CN107188922B - 一种阿比特龙衍生物的盐及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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CN107188922B CN201710095036.6A CN201710095036A CN107188922B CN 107188922 B CN107188922 B CN 107188922B CN 201710095036 A CN201710095036 A CN 201710095036A CN 107188922 B CN107188922 B CN 107188922B
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Abstract

发明涉及式(I)所示化合物的盐及其制备方法和用途，以及含有式(I)所示化合物的盐的药物组合物，及其在制用于预防和治疗癌症相关药物中的应用。

Description

一种阿比特龙衍生物的盐及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及一种阿比特龙衍生物的盐，以及在制备用于预防和治疗癌症相 关药物中的用途。
背景技术
***癌是常见的恶性致死性癌症，近年我国的该病的发病率呈上升趋势， 其市场需求将持续快速增长。
雄激素是***癌发生的关键因素。雄激素生物合成首先通过17α-羟化酶 活化将孕烯醇酮和孕酮转化为17α-羟基衍生物，再通过C17，20-裂解酶活形成 脱氢表雄酮和雄烯二酮，两者均为睾酮的前体。在这个过程中，细胞色素P450 是物合成途径中的关键酶。CYP17是一种细胞色素P450酶，它能催化两种独 立调节类固醇17α-羟化酶和C17，20-裂解酶的酶活性，从而调节睾丸和身体其 他部位的性类固醇前体的体内合成。
醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种CYP17酶抑制剂，于2011年 在美国批准上市，适用于***癌(CRPC)患者的治疗，推荐剂量为口服给予 1000mg每天1次与***5mg口服给药每天2次联用。
PCT/CN2015/095776公开了一种阿比特龙前体药物即式(I)化合物及其制备 方法，该化合物与醋酸阿比特龙相比具有更好的药代动力学特征，但是其游离 碱的溶解度较差。为了解决其游离碱的溶解度较差问题，有必要寻找溶解度好 的且稳定性好的相关盐。式(I)化合物结构如下所示：
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的、溶解度好的阿比特龙衍生物的盐。
本发明的另一目的在于提供阿比特龙衍生物盐的制备方法。
本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的阿比特龙衍生物的盐的药物 组合物。
本发明的又一目的在于提供阿比特龙衍生物的盐在制备治疗与癌症相关疾 病药物中的用途。
本发明的目的通过下述方案实现：
本发明涉及一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自除盐酸盐 外的无机酸盐或有机酸盐中的一种或多种的组合物，
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于，式(I)所示化合 物与各酸的比值选自0.5～2。
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自苯 磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、 糠酸肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、甲酸 盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对甲苯 磺酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐或2-羟基丁 二酸盐中的一种或多种的组合物；优选甲酸盐、双对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸 盐或丁二酸盐中的一种或多种的组合物；进一步优选甲酸盐或双对甲苯磺酸盐。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发 明所述的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明还涉及一种本发明的盐或其药物组合物在制备治疗与癌症相关疾病 药物中的用途。
本发明优选方案，其中所述的癌症为***癌。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐的制备方法，该方法包括：
1)将式(I)化合物溶于适宜溶剂中；
2)加入相应酸或其适宜溶剂的溶液，反应结束后分离固体并干燥，
3)如果反应后无固体析出，可加入反溶剂析出固体后分离并干燥。
所述“适宜溶剂”是指对式(I)所示化合物和酸有一定溶解度，同时能在其 中形成相关盐的溶剂。
所述“反溶剂”是指在常温下对所形成的式(I)所示化合物的盐溶解性不好且 能与溶解式(I)所示化合物和酸的适宜溶剂混溶的溶剂。
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的盐的制备方法，其中
1)所述溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙 醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、氯仿、甲基环己烷、***、甲 苯、二甲苯、乙酸异丙酯等中的一种或多种的混合物；
2)其中式(I)化合物与相应酸的摩尔比为1：0.5～1：3，优选1：0.5～1：2.0； 如果反应不完全，可以视情况补加相应酸；适宜溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸 乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢 呋喃、氯仿、甲基环己烷、***、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯等中的一种或多 种的混合物。
3)所述的反溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、 异丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、氯仿、甲基环己烷、***、 甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯、石油醚等中的一种或多种的混合物；
本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的盐的制备方法，其中反应温度选 自10℃～相关溶剂沸点温度，优选10℃～60℃。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在 帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR 位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和 Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿 (CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱 法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产 品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可 购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百 灵威科技等公司。
实施例1
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.1.5(2R,3R)-2,3-二羟基丁 二酸盐(化合物1)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-
