CN103044250A

CN103044250A - 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103044250A
Application number: CN2013100277096A
Authority: CN
Inventors: 于振鹏; 魏宝康; 王国平; 刘石; 侯建
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-01-24
Filing date: 2013-01-24
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2033-01-24
Also published as: CN103044250B

Abstract

本发明公开了一种取代的芳酮衍生物与苯氧芳酸及其衍生物所构成的羧酸类化合物。本发明的化合物在药理学研究中效果好，能同时降低血中胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯，在药效上是有明显优势的。现有对羟基苯乙酮或苯氧芳酸类化合物不具有同时减低这三种成分的能力，对羟基苯乙酮对甘油三酯几乎没有作用，而苯氧芳酸类化合物则对血中胆固醇和低密度脂蛋白作用不明显。本发明化合物在80mg/kg剂量时，其降低胆固醇和低密度脂蛋白的水平与对羟基苯乙酮150mg/kg相似。

Description

羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种新颖的羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用，具体涉及取代的芳酮衍生物与苯氧芳酸及其衍生物所构成的羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。

通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。

目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG‐CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物（即HMG‐CoA还原酶抑制剂类）尤为引人注意。

他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG‐CoA在HMG‐CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG‐CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白（LDL‐C）水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化***症状外，相当部分病人会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。

苯氧芳酸（称纤维酸类或贝特类）降脂药，这类药物主要适用于三酰甘油脂量的升高类型的高血脂病人，家族型或原发性高TG血症，家族型混合型高血脂血症和糖尿病型血脂紊乱等。主要通过过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）的激活剂而发挥作用。苯氧芳酸类药物通过激活PPAR，降低APOCIII在富含TG脂蛋白代谢和影响致动脉粥样硬化LDL颗粒形成中起重要作用，LPL作为LDL受体相关蛋白影响血浆中VLDL和LDL代谢。

苯氧芳酸类药物一般耐受性良好，有些患者有些轻度的胃肠道反应，但是该类药物一般对血中胆固醇和低密度脂蛋白水平影响不大。而他汀类药物主要是降低血中胆固醇和低密度脂蛋白。有人试图将两种类型的药物联合应用，结果在一部分患者中出现横纹肌溶解综合症的严重副作用。

对羟基苯乙酮经研究证明有降低血中胆固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，因而有防治胆石症的效果。因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。

专利CN200910201157.X公开了一组苯氧芳酸类化合物和对羟基苯乙酮及其衍生物所构成的一些酯类化合物，其具有较好的降血脂作用及其促进胆汁排放防治胆石症的作用。

含有多取代芳酮衍生物就是以对羟基苯乙酮为母核化合物设计的一些类似物。

发明内容

本发明目的就是提供一类新型的毒性较低的含有芳酮的羧酸衍生物类衍生物。本发明将取代的芳酮衍生物和苯氧芳酸及其衍生物以酯键或酰胺键或醚键的形式连接而在体内可以发挥调血脂和/或防治胆石症作用。它不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，本发明所提供化合物的效果不低于、甚至超过对羟基苯乙酮及其衍生物或者苯氧芳酸的在同等剂量下的效果，而且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物的毒性较低。

本发明采取的技术方案如下：

如下式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

R₁、R₅为卤素、C₁‐C₁₀的烷基、C₃‐C₁₀的环烷基、带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₁₀的烷基、C₅‐C₁₀的芳基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3‐10元的杂环基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5‐10元的芳杂基、取代的C₁‐C₁₀的烷基、C₃‐C₁₀的环烷基或取代的甲酰基；

R₂选自氢、未被取代或任选被取代的甲酰基、未被取代或任选被取代的甲基，所说的取代基包括C₁‐C₁₀的烷基、C₂‐C₁₀的烯基、C₂‐C₁₀的炔基、C₃‐C₁₀的环烷基、带C₁‐C₁₀的酰基的C₁‐C₆的烷基、带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₁₀的烷基、C₅‐C₁₀的芳基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3‐10元的杂环基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5‐10元的芳杂基或烷基、甲酰基；

