JPH06510982A - 抗テストステロン化合物およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 抗テストステロン化合物およびその使用方法発明の分野 本発明は、Ｐ−４５Ｏｃｔ７またはＩＴ、２（１−り了−ゼ酵素を阻害し、した がってテストステロンおよびニストロジオールの形成を阻害する化合物、これら の化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。

発明の背景 アンドロゲンおよびエストロゲンは、成長の刺激および性徴の発現、ならびに窒 素、リン、カル／ラムおよびカリウムの貯留のような同化作用の促進に重要な役 割を果している。さらに、これらのステロイドホルモンは、４ｉ々な性オルモン 依存性の病懸にも重要な役割を果している。

アンドロゲンはコレステロールから合成され、−次的には３つの腺、すなわち精 巣、副腎皮質および卵巣に由来する。精巣からの一部アンドロゲンはテストステ ロンであるが１弱いホルモン性アンドロゲン、デヒドロエピアンドロステロン（ ＤＨＥＡ）、その硫酸エステルおよびアンドロステンジオンは、副腎および卵巣 によって分泌される一部ｃｔｅステロイドである。各線はある種変は下垂体から の刺激蛋白質の分泌に相当する日内変動をもって、その産物を分泌するように思 ワレル、これらの蛋白質、精巣−卵巣については黄体形成中ルモン（ＬＨ）およ び副腎については副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出は、一方では、主として 視床下部因子、たとえばそれぞれ黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび副腎皮質 刺激ホルモン放出因子によって制御されている。テストステロンおよびその代謝 物、エストラジオールおよび５α−ジヒドロテストステロンはフィードバック機 構により、神経および下垂体レベルでＬＨ放出に影響できる。すなわち９個体に おけるアンドロゲンレベルは、数種の相互に関連する刺激および抑制過程のバラ ンスに依存するものである。アンドロゲンに対する終末ｗａ器応答は、フィード バック制御に対する応答を含めて、細胞内の核レベルで作動してＲＮＡ合成を修 飾するアンドロゲン受容体によって仲介される。核アンドロゲン受容体は２つの 天然アンドロゲン、テストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨ Ｔ）のみに関連することが明らかにされている。ＤＨＴはテストステロンよりも 高い結合活性でアンドロゲン受容体に結合し、ラット前立腺のような一部の組織 では。

横車離体に存在する唯一のアンドロゲンである。

アンドロゲン生成酵素またはアンドロゲン受容体の遺伝的欠損は、雌性の特徴を もった雄性胎児の発生を生じる。同様に、雌性胎児はアンドロゲンに暴露される と男性化する。過剰のアンドロゲン活性は、早期の思春期９色情症、脂漏症。

にきび、男性型禿頭および多毛症に関連する。前立腺サイズおよびその維持はア ンドロゲン依存性である。男性側の妊娠調節はテストステロン刺激***形成の遮 断によって達成可能であった。

多数のアンドロゲン依存性病響が、生体内のテストステロンの産生阻害により直 接処置できる。これらの病態には、前立腺癌、良性前立腺過形成、早期男性化お 上び寒気うイディッヒ細胞腫瘍がある。同様に、多数のエストラジオール依存性 病態が生体内のエストラジオール産生の阻害によって直接処置できる。これらの 病帖には、エストラノオール依存性乳癌、卵巣癌および子宮癌が包含される。

前立腺癌の頻度は現在、肺癌についで第二位で、男性のすべての癌の１８％に達 しく年間の新書は約１００．０００例）、一般に５０９以上の男性が１徹する。

良性の前立腺過形成は９通常致命的ではないが、アメリカ合衆国での外科手術の 原因の第二位で１年間４００．０００件の前立腺摘除が行われている。しかしな がら、これは症状を発症している男性の２０〜２５％を表しているにすぎない。

前立腺癌と良性前立腺過形成はしばしば独立に生じ、前立腺の解剖学的に翼なる 領域に発症する（ｌｏｄｇｅｓら、”Ｂｅｎｉｇｎ　Ｐｒｏｓｔａｔｌｅ　Ｒｙ ｐｅｒｔｒｏｐｈｙ−、Ｆ、旧ｎ５ｓｎ、Ｊｒ、ｍ。

Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−ｖｅｒｌａｇ、　Ｎｓｖ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ、　、　＋ ９８３．　ｐ、　１６７）から１両者には関係はないように甲われる。それらの 病因はまだ不明であるが２両疾虫とも、精巣が機能している男性にもっばら発症 し、去勢後に退行することから、内分泌的基盤が支持されている（Ｃｏｆｆｅｙ ら、−Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔ ｏ　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｐｒｏ唐狽≠狽■ Ｃａｎｃｅｒ−、Ｄ、Ｓ、ＣａｆｆｅｙらＩＩ、Ａｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ、Ｉｎ ｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、、ｐ、ｌ；　Ｈｕｇｇｌ獅唐轣B Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、１．２９３．１９４１ＨＲｕｇｇｉｎｓら、Ｊ、Ｕｒ ｏｌ、、４３．　７０５．　１９４０＋　Ｐ、Ｃ，Ｗａｌｓ■A−Ｎｅｗ ＾ｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｂｅｎｉｇｎ　 Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　Ｒｙｐｓｒｐｌａｓｌａ−、Ｆ、ＡＫ撃高ｂ≠撃■ ら編、Ａｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ、　Ｎｕ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　ｙ、　、　１９８ ４．　ｐ、　ｌ）　。

前立腺癌の最も共通した盟は、前立腺の末梢領域における上皮細胞の悪性な形質 転換である（！ｌｌｌ癌）　（Ｒ，Ｏ，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、”Ｐａｔｈｏｌｏｇ ｙ−、Ｅ、Ｒｕｂｌｎ　＆　Ｊ、Ｌ、Ｆａｒｂｅｒ編、ＪB Ｐ、Ｌｉｐｐｉｎｃｔｔ　Ｃｏ、、Ｐｈ１１ａｄｓｌｐｈｌａ、Ｐ＾ｌＨ８，ｐ 、９２７）　、ホルモン処置は現在のところ。

転移疾患には限界があり一次的なものと考えられている。前立腺癌はアンドロゲ ン依存検相からアンドロゲン非依存検相に進行することが明らかにされているか らである（　Ｂｒｕｅｈｏｖｓｋｙら、−Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　 ａｎｄ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ@ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃａｎｃｅｒ−、Ｄ、Ｓ、Ｃａｆｆｅｙら編、　Ａｌａｎ　 Ｒ，Ｌｉ５ｔ、　Ｉｎｅ、、Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、、P９ｇ？、ｐ ３４７）　、去勢、エストロゲン（ジエチルスチルペストロール、エチニルエス トラノオール、エストラムスチン）、プロゲスチン（メゲストロール酢酸、メド キンブロゲステロノ酢酸、プロゲステロン）、アンドロゲン受容体のアンタゴニ スト（ンブロテロン酢酸、フルタミド）、ステロイド合成阻害剤（アミノグルテ チミド、スピロノラクトン）、およびＬＨＲＨアゴニストが転移前立腺癌の処置 に使用されていて、以前に総説が発表されている（Ｇｒｉｙｈａｅｋら、Ｃａｎ ｃｅｒ　６０：９ｇ、１９ｇ７；Ｍｅｌａｓａｄ、Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｌｌｉｇ ｅｎｅｅ　ａｎｄ　Ｃ＋１ｎ、Ｐｈｉｒｗ、２１：２４）、＋９８７．　Ｊ、＾ 、Ｓｍ１ｔｈAＪｒ、、１ｌｒｏ１ １３７・１．１９８７）　。

