CN102342935B - 黄连素-苯乙酸类衍生物和其在药学上可接受的盐以及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种黄连素-苯乙酸衍生物及其在药学上可接受的盐及其药物组合物的治疗糖尿病、代谢综合症及其并发症的医药用途，发明所述的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐的应用可以增强药物靶向性、提高药效及降低药物毒性，为综合利用地道中药黄连资源提供了一种新用途。

Description

黄连素-苯乙酸类衍生物和其在药学上可接受的盐以及应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及黄连素-苯乙酸类衍生物及其药学上可接受的盐，本发明还涉及这些化合物的医药用途。

背景技术

黄连素(即小檗碱：Berberine)是从黄连、黄柏、三颗针、十大功劳等植物根茎中提取的一种季胺类异喹啉生物碱。临床上多用其盐酸盐(盐酸黄连素：Berberine Hydrochloride)，分子式：C₂₀H₁₈ClNO₄·2H₂O。分子量：407.85。其外观为黄色针状晶体或粉末，无臭、味极苦。加热至160～220℃时分解，在278～280℃时完全熔融，易溶于热水，微溶于冷水或乙醇，极微溶于氯仿，不溶于***(蒋飙.从黄柏中提取盐酸黄连素.贵州化工.2005，30，56-57.)。盐酸黄连素(提取品)的主要生产方法有酸水提取法和碱水提取法两种，这主要由采用何种原料所决定。一般用三颗针、黄连、十大功劳等作原料时用酸水提取法较好，用黄柏作原料时用碱水提取法则较好。

黄连素具有降血搪、降血脂、降血压，抑制醛搪还原酶、抗氧化等药理活性，这些研究显示了黄连素作为防治糖尿病及其并发症药物具有一定的临床价值应用前景。近年来有研究发现：黄连素可以明显改善2型糖尿病大鼠的肾脏损害，保护肾功能，延缓搪尿病肾脏病变的发生和发展(胡力宏，叶冀明，李静雅，詹姆斯戴维，克入艾根爱德华，张涵堃，陈哲.WO040192A1.2008.)。此外，黄连素有增强心肌收缩力，降低外周血管阻力，明显改善心功能的作用。黄连素还有明显的抗心律失常作用，且无明显的致心律失常等副作用，可使低密度脂蛋白受体上调而发挥与他汀类不同的调脂作用，并有抗血小板作用等。

我国黄连资源十分丰富，主要品种为味连(Coptis chinensis Franch)、雅连(C.deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao)和云连(Coptis teeta Wall)。传统用药中味连用于泄泻和痢疾，雅连用于消渴症(糖尿病)。四川、重庆、湖北均有黄连种植基地，可以提供大量的黄连素直接作为药物使用或用于黄连素相关药物的研究与开发。

与许多天然提取药物一样，黄连素也存在溶解和吸收困难等问题。国内外市场上的各种片剂和胶囊等传统制剂，不能克服其肝脏的首过效应，由于在水溶性和脂溶性均小，导致吸收差及难有效地被输送至靶部位及靶细胞内等缺陷，进而造成其生物利用度低(约为10％)，病人用药次数频繁，耐受性差，药效差，大大限制其临床应用(孙红武，欧阳五庆.黄连素口服纳米乳的研制，质量及安全性评价.上海交通大学学报.2007，25，60-65.)。黄连素在肠道很少被吸收，血药浓度很低，维持时间很短；而静注产生不良反应的报道已有多例，因此国家早在1982年就禁止黄连素注射给药。

黄连素共生物也具有多种药理活性，如巴马汀(Palmatine)、药根碱(Jatrorrhizine)、黄连碱(Coptisine)、甲氧檗因(Coralyne)、坎那丁(Canadine)等生物碱。这些药物在为病人减轻病症、消除疾病的同时，也存在一些副作用；且黄连素类药物所共有的缺点在于溶解和吸收困难、肝脏的首过效应等。虽然已有许多研究显示，对黄连素结构进行修饰能够克服某些缺点，但多数化合物在活性提高的同时，其毒性也随之增加，最后能够通过临床试验上市的药物很少。目前，黄连素类似物的研究主要在抗糖尿病及抗肿瘤方面，药理筛选实验发现某些化合物有望成为治疗糖尿病或肿瘤的候选药物。

