CN107445938A - 依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药用组合物 - Google Patents

依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种如式I(a)所示的依利格鲁司他的半酒石酸盐的结晶形式、其制备方法和含有所述结晶形式的药物组合物，所述依利格鲁司他的半酒石酸盐的结晶形式的X‑射线粉末衍射在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要特征峰，DSC图谱显示在161℃~162℃有吸热峰，该结晶形式的依利格鲁司他的半酒石酸盐具有稳定性好的优点，所制得的药物组合物具有溶出性好的优点，该晶体适合作为原料药用于药物制剂的生产和储存。

Description

依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述 结晶形式的药用组合物
技术领域
本发明涉及依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药物组合物及其用途，属于医药技术领域。
背景技术
依利格鲁司他(Eliglustat)，化学名为N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种用于治疗特定I型戈谢病的首个小分子化合物，其结构式如式I所示：
全球已知的罕见病种类达7000种，占人类疾病的10％，中国已发现病种为5781种，患者逾千万。戈谢氏病(Gaucher’s disease)是一种溶酶体贮积症最常见的遗传性罕见疾病，是因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞***中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。根据戈谢氏病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经***症状，将其分成I型、Ⅱ型、Ⅲ型3种类型，其中I型疾病是最常见的类型，约占戈谢氏病的94％，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长。戈谢氏病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别。传统认为，它是一种主要影响北欧犹太人成人的疾病，但近年来发现超过50％的I型戈谢氏病患者是在20岁之前被诊断出的，而且可能影响所有人种。I型戈谢氏病全球发病率为1/50000～1/100000，我国发病率为1/200000～1/500000，患者约7000例左右，多在出生或儿童时发病，表现为多***的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经***，会导致疼痛、骨损伤甚至死亡，特点是肝脏及脾脏肿大以及其它器官的功能障碍，少数病例中可见对大脑的影响，但若及早发现及时治疗，患者可正常生活。
戈谢氏病现有治疗手段包括：对症治疗、脾切除、酶替代治疗(ERT)和造血干细胞移植治疗，其中酶替代治疗(ERT)为目前治疗I型戈谢病最有效的方法，不过患者需终身定期(每2周注射一次)接受静脉输注，且费用十分昂贵，使得国内患者家庭需背负高昂的治疗费用，因此，大部分患者仍处于诊断差、无药医的状态。
依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的一线口服疗法。依利格鲁司他是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，靶向葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)，能够降低葡萄糖神经酰胺的产生和累积。目前该药尚未在国内上市。作为I型戈谢氏病的首个口服治疗药物，该药临床应用方便，将完全颠覆当前依赖注射型药物的戈谢病市场格局，成为I型戈谢病群体的一个独特且非常重要的新实用性治疗选择。该药在我国的研发及上市也将从根本上改变国内戈谢氏病患者目前无药可医的悲惨处境，成为我国的治疗戈谢氏病的革命性药物，具有极大地社会效益及开发必要性。
依利格鲁司他半酒石酸盐的一种结晶形式在专利CN201080061535中被公开。单一化合物存在不同的结晶形式称为多晶现象，这是化合物的重要性质，对于多数化合物，一般都存在多晶型现象，而同种药物的不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂生产等具有重要的影响。多晶型物各自具有不同的物理性质，例如不同的溶解性质、不同的熔点和/或不同的X-射线衍射峰。因此，当一种药物存在同质多晶现象时，有必要对其晶型进行深入研究。
因为每种多晶型物的溶解度可以不同，所以对于提供具有可预测的溶解性质的药物组合物而言鉴别药物多晶型物的存在是重要的。研究药物的所有固态形式、包括所有多晶型物、假多晶型物和水合物以及测定每种多晶型物的稳定性、溶解性和流动性是所期望的。可药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。它扩大了制剂科学家所拥有的可供设计例如药物的具有靶向释放性质或其它所需特性的药物剂型的物质库。因此，研究开发已有药物的新的晶型形式，以提高其可制剂性、发挥其临床优势，是目前制药行业走自主创新的道路之一。
本发明提供一种新的依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式，该结晶形式具有稳定性好，长期放置有关物质不增加，澄清度不下降的优点，所制得的药物组合物具有生物利用度高、溶出性好等优点，适合作为原料药用于药物制剂的生产和储存。
发明内容
本发明的一个目的是提供易于制造和配制、对光、湿、热稳定性良好、适于工业化生产和贮存的新的依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式。
本发明的另一个目的是提供所述依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有所述结晶形式的药物组合物。
本发明的这些目的是通过下列构思达到的：
本发明提供一种如下式I(a)所示的依利格鲁司他半酒石酸盐的新的结晶形式，优选的，所述结晶形式在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰。
根据本发明所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，更加优选的，所述结晶形式在2θ角为7.4°、10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、18.4°、19.0°、20.1°、20.8°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰。
