CN106220705A - 一种2’‑(n,n,n‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，包括以下步骤：阿比特龙与氯乙酰氯在溶剂、吸水剂和催化剂的作用下发生氯乙酰化反应，产物分离纯化后得到白色粉末状固体，即为氯乙酸阿比特龙酯；取所得的氯乙酸阿比特龙酯，与三甲胺在溶剂中发生季铵盐化反应，产物分离纯化后得到白色固体，即为2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯。本发明所述的合成方法简单，成本低廉并且操作容易，且所制备的阳离子脂质体前体药物2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯具有良好的水溶解性。

Description

一种2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种阿比特龙衍生物的合成方法，尤其是一种2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法。
背景技术
***癌是男性最常见的恶性肿瘤，在全球范围内的发病率及死亡率分别位列男性恶性肿瘤的第2位及第6位。目前，用于治疗***癌的临床药物主要有多西他赛、亮丙瑞林、戈舍瑞林、卡巴他赛、Provenge(Sipuleucel-T)、醋酸阿比特龙酯和Enzalutamide(MDV3100,Xtandi)等。其中2011年4月上市的醋酸阿比特龙酯是当前治疗去势抵抗性***癌的主流药物，2015年，醋酸阿比特龙酯的销售额将达6亿美元。据BioMedTracker预测，醋酸阿比特龙酯销售峰值为26亿美元(2021年)。醋酸阿比特龙酯是阿比特龙的前药，在肝脏内去乙酰化得到活性成分阿比特龙，它能使***癌患者体内***特异性抗原水平显著下降。之所以采用醋酸阿比特龙酯作为阿比特龙的前药，是因为阿比特龙水溶性极差，改造成醋酸阿比特龙酯后，水溶性有所改善，但依然属于难溶(<1mg/mL)。因醋酸阿比特龙酯其水溶性差，市场仅以片剂销售，其他剂型仍为空白。这就需要增加剂量来提高疗效，导致用药成本急剧上升，毒副作用加强。
对醋酸阿比特龙酯进行结构设计和优化是改善其水溶性的主要途径，由于多数酯类化合物能被体内的脂酶降解，因此人们通过构建酯化前体药物，调整药物脂水分配系数，提高药物生物利用度，进而提高药效、降低药物毒性。其中，阳离子脂质体前体药物技术已广泛用于基因药物、肿瘤药物传递载体。故以阿比特龙为先导化合物，通过系列反应，制备阳离子脂质类阿比特龙前体药 物，是增强其药物水溶性的可行途径。
发明内容
针对醋酸阿比特龙酯或阿比特龙水溶性差这一问题，本发明以阿比特龙为原料，提供一种具有良好水溶性的阳离子脂质体前体药物2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法。
本发明所制备的阳离子脂质体前体药物2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯具有良好的水溶解性。其水溶液具有结构稳定性好、粒度尺寸适中、粒径分布窄、表面电荷适中、制备成本低廉等优点，能满足药物高效、安全转运应具备的基本要求，亦是治疗去势抵抗性***癌的潜在药物。
本发明所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法路线如下：
本发明所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法中，各原料的用量是影响产物产率和纯度的关键因素，其中所述的步骤一中的阿比特龙、氯乙酰氯、催化剂用量的摩尔比为1.0:3.0:3.5。
所述的步骤一中的吸水剂的减少反应过程中因试剂或溶剂中少量水分导致氯乙酰氯的水解。
具体方案如下：
一种2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，包括以下步 骤：
步骤一：阿比特龙与氯乙酰氯在溶剂A、吸水剂和催化剂的作用下发生氯乙酰化反应，产物分离纯化后得到白色粉末状固体，即为氯乙酸阿比特龙酯；
步骤二：取步骤一所得的氯乙酸阿比特龙酯，与三甲胺在溶剂B中发生季铵盐化反应，产物分离纯化后得到白色固体，即为2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯。
进一步的，所述的步骤一中的阿比特龙、氯乙酰氯、催化剂用量的摩尔比为1.0:3.0:3.5。
进一步的，所述的步骤一中的溶剂A为无水二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、无水***中的任意一种；任选的，所述的步骤一中的吸水剂为活化的分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任意一种；
任选的，所述的步骤一中的催化剂为三乙胺、吡啶中的任意一种。
进一步的，所述的步骤一中的反应温度为零度至室温，反应时间为10-15小时。
进一步的，所述的步骤一中的分离纯化的方法为将产物过滤除去无机盐，之后用水萃取，取有机相经干燥、浓缩后进行柱层析分离。
进一步的，所述的步骤二中的溶剂B为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
进一步的，所述的步骤二中的三甲胺为，质量浓度为33％的三甲胺的水溶液。
进一步的，所述的步骤二中的反应的温度为室温。
进一步的，所述的步骤二中的氯乙酸阿比特龙酯与三甲胺的用量摩尔比为 1:8。
进一步的，所述的步骤二中的分离纯化的方法为将产物浓缩，经冷乙酸乙酯洗涤、冷二氯甲烷洗涤后所得固体用甲醇将其溶解，加入***析晶，过滤，用***洗涤后进行真空干燥。