糖尿病、肥胖人群的扩大是生活水平的提高及生活方式的改变最直接的后果，与此相关的代谢综合征的发病率在全球呈不断上升的趋势。代谢综合症由一系列心血管疾病的危险因素组成，包括胰岛素抵抗或高胰岛素血症，内脏性肥胖，高血压及糖、脂和尿酸代谢异常。糖尿病患者由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍导致糖代谢紊乱，同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍。

治疗代谢综合症药物的分子靶为LXRs、FXRs和PPARs等影响葡萄糖、甘油三酯、胆固醇体内平衡的核受体及其信号网络。

核受体(nuclear receptor)是一类配体依赖的转录因子，参与体内多种生理活动的调节，是一个迄今约有150个成员的超家族(nuclear receptor superfamily)，包括甾体激素受体(***受体、雄激素受体、孕激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体)，非甾体激素受体(甲状腺素受体，维甲酸受体，VitD受体)以及大量的配体尚待鉴定功能不清的孤儿受体(orphan nuclear receptors)。

肝孤儿受体(liver X receptors，LXRs)是核受体的重要成员之一，LXRs有LXRα和LXRβ两种亚型。LXRs通过调节多种靶基因的转录，在葡萄糖、甘油三酯和胆固醇代谢中起重要作用(Joshua R.Schultz.；Hua Tu.；Alvin Luk.；Joyce J.Repa.；Julio C.Medina.Role of LXRs in control of lipogenesis.Genes &Development.2000，14，2831-2838.)。LXRs还可调控胰岛素的合成和分泌，调节炎症因子的表达，影响糖皮质激素的活性。LXRs的缺损在糖尿病的发生、发展过程中起重要作用(朱锋，李红.LXRs与糖尿病.国际内分泌代谢杂质.2006，22(1)，43-44.)。

法呢醇孤儿受体(farnesoid X receptor，FXR)属核受体超家族另一成员，主要在肝、小肠、肾及肾上腺组织中表达。FXR作为胆汁酸感受器，不但控制着胆固醇个胆汁酸的的体内平衡，而且对葡萄糖及甘油三酯的代谢也具有重要的调控作用(Song Feng；Minmin Yang；Zhenshan Zhang；Zhanguo Wang；Di Hong.Identification of an N-oxide pyridine GW4064 analog as a potent FXR agonist.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2009，19，2595-2598.)。此外，FXR在防止肠道细菌的过度生长和保持肠道黏膜的完整性、保护肝细胞、抑制肝纤维化的发生和进展、促进肝脏再生等多方面起着重要的作用(李锋，王吉耀.法呢醇X受体作用的研究进展.2008，24(10)，2072-2076.)。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是核受体超家族中一类配体依赖的核转录因子，在哺乳动物中存在3种亚型，PPARα，PPARβ(或PPARβ)及PPARγ，它们的结构相似，但组织分布和功能有所差异。PPARα在肝脏高表达；PPARγ主要分布在脂肪组织；PPARβ则分布广泛。PPARs受体参与调节脂质代谢、脂肪生成、胰岛素敏感、炎症反应、细胞生长和分化等重要生化反应及生物调节过程。代谢综合症与之相关，包括胰岛素抵抗、糖耐量受损、肥胖、高脂血症、高血压病、动脉粥样硬化症和微量蛋白尿等。

