JP2014523445A - 前立腺癌を処置するための新規な組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
(1)患者のPSAレベルを測定する工程;
(2)約2週間、治療上の化合物を投与する工程;
(3)約2週間、治療上の化合物を受けた後に患者のPSAレベルを測定する工程;及び
(4)患者のPSAレベルが約15%以上低下する場合には、治療上の化合物による患者の処置を継続し、又は患者のPSAレベルが約15%未満低下した場合、治療上の化合物による患者の処置を中止する工程。
本明細書で言及される全ての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
「有害事象」:本明細書で使用されるように、用語「有害事象」は、当該技術分野にて理解される意味を有し、医薬製品を投与される被験体又は臨床試験被験体における任意の手に負えない医療の発生を指す。有害事象は、必ずしも施される処置との因果関係を有していなくても良い。
アンドロゲン受容体(AR)
アンドロゲンは、標的組織の細胞の内部で、特異受容体、アンドロゲン受容体(AR)に結合する。ARは、身体の多数の組織中で発現され、テストステロン(T)及びジヒドロテストステロン(DHT)などの内因性アンドロゲンリガンドの病態生理学効果と同様に生理学的効果も発現する、受容体である。構造上、ARは3つの主な機能ドメインからなる:リガンド結合ドメイン(LBD)、DNA結合ドメイン、及びアミノ末端ドメイン。ARへ結合し、内因性ARリガンドの効果を模倣する化合物は、ARアゴニストと呼ばれ、一方で、内因性ARリガンドの効果を阻害する化合物は、ARアンタゴニストと称される。アンドロゲンの受容体への結合はそれを活性化し、標的遺伝子に隣接するDNA結合部位へとそれを結合させる。そこから、それは、遺伝子の発現を調節するためにコアクチベータタンパク質及び基礎的な転写因子と相互に作用する。故に、その受容体を介して、アンドロゲンは、細胞の遺伝子発現の変化を引き起こす。これらの変化は結局、標的組織の生理機能において目に見える、代謝性のアウトプット、細胞の分化又は増殖に関する結果を有する。前立腺において、アンドロゲンは、アンドロゲンの敏感な組織の細胞質内に存在するARに結合することによって、前立腺組織及び前立腺癌細胞の増殖を刺激する。
内因性ホルモン(例えば、テストステロン)の作用(抗アンドロゲン)を妨げる薬剤は、高く効果的であり、前立腺癌の治療(アンドロゲン除去治療)に慣例的に使用される。腫瘍増殖の抑止に最初に効果的である一方、これらアンドロゲン除去治療は、ほぼ全ての被験体においては失敗し、「去勢耐性の前立腺癌」(「CRPC」)を引き起こす。大部分ではあるが全ての前立腺癌細胞は、アンドロゲン退薬治療に最初に反応する。しかし、時間と共に、残存する前立腺癌細胞の集まりが出現するのは、それらがアンドロゲン除去治療によって生じた選択圧に反応しており、現在その治療に反応しないためである。原発性癌が、利用可能な治療に反応しないだけでなく、癌細胞は、原発腫瘍から外され、血流をめぐり、遠位部位(特に骨)への疾患を広げもする。他の効果の中で、これは、著しい疼痛及び更なる骨脆弱性を引き起こす。
1つの態様において、本発明は、以下の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む新規な組成物を提供し;
式(II)の化合物(化合物(1)又は3−β−ヒドロキシ17−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンとも記載される)TOK−001、又はGaleteroneは、当業者に基地の標準合成技術を使用して、又は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、当該技術分野において既知の方法を使用して、合成され得る。式(III)の化合物は、類似の方法によって合成され得る。当業者が理解するように、本明細書で提示される溶媒、温度、及び反応条件は、当業者の技量及び知識に従って異なり得る。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分を含む、式Iの化合物の混合物を指す。医薬組成物は生物体への化合物投与を促進する。式Iの化合物を含む医薬組成物は、限定されないが、次のものを含む、当該技術分野において既知の任意の従来の形態及び経路によって、医薬組成物として治療上効果的な量で投与することができる:静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口投与、眼、肺、経皮的、膣、耳、鼻、及び局所の投与。
式I−IIIの化合物を含む組成物は、ステロイドホルモン核内受容体活性が疾患の病状及び/又は症候に寄与する疾患又は疾病の処置用の薬の調製にて使用することができる。加えて、そのような処置を必要とする被験体の、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置するための方法は、前記被験体へ、治療上効果的な量で、少なくとも1つの式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
本発明は、被験体の癌又は他の疾患の処置に治療方針を提供する。幾つかの実施形態において、疾患は、多嚢胞性卵巣疾患である。幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。他の実施形態において、癌は乳癌である。また他の実施形態において、癌は卵巣癌である。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。他の実施形態において、被験体はヒトではない。
(1)患者のPSAレベルを測定する工程;
(2)約2週間、治療上の化合物を投与する工程;
(3)約2週間、治療上の化合物を受けた後に患者のPSAレベルを測定する工程;及び
(4)患者のPSAレベルが約15%以上低下する場合には、治療上の化合物による患者の処置を継続し、又は患者のPSAレベルが約15%未満低下した場合、治療上の化合物による患者の処置を中止する工程。
以下の例は、式I−IIIの化合物を含む組成物の効力及び安全性を作り、試験するための実例となる方法を提供する。これらの例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限しない。本明細書で開示及び請求される方法の全ては、本開示に照らして不適当な実験を行うことなく行うことができるか、予期することができる。
実施例1A:3−β−アセトキシ−17−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−16−ホルミル−アンドロスタ−5,16−ジエンの合成