2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate.sesqui(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(2.37g，5mmol)和二氯甲烷(150mL)，室温下滴加酒石酸(0.75g，5mmol)的甲 醇溶液(3mL)，体系悬浊，室温反应30分钟，体系澄清，补加酒石酸(0.75g，5 mmol)的甲醇溶液(3mL)，体系悬浊，抽滤，将滤饼用二氯甲烷(5mL×2)洗涤， 得到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.1.5 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)(0.7g，产率20％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.38(dd,1H),7.88–7.79(m,1H), 7.38(dd,1H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.60(td,1H),4.45(s,3H),3.43(br,2H), 3.10(br,2H),2.84(s,3H),2.66(br,1H),2.43–2.24(m,3H),2.22–2.03(m,5H), 2.03–1.57(m,10H),1.50(td,1H),1.23-1.13(m,2H),1.12(s,3H),1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例2
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.二柠檬酸盐(化合物2)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate.dicitrate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(2.74g，5.77mmol)和二氯甲烷(120mL)，室温下滴加柠檬酸(2.3g，11.54mmol) 的甲醇溶液(6mL)，室温反应30分钟，体系中逐渐产生沉淀，抽滤，将滤饼用 甲基叔丁基醚(10mL×2)洗涤，得到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13- 二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1- 甲基哌啶-4-甲酸酯·二柠檬酸盐(化合物2)(4.88g，产率98％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.39(dd,1H),7.84(d,1H),7.38 (dd,1H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.66–4.53(m,1H),3.44(br,2H),3.08(br, 2H),2.86(d,4H),2.84(s,3H),2.76(d,4H),2.67(d,1H),2.44–2.23(m,3H),2.23– 1.43(m,16H),1.13(m,2H),1.11(s,3H),1.08(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例3
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯柠檬酸盐(化合物3)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate citrate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温下滴加柠檬酸(0.38g，2.0mmol)的 甲醇溶液(1.8mL)，室温反应60分钟，体系中逐渐产生沉淀，抽滤，将滤饼用 甲基叔丁基醚(10mL×2)洗涤，得到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13- 二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1- 甲基哌啶-4-甲酸酯·柠檬酸盐(化合物3)(1.07g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.38(dd,1H),8.00–7.73(m,1H), 7.37(dd,1H),6.08(dd,1H),5.45(d,1H),4.67–4.47(m,1H),3.41(br,2H),3.06(br, 2H),2.83(t,5H),2.74(d,2H),2.70-2.60(m,1H),2.44–2.23(m,3H),2.22–1.44 (m,16H),1.23-1.15(m,2H),1.12(s,3H),1.08(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例4
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二对甲苯磺酸盐(化合物4)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate·di(4-methylbenzenesulfonate)
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(7.6g，16.0mmol)和二氯甲烷(152mL)，室温下分批多次加入对甲苯磺酸(6.09 g，32.0mmol)，室温反应10分钟，体系中逐渐产生沉淀，抽滤，将滤饼用甲 基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二 甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲 基哌啶-4-甲酸酯·二对甲苯磺酸盐(化合物4)(9.2g，产率67％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,1H),8.68(d,1H),8.65–8.53(m,1H), 8.02(dd,1H),7.79–7.64(m,4H),7.32–7.13(m,4H),6.47(dd,1H),5.45(d,1H), 4.71–4.52(m,1H),3.48(dd,2H),3.04(ddd,2H),2.86(s,3H),2.69-2.55(m,1H), 2.45–2.28(m,9H),2.28–1.98(m,5H),1.98–1.42(m,11H),1.22–1.14(m,2H), 1.13(s,3H),1.12(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例5
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·对甲苯磺酸盐(化合物5)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate·4-methyl 4-methylbenzenesulfonate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和二氯甲烷(5mL)，室温下分批多次加入对甲苯磺酸(0.38g， 2.0mmol)，室温反应30分钟，体系无沉淀，向体系内滴加甲基叔丁基醚(50 mL)，析出固体，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得到白色固状 的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十 氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·对甲苯磺酸盐(化合物5) (1.22g，产率91.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.38(dd,1H),7.84(dt,1H),7.71 (d,2H),7.38(dd,1H),7.23(d,2H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.65-4.53(m,1H), 3.48(br,2H),3.04(br,2H),2.86(s,3H),2.66(br,1H),2.44–2.25(m,6H),2.25– 2.01(m,5H),1.99-1.44(m,11H)1.23-1.13(m,2H),1.12(s,3H),1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例6
