JP6277195B2 - スルホン基を含んでいる5−フルオロ−n−(ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン誘導体 - Google Patents
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Description
・ 改善された活性及び/又は効力;
・ 個々の治療の必要性による有益なキナーゼ選択性プロフィール;
・ 改善された副作用プロフィール〔例えば、より少ない望ましくない副作用、副作用のより低い強度、又は、低減された(細胞)毒性〕;
・ 改善された物理化学的特性〔例えば、水中及び体液中の溶解性〕;
・ 改善された薬物動態学的特性〔例えば、投薬量を低下させること又は投薬計画を容易にすることを可能とする薬物動態学的特性〕;
・ 薬物物質のより容易な製造〔例えば、より短い合成経路又はより容易な精製による、薬物物質のより容易な製造〕。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1−C3−アルキル−又はヘテロアリール−C1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) C3−C7−シクロアルキル−基[ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロシクリル−基[ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) フェニル基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロアリール基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(f) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(g) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(h) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(i) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル又はハロ−C1−C3−アルキル−を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];(d) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];(d) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル又はフェニル−C1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ又はC1−C6−アルコキシの群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素又はフルオロ原子から選択される基を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C2−フルオロアルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C4−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル又はフェニル−C1−C2−アルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ又はC1−C3−アルコキシの群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素又はフルオロ原子から選択される基を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素又はフルオロ原子又はC1−C3−アルコキシ−から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、−OP(O)(OH)2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子、C1−C2−アルキル又はフルオロ−C1−C2−アルキル−を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン又はハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子又はフルオロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ−、−NH2、−OP(O)(OH)2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい];
(d) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子又はフルオロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R3は、水素原子、フルオロ原子、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、C1−C3−アルキル基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子又はフルオロ原子から選択されるを表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル基[ここで、該基は、ヒドロキシ又は−OP(O)(OH)2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子又はクロロ原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、C1−C3−アルキル基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C3−アルキル基;
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基;
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子又はフルオロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−又はフェニル−C1−C2−アルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ又はメトキシの群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素又はフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、以下の
(a) C1−C3−アルキル基;
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン又はC1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ピリジル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン又はC1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素又はフルオロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R3は、水素原子、フルオロ原子、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、C1−C3−アルキル基を表し;
R6は、フルオロを表し;
R7は、水素を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、C1−C3−アルキル基を表し;
R6は、水素、パラ−フルオロ又はパラ−クロロを表し(ここで、「パラ」は、当該分子の残余部分に対するR2の結合点を示している);
R7は、水素を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、メチル、エチル、プロパン−2−イル、シクロプロピル、tert−ブチル−、シクロヘキシルから選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、メトキシ−、C1−C6−アルコキシ−の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、メチル及びベンジルから選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子又はフルオロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、メチル、エチル、プロパン−2−イル、シクロプロピル、tert−ブチル−、シクロヘキシルから選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、メトキシ−、C1−C6−アルコキシ−の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、4−フルオロ−2−メトキシフェニル−、2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロフェニル−、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル−から選択される基を表し;