実施例2A:経口の組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(1)の化合物を微粉化して、約0.20g/mLのかさ密度及び約0.31g/mLのタップ密度を有するようにした。90mgの微粉化した化合物を、経口投与に適した大きさ「3」のカプセルにパック充填した(pack−filled)。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(1)の化合物を微粉化して、約0.20g/mLのかさ密度及び約0.31ng/mLのタップ密度を有するようにした。325mgの微粉化した化合物を、経口投与に適した大きさ「00」のカプセルにパック充填した。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、90mgの式(1)の化合物を、200mgのラクトース及び1%のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を混ぜ、経口投与に適した錠剤に直接圧縮する。
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、100mgの式(1)の化合物の水溶性塩をDMSO中で溶解し、その後10mLの0.9%生理食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
およそ20mgの化合物(1)を、6本の微小遠心管各々に加え、1mLの適切なビヒクル(表1)を各々に加えて、懸濁液を生成した。キャップしたチューブを、周囲温度で実験用のローテータ上で混合した。サンプル調製のおよそ2、24、及び48時間後に、チューブをローテータから取り除き、遠心分離して、溶液から固相を分離した。上清の一定分量を各サンプルから回収し、外部標準に関連して定量される化合物(1)の溶液濃度を測定するHPLC分析に必要とされるように希釈した。結果を表2に示す。
ビヒクル#5製剤のパフォーマンスを、72時間の溶解度時点直後に、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
SEDDS/平衡溶解度の調製
およそ20mgの化合物(1)を、6本の微小遠心管各々に加え、1mLの適切なビヒクル(表4)を各々に加えて、懸濁液を生成した。キャップしたチューブを、周囲温度で実験用のローテータ上で混合した。化合物(1)の全てが溶解すると、より多くを加えて飽和度を維持した。サンプル調製のおよそ2、24、48、及び72時間後に、チューブをローテータから取り除き、遠心分離して、溶液から固相を分離した。上清の一定分量を各サンプルから回収し、n−オクタノールにおいて調製される外部標準に関連して定量される化合物(1)の溶液濃度を測定するUV分光測光分析に必要とされるように、n−オクタノールによって希釈した。最終的な時点を、製剤のインビトロの評価の直前に得た。n−オクタノールにおいて調製した基準に対する反応の直線性確認した。溶解度の研究の結果を表5に示す。
6つのSEDDS製剤のパフォーマンスを、72時間の溶解度時点直後に、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
脂質固体分散剤の調製
およそ400mgの化合物(1)を、13の5−mLのガラスバイアルの各々に加え、該バイアルの各々は、磁気撹拌バーを含む。およそ1.6gの溶融したビヒクル(表4)(80℃のオーブンで溶融した)をバイアルに加え;ビヒクルを分配前に徹底的に渦混合した。ビヒクルを、化合物(1)への追加後に急速に凝固させた。結果として生じた混合物を、水槽中で60℃に加熱してビヒクルを溶融し、撹拌プレート上で撹拌して、化合物(1)のおよそ20%(w/w)を含む均一な懸濁液を生成した。化合物は、ビヒクルの何れかの中では完全に溶けなかった。撹拌バーを取り除き、混合物を水槽中で冷却することで、凝固を早め、且つ化合物の沈降を少なくした。
13の脂質個体分散製剤のパフォーマンスを、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
固体の分散剤の調製−方法1 瞬間冷凍及び凍結乾燥
およそ100mgの化合物(1)及び400mgの指定された添加剤(表9)を、6本のチューブの各々に分注した。混合物を、表9に記載の溶媒系において溶かした。各溶液の5−10mLの一定分量を、10mLの凍結乾燥バイアルへ分布した。各サンプルのヘッドスペースを、窒素ガスで簡潔に吹き付け、サンプルを液体窒素中で瞬間冷凍した。サンプルを凍結乾燥装置に入れ、全てを急速に解凍した。ほとんどの乾燥は、凍結乾燥ではなく溶媒蒸発によって達成され;幾つかの材料をサンプルが解凍する前に乾燥すると、材料は残りの液体中で再度溶かされていたであろう。凍結乾燥の発生又は範囲は、確認又は測定することができない。乾燥後、HPMCP及びポロクサマー188並びに407を含むサンプルは、粉状で現れ、一方でHPMC、HPMCAS、及びポビドンK−90を含むサンプルは、バイアルの内表面を覆うガラス質のフィルムとして現われた。サンプルの完全乾燥は2乃至3日を必要とした。
およそ100mgの化合物(1)及び400mgの指定された添加剤(表10)を、5本のチューブの各々に分注した。混合物を、表10に記載の溶媒系において溶かした。各溶液の1mLの一定分量を、2mLの微小遠心管へ分布した。サンプルを液体窒素中で瞬間冷凍し、材料をおよそ5分間インキュベートすることにより、より低温にまで平衡させることを可能にした。サンプルを開き、周囲温度で遠心濃縮器に入れた。遠心分離及び排気を直ちに開始した。サンプルは冷凍状態のまま残らなかった;しかし、アセトンを含むサンプルを、およそ2時間の溶媒蒸発により乾燥し、エタノールを含むサンプルを60℃でさらに30分後に乾燥した。ポロクサマーを含むサンプルは粉状であり、一方でHPMCAS、HPMCP、及びポビドンを含むサンプルはガラス質であり、脆いものであった。
固体分散製剤のパフォーマンスを、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
物理的な混合物の調製
およそ100mgの化合物(1)をモルタルに分配した。およそ400mgの適切な添加剤(表12)の量を加えた。目視観測によって混合物が均一に現れるまで、各混合物を乳棒で粉砕した。ポロクサマーを細かい粉末へと粉砕し、一方で他の添加剤(特にHPMCAS及びHPMCP)は、より大きな及びより多様な粒子を維持した。
物理的混合物のパフォーマンスを、食物を与えた状態及び絶食状態を模倣する胃液及び腸液への希釈によってインビトロで評価した。
溶解挙動及び溶解度増強を、μDISS Profiler(商標)(Pion Inc.)、少容量、8−shannelのインサイツのUV溶解装置を使用して試験し、生物関連(biorelevant)培地(例えば、FaSSIF)における濃縮時間特性を集めた。3つのカプセル製剤を試験した:微粉化したPICとして325mgのTOK−001、50mgのTOK−001 HPMCAS SDD、50mgのTOK−001コポビドンSDD。溶解試験を、表22におけるプロトコルに従って進めた。
Claims (204)
- 固体分散組成物であって、該組成物は、以下の(a)式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み、
R1はH又はアセチルであり;
R2はピリジル又はベンズイミダゾリルであり;
及び前記組成物は、(b)固形マトリクスを含み;
ここで、前記化合物は、固形マトリクス中で分散されることを特徴とする、固体分散組成物。 - 前記固形マトリクスは、ポリマーを含むことを特徴とする、請求項1に記載の固体分散組成物。
- 前記ポリマーは水溶液中で可溶性であることを特徴とする、請求項2に記載の固体分散組成物。
