CN101402661A - 环烯醚萜苷类化合物在制备止血、镇痛药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了环烯醚萜苷类化合物在制备止血、镇痛药物中的应用。特别涉及环烯醚萜苷类化合物8－O－乙酰基山栀子苷甲酯、6－O－乙酰基山栀子苷甲酯、Penstemoside、山栀子苷甲酯、番木鳖苷、Phloyoside II或8－去羟基－山栀子苷等在制备止血、镇痛药物中的应用。通过对小鼠断尾出血时间、毛细管凝血时间的影响以及对小鼠腹腔注射醋酸引起扭体次数的影响，体现出良好的止血、促凝血和镇痛作用。所述环烯醚萜苷类化合物与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成任何一种口服或非口服剂型。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种环烯醚萜苷类化合物在医药领域的应用，尤其涉及环烯醚萜苷类化合物在制备止血、镇痛药物中的应用。
背景技术
环烯醚萜苷是含有糖配基的单萜类化合物，分子中含有10个C的环戊烷稠合吡喃环基本结构。近年来，先后从不同植物中分离报道了几千种单体成分，该类成分具有抗癌、心血管、抗病毒以及免疫调节等活性，引起越来越多的关注。独一味等植物富含环烯醚萜及其苷类化合物，其中主要类型是C1位被1分子葡萄糖取代、C4位羧基甲酯化、双键位于C3和C4之间环戊烷型的环烯醚萜苷类化合物。
以藏药独一味水提取物为主要成分研制开发的药物——独一味胶囊(收载于2000版《中国药典》)，并实现工业化生产，临床广泛应用于各种外科手术后的镇痛止血及牙科、妇科、关节炎等方面。
中国专利ZL2004 10010679.0“从藏药独一味中提取总环烯醚萜苷的方法及其用途”指出：一种从独一味水提取物中得到的独一味总环烯醚萜苷提取物具有良好的止血活性。
发明内容
本发明的目的是提供环烯醚萜苷类化合物在制备止血、镇痛药物中的应用。
本发明通过对独一味总环烯醚萜苷提取物的分离得到大量具有相似结构的环烯醚萜苷单体化合物，同样的药理学实验结果表明具有良好的镇痛、止血活性，且药效更强。
本发明的环烯醚萜苷类化合物的基本结构如下：
结构I：
R1为OH或糖配基；
R2为H或CH3；R3、R4、R5、R6为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构II：
R1为OH或糖配基；
R2、R3为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构III：
R1为OH或糖配基；
R2、R3为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构IV：上述结构化合物的任一光学或立体对映体。
所述糖配基为葡萄糖、半乳糖、果糖、***糖、芹菜糖、橙皮糖的单糖配基或所述糖任意组合成的双糖或三糖配基。
所述环烯醚萜苷类化合物特别指8-O-乙酰基山栀子苷甲酯(8-O-Acetylshanzhiside methylester，barlerin)、6-O-乙酰基山栀子苷甲酯(6-O-acetylshanzhiside methylester)、玄参苦苷(Penstemoside)、山栀子苷甲酯(Shanzhisidemethyl ester)、番木鳖苷(Loganin)、5-羟基-7-氯-山栀子苷甲酯(Phloyoside II)和8-去羟基-山栀子苷(8-dehydroxy shanzhiside)。
所述环烯醚萜苷类化合物与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成任何一种口服或非口服剂型。
本发明所指环烯醚萜苷类化合物可以从独一味中分离得到，还可以从其他植物：如唇形科糙苏属植物中分离得到，更可以通过化学方法合成；也可以是在某个环烯醚萜苷类化合物的基础上进行结构修饰或生物转化而成。
下面通过具体实验对环烯醚萜苷类化合物作为止血、镇痛效果进行进一步说明：
1、环烯醚萜苷类化合物的制备
独一味[Lamiophlomis rotata(Benth.)Kudo]地上部分2kg，加20倍量水煎煮3次，每次1小时，冷却后过滤，滤液上大孔吸附树脂柱，大量水洗后乙醇梯度洗脱，将含有独一味环烯醚萜苷类化合物部分进行高效液相色谱制备(正相SiO2填料或反相ODS填料色谱柱)得到8-O-乙酰基山栀子苷甲酯(8.2g)、Phloyoside II(3.2g)、芝麻糖苷(0.6g)和8-去羟基-山栀子苷(2.6g)。