由此可以看出，核受体LXRs、FXR、PPARs参与体内糖类和脂类代谢的调节，它们的生理作用与代谢综合症密切相关。尽管如此，这三类核受体的生理作用须要有相应配体的激活才能的发挥。核受体LXRs、FXR、PPARs的配体可分为天然配体和人工合成配体。最初的LXRs激动剂是通过组织器官提取物筛选得到的，为肝、脑和性腺的组织特异性胆固醇代谢产生的一组氧化甾醇，人工合成化合物如GW3965、T0314407和T0901317(2-Aryl-N-acyl indole derivativesas liver X receptor(LXR)agonists.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2007，17，4442-4446.)等均是LXRs高亲和力、非甾体类配体。FXR配体包括天然产物鹅脱氧胆酸、胆酸及人工合成苯甲酸化合物GW4064(Conformationallyconstrained farnesoid X receptor(FXR)agonists：Naphthoic acid-based analogs ofGW 4064.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2008，18，4339-4343.)，它们均能与FXR结合，提高靶基因的表达。PPAR存在多种配体和激动剂。合成型配体噻唑烷二酮类化合物(TZDs)是PPARγ选择性激动剂(The PeroxisomeProliferator-Activated Receptor-γAgonist Pioglitazone Represses Inflammation in aPeroxisome Proliferator-Activated Receptor-α-Dependent Manner In Vitro and InVivo in Mice.Journal of the American College of Cardiology.2008，52(10)，869-881.)。PPARγ天然配体来源于饮食及机体的代谢产物，其中环氧化酶产物15-脱氧***素J2，亚油酸、亚麻酸；过氧化物酶体增殖物和脂肪酸对PPARβ的激活作用弱于对PPARα的激动作用。多聚不饱和脂肪酸、***素和视黄酸是

PPARβ的天然配基。苯氧乙酸衍生物GW501516是PPARβ的高选择性配基，苯乙酸衍生物L783483是PPARβ和PPARγ二者的双重激动剂。

发明内容

本发明的目的是提供黄连素-苯乙酸类衍生物及其在药学上可接受的盐在制备治疗代谢综合症及其并发症和抗糖尿病及其并发症药物中的应用。

黄连素-苯乙酸类衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗代谢综合症药物中的应用。

所述治疗代谢综合症药物为代谢综合症并发症药物。

所述治疗代谢综合症药物为抗糖尿病药物。

所述治疗代谢综合症药物为抗糖尿病并发症药物。

所述治疗代谢综合症药物为改善胰岛素抵抗、提高细胞葡萄糖利用率的药物。

本发明提出的黄连素-苯乙酸类衍生物及其在药学上可接受的盐，其结构如下通式I所示：

其中R是2-乙酸甲酯基、3-乙酸甲酯基、4-乙酸甲酯基、2-乙酸乙酯基、3-乙酸乙酯基、4-乙酸乙酯基、2-乙酸基、3-乙酸基、4-乙酸基、2-乙酸钾或钠基、3-乙酸钾或钠基、4-乙酸钾或钠基中的任意一种；X为卤素Cl或Br；n＝2～6。(名称为“黄连素-苯乙酸类衍生物及其在药学上可接受的盐和合成方法”，申请号为201110121848.6的发明专利申请，发明人周向东、方波等。)

采用上述黄连素-苯乙酸类衍生物或其在药学上可接受的盐可制备获得抗糖尿病活性药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％～90％。

本发明的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下等。

本发明的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

本发明的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种磷脂复合物缓释、控释剂型或纳米制剂。

本发明的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐具有全新的结构和新的降糖活性机制，可用于治疗糖尿病相关的代谢综合症及其相关并发症。本发明的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐的上述给药剂型中：内用剂型片剂、胶囊剂、分散片、口服液、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针的用量根据患者的病情及个体差异，建议每天用量为0.2-0.4mmol化合物/60kg体重/天；或0.075-0.15g化合物/60kg/天，或遵医嘱。

本发明综合黄连素及以上人工合成核受体配体的结构特点和分子模拟，以天然药物黄连素为基础，对其结构进行修饰，即设计合成了以不同链长的烷基作为连接子，将苯乙羧酸官能团与黄连素缀合得到黄连素-苯乙羧类衍生物，作为多靶点、多环节药物，可用于代谢综合症及其并发症，尤其是糖尿病及其并发症的治疗。