- 前記水溶液は水であることを特徴とする、請求項3に記載の固体分散組成物。
- 前記水溶液は5.0以上のpHを有することを特徴とする、請求項3に記載の固体分散組成物。
- 前記ポリマーは、3,4−ジメチル−フェノメチルカルバマート(MPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート(HPMCAS)、ヒプロメロースフタラート(HPMCP)、ポロクサマー188、ポロクサマー407、ポリ(meth)アクリラート(Eudragit)、N−ビニル−2−ピロリドンのホモポリマー、ポビドン、コポビドン(Plasdone)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、セルロースアセテートフタラート(CAP)、メタクリル酸コポリマーLD(L30 D55)、メタクリル酸コポリマーS(S−100)、アミノアルキルメタクリラートコポリマーE(胃粘膜保護基材)、ポリ(ビニルアセタール)ジエチルアミノアセテート(AEA)、ポリビニルピロリドン(K−25、50 30、90;PVP)、エチルセルロース(EC)、メタクリル酸コポリマーRS(RS 30D)、ポリビニルアルコール(PVA)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMC2208(Metolose 90SH)、HPMC2906(Metolose 65SH)、HPMC(Metolose 60SH)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ナトリウムセルロースグリコラート)、デキストリン、プルラン、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カンテン粉末、ゼラチン、デンプン、加工したデンプン、リン脂質、レシチン、グルコマンナン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー(PEO/PPO)、ポリエチレングリコール(PEG)セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(HPMCAT)、及びカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート(CMCAB)、又はN−ビニル−2−ピロリドン並びに酢酸ビニルのランダムコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の固体分散組成物。
- 前記ポリマーは、HPMCAS、ポリ(meth)アクリラート、N−ビニル−2−ピロリドンのホモポリマー、又はN−ビニル−2−ピロリドン並びに酢酸ビニルのランダムコポリマーであることを特徴とする、請求項6に記載の固体分散組成物。
- 前記ポリマーはHPMCASであることを特徴とする、請求項7に記載の固体分散組成物。
- 1以上の賦形剤を更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記賦形剤は、1以上の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤、再結晶インヒビター、及び/又は潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項9に記載の固体分散組成物。
- 1以上の充填剤を含むことを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 1以上の再結晶インヒビターを含むことを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記充填剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、粉末セルロース、デキストラート、又は重炭酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項11に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記充填剤はラクトース一水和物であることを特徴とする、請求項13に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、又はクロスポビドンを含むことを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記崩壊剤はクロスポビドンであることを特徴とする、請求項15に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記再結晶インヒビターは、ポロクサマー188、ポロクサマー407、ポビドンK−90、又はヒプロメロースを含むことを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記再結晶インヒビターは、ポロクサマー188であることを特徴とする、請求項18に記載の固体分散組成物。
- 1以上の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物は、前記組成物の5−50重量%を占めることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物は、前記組成物の20−40重量%を占めることを特徴とする、請求項22に記載の固体分散組成物。
- 前記固形マトリクスは、前記組成物の5−80重量%を占めることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散組成物。
- 前記固形マトリクスは、前記組成物の20−40重量%を占めることを特徴とする、請求項24に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物対前記固形マトリクスの重量比は、約1:10−約10:1であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物対前記固形マトリクスの重量比は、約1:3−約3:1であることを特徴とする、請求項26に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物対前記固形マトリクスの重量比は約1:1であることを特徴とする、請求項27に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記賦形剤は、全部で前記組成物の10−90重量%を占めることを特徴とする、請求項9に記載の固体分散組成物。
- 1以上の前記賦形剤は、全部で前記組成物の15−60重量%を占めることを特徴とする、請求項29に記載の固体分散組成物。
- 賦形剤対化合物の重量比は約1:10−約10:1であることを特徴とする、請求項9に記載の固体分散組成物。
- 賦形剤対化合物の重量比は約1:6−約3:1であることを特徴とする、請求項31に記載の固体分散組成物。