良性の前立腺過形成または小結節過形成は、前立腺の尿道周囲または中心領域に おける間質および上皮成分の両者の非悪性過形成および肥大である。これは。

５０歳以上の男性にきわめて一般的な疾患である０組織病理学的状態は「純粋」 な間質の過形成／肥大から「純粋」な上皮過形成／肥大まで変動する。小結節過 形成の原因はまだ不明であるが、現在までの所見では、アンドロゲンおよびエス トロゲンのいずれもがその発生に関与することが示唆されている。経尿道切除手 術が現在、良性前立腺過形成の主流の処置となっていて、高い効果と安全性を示 している。良性前立腺過形成は手術にも化学的去勢にも応答するが、これらは患 者集団の大部分に受入れられる梨の治療ではない、すなわち、生命に別状のない 良性前立［過形成の症例のための長期間の薬理学的処置には、副作用が最小限で あることが重要になる。

精巣腫瘍は、アメリカ合衆国では１年間１ｏ万人あたり約２〜２５人の発生率で 。

男性の癌による死亡の１％弱を占める。生殖細胞の腫瘍には４つの種類があって 。

精上皮騰、胎児性癌、絨毛膿瘍および奇形腫である。生殖細胞腫瘍の４０％は２ 種またはそれ以上の細胞型を包含する。

最も通常の間質細胞の悪性腫瘍は、ライディッヒ細胞腫瘍およびセルトリ細胞腫 瘍である。小児には稀なこれらの腫瘍は通常良性である。ライディフヒ（間質） 細胞腫瘍は、男性化もしくは女性化または両者を生じることがあり、また全くホ ルモン作用を示さないこともある。セルトリ細胞腫瘍（男性化細胞腫）は細管状 様式に配列する細胞を含有し、同じく女性化またはく稀に）男性化を生じること がある。精巣ライディノヒ細胞腫瘍はテストステロンの形成を阻害することによ って処置できる　ライディノヒ細胞はとくに１７．２０−リアーゼに富み、これ らの細胞から発した新生物はこの酵素の作用を妨害する化合物にとくに感受性で ある。

精巣腫瘍患者におけるテストステロン産生の上昇は２つの機構によって起こりう る。栄養ｌ１ｌＩ腫瘍ならびにライディッヒおよびセルトリ細胞の腫瘍において は。

両十ルモンの膿瘍組織自体での自律的産生が起こり、これらの場合には、血漿ゴ ナドトロピンレベルおよび精巣の無関与部分でのホルモン産生が低下し、無*** 症が共通して認められる。しかしながら、ゴナドトロピンが腫瘍によって分泌さ れると、ゴナドトロピンは精巣の非罹患領域におけるエストラジオールおよびテ ストステロンの産生を増大させるように動き、無***症は珍しくなる。

精巣腫瘍の約４０％には２以上のパターンの細胞関与がある。最も通常のこれら の複合は、奇形癌および胎児性感で、全精巣新生物の２５％を占める。それほど 多くはないが、奇形腫は胎児性感、精上皮腫または絨毛膿瘍の様々な成分ならび に肉１の要素を有し、これらの特徴のいくつかを合わせもつことがある。奇形癌 の名称は、これらの形管の癌と複合した奇形腫に適用されてきた。

士ルモン依存性癌および他のアンドロゲン依存性疾もの臨床的処置には、アンド ロゲン生合成の阻害が用いられてきた（Ｖａｎ　Ｗａｕｖｅら、（１９８９）　 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ　３２（ＩＧ）　２２３１：　Ｇｏｖｅｒ、Ｄ、Ｂ、　（ １９７４）　Ｊ、５ｔｅｒｏｌｄ　Ｂｌｏｅｈｓｔ　５．５０１：　Ｗｏｒｇｕ ｌら、（{９８３）　Ｊ。

Ｕｒｏｌｏｇｙ　１２９．５１＋　５ａｎｔｅｎら、（１９８３）　Ｊ、ＣｌＩ ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、５７，７３２＋　eｅｌｄｍａｎ。

Ｄ、　（１９８６）　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｒｅｖ、７．４Ｑ９：　Ｔｒａｅｈ ｔｅｎｂｅｒ＋＋ら、　（１９８４）　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅ煤A　４３３］　。

増殖性前立腺疾患の処置の総説は、＾ｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｉｎ　Ｍｅ ｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２４．２１章、Ｎｅｗ　Ｈｏｒｉｚｏｎｓ 　Ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｒ　Ｐｒｏｌｌｆｅｒａｔｌｖｅ　Ｐ ｒｏｓｔａｔｌｃ@Ｄｉｓｅａｓｅ。

Ａｃａｃｌｅｓ＋Ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、ｐ、＋９７　（＋９８９＋がある 。すなわち、アンドロゲンの形成を阻害する化合物の提供がとくに有用である。

多数のアンドロゲン受容体アンタゴニストが検討され、シブロチロン酢酸はい（ つかの国で前立腺癌への使用が承認されている。しかしながら、良性前立腺過形 成におけるシブロチロン酢酸またはアンドロゲン剥奪の応用は疑問視されてきた 。非ステロイド性の純粋なアンドロゲン受容体アンタゴニストのフルタミドが合 衆国で検討されている。良性前立腺過形成へのフルタミドの使用は自覚的パラメ ーターにある程度の改善と前立腺サイズの減少を示している。アンドロゲはホル モン応答性前立腺癌への使用を箪−の標的とした非ステロイド性アンドロゲン受 容体アンタゴニストである。しかしながら、この化合物は、末梢組織のみならず 、中枢でもアンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用し、この化合物の眼前 性が憂慮されている。オキセンドロンは他のアンドロゲン受容体アンタゴニスト との併用が検討されている。

前立腺癌または良性前立腺過形成の処置に現在使用されているかまたは使用が検 討されている他の種類の化合物に、ステロイド合成を修飾する化合物がある。

たとえば、ケトコナゾールは高投与量で血清テストステロンレベルを去勢レベル 近くまで低下させるが、著しい副作用があって、前立腺癌の第一選択療法として の使用は制限されている。自然発症良性前立腺過形成におけるエストロゲンの役 割が示唆されたことから、アロマターゼ阻害剤についての限られた研究が行われ ている。レダクターゼ阻害剤は、血漿テストステロンレベルを変化させないで。

細胞レベルでのＤＨＴの形成を遮断する。

黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト／アンタゴニストは。

男性に投与すると、精巣でのステロイド合成の抑制または「化学的去勢」を招来 する 前立腺癌または良性前立腺過形成の処置に使用されている池のアプローチには。

α遮断剤、指貫を低下させるかまたは脂質代謝に干渉する天然物質、および新生 物性の前立腺増殖を調節する成長因子がある。

ステロイドホルモンは、遺伝子発現の生理学的調節に重要な役割を果たしている （ＷａｔｅｒｍａｎらどＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ−４５０：　５ｔｒｕｃｔｕ ｒｅ、ｖｅｃｈｉｎｔｓｍｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ唐狽窒凵B Ｐ、Ｒ，０ｒｔｉｚ　ｄａ　Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ編、　ｐ、３４ｓ）　、数種 のＰ−４５０酵素が関与する複雑な生合成経路により、い（つかの範喝のステロ イドホルモンが哺乳類動物の副腎、生殖腺および胎盤で産生される（Ｊｅｆｃｏ ａｔｅ、１ｂｌｄ、ｐ、３ｇ？）　、コレステロールがまずミトコンドリアの側 鎖切断酵素、Ｐ−４５０ｓｅｃによってプレグネノロンに変換される（Ｂｕｒｓ ｔｅｉｎら、　Ｊ、ＢＩｏｌ、Ｃｈｅｔ　２５０．９０２８．１９７５ＨＢｕｒ ｓｔｅｉｎら、ＢＩｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　１１D２８８３゜ １９７２：　ｆｌｕｔｅら、Ｂｉｏｅｈｅｓ＋、　Ｓｏｃ、Ｔｒａｎｓ、　６． ８９！、　１９７ｇ）　、プレグネノ豐ンはついで３つの経路で代謝され、プロ ゲスチン、フルチコイド（鉱質フルチコイドおよび糖質フルチコイド）、および 性ホルモン（アンドロゲンおよびエストロゲン）を生成する（Ｍｉｌｌｅｒ、１ １．Ｌ、　Ｅｎｄｏｅｒｉｎｅ　Ｒｅｖｉｅｗ　９（３）２９８．１９８８）　 、３　ツの最終産物を導く鍵酵素は、ｍ−の活性部位により触媒される２つの翼 なる活性、１７α−ヒドロキシル化とＣｌ７−Ｃ２゜結合の切断活性を有する重 要なヘム蛋白質、／トクロームＰ−４５０１７，２０−リアーゼであるＣＮａｋ ａｊｉｎら、　Ｊ、　Ｂｌｏｌ、　Ｃｈｅｔ　２５１３ｇ７１．１９８１　：　 Ｎａｋａｊ　ｉ獅轣B ］、Ｂ１ｏ１．Ｃｈｅｔ２５６．６１３４．１９８１ＨＮａｋｘｊｌｎら、Ｂｌ ｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　２０．４０３７．１９８１；　Ｍｉ汲撃氏A＋ｌ。