根据本发明所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其中，所述半酒石酸盐是指L-半酒石酸盐。
优选的，所述结晶形式的DSC图谱显示在161℃～162℃处有吸热峰。
制备本发明所述的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式的方法，优选的其步骤如下，配制混合溶液，取一定量L-酒石酸溶于一定量的混合溶液中，加热至固体溶解；再取一定量的依利格鲁司他溶于另一定量的混合溶液中，滴加上述L-酒石酸溶液，室温下搅拌析晶，过滤，干燥即得。
优选的，所述混合溶液选自甲醇、丙酮、水、乙醇、异丙醇中的任意两种。
优选的，所述混合溶液中的一种为丙酮溶液。
更为优选的是，所述混合溶液为水和丙酮的混合溶液。
优选的，所述真空干燥温度为50-70℃。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含上述晶体，以及药学上可接受的载体。药物组合物可以采用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适于预期施用方式的类型的药物添加剂来配制。
包含本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式的药物组合物还可以包含一种或多种可药用赋形剂，它们优选选自填充剂、缓冲剂、助流剂、流动剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂。还可以使用药物组合物领域中已知的其它赋形剂。而且，药物组合物还可以包含2种或更多种也属于上述集合的成员。
以下通过数据对本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式进行说明。
取实施例3的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶，在使用X射线粉末衍射仪(德国Bruker D8-advance)，Cu靶，管压40kv，管流40mA下测得的以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射光谱如附图1所示，其数据如下：
角(2θ°) d值(埃) 相对强度I(％)
5.309 16.63236 10.2％
6.165 14.32367 16.9％
7.407 11.92542 30.7％
10.174 8.68779 37.7％
10.644 8.30512 5.9％
11.852 7.46073 5.1％
12.400 7.12360 48.6％
13.566 6.52205 37.3％
14.878 5.94978 48.0％
15.491 5.71556 16.7％
15.898 5.57001 22.6％
16.295 5.43535 21.6％
16.741 5.29138 9.2％
17.112 5.17744 12.7％
17.608 5.03284 18.4％
17.989 4.92721 17.3％
18.379 4.82333 27.2％
18.649 4.75409 17.9％
18.985 4.67074 27.5％
19.456 4.55878 17.5％
19.844 4.47052 18.7％
20.106 4.41278 34.4％
20.442 4.34096 8.3％
20.838 4.25941 28.9％
22.118 4.01568 99.5％
23.634 3.76146 11.1％
23.898 3.72050 20.3％
24.168 3.67961 14.2％
24.405 3.64437 8.8％
25.312 3.51586 10.0％
25.838 3.44535 9.0％
30.363 2.94149 6.5％
取实施例3的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶，其差热扫描图(DSC)如附图2所示，该晶体在161℃～162℃处有吸热转变，吸热开始温度在161℃。
取实施例3的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶，在105℃下高温破坏10天，所得到的HPLC(检测条件：岛津液相，流动相：Na2HPO4/H3PO4，pH：5，波长210nm，流速1.0ml/min，进样量10μL)图谱如附图3所示，数据如下表，图谱显示该晶体含量仍然在99.8％以上，单杂小于0.1％，杂质个数为3个。
HPLC附图数据
峰 保留时间 面积％ 分离度
1 3.949 0.013 0.000
2 8.302 0.029 19.179
3 21.789 0.068 34.983
4 22.620 99.890 1.222
总计 100.000
取实施例4所制的3批含有本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶的胶囊剂，和市售原研制剂(Eliglustat，商品名生产商Genzyme Corporation)，进行溶出度对照测试(条件为：浆法，pH1.0盐酸溶液，溶出液体积900mL，转速75rpm，取样体积10mL，检测：280nm，紫外分光光度计测定吸光度)，其各自的溶出数据如下：
从数据可以看出，使用本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶所生产的胶囊剂的溶出度很好，15分钟溶出达到95％以上，1小时以内可以完全溶出。
附图说明
图1：本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式的X-射线粉末衍射图；
图2：本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式的DSC差热扫描图；
图3：本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶经高温破坏后的HPLC图。
具体实施例
实施例1：参考专利CN201510703628.2的实施例，合成依利格鲁司他，具体步骤如下。
1.式(Ⅲ)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(Ⅱ)化合物(278g，1mol)和乙腈(2.8L),搅拌下加入碳酸钾(276g，2mol)，外浴10℃滴加Boc酸酐(327g，1.5mol)的乙腈(300mL)溶液，加完后继续反应3h，然后加入水(3L)，用乙酸乙酯(800mL×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(800mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物368g，收率97.6％。