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·马来酸盐(化合物6)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate·maleate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5mL)，50℃下分批多次加入马来酸固体(0.23g，2.0 mmol)，体系逐渐澄清，室温反应30分钟，体系无沉淀，向体系内滴加甲基叔 丁基醚(30mL)，析出固体，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得 到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·马 来酸盐(化合物6)(1.22g，产率91.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.38(dd,1H),7.91–7.70(m,1H), 7.38(ddd,1H),6.25(s,2H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.71–4.51(m,1H),3.48(br, 2H),3.11(br,2H),2.86(s,3H),2.68(br,1H),2.49–2.26(m,3H),2.22–2.02(m, 5H),2.02–1.44(m,11H),1.18–1.13(m,2H),1.12(s,3H),1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例7
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·1.5马来酸盐(化合物7)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate.1.5maleate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5mL)，50℃下分批多次加入马来酸固体(0.46g，4.0 mmol)，体系逐渐澄清，室温反应30分钟，体系无沉淀，向体系内滴加甲基叔 丁基醚(30mL)，析出固体，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得 到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·1.5 马来酸盐(化合物7)(1.2g，产率82％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.43(d,1H),7.95(s,1H),7.57– 7.26(m,1H),6.27(s,3H),6.14(s,1H),5.45(d,1H),4.59(s,1H),3.59(br,2H),3.04 (br,2H),2.87(s,3H),2.66(br,1H),2.43–2.27(m,3H),2.26–2.01(m,5H),2.01– 1.44(m,11H),1.23-1.15(m,2H),1.12(s,3H),1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例8
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丁二酸盐(化合物8)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate succinate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5mL)，50℃下分批多次加入丁二酸固体(0.47g，4.0 mmol)，体系逐渐澄清，室温反应30分钟，体系无沉淀，向体系内滴加甲基叔 丁基醚(30mL)，析出固体，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得 到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丁 二酸盐(化合物8)(0.33g，产率28％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.38(dd,1H),7.89–7.78(m,1H), 7.41-7.32(m,1H),6.08(dd,1H),5.45(d,1H),4.68–4.49(m,1H),3.26(br,2H), 2.84(t,2H),2.69(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.53(s,4H),2.43–2.23(m,3H),2.16– 1.43(m,16H),1.22–1.13(m,2H),1.12(s,3H),1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例9
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·草酸盐(化合物9)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate oxalate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5mL)，50℃下分批多次加入草酸固体(0.18g，2.0 mmol)，体系产生沉淀，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得到白 色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·草 酸盐(化合物9)(0.36g，产率32％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,1H),8.43(dd,1H),8.01–7.85(m,1H), 7.46(dd,1H),6.14(dd,1H),5.45(d,1H),4.58(s,1H),3.57–3.49(br,2H),3.01(br, 2H),2.85(s,3H),2.63(br,1H),2.46–2.26(m,3H),2.25–2.01(m,5H),1.98–1.45 (m,11H),1.23–1.13(m,2H),1.12(s,3H),1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例10
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二草酸盐(化合物10)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate dioxalate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5mL)，50℃下分批多次加入草酸固体(0.36g，2.0 mmol)，体系变澄清，然后逐渐产生沉淀，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL ×2)洗涤，得到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二 草酸盐(化合物10)(1.3g，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,1H),8.47(dd,1H),8.05(d,1H),7.55 (dd,1H),6.19(dd,1H),5.45(d,1H),4.58(s,1H),3.58(br,2H),3.02(t,2H),2.86(s, 3H),2.62(br,1H),2.44–1.46(m,19H),1.15(d,2H),1.12(s,3H),1.10(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例11