有益效果：本发明所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法简单，成本低廉并且操作容易，且所制备的阳离子脂质体前体药物2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯具有良好的水溶解性，其在水中的溶解度为1.5g，其水溶液pH＝6.05，平均粒径为150.1nm，Zeta电位为+35.4mv。。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案作进一步阐述。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
步骤一：在1L的圆底烧瓶中加入阿比特龙(10.0g，28.6mmol)，用无水二氯甲烷(300mL)溶解，加入新干燥的分子筛(50.0g)，磁力搅拌，冰浴降温至0℃，滴加三乙胺(14.1mL，100.3mmol)，搅拌5min，缓慢滴加氯乙酰氯(6.0mL,86.0mmol)，加完后搅拌30min，撤除冰浴，自然升至常温，继续反应12h，TLC(薄层色谱)(V乙酸乙酯:V石油醚＝2:1)监测反应至原料点消失。过滤，滤液用水洗涤三遍，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到黄色固体。残留物经柱层析分离(洗脱剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝2:1)分离纯化，得白色固体氯乙酸阿比特龙酯(10.0g，收率83.0％)。对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。产物检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.61(s,1H,Py-2-H),8.46(s,1H,Py-6-H),7.66-7.64(d,1H,Py-4-H,J＝5Hz),7.26-7.21(m,1H,Py-5-H),5.99(s,1H,C16-H),5.43-5.42(d,1H,C6-H,J＝2.5Hz),4.72(s,1H,C1-H),4.04(s,2H,ClCH2CO),2.39-1.11(m 17H,C2-H,C3-H,C4-H,C7-H,C8-H,C9-H,C11-H,C12-H,C14-H,C15-H),1.08(s 3H,C13-CH3)1.04(s 3H,C10-CH3)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)166.9(1C,ClCH2CO),151.7(1C,Py-2-C),1.47.8(1C,Py-6-C),147.7(1C,C17),139.7(1C,Py-3-C),134.0(1C,C5),129.5(1C,C16),123.3(1C,Py-5-C),122.9(1C,Py-4-C),76.2(1C,C1),57.6(1C,C6),50.3(1C,C14),47.5(1C,C12),41.3(1C,C13),38.0,36.9,36.8,35.3,31.9,31.6,30.5,29.8,27.7,20.9(10C,C2,C3,C7,C8,C9,C11,C12,C14,C15,ClCH2CO),19.4(1C,C10-CH3),16.7(1C,C13-CH3).
步骤二：在500mL的圆底烧瓶中加入氯乙酸阿比特龙酯(10.0g，23.4mmol)，加乙腈(400mL)溶解，磁力搅拌的条件下，滴加33％的三甲胺水溶液(20.0mL，200.0mmol)。室温反应至TLC(薄层色谱)(洗脱剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:1)表明反应基本完成。常温减压浓缩，得白色固体粉末，于冰箱中用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤3次，再用分析纯二氯甲烷(15mL×3)洗涤3次，得到的固体用甲醇(10mL)将其刚好溶解，加入***(5mL)，有晶体析出，过滤，用***洗涤，真空干燥得白色固体2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯(7.9g，收率70.0％)。对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集，产物检测数据如下：
1H NMR(500MHz,MeOD):δ(ppm)8.53(s,1H,Py-2-H),8.39-8.38(d,1H,Py-6-H),7.85-7.83(d,1H,Py-4-H,J＝5Hz),7.40-7.37(dd,1H,Py-5-H,J＝5Hz),6.09(s,1H,C16-H),5.48-5.47(d,1H,C6-H,J＝2.5Hz),4.77-4.70(m,1H, C1-H),4.40(s,2H,ClCH2CO),3.35(s9H,N(CH3)),2.44-1.15(m 17H,C2-H,C3-H,C4-H,C7-H,C8-H,C9-H,C11-H,C12-H,C14-H,C15-H),1.12(s 3H,C13-CH3),1.08(s3H,C10-CH3)；
13C NMR(125MHz,MeOD):δ(ppm)165.4(1C,ClCH2CO),152.7(1C,Py-2-C),1.48.2(1C,Py-6-C),147.9(1C,C17),140.8(1C,Py-3-C),140.0(1C,C5),129.5(1C,C16),123.3(1C,Py-5-C),122.9(1C,Py-4-C),76.2(1C,C6),57.6(1C,C1),50.3(1C,C14),136.0(1C,C5),130.9(1C,C16),125.0(1C,Py-5-C),124.0(1C,Py-4-C),77.9(1C,C6),64.4(1C,C1),58.9(1C,C14),54.6(1C,C12),51.8(1C,N(CH3)),38.8(1C,C13),38.0,37.9,36.4,32.7,32.6,31.7,28.5,21.9,27.7,20.9(10C,C2,C3,C7,C8,C9,C11,C12,C14,C15,ClCH2CO),19.6(1C,C10-CH3),17.0(1C,C13-CH3).
