝炎和肝病国际研讨会论文集”（Proceedings of International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease），Williams and Wilkins，Baltimore，1990年，第890页]。尽管HBV是一种DNA病毒，它在其复制过程中要求反转录，通过形成一个（+）股RNA中间体。图1中画出了HBV DNA复制过程的概况。
图1为hepadnavirus复制模型。在感染时病毒进入细胞并转入脱壳的核中。病毒DNA转化成ccc DNA，它成为病毒m-RNA包括前基因组转录的模板。随后前基因组RNA反转录成病毒DNA，再通过通路1循环，或作为病毒粒分泌（通路2）。本模型摘自题为“hepadnavirus DNA的合成”（T.T.Wu等“病毒性肝炎的肝病”一书，F.B.Hoillinger等人编，Williams and Wilkins，Beltimore，U.S.A出版，1991年，第114页）并稍稍加以改进。
由HBV在人体中的感染引起的乙型肝炎是全世界的一个主要健康问题，它不仅引起急、慢性肝炎，而且也会形成肝细胞癌。从这方面，已付出了巨大的努力来发展临床上有用的乙型肝炎的治疗方法。举例说，据报导干扰素和几种核苷类物可作为抗病毒剂，但对人类乙型肝炎的治愈率不高，并且它们经常产生严重的副作用。一种新发展的核苷类似物2′，3′-双脱氧胞苷（dideoxycylidine，ddC），其临床***的效果由于其对中枢和外周神经的高毒性而被要求索赔（Feldman等，实验室研究（Lab-Invest.）1992年，66（1）期，75页]，对生血细胞也有毒性[Mencoboni等“在体内”（In-Vivo）1990年，4（3）期，171页]。另一种核苷类似物ara-AMP，虽在临床上用了很长时间并能瞬时地抑制HBV感染，却呈现出严重的毒性，因而应避免长期用ara-AMP治疗[J.L.Gerin.“肝脏学”（Hepatology）1991年，14期，198页]。
旨在开发一种新的乙肝抗病毒治疗方法，本发明者研究了几种从上几页叙述的药用植物中得到的环烯醚萜类化合物（结构式A-I）。据发现这些环烯醚萜类化合物呈现出对于肝毒性化学品例如CCl4和α-鹅膏菌素的保肝活性并具有RNA和蛋白质合成中的生物活性。
为了评价环烯醚萜类化合物在它们的生物特性，例如对RNA及蛋白质生物合成的抑制等方面的抗病毒活性，选择了使用2，2，15细胞（Hep G2细胞）的体内细胞培养体系（M.A.Sells等Proc.Natl.Acad.Sci.（U.S.A）1987年，84期，1005页]。使用了在其他地方报导的[B.E.Korba和G.Milman“抑制乙肝病毒复制的化合物的细胞培养检验”（A cell culture assay for compounds which inhibit hepatitis B virusreplication）刊于“抗病毒研究”（Antiviral Research）1991年，15期，217页]用这种细胞检验抗病毒活性的方法。
已发现，如上所述产生如此药理活性的环烯醚萜苷类是非常有效的抑制HBV DNA复制的天然产物，并发现它们是有用的潜在的治疗药物，在治疗HBV感染引起的肝炎方面具有相对低的细胞毒性及急性毒性，见表1-3。当用β-糖苷酶预处理环烯醚萜苷并加到感染有HBV DNA的2，2，15细胞中时，HBV DNA的复制被地抑制了。只用β-糖苷酶处理而不加环烯醚萜苷的话，就没有抑制作用。因而用糖水解酶从苷制造环烯醚萜糖苷配基（糖苷配基形式）是如上所述呈现抗病毒活性的先决过程。
正如试验结果表明的，桃叶珊瑚苷对HBV DNA生物合成产生明显的抑制作用。考虑到这种化合物的低毒性和生产用的丰富的植物资源，本发明开发一种新的***感染的抗病毒剂，可用下列实施例来证明。
采用2，2，15细胞培养评价桃叶珊瑚苷的抗病毒活性按下述进行。
实施例1：桃叶珊瑚苷在抑制乙肝病毒复制方面的作用。
检验方法的细节可在Korba和Milmann报告“抗病毒研究”（Antiviral Res.）1991年，第15期，第217页中找到。简言之，其试验步骤如下：
1）细胞培养
抗病毒评价在细胞（2，2，15细胞）的两个相互分离的通路中进行。所有微板的全部槽均在同时以相同的密度置种，将细胞系保存在含5%胎牛血清（FBS），2微摩尔（μM）谷氨酰胺和50微克/毫升硫酸庆大霉素的RPMI 1640培养介质中。检查细胞培养液对G418***污染的阻力。将1×104/厘米2的细胞放入一个多槽培养板（96个槽）中汇合培养七天，再在汇合条件下保持二至三天以稳定HBV DNA的水平，然后在将细胞暴露于试样前24小时更换培养介质。在该九天期间，更换培养介质，并每24小时将环烯醚萜类样品加入到有新培养介质的培养液中。在正好第一次样品化合物加入前，以及第3、6、9天处理后，收集培养介质并贮存于-70℃下待DNA病毒分析，然后测量这些细胞的细胞内HBV DNA含量。
2）DNA和RNA的萃取
为测量细胞外HBV DNA的含量，将0.2毫升培养介质在25℃下在1M NaOH/10xSSC/1SSC＝0.15M NaCl/0.015M柠檬酸钠，pH7.2）中孵化20分钟，并用条形吸墨仪（slot blot apparatus）将其置入一个用20xSSC予浸的硝化纤维膜中，样品在0.5毫升1M Tris/2M NaCl（pH7.2）中洗两次，在0.5毫升20xSSC中洗一次，然后将膜过滤器在2xSSC中清洗并于80℃真空干燥一小时。
为分析细胞内HBV DNA，将细胞溶于槽0.5毫升溶胞缓冲液（lysis buffer）中（4M异硫氰酸胍，7%，2-巯基乙醇及2%肌氨酸（sarkosil）），并用微渗析器向6升50mM Tris，pH8.0-1mM Na2EDTA中渗析1小时。溶胞产物再用蛋白酶K消化，用酚及氯仿萃取，用乙醇沉淀并再悬浮于10mM Tris pH8.0-1.0mM Na2EDTA中。将保存在10cm盘中的培养细胞溶于6ml溶胞缓冲液中，按Korba等人的方法（肝脏学（Hepatology），1989年，9期，461页）制备RNA和DNA细胞。
