CN102341388B - 作为γ分泌酶调节剂的取代苯并*唑、苯并咪唑、*唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下式(I)的新的取代苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物：其中R1、R2、R3、R4、X、A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、Y3和Z具有在权利要求中定义的含义。本发明化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明还涉及用于制备这样的新化合物的方法、包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。

Description

作为γ分泌酶调节剂的取代苯并*唑、苯并咪唑、*唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及可用作γ分泌酶调节剂的新的取代苯并 
Figure BPA00001423544600013
唑、苯并咪唑、 
Figure BPA00001423544600014
唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物。本发明还涉及用于制备这样的新化合物的方法、包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。 
发明背景 
阿尔兹海默病(AD)是一种以记忆、认知和行为稳定性丧失为标志的进行性神经退行性疾病。AD困扰6-10％的65岁以上和最高可达50％的85岁以上人口。它是痴呆的主要原因和心血管疾病与癌症之后的第三个死亡主要原因。目前还不能有效治疗AD。在美国与AD有关的总净成本每年超过1000亿美元。 
AD具有复杂的病因学，然而，它与包括(1)年龄、(2)家族史和(3)头部创伤在内的某些风险因素有关；其他因素包括环境毒素和低水平的教育。边缘和大脑皮质的具体神经病理学损害包括高度磷酸化的τ蛋白组成的胞内神经原纤维缠结和淀粉样蛋白β肽的纤维状聚集物的胞外沉积(淀粉样蛋白斑块)。淀粉样蛋白斑块的主要成分为各种长度的淀粉样蛋白β(A-beta、Abeta或者Aβ)肽。确信它的一个变体，其为Aβ1-42-肽(Aβ-42)，是淀粉样蛋白形成的主要病原体。另一个变体是Aβ1-40-肽(Aβ-40)。淀粉样蛋白β是前体蛋白即β淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP或者APP)的蛋白水解产物。 
早期发作的常染色体显性遗传型的AD与β淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP或者APP)和早老素蛋白1和2的错义突变有关。在一些患者 体内，晚期发作型的AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特异性等位基因有关，并且最近，α2-巨球蛋白突变的发现，其可能与至少30％的AD人口有关。尽管存在该异质性，所有类型的AD都呈现出类似的病理学研究结果。基因分析已经对AD的合乎常理治疗方法提供最好的线索。迄今所发现的所有突变均影响着称作Aβ-肽(Aβ)的淀粉样蛋白生成肽具体地说是Aβ42的定量或者定性产生，并且强烈支持AD的“淀粉样蛋白级联假说”(Tanzi和Bertram，2005，Cell 120，545)。在Aβ肽产生与AD病理学之间的关联迫切需要更好的理解Aβ产生的机制和迫切需要调节Aβ水平的治疗方法。 
Aβ肽的释放通过至少两个称为β-分泌酶和γ-分泌酶分别在Aβ肽的N-末端(Met-Asp键)和C-末端(残基37-42)裂解的蛋白水解活性调节。在分泌途径当中，有证据表明β-分泌酶裂解首先，导致s-APPβ(sβ)分泌并且保留11kDa的膜结合羧基末端片段(CTF)。后者确信在通过γ-分泌酶裂解之后得到Aβ肽。更长的同工型Aβ42的量在于具体蛋白(早老素)带有某些突变型的患者体内得到选择性增加，并且这些突变型与早期发作家族性阿尔兹海默病有关。因此，许多研究者认为Aβ42是阿尔兹海默病发病机制的主要原因。 
现在清楚的是γ-分泌酶活性不能归结于单一蛋白质，而是事实上与不同蛋白质的装配有关。 
Gamma(γ)-分泌酶活性存在于包含至少四种成分的多蛋白复合物内：早老素(PS)异质二聚体、呆蛋白、aph-1和pen-2。PS异质二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化位点的两个隔室处于这一杂化二聚体的结合部。最近已经提示，呆蛋白用作γ-分泌酶-底物受体。γ-分泌酶其它成员的功能则是未知的，但是它们全都对活性是需要的(Steiner，2004.Curr.Alzheimer Research1(3)：175-181)。 
因此，尽管直到现在第二裂解步骤的分子机制还难以理解，γ-分泌酶-复合物已经成为搜寻治疗阿尔兹海默病化合物的主要靶标之一。 
已经提出各种策略用于靶向于阿尔兹海默病中的γ-分泌酶，范围包括直接靶向于催化位点，开发γ-分泌酶的底物特异性抑制剂和活性调节剂(Marjaux等，2004.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，第1卷，1-6)。因此，各种化合物被描述使用分泌酶作为靶标(Larner，2004.Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease：patents2000-2004(分泌酶作为阿尔兹海默病的治疗靶标：专利2000-2004).Expert Opin.Ther.Patents 14，1403-1420)。 
确实，该发现最近通过生物化学研究得到支持，其中某些NSAIDs对γ-分泌酶的作用被显示(Weggen等(2001)Nature 414，6860，212和WO 01/78721以及US 2002/0128319；Morihara等(2002)J.Neurochem.83，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。使用NSAIDs预防或者治疗AD的潜在的局限性是它们的COX酶抑制活性，这可导致不合乎需要的副作用，以及它们的低CNS渗透能力(Peretto等，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720)。 
US 2008/0280948A1涉及用于淀粉样蛋白β调节剂的氨基苯基衍生物。 
WO-2009/005729涉及杂环化合物和它们作为γ-分泌酶调节剂的用途。 
WO-2008/097538包括选择性减少Aβ(1-42)产生和可用于治疗阿尔兹海默病的2-[4-咪唑基)-苯基]乙烯基-杂环衍生物。 
WO-2004/017963公开了作为用于治疗血栓栓塞性疾病的凝血因子Xa抑制剂的苯并咪唑类。 
WO-2005/115990公开了可用于治疗淀粉样蛋白β蛋白引起的神经退行性疾病例如阿尔兹海默病、老年性痴呆、唐氏综合征和淀粉样变性的肉桂酰胺化合物。 
WO-2007/044895公开了二芳胺和它们在润滑油组合物和含稳定剂组合物中的用途。 
WO-2008/156580公开了用于治疗与Aβ在脑中沉积有关的疾病， 尤其是阿尔兹海默病的***衍生物。 
非常需要调节γ-分泌酶活性从而为治疗阿尔兹海默病开辟新途径的新化合物。本发明的目的是克服或减少现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代。因此，本发明目的是提供此类新化合物。 
发明概述 
已经发现本发明化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防阿尔兹海默病。 
本发明涉及以下式(I)的新化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物： 
Figure BPA00001423544600041
其中： 
R1为氢、氰基、CF3、卤基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自羟基和C1-4烷氧基； 
R2为氢、C1-4烷基或卤基； 
X为CR5或N； 
R5为氢或卤基； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4或N； 
Y3为CH或N； 
条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N； 
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基； 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个卤基取代基任选取代；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar、NH-Ar或1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基； 
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、 唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600052
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 
Figure BPA00001423544600053
二唑基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基； 
各R7独立地选自氢或C1-4烷基； 
各R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基 各自独立选自卤基、氰基、苯基、C3-7环烷基和C1-4烷氧基。 
本发明也涉及用于制备式(I)化合物的方法和包含它们的药用组合物。 
本发明化合物出人意外地被发现在体外和体内调节γ-分泌酶活性并因此可用于治疗或预防阿尔兹海默病、创伤性脑损伤、轻度认知损害(MCI)、衰老、痴呆、具有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地为阿尔兹海默病及其它具有β-淀粉样蛋白病理学的疾病(例如青光眼)。 
鉴于以上提及的式(I)化合物的药理学，因而推断它们适合用作药物。 
更具体地讲所述化合物适合于治疗或预防阿尔兹海默病、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。 
本发明也涉及通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节γ-分泌酶的活性。 
优选式(I)化合物调节γ-分泌酶活性从而导致产生的Aβ42-肽的相对量减少的用途。 
本发明化合物或部分本发明化合物的一个优点可在于它们的增强的CNS渗透。 
现在进一步阐述本发明。在下文中，更详细地定义本发明的不同方面。除非明确表明是相反情况，如此定义的各方面可与任何其它一方面或多方面组合。尤其是，所述优选或有利的任何特征可与所述优选或有利的任何其它一个特征或多个特征组合。 
详细描述 
当描述本发明化合物时，所使用的术语按照以下定义解释，除非上下文另外指明。 
每当术语“取代的”用于本发明时，除非另外表明或自上下文清晰可见，其意指表示在采用“取代的”表达中，所述的原子或基团上的一个或多个氢原子，尤其是1-4个氢原子，优选地为1-3个氢原子，更优选地为1个氢原子，用选自所述基团替代，条件是不超过正常化合价，并且取代导致化学上稳定的化合物，即足够稳定以致可从反应混合物中分离至有用纯度并配制为治疗药物的化合物。 
除另有说明外，作为基团或基团一部分的术语“卤基”(halo)、“卤代”或“卤素”通常指氟、氯、溴、碘。 
作为基团或基团一部分的术语“C1-6烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为1-6的数。C1-6烷基含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子，还更优选1-2个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。当本文中在碳原子后方使用下标时，下标是指所述的基团可能含有的碳原子数目。因此，例如C1-6烷基包括含1-6个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。 
作为基团或基团一部分的术语“C2-6烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为2-6的数。C2-6烷基含2-6个碳原子，尤其是2-4个碳原子，更尤其是2-3个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。因此，例如C2-6烷基包括含2-6个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。 
作为基团或基团一部分的术语“C1-4烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为1-4的数。C1-4烷基含1-4个碳原子，优选1-3个碳原子，更优选1-2个碳原子。作为基团或基团一部分的术语“C1-3烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为1-3的数。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。因此，例如C1-4烷基包括含1-4个碳原子的所有直链 或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。 
作为基团或基团一部分的术语“C1-6烷氧基”是指具有式-ORb的基团，其中Rb为C1-6烷基。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。 
作为基团或基团一部分的术语“C1-4烷氧基”是指具有式-ORc的基团，其中Rc为C1-4烷基。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基(也称甲氧基)、乙氧基(也称乙氧基)、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。 
在本申请框架内，C2-6烯基为含双键的具有2-6个碳原子的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。 
单独或联合使用的术语“C3-7环烷基”是指具有3-7个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-7环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 
单独或联合使用的术语“C3-7环烷基氧基”是指具有式-ORd的基团，其中Rd为C3-7环烷基。合适的C3-7环烷基氧基的非限制性实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。 
术语“噻吩基(thiophenyl)”相当于“噻吩基(thienyl)”。 
本发明化合物的化学名按照美国化学文摘社(the Chemical Abstracts Service)达成一致的命名规则产生。 
在互变异构体形式的情况中，应该清楚的是其它未描绘的互变异构体形式也包含在本发明的范围内。 
当任何变体在任何组成部分中出现多于一次时，每一个定义是独立的。 
应该意识到一些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和立体异构体形式可包含一个或多个手性中心并且作为立体异构体形式存在。 
如在上文使用的术语“立体异构体形式”定义了式(I)化合物可能具有的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称意指所有可能立体化学异构体形式的混合物。更具体地讲，立体异构(stereogenic)中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体异构体形式包含在本发明的范围内。 
当指明具体的立体异构体形式时，这意指所述形式基本上为游离的，即与少于50％，优选地少于20％，更优选地少于10％，甚至更优选地少于5％，进一步优选地少于2％和最优选地少于1％的其它异构体相关。 
当指明具体的区域异构体(regioisomeric)形式时，这意指所述形式基本上为游离的，即与少于50％，优选地少于20％，更优选地少于10％，甚至更优选地少于5％，进一步优选地少于2％和最优选地少于1％的其它异构体相关。 
对于治疗用途，式(I)化合物的盐为其中带相反电荷离子为药学上可接受的那些盐。然而，其为非药学上可接受的酸和碱的盐也可例如在制备或纯化药学上可接受的化合物中存在用途。所有的盐，无论药学上可接受与否，都包含在本发明的范围内。 
如在上文或下文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸和碱加成盐形式。通过用这样合适的酸处理碱形式可便利地得到药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等酸。相反通过用合适的碱处理可将所述盐形式转化为游离碱形式。 
通过用合适的有机和无机碱处理也可将包含酸性质子的式(I)化合物转化为其非毒性的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐例如伯、仲和叔脂肪族与芳族胺如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。相反通过用酸处理可将盐形式转化为游离酸形式。 
术语溶剂合物包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式及其盐。这样形式的实例为例如水合物、醇化物等。 
如用以下描述的方法制备的式(I)化合物可以可按照本领域已知的拆分方法相互分离的对映体的外消旋混合物形式合成。一种分离式(I)化合物对映体形式的方法包括采用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构体形式也可衍生自合适起始原料的相应纯的立体化学异构体形式，条件是反应立体特异性地发生。优选地如果要求特异性的立体异构体，所述化合物应通过立体特异性的制备方法合成。这些方法有利地采用对映体纯的起始原料。 
在该申请的构架中，本发明化合物固有地打算包括其化学元素的所有同位素组合。在该申请的构架中，尤其是当被提及涉及式(I)化合物时，化学元素包括该元素的所有同位素和同位素混合物。例如，当提及氢时，被理解为指1H、2H、3H及其混合物。 
本发明化合物因此固有地包括含有一种或多种元素的一种或多种同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记的化合物，其中一种或多种非放射性原子已经用一种其放射性同位素替代。术语“放射性标记的化合物”指的是其包含至少一种放射性原子的任何式(I)化合物或其药学上可接受的盐。例如，化合物可用正电子或用γ辐射的放射性同位素标记。对于放射性配体结合技术，3H原子 或125I原子为所替代的原子选择。对于成像，最常用的正电子发射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其全部被加速器产生并分别具有半衰期为20、100、2和10分钟。因为这些放射性同位素的半衰期如此之短，其仅适合于在用于其产生的场所具有加速器的机构使用它们，因此限制了其使用。其中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。处理这些放射性同位素、其产生、分离和在分子中掺入是技术人员已知的。 
具体地讲，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。具体地讲，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、 77Br和82Br。 
如在说明书和附加权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”也包括复数指称对象，除非上下文另外清除地指明。作为实例，“一种化合物”意指一个化合物或多于一个化合物。 
以上描述的术语以及在说明书中使用的其它术语被本领域技术人员很好地理解。 
本发明化合物的优选特征现将得到阐明。 
本发明涉及以下式(I)的新化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物： 
Figure BPA00001423544600111
其中： 
R1为氢、氰基、CF3、卤基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自羟基和C1-4烷氧基； 
R2为氢、C1-4烷基或卤基； 
X为CR5或N； 
R5为氢或卤基； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4或N； 
Y3为CH或N； 
条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N； 
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基； 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个卤基取代基任选取代；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar、NH-Ar或1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基； 
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、 
Figure BPA00001423544600121
唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600122
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 二唑 基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基； 
各R7独立地选自氢或C1-4烷基； 
各R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、氰基、苯基、C3-7环烷基和C1-4烷氧基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中 
R1为氢、氰基、CF3、卤基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自羟基和C1-4烷氧基； 
R2为氢、C1-4烷基或卤基； 
X为CR5或N； 
R5为氢或卤基； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4或N； 
Y3为CH或N； 
条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N； 
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基； 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取 代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个卤基取代基任选取代；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar、NH-Ar或1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基； 
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、 
Figure BPA00001423544600141
唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600142
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 二唑基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基； 
各R7独立地选自氢或C1-4烷基； 
各R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式或在任何其它实施方案中提及的其任何亚组，其中适用一个或多个，优选全部的以下限制条件： 
(a)R1为氢、氰基、卤基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自羟基和C1-4烷氧基； 
(b)R5为氢； 
(c)Y1为CH或N；Y2为CR4或N；Y3为CH；条件是Y1和Y2中仅有一个可表示N； 
(d)R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基； 
(e)R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个卤基取代基任选取代；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、O-Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、NH-Ar或1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基； 
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基和噻吩基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基； 
(f)各R8独立地选自C1-4烷基或C1-4烷基羰基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式或在任何其它实施方案中提及的其任何亚组，其中适用一个或多个，优选全部的以下限制条件： 