所制得的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯在水中的溶解度为1.5g，其水溶液pH＝6.05，平均粒径为150.1nm，Zeta电位为+35.4mv。其中粒径与电位数据采用Malvern Zetasizer Nano ZS90测定。
实施例2
步骤一：在1L的圆底烧瓶中加入阿比特龙(10.0g，28.6mmol)，用四氢呋喃(300mL)溶解，加入无水氯化钙(50.0g)，磁力搅拌，冰浴降温至0℃，滴加吡啶(100.3mmol)，搅拌5min，缓慢滴加氯乙酰氯(6.0mL,86.0mmol)，加完后搅拌30min，撤除冰浴，自然升至常温，继续反应10h，TLC(薄层色谱)(V乙酸乙酯:V石油醚＝2:1)监测反应至原料点消失。过滤，滤液用水洗涤三遍，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到黄色固体。残留物经柱层析分离(洗脱剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝2:1)分离纯化，得白色固体氯乙酸阿比特龙酯(11.0g，收率91.3％)。
步骤二：在500mL的圆底烧瓶中加入氯乙酸阿比特龙酯(11.0g，25.74mmol)，加N,N-二甲基甲酰(400mL)溶解，磁力搅拌的条件下，滴加33％的三甲胺水溶液(20.6mL，206mmol)。室温反应至TLC(薄层色谱)(洗脱剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:1)表明反应基本完成。常温减压浓缩，得白色固体粉末，于冰箱中用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤3次，再用分析纯二氯甲烷(15mL×3)洗涤3次，得到的固体用甲醇(10mL)将其刚好溶解，加入***(5mL)，有晶体析出，过滤，用***洗涤，真空干燥得白色固体2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯(8.9g，收率71.7％)。
所制得的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯在水中的溶解度为1.5g，其水溶液pH＝6.05，平均粒径为150.1nm，Zeta电位为+35.4mv。其中粒径与电位数据采用Malvern Zetasizer Nano ZS90测定。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：阿比特龙与氯乙酰氯在溶剂A、吸水剂和催化剂的作用下发生氯乙酰化反应，产物分离纯化后得到白色粉末状固体，即为氯乙酸阿比特龙酯；
步骤二：取步骤一所得的氯乙酸阿比特龙酯，与三甲胺在溶剂B中发生季铵盐化反应，产物分离纯化后得到白色固体，即为2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯。
2.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤一中的阿比特龙、氯乙酰氯、催化剂用量的摩尔比为1.0:3.0:3.5。
3.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤一中的溶剂A为无水二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、无水***中的任意一种；任选的，所述的步骤一中的吸水剂为活化的分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任意一种；
任选的，所述的步骤一中的催化剂为三乙胺、吡啶中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤一中的反应温度为零度至室温，反应时间为10-15小时。
5.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤一中的分离纯化的方法为将产物过滤除去无机盐，之后用水萃取，取有机相经干燥、浓缩后进行柱层析分离。
6.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤二中的溶剂B为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤二中的三甲胺为，质量浓度为33％的三甲胺的水溶液。
8.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤二中的反应的温度为室温。
9.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤二中的氯乙酸阿比特龙酯与三甲胺的用量摩尔比为1:8。
10.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤二中的分离纯化的方法为将产物浓缩，经冷乙酸乙酯洗涤、冷二氯甲烷洗涤后所得固体用甲醇将其溶解，加入***析晶，过滤，用***洗涤后进行真空干燥。
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