3）在凝胶中电泳
将细胞DNA样品（10μg/泳道）用HindⅢ酶消化，并用于在1%琼脂糖凝胶中电泳，转到硝化纤维膜中，将未分级的细胞RNA（30μg/泳道）改性，并在带有6%甲醛/Na3PO4（pH6.5）的1%琼脂糖凝胶中电泳，并再转入硝化纤维素膜。
4）乙肝病毒DNA的杂化分析
将用（32P）dCTP标记的纯3.2kb EcoRI HBV DNA碎片用于刻痕转化的杂化探针。用Korba等人的方法作为杂化和后洗条件[“肝脏学”（Hematology）1989年，9期，461页]。用Ambis β-扫描器（Ambis beta scanner）测定HBV核酸的含量。将32P杂化的放射活性的相对量与用于每个硝化纤维素膜过滤器（凝胶或吸墨纸条）的已知量的HBV DNA量相比较。用标准曲线将相对放射活性与HBV DNA的量关联起来。
由于细胞内外HBV DNA含量的固有波动，只有比未处理细胞中HBV DNA形式的平均水平大3.5倍（对于HBV病毒粒DNA）或大3.0倍（对于复制中间体RI，见表1）的抑制作用才被认为在本试验中从统计上来说是重要的（P＜0.05）。在每份细胞DNA制备（在本试验中以每个细胞为基础时它是恒定的）中，整个HBV DNA的水平被用作计算细胞内HBV DNA形式的水平，固而消除了吸墨杂化分析中固有的技术偏差。典型的未处理的细胞之细胞外HBV病毒粒DNA的值从50～150pg/ml培养介质（平均约76pg/ml）。在未处理的细胞中细胞内HBV DNA复制中间体（RI）的范围从50～100pg/μg细胞DNA（平均约74pg/μg细胞DNA）。一般说，用抗病毒剂处理后细胞内HBV水平上的抑制作用是意义不大的，且比HBV病毒粒DNA水平上的抑制作用更慢。
以进行的杂化分析的结果为基础，1.0pg细胞内HBV DNA/μg细胞DNA相当于每细胞2～3基因组复制，1.0pg细胞外HBV DNA/ml培养介质相当于3×105病毒粒/ml。
表1：桃叶珊瑚苷对HBV DNA在2，5，15细胞培养液中的复制的作用
细胞内HBV DNA* HBV病毒粒DNA**
(pg/μg细胞DNA) (pg/ml培养介质)
试验编号 处理 单 RI1)0天 3天 6天 9天
118AA (未处理细胞) 2.8 78 61 83 110 110
118AB 2.9 73 70 55 85 81
118BA 2.5 56 88 100 92 88
118BB 2.4 69 69 64 52 74
118AE ddC25μM2)1.1 1 65 41 15 0.3
118AF 1.2 1 70 33 13 0.0
118BE 0.8 1 78 31 10 0.0
118BF 1.0 1 60 40 12 0.0
123AA 桃叶珊瑚苷,1000μM+Gly3)2.2 3 64 84 25 1
123AB 2.1 2 81 79 18 1
123BA 2.3 3 69 70 22 1
123BB 2.6 2 80 67 20 1
123AC 桃叶珊瑚苷,300μM+Gly 2.0 7 54 66 54 9
123AD 2.0 6 59 89 48 7
123BC 2.4 5 77 98 44 5
123BD 2.5 9 66 84 51 6
123AE 桃叶珊瑚苷,100μM+Gly 2.6 21 52 59 40 15
123AF 2.8 27 76 77 48 22
123BE 2.4 22 55 79 66 20
123BF 2.1 26 62 51 59 17
续表1:
细胞内HBV DNA* HBV病毒粒DNA**
(pg/μg细胞DNA) (pg/ml培养介质)
试验编号 处理 单 RI2)0天 3天 6天 9天
试验编号 处理 单 RIU 0天 3天 6天 9天
123AG 桃叶珊瑚苷,30μM+Gly 2.6 70 62 94 49 55
123AH 2.8 75 67 82 58 72
123BG 2.4 63 60 97 61 70
123BH 2.1 68 71 62 69 67
123AI 桃叶珊瑚苷,1000μM+30'Gly4)2.3 3 84 67 20 2
123AJ 2.0 2 70 79 17 2
123BI 2.0 4 79 66 16 2
123BJ 2.1 4 59 78 24 3
123AK 桃叶珊瑚苷,300μM+30'Gly 2.4 11 88 80 54 9
123AL 2.6 10 51 55 39 7
123BK 1.9 7 50 54 44 6
123BL 2.0 9 59 61 49 8
123AM 桃叶珊瑚苷,100μM+30'Gly 2.5 33 55 80 50 20
123AN 2.4 32 51 49 66 17
123BM 2.3 27 69 50 41 16
123BN 2.7 26 86 57 45 21
123AN 桃叶珊瑚苷,30μM+30'Gly 2.5 92 57 85 70 80
123AO 2.4 68 61 94 62 48
123BN 2.3 59 79 51 55 87
123BO 2.7 68 68 75 75 91
＊：细胞内HBV DNA的分析在第9天处理后24小时进行。
＊＊：病毒粒HBV DNA的中止灵敏度是0.1pg/ml
1）：RI：复制中间体。
2）：ddC：2′，3′-双脱氧胞苷，一种作为已知抗病毒剂的阳性对比。
3）：GLY：将桃叶珊瑚苷与β-糖苷酶按下述混合，但在加入培养细胞前不进行孵化。
4）：30′GLY：将桃叶珊瑚苷在2.5mg/ml β-糖苷酶存在下在0.1M乙酸/钠（pH5）中于37℃孵化30分钟再加入培养介质中。将贮备液稀释100倍，β-糖苷酶在培养介质中的终浓度是25μg/ml。
正如上述试验所表明的，按照本发明环烯醚萜类化合物对HBV DNA的复制产生有效的抑制作用，因而能把本发明的药物用作防止和***病毒引起的肝炎。
实施例2：细胞毒性试验