ｔ、Ｊ、１！、Ｂｌｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　ａｎｄ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｈｏｒｍ ｏｎｅｓ、Ｂ１１ｅｋｖｅｌｌ　５ｅｌｅｎｔ１４１ｃ　Ｐ浮ｂ撃撃■＝| ｔ［ｏｎｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９７ＳＨＩｏｓｌｎａｍｉら、Ｂｌｏｅｈｅｔ　 Ｂｌｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍ５ｕｎ、１０９．９１６．P９０）。

コルチゾールまたは性ホルモンを導く２つの経路中で、　１７．２０−リアーゼ としても知られるＰ−４５００１７は、基質、プレグネノロンおよびプロゲステ ロンのＣｌｖ位をヒドロキシル化して、中間体、１７α−ヒドロキシプレグネノ ロンおよび１７α−ヒドロキシプロゲステロンを生成する。これらの中間体はつ いで分子酸素と還元型ニコチノアミドアデニノジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ Ｈ）を用いて切断され。

それぞれデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびアンドロステンジオ ンを産生ずる。ＤＨＥＡおよびアンドロステンジオンの両者は、テストステロン およびエストラジオールの生合成における鍵中間体である。フラボプロティンで あるミクロゾームの７トクロームＰ−４５０レダクターゼは電子伝達のために必 要である（ＯｐｒｌａＨら、Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈａｍ、　２５７．８ＵＳ、１９ Ｈ：　Ｆｒｅｎｃｈら、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、２５５D４１１２゜ １９８０）　。

ステロイドホルモンの生合成は、ステロイドの核を供給するコレステロールに始 まる。このステロイドホルモンの全合成における第一の律速段階は、特異的ａ素 、／トクロームＰ−４５０ｓｅｃがコレステロール側鎖の側鎖切断を触媒してプ レグネノロンを形成するミドフンドリアで起こる。この生成物は、イソメラーゼ の１７−ヒドロキシラーゼ（＋７−０Ｈ）および２１−ヒドロキシラーゼ（２１ −ＯＨ）酵素が糖貰フルチフイドおよび性ホルモンのための各種ホルモン中間体 の合成を完結する小胞体に拡散する。１１−ヒドロキシラーゼ（＋１−０Ｈ）酵 素が局在するミトコンドリアに戻って、ヒトにおける主要な糖賀コルチコイドで あるコルチゾールの合成が完結する。副腎ステロイド合成の単純化した図を以下 に示す。

プレグネノロン　１７ａ−０１プレグネノクン　デヒドロエピアノドロステクン １１−デオキシフルチフステセン　ｎ−デｔ＋シフルチｌ−ル　テストステクン 自殺酵素不活性化剤または機構ベースの不活性化剤と呼ばれる一群の酵素不活性 化剤は、バーバード大学のＫｏｎｒａｄ　Ｂｌｏｅｈおよび共同研究者によって 、　１９７０年に最初に記載された。これらの自殺酵素不活性化削は、特翼的酵 素の天然の基質と近似し、その酵素の活性部位が天然の基質と構造的に識別不能 な比較的に不活性な分子である。酵素とその作用部位において相互作用して、不 活性化剤は化学的に修飾され、不活性化剤は標的酵素と反応する反応性化合物に 変換され、酵素の不活性化を導く、不活性化剤と酵素の間の初期の化学的相互作 用は、正常な酵素触媒過程において天体の基質と酵素の間で起こる相互作用と正 確に同一である唯一の差は、自殺基質への作用により、標的酵素はそれ自身の破 壊を触媒する点である 生物学的過程の制御に有用となる自殺基質の重要かつ独特な性質は、それらが化 学的に非活性なことである１反応性の不活性化剤は酵素の活性部位でのみ発生し 、したがって樟的酵素以外との非特異的反応は通常起こらない、すなわち、自殺 酵素基質は高度に選択性で、標的酵素の不可逆的な不活性化をもたらす、これら は、基質の薬理学的可能性を提示する本発明の化合物に有利な性質である。

自殺基質についての総説には、＾ｎｎｕａｌ　ＲｅｐｏｒＬｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉ ｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第ｖ１部、Ｔｏｐｉｅｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ、第２６章、＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ ｒｅｓｓ、　＋９８２Fおよ びＴｅＬｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｒｅｐｏｒｔ　Ｎｕ＋＋ｂｅｒ　１２４．８７１ −９０９．１９８２がある。

ＷＮｓｏｎらの米国特許簗４．５６０５５７号には、ントクロームＰ−４５０コ レステロールｇ！ｌ鎖切断酵素（ｐ−４ＳＯｓｅｅ）の高度に選択的な阻害剤が 多数開示されている　これらの化合物は天然のステロイドを模倣するが、酵素的 酸化を受ける炭素から２炭素咥れた（またはそのβに）トリノチル／リル基、ま たは立体選択的酵素酸化を受ける炭素にモノ置換硫黄基が導入されている。トリ ノチルンリル基の理論は。

５ｔｅｒｏｉｄｓ　４５．３５７（１９８５）に報告されているように、　Ｊ、 Ｐ、Ｂｕｒｋｈａｒｔらによって１強力なアロマターゼ阻害剤の開発にも応用さ れた。同じグループは、アロマターゼ阻害剤の開発に硫黄法の適用も試みたが、 限られた成功しか得られていない。

以下に示すように、Ｐ−４５０゜１７としても知られる酵素１フ、２０−リアー ゼは、プロゲステロンＡのアンドロステンジオノＢ、テストステロンＣの中間前 駆体への変換に関与している。

１７、２０−リアーゼ、とくにＰ−４５０１７，２０−リアーゼの機構ベース阻 害剤の開発およびその前立腺癌の臨床的処置への使用が検討されてきた。　Ｐ− ４５０１７，２０−リアーゼを阻害することが見出された一つの化合物、ジヒド ロイソアンドロステロンノ１７β−シクａプロピル７ミン誘導体が、修士論文（ Ｂｅｎｊａｓｉｎ　Ｊ、Ｔａｙｌｏｒ、’ｊａｓｓａ−ｃｈｕｓｅｔｔｓ　Ｉｎ ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｅｈｎｏｌｏｇｙ、１９８Ｓ）および＾ｎｇｅｌｉ ｓｔｒｏ、Ｍ、Ｒら、　Ｂｉｏｅｈ＝■ Ｂ＋ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｗｓｕｎ、　１６２．１５７１　（１９８９ ）に開示されている。この化合物は次の式を前立腺におけるテストステロン合成 の鍵酵素であるＰ−４５０，１７（１７，２０−リアーゼとしても知られる）は ５ｔｅｒｏｉｄｓ　４８：Ｈｌ（１９４６）に報告されているように、　＋ｔｉ ｌｌらによって広範に研究され、均一に精製されている。同じ酵素が同一の活性 部位で、プレグネノロンまたはプロゲステロンの１１−ヒドロキシル化およびＣ ｌ７−Ｃ２０切断の両者を触媒することが見出されている。