- 賦形剤対化合物の重量比は約1:2−約2:1であることを特徴とする、請求項32に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物の約15−45重量%、前記固形マトリクスの15−45%、1以上の前記充填剤の5−40%、1以上の前記崩壊剤の2−25%、1以上の前記再結晶インヒビターの0.5−15%、1以上の前記流動促進剤の0.1−10%、及び1以上の潤滑剤の0.1−2%を含むことを特徴とする、請求項10に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物の約15−40%、HPMCASの15−40%、ラクトース一水和物の20−40%、クロスポビドンの5−25%、ポロクサマー188の0.5−15%、コロイド状二酸化ケイ素の0.1−2%、及びステアリン酸マグネシウムの0.1−2%を含むことを特徴とする、請求項34に記載の固体分散組成物。
- 約20−40%の前記化合物、20−40%のHPMCAS、25−35%のラクトース一水和物、10−20%のクロスポビドン、2.5−7.5%のポロクサマー188、0.2−1%のコロイド状二酸化ケイ素、及び0.2−1%のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項35に記載の固体分散組成物。
- 約15−45%の前記化合物、15−45%のHPMCAS、20−40%の微結晶セルロース、5−25%のクロスポビドン、0.5−15%のポロクサマー188、0.1−10%のコロイド状二酸化ケイ素、及び0.1−2%のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項34に記載の固体分散組成物。
- 約15−45%の前記化合物、15−45%のコポビドン、20−40%の微結晶セルロース、5−25%のクロスポビドン、0.5−15%のヒプロメロースNF、0.1−10%のコロイド状二酸化ケイ素、及び0.1−2%のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項34に記載の固体分散組成物。
- 約35−45%の前記化合物、35−45%のHPMCAS、5−15%のリン酸二カルシウム、0.5−10%のクロスカルメロースナトリウム、5−10%のポロクサマー188、0.1−2%のコロイド状二酸化ケイ素、及び0.1−2%のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項34に記載の固体分散組成物。
- 約25−40%の前記化合物、25−40%のコポビドン、15−30%の重炭酸ナトリウム、3−15%のクエン酸、3−15%のクロスカルメロースナトリウム、2−10%のヒプロメロース、0.1−2%のコロイド状二酸化ケイ素、及び0.1−2%のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項34に記載の固体分散組成物。
- 前記固体分散組成物は、粒子の形態にあることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散組成物。
- 前記粒子は約100μm以下の中位径を有することを特徴とする、請求項1に記載の固体分散組成物。
- 前記粒子は約50μm以下の中位径を有することを特徴とする、請求項42に記載の固体分散組成物。
- 前記粒子は25μm以下の中位径を有することを特徴とする、請求項43に記載の固体分散組成物。
- 前記粒子は約20μm以下の中位径を有することを特徴とする、請求項44に記載の固体分散組成物。
- 前記粒子は約10−20μmの中位径を有することを特徴とする、請求項45に記載の固体分散組成物。
- 前記粒子の90%は、約17−19μmの粒径分布を有することを特徴とする、請求項42乃至46の何れかに記載の固体分散組成物。
- 0.14−0.45g/mlのかさ密度を有することを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
- 0.2−0.35g/mlのかさ密度を有することを特徴とする、請求項48に記載の固体分散組成物。
- 0.3g/ml以上のタップ密度を有することを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
- 4000ppm未満の残存溶媒を含むことを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
- 前記組成物は粉末であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
- 前記組成物はガラス質の脆性固体材料であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の固体分散組成物。
- 前記化合物は非晶質であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- 前記化合物は、約1週間以上、約25−40℃/60−75%の相対湿度(RH)で貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項54に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物は、約2週間以上、約25−40℃/60−75%のRHで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項55に記載の固体分散組成物。
- 前記化合物は、約1か月以上、約25−40℃/60−75%のRHで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項56に記載の固体分散組成物。
- 前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約2倍以上高いAUCを達成するために処方されることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- 前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約5倍以上高いAUCを達成するために処方されることを特徴とする、請求項58に記載の組成物。
- 前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約10倍以上高いAUCを達成するために処方されることを特徴とする、請求項59に記載の組成物。
- 前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約2倍以上高いCMaxを達成するために処方されることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- 前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも5倍以上高いCMaxを達成するために処方されることを特徴とする、請求項61に記載の組成物。
- 前記組成物は、結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも10倍以上高いCMaxを達成するために処方されることを特徴とする、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物及び結晶形態にある当量の前記化合物は、被験体に投与されることにより試験されることを特徴とする、請求項58乃至63の何れかに記載の組成物。