毒性试验是在96槽平底组织培养板中进行的。细胞的培养和处理均按与抗病毒评价试验相同的程序进行（见实施例1）。每组四个浓度在三重培养液中试验，对中性红染料的吸收用于相对毒性水平的测量。将内部化染料（Internaliged dye）在510nm的吸光度（A510）用作定量分析。与用于试验化合物的方法相同，将保持在同一96槽板上的9个未处理细胞之培养液的A510、平均值（平均值±标准偏差）的百分数作为试验值。9个对比培养液在板23上的染料吸收的百分数是100±4，试验结果表明，在试验化合物浓度范围内未呈现出明显的细胞毒性（表2）。
表2细胞毒性试验
染料吸收量
(相对于对比物的浓度%)
板 处理剂 10,000 3000 1000 300
M M M M -
23 桃叶珊瑚苷 45±3 85±3 100±1 99±1
23 桃叶珊瑚苷 67±3 82±2 99±2 99±2
+30'GLY*
23 桃叶珊瑚苷 63±6 93±5 99±1 99±2
+GLY**
染料吸收量
(相对于对比物的浓度%)
板 处理剂 250 83 25 8.3
(μg/ml)
23 仅GLY***72±2 82±2 99±5 100±2
＊：30′GLY：用β-糖苷酶将桃叶珊瑚苷在0.1M乙酸钠（pH5）中于37℃孵化30分钟再加入到培养介质中。（将贮备液稀释100倍，β-糖苷酶在培养介质中的最终浓度是25μg/ml）。
＊＊：GLY：将桃叶珊瑚苷如上所述混合而无β-糖苷酶的予孵化。
＊＊＊：仅GLY：只用β-糖苷酶处理而不加桃叶珊瑚苷。
实施例3：小鼠急性中毒试验
为检验桃叶珊瑚苷的可能存在的急性毒性，将100、300、600和900mg/kg的剂量分别施予每只小鼠的腹膜内，记录24小时内的死亡速率。
表3 小鼠急性中毒试验
施用 剂量 死亡数 SGOT 碱性磷 甘油
药物 (mg/ No.) (IU/L) 酸酶 三酯
kg) (IU/L) (mg/dL)
桃叶 100 0 261 236
珊瑚 300 0 194 157 35
苷 600 0 179 135 39
900 0 162 51
＊每试验组包括10只小鼠。在施用桃叶珊瑚苷后24小时采集血清。
表3结果显示无死亡，说明其最低致死量大于900mg/kg。当施以高剂量时，SGOT及碱性磷酸酶的活性稍稍降低而甘油三酯含量则稍有升高，说明不呈现严重的毒性作用。
按照本发明，环烯醚萜类化合物能以药制剂的形式口服或胃肠外施药。该制药过程要在一容器或一辅助模内混合，这是制药领域中通用的。
以下是本发明制剂的实例。
制剂1（片剂）
桃叶珊瑚苷（每片） 500mg
乳糖 80mg
蔗糖 80mg
金合欢胶（Acacia rubber） 10mg
滑石粉 10mg
硬脂酸镁 1mg
纯化水 适量
将桃叶珊瑚苷、乳糖、蔗糖和金合欢胶混合，加入适量水，煮沸，通过8号筛选粒，再将湿粒在40℃烘干，然后通过10号筛制成小颗粒，再加入滑石粉和硬脂酸镁并压片。
制剂2（胶丸）
京尼平苷 500mg
乳糖 80mg
硬脂酸镁 适量
将这些组份混合并装入硬胶囊中。
制剂3（注射液）
将50毫克桃叶珊瑚苷溶于5毫升消毒的加热到60℃的生理盐水溶液中，灌入无菌瓶并封闭之。
Claims (12)
1、一种治疗乙型肝炎病毒对人体或动物感染的药用组合物，它含有有效量的式(1)化合物
或其医药上可接受的盐；其中R1是H或OH，R2是H或COOR6(R6是H或低级烷基)，R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH、CH2OH或3-苯基丙烯酰氧基，R5是H、OH为、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-(2→1)-β-D-葡萄糖，C7-C8是单键，双键(△7)或
(环氧键)；此组分与医药用载体相复合。
2、按权利要求1的组合物，其中的化合物（1）是桃叶珊瑚苷及其糖苷配基（或其医药上可接受的盐）。
3、按权利要求1的组合物，其中的化合物（1）是京尼平苷及其糖苷配基（或其医药上可接受的盐）。
4、按权利要求1的组合物，其中的化合物（1）是选自含梓醇、地黄苷、京尼平、哈帕苷、哈帕甙或它们的糖苷配基（或其医药上可接受的盐）的化合物。
5、一种治疗乙型肝炎病毒在人体或动物中感染的方法，它包括给需要的人或动物以有效量的式（1）化合物（或其医药上可接受的盐）与医药上可接受的载体的复合物，
其中R1是H或OH，R2是H或COOR6（R6是H或低级烷基），R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH、CH2OH或3-苯基丙烯酰氧基，R5是H、OH、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-（2→1）-β-D-葡萄糖，C7-C8是单键、双键（△7）或
（环氧键）。
6、按权利要求5的方法，其中化合物（1）是桃叶珊瑚苷及其糖苷配基（或其医药上可接受的盐）。
7、按权利要求5的方法，其中化合物（1）是京尼平苷及其糖苷配基（或其医药上可接受的盐）。
8、按权利要求5的方法，其中化合物（1）是选自梓醇、地黄苷、就尼平、哈帕甙、哈帕苷或它们的糖苷配基（或其医药上可接受的盐）类化合物。
9、式（1）的化合物或其糖苷配基（或其医药上可接受的盐）来生产治疗乙型肝炎病毒感染的药物的应用，
其中R1是H或OH，R2是H或COOR6（R6是H或低级烷基），R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH，CH2OH或3-苯基丙烯酰氧基，R5是H、OH、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-（2→1）-β-D-葡萄糖，C7-C8是单键、双键（△7）或
（环氧键）。
10、按权利要求9的应用，其中化合物（1）是桃叶珊瑚苷及其糖苷配基（或其医药上可接受的盐）。
11、按权利要求9的应用，其中化合物（1）是尼片平苷及其糖苷配基（或其医药上可接受的盐）。