R₃和R₄选自H、未被取代或任选被取代的C₁‐C₁₀的烷基、未被取代或任选被取代的C₃‐C₁₀的环烷基；

R₆选自氢、卤素、羟基、C₁‐C₁₀的烷基、C₁‐C₁₀的烷氧基、C₃‐C₁₀的环烷基、带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₁₀的烷基、C₅‐C₁₀的芳基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3‐10元的杂环基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5‐10元的杂芳基、取代的C₁‐C₁₀的烷基、取代的C₃‐C₁₀的环烷基、取代的甲酰基或

R₇选自H、未被取代或任选被取代的C₁‐C₁₀的烷基或C₃‐C₁₀的环烷基；

R₈选自H、未被取代或任选被取代的C₁‐C₁₀的烷基或C₃‐C₁₀的环烷基；

R₉选自苯基、单取代的苯基或多取代的苯基。苯基的取代基优选为卤素、羟基、C₁‐C₁₀的烷基、C₁‐C₁₀的烷氧基、C₃‐C₁₀的环烷基、带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₁₀的烷基、C₅‐C₁₀的芳基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3‐10元的杂环基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5‐10元的杂芳基、取代的C₁‐C₁₀的烷基、取代的C₃‐C₁₀的环烷基或取代的甲酰基；

M为0‐10的任意整数；

N为0‐10的任意整数；

Q为0‐3的任意整数；

Z为氧、氮或硫。

本发明所述的取代基选自卤素、C₁‐C₁₀的烷基，C₃‐C₁₀的环烷基，带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₁₀的烷基、C₅‐C₁₀的芳基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3‐10元的杂环基或者含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5‐10元的芳杂基，苯甲酰基，酰胺基。

优选的技术方案：

R₁、R₅选自氢、卤素、C₁‐C₃的烷基和C₃‐C₆的环烷基；

R₂选自氢、未被取代或任选被取代的甲酰基、未被取代或任选被取代的甲基，取代基包括C₁‐C₃的烷基，带C₁‐C₄的酰基的C₁‐C₃的烷基、带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₃的烷基、C₅‐C₁₀的芳基和甲酰基；

R₃选自H、未被取代或任选被取代的C₁‐C₃的烷基、C₃‐C₆的环烷基；

R₄选自H、未被取代或任选被取代的C₁‐C₃的烷基、C₃‐C₆的环烷基；

R₆选自氢、卤素、羟基、C₁‐C₆的烷基、C₁‐C₆的烷氧基、C₃‐C₆的环烷基、带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₆的烷基、C₅‐C₆的芳基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3‐10元的杂环基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5‐10元的杂芳基、取代的C₁‐C₆的烷基、取代的C₃‐C₆的环烷基、取代的甲酰基或

R₇选自H、未被取代或任选被取代的C₁‐C₃的烷基、C₃‐C₆的环烷基；

R₈选自H、未被取代或任选被取代的C₁‐C₃的烷基、C₃‐C₆的环烷基；

R₉选自苯基、单取代的苯基和多取代的苯基。苯基的取代基优选为卤素、羟基、C₁‐C₆的烷基、C₁‐C₆的烷氧基、C₃‐C₆的环烷基、带C₅‐C₁₀的芳基的C₁‐C₆的烷基、C₅‐C₁₀的芳基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3‐10元的杂环基、含有1‐3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5‐10元的杂芳基、取代的C₁‐C₆的烷基、取代的C₃‐C₆的环烷基或取代的甲酰基。

M为0‐6的任意整数；

N为0‐6的任意整数；

Q为0‐1的任意整数；

Z为氧或氮。

优选的技术方案，所述的卤素为氯或溴。

更优选地，本发明化合物I选自如下结构：

除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

本发明中使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C₁-C₁₀，如在“C₁-C₁₀烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C₁-C₁₀烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。

术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的单环饱和脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等等。

术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。

术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。例如，“C₂-C₁₀烯基”是指具有2-10个碳原子的烯基。“C₂-C₆烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。

术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。例如，“C₂-C₁₀炔基”是指具有2-10个碳原子的炔基。“C₂-C₆炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。例如，具有3-20个碳原子的环可以表示为C₃-₂₀环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C₅-₁₅环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C₃-₈环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。