- 前記被験体は哺乳動物であることを特徴とする、請求項64に記載の組成物。
- 前記被験体は、ヒトではないことを特徴とする、請求項65に記載の組成物。
- 非ヒト動物モデルは、ヒトであることを特徴とする、請求項65に記載の組成物。
- 前記組成物は、絶食状態にある被験体への投与によって試験されることを特徴とする、請求項64に記載の組成物。
- 前記当量は約5−100mg/kgの用量であることを特徴とする、請求項58乃至68の何れかに記載の組成物。
- 前記当量は約25−40mg/kgの用量であることを特徴とする、請求項69に記載の固体分散組成物。
- 前記当量は約30mg/kgの用量であることを特徴とする、請求項70に記載の組成物。
- 前記用量は1日量であることを特徴とする、請求項69乃至71の何れかに記載の組成物。
- FaSSIFにおける前記組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある前記化合物を含む組成物より10倍高いことを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- FaSSIFにおける前記組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある前記化合物を含む組成物より50倍高いことを特徴とする、請求項73に記載の組成物。
- FaSSIFにおける前記組成物の溶解速度は、ほぼ結晶形態にある前記化合物を含む組成物より100倍高いことを特徴とする、請求項73に記載の組成物。
- 絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティは、食物を与えた状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティとほぼ同じであることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- 絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティと、食物を与えた状態の前記被験体への投与時の薬物のバイオアベイラビリティの違いは、15%未満であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- バイオアベイラビリティは、食物を与えた状態対絶食状態にある被験体の前記化合物のAUC及び/又はCMaxの比較により、測定されることを特徴とする、請求項76又は77に記載の組成物。
- 被験体における食物を与えた状態対絶食状態のAUC及び/又はCMaxの間の違いは、50%未満であることを特徴とする、請求項78に記載の組成物。
- 前記組成物は、pH1−2からpH5−7までの推移の後の化合物の溶解度が、pH1−2の化合物の溶解度の1/3以上になるように処方されることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- 前記組成物は、pH1−2からpH5−7までの推移の後の化合物の溶解度が、pH1−2の化合物の溶解度の1/2以上になるように処方されることを特徴とする、請求項80に記載の組成物。
- 前記組成物は、pH1−2からpH5−7までの推移の後の化合物の溶解度が、pH1−2の化合物の溶解度の3/4以上になるように処方されることを特徴とする、請求項80に記載の組成物。
- 前記組成物は、pH1−2からpH5−7までの推移の後の化合物の溶解度が、pH1−2の化合物の溶解度の4/5以上になるように処方されることを特徴とする、請求項80に記載の組成物。
- 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み;
R1はH又はアセチルであり;
R2はピリジル又はベンズイミダゾリルであり;
前記化合物は、ほぼ非結晶形態にあり、及びここで、絶食状態の被験体への投与時の化合物のバイオアベイラビリティは、食物を与えた状態の前記被験体への投与時の薬物のバイオアベイラビリティとほぼ同じである、ことを特徴とする、医薬組成物。 - 前記組成物は、ほぼ結晶形態にある当量の前記化合物を含む組成物と比較して、少なくとも約2倍以上高いAUCを達成するために処方されることを特徴とする、請求項84に記載の組成物。
- 前記組成物及び結晶形態にある当量の前記化合物は、動物に投与されることにより試験されることを特徴とする、請求項84乃至85に記載の組成物。
- 前記動物は哺乳動物であることを特徴とする、請求項86に記載の組成物。
- 前記哺乳動物は、非ヒト哺乳動物であることを特徴とする、請求項87に記載の組成物。
- 前記哺乳動物は、ヒトであることを特徴とする、請求項87に記載の組成物。
- 前記当量は約5−100mg/kgの用量であることを特徴とする、請求項84乃至89の何れかに記載の組成物。
- 前記当量は約25−40mg/kgの用量であることを特徴とする、請求項90に記載の組成物。
- 前記当量は約30mg/kgの用量であることを特徴とする、請求項91に記載の組成物。
- 前記用量は1日量であることを特徴とする、請求項90乃至92の何れかに記載の組成物。
- 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み;
R1はH又はアセチルであり;
R2はピリジル又はベンズイミダゾリルであり;
ここで、前記化合物は、約2週間以上、約25−40℃/60−75%のRHで貯蔵した後、非晶質である、ことを特徴とする、医薬組成物。 - 前記化合物は、約1か月以上、約25−40℃/60−75%のRHで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項94に記載の組成物。
- 前記化合物は、約2か月以上、約25−40℃/60−75%のRHで貯蔵した後、非晶質であることを特徴とする、請求項94に記載の組成物。
- 前記化合物は、以下の式IIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物:
- 前記化合物は、以下の式IIIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物:
- 前記組成物は、経口投薬形態として処方され、ここで、前記化合物は、癌又は他の疾患の処置に治療上効果的な量で存在することを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の組成物。
- 前記経口投薬形態は、固形経口投薬形態であることを特徴とする、請求項99に記載の組成物。
- 前記固形経口投薬形態は、丸剤、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、果粒剤、又は粉末剤から成る群から選択されることを特徴とする、請求項100に記載の組成物。
- 前記錠剤は、固形錠剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、発泡錠剤、又は咀嚼錠剤であることを特徴とする、請求項101に記載の組成物。