１豆９１道 本発明の目的は、先行技術における欠落を克服することにある。

本発明の他の目的は、Ｐ−４５Ｇｅｔ７もしくは１７．２０−リアーゼの活性を 阻害する化合物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、テストステロンの産生を阻害できる化合物を提供す ることにある。

本発明のさらに他の目的は、アンドロゲン依存性の病Ｏの処置方法を提供するこ とにある。

本発明のさらに池の目的は、エストラジオール依存性の病態の処置方法を提供す る、二と１こある 本発明のさらに他の目的は。前立腺癌および精巣癌の臨床部ｉにおいてテストス テロ／の産生の阻害に使用できる化合物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、乳癌、卵巣癌および子宮癌の臨床処置においてエス トラジオールの産生の阻害に使用できる化合物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、前立腺癌および良性前立腺過形成の処置のための方 法およびｌ］底物を提供することにある本発明によれば、以下の式 ［式中７Ｍは硫黄またはセレンであり（好ましくは硫黄）、Ｒは環状もしくは非 理状のＣ＋−８（好ま１．＜はＣ１−４）アルキル＋ＣＩづ（好ま１．＜はＣト 、）アルケニル、ヒドロキシメチル、または水素であり、Ｘは０またはＮＨ（好 ましくは０）であり、ｎはＯまたはｌである。ただし、ｎが１である場合にはＲ は水素ではない］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は＋７，２ ０リアーゼの阻害作用を有する。とくに好ましい化合物ではＲが水素以外である 。

上述の化合物は、その有効量を投与すると、Ｐ−４５０１７，２０−リアーゼの 活性を阻害する。これらの化合物は、一時的にテストステロンの生合成、したが って最終的にはエストラジオールの合成を、テストステロンまたはエストラジオ ール関連病態を有する患者に有利な形で、阻害するのに有用である。すなわち１ 本発明はまた。活性成分として上に定義した化合物を、医薬的に許容される担体 または賦形剤とともに含有してなる医薬組成物を提供する。

本発明はまた。テストステロンおよび最終的にはエストラジオールの形成を阻害 するのに十分な上述の化合物の有効阻害量を、哺乳動物宿主に投与することから なる。ヒトを含めた哺乳動物においてナルモン生合成の阻害効果を発生させる方 法を提供する。

図面の！０１１ｍな説明 図１は、化合物ｌおよび２の濃度に対する％対照活性を示す。

図２は、化合物３の濃度に対する％対照活性を示す。

図３は、化合物１０の濃度に対する％対照活性を示す。

図４は、化合物１１および１２の濃度に対する％対照活性を示す。

図５は、化合物４〜６および１３〜１６についてのプレインキュペーノッン結ｌ を示す、阻害剤（ｌｏｏｔｌＭ）をアッセイ系中、ＮＡＤＰＨの存在下に５およ び３０分間ブレインキュベートした。ついで、プロゲステロン（最終濃度５μＭ ）を添加し１発明の詳細な説明の項に記載したようにインキュベーンランを継続 した。

図６は、化合物ｌに対する経時的な１７α−ＯＨプロゲステロンの産生を示す。

図７は、化合物１０に対する経時的な１７α−ＯＨプロゲステロンの産生を示す 。

図６は、化合物１１および１２に対する経時的な１フα−ＯＨプロゲステロンの 産生機構ベースの酵素阻害は、薬剤設計へのアプローチを約束する。／トクロー ムＰ−４５０酵素によって仲介される生物学的ヒドロキシル化の阻害は、薬剤の 代謝および多くの重要なホルモンの生合成にこれらの酵素が関与しているので、 とくに広く応用できる。疾患治療における抗−ホルモンの使用に際してはは、理 想的には７問題のオルモンのみを標的にすることが望まれる。

既知の安定化β−カチオンまたはβ−ラジカルの有機ンリフン化学に基づ（自殺 阻害は、　Ｎａｇ＠１ｉらにより　Ｊ、Ａ＠、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｅ、　１０６． １１６６、１９８４に最初に報告された。

（２ＯＳ）　−２０−（２−）　’Ｊ　Ｊ　ｆ　ル／リル）−プレグナ−５−工 ７−３Ｂ、２０−ジオール（２０Ｓ−ＴＭＳ）は、！１腎、卵巣および精巣線に 見出されるＰ−４５０ｓｅｃ酵素の強力な機構ベース阻害剤であることが示され た。この酵素はコレステロール側鎖の酸化的切断を触媒し、プレグネノロンを形 成させる。触媒サイクル中に、２０ｓ−ＴＭＳは遊離ラジカルのβ−ＴＭＳ−７ ＭＳ安定化カルボケーンランせるものと考えられている。このような種はついで 、近位の核部を７リル化して酵素と共有結合アダクトを形成できるものと思われ る。

上述のように、　１ｌｌｉｌｉｏｎらは米国特許第４．５６０．５５７号にＰ− ４５０ｓｅｃの生合成の不可逆的阻害剤としてシリコン置換および硫黄置換ステ ロイドの両者を開示している。

酵素的酸化を受ける炭素へのβ−トリメチルシリルの導入または硫黄原子での置 換に基づく阻害剤の設計理論が、　Ｐ−４５０１７，２０−リアーゼに対する機 構ベースの阻害剤の可能性のある化合物の設計および合成に適用された。β−ハ イドライドまたはβ−水素の酵素的引抜きが戦略的に配置したトリメチルシリル または置換硫黄基によって誘起的に安定化されるカルヂケーノッンまたはラジカ ル橿を発生させるであろうことが期待された。このような種はついで近位の核部 をシリル化して酵素との共有結合アダクトを形成できると考えられる。硫黄１ｌ ｌｉ縁体は強固に結合するスルホキシドへの酵素的酸化によって酵素を不活性化 する。

しかしながら、Ｐ−４ＳＯｓｅｅとＰ−４５０ｅ＋７の結合エネルギーおよび立 体化学は予測不能で全く興なっている。２つの酵素の反応特性は翼なり、たとえ ばＰ　−４ＳＯｇｃｃ装置＋１１硫黄ステロイドに作用して１本質的に、酵素に 強固に結合する１つのスルホキシドのみを与える。一方、Ｐ−４５０゜、７は硫 黄置換ステロイドと反応してスルホキシドは形成できるが、これは酵素から容易 に解離した。この予測不能性の証明としては、Ｐ−４５０ｓｅｃの有効な自殺基 質として見出されたＷ！１ｓｏｎらの米国特許第４．５６０．５５７号における トリメチルシリル誘導体に類似のトリメチルシリル誘導体の試験によって明らか にされた。試験されたトリメチルシリル誘導体には、１１゜２０−リアーゼの１ ７α−ヒドロキシラーゼ活性を阻害するものはなかった。これは。

強力なＰ−４ＳＯｓｅｅ阻害剤である（２ＯＲ）−２０−フェニル−５−プレグ ネン−３Ｂ、　２０−ジオール（２０−ＰＰＤ）が、　１７．２０−リアーゼ活 性を阻害しないことを示したＶｉｃｋｓｒｙらのＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ 、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、７９：５７７３（１９８８２）の開示とよく一致する。効果 の欠如はＣ−２０位の大きなフェニル置換基によるものであった。　１７．２０ −リアーゼの活性部位のデケノトは、Ｐ−４５０ｓｅｃの場合と異なり、その基 質と、大きな置換基たとえばＴＭＳやフェニル基を収容するような余地をほとん ど残さずに結合するものと思われる。／クロブチルおよび／クロプロピルアミン は酸化酵素たとえばシトクロームＰ−４５０およびモノアミンオキシダーゼ（Ｍ ＡＯ）の機構ベース阻害剤であることが明らか（こされている、　Ｇｕｅｎｇｒ ｉｃｈら（ｊ＾ｔｃｈｅｔｓｏｃ、　＋０６：６６４６．１９８４）は、／クロ プロピルアミノ基はβ−イミニウムラジカル中間体を介して酵素ヲ不活性化する と提唱している。ジヒドロイソアンドロステロールのシクロプロピルアミン誘導 体は１７．２０−リアーゼを阻害することが見出されたが、以下に示すように／ クロブチル化合物は不活性であることが明らかにされた。