(a)R1为氢、氰基、Br或用一个或多个取代基任选取代的甲基，所述取代基各自独立选自羟基和甲氧基； 
(b)R2为氢、甲基或I； 
(c)X为CH或N； 
(d)R6为氢、F或甲氧基； 
(d)Y1为CH或N；Y2为CR4或N；Y3为CH；条件是Y1和Y2中仅有一个可表示N； 
(e)R4为氢、F、甲氧基、环丙基、1-丙烯-2-基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自F和甲氧基； 
(f)R3为用一个或多个F取代基取代的正丙基；用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、甲氧基、四氢吡喃基和环丙基；用一个或多个苯基取代基取代的环丙基，所述苯基取代基用一个或多个Cl取代基任选取代；环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、O-Ar、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、NH-Ar或1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基； 
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自甲基、甲基羰基、F和叔丁氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个各自独立选自卤基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基、NR7R8、甲基、异丙基、用一个或多个F取代基取代的甲氧基和用一个或多个F取代基取代的C1-4烷基的取代基任选取代的苯基；或选自吡啶基和噻吩基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个各自独立选自F和用一个或多个F取代基取代的C1-4烷基的取代基任选取代； 
(g)各R7独立地选自氢或甲基； 
(h)各R8独立地选自甲基或甲基羰基； 
(i)R9为氢或用一个或多个各自独立选自F、苯基和甲氧基的取代基任选取代的C1-4烷基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式或在任何其它实施方案中提及的其任何亚组，其中适用一个或多个，优选全部的以下限制条件： 
(a)R1为C1-4烷基，尤其是为甲基； 
(b)R2为氢； 
(c)X为CH或N； 
(d)A1为CR6； 
(e)R6为氢、甲氧基或卤基；尤其是为氢、甲氧基或F； 
(f)A2为CH或N； 
(g)A3和A4为CH； 
(h)Y1为CH或N；Y2为CR4；Y3为CH； 
(i)R4为氢、卤基或C1-4烷基；尤其是为氢、F、甲基或异丙基； 
(j)R3为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、NR7R8和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；尤其是为用一个或多个各自独立选自F、Cl、甲氧基、NR7R8和CF3的取代基取代的苯基； 
(k)R7为氢； 
(l)R8为C1-4烷基羰基；尤其是为甲基羰基； 
(m)Z为NR9； 
(n)R9为C1-6烷基；尤其是为C1-4烷基；更特别是为甲基或异丙基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中： 
R1为氢、C1-4烷基、氰基、CF3或卤基； 
R2为氢或C1-4烷基； 
X为CR5或N； 
R5为氢或卤基； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4或N； 
Y3为CH或N； 
条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N； 
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基； 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar或NH-Ar； 
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、 
Figure BPA00001423544600181
唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600182
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 二唑基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基任选取代； 
各R7独立地选自氢或C1-4烷基； 
各R8独立地选自氢或C1-4烷基； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中： 
R1为氢、C1-4烷基、氰基、CF3或卤基； 
R2为氢或C1-4烷基； 
X为CR5或N；其中R5为氢或卤基； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4或N； 
Y3为CH或N； 
条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N； 
R3为用一个或多个选自卤基的取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基的取代基任选取代的C1-6烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar或NH-Ar； 
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基的取代基任选取代； 
其中各Ar独立地为用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基和用一个或多个选自卤基的取代基取代的C1-4烷基的取代基任选取代的苯基；或选自吡啶基、嘧啶基、 
Figure BPA00001423544600191
唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600192
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 
Figure BPA00001423544600193
二唑基、哒嗪基或吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个选自卤基的取代基取代的C1-4烷基的取代基任选取代； 
其中各R7独立地选自氢或C1-4烷基； 
其中各R8独立地选自氢或C1-4烷基； 
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一 个或多个选自卤基或C1-4烷氧基的取代基任选取代的C1-4烷基； 
Z为O或NR9；其中R9为氢、用一个或多个选自卤基、苯基和C1-4烷氧基的取代基任选取代的C1-6烷基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中： 
R1为氢、C1-4烷基、氰基、CF3或卤基； 
R2为氢或C1-4烷基； 
X为CR5或N； 
R5为氢或卤基； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4； 
Y3为CH； 
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或用一个或多个卤基取代基任选取代的C1-4烷基； 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar或NH-Ar； 
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4 烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、 
Figure BPA00001423544600211
唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600212
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 
Figure BPA00001423544600213
二唑基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基； 
各R7独立地选自氢或C1-4烷基； 
各R8独立地选自氢或C1-4烷基； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中： 
R1为氢、C1-4烷基、氰基、CF3或卤基； 
R2为氢或C1-4烷基； 
X为CR5或N；其中R5为H或卤基； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N；Y2为CR4；Y3为CH； 
R3为用一个或多个选自卤基的取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基的取代基任选取代的C1-6烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar或NH-Ar； 
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基的取代基任选取 代； 
其中各Ar独立地为用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基和用一个或多个选自卤基的取代基取代的C1-4烷基的取代基任选取代的苯基；或选自吡啶基、嘧啶基、 
Figure BPA00001423544600221
唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600222
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 
Figure BPA00001423544600223
二唑基、哒嗪基或吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个选自卤基的取代基取代的C1-4烷基的取代基任选取代； 
其中R7为氢或C1-4烷基； 
其中R8为氢或C1-4烷基； 
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或用一个或多个选自卤基的取代基任选取代的C1-4烷基； 
Z为O或NR9；其中R9为氢、用一个或多个选自卤基、苯基和C1-4烷氧基的取代基任选取代的C1-6烷基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中： 
R1为氢、C1-4烷基、氰基或卤基； 
R2为氢或C1-4烷基； 
X为CH或N； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4； 
Y3为CH或N； 
条件是Y1和Y3中仅有一个可表示N； 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、O-Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar或NH-Ar； 
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基任选取代的苯基；或吡啶基； 
R4为氢、卤基、氰基或用一个或多个卤基取代基任选取代的C1-4烷基； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中： 
R1为氢、C1-4烷基、氰基或卤基； 
R2为氢或C1-4烷基； 
X为CH或N； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4； 
Y3为CH； 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、 O-Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar或NH-Ar； 
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基； 
其中各Ar独立地为用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基任选取代的苯基；或吡啶基； 
R4为氢、卤基、氰基或用一个或多个卤基取代基任选取代的C1-4烷基； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中： 
R1为氢、甲基、氰基或溴； 
R2为氢或甲基； 
X为CH或N； 
A1为CR6或N； 
R6为氢、F或甲氧基； 
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N； 
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N； 
Y1为CH或N； 
Y2为CR4； 
Y3为CH； 
R3为3，3，3-三氟丙基；用一个或多个各自独立选自哌啶基、Ar、甲氧基、四氢吡喃基和环丙基的取代基任选取代的C1-6烷基；己基、戊基、哌啶基、吗啉基、O-Ar、异丙氧基、异丁硫基、Ar或NH-Ar； 
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个各自独立选自甲基、甲基羰基、F和叔丁氧基羰基的取代基取代； 
其中各Ar独立地为用一个或多个各自独立选自Cl、F、甲氧基、 乙氧基、甲基和异丁基的取代基任选取代的苯基；或吡啶基； 
R4为氢、F、甲基、氰基或CF3； 
Z为O或NR9； 
R9为氢或用一个或多个各自独立选自F、苯基和甲氧基的取代基任选取代的C1-4烷基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式或在任何其它实施方案中提及的其任何亚组，其中适用一个或多个，优选全部的以下限制条件： 
(a)R1为C1-4烷基；尤其是为甲基； 
(b)R2为氢； 
(c)X为CH； 
(d)A1为CR6； 
(e)R6为F或甲氧基；尤其是为甲氧基； 
(f)A2为N或CH；尤其是为N； 
(g)A3和A4为CH； 
(h)Y1为CH或N； 
(i)Y2为CR4； 
(j)Y3为CH； 
(k)R4为氢或甲基； 
(l)R3为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基和甲氧基；尤其是R3为用一个或多个各自独立选自卤基和甲氧基的取代基取代的苯基；更具体地讲R3为用一个或两个各自独立选自卤基和甲氧基的取代基取代的苯基；甚至更具体地讲R3为用一个或两个各自独立选自F和甲氧基的取代基取代的苯基； 
(m)Z为NR9； 
(n)R9为C1-6烷基；特别是为C1-4烷基；更特别是为甲基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式或在任何其它实施方案中提及的其任何亚组，其中适用一个或多个， 优选全部的以下限制条件： 
(a)R1为C1-4烷基；尤其是为甲基； 
(b)R2为氢； 
(c)X为CH； 
(d)A1为COCH3；A2为N；A3为CH；A4为CH； 
(e)Y1、Y2和Y3为CH； 
(f)R3为用一个或多个卤基取代基任选取代的苯基；尤其是为用一个或多个卤基取代基取代的苯基；更特别是为用一个卤基取代基取代的苯基；甚至更特别是为用一个F取代基取代的苯基； 
(g)Z为NR9； 
(h)R9为C1-6烷基；尤其是为C1-4烷基；更特别是为甲基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R1为甲基和其中R2为氢。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R1为氢和其中R2为甲基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R1为氢，其中R2为甲基和其中X为N。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R1为氢、C1-4烷基、氰基或卤基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中X为CR5。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中X为N。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中X为N或CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中X为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物， 其中Y1为CH或N；Y2为CR4；和Y3为CH或N；条件是Y1和Y3中仅有一个可表示N。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中Y1为CH；Y2为CR4；和Y3为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中Y1为N；Y2为CR4；和Y3为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中Y1为CH；Y2为N；和Y3为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中Y1为CH；Y2为CR4；和Y3为N。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个卤基取代基任选取代；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-Ar、NR7R8、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar、NH-Ar或1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中 
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个各自独立选自Ar、C1-6烷氧基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基的取代基任选取代的C1-6烷基；Ar或CH2-O-Ar；其中各Ar独立地为用一个或多个各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基的取代基任选取代的苯基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R3为异丁基、环丙基甲基、3，3，3-三氟丙基、用甲氧基取代的C2-4烷基、CH2-O-Ar或Ar。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R3为Ar。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、 唑基、噻吩基、噻唑基和 
Figure BPA00001423544600282
二唑基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或用一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、 
Figure BPA00001423544600283
唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异 
Figure BPA00001423544600284
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 
Figure BPA00001423544600285
二唑基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个各自独立选自卤基和C1-4烷氧基的取代基任选取代的C1-4烷 基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或用一个或多个卤基取代基任选取代的C1-4烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R4为氢、卤基或用一个或多个卤基取代基任选取代的C1-4烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R4为氢、卤基、甲基、氰基或CF3。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R4为氢、F或CF3。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中Z为O。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中Z为NR9。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中Z为NR9和其中R9为用一个或多个各自独立选自C1-4烷氧基和CF3的取代基任选取代的C1-6烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中R9为C1-3烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案或其它实施方案的任何组合的化合物，其中各R8独立地选自氢或C1-4烷基。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中A1为N、CH、CF或COCH3。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中A2为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中A3为CH或N。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物， 其中A4为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中A2、A3和A4各自独立地为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中A3和A4为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中： 
A2为CH、CF或N；和 
A3与A4各自独立地为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中： 
A1为N、CH、CF或COCH3； 
A2为CH； 
A3为CH或N；和 
A4为CH。 
在另一个实施方案中，本发明涉及任何其它实施方案的化合物，其中C1-6烷基限于C1-4烷基。 
在一个实施方案中，式(I)化合物选自： 
1)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-苯并 
Figure BPA00001423544600301
唑胺， 
2)2-环己基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-苯并 
Figure BPA00001423544600302
唑胺， 
3)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
4)2-环戊基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-苯并 
Figure BPA00001423544600303
唑胺， 
5)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-4-苯并 
Figure BPA00001423544600304
唑胺， 
6)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-吡啶基)-4-苯并 唑胺， 
7)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
8)4-[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-2-苯并 
Figure BPA00001423544600306
唑基]-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙酯， 
9)2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-苯并 
Figure BPA00001423544600307
唑胺， 
10)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
11)2-环己基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
12)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
13)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
14)2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
15)2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
16)2-(2-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
17)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-4-苯并 唑胺， 