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丙二酸盐(化合物11)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate malonate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5mL)，50℃下分批多次加入草酸固体(0.21g，2.0 mmol)，体系变澄清，室温反应30分钟，体系无沉淀，向体系内滴加甲基叔丁 基醚(50mL)，析出固体，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得到 白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丙 二酸盐(化合物11)(0.84g，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.39(dd,1H),7.92–7.78(m,1H), 7.38(dd,1H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.68–4.50(m,1H),3.45(br,2H),3.06(br, 2H),2.86(s,3H),2.68(s,1H),2.45–2.24(m,3H),2.24–2.02(m,5H),2.02–1.42 (m,11H),1.23-1.15(m,2H),1.12(s,3H),1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例12
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·苹果酸盐(化合物12)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate·malate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5mL)，50℃下分批多次加入苹果酸固体(0.27g，2.0 mmol)，体系变澄清，室温反应30分钟，体系无沉淀，向体系内滴加甲基叔丁 基醚(50mL)，析出固体，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，得到 白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·苹 果酸盐(化合物12)(0.89g，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.38(dd,1H),7.87–7.80(m,1H), 7.37(dd,1H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.57-4.50(m,1H),4.30(dd,1H),3.34(br, 2H),2.96(br,2H),2.83–2.75(m,4H),2.62(br,1H),2.53(dd,1H),2.42–2.24(m, 3H),2.22–2.02(m,5H),2.02–1.44(m,11H),1.18–1.13(m,2H),1.12(s,3H), 1.09(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例13
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·2苯磺酸盐(化合物13)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate·dibenzenesulfonate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(2.37g，5.0mmol)和二氯甲烷(25mL)，室温下分批多次加入苯磺酸(1.85g， 10.0mmol)，室温反应10分钟，体系中逐渐产生沉淀，抽滤，将滤饼用甲基叔 丁基醚(20mL×2)洗涤，得到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基- 17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶 -4-甲酸酯·2苯磺酸盐(化合物13)(3.2g，产率76％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,1H),8.69(d,1H),8.64(dd,1H),8.02 (dd,1H),7.87–7.78(m,4H),7.46–7.37(m,6H),6.47(dd,1H),5.45(d,1H),4.66- 4.51(m,1H),3.59-3.37(m,2H),3.14–2.96(m,2H),2.86(s,3H),2.68–2.58(m, 1H),2.45–2.28(m,3H),2.27–2.07(m,5H),2.05–1.47(m,11H),1.23-1.15(m, 2H),1.14(s,3H),1.12(s,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例14
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·对甲苯磺酸盐(化合物14)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate benzenesulfonate
向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(4.74g，10.0mmol)和二氯甲烷(30mL)，室温下分批多次加入苯磺酸(1.85g， 10.0mmol)，室温反应30分钟，体系无沉淀，向体系内滴加甲基叔丁基醚(100 mL)，析出固体，抽滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(30mL×2)洗涤，得到白色固状 的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十 氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·苯磺酸盐(化合物14)(4.15g， 产率66％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,1H),8.39(dd,1H),7.93–7.78(m,3H), 7.53–7.31(m,4H),6.17–6.05(m,1H),5.45(d,1H),4.58(s,1H),3.53(br,2H), 3.08(br,2H),2.86(s,3H),2.64(br,1H),2.43–1.43(m,19H),1.23-1.15(m,2H), 1.11(d,3H),1.08(d,3H).
MS m/z(ESI):475.4[M+1]。
实施例15
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲磺酸盐(化合物15)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate methanesulfonate
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入25ml单口瓶中，搅拌下得白色悬浊液；搅 拌下滴入甲磺酸(0.192g，0.002mol)的乙醇(1ml)溶液，迅速溶清，溶清后迅速 析出大量固体，结块。50℃加热，搅拌下逐渐溶清，溶清后水浴冷却下搅拌析 晶30分钟，抽滤，滤饼室温真空干燥1小时，得白色固体 [(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢- 1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲磺酸盐(化合物15)(0.6g，收率：52.63％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.39(dd,1H),7.90–7.78(m,1H), 7.39(dd,1H),6.09(dd,1H),5.44(d,1H),4.68–4.50(m,1H),3.58–3.38(m,2H), 3.08(d,2H),2.88(s,3H),2.71(s,4H),2.40–2.24(m,3H),2.24–2.03(m,5H),1.99 –1.55(m,10H),1.49(td,1H),1.16–1.02(m,8H).