2、药效学实验
2.1实验条件：三级动物实验室，室温20～25℃，调恒温。
2.2实验对象：动物BalB/C小鼠，体重20±2g，由***兰州总医院动物实验科提供，合格证号：甘肃省医动字第1402-0201号。
2.3药材与仪器：8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、山栀子苷甲酯、Phloyoside II和8-去羟基-山栀子苷，HPLC分别测定含量大于95％；独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物根据国家发明专利“从藏药独一味中提取总环烯醚萜苷的方法及其用途”(ZL200410010679.0)制备，临用前制成水溶液。酚磺乙胺，山东方明药业股份有限公司，批号0804151。一次性定量取血管(20ul，长度为12cm)，天津蓟县四平玻璃仪器厂。
2.4对出血时间的影响：取小鼠70只，雌雄各半，随机分成7组：生理盐水组、酚磺乙胺(0.1g/kg)、8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、Phloyoside II和8-去羟基-山栀子苷组(0.1g/kg)；独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物(0.4g/kg)，每组10只。生理盐水组尾静脉给予生理盐水，其余各组尾静脉给予受试药物(给药体积0.2ml/20g)，给药后15min，固定小鼠，以利剪将小鼠尾尖1/3处横断，待血液自行溢出开始计时，每隔30s用滤纸片吸去血滴一次，直至出血自然停止(滤纸吸时无血)为止，计算出血时间和缩短率(与生理盐水组比较)。结果见表1。
表1独一味提取物对小鼠出血时间的影响
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与生理盐水组比较；
结果：由表1结果可知独一味环烯醚萜苷类化合物8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、山栀子苷甲酯、Phloyoside II和8-去羟基-山栀子苷(0.1g/kg)均能显著缩短小鼠断尾出血时间，缩短率分别为67.95％、40.10％、58.78％和44.79％。药效与酚磺乙胺相当。独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物(0.4g/kg)对于小鼠断尾出血时间的缩短率分别为20.64％和42.27％。独一味环烯醚萜苷类单体化合物的剂量只有独一味总环烯醚萜苷提取物的1/4，比较而言，独一味环烯醚萜苷类单体化合物的止血活性更高。
2.5对小鼠凝血时间的影响：取小鼠70只，分组及给药同1.4，给药后15min，用一次性定量取血管***小鼠眦球后静脉丛取血，至玻璃毛细管内充满，放平，每隔30s交替从两端折断玻璃毛细管一小段，检查有无血凝丝出现。一旦出现血凝丝，从另一端折断进行验证，平均两端出现血凝丝的时间，即为凝血时间。与生理盐水组比较，计算缩短率。结果见表2。
表2独一味提取物对小鼠凝血时间的影响
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与生理盐水组比较
表2结果表明独一味环烯醚萜苷类化合物8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、山栀子苷甲酯、Phloyoside II和8-去羟基-山栀子苷(0.1g/kg)均能显著缩短小鼠凝血时间，缩短率分别为38.63％、23.90％、30.37％和25.17％。促凝血作用与酚磺乙胺相当。独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物(0.4g/kg)对于小鼠凝血时间的缩短率分别为17.94％和23.00％。独一味环烯醚萜苷类单体化合物的剂量只有独一味总环烯醚萜苷提取物的1/4，比较而言，独一味环烯醚萜苷类单体化合物的促凝血活性更高。