18)1-乙酰基-4-[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-2-苯并 
Figure BPA00001423544600312
唑基]-哌啶， 
19)2-[(4-氟苯基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-苯并 唑胺， 
20)N-[4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
21)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基-4-哌啶基)-4-苯并 
Figure BPA00001423544600314
唑胺， 
22)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(2-甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
23)2-(4-氟苯基)-N-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
24)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
25)1-[4-[[2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-4-甲腈， 
26)2-(4-氟苯基)-N-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
27)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
28)2-(1，1-二甲基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-苯并 
Figure BPA00001423544600315
唑胺， 
29)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
30)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
31)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
32)2-[(4-氟苯基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
33)2-(4-氟苯基)-N-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
34)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
35)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-嘧啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
36)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
37)2-(4，4-二氟-1-哌啶基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
38)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-苯氧基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
39)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
40)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
41)1-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
42)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
43)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
44)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
45)2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
46)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(1-甲基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
47)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-[(2-甲基-丙基)硫基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
48)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
49)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-(4-哌啶基-甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
50)1-乙酰基-4-[[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-哌啶， 
51)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
52)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
53)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
54)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
55)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-4-苯并 
Figure BPA00001423544600321
唑胺， 
56)2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
57)2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-4-苯并 
Figure BPA00001423544600322
唑胺， 
58)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
59)2-(环丙基甲基)-1-乙基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
60)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
61)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
62)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
63)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺.2HCl， 
64)1-(1，1-二甲基乙基)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
65)1-(1，1-二甲基乙基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
66)N2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2，4-二胺， 
67)2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
68)1，2-双(2-甲基丙基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
69)1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-甲基丙基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
70)2-(2-甲基丙基)-N-[5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-4-苯并 
Figure BPA00001423544600323
唑胺， 
71)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
72)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-甲基-1-(1-甲基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
73)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
74)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
75)1-乙基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
76)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
77)2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
78)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
79)2-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
80)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
81)N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
82)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
83)2-(1，1-二甲基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
84)2-(3-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(5甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
85)2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
86)2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
87)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
88)2-丁基-N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
89)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-哒嗪基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
90)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
91)6-氟-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
92)6-氟-N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
93)6-氟-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
94)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
95)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
96)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
97)N-[3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
98)N-[3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
99)2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
100)N-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-2-(苯氧基-甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
101)N-[3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
102)2-(环丙基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
103)N-[3，5-二氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
104)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
105)2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
106)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
107)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
108)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
109)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
110)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
111)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-6-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
112)6-氟-2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
113)6-氟-2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
114)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
115)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
116)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3，5-二甲基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
117)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
118)1-[4-[[2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]氨基]-2-甲氧基苯基]-1H-咪唑-4-甲醇， 
119)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
120)2-(2，4-二氟苯基)-N-[2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
121)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
122)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
123)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
124)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
125)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
126)2-(2，5-二氟苯基)-1-乙基-6-氟-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
127)N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
128)2-(2-氯苯基)-6-氟-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
129)2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
130)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-5-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
131)2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
132)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-[4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
133)2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
134)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-胺， 
135)2-(3-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
136)2-[1-(4-氯苯基)乙基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
137)2-[1-(4-氯苯基)环丙基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
138)2-(2-氯苯基)-6-氟-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
139)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
140)2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
141)2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
142)2-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
143)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
144)5-环丙基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
145)6-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
146)4-[[4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯， 
147)5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
148)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
149)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
150)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
151)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
152)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
153)2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
154)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-苯并 
Figure BPA00001423544600351
唑胺， 
155)2-(3-溴-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
156)N-[3-氟-4-(2-碘-4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
157)2-(3-乙氧基苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
158)5-[4-[[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-1-甲基-2(1H)-吡啶酮， 
159)5-[4-[[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮， 
160)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
161)2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
162)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
163)2-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
164)N-[3-[4-[[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基]-乙酰胺， 
165)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
166)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
167)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
168)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
169)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
170)6-氟-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
171)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
172)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺， 
173)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
174)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3，5-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺， 
175)2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
176)2-(3-溴-4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
177)2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
178)2-(3，5-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
179)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
180)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
181)2-(4-氟-3-碘苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
182)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
183)2-(3-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
184)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
185)2-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
186)N-[3-[4-[[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]苯基]-乙酰胺， 
187)2-(3，4-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