12、按权利要求9的应用，其中化合物（1）是选自梓醇、地黄苷、京尼平、哈帕苷、哈帕甙或它们的糖苷配基（或其医药上可接受的盐）的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019920012600A KR100218052B1 (ko) | 1992-07-15 | 1992-07-15 | B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 약학적 제제 |
| KR9212600 | 1992-07-15 | ||
| KR92-12600 | 1992-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1082895A true CN1082895A (zh) | 1994-03-02 |
| CN1047307C CN1047307C (zh) | 1999-12-15 |
Family
ID=19336361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93108597A Expired - Fee Related CN1047307C (zh) | 1992-07-15 | 1993-07-15 | 桃叶珊瑚苷在治疗乙型肝炎病毒感染中的应用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929038A (zh) |
| JP (1) | JP3571061B2 (zh) |
| KR (1) | KR100218052B1 (zh) |
| CN (1) | CN1047307C (zh) |
| DE (1) | DE4323567B4 (zh) |
| IT (1) | IT1264923B1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101486743B (zh) * | 2008-01-18 | 2012-07-18 | 北京卓凯生物技术有限公司 | 具有抗老年痴呆症作用的新环烯醚萜类化合物 |
| CN102875617A (zh) * | 2012-09-12 | 2013-01-16 | 安徽医科大学 | 栀子苷衍生物及其制备方法及其在抗炎中的用途 |
| CN102872067A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-01-16 | 广西中医药大学 | 一种抗肝炎的药物制剂 |
| CN104490907A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-04-08 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种抗病毒的药物组合物 |
| CN104510754A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-04-15 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种抗病毒的药物组合物 |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100450880B1 (ko) * | 1995-10-30 | 2006-01-12 | 주식회사 중외제약 | B형간염바이러스의복제를억제하는신규한이리도이드유도체및그의제조방법 |
| CA2248725A1 (en) * | 1996-03-06 | 1997-09-12 | Masaharu Kigawa | Novel iridoid derivatives and neovascularization inhibitors containing the same as active ingredient |
| KR100197744B1 (ko) * | 1996-10-18 | 1999-06-15 | 이병언 | 항 b형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체 |
| US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
| US7351421B2 (en) * | 1996-11-05 | 2008-04-01 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting stent having collagen drug carrier chemically treated with genipin |
| US6545042B2 (en) | 1996-11-05 | 2003-04-08 | Gp Medical | Acellular biological material chemically treated with genipin |
| US7282220B1 (en) | 1996-11-05 | 2007-10-16 | Hsing-Wen Sung | Genipin-crosslinked gelatin microspheres as drug carrier |
| US6998418B1 (en) | 1996-11-05 | 2006-02-14 | Gp Medical, Inc. | Acellular biological material chemically treated with genipin |
| US20050163818A1 (en) * | 1996-11-05 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting device chemically treated with genipin |