2.式(Ⅳ)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(Ⅲ)化合物(302g，0.8mol)和DMF(3.6L)，搅拌溶解后，依次加入碳酸钾(276g，2mol)，溴苄(205g，1.2mol)，外浴160℃继续反应7h，冷却，倾至水(20L)中，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(2L×5)、饱和食盐水(2L)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物318g，收率85.1％。
3.式(Ⅴ)化合物的制备
于装有干燥管的3L圆底三口瓶中，加入式(Ⅳ)化合物(280g，0.6mol)和四氢呋喃(2.2L)，搅拌溶解后，加入4N盐酸水溶液(300mL，1.2mol)，室温继续反应2h，加入水2L，减压浓缩蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物208g，收率94.2％。
4.式(Ⅵ)化合物的制备
于装有干燥管的3L圆底三口瓶中，加入式(Ⅴ)化合物(184g，0.5mol)和二氯甲烷(1.8L)，搅拌溶解后，加入三乙胺(71g，0.7mol)，辛酰氯(97g，0.6mol)，室温继续反应28h，加入水2L，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物199g，收率80.6％。
5.式(Ⅰ)化合物的制备
于3L圆底三口瓶中，加入式(Ⅵ)化合物(198g，0.4mol)和10％冰醋酸甲醇溶液(1.9L)，搅拌溶解后，加入10％钯碳(9.9g)，内温50℃下常压氢化18h，过滤，滤液浓缩，加入水(2L)，用2N氢氧化钠调pH＝9～10，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体(式(Ⅰ)化合物，即依利格鲁司他)，用丙酮(1.3L)溶解，加入L-酒石酸(60g，0.4mol)，搅拌16h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得类白色固体(即依利格鲁司酒石酸盐)139g，收率62.9％。
实施例2：制备依利格鲁司他半酒石酸盐晶体
室温下，取实施例1所制得的依利格鲁司他(10g/24.7mmol)溶于140ml甲醇/丙酮(v/v：0.05:0.95)溶液中。取L-酒石酸(1.84g/12.3mmol)加到60ml的甲醇/丙酮(v/v：0.05:0.95)溶液中，加热至40℃，固体全溶，将此溶液滴入到前者溶液中。室温搅拌十分钟后，有少量固体慢慢析出，十五分钟后大量固体析出，再搅拌3小时后过滤，滤饼用丙酮20ml*2淋洗，固体在50℃真空干燥16-20小时，得类白色固体9.18g，收率77.5％。
实施例3：制备依利格鲁司他半酒石酸盐晶体
室温下，取实施例1所制得的依利格鲁司他(10g/24.7mmol)溶于140ml水/丙酮(v/v：0.01:0.99)溶液中。取L-酒石酸(1.84g/12.3mmol)加到60ml水/丙酮(v/v：0.01:0.99)溶液中，加热至40℃，固体全溶，将此溶液滴入到前者溶液中。室温搅拌十分钟后，有大量固体快速析出，再搅拌3小时后过滤，用丙酮2*20ml淋洗，固体在60℃真空干燥16-20小时，得类白色固体9.78g，收率82.5％。
实施例4：制备含有本发明的依利格鲁司他半酒石酸盐晶体的胶囊工艺(1000粒)取100g实施例3所制得的依利格鲁司他半酒石酸盐晶体，与44.6g微晶纤维素101、44.6g一水乳糖、8.1g羟丙基甲基纤维素E50，一起混合过60目筛，在湿法制粒机中高速混合3分钟，加入适量水制备软材，采用摇摆颗粒机过20目筛网制粒，干燥后，加入2.7g山嵛酸甘油酯，在三维混合机中混合5分钟，用胶囊填充机填充胶囊。

Claims (10)

1.一种如式I(a)所示的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其特征在于，所述结晶形式在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰I(a)。
2.如权利要求1所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其特征在于，所述结晶形式在2θ角为7.4°、10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、18.4°、19.0°、20.1°、20.8°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰。
3.如权利要求1所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其中，所述半酒石酸盐为L-半酒石酸盐。
4.如权利要求1所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其中，所述结晶形式的DSC图谱显示在161℃~162℃处有吸热峰。
5.一种制备如权利要求1-4任一项所述的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式的方法，其特征在于步骤如下，配制混合溶液，取一定量L-酒石酸溶于一定量的混合溶液中，加热至固体溶解；再取一定量的依利格鲁司他溶于另一定量的混合溶液中，滴加上述L-酒石酸溶液，室温下搅拌析晶，过滤，干燥即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述混合溶液选自甲醇、丙酮、水、乙醇、异丙醇中的任意两种。
7.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述混合溶液中的一种为丙酮溶液。
8.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述混合溶液为水和丙酮的混合溶液。
9.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述干燥温度为50-70℃。
10.一种药物组合物，其包含选自权利要求1-4任一项所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，以及药学上可接受的载体。
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