188)2-(2，3-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
189)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
190)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
191)2-(3-乙氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
192)2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物， 
193)2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
194)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
195)2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
196)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
197)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
198)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物， 
199)2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
200)2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
201)2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
202)2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
203)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
204)2-(2，4-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
205)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
206)2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
207)2-(2-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
208)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
209)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺， 
210)N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-2-苯基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
211)2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，和 
212)3-[4-[[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-苄腈， 
包括其任何立体化学异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶 剂合物。 
在一个实施方案中，式(I)化合物选自： 
1)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
2)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺.二甲磺酸盐， 
3)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺.二盐酸盐， 
4)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
5)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐， 
6)2-(2，3-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物， 
7)2-(2，3-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
8)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物， 
9)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
10)2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，和 
11)2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
包括其任何立体化学异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。 
在一个实施方案中，式(I)化合物选自： 
1)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 
2)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺， 
3)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物， 
4)2-(2，3-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，和 
5)2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物。 
在一个实施方案中，式(I)化合物为2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，包括其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。 
在一个实施方案中，式(I)化合物为2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺。 
在一个实施方案中，式(I)化合物为2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物。 
在一个实施方案中，式(I)化合物为2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，包括其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。 
以上所呈现目的实施方案的所有可能组合认为包括在本发明的范围内。 
本发明也包括用于制备式(I)化合物及其亚组的方法。在所描述的反应中，可以必要的是保护反应性官能团，例如羟基、氨基或羧基，当在最终产物中需要这些官能团时，以避免其不需要的参与反应。可按照标准实践采用常规保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley and Sons，1999。 
式(I)化合物及其亚组可通过如在下文描述的一系列步骤制备。它们通常自可市售得到的或通过本领域技术人员显而易见的标准方法制备的起始原料制备。本发明化合物也可采用有机化学领域技术人员常用的标准合成方法制备。 
一些典型实例的通用方法制备在以下得到显示： 
实验方法1 
通常，式(I)化合物可如在以下流程1中展现的那样制备，其中所有变量如在下文定义： 
Figure BPA00001423544600401
经式(II-a)中间体与式(III-a)中间体之间的偶合反应，或经式(II-b)中间体与式(III-b)中间体之间的偶合反应可制备式(I)化合物。在流程1中，卤基被定义为Cl、Br或I。该反应可在合适的碱例如Cs2CO3或叔丁醇钠存在下进行。反应可在反应惰性溶剂例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、叔丁醇或二 
Figure BPA00001423544600402
烷中进行。反应通常在包含合适催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和配体例如(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双[二苯基膦](Xantphos)、[1，1’-联萘]-2，2’-二基双[二苯基膦](BINAP)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)或二环己基[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)[1，1’联苯]-2-基]-膦(X-phos)的催化剂***存在下进行。优选地该反应在惰性气氛例如氮气或氩气气氛下进行。通过微波辅助的加热可增强反应速率和产率。 
通过在合适的溶剂或溶剂混合物例如DCM和MeOH中，用N-乙酰基-L-半胱氨酸或硫醇官能化的二氧化硅处理式(I)化合物的溶液，可任选地除去在反应后处理之后存在的微量钯。 
在一种可供选择的方法中，该方法仅当在(III-a)的定义中Y1或Y3为N时有效，经式(II-a)和(III-a)的中间体之间进行芳族亲核取代，可制备其中Y1或Y3为N的式(I)化合物。该反应可在碱性或酸性条件下，例如在HCl或甲磺酸存在下，于反应惰性溶剂例如2-丙醇中进行。通过微波辅助的加热可增强反应速率和产率。 
包含合适官能团的R3基团例如卤基、(保护的)胺、醇或酮可用于在式(I)化合物中结合进一步的取代方式。 
实验方法2 
如在以下流程2中显示的，通过还原式(IV)中间体可制备式(II-a)中间体，其中所有变量如在之前定义。通过常规方法例如还原氢化或用金属或金属盐和酸[例如金属如铁或金属盐如SnCl2与酸例如无机酸(HCl、H2SO4等)或有机酸(乙酸等)]还原，或者用于将硝基转化为相应胺的其它熟知方法，可进行将(IV)还原为(II-a)。 
Figure BPA00001423544600411
实验方法3 
按照流程3，通过式(V)中间体与式(VI)的(未)取代咪唑或***的铜催化反应，也可制备式(II-a)中间体，其中卤基被定义为Br或I和其中所有的其它变量如上文提及的那样定义。反应可在保护性气氛例如N2气氛下进行。搅拌、升高温度(例如在70-200℃之间)和/或压力可增强反应速率。反应通常在有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中进行。任选地，反应在碱例如K2CO3、Cs2CO3或三乙胺 (Et3N)和/或配体例如N，N’-二甲基乙二胺或1，10-菲咯啉存在下进行。铜催化剂例如铜盐如氧化铜(I)、碘化铜(I)或溴化铜(I)可以催化或化学计算量使用。中间体(V)中的氨基可按照标准实践经使用合适的氨基保护基在反应之前加以保护，并可在反应之后脱保护，参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley and Sons，1999。 
实验方法4 
按照流程4，通过将中间体(II-b)中的卤基取代基转化为氨基或掩蔽的氨基官能团，后者可随后转化为氨基，也可制备式(II-a)的中间体。在流程4中，可采用本领域技术人员已知的典型反应条件。在流程4中，卤基被定义为Cl、Br或I，并且所有的其它变量如在上文提及的那样定义。 
实验方法5 
按照流程5，经用式(VI)的(未)取代咪唑或***将式(VII)中间体进行芳族亲核取代，可制备式(IV)中间体，其中卤基被定义为F、Cl或Br并且其中所有的其它变量如在上文提及的那样定义。反应可在保护性气氛例如N2气氛下进行。搅拌、升高温度(例如在70-170℃之间)和/或压力可增强反应速率。反应通常在有机溶剂例如DMSO、DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，于碱例如K2CO3、Cs2CO3或Et3N存在下进行。 
Figure BPA00001423544600431
实验方法6 
按照流程6，经桑德迈尔反应，通过将(II-a)转化为相应的重氮盐，随后用试剂例如KI、CuBr或CuCl处理，可自式(II-a)的中间体制备式(II-b)的中间体。在流程6中可采用本领域技术人员已知的典型反应条件。流程6中的所有变量如在之前那样定义。 
Figure BPA00001423544600432
实验方法7 
按照流程7，经用式(VI)的(未)取代咪唑或***将其中A1和/或A3为N的中间体(VIII)进行芳族亲核取代，其中LG被定义为F、Cl、Br或NO2，其中卤基被定义为Br或I，并且其中所有其它变量如在上文那样定义，可制备其中A1和/或A3为N，从而称为式(II-b1)中间体的式(II-b)中间体。反应可在与对实验方法5描述的类似条件下进行。 
Figure BPA00001423544600441
实验方法8 
按照流程8，经在反应惰性溶剂例如THF和任选地在合适的碱例如Et3N存在下将中间体(IX)酰化得到中间体(X)，也可制备其中X表示CH，从而称为式(II-b2)中间体的式(II-b)中间体。随后经在反应惰性溶剂例如DMF和合适的碱例如Cs2CO3或K2CO3存在下，并且任选地在催化量的碘化物盐例如KI或NaI存在下，用式(XI)中间体将式(X)中间体烷基化，可制备式(XII)中间体。中间体(XII)与氨源例如乙酸铵(NH4OAc)进行缩合反应随后得到式(II-b2)化合物。在流程8中，卤基被定义为Cl、Br或I，卤基2被定义为Cl或Br，并且所有其它变量如在上文提及的那样定义。 
Figure BPA00001423544600451
为了构建式(II-b2)中间体中的咪唑环，引入R2和R1的顺序可以颠倒。该类型反应在US2006/0004013中对于1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑得到描述。 
实验方法9 
按照流程9，通过用式(XIV)中间体将中间体(XIII)酰化，随后缩合，可制备其中R3与杂环碳连接，并且其中Z为N-R9，从而称为式(III-a1)中间体的式(III-a)中间体。酰化反应可在溶剂例如吡啶或反应惰性溶剂例如DMF中进行。反应可在碱例如Et3N存在下进行。通过在溶剂例如乙酸中加热粗品酰化产物，可进行随后的缩合反应。在流程9中，卤基被定义为Cl、Br或I，并且所有其它变量如在之前那样定义。 
Figure BPA00001423544600461
以类似的缩合方法，通过采用式R3-COOH的羧酸可直接使中间体(XIII)缩合为中间体(III-a1)。该反应可在脱水条件下例如在溶剂如多磷酸中加热进行。 
实验方法10 
通过用式(XV)的醛处理式(XIII)的中间体，也可制备式(III-a1)的中间体。反应通常可在还原剂例如焦亚硫酸钠存在下进行。按照流程10，反应通常可在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中进行。在流程10中，卤基被定义为Cl或Br并且所有其它变量如在之前提及的那样定义。 
Figure BPA00001423544600462
实验方法11 
通过用式(XV)的醛处理式(XVI)的中间体，也可制备式(III-a1)的中间体。该反应可在还原剂例如连二亚硫酸钠存在下进行。反应通常可在反应惰性溶剂例如乙醇中进行。在流程11中，卤基被定义为Cl或 Br并且所有其它变量如在上文提及的那样定义。 
Figure BPA00001423544600471
实验方法12 
或者，也可自其中R9为H的式(IIIa1)中间体，从而称为式(III-a3)的中间体制备其中R9为不同于H的式(III-a1)中间体，从而称为式(III-a2)的中间体。如在流程12中描述的那样，基团R9a可经N-烷基化引入，导致主要形成式(III-a2)的中间体，其中R9a为如之前那样定义的除氢以外的取代基。 
Figure BPA00001423544600472
实验方法13 
如在流程13中显示的那样，经还原式(XVI)的中间体可制备式(XIII)的中间体，其中卤基被定义为Br或Cl并且其中所有其它变量如之前那样定义。通过常规方法例如还原氢化或用金属或金属盐和酸[例如金属如铁或金属盐如SnCl2与酸例如无机酸(盐酸、硫酸等)或有机酸(乙酸等)]还原，或者用于将硝基转化为相应胺的其它熟知方法，可进行将(XVI)还原为(XIII)。 
Figure BPA00001423544600481
实验方法14 
如在以下流程14中显示的那样，经用式R9-NH2的胺将式(XVII)的中间体进行取代反应，可制备式(XVI)的中间体，其中卤基被定义为Br、I或Cl，其中卤基2被定义为F、Cl或Br，并且其中所有其它变量如之前那样定义。 
Figure BPA00001423544600482
实验方法15 
可如在流程15中显示的那样，制备其中R3与杂环碳连接和Z为N-R9，从而称为式(III-b1)中间体的式(III-b)中间体。在第一个步骤中，用活化的羧酸衍生物例如酰氯将中间体(XVIII)酰化，得到中间体(XIX)，后者可被缩合为式(XX)的中间体。或者，经在脱水条件下，例如在溶剂如多磷酸中加热，使式(XVIII)的中间体与式R9-COOH的羧酸缩合，也可进行中间体(XX)的一步法制备。 
在反应惰性溶剂例如甲苯或(甲基)四氢呋喃中，用碱例如六甲基二硅烷基氨基化锂将式(XX)的中间体脱质子，随后用烷基化剂例如CH3I处理，导致形成式(XXI)的中间体。 
经还原氢化或用还原剂例如在乙酸中的铁处理(XXI)或用于将硝 基转化为相应胺的其它熟知方法还原式(XXI)的中间体，得到所需要的式(III-b1)中间体。 
在流程15中，所有变量如在之前提及的那样定义。 
Figure BPA00001423544600491
实验方法16 
或者，可如在以下流程16中阐述的那样制备式(III-b1)的中间体。通常在反应惰性溶剂例如甲苯或(甲基)四氢呋喃中，用碱例如六甲基二硅烷基氨基化锂将式(XXII)的中间体脱质子，随后用烷基化剂例如CH3I处理，导致形成式(XXIII)的中间体。用卤化剂例如三氯氧磷(POCl3)处理式(XXIII)的中间体，得到式(XXIV)的中间体。该中间体可经与胺、醇、硫醇反应或经用芳基-或烷基-硼酸酯进行Suzuki反应转化为式(XXV)的中间体。如在流程15中显示的那样，经还原氢化或用还原剂例如在乙酸中的铁处理式(XXV)的中间体或用于将硝基转化为相应胺的其它已知方法还原式(XXV)的中间体，得到所需要的式(III-b1)中间体。在流程16中，所有变量如在之前提及的那样定义。 
Figure BPA00001423544600501
实验方法17 
也可如在流程17中阐述的那样制备式(III-a1)的中间体。式(XIII)的中间体与尿素、羰基二咪唑、光气或光气等同物例如双光气或三光气缩合，得到式(XXVI)的中间体。用卤化剂例如POCl3处理式(XXVI)的中间体，得到式(XXVII)的中间体。式(XXVII)的中间体可经与胺、醇、硫醇反应或经用芳基-或烷基-硼酸酯进行Suzuki反应转化为式(III-a1)的中间体。在流程17中，卤基被定义为Br、I或Cl，并且所有其它变量如在之前提及的那样定义。在流程17中的所有反应步骤可通过采用本领域技术人员已知的典型反应条件进行。 
实验方法18 
可如在以下流程18中阐述的那样制备其中R3被限于C1-6烷硫基和其中Z为N-R9的式(III-a)中间体，从而称为式(III-a3)的中间体。经在反应惰性溶剂例如THF中加热，式(XIII)的中间体与硫脲或1，1’-硫代羰基二咪唑缩合，得到式(XXVIII)的中间体。接着，在碱例如K2CO3存在下，例如用C1-6烷基碘化物可将式(XXVIII)的中间体烷基化。该反应步骤通常可在反应惰性溶剂例如丙酮中进行，得到式(III-a3)的中间体。在流程18中，卤基被定义为Br、I或Cl，R3a被定义为C1-6烷硫基，并且所有其它变量如在上文提及的那样定义。 
Figure BPA00001423544600511
实验方法19 
可如在以下流程19中阐述的那样制备其中R3与杂环碳连接并且其中Z为O的式(III-a)中间体，从而称为式(III-a4)的中间体。用活化的羧酸衍生物例如具有式R3-COCl的酰氯将式(XXIX)的中间体酰化，得到式(XXX)的中间体。接着，式(XXX)的中间体可被O-芳化为式(III-a4)的苯并 
Figure BPA00001423544600512
唑中间体。在流程19中，卤基被定义为Br、I或Cl，卤基2被定义为Cl、Br或I，并且所有其它变量如之前那样定义。 
实验方法20 
按照流程20，通过将其中卤基被定义为Cl、Br或I，并且其中所有其它变量如在上文提及的那样定义的式(III-a)中间体中的卤基取代基转化为氨基或掩蔽的氨基官能团，后者可随后转化为氨基，也可制备式(III-b)的中间体。在流程20中可采用本领域技术人员已知的典型熟知反应条件。 
Figure BPA00001423544600522
实验方法21 
按照在实验方法1下描述的条件，自式(XXVII)的中间体与式(II-a)中间体之间的偶合反应开始，得到式(XXXI)的中间体，随后经与胺、醇、硫醇反应或经用芳基-或烷基-硼酸酯进行Suzuki反应将(XXXI)转化为式(I-a)的化合物，可制备其中Z为N-R9的式(I)化合物，从而称为式(I-a)的化合物。通过采用本领域技术人员已知的典型反应条件，可进行流程21中的该最后反应。 
Figure BPA00001423544600531
实验方法22 
按照在实验方法1下描述的条件，自式(XVI)的中间体与式(II-a)中间体之间的偶合反应开始，得到式(XXXII)的中间体，可制备其中R3与杂环碳连接，并且其中Z为N-R9的式(I)化合物，从而称为式(I-b)的化合物。按照在实验方法11下描述的条件，可将式(XXXII)的中间体直接转化为式(I-b)的化合物，或者按照在实验方法13下描述的条件可首先将(XXXII)还原为式(XXXIII)的中间体，随后按照在实验方法10下描述的条件将(XXXIII)转化为式(I-b)的化合物。 
Figure BPA00001423544600541
式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVII)、(XXII)和式(XXIX)的中间体为市售可得到的或者可易于由本领域技术人员制备。 
当必要或需要时，可以任何顺序进行任何一个或多个以下的另外步骤： 
式(III-a)或(III-b)的中间体和式(I)化合物、其任何亚组、加成盐、溶剂合物及其立体化学异构体形式可采用本领域的已知方法转化为本发明的另外中间体和化合物。 
为了得到化合物的HCl盐形式，可采用本领域技术人员已知的几种方法。在典型方法中，例如可将游离碱溶解于DIPE或Et2O中并可随后滴加在2-丙醇中的6N HCl溶液或在Et2O中的1N HCl溶液。混合物通常被搅拌10分钟，之后可滤出产物。通常将HCl盐真空干燥。 
本领域技术人员应意识到，在以上描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基封闭。如果中间体化合物的官能团用保护基封闭，它们可在反应步骤之后脱保护。 
药理学 
已经发现本发明化合物调节γ-分泌酶活性。本发明化合物及其药学上可接受的组合物因此可用于治疗或预防阿尔兹海默病(AD)、创伤性脑损伤、轻度认知损害(MCI)、衰老、痴呆、具有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地为阿尔兹海默病。 
本文中使用的术语“调节γ分泌酶活性”是指通过γ分泌酶-复合物对APP加工的作用。优选，是指作用，其中不施用所述化合物可基本上保持APP加工的整体速度，但其中加工产物的相对量发生改变，更优选按产生的Aβ42-肽的量减少的方式改变。例如，可产生不同的Abeta类物质(例如较短氨基酸序列的Abeta-38或其它Abeta肽类物质而非Abeta-42)或产物的相对量不同(例如Abeta-40与Abeta-42的比例改变，优选增加)。 
之前已表明，γ分泌酶复合物还涉及Notch蛋白加工。Notch为在发育过程中起关键作用的信号蛋白(例如Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129综述)。对于γ分泌酶调节剂在治疗中的用途，不干扰γ分泌酶活性的Notch加工活性以避免预计的有害副作用似乎特别有利。虽然因伴随的Notch加工抑制导致γ分泌酶抑制剂显示副作用，但γ分泌酶调节剂可具有选择性减少高度聚集和神经毒性形式的Aβ即Aβ42产生而不减少较小聚集性较低形式的Aβ即Aβ38和无伴随抑制Notch加工的优点。因此，优选不影响γ分泌酶复合物的Notch加工活性的化合物。 
本文中使用的术语“治疗”是指其中可能存在延缓、妨碍、抑制或终止疾病进行但无需显示所有症状消除的所有方法。 
本发明涉及用作药物的通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。 
本发明也涉及用于治疗或预防选自阿尔兹海默病、创伤性脑损伤、轻度认知损害、衰老、痴呆、具有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样血管 病、多梗塞性痴呆或唐氏综合征的疾病或病症的通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。 
本发明也涉及用于治疗或预防选自AD、MCI、衰老、痴呆、具有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆或唐氏综合征的通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。 
在一个实施方案中，所述疾病或病症优选地为阿尔兹海默病。 
本发明也涉及用于治疗所述疾病的通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。 
本发明也涉及用于治疗所述疾病的通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。 