側鎖ならびにステロイド核の戦略的な位置に硫黄を導入すると、ステロイド生合 成に関与する酵素、たとえばＰ−４５０ｓｅｃ、　アロマターゼ、Ｐ−４５０， ，１１およびラノステロールステロールメチルトランスフェラーゼに対する強力 な機構ヘースの阻害剤が誘導だれることが見出されたＣＷａｔｅｒｍａｎら、前 出参照）、シかしながら。

Ｐ−４ＳＯｓｃｅはステロイドホルモン生合成の第一段階に関与するので、Ｐ− ４５Ｏｓｅｃを妨害する化合物はすべてのステロイドホルモンの産生を閉め出し てしまう、テストステロンおよび最終的にエストラジオールの形成を阻害するた めには、　１７．２０−リアーゼが９選択的阻害のための重要な標的である。

Ｒａ１ｌら（Ｂｌｏｃｈｅ＊、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　＋１ １：５１２．１９８４）は、中間体＋７α−ヒドロキシプロゲステロン（および １７α−ヒドロキシプレグナノロン）が、コレステロール側鎖開裂反応において 強固に結合するヒドロキシル化された中間体と翼なり、活性部位の内部に強固に 保持されないことを観察した　この重要なｅｍが。

同じ触媒機構を使用するという事実にもかかわらず、２つの側鎖切断酵素を区別 するのである。したがって、　Ｐ−４５Ｏｓｅｃの阻害が必ずしもＰ−４５０゜ １７の阻害を生じるものではないと考えざるを得ない。

１７、２０−リアーゼの阻害剤として、多（の化合物の生物学的作用が、ブタ精 巣ミクロゾーム系を用いて検討された。　Ｎａｋａｊｉｎら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃ ｈｅｔ２Ｓ６．３ｇ７１（＋９８１）に報告されているように、　Ｈｉｌｌによ って開発された方法に基づいて１フα−ヒドロキシラーゼ活性を検定した。これ らの化合物中の数種の生物学的評価結果は、アンドロゲンおよびエストロゲンの 産生阻害を証明するものであった。これらの化合物は、前立腺癌を含めたい（つ かの痰中の処置に有効である。

以下に掲げる実施例では、一般的な１７α−ヒドロキシラーゼのアッセイを次の ように実施した。

アッセイ混合物１１には、リン酸カリウムｖ１衝液（ＳＱｍＭ、　ｐｌ＋　７． ２５）およびＰ−４５０（０，０７６ｎ１）中、最終濃度の１４Ｃ−プロゲステ ロン（１４ｍｓ）　、　ＭｇＣ＋２（５ｘｉＯ−’Ｍ）　、グルコース−６−リ ン酸（５Ｘ　１０−’）　、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｏ１５ 単位／　ｍｌ）　、　Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈ（２００ｎｍｏｌａ）を含有させた。

このアッセイの成分は、　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　（Ｓｔ、Ｌｏｕｌ ｓ、Ｍｏ）を含めて多くのソースから市販品を容易に入手できる９反応は、振盪 水浴中３７”Ｃで３分間プレインキュベーン曹ンを行ったのちＮＡＤＰＨを添加 して開始させた。１５分間インキュベートしたのち。

混合物を２分して、ｌＮ塩酸で反応を停止させた。対照はＮＡＤＰＨまたは蛋白 質を欠くほかは同一条件で行った。アッセイ混合物をついでミニ逆相Ｃ−１６シ リカカラムを通して濾過した。カラムを水で２回洗浄し、ＨＰＬＣ用メタノール で溶出した。プロゲステロン、１１α−プロゲステロン、およびアンドロステン ジオンキャリヤーステロイドくいずれもＳＩ＠ｌＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手） 各４０ａｇ量を加え。

溶出液を乾燥し、２５０！クロンンリカゲルポリエステルプレートに適用し、ヘ キサン／酢酸エチル中（３１）で２回展開した。キャリヤーステロイドの−をＵ Ｖで確認し、切り取り、液体レンチレーン１ンカウンターで１４（を測定した。

１７α−ヒドロキシラーゼ活性は、　Ｈａｌｌの記載のように、１）α−ヒドロ キシプロゲステロンおよびアンドロステンジオツキ中リヤー領域のＩＪＣ含量を 加えてめた。

阻害剤の力価アッセイは、わずかに改変したほかは、はぼ上述のように実施した 。Ｔ；０において、５μｌの阻害剤保存エタノール溶液を加え、振盪３７℃水浴 中に置いた。阻害剤濃度は最終ｆＡ度０１〜１００μＭの範囲とし、対照には等 容量のエタノールを加えた。Ｔ−３分で、　２ＱＱ＋ｖｏｌｅのＮＡＤＰＨを加 え、１５分後にサンプルの反応を停止させ、上述のようにしてステロイドを抽出 した。

１フα−ヒドロキノプロゲステロンの経時的産生アッセイは、阻害剤濃度を１お よび５μＭに固定し、ＮＡＤＰＨの添加から反応停止までの時間間隔を０，５゜ ＋５．３０．４５および６０分に変動させて実施した。

阻害型の速度論的決定には、阻害剤濃度を最終濃度で０．０．０．５．１．０お よび２μＭとした。使用した基質濃度は最終濃度で１．０．１．６６、２．５お よび５μＭとした。

ＮＡＤＰＨの添加から反応停止までの時間間隔は１５分のままとした。

評価した化合物は次の通りである。

１６　ｎｌ＋１ 上記化合物１〜１９は、最初にブタ精巣ミクロゾームで、Ｐ−４ＳＱ　＋７．２ ０−リアーゼの１７ａ−ヒドロキシラーゼ活性の阻害能を評価した。１７α−ヒ ドロキシラーゼおよび１７．２０−リアーゼ活性は単一のヘム蛋白質によって仲 介されるので、阻害剤により両活性が影響されるものと期待された。濃度検討の 範囲は０〜１００μ＼１とした。これらの結果は、対照活性の百分率として１図 １〜８に示す。

図１〜８から明らかなように、化合物１．２．および１０〜１２は、ヒトＣキシ ラーゼ活性の有効な阻害剤であることがわかった。化合物３〜６および１３〜１ ６は。

図５に示すように阻害能は示さず、化合物４はわずかな作用を示すのみであった 。

これらの予備的な濃度力価の測定結果に基づき、最も期待できる阻害剤について さらに阻害の時間依存性を評価した。＋７α−ヒドロキノプロゲステロンの１Ｉ ｌｌｔ的産生結果は図６〜８に示す、基質および阻害剤化合物１０〜１２の存在 下に、１７α−ヒドロキノプロゲステロンの産生はほぼｉｓ的で、ステロイド阻 害剤の宵！な費換も認められなかった１図６に示すように、化合物１は約１５分 間、直線性の生成物産生を示し、ついで活性のラグを生じた。２０ａＭの化合物 ｌのウソ副腎／トクロームＰ−４５０ｓｅｃとの別個のインキュベー／Ｗンでは 阻害は認められなかった。