2.6对醋酸引起小鼠扭体次数的影响：取小鼠70只，雌雄各半，随机分成7组：生理盐水组、扑热息痛组(0.2g/kg)、8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、山栀子苷甲酯、Phloyoside II和8-去羟基-山栀子苷组(0.1g/kg)；独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物(0.2g/kg)，每组10只。生理盐水组尾静脉给予生理盐水，其余各组尾静脉给予受试药物(给药体积0.2ml/20g)，给药后15min，腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，观察20分钟内各组动物由醋酸引起的扭体次数。结果如表3：
表3结果表明：独一味环烯醚萜苷类化合物8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、山栀子苷甲酯、Phloyoside II和8-去羟基-山栀子苷(0.1g/kg)均能显著减少腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体次数，减少率分别为80.86％、45.31％、68.98％和71.95％。独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物(0.2g/kg)对于腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体次数，减少率分别为26.40％和53.14％。独一味环烯醚萜苷类单体化合物的剂量只有独一味总环烯醚萜苷提取物的1/2，比较而言，独一味环烯醚萜苷类单体化合物的镇痛效果更佳。
表3独一味提取物对小鼠醋酸引起的扭体次数影响
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与生理盐水组比较
2.7结论：上述药效学实验结果表明，独一味环烯醚萜苷类单体化合物能显著缩短小鼠断尾止血时间和毛细管凝血时间，其止血效果与酚磺乙胺相当，较独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物强；同时独一味环烯醚萜苷类单体化合物能显著减少腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体次数，表现出良好的镇痛作用，且显著优于独一味水提取物和独一味总环烯醚萜苷提取物。
具体实施方式
实施例1：以独一味药物中提取的环烯醚萜苷类化合物——8-O-乙酰基山栀子苷甲酯为有效药用成分，制备成止血、镇痛粉针剂：在粉状的8-O-乙酰基山栀子苷甲酯中加入其质量0.2％的亚硫酸钠作为稳定剂，制成粉针剂，Go60辐照灭菌，洁净条件下分包装成0.25mg/支，临用前加注射用水1ml溶解，静注或肌注给药，一次0.25mg，一日一次。
实施例2：以独一味药物中提取的环烯醚萜苷类化合物——山栀子苷甲酯为有效药用成分，制备成止血、镇痛粉针剂：在粉状的山栀子苷甲酯中加入其质量0.2％的亚硫酸钠作为稳定剂，制成粉针剂，Go60辐照灭菌，洁净条件下分包装成0.25mg/支，临用前加注射用水1ml溶解，静注或肌注给药，一次0.25mg，一日一次。
实施例3：以独一味药物中提取的环烯醚萜苷类化合物——Phloyoside II为有效药用成分，制备成止血、镇痛粉针剂：在粉状的Phloyoside II中加入其质量0.2％的亚硫酸钠作为稳定剂，制成粉针剂，Go60辐照灭菌，洁净条件下分包装成0.25mg每支，临用前加注射用水1ml溶解，静注或肌注给药，一次0.25mg，一日一次。
实施例4：以独一味药物中提取的环烯醚萜苷类化合物——8-去羟基-山栀子苷为有效药用成分，制备成止血、镇痛粉针剂：在粉状的8-去羟基-山栀子苷中加入其质量0.2％的亚硫酸钠作为稳定剂，制成粉针剂，Go60辐照灭菌，洁净条件下分包装成0.25mg/支，临用前加注射用水1ml溶解，静注或肌注给药，一次0.25mg，一日一次。
实施例5、以独一味药物中提取的环烯醚萜苷类化合物——6-O-乙酰基山栀子苷甲酯为有效药用成分，制备成止血、镇痛外用散剂：将粉状的6-O-乙酰基山栀子苷甲酯进行超微粉碎，Go60辐照灭菌，洁净条件下分包装成0.5mg每瓶(包)，密闭保存。外用撒于创面之上，适当包扎。