本发明也涉及用于治疗或预防，具体地讲用于治疗γ-分泌酶介导的疾病或病症的通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。 
本发明也涉及通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备药物中的用途。 
本发明也涉及通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节γ-分泌酶的活性。 
本发明也涉及通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防任何一种上文所提及的疾病病症。 
本发明也涉及通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗任何一种上文所提及的疾病病症。 
在本发明中，尤其优选通过合适测定例如用于以下实施例的测定测得的抑制Aβ42-肽产生的IC50值小于1000nM，优选小于100nM，更优选小于50nM，甚至更优选小于20nM的式(I)化合物或其任何亚 组。 
本发明化合物可给予哺乳动物，优选人，用于治疗或预防前文中所述任一疾病。 
考虑到式(I)化合物的实用性，提供了治疗患前文中所述任一疾病的温血动物包括人的方法，或预防患前文中所述任一疾病的温血动物包括人的方法。 
所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选经口给予温血动物包括人有效量的式(I)化合物及其立体异构体形式和药学上可接受的加成盐或溶剂合物。 
治疗此类疾病的技术人员可由下文中给出的试验结果决定每日有效治疗量。每日有效治疗量为约0.005mg/kg-50mg/kg，尤其是0.01mg/kg-50mg/kg体重，更尤其是0.01mg/kg-25mg/kg体重，优选约0.01mg/kg-约15mg/kg，更优选约0.01mg/kg-约10mg/kg，甚至更优选约0.01mg/kg-约1mg/kg，最优选约0.05mg/kg-约1mg/kg体重。获得疗效需要的本文中又称为活性成分的本发明化合物的量自然根据具体情况变化，例如使用的具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状态，和所治疗的具体病症或疾病。 
治疗方法还可包括按每日1-4次摄取的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在给药前配制本发明化合物。如下文中所述，通过已知方法，用熟知和容易得到的成分制备合适的药用制剂。 
可将适合治疗或预防阿尔兹海默病或其症状的本发明化合物单独或与一种或多种其它治疗药物联合给予。联合疗法包括给予含式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物的单一药物剂量制剂，和通过其自身单独的药物剂量制剂给予式(I)化合物和其它各治疗药物。例如，可通过单一口服剂量组合物例如片剂或胶囊剂将式(I)化合物和治疗药物一起给予患者，或可通过单独的口服剂量制剂给予各药物。 
虽然可以单独给予活性成分，但优选按药用组合物提供。 
因此，本发明还提供药用组合物，该组合物含药学上可接受的载 体和作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物。 
在与组合物的其它成分配伍和对其接受者无害的意义上，载体或稀释剂必须是“可接受的”。 
为便于给药，可将主题(subject)化合物配制为用于给药目的的各种药物形式。可将本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式，或其任何亚组或组合配制为用于给药目的的各种药物形式。作为合适的组合物，可引用通常用于全身给药的所有组合物。 
为制备本发明药用组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物，任选加成盐形式与药学上可接受的载体组合在充分混合的混合物中，载体可为多种形式，取决于给药需要的制剂形式。需要这些药用组合物为适合尤其是口服、直肠、皮下、肠胃外注射或吸入给药的单位剂型。例如，在制备口服剂量形式的组合物中，可使用任何普通药物介质，例如在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏剂、乳液和溶液的情况下，使用水、二醇、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，使用固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最佳的口服剂量单位形式，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，尽管还包括其它成分例如助溶的成分，但载体通常至少大部分含无菌水。例如，可制备注射液，其中载体含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。例如，可制备注射液，其中载体含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。可在油中配制含式(I)化合物的注射液，以使作用延长。用于该目的的合适的油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸的甘油酯和这些油和其它油的混合物。也可制备注射混悬液，在该情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括预定临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合皮下给药的组合物中，载体任选含渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与较小比例的任何性 质的合适添加剂组合，添加剂不引入对皮肤的明显损害作用。所述添加剂可促进给予皮肤药物和/或可有助于制备需要的组合物。可按各种方法例如透皮贴剂、定点制剂(spot-on)、软膏剂给予这些组合物。因它们的水溶性比相应的碱或酸形式增大，式(I)化合物的酸或碱加成盐更适合制备含水组合物。 
尤其有利，配制便于给药和剂量均一的单位剂量形式的前述药用组合物。本文中使用的单位剂量形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，各单位含经计算可产生需要的疗效的预定量的活性成分和组合在一起的需要的药物载体。此类单位剂量形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其隔离的多个单位。 
因为本发明化合物为活性可经口给药的化合物，用于经口给药的含所述化合物的药用组合物尤其有利。 
为提高式(I)化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，尤其是羟基烷基取代的环糊精例如2-羟基丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精可能有利。助溶剂例如醇也可改善本发明化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性。 
根据给药方式，药用组合物优选含0.05-99％重量，更优选0.1-70％重量，甚至更优选0.1-50％重量的式(I)化合物，和1-99.95％重量，更优选30-99.9％重量，甚至更优选50-99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量计。 
以下实施例举例说明本发明。 
实施例
在下文，术语“DCM”表示二氯甲烷，“MeOH”表示甲醇，“LCMS”表示液相色谱/质谱，“HPLC”表示高效液相色谱，“sol.”表示溶液，“sat.”表示饱和的，“aq.”表示水溶液，“r.t.”表示室温，“AcOH”表示乙酸，“m.p.”表示熔点，“RP”表示反相，“BDS”表示碱减活化的二氧化硅， “min”表示分钟，“h”表示小时，“I.D.”表示内径，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“Et3N”表示三乙胺，“BINAP”表示[1，1’-联萘]-2，2’-二基双[二苯基膦](外消旋的)，“EtOH”表示乙醇，“eq”表示当量，“r.m.”表示反应混合物，“DIPE”表示二异丙基醚；“q.s.”表示适量，“DMA”表示N，N-二甲基乙酰胺，“NMP”表示N-甲基-2-吡咯烷酮，“TFA”表示三氟乙酸，“THF”表示四氢呋喃，“DMSO”表示二甲基亚砜，“mCPBA”表示3-氯过氧苯甲酸，“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，“LiHMDS”表示六甲基二硅烷基氨基化锂，“X-Phos”表示二环己基[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)[1，1’-联苯]-2-基]膦，“DCE”表示1，2-二氯乙烷，“HBTU”表示六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并***-1- 
Figure BPA00001423544600601
3-氧化物，“Pd(PPh3)4”表示四(三苯基膦)合钯，“Pd(OAc)2”表示二乙酸钯(2+)，“PdCl2(PPh3)2”表示双(三苯基膦)二氯化钯；和“Pd2(dba)3”表示三[μ-[(1，2-η:4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯。 
A.中间体的制备 
实施例A1 
a)中间体1的制备 
使1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(50g，0.26mol)、4-甲基-1H-咪唑(43.77g，0.53mol)和K2CO3(36.84g，0.26mol)在DMSO(500ml)中的混合物于高压釜中，在N2气氛下，在150℃下反应6小时。每一次用50g的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯将该反应重复两次。接着，将3批反应混合物(总计150g的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯)一起后处理。将混合物倾出倒入到61冰水中。滤出固体并用H2O洗涤。使固体溶解于DCM中并用H2O洗涤该溶液。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。经玻璃滤器上的硅胶纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-97/3)。收集产物流分并蒸发溶剂。使残余物悬浮于DIPE中，滤出并在烘箱中 干燥。产率：48.54g的中间体1(26％)。 
b)中间体2a和中间体2的制备 
Figure BPA00001423544600611
使中间体1(13.2g，56.6mmol)溶于MeOH(250ml)中。向溶液中加入Pd/C(0.5g)并在H2(常压)下，于50℃下搅拌得到的悬浮液过夜。在吸收H2(1当量)后，滤除催化剂。蒸发有机层，得到中间体2a(游离碱)。使中间体2a溶于HCl/EtOH溶液中并搅拌30分钟。真空除去溶剂。使残余物自含有小量石油醚的EtOH中结晶，得到期望的产物。产率：4.7g的中间体2(41％)。 
实施例A2 
a)中间体3和中间体4(区域异构体)的制备 
Figure BPA00001423544600612
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821mg，4.8mmol)、5-甲基-1H-1，2，4-***(800mg，9.63mmol)、K2CO3(4.8mmol)和DMSO(8ml)的混合物于120℃下搅拌1小时。在冷却后，将反应混合物倾入到冰水中。滤出固体，用水洗涤并于50℃下真空干燥。产率：0.554g的中间体3(49％)。水层用NaCl饱和，用DCM萃取并干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM)纯化。收集需要的流分并蒸发溶剂。产率：0.147g的中间体4(13％)。 
b)中间体5的制备 
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入到Pd/C 10％(150mg)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(1ml)和中间体3(550mg，2.348mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收3当量的H2。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液并将残余物悬浮于DIPE中，滤出并真空干燥。产率：0.350g的中间体5(73％)。 
实施例A3 
a)中间体6和中间体7(区域异构体)的制备 
Figure BPA00001423544600622
将3，4-二氟-硝基苯(15.7g，96.7mmol)、5-甲基-1H-1，2，4-***(9.94g，116mmol)、K2CO3(20g，145mmol)和DMF(150ml)的混合物于75℃下搅拌2小时。在冷却后，将反应混合物倾入到冰水中。滤出沉淀并用水洗涤。使生成的固体自H2O/MeOH重结晶，得到为一水合物固体的中间体6(产率：9.2g，43％)和母液。真空浓缩母液，得到包含44％中间体6和55％中间体7的3.1g残余物。 
b)中间体8的制备 
Figure BPA00001423544600623
在N2气氛下，将MeOH(150ml)加入到Pd/C 10％(2g)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(1ml)和中间体6(9.1g，37.9mmol)。 在H2气氛下，于50℃下搅拌反应混合物直到吸收3当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并蒸发滤液。在DCM与H2O之间分配残余物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。产率：7.23g的中间体8(99％)。 
c)中间体9的制备 
Figure BPA00001423544600631
在N2气氛下，将MeOH(150ml)加入到Pd/C 10％(1g)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(0.5ml)和以4/5比例存在的中间体6与中间体7的混合物(3.1g，12.9mmol)。在H2气氛下，于50℃下搅拌反应混合物直到吸收3当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并蒸发滤液。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544600632
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：1.2g的中间体9(48％)。 
实施例A4 
a)中间体10的制备 
Figure BPA00001423544600633
将在EtOH中的8M甲胺溶液(100ml，0.8mol)加入到1-溴-3-氟-2-硝基-苯(19.8g，90mmol)中，在水浴上冷却。于室温下搅拌反应混合物过夜。然后，蒸发溶剂并在水与DCM之间分配残余物。干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤并真空浓缩。产率：20g的中间体10(96％)，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体11的制备 
Figure BPA00001423544600641
将中间体10(20g，86.6mmol)和铁粉(15g，269mmol)加入到AcOH(150ml)中，并搅拌得到的悬浮液且于60℃下加热1小时。真空浓缩反应混合物并在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：14g的中间体11(80％)，其如此用于下一个反应步骤。 
c)中间体12的制备 
Figure BPA00001423544600642
将Et3N(8.1g，80mmol)加入到中间体11(10g，39.8mmol)在DCM(250ml)中的溶液中。于室温下滴加4-氟-苯甲酰氯(5.5g，34.7mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水洗涤反应混合物并干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。使残余物溶于AcOH(100ml)中，并加入浓的HCl水溶液(3ml)。在100℃下搅拌反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物并使残余物溶于DCM中且用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：12g的中间体12，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A5 
a)中间体13的制备 
Figure BPA00001423544600643
将中间体11(3g，14.9mmol)和尿素(1g，17.9mmol)在THF(30ml)中的混合物于60℃下搅拌3小时。接着，真空浓缩反应混合物并经硅 胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH从99.5/0.5-99/1)纯化残余物。收集需要的流分并蒸发溶剂。产率：3.4g的中间体13(100％)。 
b)中间体14的制备 
Figure BPA00001423544600651
将POCl3(27.9ml，299mmol)缓慢加入到中间体13(3.4g，14.9mmol)中，同时在冰上冷却并搅拌。然后于100℃下加热反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物。产率：3.1g的粗品中间体14，其如此用于下一个反应步骤。 
c)中间体15的制备 
将中间体14(800mg)、NaOH(391mg，9.78mmol)和4，4-二氟哌啶盐酸盐(616mg，3.91mmol)在THF(10ml)中的混合物在微波辐射下于150℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并加入饱和NH4Cl水溶液。用DCM萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式层析(洗脱液：EtOAc/庚烷从10/90-50/50)纯化残余物。收集需要的流分并蒸发溶剂。产率：0.2g的中间体15。 
实施例A6 
中间体16的制备 
Figure BPA00001423544600653
将中间体14(1g)、NaOH(489mg，12.2mmol)和苯酚(460mg，4.89 mmol)在THF(10ml)中的混合物在微波辐射下于110℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并加入饱和NH4Cl水溶液。用DCM萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式层析(洗脱液：EtOAc/庚烷从10/90.5-50/50)纯化残余物。收集需要的流分并蒸发溶剂。产率：0.2g的中间体16。 
实施例A7 
中间体17的制备 
将中间体11(1g，4.97mmol)和1，1’-硫代羰基二咪唑(1.15g，6.47mmol)在THF(20ml)中的混合物在微波辐射下于125℃下加热1.5小时。使反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物溶于丙酮(30ml)中并加入1-碘-2-甲基-丙烷(1.83g，9.95mmol)和K2CO3(1.37g，9.95mmol)。将反应混合物在微波辐射下于100℃下加热0.5小时。使反应混合物冷却并在DCM和水之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM)纯化残余物。收集需要的流分并蒸发溶剂。产率：0.6g的中间体17(33％)。 
实施例A8 
a)中间体18的制备 
Figure BPA00001423544600662
将异丙胺(12.9g，218mmol)加入到1-溴-3-氟-2-硝基-苯(8.0g，36mmol)在EtOH(40ml)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物过夜。然后蒸发溶剂并在水与DCM之间分配残余物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。产率：8.3g的中间体18(88％)，其如此用于下 一个反应步骤。 
b)中间体19的制备 
Figure BPA00001423544600671
将中间体18(8.3g，32mmol)和铁粉(8.95g，160mmol)加入到AcOH(50ml)中并搅拌得到的悬浮液且于60℃下加热1小时。真空浓缩反应混合物并在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：7.5g的中间体19(100％)，其如此用于下一个反应步骤。 
c)中间体20的制备 
将4-氟-苯甲醛(2.28g，18.3mmol)和Na2S2O5(3.73g，19.6mmol)加入到中间体19(3g，13.1mmol)在DMA(50ml)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物过夜。然后将反应混合物倾入到水中，这导致形成固体沉淀。滤出固体，用水洗涤并悬浮于DIPE中。滤出生成的固体，用DIPE洗涤并干燥。产率：2.3g的中间体20(53％)。 
实施例A9 
a)中间体21的制备 
Figure BPA00001423544600673
将Et3N(2.02g，20mmol)和4-氟-苯甲酰氯(1.58g，10mmol)加入到3-硝基-苯-1，2-二胺(1.53g，10mmol)在DCM(50ml)和CH3CN(25ml)中的溶液中并于室温下搅拌反应混合物2小时。用DCM稀释反应 混合物并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。将残余物悬浮于DIPE中并滤出生成的固体且真空干燥。产率：2.3g的中间体21(84％)。 
b)中间体22的制备 
Figure BPA00001423544600681
将中间体21(1.35g，4.9mmol)和浓HCl水溶液(0.5ml)加入到AcOH(15ml)中，并搅拌得到的混合物且在微波辐射下于150℃下加热0.5小时。使反应混合物冷却至室温，导致形成沉淀。滤出沉淀，先后用AcOH和DIPE洗涤并然后真空干燥。产率：1g的中间体22(69％)。 
c)中间体23的制备 
Figure BPA00001423544600682
在N2气氛下，于0℃下，向中间体22(290mg，0.99mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加LiHMDS在THF中的1M溶液(2.96ml，2.96mmol)。于0℃下搅拌反应混合物30分钟，并然后加入CH3I(210mg，1.48mmol)。于55℃下搅拌反应混合物过夜。使混合物冷却，然后用盐水洗涤并分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。使残余物悬浮于DIPE中。滤出生成的固体，用DIPE洗涤并干燥。产率：160mg的中间体23(60％)。 
d)中间体24的制备 
Figure BPA00001423544600683
将中间体23(150mg，0.55mmol)和铁粉(162mg，2.9mmol)加入到AcOH(10ml)中，并搅拌得到的悬浮液且于60℃下加热1小时。真 空浓缩反应混合物并在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：120mg的中间体24(90％)，其如此用于下一个反应步骤。 
e)中间体52的制备 
Figure BPA00001423544600691
从3-硝基-苯-1，2-二胺和2，4-二氟-苯甲酰氯开始，按照如在实施例A9中描述的方法制备中间体46。 
实施例A10 
中间体24的制备 
Figure BPA00001423544600692
将不锈钢高压釜加入中间体12(370mg，1.21mmol)、氧化铜(I)(10mg)和NH3在二 
Figure BPA00001423544600693
烷中的0.5M溶液(30ml，15mmol)。密闭高压釜并于150℃下加热反应混合物18小时。然后冷却反应混合物，加入饱和NH4OH水溶液(5ml)并于150℃下加热反应混合物另外18小时。使反应混合物冷却并真空浓缩。在DCM与饱和NH4Cl水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：240mg的中间体24(82％)，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A11 
a)中间体25的制备 
Figure BPA00001423544600701
在N2气氛下，于0℃下，将LiHMDS在THF中的1M溶液(4.94ml，4.94mmol)滴加入到中间体22(290mg，0.99mmol)在THF(15ml)中的溶液中。于0℃下搅拌反应混合物30分钟，并然后加入2-碘丙烷(1.68g，9.9mmol)。在55℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物转移至微波小瓶中并加入另外量的LiHMDS在THF中的1M溶液(2ml，2mmol)和2-碘丙烷(0.84g，5mmol)。搅拌反应混合物并在微波辐射下，于150℃下加热4小时。冷却混合物，然后用盐水洗涤并分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：50mg的中间体25(17％). 