化合物１０〜１２はプロゲステロンの競合的阻害剤と決定された。見掛けのＫｌ を以下の表１に示す。

表よ 化合物　見掛けのＫｌ（μＭ）　ｌ５ｎ（μＭ）　阻害型１　３、６２　４．６ 　競合１機構ベース１０　０、７０　５．４　競合 ＩＩ　Ｏｊ８　１．９　競合 １２　０、３８　１．９　競合 医薬として有用であるほかに、酵素阻害剤は、活性部位結合の構造的要求の決定 が可能なことから！要で、また機構ベースの活性化剤の場合には１反応機構の推 測に有用である。　Ｐ−４５０１７，２０−リアーゼの最も有効な阻害剤は、ヘ ム鉄に配位するが、同時に活性部位において疎水性結合ポケットと相互作用でき る孤立電子対をもつ残基を包含するものてあった。これらの例にはビリノン、イ ミダゾールおよびアミンがある。しかしながら、これらの阻害剤はすべてントク ロームＰ−４５０に対する特異性を欠くという欠点があり、この特異性の欠如は テストステロンの産生の持具的阻害という点での有用性を低いものとする。

酵素的酸化を受ける炭素のβへのトリメチルンリル（ＴＭＳ）基の導入に基づく 阻害剤の設計理論を、Ｐ−４５０１７，２０−リアーゼに対する機構ベースの阻 害剤の可能性のある化合物としての化合物１３〜１６の設計および合成に適用し た。β−１％イドライドまたはβ−水素の酵素的引抜きが戦略的に配置された７ ＭＳ基によって銹起的に安定化されるカルボケーン嘗ンまたはラジカル橿を発生 させるであろうことが期待された。このような種はついで近位の核部をンリル化 して酵素との共有結合アダクトを形成できると考えられる。化合物４〜６は、ウ シＭＡＯに対するアミノアルキルＴＭＳ機構ペース不可逆的阻害剤の設計に基づ く、新しい群の機構ベース阻害剤として製造された。

図５から明らかなように、７つのＴＭＳ誘導体はいずれも１７．２０−リアーゼ の１７α−ヒドロキシラーゼ活性の阻害剤ではなかった。この系列の化合物で最 良の化合物４は、高Ｓ度で（１００μＭ）で限界の阻害を表し、基質の２０倍の 濃度でも対照活性の７７％が維持された。化合物４〜６および１３〜１６におけ る阻害活性の明らかな欠如は、この群の化合物の酵素活性部位への結合を妨害し た７ＭＳ基の立体的な嵩によるものと考えられる。　ＶｌｅｋｅＵら（Ｐｒｏｅ 、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｅｔ、ＵＳＡ、）９：５１７３゜１９Ｈ）は、Ｐ−４ ５０ｓｅｅの強力な阻害剤である（２０Ｒ）　−２０−フェニル−５−プレグネ ン−３β、２０−ジオール（２０−Ｐ　Ｐ　Ｄ）が１７．２０−リアーゼ活性を 阻害しないことを明らかにしている。この効果の欠如はＣ−２０位における大き なフェニル置換基によるものであった。　１７．２０−リアーゼの活性部位ポケ １トは、Ｐ−４５Ｑｓｅｃの場合とは興なり、その基質と、大きな１ｆｔｉ基た とえばＴＭＳやフェニル基を収容するような余地をほとんど残さずに結合するも のと思われる。

ｐ−４ｓｏｃ、７の機構ベース阻害剤の可能性を評価した他のクラスのステロイ ドは。

ジヒドロイソアンドロステロンの７クロブチルアミンおよびンクロブロピルアミ ン誘導体、化合物１〜３である。これらのステロイドの設計は、／トクロームＰ −４５０およびモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）のような酸化酵素の機構ベー ス阻害剤としてのンクロブチルーおよびンクロプロビルアミンについて明らかに された効果をヒントにしたものである。　Ｇｕｓｎｇｒ！ｅｈ　（前出）はンク ロブロピルアミノ基はβ−イミニウムラジカル中間体を介して酵素を不活性化す ると提唱している。

化合物！および２の両者は１７．２０−リアーゼの濃度依存性阻害剤であると決 定された１図１かられかるように、化合物１は化合物２よりわずかに阻害作用が 強いが、２つの化合物の差はアミン上のメチル置換のみである。阻害作用のわず かな差は実験誤差（±１０％）による可能性もある。一方、ンクロブチルアミン 誘導体３はヒドロキシラーゼ活性の阻害ではない、化合物１はＰ−４ＳＱｃ＋ｔ の阻害剤ではないことにも留意すべきである。

シクロプロピルアミンステロイドによる阻害が、ツルー２ｏ−位における窒素原 子の単なる存在ではなくシクロプロピル環によることを確認するため、３４４の アミノアルキルステロイド誘導体、化合物７〜９について１７α−ヒドロキシラ ーゼ活性の阻害の可能性を評価した。これらの化合物は１７．２０−リアーゼの 阻害剤ではない　これらの所見に基づき、ツルー２〇−位における窒素原子は、 窒素の孤立電子対とヘム鉄中心との間の粗層が軌道の相互作用を可能にするには 大きすぎるので。

結合やヘム配位には関わらないものと考えられる。

化合物ｌおよび２の阻害性は、シクロプロピルアミンについて提唱された環開裂 による可能性がある。化合物３による効果の欠如は、窒素原子への接近の遮断。

またはより可能性の考えられるステロイドの活性部位への結合の妨害のいずれか を生じる７立体的に大きいンクロブチル基によるものであろう。

メチルスルフィド置換された化合物１０は１図３に示すように、１１１度依存性 阻害剤であることがわかり、経時的産生および二重逆数プロブトの両者で競合的 阻害が支持され、見掛けのに１は０．７０μＭである。ツルー２〇−位における ヘテロ原子０喚を窒素から硫黄にした化合物ｌＯは、そのメチルアミン類縁体、 化合物８に比し強力な阻害が可能になった。可能性のある理由の一つに、窒素に 比較し硫黄の電子密度が硫黄の孤立電子対と鉄の空のｄ軌道への配位を可能にし 、これが結合相互作用に寄与したことが考えられる。また、メチルスルフィドが 優先的な相互作用を可能にする望ましい側鎖コンフォーメーシ曹ンを与えた可能 性もある。

化合Ｐ１１１０は、　２０　（Ｓ）−２２−ツルー２２−チアコレステロールお よび各酵素Ｐ−４ＳＯｓｃｃでみられるような、　＋７α−ヒドロキシブロゲス テロン生成物の経時的産生の二相性曲線は示さなかった９反応速度は阻害剤の存 在下には直線性で、これは阻害剤１０の有意な変換は起こらなかったことを指示 するのかもしれない、また、スルホキシドの代謝物が生成し、これが化合物１０ に比べて酵素の有意に強力な阻害剤でなければこれも反応速度の直線性の説明に なる。最後に、スルホキシド代謝物が生成するとして、これが活性部位から容易 に解離できる可能性もある。

Ｐ−４５０ｅ、、が２つの考えられるスルホ牛ンドコンフィギュレーン璽ンを識 別できるかどうかを闘べるため、スルホキシド１１および１２を合成して評価し た５図４かられかるように、化合物１１および１２は両者とも濃度依存性の阻害 を示す、しかも、２μＭ濃度の化合物１１および１２の存在下における１７α− プロゲステロンの経時的産生の結果（図１１）は９両化合物が、　Ｐ−４５Ｏｓ ｅｃとの場合とは翼なり２等強度の競合的阻害剤として挙動することを示した。

これらの化合物は、同一の見掛けのＫｌ値、０３８μを有する。化合物１２は、 化合物１１に関して５％だけ反応速度をわずかに低下した。これらの結果に基づ き３両スルホキシドジアステレオマーは、　ｔｔ、ｚｏ−リアーゼに同等によく 結合することをか明らかである。

以下の反応式に示すように。

乾燥した。溶媒を除去すると、粗製の澄明な油状物が得られ、これは、スルホキ シド１１および１２のそれぞれ１３：１の比での混合物を含有した。この物質は ついで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜７５％酢酸エチル）で精 製すると。

