JP4679514B2 - Akt活性の阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は1)(C=O)aObC1−C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−C10アルケニル、4)C2−C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)NRc(C=O)ObRa、21)O(C=O)ObC1−C10アルキル、22)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、23)O(C=O)Obアリール、24)O(C=O)Ob−複素環、及び25)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりRzから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R2は1)(C=O)aObC1−C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−C10アルケニル、4)C2−C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)CHO、18)NO2、19)NRc(C=O)ObRa、20)O(C=O)ObC1−C10アルキル、21)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、22)O(C=O)Obアリール、23)O(C=O)Ob−複素環、及び24)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりRzから選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
R3及びR4はH、C1−C6−アルキル及びC1−C6−ペルフルオロアルキルから独立して選択されるか、又はR3及びR4は結合して−(CH2)t−を形成し、式中、炭素原子の1個は場合によりO、S(O)m、−N(Rb)C(O)−、及び−N(CORa)−から選択される部分で置換されており;
R5は1)(C=O)aObC1−C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−C10アルケニル、4)C2−C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)O(C=O)ObC1−C10アルキル、21)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、及び22)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりRzから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R6及びR7は1)H、2)(C=O)ObRa、3)C1−C10アルキル、4)アリール、5)C2−C10アルケニル、6)C2−C10アルキニル、7)ヘテロシクリル、8)C3−C8シクロアルキル、9)SO2Ra、10)(C=O)NRb 2、11)OH、及び12)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりRzから選択される1個以上の置換基で置換されており;
Rzは1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレンヘテロシクリル、13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、18)C(O)N(Rb)2、19)S(O)mRa、20)S(O)2N(Rb)2、21)NRc(C=O)ObRa、22)O(C=O)ObC1−C10アルキル、23)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、24)O(C=O)Obアリール、25)O(C=O)Ob−複素環、及び26)Oa−P=O(OH)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりRb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、N(Rb)2及びOa−P=O(OH)2から選択される3個までの置換基で置換されており;
Raは置換もしくは非置換(C1−C6)アルキル、置換もしくは非置換(C2−C6)アルケニル、置換もしくは非置換(C2−C6)アルキニル、置換もしくは非置換(C3−C6)シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、(C1−C6)ペルフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
RbはH、(C1−C6)アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキル又はS(O)2Raであり;
Rcは1)H、2)C1−C10アルキル、3)アリール、4)C2−C10アルケニル、5)C2−C10アルキニル、6)ヘテロシクリル、7)C3−C8シクロアルキル、及び8)C1−C6ペルフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりRzから選択される1個以上の置換基で置換されている]により表される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]メチル}フェニル)−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(4−フェニルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−[4−({[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({メチル[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン(1−6);
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}−N−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]メタンアミン;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン;
2−クロロ−5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル(2−6);
1−(2−アミノフェニル)−3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)プロパン−1−オン(3−5);
3−({4−[5−シアノ−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン;及び