b)中间体26的制备 
Figure BPA00001423544600703
将中间体25(50mg，0.167mmol)和铁粉(49mg，0.88mmol)加入到AcOH(4ml)中，并搅拌得到的悬浮液且于60℃下加热1小时。真空浓缩反应混合物并在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：40mg的中间体26(89％)，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A12 
a)中间体27的制备 
Figure BPA00001423544600711
将在NMP(100ml)中的4-溴-2-氯嘧啶(5g，25.8mmol)、4-甲基-1H-咪唑(4.25g，51.7mmol)和K2CO3(10.72g，77.5mmol)于85℃下加热过夜。在DCM与水之间分离混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。向残余物中加入水并经过滤收集生成的沉淀且真空干燥。产率：4.7g的中间体27(76％)。 
b)中间体28的制备 
Figure BPA00001423544600712
将在甲苯(40ml；先前去氧)中的2-甲基-2-丙醇钠盐(1.69g，17.6mmol)、BINAP(195mg，0.314mmol)、Pd2(dba)3(287mg，0.31mmol)、中间体27(3g，12.5mmol)和二苯甲酮亚胺(2.27g，12.5mmol)搅拌并于120℃下加热4小时。在DCM与水之间分离混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。产率：3.4g的粗品中间体28。 
c)中间体29的制备 
Figure BPA00001423544600713
将1N HCl水溶液(11ml，11mmol)加入到中间体28(3.4g，4.1mmol)在THF(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空蒸发溶剂并在DCM与水之间分离残余物，用NH4OH水溶液碱化直到pH 10。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从98/2-95/5)纯化产物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.36g的中间体29(16％的收率经2步)。 
实施例A13 
a)中间体30的制备 
Figure BPA00001423544600721
在N2流下，将CuI(8.25g，43mmol)加入到5-溴-吡啶-2-基胺(5g，28.9mmol)、4-甲基-1H-咪唑(5.9g，72mmol)和Cs2CO3(9.4g，28.9mmol)在DMSO(100ml)中的溶液中。于130℃下加热反应混合物2夜并然后冷却。加入CH3CN，形成蓝色沉淀，经过滤除去。减压浓缩滤液，并在DCM与水之间分离残余物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从98/2-95/5)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.628g的中间体30。减压浓缩水层直到沉淀出一些另外的产物，滤出并真空干燥，得到0.16g的中间体30。 
实施例A14 
a)中间体31和中间体32(区域异构体)的制备 
在N2流下，将CuI(2.64g，13.9mmol)加入到2-溴-吡啶-5-基胺(6g，34.7mmol)、5-甲基-1H-1，2，4-***(4.03g，48.5mmol)和Cs2CO3(22.6g，69.4mmol)在DMF(50ml)中的溶液中。于120℃下加热反应混合物2夜并然后冷却且真空浓缩。在DCM与水之间分离残余物。用NaCl饱和水相并用DCM和MeOH进一步萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空蒸发溶剂。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544600723
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：1150mg的中间体32(19％)和1500mg的中间体31(25％)。 
实施例A15 
a)中间体33的制备 
Figure BPA00001423544600731
在N2气氛下，将MeOH(100ml)加入到Pt/C 5％(1g)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(2ml)和4-氨基-2-溴-3-硝基-吡啶(3.5g，16mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收3当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并真空浓缩滤液。产率：1.8g的中间体33(63％)，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体34的制备 
Figure BPA00001423544600732
将中间体33(1.8g，9.57mmol)和4-氟-苯甲酸(1.34g，9.57mmol)在多磷酸(25g)中的混合物搅拌并于180℃下加热1小时。使反应混合物冷却至室温并加入水。用K2CO3中和得到的溶液并滤出生成的沉淀且用水洗涤。产率：1g的粗品中间体34，其如此用于下一个反应步骤。 
c)中间体35的制备 
Figure BPA00001423544600733
将中间体34(825mg，2.8mmol)、CH3I(400mg，2.8mmol)和K2CO3(830mg，6mmol)加入到DMF(25ml)中。于50℃下搅拌得到的混合物1小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。在DCM与水之间分离残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544600734
C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)； 流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：180mg的中间体35(21％)。 
实施例A16 
a)中间体36的制备 
Figure BPA00001423544600741
将Et3N(0.78ml，5.7mmol)于0℃下加入到2，4-二氯-3-硝基吡啶(cas 5975-12-2)(1g，5.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。然后加入异丙胺(0.444ml，5.2mmol)并搅拌反应混合物5分钟。用EtOAc稀释反应混合物并用水和盐水洗涤得到的混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-99/1)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：1.1g的中间体36(98％)。 
b)中间体37的制备 
Figure BPA00001423544600742
将4-氟苯甲醛(589mg，4.74mmol)和Na2S2O4(3.0g，17.2mmol)加入到中间体36(930mg，4.31mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中。在微波条件下于160℃下加热反应混合物45分钟。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。蒸发滤液并经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-96/4)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：450mg的中间体37(36％)。 
实施例A17 
a)中间体38的制备 
Figure BPA00001423544600751
将Na2S2O5(1.64g，8.62mmol)和4-氟-苯甲醛(891mg，7.18mmol)加入到3-溴-5-三氟甲基-1，2-二氨基苯(1.65g，6.47mmol)在DMA(40ml)中的溶液中。于70℃下搅拌反应混合物过夜。然后使反应混合物冷却至室温并倾入到水中。滤出固体，用水洗涤并悬浮于DIPE和数滴2-丙醇中。滤出生成的固体，用DIPE洗涤并干燥。产率：1.95g的中间体38(84％)。 
b)中间体39的制备 
Figure BPA00001423544600752
在N2气氛下，于室温下，将LiHMDS在THF中的1M溶液(9.2ml，9.2mmol)滴加入到中间体38(1.65g，4.6mmol)在THF(50ml)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物30分钟并然后加入CH3I(3.26g，23mmol)。于室温下搅拌反应混合物1小时并然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544600753
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：720mg的中间体39(42％)。 
实施例A18 
中间体40的制备 
Figure BPA00001423544600761
将4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(682mg，3mmol)和Na2S2O5(741mg，3.9mmol)加入到中间体11(603mg，3mmol)在DMA(15ml)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-98/2)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：840mg的中间体40，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A19 
a)中间体42的制备 
Figure BPA00001423544600762
将甲酸(12.8ml，340mmol)和乙酸酐(8.54ml，(91mmol)的混合物在室温下搅拌40分钟。接着，滴加3-氨基-6-溴-2-甲氧基-吡啶(5g，24.6mmol)在THF(30ml)中的溶液并于60℃下搅拌得到的反应混合物过夜。冷却反应混合物并倾入到冰水中，导致生成固体沉淀。滤出固体，用水洗涤并干燥。产率：5.2g的中间体42(76％)。 
b)中间体43的制备 
将1-氯-丙-2-酮(4.34g，46.9mmol)滴加入到中间体42(5.2g，18.8mmol)、碘化钾(0.343g，2.06mmol)、Cs2CO3(21.4g，65.9mmol)在DMF(50ml)中的混合物中。于室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物 倾入到冰水中并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。将残余物悬浮于DIPE中并滤出生成的固体，用DIPE洗涤并干燥。产率：4.43g的中间体43(82％)。 
c)中间体44的制备 
将中间体43(4.4g，15.3mmol)加入到乙酸铵(5.41g，70.2mmol)在AcOH(10ml)中的混合物中。于回流下加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并倾入到冰水与EtOAc的混合物中。用50％w/v(重量/体积百分比溶液)NaOH水溶液将混合物碱化至pH 9。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。生成的固体产物如此用于下一个反应步骤。产率：3.78g的粗品中间体44。 
d)中间体45的制备 
Figure BPA00001423544600772
将在甲苯(20ml；先前去氧)中的2-甲基-2-丙醇钠盐(0.717g，7.46mmol)、BINAP(464mg，0.75mmol)、Pd2(dba)3(342mg，0.37mmol)、中间体44(1.0g，3.73mmol)和二苯甲酮亚胺(0.845g，4.66mmol)搅拌并在微波条件下于100℃下加热2小时。冷却混合物并真空除去溶剂。向残余物中加入THF(50ml)和1N HCl水溶液(50ml)并于室温下搅拌混合物1小时。用10％Na2CO3水溶液碱化反应混合物并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-95/5)纯化产物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.6g的中间体45(52％收率经2个反应步骤)。 
在另一个可供选择的方法中，将Cu2O(320mg，2.24mmol)和在MeOH中的7N NH3溶液(48ml，336mmol)加入到中间体44(6g，22.4mmol)在乙二醇(50ml)中的溶液中。在密闭压力容器中，于100℃下加 热反应混合物12小时。在冷却至室温后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空蒸发溶剂。用DIPE研磨残余物。产率：4g的中间体45(87％)。 
实施例A20 
a)中间体46的制备 
Figure BPA00001423544600781
将2-氯苯甲酰氯(1.46g，8.37mmol)于室温下加入到2，6-二溴苯胺(2.0g，7.97mmol)在THF(24ml)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(30ml)稀释混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用DIPE研磨残余物，滤出，用DIPE广泛洗涤并真空干燥。产率：1.08g的中间体46(35％)。 
b)中间体47的制备 
Figure BPA00001423544600782
将中间体46(0.5g，1.28mmol)、CuI(0.025g，0.13mmol)、Cs2CO3(0.63g，1.93mmol)、1，10-菲罗啉(0.046g，0.257mmol)在DME(10ml)中的混合物于90℃下，在密封管中搅拌3天。用H2O(10ml)和DCM(50ml)稀释混合物。干燥(MgSO4)分离的有机相，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM等度洗脱1/2)纯化残余物。收集产物流分并蒸除。产率：0.18g的中间体47(46％)。 
实施例A21 
a)中间体48的制备 
Figure BPA00001423544600791
将环己烷甲酰氯(0.61g，4.18mmol)于室温下加入到2，6-二溴苯胺(1.0g，3.98mmol)在THF(12ml)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物4天。用EtOAc(30ml)稀释混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用DIPE研磨残余物，滤出，用DIPE广泛洗涤并真空干燥。产率：0.62g的中间体48(43％)。 
b)中间体49的制备 
Figure BPA00001423544600792
将中间体48(0.15g，0.41mmol)、CuI(0.008g，0.04mmol)、Cs2CO3(0.203g，0.62mmol)和1，10-菲罗啉(0.015g，0.08mmol)在DME(2ml)中的混合物于90℃下，在密封管中搅拌过夜。用H2O(2ml)和DCM(2ml)稀释混合物。使所分离的有机相通过Extrelut 
Figure BPA00001423544600793
并真空蒸发滤液。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM 30/70)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.095g的中间体49(77％)。 
实施例A22 
a)中间体50的制备 
Figure BPA00001423544600794
将SOCl2(1.38ml，19.0mmol)加入到异戊酸(1.87g，18.2mmol)和吡啶(1.48ml，18.3mmol)在DCM(15ml)中的溶液中并于室温下搅拌反应混合物2小时。加入2，6-二溴苯胺(0.92g，3.5mmol)在DCM(5ml)中的溶液并于室温下搅拌反应混合物2天。制备并向反应混合物中加入高达5个额外当量的酰氯，将反应混合物进一步搅拌过夜。用DCM (20ml)稀释混合物并先后用1M HCl溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将粗品产物自DIPE/CH3CN重结晶。产率：0.21g的中间体50(17％)。 
b)中间体51的制备 
Figure BPA00001423544600801
将中间体50(0.21g，0.63mmol)、CuI(0.012g，0.063mmol)、Cs2CO3(0.306g，0.94mmol)和1，10-菲罗啉(0.023g，0.125mmol)在DME(3ml)中的混合物于90℃下，在密封管中搅拌过夜。用H2O(20ml)和DCM(20ml)稀释混合物。使所分离的有机相通过Extrelut 
Figure BPA00001423544600802
并真空蒸发滤液。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM 30/70)纯化残余物。收集产物流分并蒸除。产率：0.110g的中间体51(69％)。 
实施例A23 
a)中间体53的制备 
Figure BPA00001423544600803
将苄胺(17g，159mmol)加入到1-溴-3-氟-2-硝基-苯(10g，45.5mmol)在THF(100ml)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物过夜。经过滤除去所形成的沉淀并减压浓缩滤液。使残余物溶于DCM中并随后用AcOH水溶液、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤得到的溶液。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。使粗品残余物溶于AcOH(100mL)中并加入铁粉(7.62g，136mmol)。搅拌得到的悬浮液并于60℃下加热1小时。真空浓缩反应混合物并在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：6.5g的中间体53(80％纯度根据LC-MS分析)，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体54的制备 