早く移動するスルホキノド（＋２）　３４ｍｇ　（収率−２１３％）および遅く 移動するスルホキノド（＋１）　１９ｍｇ　（収率−１１９％）が得られた１両 スルポキンドともエタノールから再結晶した。しかしながら、早く移動するスル ホキシドの結晶はＸ線解析によく適合し、スルホキシドの立体化学のアサインメ ントが可能であった、以上のデータから１本発明の化合物は、テストステロンま たはエストラノオール関連病態を有する患者に有利な方式で、テステステロンの 生合成を一時的に阻害する医薬製剤として有用であると結論できる。すなわち１ 本発明はまた。活性成分として上に定義した本発明の化合物を医薬的に許容され る担体または賦形剤とともに含有してなる医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、慣用の注射用液体担体、たとえば滅菌パイロジエンフリーの 水、滅菌過酸化物フリーオレイノ酸エチル、脱水アルコール、またはプロピレン グリフールと配合して、非経口的に投与できる。注射溶液用の慣用の医薬用補助 剤、たとえば安定化剤、可溶化剤およびＩＩ衝剤、たとえばエタノール、錯体形 成剤たとえばエチレンノアミン四酢酸、酒石酸およびクエン酸緩衝剤、ならびに 高分子量プリマーたとえば粘度調節用のポリエチレンオキシドを添加することも できる。このような組成物は、筋肉内、腹腔内、または静脈内に注射することも できる 担体および希釈剤の非限定的なその他の例としては、アルブミンおよび／または 他の血漿蛋白成分たとえば低密度リポ蛋白、高密度リポ蛋白およびこれらの血清 蛋白が会合した脂質を挙げることができる。これらの脂質には、ホスファチジル フリン、十スファチノルセリン、ホスファチジルエタノールアミンおよび中性脂 質たとえばトリグリセライドが包含される。指貫担体にはまた。これらに限定さ れるものではないが、トコフェロールおよびレチノイン酸が包含される０本発明 に包含されるその他の脂質およびリポ蛋白薬剤送達システムについてはさらに詳 細に、−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＾ｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌ ｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ＋、＾ｎｎａ撃■ ｏｆ　＋ｈｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、 　５０フ、７５５−８８．９８−１０３．および２５２−２V１に 記載されている。これらの開示は参考として本明細書に導入する。

組成物は、１種または２種以上の生理的に適合性の担体または賦形剤を含有し。

固体または液体の形セの、経口的に投与できる組成物に処方することもできる。

これらの組成物には、所望により、慣用の成分たとえば結合剤、たとえばシロッ プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴムまたはポリビニル ピロリドン；充填剤、たとえば乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウ ム、ソルビトール、ンクロデキストランまたはメチルセルロース；　滑沢剤、た とえばステアリン酸マグネシウム１高分子量ポリマーたとえばポリエチレングリ コール、高分子量脂肪酸だと尤ばステアリン酸、またはンリヵ；崩壊剤、たとえ ばデンプン；許容されるｆｆｉＩＶＩＩＭたとえばラウリル硫−ナトリウムを含 有させることができる。

経口用組成物は、任！の慣用の形態、たとえば錠剤、カプセル、ロゼンジ、水性 もしくは油性の￥濁液、乳化液、または使用前に水もしくは他の液体メジウムで 再構築するのに適した乾燥生成物とすることができる。液体経口用形聾には。

もちろん、フレーバー、甘味剤、防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル またはプロピルエステル；墾濁剤たとえばソルビトール、グルコースまたは他の 糖７０ツブ、メチル、ヒドロキシメチルもしくはカルボキンメチルセルロース、 またはゼラチン；乳化剤、たとえばレンチンまたはソルビタンモノオレエートま たは増粘剤を添加することができる０食用油たとえば魚肝油または植物油からな る非水性組成物を処方することもできる。これらの液体Ｍ代物は、たとえば単位 用量でゼラチンカプセルに封入するのが便利である。

本発明の医薬組成物はまた。活性成分をコロイド状担体、たとえばリポゾームに 導入して投与することもできる。リポゾーム技術は本技術分野でよ（知られてい て、Ａ１１ｌｓｏｎら、Ｎｍｔｕｒｅ　２５２：　２５２−２５４（１９７４） およびＤａｎｅＦら、　Ｊ、ｌｓｍｕｎｏｌ、　１２０：＋１０９−１１１３（ １９７８＞に記載されている。

また９本発明の活性成分の担体としては活性標的化小胞を使用することもできる 。すなわち、ある種の細胞たとえば癌細胞によってより急速に取り込まれるよ　 。

うに、小胞上に、たとえば抗体からの認識配列を配置する（Ｐｉｐａｈｉｄｊｏ ｐｏｕｌｏｕら。

Ａｎｎａｌｓ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃ ｌｅｎｅｅ、５０〕：６７−１４．１９１１？参照）１本発■■ ざらにたの実施態様として、活性成分は、それを適当なポリマー中に導入するこ とにより、持続放出製品の盟で投与することもできる。ステロイドの時間依存性 様式での送達に有用なことが見出されたポリマーシステムは本技術分野でよく知 られていて、これには長期間にわたりステロイドを放出する非分解ポリマーから なる皮下貯蔵移植体（Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｊ、Ｓｕｒｇ、Ｒａｓ、　４：１３９ ．１９６４）およびラクチド−グリコリドコポリマーとポリカプロラクトンのよ うな分解性物質からなる皮下移植体または注射用ミクロスフェア（Ｌａｎｇｅｒ 、５ｃｉｅｎｃｅ　２４９：１５２）−１５３２，１９９０）が包含される。

本発明の組成物が、少なくとも１種の他の治療剤と併用してまたは処方して投与 できることは、熟練した実務家には自明の通りである。すなわち１本発明は。

ある種のアンドロゲン依存性病態すなわち前立腺癌および良性前立腺過形成、ま たはエストロゲン依存性病態たとえば子宮、***もしくは卵巣癌の緩和に有効な 配合組成物および／または治療法が包含する。「併用」の語はこの場合１本発明 の組成物を最初に投与しついで他の化学療法剤を投与するか、またはその逆を意 味する。治療剤には、それらに限定されるものではないが、たとえば、ＬＨＲＨ アゴニスト／アンタゴニストたとえばロイプロリド酢酸ならびにアンドロゲン受 容体アンタゴニストたとえばクリブトテロン酢酸およびフルタミドがある。

本発明の特定の態様として１本発明は１本発明の化合物の有効単位用量剤形を包 含する。「有効単位用量」は所望の阻害効果をもたらすのに十分な既定量を意味 し、これは本技術分野の熟練者によれば容易に決定できる。

本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは誘導体の用量は。

もちろん、所望のテステステロン（またはエストロゲン）の阻害程度に依存する 。

本発明に開示されたような医薬的に活性な化合物の用量は１通常、装置される状 態（前立腺癌、良性前立腺過形成、早期の思春期、精巣癌、畢丸うイディフヒ細 胞腫瘍；卵巣、***もしくは卵巣癌）に関して所望のテストステロン（またはエ ストロゲン）の阻害をもたらすのに十分で、宿主に不当な負担を生しない量とし て与えられる。

特定の実施態様についての以上の記述により１本発明の一般的性質が完全に明ら かにされたので、現在の知識を適用することにより９本発明の一般的概念から逸 脱することな（、このような特定の実施態様への、様々な応用のための改変およ び／または適用が容易に可能であろう、したがって、このような適用および改変 は、開示された実施態様と均等の意味および範囲内に包含されることを意図する ものである０本明細書における術語および用ｉ３は説明の目的で使用されたもの であり、限定を意図するものではないことを理解すべきである。