在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基（acenaphthyl）。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。

在此使用的术语“芳杂基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。

在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。

本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。其中，所述的酸较佳的选自无机酸（如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等），和有机酸（如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等）；所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。

本发明的第二个目的是提供上述如式I所示的化合物的两种制备方法。

方法一：

如式I所示化合物的制备方法，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、m、n、q、Z如上所述；

q=0时，所述方法包括将II所表示的酸和III所表示的含有多取代芳酮衍生物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合的步骤，反应式如下：

所述的缩合剂为常用的酯缩合剂，如N,N’‐羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺等。

所述的溶剂选自卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。

上述反应中可加入含氮类催化剂，如N,N‐二甲氨基吡啶，加快反应速度。

方法二：

如式I所示化合物的制备方法，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、m、n、q、Z上所述；

q=0‐3时，该方法包括如下步骤：1）II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤Ⅳ；2）Ⅳ或卤化物V再和III所表示的含有多取代芳酮衍生物在溶剂中进行缩合，反应式如下：

所述的卤化试剂包括二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜、三溴化磷等。

在缩合反应中可加无机碱或有机碱，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；有机碱如三乙胺、吡啶等，增加反应速度。

本发明的第三个目的是提供含有本发明的如式I所示的化合物或其药学上可接受盐以及药学上可接受添加剂的药物组合物。

本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂（如稀释剂和赋形剂等）制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂（溶液及悬浮液）等。

为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。

为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如***树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。

为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。

为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神***症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。

本发明的如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1‐70%，较佳的为质量百分比1‐30%。

本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液）混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。

本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。

本发明的最后一个目的是提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备调血脂、防胆石症以及调血脂并防胆石症作用药物中的应用。

本发明的化合物在药理学研究中具有突出的优势：效果好。本发明所涉及的化合物能同时降低血中胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯，在药效上是有明显优势的。对羟基苯乙酮或苯氧芳酸类化合物不具有同时减低这三种成分的能力，对羟基苯乙酮对甘油三酯几乎没有作用，而苯氧芳酸类化合物则对血中胆固醇和低密度脂蛋白作用不明显。

具体而言，本发明化合物在80mg/kg剂量时，其降低胆固醇和低密度脂蛋白的水平与对羟基苯乙酮150mg/kg相似，而该类化合物分子内实则含对羟基苯乙酮大约仅在1/4，而该类化合物20mg/kg时，降低胆固醇和低密度脂蛋白仍有30%左右，这与我们实验中发现对羟基苯乙酮75mg/kg剂量相似，而37.5mg/kg对羟基苯乙酮则无明显的降低胆固醇和低密度脂蛋白的疗效。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：化合物a1的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，2,4‐二羟基苯乙酮0.608g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到化合物a1 1.19g。MS（ESI）385（M+H）。

实施例2：化合物a2的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，2,5‐二羟基苯丙酮0.608g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到化合物a2 1.21g。MS（ESI）：385（M+H⁺）。

实施例3：化合物a3的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，3,5‐二羟基苯丁乙酮0.608g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到化合物a3 1.18g。MS（ESI）：385（M+H⁺）。

实施例4：化合物a4的制备

苯扎贝特1g，二环己基碳二亚胺0.74g，3,5‐二羟基苯乙酮0.638g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，乙醇重结晶得到化合物a4 1.15g。MS（ESI）：496（M+H⁺）。

实施例5：化合物a5的制备

非诺贝特酸1g，二环己基碳二亚胺0.843g，3,5‐二羟基苯乙酮0.58g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物a51.29g。MS（ESI）：453（M+H⁺）。

实施例6：化合物a6的制备

非诺贝特酸1g，二环己基碳二亚胺0.843g，2,5‐二羟基苯乙酮0.58g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物a61.33g。MS（ESI）：453（M+H⁺）。

实施例7：化合物a7的制备

苯扎贝特1g，二环己基碳二亚胺0.74g，2,4‐二羟基苯丙酮0.638g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物a71.13g。MS（ESI）：496（M+H⁺）。