实施例16
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2甲磺酸盐(化合物16)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate dimethanesulfonate
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入25ml单口瓶中，50℃搅拌下得白色悬浊液； 搅拌下滴入甲磺酸(0.384g，0.004mol)的乙醇(1ml)溶液，迅速溶清。室温冷却 搅拌析晶，析出大量固体，结块；补加乙醇6ml，室温搅拌1小时，抽滤，滤 饼室温真空干燥1小时小时，得白色固体[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基- 17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶- 4-甲酸酯.2甲磺酸盐(化合物16)(0.9g，收率：67.66％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,1H),8.71(d,1H),8.70–8.60(m,1H), 8.05(dd,1H),6.50(dd,1H),5.47(s,1H),4.67–4.50(m,1H),3.57(d,2H),3.04(d, 2H),2.88(d,3H),2.71(s,6H),2.63(ddd,1H),2.37(dd,3H),2.26–2.07(m,5H), 1.99–1.60(m,10H),1.55(td,1H),1.22-1.12(m,8H).
实施例17
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯富马酸盐(化合物17)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate fumarate
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入25ml单口瓶中，50℃搅拌下得白色悬浊液； 搅拌下加入富马酸(0.232g，0.002mol)，搅拌下逐渐溶清，加入叔丁基甲基醚 15ml。冰水冷却搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼室温真空干燥1小时小时，得白 色固体[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯富马 酸盐(化合物17)(0.7g，收率：59.3％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.38(dd,1H),7.89–7.77(m,1H), 7.38(ddd,1H),6.71(d,2H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.59(ddd,1H),3.42(d,2H), 3.04(t,2H),2.82(s,3H),2.72–2.59(m,1H),2.40–2.24(m,3H),2.10(tdd,5H), 2.02–1.58(m,10H),1.50(td,1H),1.17–1.04(m,8H).
实施例18
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲酸盐(化合物18)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate formate
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入50ml单口瓶中，50℃搅拌下得白色悬浊液； 搅拌下加入甲酸(0.184g，0.004mol)的乙醇溶液2ml，搅拌下逐渐溶清，加入叔 丁基甲基醚21ml。冰水冷却搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼室温真空干燥1小时， 得白色固体[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲酸 盐(化合物18)(0.85g，收率：81.73％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.49(s,1H),8.38(dd,1H),7.87– 7.77(m,1H),7.37(ddd,1H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.59(tdd,1H),3.36(d,2H), 2.96(t,2H),2.77(s,3H),2.63(ddd,1H),2.39–2.23(m,3H),2.20–2.02(m,5H), 2.01–1.56(m,10H),1.50(td,1H),1.24–1.04(m,8H).
实施例19
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯硫酸盐(化合物19)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate sulfate
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙酸乙酯(15ml)加入50ml单口瓶中，室温搅拌下得白色悬 浊液；搅拌下加入硫酸(0.196g，0.002mol)的乙酸乙酯溶液6ml，反应1小时， 抽滤，滤饼室温真空干燥1小时，得白色固体[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二 甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基 哌啶-4-甲酸酯硫酸盐(化合物19)(1g，收率：87.34％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.64(d,1H),8.41(d,1H),7.89(dd, 1H),6.40(s,1H),5.44(d,1H),4.66–4.46(m,1H),3.54(dd,2H),3.03(dd,2H), 2.89(d,3H),2.76–2.60(m,1H),2.44–2.29(m,3H),2.25–2.06(m,5H),2.00– 1.57(m,10H),1.49(td,1H),1.10(d,8H).
实施例20
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2氢溴酸盐(化合物20)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate dihydrobromide
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙醇(15ml)加入50ml单口瓶中，室温搅拌下得白色悬浊液； 搅拌下加入氢溴酸(40％，0.85g，0.0042mol)，迅速溶清后，快速析出白色固体， 室温搅拌析晶2小时小时，抽滤，滤饼40℃真空干燥1小时，得白色固体 [(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢- 1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2氢溴酸盐(化合物20)(0.85g， 收率：81.73％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.68(dd,2H),8.04(dd,1H),6.49 (dd,1H),5.46(d,1H),4.68–4.49(m,1H),3.59–3.40(m,2H),3.06(d,2H),2.88(d, 3H),2.71–2.60(m,1H),2.46–2.30(m,3H),2.29–2.03(m,5H),1.99–1.60(m, 10H),1.59–1.48(m,1H),1.17–1.10(m,8H).