实施例6、以独一味药物中提取的环烯醚萜苷类化合物——山栀子苷甲酯为有效药用成分，制备成止血、镇痛口服胶囊剂：将粉状的山栀子苷甲酯与微晶纤维素和淀粉以重量比0.01∶(1.6～20∶(0.5～1.4)混合均匀，过60～80目筛，按常规的片剂加工方式加入适量乙醇，将混合物制成软材，过22目筛，制成颗粒，装入胶囊，制成每粒含有上述有效药用成分化合物为1mg的胶囊剂型口服制剂。用法与用量；口服，一次1-2粒，一日3次。
实施例7、以独一味药物中提取的环烯醚萜苷类化合物——番木鳖苷为有效药用成分，制备成止血、镇痛口服胶囊剂：将粉状的番木鳖苷与微晶纤维素和淀粉以重量比0.01∶(1.6～2.0)∶(0.5～1.4)混合均匀，过60～80目筛，按常规的片剂加工方式加入适量乙醇，将混合物制成软材，过22目筛，制成颗粒，装入胶囊，制成每粒含有上述有效药用成分化合物为1mg的胶囊剂型口服制剂。用法与用量；口服，一次1-2粒，一日3次。
Claims (10)
1、环烯醚萜苷类化合物在制备止血药物中的应用。
2、如权利要求1所述环烯醚萜苷类化合物在制备止血药物中的应用，其特征在于：所述环烯醚萜苷类化合物的基本结构如下：
结构I：
R1为OH或糖配基；
R2为H或CH3；R3、R4、R5、R6为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构II：
R1为OH或糖配基；
R2、R3为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构III：
R1为OH或糖配基；
R2、R3为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构IV：上述结构化合物的任一光学或立体对映体。
3、如权利要求2所述环烯醚萜苷类化合物在制备止血药物中的应用，其特征在于：所述糖配基为葡萄糖、半乳糖、果糖、***糖、芹菜糖、橙皮糖的单糖配基或所述糖任意组合成的双糖或三糖配基。
4、如权利要求2所述环烯醚萜苷类化合物在制备止血药物中的应用，其特征在于：所述环烯醚萜苷类化合物为8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、6-O-乙酰基山栀子苷甲酯、玄参苦苷、山栀子苷甲酯、番木鳖苷、5-羟基-7-氯-山栀子苷甲酯或8-去羟基-山栀子苷。
5、如权利要求2所述环烯醚萜苷类化合物在制备止血药物中的应用，其特征在于：所述环烯醚萜苷类化合物与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成任何一种口服或非口服剂型。
6、环烯醚萜苷类化合物在制备镇痛药物中的应用。
7、如权利要求6所述环烯醚萜苷类化合物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述环烯醚萜苷类化合物的基本结构如下：
结构I：
R1为OH或糖配基；
R2为H或CH3；R3、R4、R5、R6为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构II：
R1为OH或糖配基；
R2、R3为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构III：
R1为OH或糖配基；
R2、R3为H、OH、OCOCH3、Cl、Br中的一种；
结构IV：上述结构化合物的任一光学或立体对映体。
8、如权利要求7所述环烯醚萜苷类化合物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述糖配基为葡萄糖、半乳糖、果糖、***糖、芹菜糖、橙皮糖的单糖配基或所述糖任意组合成的双糖或三糖配基。
9、如权利要求7所述环烯醚萜苷类化合物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述环烯醚萜苷类化合物为8-O-乙酰基山栀子苷甲酯、6-O-乙酰基山栀子苷甲酯、玄参苦苷、山栀子苷甲酯、番木鳖苷、5-羟基-7-氯-山栀子苷甲酯或8-去羟基-山栀子苷。
10、如权利要求7所述环烯醚萜苷类化合物在制备镇痛药物中的应用，其特征在于：所述环烯醚萜苷类化合物与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成任何一种口服或非口服剂型。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20090408 |