- 前記カプセルは、堅い殻のカプセル、柔らかいゲル化カプセル、ローラー圧縮カプセル、又は混合カプセルであることを特徴とする、請求項101に記載の組成物。
- 固体分散組成物を製造する方法であって、該組成物は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み:
R1はH又はアセチルであり;
R2はピリジル又はベンズイミダゾリルであり;前記方法は、以下の工程:
a)化合物、固形マトリクス、及び溶媒を含む溶液を形成する工程;及び
b)溶媒をほぼ除去し、それにより化合物の固体分散組成物をもたらす工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 前記溶媒は、1以上の有機化合物を含むことを特徴とする、請求項104に記載の方法。
- 1以上の前記有機化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、n−プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸プロピル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、1,1,1−トリクロロエタン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドから成る群から選択されることを特徴とする、請求項105に記載の方法。
- 前記溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、2:1のアセトン:メタノール、2:1のメタノール:テトラヒドロフラン、2:1のメタノール:アセトン、6:1のDMF:水、14:7:2:1のアセトン:メタノール:DMF:水、4:1:1のメタノール:水:アセトン、8:1のエタノール:水から成る群から選択されることを特徴とする、請求項105に記載の方法。
- 前記溶媒は2:1のメタノール:アセトンであることを特徴とする、請求項107に記載の方法。
- 前記溶媒をほぼ取り除く工程は、前記混合物と溶媒を瞬間冷凍し、その後、前記混合物と溶媒を凍結乾燥する工程を含むことを特徴とする、請求項104乃至108の何れかに記載の方法。
- 前記ほぼ取り除く工程は、前記混合物と溶媒を瞬間冷凍する工程に続いて、遠心濃縮器において前記混合物を乾燥する工程を含むことを特徴とする、請求項104乃至108の何れかに記載の方法。
- 前記ほぼ取り除く工程は、前記混合物をスプレー乾燥する工程を含むことを特徴とする、請求項104に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥は、
a)前記溶液を小滴のスプレーへと霧状にする工程;及び
b)小滴の前記スプレーを乾燥ガスに接触させる工程を含み;
ここで、前記接触させる工程は前記溶媒の蒸発をもたらし、前記蒸発は、前記小滴とほぼ同じ寸法の固体分散粒子をもたらすことを特徴とする、請求項111に記載の方法。 - 前記霧状にする工程は、スプレーノズルを通じて前記溶液を送達する工程を含むことを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 前記霧状にする工程は、約0.8−1.4barの噴霧化圧力で霧状にする工程を含むことを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 前記噴霧化圧力は約1.2barであることを特徴とする、請求項114に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥は、スプレー乾燥機器を通して溶液を送達する工程を含むことを特徴とする、請求項111に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥機器は、摂氏約80−110度の入口温度を有することを特徴とする、請求項116に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥機器は、摂氏約90度の入口温度を有することを特徴とする、請求項117に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥機器は、摂氏約50−65度の出口温度を有することを特徴とする、請求項116に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥機器は、摂氏約55度の出口温度を有することを特徴とする、請求項119に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥機器は、約75−90kg/時間のプロセスガス流を有することを特徴とする、請求項116に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥機器は、約80kg/時間のプロセスガス流を有することを特徴とする、請求項121に記載の方法。
- 前記スプレー乾燥機器は、摂氏約90度の入口温度、摂氏約55度の出口温度、約1.2barの噴霧化圧力、及び約80kg/時間のプロセスガス流を有することを特徴とする、請求項116に記載の方法。
- 再乾プロセスを更に含むことを特徴とする、請求項116に記載の方法。
- 固体分散剤を先行する請求項の何れかに記載される1以上の賦形剤と混合する工程を含むことを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の方法。
- 前記化合物は、以下の式IIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の方法:
- 前記化合物は、以下の式IIIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物であることを特徴とする、先行する請求項の何れかに記載の方法:
- 必要とする被験体の癌を処置する方法であって、該方法は、
a)前記被験体から第1サンプルを得る工程;
b)前記第1サンプル中の第1量のPSAを測定する工程;
c)持続時間の間、第1物質の投与を含む第1癌処置を施す工程;
d)前記被験体から第2サンプルを得る工程;
e)前記第2サンプル中の第2量のPSAを測定する工程;
f)前記第2量を前記第1量のPSAと比較する工程;及び
g)前記第2量が前記第1量と比較して15%以上減少する場合には処置を継続し、又は、前記第2量が前記第1量と比較して15%未満減少する場合には、処置を調節する工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 前記第1及び第2のサンプルは、生体液であることを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 前記生体液は血漿又は血清であることを特徴とする、請求項129に記載の方法。
- 前記癌処置は、前立腺癌処置であることを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 前記調節する工程は、前記第1処置を中止する工程を含むことを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 前記中止する工程に続いて、第2物質の投与を含む第2処置が開始されることを特徴とする、請求項132に記載の方法。