Figure BPA00001423544600811
将Et3N(1.21g，12mmol)和2-甲基-苯甲酰氯(923mg，5.97mmol)加入到中间体53(2.07g，5.97mmol)在DCM(50ml)中的溶液中并于室温下搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释反应混合物并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。使残余物溶于AcOH(25ml)中并加入浓的HCl水溶液(0.5ml)。搅拌得到的混合物并于100℃下加热18小时。使反应混合物冷却并真空浓缩。在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。产率：2.2g的中间体54(98％)，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A24 
a)中间体55的制备 
Figure BPA00001423544600812
将Na2S2O5(5.56g，29.2mmol)和4-氟-苯甲醛(2.91g，23.4mmol)加入到3-溴-5-氟-1，2-二氨基苯(4.0g，19.5mmol)在DMA(80ml)中的溶液中。在70℃下搅拌反应混合物过夜。然后，使反应混合物冷却至室温并倾入到水中。滤出固体，用水洗涤并干燥。产率：6g的中间体55。 
b)中间体56的制备 
Figure BPA00001423544600813
将NaH的悬浮液(60％在矿物油中；233mg，5.82mmol)于N2气 氛下加入到中间体55(900mg，2.91mmol)在THF(5ml)中的冷却(5℃)溶液中。于5℃下搅拌反应混合物30分钟并然后加入异丙基碘(1.98g，11.6mmol)。在微波辐射下，于130℃下搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物，加入另外的THF(适量)并用盐水洗涤混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM 50/50-0/100)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：350mg的中间体56(34％)。 
实施例A25 
a)中间体57的制备 
Figure BPA00001423544600821
将N-碘代琥珀酰亚胺(26.7g，119mmol)和TFA(2.5ml，32.4mmol)加入到2，4-二氯-吡啶-3-基胺(17.6g，108mmol)在CH3CN(150ml)中的悬浮液中。于室温下搅拌反应混合物16小时，并然后加热至40℃反应6小时。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和Na2S2O3水溶液洗涤。用EtOAc萃取水相并干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：22g的中间体57(71％)。 
b)中间体58和中间体59(区域异构体)的制备 
Figure BPA00001423544600822
将甲胺在THF中的溶液(2M，25ml，50mmol)加入到中间体57(4.8g，16.6mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中。在微波辐射下，于160℃ 下搅拌反应混合物8小时。然后，蒸发溶剂并在NaHCO3水溶液与DCM之间分配残余物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM 100/0-0/100)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：950mg的中间体58(20％)和2900mg的中间体59(62％)。 
c)中间体60的制备 
Figure BPA00001423544600831
将Et3N(3.61ml，26.5mmol)和4-氟-苯甲酰氯(1.68g，10.6mmol)加入到中间体59(2.5g，8.8mmol)在DCM(100ml)中的溶液中，并于室温下搅拌反应混合物4小时。真空浓缩反应混合物。产率：2.7g的粗品中间体60(75％)，其如此用于下一个反应步骤。 
d)中间体61的制备 
Figure BPA00001423544600832
将POCl3(907mg，5.9mmol)加入到中间体60(2.0g，4.93mmol)在DCE(15ml)中的溶液中，并搅拌得到的混合物且在微波辐射下，于150℃下加热15分钟。真空浓缩反应混合物并经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：1.56g的中间体61(81％)。 
e)中间体62的制备 
Figure BPA00001423544600833
将异丙烯基硼酸频哪醇酯(867mg，5.16mmol)和Pd(PPh3)4(298 mg，0.258mmol)加入到中间体61(2.0g，5.16mmol)在二 
Figure BPA00001423544600841
烷(8ml)和NaHCO3水溶液(4ml)中的溶液中。搅拌反应混合物并在微波辐射下，于160℃下加热10分钟。使反应混合物冷却至室温并采用EtOAc经硅藻土过滤。蒸发滤液。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：1.25g的中间体62(80％)。 
f)中间体63的制备 
Figure BPA00001423544600842
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入到Pt/C 5％(100mg)中。接着，加入中间体62(1.25g，4.14mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收1当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并蒸发滤液。产率：0.9g的粗品中间体63(71％)，其如此用于下一个反应步骤。 
g)中间体64的制备 
将甲基硼酸(93mg，1.55mmol)和Pd(PPh3)4(71mg，0.062mmol)加入到中间体61(600mg，0.31mmol)在二 
Figure BPA00001423544600844
烷(10ml)和NaHCO3水溶液(5ml)中的溶液中。搅拌得到的混合物并在微波辐射下，于150℃下加热20分钟。使反应混合物冷却至室温并在水和DCM之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。产率：180mg的粗品中间体64，其如此用于下一个反应步骤。 
h)中间体74的制备 
Figure BPA00001423544600851
将Zn(CN)2(36mg，0.31mmol)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)加入到中间体61(200mg，0.52mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。搅拌得到的混合物并在微波辐射下，于160℃下加热10分钟。使反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液并经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.14g的中间体74(95％)。 
i)中间体75的制备 
将中间体61(200mg，0.52mmol)、4，7-二甲氧基-[1，10]菲咯啉(25mg，0.1mmol)和Cs2CO3(336mg，1mmol)在MeOH(1ml)中的混合物脱气并在微波辐射下，于110℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。在水和DCM之间分配残余物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。用DIPE研磨残余物。产率：100mg的中间体75(66％)。 
j)中间体76的制备 
Figure BPA00001423544600853
在N2气氛下，将THF(40ml)加入到Pd/C 10％(0.1g)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(1ml)和中间体61(800mg，2.06mmol)。在H2气氛下，于室温下搅拌反应混合物直到吸收1当量的H2。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液并将残余物如此用于下一个反应步骤。 产率：0.45g的中间体76(83％)。 
实施例A26 
a)中间体65的制备 
Figure BPA00001423544600861
将4-氟苯甲醛(1.11g，8.93mmol)和Na2S2O4(3.89g，22.3mmol)加入到2-氯-N-6-二甲基-3-硝基-吡啶-4-胺(1.5g，7.44mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中。在微波条件下，于160℃下加热反应混合物1小时。使反应混合物冷却至室温并采用EtOAc经硅藻土过滤。将其重复三次。蒸发合并的滤液并经反相制备型HPLC[RP Vydec Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：1.95g的中间体65(32％)。 
实施例A27 
a)中间体66的制备 
Figure BPA00001423544600862
将Et3N(1.87ml，13.8mmol)和4-氟-苯甲酰氯(873mg，5.5mmol)加入到中间体58(1.3g，4.6mmol)在DCM(80ml)中的溶液中，并于室温下搅拌反应混合物4小时。真空浓缩反应混合物。产率：1.5g的粗品中间体66(81％)，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体67的制备 
Figure BPA00001423544600871
将POCl3(121mg，0.79mmol)加入到中间体66(267mg，0.66mmol)在DCE(2ml)中的溶液中，并搅拌得到的混合物且在微波辐射下，于150℃下加热15分钟。真空浓缩反应混合物并经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：215mg的中间体67(84％)。 
c)中间体68的制备 
将异丙烯基硼酸频哪醇酯(434mg，2.58mmol)和Pd(PPh3)4(149mg，0.129mmol)加入到中间体67(1.0g，2.58mmol)在二 
Figure BPA00001423544600873
烷(8ml)和NaHCO3水溶液(4ml)中的溶液中，并搅拌得到的混合物且在微波辐射下，于160℃下加热10分钟。使反应混合物冷却至室温并采用EtOAc经硅藻土过滤，且蒸发滤液。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.72g的中间体68(92％)。 
d)中间体69的制备 
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入到Pt/C 5％(100mg)中。接着，加入中间体68(0.75g，2.49mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收1当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并蒸发滤液。产率：0.55g的粗品中间体69(73％)，其如此用于下一个反应步骤。 
e)中间体77的制备 
Figure BPA00001423544600881
将环丙基硼酸(86mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(78mg，0.067mmol)加入到中间体67(260mg，0.67mmol)在二 烷(6ml)和NaHCO3水溶液(3ml)中的溶液中，并搅拌得到的混合物且在微波辐射下，于160℃下加热10分钟。使反应混合物冷却至室温并采用EtOAc经硅藻土过滤，且蒸发滤液。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.15g的中间体77(74％)。 
实施例A28 
a)中间体70的制备 
Figure BPA00001423544600883
将4-甲基-1H-咪唑(37.2g，0.452mol)和K2CO3(62.5g，0.452mol)加入到3，4-二氟-硝基苯(60g，0.377mol)在DMF(800ml)中的溶液中。于125℃下加热反应混合物4小时。使混合物冷却并倾入到冰水中。滤出固体，洗涤(H2O)并干燥。产率：60.2g的中间体70(72％)。 
b)中间体71的制备 
Figure BPA00001423544600884
在N2气氛下，将MeOH(250ml)加入到Pd/C 10％(5g)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(1ml)和中间体71(60.2g，272mmol)。在H2气氛下，于50℃下搅拌反应混合物直到吸收3当量的H2。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液并经硅胶闪式柱层析(洗脱液： DCM/MeOH(NH3)从100/0-95/5)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：36.5g的中间体71(70％)。 
实施例A29 
a)中间体72的制备 
Figure BPA00001423544600891
将Et3N(2.65ml，19mmol)和3-氨基-4-甲基氨基-2-氯吡啶(1500mg，9.52mmol)加入到HBTU(4.51g，11.9mmol)和4-氯-3-甲氧基-苯甲酸(1776mg，9.52mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。于70℃下搅拌反应混合物16小时。用DCM稀释反应混合物并用饱和Na2CO3水溶液和水洗涤混合物。产率：1.8g的粗品中间体72(58％)，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体73的制备 
Figure BPA00001423544600892
将POCl3(1.05ml，11.5mmol)加入到中间体72(1.7g，5.2mmol)在DCE(16ml)中的溶液中。搅拌反应混合物并在微波辐射下，于150℃下加热35分钟。用DCM稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-90/10)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。用DIPE研磨残余物，然后溶于DCM中并用Cs2CO3溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩。产率：400mg的中间体73(25％)。 
实施例A30 
a)中间体78的制备 
Figure BPA00001423544600901
在N2气氛下，将MeOH(150ml)加入到Pt/C 5％(1g)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(2ml)和2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯胺(5g，20.2mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收3当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并真空浓缩滤液。产率：4.33g的中间体78(99％)，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体79的制备 
将4-氟-苯甲醛(1.17ml，11.1mmol)和Na2S2O5(2.63g，13.8mmol)加入到中间体78(2g，9.2mmol)在DMA(40ml)中的溶液中。于90℃下搅拌反应混合物过夜。然后，将反应混合物倾入到水中，导致形成固体沉淀。滤出固体，用水洗涤并悬浮于DIPE中。滤出得到的固体，用DIPE洗涤并干燥。产率：2.9g的中间体79(98％)。 
c)中间体80的制备 
在N2气氛下，于5℃下，将在矿物油中的60％NaH悬浮液(486mg，12.1mmol)加入到中间体79(2.6g，8.1mmol)在DMF(15ml)中的溶液中。在5℃下搅拌反应混合物30分钟，并然后加入CH3I(1.26ml，20.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，并在EtOAc和水之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-99/1)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：1.25g的中间体80(46％)。 
实施例A31 
a)中间体81的制备 
Figure BPA00001423544600911
将浓HNO3(12.5ml)加入到3，5-二溴-吡啶N-氧化物(4.5g，17.8mmol)在浓H2SO4(16ml)中的溶液中。使反应混合物回流4小时，然后冷却并倾入到冰水中。经过滤收集沉淀并干燥。产率：3.1g的中间体81(58％)，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体82的制备 
Figure BPA00001423544600912
将甲胺在THF中的2M溶液(7.15ml，14.3mmol)加入到中间体81(2.66g，8.9mmol)在THF(100ml)中的混合物中。在60℃下搅拌反应混合物2天并然后真空浓缩。在DCM与NaHCO3水溶液之间分配残余物。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM/MeOH(NH3)100/0/0-0/100/0-0/70/30)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：1.2g的中间体82(54％；N-氧化物)。 
c)中间体83的制备 
将4-氟苯甲醛(252mg，2.0mmol)和Na2S2O4(1.18g，6.8mmol)加 入到中间体82(420mg，1.7mmol)在EtOH(6ml)中的溶液中。在微波条件下，于160℃下加热反应混合物45分钟。使反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.35g的中间体83(68％)。 