实施例8：化合物b1的制备

吉非罗齐1g，草酰氯0.762g，2滴DMF，二氯甲烷30ml置于100ml单口瓶中，2小时后，蒸干溶剂，得到淡黄色油状物，加入二氯甲烷60ml，,3,5‐二羟基苯乙酮1.2g，三乙胺0.97g，常温下反应5小时，水洗，柱层析化合物b11.88g。MS（ESI）：519（M+H⁺）。

实施例9：化合物b2的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺2.14g，2,4‐二羟基苯乙酮1.2g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物b2 1.73g。MS（ESI）：519（M+H⁺）。

实施例10：化合物b3的制备

非诺贝特酸1g，二环己基碳二亚胺1.7g，3,5‐二羟基苯乙酮1.16g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物b31.72g。MS（ESI）：587（M+H⁺）。

实施例11：化合物c1的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，间羟基苯乙酮0.544g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物c1 1.26g。MS（ESI）：369（M+H⁺）。

实施例12：化合物c2的制备

非诺贝特酸1g，二环己基碳二亚胺0.84g，间羟基苯乙酮0.428g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物c2 1.19g。MS（ESI）：437（M+H⁺）。

实施例13：化合物c3的制备

苯扎贝特1g，二环己基碳二亚胺0.74g，间羟基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物c3 1.08g。MS（ESI）：480（M+H⁺）。

实施例14：化合物d1的制备

苯扎贝特1g，二环己基碳二亚胺0.74g，对氨基苯乙酮0.38g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物d1 1.14g。MS（ESI）：479（M+H⁺）。

实施例15：化合物d2的制备

环丙贝特1g，二环己基碳二亚胺0.93g，对氨基苯乙酮0.47g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物d2 1.25g。MS（ESI）：407（M+H⁺）。

实施例16：化合物d3的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，对氨基苯乙酮0.54g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物d3 1.31g。MS（ESI）：368（M+H⁺）。

实施例17：化合物d4的制备

非诺贝特酸1g，二环己基碳二亚胺0.84g，对氨基苯丙酮0.42g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应7小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物d4 1.22g。MS（ESI）：436（M+H⁺）。

实施例18：化合物e1的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，4‐羟基苯基丙酮0.6g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应8小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物e1 1.39g。MS（ESI）：383（M+H⁺）。

实施例19：化合物e2的制备

非诺贝特酸1g，二环己基碳二亚胺0.84g，4‐羟基苯基丙酮0.47g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物e21.28g。MS（ESI）：451（M+H⁺）。

实施例20：化合物e3的制备

吉非罗齐1g，二环己基碳二亚胺1.07g，4‐（4‐羟基苯基）‐2‐丁酮0.66g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应11小时，蒸干溶剂，柱层析得到2化合物e3 1.41g。MS（ESI）：397（M+H⁺）。

实施例21：化合物e4的制备

苯扎贝特1g，二环己基碳二亚胺0.74g，4‐羟基苯基丙酮0.42g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应5小时，蒸干溶剂，柱层析化合物e4 1.25g。MS（ESI）：494（M+H⁺）。

实施例22：化合物e5的制备

非诺贝特酸1g，二环己基碳二亚胺0.84g，4‐（4‐羟基苯基）‐2‐丁酮0.52g，二氯甲烷60ml置于100ml单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到化合物e5 1.33g。MS（ESI）：465（M+H⁺）。

实施例23：化合物f1的制备

100ml单口瓶中，50ml二氯甲烷为溶剂，先用1.66g三乙胺碱化0.72g N‐甲基，N‐甲氧基胺盐酸盐5分钟，缓慢滴入5‐(2,5‐二甲基苯氧基)‐2,2‐二甲基戊酰氯2g，TLC判断反应结束，柱层析得到无色油状物2.07g。100ml单口瓶中，50mlTHF为溶剂，加入化合物5‐(2,5‐二甲基苯氧基)‐N‐甲氧基‐N，2,2‐三甲基戊酰胺2g，缓慢加入甲基溴化镁的1mol/L THF溶液7.1ml，TLC判断反应结束，柱层析得到无色油状物1.49g。