R3は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、メチル基を表し;
R2は、4−フルオロ−2−メトキシフェニル−、2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロフェニル−、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル−から選択される基を表し;
R3は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、メチル基を表し;
R2は、4−フルオロ−2−メトキシフェニル基を表し;
R3は、水素原子、フルオロ原子、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基を表し;
R4は、水素原子を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
R1は、メチル基を表し;
R2は、4−フルオロ−2−メトキシフェニル基を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ N−{6−(ジフルオロメチル)−4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン。
で表される化合物にも関する。
で表される化合物を、溶媒としての式[C1−C2−アルキル−C(=O)−C1−C2−アルキル]で表される脂肪族ケトンの中で、過マンガン酸のアルカリ塩を用いて酸化して、本発明による一般式(I)で表される化合物を生成させ、及び、得られた式(I)で表される化合物を、場合により、適切な場合には、対応する(i)溶媒及び/又は(ii)塩基若しくは酸と反応させて、式(I)で表される化合物の溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物とする。
で表される化合物を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)、塩基としてのアルカリ炭酸塩及び溶媒としての環状エーテルの存在下で、式(4)
で表される化合物を生成させる。
・ アルキル化剤、例えば、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタードN‐オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、及び、ミトラクトール; 白金配位アルキル化化合物、例えば、限定するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、及び、サトラプラチン;
・ 代謝拮抗剤、例えば、限定するものではないが、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル単独又はロイコボリンと組み合わされた5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン(fludarabin)、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン(decitabine)、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフィト(ocfosfite)、ジナトリウムプレメトレキセド(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、及び、ビノレルビン;
・ ホルモン療法剤、例えば、限定するものではないが、エキセメスタン、ルプロン(Lupron)、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害薬、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ阻害薬、例えば、酢酸アビラテロン、5−α−レダクターゼ阻害薬、例えば、フィナステリド及びエプリステリド、抗エストロゲン、例えば、クエン酸タモキシフェン及びフルベストラント、トレルスター(Trelstar)、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、及び、抗プロゲステロン、及び、それらの組み合わせ;
・ 植物由来抗腫瘍物質は、例えば、有糸***阻害薬から選択されるもの、例えば、エポチロン、例えば、サゴピロン(sagopilone)、イキサベピロン及びエポチロンB、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及び、パクリタキセル;
・ 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、限定するものではないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン(epimbicin)、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン(pirambicin)、ピキサントロン、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン、タフルポシド(tafluposide)、及び、それらの組み合わせ;
・ 免疫学的薬剤(immunologicals)、例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a及びインターフェロンγ−n1、及び、別免疫増強剤(immune enhancing agent)、例えば、L19−IL2及び別のIL2誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲマツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビムリジン(Vimlizin)、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)、及び、プロベンジ(Provenge); メリアル(Merial)黒色腫ワクチン;
・ 生物反応修飾物質〔これは、生体の防御機構又は生物学的応答(例えば、組織細胞の生存、増殖又は分化)を調節して、それらに抗腫瘍活性を持たせる物質である〕、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ProMune、及び、ウベニメクス;
・ 抗血管形成化合物、例えば、限定するものではないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール(asentar)、アキシチニブ、レセンチン(recentin)、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート(brivanib alaninat)、シレンジタイド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ(telatinib)、サリドマイド、ウクライン、及び、ビタキシン(vitaxin);
・ 抗体、例えば、限定するものではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ(ipilimumab)、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及び、アレムツズマブ;
・ VEGF阻害薬、例えば、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン(recentin)、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、及び、ラニビズマブ; パラディア(Palladia);
・ EGFR(HER1)阻害薬、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び、ザクティマ(Zactima);
・ HER2阻害薬、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ、及び、ペルツズマブ(pertuzumab);
・ mTOR 阻害薬、例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシン、及び、エベロリムス;
・ c−Met 阻害薬;
・ PI3K及びAKT阻害薬;
・ CDK阻害薬、例えば、ロスコビチン、及び、フラボピリドール;
・ スピンドルアセンブリーチェックポイント阻害薬及び標的化(targeted)抗有糸***剤、例えば、PLK阻害薬、オーロラ(Aurora)阻害薬(例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害薬、及び、KSP阻害薬;