实施例21
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯氢溴酸盐(化合物21)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate hydrobromide
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙醇(10ml)加入50ml单口瓶中，50℃搅拌下得白色悬浊液； 搅拌下加入氢溴酸(40％，0.40g，0.002mol)，迅速溶清后，快速析出白色固体， 室温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼40℃真空干燥1小时，得白色固体 [(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢- 1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯氢溴酸盐(化合物21)(0.95g， 收率：85.58％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,1H),8.39(dd,1H),7.90–7.77(m,1H), 7.40(dd,1H),6.09(dd,1H),5.45(d,1H),4.62–4.51(m,1H),3.48(s,2H),3.11(s, 2H),2.87(s,3H),2.70(d,1H),2.41–2.25(m,3H),2.25–2.03(m,5H),1.97–1.55 (m,10H),1.47(td,1H),1.09(d,8H).
实施例22
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯磷酸盐(化合物22)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate phosphate
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和二氯甲烷(20ml)加入50ml单口瓶中，室温搅拌下逐渐溶清； 搅拌下加入磷酸(0.196g，0.002mol)的二氯甲烷(5ml)溶液，搅拌下逐渐析出胶 状固体，室温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼40℃真空干燥1小时，得白色固体 [(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢- 1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯磷酸盐(化合物22)(0.90g，收率： 78.95％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,1H),8.39(dd,1H),7.81(d,1H),7.39 (dd,1H),6.08(s,1H),5.41(d,1H),4.60–4.41(m,1H),3.54(s,2H),3.03(s,2H), 2.86(s,3H),2.68(s,1H),2.40–2.13(m,5H),2.05(dd,3H),1.98–1.48(m,10H), 1.47–1.35(m,1H),1.04(d,J＝15.3Hz,8H).
实施例23
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15 十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2(三氟乙酸)盐(化合物23)
[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1- methylpiperidine-4-carboxylate di(2,2,2-trifluoroacetate)
将[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a， 0.95g，0.002mol)和乙醇(6ml)加入50ml单口瓶中，50℃搅拌下得白色悬浊液； 搅拌下加入三氟乙酸(40％，0.46g，0.004mol)，搅拌下逐渐溶清，加入叔丁基 甲基醚30ml，室温搅拌3小时，未析出固体，减压浓缩干，残留物中加入叔丁 基甲基醚20ml，搅拌下逐渐析出固体，搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼40℃真空 干燥1小时，得白色固体[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯. 2(三氟乙酸)盐(化合物23)(0.95g，收率：80.71％)。
MS m/z(ESI):475.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),8.53(dd,1H),8.25–8.13(m,1H), 7.68(dd,1H),6.27(dd,1H),5.46(d,1H),4.59(d,1H),3.56(d,2H),3.04(dd,2H), 2.87(s,3H),2.65(dd,1H),2.34(ddd,3H),2.27–2.06(m,5H),1.98–1.59(m,10H), 1.52(td,1H),1.12(d,8H).
测试例
1、溶解度测试
取2mL生理盐水和2mL 0.5％CMC-Na溶液分别加入于BD离心管中，逐 次加入样品，每次加入样品后在37℃水浴中加热并强力振摇或超声。待加入一 定量样品后溶液变浑浊，在37℃水浴中加热30分钟并强力振摇或超声也不能 使浑浊现象消失。实验结果见表1。
表1溶解度测试结果
结论：本发明化合物均具有良好的溶解度，与游离碱式(I)化合物相比，溶解度得到了很 好的改善。
2、稳定性测试
取样品分别在高温(40℃和60℃，10天)、高湿(RH75％和RH92.50％，10天)、光照(5500±500lx，10天)条件下进行试验，HPLC检测纯度(百分数表示)，实验结果见表2。
HPLC检测纯度条件为：色谱柱：Xselect CSH C18(4.6×150mm,3.5um)；柱温：35℃； 检测波长：275nm；流动相：进行梯度洗脱；流速1.0mL/min。
表2稳定性测试结果
结论：本发明化合物均具有良好的稳定性。

Claims (6)

1.一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自苯磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、糠酸肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐或2-羟基丁二酸盐中的一种或多种的组合物，其中式(I)所示化合物与各酸的比值选自0.5～2；
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于所述盐选自甲酸盐、双对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐或丁二酸盐中的一种或多种的组合物。
3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于所述的盐选自甲酸盐或双对甲苯磺酸盐。
4.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～3中任意一项所述的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
5.权利要求1～3中任意一项所述的盐或权利要求4所述的组合物在制备治疗与癌症相关疾病药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的癌症为***癌。
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