浄書（内容に変更なし） 阻害剤濃度（ｕＭ） Ｃ２０４０６０８０１００ 阻害剤濃度（ｕＭ） 浄書（内容に変更なし） 阻害剤濃度（ｕＭ） 阻害剤濃度（ｕＭ） 浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、５ ブレインキュベーション時間　（分） ＦＩＧ、６ ＠　ＯｕＭ、対照　△２ｕＭ　口５ＬＭ時間（分） ＦＩＧ、７ ・ＯｕＭ、Ｃ０ＮＴＲ０Ｌ　Ｏ２ｕＭ ＴＩＭＥ　（ｍｉｎ、） ＴＩＭＥ　（ｍｉｎ、１ 補正書の写しく翻訳文）提出書（曲法組８４％＋Ｑ８）平成　５　年　８　月　 ２７　日１　′＃寺ｎ乍Ｉｆ長官　設 置　特性量−の表示　ＰＣＴ／ＵＳ９２１０１４２０２、覧用の名称 抗テストステロン化合物およびその使用方法３、特性量−人 住所（居所）　アメリカ合衆国＋００１６　ニューヨーク州、ニューヨーク、ル ーム氏名（名称）　ニューヨーク　ユニバーシティ４、代理人 居　所　〒１００東京都Ｔ代田区大手町二丁目２１１１号新　大　手　町　と　 ル　ヂ　ン　グ　３３１電　話　（３２１１）　３６５１　（代表）を宵求の範 囲 ｌ１式 （式中９Ｍは硫黄またはセレンであり、Ｒは環状もしくは非環状のｃ、−６アル キル＋Ｃｌ−６アルケニル、ヒドロキシメチルまたは水素であり、Ｘは。または ＮＨであり、ｎは０または１である。ただし、ｎがｌである場合にはＲは水素で はない）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩２、Ｍは硫黄または セレンであり、Ｒは環状もしくは非環状のＣｌ−４アルキル。

Ｃ１−４アルケニルまたはとドロキンメチルであり、Ｘは。またはＮＨであり、 ｎは０またはｌである「請求項１」に記載の化合物３、Ｍは硫黄であり、Ｒは環 状もしくは非環状の０１−４アルキル、ｃト４アルケニルまたはヒドロキシメチ ルであり、Ｘは０であり、ｎは０または！である「Ｉ青求項ｌ」に記載の化合物 ４、式 （式中、Ｒは環状もしくは非環状のｃｌ−６アルキル＋Ｃ１−。アルケニル、ヒ ドロキシメチルまたは水素である）で示される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩５、式 （式中、Ｒ１！環状もしくは非環状のＣｌ−６アルキル、Ｃトロアルケニル、ヒ ドロキシメチルまたは水素である）で示される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩７、「請求項１」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７．２０リ アーゼ醇素の活性を阻害する方法 ８、「請求項２」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７．２０リアーゼ 酵素の活性を阻害する方法 ９、請求項３」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７．２０リアーゼ酵 素の活性を阻害する方法 １０、「請求項４」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７．２０リアー ゼ酵素の活性を阻害する方法 １１、「請求項５」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７．２０リアー ゼ酵素の活性を阻害する方法 １２、「請求項６」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７．２０リアー ゼ酵素の活性を阻害する方法 １３、「請求項１」に記載の化合物を医薬的に許容される担体中に含有する医薬 組成物 １４、「請求項１３」に記載の組成物のテストステロン形成阻害に有効な量を患 者に投与することからなるアンドロゲン依存性病態を有する患者の処置方法１５ 、アンドロゲン依存性病態は前立腺癌、良性前立腺過形成、早期の思春期。

精巣癌、Ｉ丸うイディ７ヒ細胞腫瘍からなる群より選択される「請求項１４」に 記載の方法 １６、「請求項１３」に記載の組成物のテストステロン形成阻害に有効な量を前 立肺癌患者に投与することからなる前立腺癌患者の処置方法１７、「請求項１３ 」に記載の組成物のテストステロン形成阻害に有効な量を良性前立腺過形成患者 に投与することからなる良性前立腺過形成患者の処置方法１８、「請求項ＤＪに 記載の組成物のエストラジオール形成阻害に有効な雪を患者に投与することから なるエストラジオール依存性病態を有する患者の処置方法＋９．エストラジオー ル依存性病帖は子宮癌、卵巣癌およびエストラジオール依存性乳癌からなる群よ り選択される「請求項１８」に記載の方法２０、エストラジオール依存性乳癌を 有する患者の処置方法において、「請求項１３」に記載の組成物のエストラジオ ール形成阻害に有効な量を患者に投与することからなる方法 ２１、子宮癌を有する患者の処置方法において、「請求項１３」に記載の組成物 のエストラジオール形成阻害に有効な量を患者に投与することからなる方法２２ 、卵巣癌を有する患者の処置方法において、「請求項１３」に記載の組成物のエ ストラジオール形成阻害に有効な量を患者に投与することからなる方法国際調査 報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｊ　３１１００　 ９０５１−４ＣＣ１２Ｎ　９／９９　９３５９−４Ｂ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中，Ｍは硫黄またはセレンであり，Ｒは環状もしくは非環状のＣ１−６アルキ ル，Ｃ１−６アルケニル，ヒドロキシメチルまたは水素であり，ＸはＯまたはＮ Ｈであり，ｎは０または１である．ただし，ｎが１である場合にはＲは水素では ない）で示される化合物またはその医薬的に許容きれる塩２．Ｍは硫黄またはセ レンであり，Ｒは環状もしくは非環状のＣ１−４アルキル，Ｃ１−４アルケニル またはヒドロキシメチルであり，ＸはＯまたはＮＨであり，ｎは０または１であ る「請求項１」に記載の化合物３．Ｍは硫黄であり，Ｒは環状もしくは非環状の Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルケニルまたはヒドロキシメチルであり，ＸはＯ であり，ｎは０または１である「請求項１」に記載の化合物 ４．式 または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される「請求項１」に記載の化合物５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で 示される「請求項１」に記載の化合物６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で 示される「請求項１」に記載の化合物７．「請求項１」に記載の化合物の有効量 を患者に投与する１７，２０リアーゼ酵素の活性を阻害する方法 ８．「請求項２」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７，２０リアーゼ 酵素の活性を阻害する方法 ９．「請求項３」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７，２０リアーゼ 酵素の活性を阻害する方法 １０．「請求項４」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７，２０リアー ゼ酵素の活性を阻害する方法 １１．「請求項５」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７，２０リアー ゼ酵素の活性を阻害する方法 １２．「請求項６」に記載の化合物の有効量を患者に投与する１７，２０リアー ゼ酵素の活性を阻害する方法 １３．「請求項１」に記載の化合物を医薬的に許容される担体中に含有する医薬 組成物 １４．「請求項１３」に記載の組成物のテストステロン形成阻害に有効な量を患 者に投与することからなるアンドロゲン依存性病態を有する患者の処置方法１５ ．アンドロゲン依存性病態は前立腺癌，良性前立腺過形成，早期の思春期，精巣 癌，睾丸ライディッヒ細胞種瘍からなる群より選択される「請求項１４」に記載 の方法 １６．「請求項１３」に記載の組成物のテストステロン形成阻害に有効な量を前 立腺癌患者に投与することからなる前立腺癌患者の処置方法１７．「請求項１３ 」に記載の組成物のテストステロン形成阻害に有効な量を良性前立腺過形成患者 に投与することからなる良性前立腺過形成患者の処置方法１８．「請求項１３」 に記載の組成物のエストラジオール形成阻害に有効な量を患者に投与することか らなるエストラジオール依存性病態を有する患者の処置方法１９．エストラジオ ール依存性病態は子宮癌，卵巣癌およびエストラジオール依存性乳癌からなる群 より選択される「請求項１８」に記載の方法２０．エストラジオール依存性乳癌 を有する患者の処置方法において，「請求項１３」に記載の組成物のエストラジ オール形成阻害に有効な量を患者に投与することからなる方法 ２１．子宮癌を有する患者の処置方法において，「請求項１３」に記載の組成物 のエストラジオール形成阻害に有効な量を患者に投与することからなる方法２２ ．卵巣癌を有する患者の処置方法において，「請求項１３」に記載の組成物のエ ストラジオール形成阻害に有効な量を患者に投与することからなる方法