・ HDAC阻害薬、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット、及び、LBH589;
・ HSP90及びHSP70 阻害薬;
・ プロテアソーム阻害薬、例えば、ボルテゾミブ及びカーフィルゾミブ(carfilzomib);
・ セリン/トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば、MEK阻害薬(例えば、RDEA119)、及び、Raf阻害薬、例えば、ソラフェニブ;
・ ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、例えば、チピファルニブ(tipifarnib);
・ チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ(pertuzumab)、及び、c−Kit阻害薬; パラディア(Palladia)、マシチニブ(masitinib);
・ ビタミンD受容体アゴニスト;
・ Bcl−2タンパク質阻害薬、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウム、及び、ゴシポール;
・ 分化20受容体アンタゴニストのクラスター、例えば、リツキシマブ;
・ リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、例えば、ゲムシタビン;
・ 腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体1アゴニスト、例えば、マパツムマブ;
・ 5−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、rEV598、キサリプローデ(xaliprode)、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール(Zindol)、及び、AB−1001;
・ インテグリン阻害薬、例えば、α5−β1インテグリン阻害薬、例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブ、及び、エンドスタチン;
・ アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド(Android)、プロストエイド、アンドロムスチン(andromustine)、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、クロルマジノン酢酸エステル、アンドロクール(Androcur)、タビ(Tabi)、酢酸シプロテロン、及び、ニルタミド;
・ アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノ−グルテチミド、及び、ホルメスタン;
・ マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;
・ 別の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン(ampligen)、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン(tazaroten)、ベルケード、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン(darinaparsin)、及び、トレチノイン。
(1) いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低減させることにおいて、より良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を排除さえする;
(2) 投与される化学療法剤のより少ない量の投与をもたらす;
(3) 単剤化学療法及び特定の別の併用療法で観察されるものと比較して、有害な薬理学的合併症がより少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法的治療提供する;
(4) 哺乳動物(特に、ヒト)における、より広範囲な様々な癌のタイプの治療を提供する;
(5) 治療される患者の間における応答率を高める;
(6) 標準的な化学療法的治療と比較して、治療される患者の間における生存期間を長くする;
(7) 腫瘍が進行するための時間を長くする;及び/又は、
(8) 別の癌剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、単独で使用された剤のものと少なくとも同様に良好な効力及び耐容性をもたらす。
以下の試験及び実施例における百分率のデータは、特に別途示されていない限り、重量百分率であり; 部は重量部である。液体/液体溶液の、溶媒比、希釈率及び濃度のデータは、いずれの場合にも、体積基準である。
・ 平均値(これは、算術平均値とも称される)は、得られた値の和を試験の回数で除した値を表す;及び、
・ 中央値は、昇順又は降順で並べた場合の値の群の真ん中の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は2つの真ん中の値の算術平均である。
本発明化合物のCDK9/CycT1阻害活性を、以下の段落に記載されているようなCDK9/CycT1 TR−FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞において発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長His−タグ付加(tagged)ヒトCDK9及びCycT1は、Invitrogen(カタログ番号 PV4131)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
酵素及び被験化合物をプレインキュベートした後の高ATP濃度における本発明化合物のCDK9/CycT1阻害活性を、以下の段落に記載されているようなCDK9/CycT1 TR−FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞において発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長His−タグ付加(tagged)ヒトCDK9及びCycT1は、Invitrogen(カタログ番号 PV4131)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI peptide technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性は、以下の段落に記載されているようなCDK2/CycE TR−FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞(Sf9)において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、GSTとヒトCDK2の組み換え融合タンパク質及びGSTとヒトCycEの組み換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH(Freiburg、独国)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
2mMのアデノシン三リン酸(ATP)における本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性は、以下の段落に記載されているようなCDK2/CycE TR−FRET(TR−FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(Time Resolved Fluorescence Energy Transfer))アッセイを用いて定量した:
昆虫細胞(Sf9)において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、GSTとヒトCDK2の組み換え融合タンパク質及びGSTとヒトCycEの組み換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH(Freiburg、独国)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI peptide technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