| US7101857B2 (en) * | 1996-11-05 | 2006-09-05 | Gp Medical, Inc. | Crosslinkable biological material and medical uses |
| US6225478B1 (en) | 1997-03-05 | 2001-05-01 | Tsumura & Co. | Iridoid derivatives and neovascularization inhibitors containing the same as active ingredient |
| ES2189238T3 (es) | 1997-11-05 | 2003-07-01 | Choongwae Pharma Corp | Nuevo derivado de genipina que tiene actividad protectora del higado. |
| KR100579792B1 (ko) | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
| US6197307B1 (en) * | 1999-03-30 | 2001-03-06 | Essential Nutrition, Ltd. | Method for producing high activity extracts from harpagophytum procumbens |
| US6495170B1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-12-17 | N. V. Nutricia | Method of increasing the presence of glutathione in cells |
| US20080260712A1 (en) * | 2001-08-31 | 2008-10-23 | University Of Southern California | Non-toxic crosslinking reagents to resist curve progression in scoliosis and increase disc permeability |
| US7435722B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-10-14 | University Of Southern California | Non-toxic crosslinking reagents to resist curve progression in scoliosis and increase disc permeability |
| EP1432312B1 (en) * | 2001-08-31 | 2019-01-09 | Orthopeutics, LP | Use of non-toxic crosslinking reagents to improve fatigue resistance and reduce mechanical degradation of intervertebral disc and other collagenous tissues |
| KR100421625B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2004-03-11 | 정헌택 | 개오동나무의 표피로부터 분리한 카탈포사이드를유효성분으로서 함유하는 항염증제 조성물 |
| US20050171616A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-04 | Hsing-Wen Sung | Peritoneal regeneration with acellular pericardial patch |
| WO2003094946A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Hepatoprotective activity of 2'-p-hydroxybenzoylmussaenosidic acid |
| EP1509223B1 (en) * | 2002-05-10 | 2008-08-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Hepatoprotective activity of 10-o-p-hydroxybenzoyiaucubin |
| US20050019404A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting biodegradable stent |
| US20050163821A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means |
| TWI269656B (en) * | 2003-03-05 | 2007-01-01 | Original Image Co Ltd | Therapeutical composition for hepatitis C |
| WO2004089926A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Genipin derivatives and uses thereof |
| US20050222053A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-10-06 | Health Research, Inc. | Iridoid-saccharide compound and method of using same |
| US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