3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン;又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体が挙げられる。
5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]メチル}フェニル)−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(4−フェニルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−[4−({[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({メチル[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}−N−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]メタンアミン;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン;
1−(2−アミノフェニル)−3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)プロパン−1−オン(3−5);及び
3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン;又はその立体異性体が挙げられる。
本発明の化合物はAktの活性の阻害剤であり、従って、癌、特にAktの活性及びAktの下流細胞ターゲットの異常に関連する癌の治療に有用である。このような癌としては限定されないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌及び前立腺癌や、腫瘍サプレッサーPTENが突然変異している癌(膠芽腫を含む)が挙げられる(Chengら,Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)89:9267−9271;Chengら,Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)93:3636−3641;Bellacosaら,Int.J.Cancer(1995)64:280−285;Nakataniら,J.Biol.Chem.(1999)274:21528−21532;Graff,Expert.Opin.Ther.Targets(2002)6(1):103−113;Yamada and Araki,J.Cell Science(2001)114:2375−2382;Mischel and Cloughesy,Brain Pathol.(2003)13(1):52−61)。
本発明の化合物は適切な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内形態で投与することもできるし、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮経路で投与することもできる。経皮送達システムの形態で投与するためには、当然のことながら投与レジメンの全期間を通して断続的ではなく持続的に投与する。本発明の化合物はカカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の基剤を使用した座剤として送達することもできる。
反応スキームIは適切に置換されたヒドロキシピリジンI−1を出発材料とする本発明の化合物の製造を例証する。この材料はピリジン中にて無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより対応するピリジルトリフラートI−2に変換することができる。中間体I−2を官能基化アリールボロン酸と標準鈴木カップリングさせるとI−3が得られる。次に、この材料を各種アミン(スキーム1に例示するようなHNR6R7及び表1の化合物)とポリマー担持ホウ水素化物で同時に還元アミノ化すると、I−4が得られる。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.384g,1.20mmol)を6−ヒドロキシ−5−フェニルニコチノニトリル(1−1)(1.962g,無水ピリジン60mL中10.0mmol)に0℃で撹拌下に滴下した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加後にピリジン溶液を0℃から室温になるまで一晩撹拌した。翌朝、ピリジン溶液をDCM(300mL)に溶かし、水、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過及び濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純5−シアノ−3−フェニルピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(1−2)が得られた。分析LCMS:単一ピーク(214nm),3.553分。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.64(d,J=2.2Hz,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.52−7.56(m,3H),7.45−7.49(m,2H)。
5−シアノ−3−フェニルピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(1−2;328mg,1.0mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(225mg,1.5mmol)、Pd(dppf)(CH2Cl2)(16mg,0.02mmol)、2M Cs2CO3水溶液(2mL,4mmol)、及びTHF(2mL)の混合物を電子レンジ(Smith−Synthesizer)で160℃に10分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をDCM(40mL)で処理し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過及び濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純6−(4−ホルミルフェニル)−5−フェニルニコチノニトリル(1−3)が得られた。分析LCMS:単一ピーク(214nm),3.240分。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.01(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.31−7.39(m,3H),7.13−7.18(m,2H)。
DCE−HC(OMe)3−HOAc(7:2:1,6mL)中の6−(4−ホルミルフェニル)−5−フェニルニコチノニトリル(1−3;57mg,0.2mmol)、1−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]メタンアミン(1−4;77mg,0.4mmol)及びMP−BH3(CN)樹脂(1g,1.2mmol)の混合物を室温で一晩振盪した。その後、樹脂を濾過し、MeOH(2×4mL)で洗浄した。溶液を合わせて濃縮し、LCMSにより精製すると、所望純生成物(TFA塩)が黄味がかった固体として得られた(1−5)。分析LCMS:単一ピーク(214nm),2.538分。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 10.94(s,1H),9.69(s,1H),9.13(d,J=2.0Hz,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.39−7.45(m,4H),7.34−7.37(m,3H),7.25−7.27(m,2H),4.26(s,1H),4.22(s,1H);HRMS,C28H21N5S(M+1)の計算値460.1591;実測値460.1580。
5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル(1−5;TFA塩)(69mg,0.1mmol)、2M NaN3水溶液(0.75mL,1.5mmol)、2M ZnBr2水溶液(0.5mL,1.0mmol)の混合物を電子レンジ(Smith−Synthesizer)で165℃に15分間加熱した。その後、溶液を濃縮した。残渣をDMSO(1mL)に再溶解し、LCMSにより精製すると、純所望生成物(TFA塩)が黄味がかった固体として得られた(1−6)。分析LCMS:単一ピーク(214nm),2.339分。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 9.70(s,1H),9.32(d,J=2.1Hz,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.22(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.42−7.48(M,4H),7.35−7.40(m,3H),7.28−7.32(m,2H),4.26(s,2H),4.23(s,2H);HRMS,C28H22N8S(M+1)の計算値503.1761;実測値503.1769。
1−(4−メチルフェニル)−2−フェニルエタノン(2−1)(Renault,O;Dallemagne,P.;and Rault,S.Org.Prep.Proced.Int.1999,31,324)(3.29g,15.65mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.66g,39.12mmol)のDMF(15mL)溶液を110℃で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮すると、3−(ジメチルアミノ)−1−(4−メチルフェニル)−2−フェニルプロプ−2−エン−1−オンが得られた。LRMS m/z(M+H)計算値:266.4,実測値:266.2。
0℃のDMF(20mL)中のNaH(1.38g,鉱油中60%,34.41mmol)のスラリーにMeOH(1.5mL)及びDMF(40mL)中の3−(ジメチルアミノ)−1−(4−メチルフェニル)−2−フェニルプロプ−2−エン−1−オン(2−2;4.15g,15.64mmol)と2−シアノアセトアミド(1.45g,17.2mmol)の溶液を40分間滴下した。得られた混合物を90℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を希HCl水溶液(240mL,0.25M)に注ぎ、濾過し、水洗(40mL)し、減圧乾燥すると、6−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(2−3)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.96(s,1H),7.15−7.28(m,7H),7.05−7.07(m,2H),2.36(s,3H)。LRMS m/z(M+H)計算値:287.3,実測値:287.1。
POCl3(15mL)中の6−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(2−3;1.5g,5.24mmol)の混合物を100℃まで3時間加熱し、濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5−10%EtOAc)により精製すると、2−クロロ−6−(4−メチルフェニル)−5−フェニルニコチノニトリル(2−4)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.95(s,1H),7.33−7.35(m,3H),7.28(d,7=8.3,2H),7.16−7.18(m,2H),7.06(d,J=7.9,2H),2.32(s,3H)。LRMS m/z(M+H)計算値:305.2,実測値:305.1。
2−クロロ−6−(4−メチルフェニル)−5−フェニルニコチノニトリル(2−4;0.066g,0.217mmol)、NBS(0.046g,0.26mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.010g,0.043mmol)のCDCl3(2mL)溶液を一晩加熱還流した。混合物を濃縮すると、6−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−クロロ−5−フェニルニコチノニトリル(2−5)が得られ、それ以上精製せずに使用した。LRMS m/z(M+H)計算値:383.7,実測値:383.1。
THF(5mL)とMeOH(5mL)中の6−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−クロロ−5−フェニルニコチノニトリル(2−5;0.294g,0.766mmol)の溶液に1−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]メタンアミン(0.147g,0.766mmol)とDIPEA(0.495g,3.831mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をNa2CO3水溶液(2M,10mL)で処理し、CH2Cl2(3x×30mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中3−6%MeOH)により精製すると、2−クロロ−5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル(2−6)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.63(s,1H),8.01(d,J=8.0,2H),7.98(s,1H),7.47(d,J=8.1,2H),7.28−7.38(m,7H),7.16−7.18(m,2H),3.84(s,2H),3.83(s,2H)。LRMS m/z(M+H)計算値:494.0,実測値:494.1。
0℃の1−(4−メチルフェニル)−2−フェニルエタノン(4−1)(Renault,O;Dallemagne,P.;and Rault,S.Org.Prep.Proced.Int.1999,31,324)(0.5g,2.38mmol)のTHF(5mL)溶液にTHF中(2.6mL,1M)のtert−ブトキシドを加えた。スラリーを室温で45分間撹拌した。2−クロロ−N,N−ジメチルアミノトリメチニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.1g,3.6mmol)を加え、混合物を45℃まで3時間加熱した。酢酸アンモニウム(0.367g,4.76mmol)の添加後、混合物を6時間加熱還流した。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中2−4%EtOAc)により精製すると、標記化合物が得られた。LRMS m/z(M+H)計算値:280.8,実測値:280.2。
DMA(5mL)中の5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)−3−フェニルピリジン(0.320g,1.144mmol)、シアン化亜鉛(0.081g,0.687mmol)、Pd2(dba)3(0.063g,0.069mmol)、dppf(0.076g,0.137mmol)及び亜鉛(0.018g,0.275mmol)の混合物を脱気し(3×ポンプ/N2)、150℃まで20時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、EtOAcと水に分配し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−20%EtOAc)により精製すると、標記化合物が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.92(d,1H,J=2.0Hz),7.95(d,1H,J=2.2Hz),7.34−7.33(m,3H),7.28−7.26(m,2H),7.20−7.18(m,2H),7.07(d,2H,J=8.1Hz),2.33(s,3H)。LRMS m/z(M+H)計算値:271.0,実測値:271.0。
CDCl3(6mL)中の6−(4−メチルフェニル)−5−フェニルニコチノニトリル(0.250g,0.925mmol)の混合物にNBS(0.173g,0.971mmol)と過酸化ベンゾイル(0.045g,0.185mmol)を加えた。反応混合物を15時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、濃縮すると、粗6−[4−(ブロモメチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリルが得られた。LRMS m/z(M+H)計算値:348.9,実測値:348.9。
pS2neoベクター(2001年4月3日付けでATCC PTA−3253としてATCCに登録)を次のように作製した。pRmHA3ベクター(Nucl.Acid Res.16:1043−1061(1988)に記載されているように作製)をBglIIで切断し、2734bpフラグメントを単離した。pUChsneoベクター(EMBO J.4:167−171(1985)に記載されているように作製)をBglIIで切断し、4029bpバンドを単離した。これらの2つの単離フラグメントを相互にライゲートし、ベクターpS2neo−1を作製した。このプラスミドはメタロチオニンプロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼpolyA付加部位の間にポリリンカーを含む。更に熱ショックプロモーターにより誘導されるneo耐性遺伝子ももつ。pS2neo−1ベクターをPsp5IIとBsiWIで切断した。2種の相補的オリゴヌクレオチド:
クローニングしたAkt1、Akt2、Akt3及びΔPH−Akt1遺伝子をpS2neo発現ベクターに含むDNAを精製及び使用してリン酸カルシウム法によりショウジョウバエS2細胞(ATCC)にトランスフェクトした。抗生物質(G418,500μg/ml)耐性遺伝子のプールを選択した。細胞を1.0L容量(〜7.0×106/ml)まで増殖させ、ビオチンとCuSO4を夫々終濃度50μM及び50mMまで加えた。細胞を72時間27℃で増殖させ、遠心により回収した。細胞ペーストを必要時まで−70℃で凍結した。
実施例2に記載したS2細胞1リットルからの細胞ペーストをバッファーA:(50mM Tris pH 7.4,1mM EDTA,1mM EGTA,0.2mM AEBSF,10μg/mlベンズアミジン,ロイペプチン,アプロチニン及びペプスタチン各5μg/ml,10%グリセロール及び1mM DTT)中1%CHAPS 50mlの存在下に音波処理により溶解させた。Protein G Sepharose fast flow(Pharmacia)カラムに9mg/ml抗中型Tモノクローナル抗体をロードし、25%グリセロールを加えたバッファーA中75μM EYMPME(配列番号14)ペプチドで溶出させて可溶性フラクションを精製した。Aktを含むフラクションをプールし、蛋白質純度をSDS−PAGEにより評価した。標準ブラッドフォードプロトコールを使用して精製蛋白質を定量した。精製蛋白質を液体窒素で瞬間冷凍し、−70℃で保存した。
GSK由来ビオチン化ペプチド基質を使用して活性化Aktアイソフォーム及びプレックストリンホモロジードメイン欠失構築物をアッセイした。ホスホペプチドに特異的なランタニドキレート(Lance)標識モノクローナル抗体をペプチド上のビオチン部分と結合するストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(SA−APC)フルオロフォアと併用して均一時間分解蛍光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)(HTRF)によりペプチドリン酸化の程度を測定した。LanceとAPCが近接(即ち同一ホスホペプチド分子に結合)しているときには、LanceからAPCへ非放射エネルギー移動が生じ、その後、665nmでAPCから発光する。
A.活性化Aktアイソザイム又はプレックストリンホモロジードメイン欠失構築物;
B.Aktペプチド基質:GSK3α(S21)ペプチド番号3928ビオチン−GGRARTSSFAEPG(配列番号15),Macromolecular Resources;
C.Lance標識抗ホスホGSK3αモノクローナル抗体(Cell Signaling Technology,クローン番号27);
D.SA−APC(Prozymeカタログ番号PJ25Sロット番号896067);
E.Microfluor(登録商標)B U Bottom Microtiter Plates(Dynex Technologies,カタログ番号7205);
F.Discovery(登録商標)HTRF Microplate Analyzer,Packard Instrument Company;
G.100Xプロテアーゼ阻害剤カクテル(PIC):1mg/mlベンズアミジン,0.5mg/mlペプスタチン,0.5mg/mlロイペプチン,0.5mg/mlアプロチニン;
H.10Xアッセイバッファー:500mM HEPES,pH 7.5,1%PEG,mM EDTA,1mM EGTA,1%BSA,20mM J−グリセロールリン酸;
I.クエンチバッファー:50mM HEPES pH 7.3,16.6mM EDTA,0.1%BSA,0.1% Triton−100,0.17nM Lance標識モノクローナル抗体クローン番号27,0.0067mg/ml SA−APC;
J.ATP/MgCl2ワーキング溶液:1Xアッセイバッファー,1mM DTT,1X PIC,125mM KCl,5%グリセロール,25mM MgCl2,375TM ATP;
K.酵素ワーキング溶液:1Xアッセイバッファー,1mM DTT,1X PIC,5%グリセロール,活性Akt。最終酵素濃度はアッセイが線形応答範囲となるように選択した;
L.ペプチドワーキング溶液:1Xアッセイバッファー,1mM DTT,1X PIC,5%グリセロール,2TM GSK3 ビオチン化ペプチド番号3928。
各PKAアッセイは以下の成分から構成した。
A.5XPKAアッセイバッファー(200mM Tris pH7.5,100mM MgCl2,5mM J−メルカプトエタノール,0.5mM EDTA);
B.水で希釈したKemptide(Sigma)の50μMストック;
C.33P−ATP[10mCi/ml]1.0μlを非標識ATPの50μMストック200Tlで希釈することにより調製した33P−ATP;
D.0.5mg/ml BSAで希釈したPKA触媒サブユニット(UBIカタログ番号14−114)の70nMストック10μl;
E.PKA/Kemptideワーキング溶液:等量の5XPKAアッセイバッファー,Kemptide溶液及びPKA触媒サブユニット。
各PKCアッセイは以下の成分から構成した。
A.10X PKC同時活性化バッファー:2.5mM EGTA,4mM CaCl2;
B.5X PKC活性化バッファー:1.6mg/mlホスファチジルセリン,0.16mg/mlジアシルグリセロール,100mM Tris pH 7.5,50mM MgCl2,5mM J−メルカプトエタノール;
C.33P−ATP[10mCi/ml]1.0μlを非標識ATPの100μMストック100μlで希釈することにより調製した33P−ATP;
D.水で希釈したミエリン塩基性蛋白質(350μg/ml,UBI);
E.0.5mg/ml BSAで希釈したPKC(50ng/ml,UBIカタログ番号;14−115);
F.PKC/ミエリン塩基性蛋白質ワーキング溶液:PKC同時活性化バッファー及びミエリン塩基性蛋白質各5容量をPKC活性化バッファー及びPKC各10容量と混合することにより調製。
細胞(例えば活性化AktをもつLnCaP又はPTEN(−/−)腫瘍細胞株)を100mM皿に播種した。細胞が約70〜80%コンフルエントになったら、細胞に新鮮な培地5mlを補充し、試験化合物を溶液として加えた。対照として未処理細胞、ビヒクル処理細胞及び夫々20μM又は200nMのLY294002(Sigma)又はワートマンニン(Sigma)で処理した細胞も試験した。細胞を2、4又は6時間インキュベートし、培地を除去した。細胞をPBSで洗浄し、掻き取り、遠心管に移した。細胞をペレット化し、再びPBSで洗浄した。最後に、細胞ペレットを溶解用バッファー(20mM Tris pH8,140mM NaCl,2mM EDTA,1%Triton,1mM ピロリン酸Na,10mM J−グリセロールリン酸,10mM NaF,0.5mm NaVO4,1μMミクロシスチン,及び1xプロテアーゼ阻害剤カクテル)に再懸濁し、氷上に15分間置き、静かにボルテックスして細胞を溶解させた。溶解液をBeckman卓上遠心機に入れ、100,000×gで4℃にて20分間回転させた。上清蛋白質を標準ブラッドフォードプロトコール(BioRad)により定量し、必要時まで−70℃で保存した。
MCF7細胞(PTEN+/+のヒト乳癌株)を1×106個/100mMプレートの濃度で播種した。細胞が70〜80%コンフルエントになったら無血清培地5mlを加えて一晩インキュベートした。翌朝、化合物を加え、細胞を1〜2時間インキュベートした後、(Aktの活性化を誘導するために)ヘレグリンを30分間加え、上記のように細胞を分析した。
癌細胞増殖の阻害剤のin vivo効力は当分野で周知の数種のプロトコールにより確認することができる。
Claims (6)
- 式A:
R1は1)(C=O)aObC1−C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−C10アルケニル、4)C2−C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)NRc(C=O)ObRa、21)O(C=O)ObC1−C10アルキル、22)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、23)O(C=O)Obアリール、24)O(C=O)Ob−複素環、及び25)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりRzから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R2は1)(C=O)aObC1−C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−C10アルケニル、4)C2−C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)CHO、18)NO2、19)NRc(C=O)ObRa、20)O(C=O)ObC1−C10アルキル、21)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、22)O(C=O)Obアリール、23)O(C=O)Ob−複素環、及び24)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりRzから選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
R3及びR4はH、C1−C6−アルキル及びC1−C6−ペルフルオロアルキルから独立して選択されるか、又はR3及びR4は結合して−(CH2)t−を形成し、式中、炭素原子の1個は場合によりO、S(O)m、−N(Rb)C(O)−、及び−N(CORa)−から選択される部分で置換されており;