- 前記第1物質は、式Iの化合物を含まず、前記第2物質は、式Iの化合物を含むことを特徴とする、請求項133に記載の方法。
- 前記処置する工程は、前記第1処置の投薬レジメンを増やす工程を含むことを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 前記処置する工程は、治療上効果的な量の前記第2物質の投与を更に含み、前記第2物質は前記第1物質とは異なることを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 前記期間は、約1週以上、2週以上、又は1か月以上であることを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 患者のPSAレベルが、約2週間治療上の化合物を受けた後に少なくとも約25%低下すると、患者の処置が継続されることを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 患者のPSAレベルが、約2週間治療上の化合物を受けた後に約20%未満低下すると、患者の処置が調節されることを特徴とする、請求項128に記載の方法。
- 被験体の癌を処置する方法であって、該方法は、先行する請求項の何れかに記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
- 前記癌は前立腺癌であることを特徴とする、請求項140に記載の方法。
- 前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌であることを特徴とする、請求項141に記載の方法。
- 患者は、ケトコナゾールによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項140に記載の方法。
- 患者は、リアーゼ阻害剤による処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項140に記載の方法。
- リアーゼ阻害剤はアビラテロンであることを特徴とする、請求項144に記載の方法。
- 患者は、第二世代ARアンタゴニストによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項140に記載の方法。
- 第二世代ARアンタゴニストはMDV3100であることを特徴とする、請求項146に記載の方法。
- 患者は、リュプロンによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項140に記載の方法。
- 患者は、化学療法処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項140に記載の方法。
- 前記組成物は、複数のユニット用量で投与されることを特徴とする、請求項140に記載の方法。
- ユニット用量は、先行する請求項の何れかに記載される任意の経口投薬形態であることを特徴とする、請求項150に記載の方法。
- 患者の癌を処置する方法であって、該方法は、以下の式(I)の組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を投与する工程を含み;
- 組成物は、約4750h x ng/mL乃至約5925h x ng/mLのAUCを達成するために処方されることを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 組成物は、約19354h x ng/mL乃至約32046h x ng/mLのAUCを達成するために処方されることを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 組成物は、約14286h x ng/mL乃至約23714h x ng/mLのAUCを達成するために処方されることを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 組成物は、約1950mg以上の化合物(1)を含むことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 組成物は、約1950mg乃至約3500mgの化合物(1)を含むことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 組成物は、約1950mg未満の化合物(1)を含むことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 患者は、ケトコナゾールによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 患者は、リアーゼ阻害剤による処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- リアーゼ阻害剤はアビラテロンであることを特徴とする、請求項160に記載の方法。
- 患者は、第二世代ARアンタゴニストによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 第二世代ARアンタゴニストはMDV3100であることを特徴とする、請求項162に記載の方法。
- 患者は、リュプロンによる処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 患者は、化学療法処置に成功しなかったことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 化合物(1)は、複数のユニット用量で投与されることを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- ユニット用量は、固形投薬形態であることを特徴とする、請求項166に記載の方法。
- 化合物(1)は、約100mg乃至1000mgの量で存在することを特徴とする、請求項166に記載の方法。
- 固形投薬形態は、液体充填ゲルカプセルであることを特徴とする、請求項167に記載の方法。
- 固形投薬形態は、錠剤であることを特徴とする、請求項167に記載の方法。
- 化合物(1)は、1日当たり単回ユニット用量で投与されることを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 化合物(1)は、約2600mgの量で存在することを特徴とする、請求項171に記載の方法。
- ユニット用量は懸濁液であることを特徴とする、請求項166又は171に記載の方法。
- 懸濁液は、自己乳化薬物送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項173に記載の方法。
- 自己乳化薬物送達システムは、プロピレングリコール、エタノール、ヒマシ油、ゴマ油、maisine35−1、Capmul MCM、Labrasol、Labrafil M 2125CS、TPGS、Cremophor EL、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項174に記載の方法。