100ml三口瓶中，化合物6‐(2,5‐二甲基苯氧基)‐3,3‐二甲基己‐2‐酮1.25g，氮气保护，0℃时加入TMSOTf1.32ml，接着加入二异丙基乙基胺1.32ml，30分钟后，加入NBS1.29g，TLC判断反应结束，柱层析得到1.26g白色固体。

100ml单口瓶中，40ml THF为溶剂，依次加入化合物1‐溴‐6‐(2,5‐二甲基苯氧基)‐3,3‐二甲基己‐2‐酮1g，对羟基苯乙酮0.42g，碳酸钾0.8g，常温反应，TLC判断反应结束，柱层析得到化合物f1 0.93g。MS(ESI):383(M+H)

实施例24

片剂的制备：

制备方法：

将化合物a7与淀粉、糖粉充分混合均匀，用10%淀粉浆混和制粒，60℃以下通风干燥，加入硬脂酸镁，整粒，混匀，压片，即得。

实施例25

片剂的制备：

处方：

制备方法：

将化合物e5与淀粉、糖粉充分混合均匀，用10%淀粉浆混和制粒，60℃以下通风干燥，加入硬脂酸镁，整粒，混匀，压片，即得。

实施例26

针剂的制备：

处方：

制备方法：

取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水，加入处方量氯化钠搅拌溶解，再加入0.1%活性炭(Ｗ/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入PEG400溶解后的处方量化合物a4，调节pH值至7.0左右，加注射用水至配制量，混匀，经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清，灌装于2ml安瓿中，通氮熔封。置100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

实施例27

针剂的制备：

处方：

制备方法：

取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水，加入处方量氯化钠搅拌溶解，再加入0.1%活性炭(Ｗ/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入PEG400溶解后的处方量化合物c3，调节pH值至7.0左右，加注射用水至配制量，混匀，经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清，灌装于2ml安瓿中，通氮熔封。置100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

试验例1：以SD大鼠高脂血症模型进行化合物筛选

材料和方法

1试剂

辛伐他汀片（20mg*7，杭州默沙东制药有限公司，批号:20090115）

熊去氧胆酸（Bio Basic Inc.，Lot：YY0201B207Y）

猪油市售；胆固醇（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090720）；丙基硫氧嘧啶（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090505）；脱氧胆酸（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090615）；吐温80（国药集团化学试剂有限公司，CP，批号：F20090507）；1,2‐丙二醇（国药集团化学试剂有限公司，AR，批号：T20070125）；

2动物

SD大鼠，雄性，150‐180g，由上海斯莱克实验动物责任有限公司提供。

3仪器

YP2001N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。

日立自动生化分析仪7080。

4方法

脂肪乳剂制备方法：取猪油500g，放在容器里，加热,融化后，待温度升到100℃时,加入200g胆固醇,完全溶解,再加入20g丙硫氧嘧啶,充分搅匀,溶解后，然后加入500ml吐温80,制成油相。同时，取600ml蒸馏水和1,2－丙二醇400ml,水浴中加热至60℃,然后加入40g脱氧胆酸钠,充分搅拌直到完全溶解,制成水相。水相加入油相,充分混匀,即制成脂肪乳剂。

化合物溶液配制方法：取适量化合物，以吐温80适量研磨分散均匀后，加入足量CMC‐Na液，充分研磨，混悬即得。

动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组（Control），其余动物每天上午9:00‐11:00灌胃脂肪乳，1ml/100g体重，连续灌胃2周,动物禁食12h，眼眶采血1ml,采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL‐C）和高密度脂蛋白（HDL‐C）,取CHO为4‐7mmol/L的动物进行实验。

根据体重将给予脂肪乳剂2周的动物分为模型组（Model）、辛伐他汀组（Sim，10mg/kg）、各化合物组（40mg/kg）。继续灌胃脂肪乳剂，同时给药组给予相应剂量的药物，模型组给予等体积溶剂。上午灌脂肪乳剂，下午给药。每周一称量体重，观察动物情况。连续给药21天，动物禁食12h，眼眶采血1ml。暴露肝脏，观察肝脏病理情况，剖取称重后放入4%甲醛溶液中固定，待做病理学检查。