培養された腫瘍細胞(HeLa、ヒト子宮頚部腫瘍細胞、ATCC CCL−2; NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177; A2780、ヒト卵巣癌細胞、ECACC # 93112519;DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81; HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頚癌細胞、EPO−GmbH、Berlin; Caco−2 ヒト大腸癌細胞、ATCC HTB−37; B16F10 マウス黒色腫細胞、ATCC CRL−6475)を、96−ウェルマルチタイタープレート中の10%ウシ胎児血清を補足したそれらのそれぞれの増殖培地200μLに、5000細胞/ウェル(DU145、HeLa−MaTu−ADR)、3000細胞/ウェル(NCI−H460、HeLa)、2500細胞/ウェル(A2780)、1500細胞/ウェル(Caco−2)又は1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で播種した。24時間経過した後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタル・バイオレット(以下参照)で染色し、その他のプレートの培地を新鮮な培養培地(200μL)で置き換え、それに、被験物質を様々な濃度(0μM、及び、0.001−10μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、0.5%であった)で添加した。該細胞を被験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタル・バイオレットで染色することによって、細胞増殖を測定した:20μL/測定点の11%グルタル・アルデヒド溶液を室温で15分間添加することによって、細胞を固定した。固定した細胞を水による3回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定点の0.1%クリスタル・バイオレット溶液(pH3.0)を添加することによって、細胞を染色した。染色した細胞を水による3回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定点の10%酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。595nmの波長で測光することによって吸光度を測定した。ゼロ点プレートの吸光度値(=0%)及び無処理(0μM)細胞の吸光度(=100%)に対して測定値を正規化することによって、細胞数の変化(%)を算出した。4パラメーターフィットを用いて、IC50値(最大効果の50%における阻害濃度)を決定した。
24ウェルインサートプレート(孔径0.4μm)に、1つのウェル当たり4.5×104細胞の密度で、Caco−2細胞(購入元:DSMZ Braunschweig、独国)を播種し、10%ウシ胎児血清、1% GlutaMAX(100x、GIBCO)、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン(GIBCO)及び1% 非必須アミノ酸(100×)を補足したDMEM培地の中で15日間増殖させた。細胞は、湿った5% CO2雰囲気の中で、37℃に維持した。2〜3日毎に、培地を交換した。透過アッセイを実施する前に、該培養培地をFCS非含有hepes−カルボナートトランスポートバッファー(pH7.2)で置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定した。被験化合物をDMSOに前溶解させ、トランスポートバッファー中の最終濃度2μMで頂端区画又は基底外側区画のいずれかに添加した。37℃で2時間インキュベートする前とインキュベートした後で、両方の区画からサンプルを採取した。メタノールを用いて沈澱させた後、LC/MS/MS分析によって、化合物含有量を分析した。頂端から基底外側(A→B)の方向と基底外側から頂端(B→A)の方向における透過性(Papp)を算出した。見かけの透過性は、下記式を用いて計算した:
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
ここで、Vrは、レシーバーチャンバー内の培地の体積であり、Poは、t=0におけるドナーチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積又はピーク高さであり、Sは、該単層の表面積であり、P2は、2時間インキュベートした後のアクセプターチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積であり、tは、インキュベーション時間である。基底外側(B)から頂端(A)への流出比は、「PappB−A」を「PappA−B」で除することによって算出した。さらに、該化合物の回収率を計算した。以下の参照化合物を、透過性を示すクラスの分類のために使用した:アンチピリン、ピラゾシン、ベラパミル、フルバスタチン、シメチジン、ラニチジン、アテノール、スルファサラジン。
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による4−ニトロフェニルアセテートの加水分解(Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668)及びそれに続く96−チャンネル分光光度計を用いた染料生成物4−ニトロフェノラートの400nmにおける光度定量に基づいている。
化合物の合成
目標化合物を合成するために、下記に記載されている合成経路に加えて、有機合成の当業者の一般的な知識に従って別の合成経路を使用することもできる。従って、下記スキームにおいて例示されている変換の順番は、限定的なものであるとは意図されていおらず、さまざまなスキームの適切な合成段階を組合せて、さらなる合成順序を形成することができる。さらに、置換基R1、R2、R3及び/又はR4のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び/又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属が触媒するカップリング反応、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基とそれらの導入及び切断については、当業者にはよく知られている(例えば、「T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999」を参照されたい)。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。さらに、当業者にはよく知られているように、2つ以上の連続する段階を、その連続する段階の間で後処理を実施することなく、実施することが可能である(例えば、「ワンポット」反応)。
化学に関連する記述及び下記実施例において使用されている略語は、以下のとおりである:
br(広幅線);CDCl3(重水素化クロロホルム);cHex(シクロヘキサン);d(二重線);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジ−イソ−プロピルエチルアミン);DME(1,2−ジメトキシエタン)、DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);eq(当量);ES(エレクトロスプレー);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);HPLC(高性能液体クロマトグラフィー);iPrOH(イソ−プロパノール);mCPBA(メタ−クロロペルオキシ安息香酸)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール);MS(質量分析);NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NMR(核磁気共鳴);p(五重線(pentet));Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体);iPrOH(イソ−プロパノール);q(四重線);RT(室温);s(一重線);sat.aq.(飽和水性);SiO2(シリカゲル);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(トリフルオロ酢酸無水物)、THF(テトラヒドロフラン);tr(三重線)。
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(メチルスルファニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン(59mg;0.16mmol)をアセトン(2.0mL)に溶解させた溶液を室温で撹拌しながら、それに、過マンガン酸カリウム(62mg;0.40mmol)を添加した。その混合物を40℃で1時間撹拌した後、追加の過マンガン酸カリウム(20mg;0.13mmol)を添加した。その混合物を40℃でさらに45分間撹拌した。冷却後、そのバッチを濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(DCM/EtOH 93:7)で精製して、所望の生成物(19mg;0.05mmol)を得た。