| US20080032939A1 (en) * | 2004-10-28 | 2008-02-07 | Health Research, Inc. | Iridoid-saccharide compound and method of using same |
| US20080160001A1 (en) * | 2005-03-28 | 2008-07-03 | Pficker Pharmaceuticals Ltd. | Antihypercholesterolemic Formulation with Less Side-Effects |
| CA2677783A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Caleco Pharma Corp. | Compositions and methods for treatment of liver disease |
| CN101225095B (zh) * | 2008-01-22 | 2011-06-22 | 西安交通大学 | 一种从马先蒿植物中提取桃叶珊瑚苷的方法 |
| CN102911222A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-02-06 | 薛宏宇 | 一种桃叶珊瑚苷的提取方法及桃叶珊瑚苷的应用 |
| CN103087129B (zh) * | 2013-03-12 | 2015-07-22 | 广西山云生化科技有限公司 | 从栀子黄色素废液中萃取栀子苷的方法 |
| TR201819232A2 (tr) | 2018-12-12 | 2020-06-22 | Arcelik As | Sicak i̇çecek hazirlama maki̇nasi |
| WO2020144216A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | Arcelik Anonim Sirketi | A hot beverage preparation machine |
| KR102372747B1 (ko) * | 2020-04-23 | 2022-03-11 | 이화여자대학교 산학협력단 | 6-o-트랜스-페룰로일 카탈폴을 유효성분으로 포함하는 간 재생 촉진용 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5486668A (en) * | 1977-12-15 | 1979-07-10 | Taito Kk | Production of red type color composition |
| US4410710A (en) * | 1981-09-25 | 1983-10-18 | Research Foundation Of The City University Of New York | Conversion of iridoids to prostaglandins |
| JPS59164717A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Takeda Chem Ind Ltd | ストレスによる障害の改善剤 |
| JPH083047B2 (ja) * | 1986-06-21 | 1996-01-17 | サントリー株式会社 | 天然青色系色素組成物及びそれを用いた着色剤 |
| JP2842915B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1999-01-06 | 株式会社トキワ漢方製薬 | 染毛料および毛髪用化粧品 |
| US5145955A (en) * | 1991-10-28 | 1992-09-08 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation and composition of a fraction containing picroside I and kutkoside |
-
1992
- 1992-07-15 KR KR1019920012600A patent/KR100218052B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-01 JP JP13051593A patent/JP3571061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-12 IT IT93MI001522A patent/IT1264923B1/it active IP Right Grant
- 1993-07-14 DE DE4323567A patent/DE4323567B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-15 CN CN93108597A patent/CN1047307C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-16 US US08/543,828 patent/US5929038A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101486743B (zh) * | 2008-01-18 | 2012-07-18 | 北京卓凯生物技术有限公司 | 具有抗老年痴呆症作用的新环烯醚萜类化合物 |
| CN102875617A (zh) * | 2012-09-12 | 2013-01-16 | 安徽医科大学 | 栀子苷衍生物及其制备方法及其在抗炎中的用途 |
| CN102872067A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-01-16 | 广西中医药大学 | 一种抗肝炎的药物制剂 |