采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL‐C）和高密度脂蛋白（HDL‐C）。

5数据统计_

实验数据以X±SD表示，各组间实验数据比较采用t检验。

6结果与讨论

6.1化合物对动物的血脂的影响

表1给药后大鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)

由以上结果可以看出化合物a1到化合物e6都有一定的降血脂作用，且能同时降低胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白。

试验例2：以金黄地鼠胆石症模型进行化合物筛选

材料和方法

试剂

辛伐他汀片（20mg*7，杭州默沙东制药有限公司，批号: 20090115）

熊去氧胆酸（Bio Basic Inc.，Lot：YY0201B207Y）

动物

金黄地鼠，雄性，68只，50‐60g，由上海斯莱克实验动物责任有限公司提供。

仪器

YP2001N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。日立自动生化分析仪7080。

方法

动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组（Control）。对照组给予正常鼠饲料，其余动物给予致石饲料（蔗糖32.1%，乳酪64.2%，胆固醇0.2%，食盐3%，维生素B120.1%，浓缩鱼肝油0.4%），再适应性喂养7天，根据体重分为模型组（Model）、辛伐他汀组（Sim，10mg/kg）、熊去氧胆酸组（UDCA，40mg/kg）、给药组，每组6只。

Sim组给予辛伐他汀10mg/kg，UDCA组给予熊去氧胆酸40mg/kg，给药组给予40mg/kg。均于分组当日开始口服给药，每天下午2:00‐3:00给药。每周一称量体重，观察动物毛色、粪便、活跃程度变化。

连续给药45天，动物禁食12h，司可巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉采血1ml。暴露胆囊，持眼科镊夹住胆囊口，用1ml注射器吸取胆囊内胆汁。

胆汁生化测定

采用日立自动生化分析仪7080测定胆汁胆固醇（CHO）、总胆色素（TBIL）、总胆汁酸（TBA）、总蛋白（TP）。

数据统计实验数据以

表示，各组间计量实验数据比较采用t检验，计数数据采用非参数检验。

实验结果见表2

表2‐10金黄地鼠胆汁成份水平

Table2‐10Level of CHO,TBA,TBIL,TP in Gallbladder

备注：CHO胆固醇，TBA总胆汁酸，TBIL总胆色素，TP总蛋白。

胆汁分析结果显示，各个化合物组中胆汁酸含量明显高于模型组，升高胆汁酸的效果也好于辛伐他汀和熊去氧胆酸。

试验例3：小鼠急性毒性实验

化合物以适量吐温‐80溶解后，以一定量CMC‐Na液混悬分散均匀，口服灌胃5g/kg剂量，未见给药相关毒性，连续观察14天，未见动物死亡。结果表明，样品化合物a1、化合物a2、化合物a3、化合物a4、化合物a5、化合物a6、化合物a7、化合物b1、化合物b2、化合物b3、化合物c1、化合物c2、化合物c3、化合物d1、化合物d2、化合物d3、化合物d4、化合物e1、化合物e2、化合物e3、化合物e4、化合物e5、化合物e6较安全。

Claims

1.如下式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

R₁、R₅为卤素、C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基、取代的C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基或取代的甲酰基；

R₂选自氢、未被取代或任选被取代的甲酰基、未被取代或任选被取代的甲基，所说的取代基包括C₁-C₁₀的烷基、C₂-C₁₀的烯基、C₂-C₁₀的炔基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₁-C₁₀的酰基的C₁-C₆的烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基或烷基、甲酰基；

R₃和R4选自H、未被取代或任选被取代的C1-C10的烷基、未被取代或任选被取代的C3-C10的环烷基；

R6选自氢、卤素、羟基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C3-C10的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C1-C10的烷基、取代的C3-C10的环烷基、取代的甲酰基或