发明所述的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐的应用可以增强药物靶向性、提高药效及降低药物毒性，为综合利用地道中药黄连资源提供了一种新用途。

附图说明

图1为化合物1a-o对脂肪细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖利用率的影响；

图2为化合物2a-o对脂肪细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖利用率的影响；

图3为化合物3a-o对脂肪细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖利用率的影响。

具体实施方式

以下通过对若干具体化合物在抗糖尿病活性实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。

为了更好理解本发明的实质，下面分别用表1中部分黄连素-苯乙酸类衍生物对脂肪细胞葡萄糖利用率的药理实验结果，说明这些化合物在药物领域中潜在的用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。

必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。

实施例1：体外降血糖活性实验

一、实验材料与方法

1仪器与试剂

1.1主要实验仪器

(1)SW-CJ-2F型双人双面超净工作台(苏州净化设备有限公司)

(2)MCO-150A型二氧化碳培养箱     (日本SANYO公司)

(3)倒置相差显微镜               (Olympus CK40-F200)

(4)自动平衡离心机               (雷勃尔LDZ 4-1.2)

(5)25cm2培养瓶，48、96孔板培养板(美国COSTAR公司)

(6)SHH-W21-600型三用电热恒温水箱(天津市泰斯特仪器有限公司)

(7)KQ-100DE型数控超声波清洗器   (昆山市超声仪器有限公司)

(8)MLS-3020型高压蒸汽灭菌仪     (日本SANYO公司)

(9)DGX-9243B-2型鼓风干燥箱      (上海福玛实验设备有限公司)

(10)SN-3001酶标仪               (Thermo Formo公司)

(11)PHS-3C型精密pH计            (上海雷磁仪器厂)

(12)血球计数板                  (浙江玉环县求精医用仪器厂)

1.2主要实验试剂

(1)DMEM高糖培养基(Gibco公司产品)

(2)优级新生牛血清(中美合资兰州民海生物工程有限公司)

(3)PBS(北京中杉金桥生物技术有限公司)

(4)胰蛋白酶(Sigma)

(5)注射用青霉素钠(石药集团中诺药业(石家庄)有限公司)；

   注射用硫酸链霉素(华北制药股份有限公司)

(6)胰岛素，3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)(Sigma)

(7)***，油红O，噻唑蓝(MTT)，二甲基亚砜(DMSO)(细胞级)(北京solarbio科技有限公司)

(8)马来酸罗格列酮(ROS)(葛兰素史克(天津)有限公司)

2细胞株

3T3-L1前脂肪细胞株：American Type Culture Collection(ATCC)产品，购自四川大学华西医院***移植工程与移植免疫重点实验室。

3受试样品：

精密称取各受试样品，溶于适量PBS中配制成各高浓度样品(50μmol/L)，用时以PBS稀释。

4药物对脂肪细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖利用的影响

4.13T3-L1前脂肪细胞的诱导分化

4.1.13T3-L1前脂肪细胞的接种培养

将3T3-L1前脂肪细胞悬液按5×105/mL的密度接种到48孔培养板，于含10％小牛血清的DMEM高糖培养基中，在37℃、5％CO₂、饱和湿度条件下培养。

4.1.23T3-L1前脂肪细胞的诱导分化

待细胞达到接触抑制后换为分化培养基，其中含1μmol/L的***、0.5mmol/L IBMX及100μg/L胰岛素的DMEM完全培养液分化48小时后，显微镜下观察。撤去***、IBMX，用1μg/L胰岛素再继续作用48小时后，更换正常培养基直到细胞完全分化，显微镜下观察细胞数目、形态变化和细胞内脂肪含量的变化，直至出成熟脂肪细胞特征，约13天。

4.2建立脂肪细胞胰岛素抵抗性质

对分化好的细胞分组进行处理，设置空白对照组、阳性对照组、模型组、模型抵抗组和受试药物组，换用无酚红培养基，除模型组加正常培养基外，其他组同时加入1μmol/L的***和胰岛素，作用3天。