- ユニット用量は、DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS 15、NMP、Captisol、プロピレングリコール、又はそれらの混合物を更に含むことを特徴とする、請求項171に記載の方法。
- 懸濁液は、脂質固体分散送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項173に記載の方法。
- 脂質固体分散送達システムは、gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、ブロックコポリマー、TPGS、リン脂質、非イオン性の界面活性剤、又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項177に記載の方法。
- 脂肪はグリセリドであり、ブロックコポリマーはポロクサマーであり、非イオン性の界面活性剤はTweenであることを特徴とする、請求項178に記載の方法。
- 脂質固体分散送達システムは、Gelucire 44/14、PEG1500、TPGS、ポロクサマー188、ヒマシ油、Tween20、レシチン(ダイズ)、コール酸、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項177に記載の方法。
- 癌と診断された患者を処置する方法であって、該方法は、以下の工程:
(1)患者のPSAレベルを測定する工程;
(2)約2週間、治療上の化合物を投与する工程;
(3)約2週間、治療上の化合物を受けた後に患者のPSAレベルを測定する工程;及び
(4)患者のPSAレベルが約15%より多く低下する場合には、治療上の化合物による患者の処置を継続し、又は患者のPSAレベルが約15%未満まで低下した場合、治療上の化合物による患者の処置を中止する工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 約2週間治療上の化合物を受けた後、患者のPSAレベルが少なくとも約25%低下すると、患者の処置が継続されることを特徴とする、請求項181に記載の方法。
- 約2週間治療上の化合物を受けた後、患者のPSAレベルが少なくとも約20%未満低下すると、患者の処置が中止されることを特徴とする、請求項181に記載の方法。
- 絶食状態の間、患者は医薬組成物を投与されることを特徴とする、請求項152乃至183の何れかに記載の方法。
- 食物を与えた状態の間、患者は医薬組成物を投与されることを特徴とする、請求項152乃至183の何れかに記載の方法。
- 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の式(I)の組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含み、
- 化合物は、約1950mg以上の量で存在することを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、懸濁液投薬形態であることを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 化合物(1)は、約2600mgの量で存在することを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 組成物は、1日1回の投与のために処方されることを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 組成物は、1日1回より多くの投与のために処方されることを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 組成物は、1日につき5回までの投与のために処方されることを特徴とする、請求項191に記載の医薬組成物。
- 懸濁液は、自己乳化薬物送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項188に記載の医薬組成物。
- 自己乳化薬物送達システムは、プロピレングリコール、エタノール、ヒマシ油、ゴマ油、maisine35−1、Capmul MCM、Labrasol、Labrafil M 2125CS、TPGS、Cremophor EL、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項193に記載の医薬組成物。
- 組成物は、DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS 15、NMP、Captisol、プロピレングリコール、又はそれらの混合物を更に含むことを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 組成物は、脂質固体分散送達システムを更に含むことを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 脂質固体分散送達システムは、gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、ブロックコポリマー、TPGS、リン脂質、非イオン性の界面活性剤、又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項196に記載の医薬調製物。
- 脂肪はグリセリドであり、ブロックコポリマーはポロクサマーであり、非イオン性の界面活性剤はTweenであることを特徴とする、請求項197に記載の医薬組成物。
- 脂質固体分散送達システムは、Gelucire 44/14、PEG1500、TPGS、ポロクサマー188、ヒマシ油、Tween20、レシチン(ダイズ)、コール酸、又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項196に記載の医薬組成物。
- 組成物は、PEG1500、TPGS、又はそれらの混合物を更に含むことを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 組成物は、
(1)エタノール、ヒマシ油、Maisine 35−1、TPGS、及びCremophor EL;
(2)エタノール、ゴマ油、Capmul MCM、Labrafil M 2125CS、及びTPGS;
(3)エタノール、ゴマ油、Labrasol、及びCremophor EL;
(4)エタノール、ヒマシ油、Capmul MCM、Labrafil M 2125CS、TPGS、及びCremophor EL;
(5)PEG1500;
(6)TPGS;又は
(7)PEG1500及びTPGS
を更に含むことを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。 - 組成物は、固体分散システムとして処方されることを特徴とする、請求項186に記載の医薬組成物。
- 固体分散システムは、スプレー乾燥分散システムであることを特徴とする、請求項202に記載の医薬組成物。
- 前記スプレー乾燥分散システムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート(HPMCAS)を含むことを特徴とする、請求項203に記載の医薬組成物。
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