(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メタノール(350mg;1.01mmol)をDCM(4.0mL)とNMP(0.4mL)に溶解させた溶液を0℃で撹拌しながら、それに、塩化チオニル(0.19mL;2.55mmol)を滴下して加えた。その混合物を室温で7時間撹拌した。そのバッチを重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で希釈し、DCM(3×)で抽出した。その有機相を合してWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗製N−[4−(クロロメチル)ピリジン−2−イル]−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミンを得た。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
0℃で、5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(メチルスルファニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン(150mg;0.387mmol)をクロロホルム(5.0mL)に溶解させた溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(200.4mg;1.16mmol)を添加した。その混合物を室温で週末を通して撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を分取HPLCで精製した。
実施例3は、実施例1の調製において記載されている条件と同様の条件下で、過マンガン酸カリウムと5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−フルオロ−4−[(メチルスルファニル)−メチル]−ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン(中間体(3.5))を使用して調製した。
実施例4は、実施例1の調製において記載されている条件と同様の条件下で、過マンガン酸カリウムと5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(メチルスルファニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン(中間体(4.2))を使用して調製した。
トルエン(1.00mL)とNMP(0.15mL)の中の2−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン(12mg;0.047mmol)と5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(17mg;0.070mmol;中間体(2.1)を参照されたい)とクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加体(4mg;0.005mmol;ABCR GmbH & Co. KG)と2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2mg;0.005mmol;Aldrich Chemical Company Inc.)とリン酸カリウム(49mg;0.235mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、130℃で90分間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチルとTHFで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取HPLCで精製して、所望の生成物(3mg;0.010mmol)を得た。
Claims (15)
- 一般式(I)
R1は、C1−C6−アルキル−基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C 1−C 3 −アルコキシ−、−NH2、−OP(O)(OH)2 の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3 は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、C 1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
R 4 は、水素原子を表し;
R5は、C 1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲンまたはハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表す〕
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - R1が、C1−C6−アルキル基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、−OP(O)(OH)2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2が、
R3が、水素原子、フルオロ原子、C1−C2−アルキル又はフルオロ−C1−C2−アルキル−を表し;
R4が、水素原子を表し;
R5が、C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン又はハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7が、互いに独立して、水素原子又はフルオロ原子から選択される基を表す;
請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - R3が、水素原子、フルオロ原子、C1−C2−アルキル又はフルオロ−C1−C2−アルキル−を表す;
請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - ・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ 5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
・ N−{6−(ジフルオロメチル)−4−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
である、請求項1に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - 過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び/又は心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- 肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫又は卵巣癌を治療及び/又は予防するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- 少なくとも1種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を含んでいる、医薬組合せ剤。
- 不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
- 過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び/又は心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための、請求項9に記載の医薬組合せ剤。
- 過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び/又は心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項による式(I)で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、式(5)
で表される化合物を、溶媒としての式[C1−C2−アルキル−C(=O)−C1−C2−アルキル]で表される脂肪族ケトンの中で、過マンガン酸のアルカリ塩を用いて酸化して、請求項1〜6のいずれか1項よる一般式(I)で表される化合物を生成させ、及び、得られた式(I)で表される化合物を、場合により、適切な場合には、対応する(i)溶媒及び/又は(ii)塩基若しくは酸と反応させて、式(I)で表される化合物の溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物とする、前記調製方法。 - 式(5)〔式中、R1、R2、R3及びR4は、一般式(I)で表される化合物に関して請求項1〜5のいずれか1項に従って定義されているとおりである〕で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、パラジウムが触媒するC−Nクロスカップリング反応を用いて、式(3)
で表される化合物を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)、塩基としてのアルカリ炭酸塩及び溶媒としての環状エーテルの存在下で、式(4)
で表されるピリジン−2−アミンと反応させて、式(5)
で表される化合物を生成させる、前記調製方法。
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