4.3受试药物作用

换用无酚红培养基同时，加入药物等体积PBS，ROS(20μmol/L)和受试样品作用3天，改善胰岛素抵抗，取细胞培养上清液505nm比色测定葡萄糖的含量，计算葡萄糖利用变化率，评价各药物在体外对脂肪细胞IR模型葡萄糖利用的影响。

采用SPSS 15.0统计软件进行统计学处理，所得结果以

表示。表中H代表高剂量组(样品浓度：50μmol/L)，L代表低剂量组(样品浓度：0.5μmol/L)，空白(blank，Bla)及模型(model，Mod)组(未加样品)，阳性对照组(positive control，P.c.，样品浓度：20μmol/L)。

实验结果

黄连素-苯乙酸类衍生物的结构见表1

黄连素-苯乙酸类衍生物的初步抗微生物活性结果见表2。

表1黄连素-苯乙酸及其酯类化合物1-3的结构

表2黄连素-苯乙酸及其酯类化合物1-3对脂肪细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖利用率的影响

为方便比较各化合物对脂肪细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖利用的影响，此处用柱形图将各样品的葡萄糖利用变化率进行横向比较，如图1所示，化合物1a、1d、1g-j和1n均能明显改善胰岛素抵抗作用，提高葡萄糖利用率。特别是化合物1d，其高剂量的效果优于阳性对照药，提高葡萄糖利用率值达到了49.40％，且化合物1a、1d、1g-1j和1n的均效果优于黄连素。

图2为化合物2a-o对脂肪细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖利用改变率的示意图，该系列中没有比阳性对照药效果更好的化合物，尽管如此，化合物2a、2e、2g和2k的效果还是明显优于黄连素，且这几个化合物的效果仅比阳性对照略弱。

从氯化黄连素苯乙酸对脂肪细胞葡萄糖利用的影响示意图(图3)可知，化合物3a-o的在改善胰岛素抵抗作用，提高葡萄糖利用率效果方面均低于阳性对照药物，且该系列化合物的效果较化合物1a-o和2a-o效果略差。但化合物3c和3d的效果明显优于黄连素，且二者在高剂量时效果与阳性对照药十分接近。此外，3b、3i和3o的效果与黄连素相当。

综上所述，从化合物1a-o对脂肪细胞葡萄糖利用的影响结果来看，该系列化合物中，活性最好的几个化合物为1d、1g、1i和1n，其中化合物1d、1i和1n均是桥链为5C的化合物，且邻位取代化合物1d的活性优于阳性参考药物，而其他几个化合物的活性也于阳性参考药物接近。化合物1a-o中，提高脂肪细胞葡萄糖利用率效果较好的化合物为2a、2e、2g和2k，其中化合物2a和2k是桥链为2C的化合物，化合物2e是桥链为6C的化合物，化合物2g是桥链为3C的化合物。同样的考察方法，化合物3a-o中，活性最好的化合物为3d，其桥链为5C。由以上这些化合物的活性数据可看出，当桥链为5C且苯环上为邻位取代的羧酸乙酯基时，化合物改善胰岛素抵抗作用，提高葡萄糖利用率效果较其他结构的化合物更好；同时，所合成的化合物1-3中，许多化合物在改善胰岛素抵抗作用，提高葡萄糖利用率方面的效果明显优于黄连素，部分化合物的效果十分接近甚至优于阳性参考药物，这表明该系列黄连素结构修饰物在抗糖尿病方面是十分由潜力的，由以上结果所得到的构效关系也将更有利于研究开发效果更好的黄连素类抗糖尿病药物。

实施例2：所发明化合物1d片剂的制备方法

处方：

制法：配制4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取20g淀粉和处方量的所发明化合物1d、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50℃～60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3-6片(即相当于0.2-0.4mmol化合物1d/60kg体重/天；或0.075-0.15g化合物1d/60kg/天)，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