| CN104490907A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-04-08 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种抗病毒的药物组合物 |
| CN104510754A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-04-15 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种抗病毒的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3571061B2 (ja) | 2004-09-29 |
| IT1264923B1 (it) | 1996-10-17 |
| US5929038A (en) | 1999-07-27 |
| DE4323567A1 (de) | 1994-01-20 |
| ITMI931522A0 (it) | 1993-07-12 |
| CN1047307C (zh) | 1999-12-15 |
| DE4323567B4 (de) | 2006-12-07 |
| ITMI931522A1 (it) | 1995-01-12 |
| JPH0687740A (ja) | 1994-03-29 |
| KR940001886A (ko) | 1994-02-16 |
| KR100218052B1 (ko) | 1999-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1082895A (zh) | 治疗乙型肝炎病毒(hbv)感染的药用组合物 | |
| Chen et al. | Active compounds from Saussurea lappa Clarks that suppress hepatitis B virus surface antigen gene expression in human hepatoma cells | |
| O'Neill | The humoral immune response of Salmo trutta L. and Cyprinus carpio L. exposed to heavy metals | |
| JP4617058B2 (ja) | コンセンサスインターフェロンのＢ型肝炎表面抗原とｅ抗原の抑制剤としての応用 | |
| CH664974A5 (fr) | Production du facteur de lyse des cellules-cibles. | |
| JP2005508848A6 (ja) | コンセンサスインターフェロンのＢ型肝炎表面抗原とｅ抗原の抑制剤としての応用 | |
| CN1119414A (zh) | 稳定化的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1144803C (zh) | 板栗花黄酮化合物及其提取方法 | |
| CN1768787A (zh) | 一种华蟾素冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN1313109C (zh) | 三子汤新制剂及其制备 | |
| CN1179979C (zh) | 造血的***半乳聚糖组合物 | |
| JPS6028401A (ja) | トリグリセリド低下活性多糖類 | |
| CN1197641A (zh) | 含有鞣料云实素的药物 | |
| CN111171144B (zh) | 一种抗猪流行性腹泻病毒的抗体制备及应用 | |
| CN1583792A (zh) | 一种防治对虾病毒病的卵黄免疫球蛋白及其制备方法和应用 | |
| CN100339090C (zh) | 新的石榴叶提取物及其医药用途 | |
| CN1566136A (zh) | 白头翁总皂苷及提取方法，以及医药用途和药物制剂 | |
| CN1616095A (zh) | 减毒株脊髓灰质炎灭活疫苗后处理方法 | |
| CN1249224C (zh) | 超氧化物歧化酶组合物及其制备方法 | |
| CN116098893B (zh) | 化合物Thapsigargin在制备预防或治疗猪流行性腹泻药物中的应用 | |
| CN1785174A (zh) | 汉黄芩素在制备治疗或预防乙肝药物中的应用 | |
| Lee et al. | LASTING BIOLOGICAL EFFECTS OF EARLY ENVIRONMENTAL INFLUENCES: IV. Notes on the Physicochemical and Immunological Characteristics of an Enterovirus that Depresses the Growth of Mice | |
| CN101041061A (zh) | 一种抗乙型肝炎病毒的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1055022C (zh) | 复方干扰素抗病毒合剂及其制作技术和用途 | |
| CN1032693C (zh) | 促肝细胞生长素 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: CHOONGWAE PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: ZHANG RIWU |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Patentee after: Zhang Riwu Patentee before: Choongwae Pharma Corp. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |