CN109846826A

CN109846826A - 醋酸阿比特龙柔性脂质体及其制备方法

Info

Publication number: CN109846826A
Application number: CN201910072177.5A
Authority: CN
Inventors: 许慧; 陈芳军; 阳杨
Original assignee: Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-25
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2019-06-07

Abstract

本申请涉及一种醋酸阿比特龙柔性脂质体及其制备方法，该醋酸阿比特龙柔性脂质体主要由1重量份的醋酸阿比特龙、20~100重量份的磷脂、1~20重量份的胆固醇和1~5重量份的表面活性剂制备而成。上述醋酸阿比特龙柔性脂质体可有效提高醋酸阿比特龙的溶解度，提高醋酸阿比特龙的跨膜转运，增加渗透性，从而增加醋酸阿比特龙的口服吸收，有效提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

Description

醋酸阿比特龙柔性脂质体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药剂学技术领域，特别是涉及一种醋酸阿比特龙柔性脂质体及其制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙的结构式如下：

醋酸阿比特龙的化学名称为（3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，是一种CYP17抑制剂，与***联用，可治疗去势抵抗性***癌。醋酸阿比特龙为白色结晶性粉末，在水性介质（pH1.2~6.8）中溶解度为0.02mg/ml，在乙腈、甲醇中极微溶解。醋酸阿比特龙的水不溶、脂难溶特性，导致其渗透性低、生物利用度差，绝对生物利用度约为45%。

发明内容

基于此，有必要提供一种渗透性好、生物利用度高的醋酸阿比特龙柔性脂质体，具体方案如下：

一种醋酸阿比特龙柔性脂质体，主要由以下重量份数的原料制备而成：

醋酸阿比特龙 1份；

磷脂 20~100份；

胆固醇 1~20份；

表面活性剂 1~5份。

在其中一个实施例中，所述醋酸阿比特龙柔性脂质体，主要由以下重量份数的原料制备而成：

醋酸阿比特龙 1份；

磷脂 60~100份；

胆固醇 1~5份；

表面活性剂 3~5份。

醋酸阿比特龙 1份；

磷脂 100份；

胆固醇 5份；

表面活性剂 3份。

在其中一个实施例中，所述表面活性剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羟乙基纤维素、吐温80、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山犁坦及聚山梨酯中的至少一种。

在其中一个实施例中，当所述表面活性剂为聚乙二醇时，所述聚乙二醇的数均分子量为1000~6000。

在其中一个实施例中，所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油及磷脂酰乙醇胺中的至少一种。

本申请还提供一种醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，具体方案如下：

一种上述任一项所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，包括以下步骤：

提供所述表面活性剂的磷酸盐缓冲溶液，所述磷酸盐缓冲溶液中所述表面活性剂的质量含量为0.5%~5%，所述磷酸盐缓冲溶液的pH为4~10；

将所述醋酸阿比特龙、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，旋转蒸发成膜，加入所述表面活性剂的磷酸盐缓冲溶液，在0℃~5℃冷藏10~40分钟，搅拌混合，得到所述醋酸阿比特龙柔性脂质体。

在其中一个实施例中，所述所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯及二氯甲烷中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述旋转蒸发的温度为40℃~50℃。

在其中一个实施例中，所述搅拌混合的时间为60~120分钟。

上述醋酸阿比特龙柔性脂质体，通过科学合理控制醋酸阿比特龙、磷脂、胆固醇和表面活性剂的配比，使得醋酸阿比特龙被有效包封于由磷脂、胆固醇和表面活性剂形成的脂质体类膜中，可有效提高醋酸阿比特龙的溶解度，提高醋酸阿比特龙的跨膜转运，增强渗透性，从而增加醋酸阿比特龙的口服吸收，有效提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

一实施方式的醋酸阿比特龙柔性脂质体，主要由1重量份的醋酸阿比特龙、20~100重量份的磷脂、1~20重量份的胆固醇和1~5重量份的表面活性剂制备而成。

进一步的，上述醋酸阿比特龙柔性脂质体，主要由1重量份的醋酸阿比特龙、60~100重量份的磷脂、1~5重量份的胆固醇和3~5重量份的表面活性剂制备而成。

更进一步的，上述醋酸阿比特龙柔性脂质体，主要由1重量份的醋酸阿比特龙、100重量份的磷脂、5重量份的胆固醇和3重量份的表面活性剂制备而成。

需要说明的是，通过科学合理控制醋酸阿比特龙、磷脂、胆固醇和表面活性剂的配比，可使制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体渗透性得到改善，从而提高生物利用度，尤其是控制醋酸阿比特龙为1重量份、磷脂为100重量份、胆固醇为5重量份和表面活性剂为3重量份时，制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体的渗透性最好，生物利用度最高。

进一步的，表面活性剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羟乙基纤维素、吐温80、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山犁坦及聚山梨酯中的至少一种。

更进一步的，当表面活性剂为聚乙二醇时，聚乙二醇的数均分子量为1000~6000。

进一步的，磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油及磷脂酰乙醇胺中的至少一种。

上述醋酸阿比特龙柔性脂质体，通过科学合理控制醋酸阿比特龙、磷脂、胆固醇和表面活性剂的配比，使得醋酸阿比特龙被有效包封于由磷脂、胆固醇和表面活性剂形成的脂质体类膜中，可有效提高醋酸阿比特龙的溶解度，提高醋酸阿比特龙的跨膜转运，增加渗透性，从而增加醋酸阿比特龙的口服吸收，有效提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

一实施方式的上述醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，包括以下步骤S110~S120：

S110、提供表面活性剂的磷酸盐缓冲溶液。

其中，该磷酸盐缓冲溶液中表面活性剂的质量含量为0.5%~5%。

进一步的，磷酸盐缓冲溶液的pH为4~10。

S120、将醋酸阿比特龙、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，旋转蒸发成膜，加入上述表面活性剂的磷酸盐缓冲溶液，在0℃~5℃冷藏10~40分钟，搅拌混合，得到醋酸阿比特龙柔性脂质体。

其中，有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯及二氯甲烷中的至少一种。

进一步的，旋转蒸发的温度为40℃~50℃。

进一步的，搅拌混合的时间为60~120分钟。

在本实施方式中，搅拌混合为涡旋混合，即将载液容器治愈磁力搅拌器上进行混合的操作。

上述醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，工艺简单易行，通过将将醋酸阿比特龙、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，旋转蒸发成膜，再加入表面活性剂的磷酸盐缓冲溶液，在0℃~5℃冷藏10~40分钟，使膜充分水合后搅拌混合，得到具有高度变形能力的醋酸阿比特龙柔性脂质体，可有效增加醋酸阿比特龙的溶解度，促进药物跨膜转运，增加渗透性，从而增加醋酸阿比特龙的口服吸收，提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

以下为具体实施例：

实施例1

1) 将1.0mg 的醋酸阿比特龙、100.0mg大豆磷脂、1.0mg 胆固醇溶于10ml 乙醇中，得溶液A，将溶液A 于50℃的水浴中通过旋转蒸发成膜，得膜B。

2) 将5mg 聚乙二醇6000溶于5ml pH ＝ 6.8 的磷酸盐缓冲液，得溶液C。

3) 将溶液C 加入膜B 中，在5℃以下冷藏40分钟使膜充分水合，再涡旋混合60分钟，制得醋酸阿比特龙柔性脂质体。

取实施例1 制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体溶液适量，测定其中醋酸阿比特龙的含量(WT) ；用0.22μm微孔滤膜直接过滤，测定过膜溶液中醋酸阿比特龙的含量(WF)，采用ER(％)＝ (WT-WF)/WZ×100％求算包封率。

结果，实施例1制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体中醋酸阿比特龙包封率为76.14％。

对比例1

对比例1与实施例1基本相同，不同的是，对比例1步骤2）中直接将5ml pH ＝ 6.8 的磷酸盐缓冲液作为溶液C。

取对比例1 制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体溶液适量，测定其中醋酸阿比特龙的含量(WT) ；用0.22μm微孔滤膜直接过滤，测定过膜溶液中醋酸阿比特龙的含量(WF)，采用ER(％)＝ (WT-WF)/WZ×100％求算包封率。

结果，对比例1制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体中醋酸阿比特龙包封率为77.41％。

实施例2

1) 将1.0mg 的醋酸阿比特龙、100.0mg大豆磷脂、5.0mg 胆固醇溶于10ml 乙醇中，得溶液A，将溶液A 于50℃的水浴中通过旋转蒸发成膜，得膜B。

2) 将3mg 脂肪酸甘油酯溶于5ml pH＝6.8 的磷酸盐缓冲液，得溶液C。

3) 将溶液C 加入膜B中，在5℃以下冷藏40分钟使膜充分水合，再涡旋混合60分钟，制得醋酸阿比特龙柔性脂质体。

取实施例2制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体溶液适量，测定其中醋酸阿比特龙的含量(WT) ；用0.22μm微孔滤膜直接过滤，测定过膜溶液中醋酸阿比特龙的含量(WF)，采用ER(％)＝ (WT-WF)/WZ×100％求算包封率。

结果，实施例2制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体中醋酸阿比特龙包封率为80.37％。

实施例3

1) 将1.0mg 的醋酸阿比特龙、20.0mg大豆磷脂、20.0mg 胆固醇溶于10ml 乙醇中，得溶液A，将溶液A 于40℃的水浴中通过旋转蒸发成膜，得膜B。

2) 将1mg 脂肪酸甘油酯溶于5mL pH＝6.8 的磷酸盐缓冲液，得溶液C。

3) 将溶液C 加入膜B中，在5℃以下冷藏40分钟使膜充分水合，再涡旋混合120分钟，制得醋酸阿比特龙柔性脂质体。

取醋酸阿比特龙和PBS的混悬液与实施例1和2及对比例1制备的醋酸阿比特龙柔性脂质体，利用平行人造膜(脂质膜)渗透性实验测定有效渗透系数(Pe)，结果如表1所示：

表1

脂质体样品	实施例1	实施例2	对比例1	醋酸阿比特龙和PBS的混悬液
					Pe×10<sup>-6</sup>（cm/s）	2.98±0.31	3.16±0.27	0.94±0.25	0.37±0.06

由表1可知，醋酸阿比特龙柔性脂质体能有效增加醋酸阿比特龙的被动转运，提高药物的渗透性，醋酸阿比特龙柔性脂质提高药物渗透性效果大于普通脂质体，这有利于改善醋酸阿比特的口服吸收，提高药物口服生物利用度。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种醋酸阿比特龙柔性脂质体，其特征在于，主要由以下重量份数的原料制备而成：

醋酸阿比特龙 1份；

磷脂 20~100份；

胆固醇 1~20份；

表面活性剂 1~5份。

2.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体，其特征在于，主要由以下重量份数的原料制备而成：

醋酸阿比特龙 1份；

磷脂 60~100份；

胆固醇 1~5份；

表面活性剂 3~5份。

3.根据权利要求2所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体，其特征在于，主要由以下重量份数的原料制备而成：

醋酸阿比特龙 1份；

磷脂 100份；

胆固醇 5份；

表面活性剂 3份。

4.根据权利要求1~3任一项所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体，其特征在于，所述表面活性剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羟乙基纤维素、吐温80、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山犁坦及聚山梨酯中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体，其特征在于，当所述表面活性剂为聚乙二醇时，所述聚乙二醇的数均分子量为1000~6000。

6.根据权利要求1~3任一项所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体，其特征在于，所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油及磷脂酰乙醇胺中的至少一种。

7.一种权利要求1~6任一项所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯及二氯甲烷中的至少一种。

9.根据权利要求7或8所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，其特征在于，所述旋转蒸发的温度为40℃~50℃。

10.根据权利要求7或8所述的醋酸阿比特龙柔性脂质体的制备方法，其特征在于，所述搅拌混合的时间为60~120分钟。