R7选自H、未被取代或任选被取代的C₁-C₁₀的烷基或C₃-C₁₀的环烷基；

R₈选自H、未被取代或任选被取代的C₁-C₁₀的烷基或C₃-C₁₀的环烷基；

R₉选自苯基、单取代的苯基或多取代的苯基。苯基的取代基为卤素、羟基、C₁-C₁₀的烷基、C₁-C₁₀的烷氧基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C₁-C₁₀的烷基、取代的C₃-C₁₀的环烷基或取代的甲酰基；

M为0-10的任意整数；

N为0-10的任意整数；

Q为0-3的任意整数；

Z为氧、氮或硫。

2.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R₁、R₅选自氢、卤素、C₁-C₃的烷基和C₃-C₆的环烷基。

3.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R₂选自氢、未被取代或任选被取代的甲酰基、未被取代或任选被取代的甲基，取代基包括C₁-C₃的烷基，带C₁-C₄的酰基的C₁-C₃的烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₃的烷基、C₅-C₁₀的芳基和甲酰基。

4.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R₃、R₄选自H、未被取代或任选被取代的C₁-C₃的烷基、C₃-C₆的环烷基。

5.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R6选自氢、卤素、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C6的烷基、C5-C6的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基、取代的甲酰基或

R₇选自H、未被取代或任选被取代的C₁-C₃的烷基、C₃-C₆的环烷基；

R₈选自H、未被取代或任选被取代的C₁-C₃的烷基、C₃-C₆的环烷基；

R₉选自苯基、单取代的苯基和多取代的苯基。苯基的取代基优选为卤素、羟基、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、C₃-C₆的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₆的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C₁-C₆的烷基、取代的C₃-C₆的环烷基或取代的甲酰基。

6.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：M为0-6的任意整数。

7.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：N为0-6的任意整数。

8.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Q为0或1。

9.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Z为氧或氮。

10.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为氯或溴。

11.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构式为下式中的a1-a7、b1-b3、c1-c3、d1-d4、e1-e6、f1中的任意一个：

。

12.

。

13.如权利要求1-11任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐可采用常规分离方法提纯。

14.一种药物组合物，由药学上的活性物质和药物辅料组成，其中药学上的活性物质为权利要求1-12任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐。

15.权利要求1-13任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备调血脂药中的应用。

16.权利要求1-13任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备防胆石症药物中的应用。

17.权利要求1-13任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备调血脂并防胆石症作用药物中的应用。

18.如权利要求1-11任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括下述步骤：

1）式II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤Ⅳ

2）酰卤Ⅳ或卤化物V再和式III所表示的化合物在溶剂中进行缩合反应

R₃和R₄选自H、未被取代或任选被取代的C₁-C₁₀的烷基、未被取代或任选被取代的C₃-C₁₀的环烷基；

R₆选自氢、卤素、羟基、C₁-C₁₀的烷基、C₁-C₁₀的烷氧基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C₁-C₁₀的烷基、取代的C₃-C₁₀的环烷基、取代的甲酰基或

R₇选自H、未被取代或任选被取代的C₁-C₁₀的烷基或C₃-C₁₀的环烷基；

M为0-10的任意整数；

N为0-10的任意整数；

Q为0-3的任意整数；

Z为氧、氮或硫。

19.如权利要求17所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述的卤化试剂包括二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜和三溴化磷。

20.如权利要求17所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：在缩合反应中加无机碱或有机碱，增加反应速度。

21.如权利要求19所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，有机碱是指三乙胺或吡啶。

22.如权利要求1-11任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是将II所表示的酸和III所表示的化合物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合得到：

R₁、R₅为卤素、 C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基、取代的C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷基或取代的甲酰基；

R₂选自氢、未被取代或任选被取代的甲酰基、未被取代或任选被取代的甲基，所说的取代基包括 C₁-C₁₀的烷基、C₂-C₁₀的烯基、C₂-C₁₀的炔基、C₃-C₁₀的环烷基、带C₁-C₁₀的酰基的C₁-C₆的烷基、带C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂基或烷基、甲酰基；

M为0-10的任意整数；

N为0-10的任意整数；

Q为0；

Z为氧、氮或硫。

23.如权利要求21所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。

24.如权利要求21所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：反应中加入催化剂N,N-二甲氨基吡啶。