实施例3：所发明化合物2i胶囊剂的制备方法

处方：

制法：将合成的化合物2i微粉化粉碎成极细粉末后，按上述方配比与辅料均匀混合后，用水位润湿剂制软材，并经颗粒机制成12-14目颗粒后，经40-50℃干燥；过筛去细粉，成品颗粒均匀、色泽一致。无吸潮结块。经药典常规检验，符合有关规定合格，可选用市售的3-5号胶囊。装、封后胶囊表面经常规抛光、印字处理，按照药典常规检验装量差异、崩解时限等合格后，可制备胶囊，并装瓶包装。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3-6片(即相当于0.2-0.4mmol化合物2i/60kg体重/天；或0.075-0.15g化合物2i/60kg/天)，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

实施例4：所发明化合物3e注射液的制备方法

处方：

制法：称取处方量的所发明化合物3e、醇，加注射用水500ml，搅拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得所发明化合物3e注射液。

用法和用量：静脉滴注，每200mg加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液250ml中，滴注时间为30-60分钟。

实施例5：所发明化合物1a药学上可接受的氢溴酸盐的制备方法

将722mg去甲黄连素(2.02mmol)，1.452g 2-(2-(2-溴乙基氧基)苯基)乙酸乙酯(5.06mmol)，5.0mL无水DMF于100℃条件下至反应完成，纯化、真空80℃干燥即得化合物1a药学上可接受的氢溴酸盐796mg，收率64.9％。

实施例6：所发明化合物2a药学上可接受的盐酸盐的制备方法

将306mg化合物1a，289mgAgCl(2.02mmol)加至20.0mL无水甲醇中，60℃下搅拌4小时，冷却、抽滤，无水甲醇洗涤滤饼，滤液旋干即得化合物2a药学上可接受的盐酸盐283mg，收率99.8％。

实施例7：所发明化合物1i与二甲双胍组合物的制备方法

处方：

取上述量的化合物1i 50g、二甲双胍50g、苯甲酸钠1g，在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶100瓶(每瓶含化合物1i 0.5g，二甲双胍0.5g)，即得化合物1i与二甲双胍组合物的复方粉针。

本发明的黄连素-苯乙酸衍生物及其在药学上可接受的盐及其溶剂化物预期可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有抗糖尿病和治疗代谢综合症及其并发症的药物，从而得到用于防治糖尿病和治疗代谢综合症及其并发症的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、分散片、口服液、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

本发明的黄连素-苯乙酸衍生物及其药学上可接受的盐及其溶剂化物预期可以与现已上市的抗糖尿病药物如二甲双胍、甲苯磺丁脲、格列美脲等联合使用，制备得到具有抗糖尿病及其并发症从而可以用于防治糖尿病及其并发症的药物组合物。该类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、分散片、口服液、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

结论：发明所述的黄连素-苯乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐的应用可以增强药物靶向性、提高药效及降低药物毒性，为综合利用地道中药黄连资源提供了一种新用途。

应该认识到，尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案，但是可以在不脱离本发明的原则和范围的情况下进行各种改进。因此。除了所附的权利要求以外本发明不受限制。

Claims (3)

1.黄连素-苯乙酸类衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗代谢综合症药物中的应用，

该黄连素-苯乙酸类衍生物或其在药学上可接受的盐，其结构如下通式Ⅰ所示：

其中R是2-乙酸甲酯基、3-乙酸甲酯基、4-乙酸甲酯基、2-乙酸乙酯基、3-乙酸乙酯基、4-乙酸乙酯基、2-乙酸基、3-乙酸基、4-乙酸基、2-乙酸钾或钠基、3-乙酸钾或钠基、4-乙酸钾或钠基中的任意一种；X为卤素Cl或Br；n =2~6。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗代谢综合症药物为抗糖尿病药物。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述抗糖尿病药物为改善胰岛素抵抗、提高细胞葡萄糖利用率的药物。

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