R5は1)(C=O)aObC1−C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−C10アルケニル、4)C2−C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)O(C=O)ObC1−C10アルキル、21)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、及び22)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりRzから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R6及びR7は1)H、2)(C=O)ObRa、3)C1−C10アルキル、4)アリール、5)C2−C10アルケニル、6)C2−C10アルキニル、7)ヘテロシクリル、8)C3−C8シクロアルキル、9)SO2Ra、10)(C=O)NRb 2、11)OH、及び12)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりRzから選択される1個以上の置換基で置換されており;
Rzは1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、18)C(O)N(Rb)2、19)S(O)mRa、20)S(O)2N(Rb)2、21)NRc(C=O)ObRa、22)O(C=O)ObC1−C10アルキル、23)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、24)O(C=O)Obアリール、25)O(C=O)Ob−複素環、及び26)Oa−P=O(OH)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりRb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、N(Rb)2及びOa−P=O(OH)2から選択される3個までの置換基で置換されており;
Raは(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、(C1−C6)ペルフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、又はヘテロシクリルであり;
RbはH、(C1−C6)アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキル又はS(O)2Raであり;
Rcは1)H、2)C1−C10アルキル、3)アリール、4)C2−C10アルケニル、5)C2−C10アルキニル、6)ヘテロシクリル、7)C3−C8シクロアルキル、及び8)C1−C6ペルフルオロアルキルから選択される]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。 - 5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]メチル}フェニル)−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(4−フェニルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−[4−({[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({メチル[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}−N−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]メタンアミン;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン;
2−クロロ−5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
1−(2−アミノフェニル)−3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)プロパン−1−オン;
3−({4−[5−シアノ−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン;及び
3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)−1−フェニルプロパン−1−オンから選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。 - 5−フェニル−6−[4−({[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]メチル}フェニル)−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
5−フェニル−6−[4−({[(4−フェニルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]ニコチノニトリル;
6−[4−({[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
6−[4−({メチル[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル;
N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]フェニル}−N−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]メタンアミン;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−{4−[3−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ベンジル}アミン;
1−(2−アミノフェニル)−3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)プロパン−1−オン;及び
3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)−1−フェニルプロパン−1−オンである請求項1に記載の化合物のトリフルオロ酢酸(TFA)塩又はその立体異性体。 - 1−(2−アミノフェニル)−3−({4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリジン−2−イル]ベンジル}アミノ)プロパン−1−オンである請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
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