实施例A32 
a)中间体84的制备 
Figure BPA00001423544600921
将CuI(1.71g，8.9mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(1.91ml，17.92mmol)加入到2-氨基-5-碘吡啶(5.03g，22.4mmol)、3-甲基-1H-1，2，4-***(2.42g，29.1mmol)和Cs2CO3(14.60g，44.81mmol)在DMF(40ml)中的混合物中。在110℃下加热反应混合物7小时，使反应混合物冷却，加入EtOAc并用水洗涤混合物。用EtOAc萃取水层5次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空蒸发溶剂。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544600922
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：1.5g的中间体84(38％)。 
b)中间体85的制备 
Figure BPA00001423544600923
将中间体84(3.3g，18.8mmol)溶于THF(20ml)中，加入Et3N(13.1ml，94.2mmol)和乙酸酐(17.8ml，188.4mmol)。于65℃下搅拌反应混合物18小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物悬浮于DIPE中。滤出生成的固体，用DIPE洗涤并干燥。产率：3.25g的中间体85(79％)。 
c)中间体86的制备 
Figure BPA00001423544600931
使中间体85(10g，46.0mmol)溶于DCM(500ml)中并加入mCPBA(14.75g，59.84mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。加入DCM和NaHCO3在水中的10％溶液。分离有机相并用NaHCO3在水中的10％溶液洗涤两次。用DCM萃取合并的水层10x。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空蒸发溶剂。产率：10.1g的中间体86(94％；N-氧化物)。 
d)中间体87的制备 
使中间体86(10.1g，43.3mmol)溶于乙酸酐(307ml，3.25mol)中。在80℃下搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物悬浮于DIPE中。滤出生成的固体。产率：10.5g的粗品中间体87，其如此用于下一个反应步骤。 
e)中间体88的制备 
Figure BPA00001423544600933
将中间体87(2.5g，9.1mmol)和K2CO3(1.26g，9.1mmol)加入到MeOH(30ml)中。在室温下搅拌反应混合物1小时。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-90/10)直接纯化残余物(不需蒸发溶剂)。收集产物流分并真空蒸发溶剂。将残余物悬浮于DIPE中。滤出 固体，用DIPE洗涤并干燥。产率：1g的中间体88(47％)。 
f)中间体89的制备 
将中间体88(1g，4.28mmol)、CH3I(0.4ml，6.43mmol)和Ag2CO3(1.18g，4.29mmol)加入到DMF(50ml)中。在60℃下搅拌得到的混合物4小时。使反应混合物冷却至室温，并经硅藻土过滤且真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/EtOAc从100/0-0/100)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：450mg的中间体89(42％)。 
g)中间体90的制备 
Figure BPA00001423544600942
使中间体89(1.1g，4.45mmol)溶于MeOH(120ml)中并加入在水中的NaOH 10％(30ml)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。在DCM与水之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：870mg的中间体90(95％)。 
实施例A33 
中间体91的制备 
Figure BPA00001423544600943
将中间体14(14g，40.75mmol)在DCM与NH4OH水溶液之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。使残余物溶于2-甲基-2-丙醇(750ml)中，加入中间体45(8.32g，40.75mmol)、Pd2(dba)3(3.73g，4.08mmol)、X-Phos(5.83g，12.2mmol)和Cs2CO3(40g，122mmol)。用N2吹扫反应混合物，并接着在回流下加热16小时。过滤热的混合物 并真空浓缩滤液。将残余物悬浮于DCM中并经硅藻土过滤得到的混合物。先后用稀的NaHCO3水溶液和水洗涤滤液。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。用DIPE与2-丙醇的混合物研磨残余物。产率：4.5g的中间体91(30％)。 
实施例A34 
a)中间体92的制备 
Figure BPA00001423544600951
在N2气氛下，将中间体45(2.02g，9.9mmol)、Pd2(dba)3(635mg，0.7mmol)、X-Phos(992mg，2.08mmol)和Cs2CO3(9.7g，29.7mmol)加入到中间体10(2.29g，9.9mmol)在2-甲基-2-丙醇(100ml)中的溶液中。用N2吹扫反应混合物，并接着于回流下加热16小时。过滤热的混合物并真空浓缩滤液。先后在DCM与稀的NaHCO3水溶液和水之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：1.3g的中间体92(37％)。 
b)中间体93的制备 
Figure BPA00001423544600952
将中间体92(354mg，1mmol)和铁粉(223mg，4mmol)在AcOH中的混合物于60℃下搅拌1小时。使混合物冷却并过滤，且真空浓缩滤液。在DCM与K2CO3水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：324mg的粗品中间体93，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A35 
中间体94的制备 
Figure BPA00001423544600961
将2-氯-N-6-二甲基-3-硝基-吡啶-4-胺(600mg，2.98mmol)和中间体71(1.14g，5.95mmol)在DMA(12ml)中的混合物在微波条件下，于140℃下加热5小时，随后于160℃下加热90分钟。使反应混合物冷却至室温并倾入到水中。滤出生成的沉淀，用水洗涤并干燥。产率：528mg的中间体94(50％)。 
实施例A36 
a)中间体95的制备 
Figure BPA00001423544600962
将2-氯-N-4，6-二甲基-3，4-吡啶二胺(2.99g，17.4mmol)和尿素(1.31g，21.8mmol)在二甲苯(40ml)中的混合物于回流下搅拌过夜。使反应混合物冷却并经过滤收集生成的固体且用水洗涤。用DIPE研磨固体。产率：3.15g的中间体95，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体96的制备 
Figure BPA00001423544600963
在N2气氛下，将中间体71(592mg，3.1mmol)、Pd2(dba)3(334mg，0.36mmol)、X-Phos(347mg，0.73mmol)和Cs2CO3(3.56g，10.9mmol)加入到中间体95(1g，1.7mmol)在2-甲基-2-丙醇(35ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物过夜。加入另外的Pd2(dba)3(334mg，0.36 mmol)、X-Phos(347mg，0.73mmol)并于100℃下再次搅拌反应混合物过夜。此外，加入额外的Pd2(dba)3(174mg，0.18mmol)、X-Phos(167mg，0.37mmol)并于100℃下再次搅拌反应混合物过夜。使混合物冷却并在DCM与水之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：300mg的中间体96(50％)。 
c)中间体97的制备 
Figure BPA00001423544600971
将POCl3(10ml)加入到中间体96(1.03g，2.8mmol)中并在115℃下加热反应混合物24小时。真空浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。产率：635mg的粗品中间体97，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A37 
a)中间体98的制备 
Figure BPA00001423544600972
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(2.45g，14.3mmol)、4-羟基甲基-1H-咪唑(1.54g，15.7mmol)和K2CO3(3.95g，28.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物在100℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物并在EtOAc和水之间分配残余物。经过滤收集未溶解的物质并使之溶于THF与CH3CN的混合物中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。用DIPE/2-丙醇研磨残余物，滤出并干燥。产率：1.2g的中间体98，其如此用于下一个反应步骤。 
b)中间体99的制备 
Figure BPA00001423544600981
在N2气氛下，将MeOH(100ml)加入到Pd/C 10％(0.5g)中。接着，加入在DIPE中的0.4％噻吩溶液(2ml)和中间体98(1.2g，3.4mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收3当量的H2。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液。产率：0.56g的中间体99，其如此用于下一个反应步骤。 
实施例A38 
a)中间体100的制备 
Figure BPA00001423544600982
在N2气氛下，将中间体61(500mg，1.29mmol)、3-甲氧基-丙炔(99mg，1.4mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg，0.05mmol)和CuI(9mg，0.049mmol)在Et3N(6ml)中的混合物于50℃下搅拌20小时。真空浓缩混合物并在DCM与水之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)纯化残余物。收集产物流分并真空蒸发溶剂。产率：440mg的中间体100(定量)。 
b)中间体41的制备 
Figure BPA00001423544600983
在N2气氛下，将中间体5(62mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)、X-phos(28mg，0.06mmol)和Cs2CO3(300mg，0.91mmol)加入到中间体100(100mg，0.3mmol)在2-甲基-2-丙醇(15ml)中的溶液中。于100℃下加热反应混合物20小时。然后冷却反应混合物，加入水并 用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-99/1)纯化残余物。收集产物流分并真空蒸发溶剂。产率：140mg的中间体41(93％)。 
B.化合物的制备 
实施例B1 
化合物1的制备 
Figure BPA00001423544600991
将2-甲基-2-丙醇钠盐(0.299g，3.1mmol)、BINAP(97mg，0.16mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.1mmol)和中间体24(332mg，1.24mmol)加入到1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(250mg，1.04mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中并用N2吹扫混合物5分钟。在N2气氛下搅拌反应混合物并于100℃下加热过夜。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。用DIPE研磨残余物。收集固体并真空干燥。产率：0.28g的化合物1(63％)。 
实施例B2 
化合物2的制备 
Figure BPA00001423544600992
将Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)和X-Phos(34mg，0.06mmol)加入到1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(51mg，0.19mmol)、中间 体26(40mg，0.15mmol)和Cs2CO3(97mg，0.3mmol)在甲苯(5ml)中的N2吹扫的混合物中。在N2气氛下，于100℃下加热反应混合物过夜。然后，蒸发溶剂并在水与DCM之间分配残余物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601001
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：30mg的化合物2(44％)。 
实施例B3 
化合物3的制备 
Figure BPA00001423544601002
将2-甲基-2-丙醇钠盐(207mg，2.15mmol)、BINAP(25mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.027mmol)和1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(215mg，0.81mmol)加入到中间体52(139mg，0.54mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中并用N2吹扫混合物。在微波辐射下，于150℃下搅拌并加热反应混合物1小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601003
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：67mg的化合物3(28％)。 
实施例B4 
化合物4的制备 
Figure BPA00001423544601011
在N2气氛下，将中间体5(340mg，1.66mmol)、Pd2(dba)3(152mg，0.166mmol)、X-Phos(173mg，0.366mmol)和Cs2CO3(1.63g，5mmol)加入到中间体12(508mg，1.66mmol)在2-甲基-2-丙醇(25ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混合物2小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。用DIPE研磨残余物。收集固体并真空干燥。产率：0.31g的化合物4(44％)。 
实施例B5 
化合物5的制备 
Figure BPA00001423544601013
在N2气氛下，将中间体30(155mg，0.89mmol)、Pd2(dba)3(71mg，0.077mmol)、X-Phos(81mg，0.17mmol)和Cs2CO3(757mg，2.32mmol)加入到中间体12(236mg，0.77mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混合物20小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-98/2)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。在NH4OH水溶液与DCM之间分配残余物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。产率：0.05g的化合物5(16％)。 
实施例B6 
化合物6的制备 
Figure BPA00001423544601021
在N2气氛下，将中间体29(70mg，0.4mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)、X-Phos(58mg，0.12mmol)和Cs2CO3(537mg，1.65mmol)加入到中间体12(168mg，0.55mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混合物20小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-98/2)纯化残余物。产率：0.075g的化合物6(34％)。 
实施例B7 
化合物7的制备 
在N2气氛下，将1-(4-氨基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(130mg，0.75mmol)、Pd2(dba)3(60mg，0.065mmol)、X-Phos(69mg，0.144mmol)和Cs2CO3(641mg，1.97mmol)加入到中间体12(200mg，0.65mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混合物20小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-98/2)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。经反相制备型SFC进一步纯化残余物[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601023
C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：35％MeOH(含有0.2％异丙胺)，65％CO2。收集产物流分并进行后处理。产率：0.052g的化合物7 (20％)。 
实施例B8 
化合物8的制备 
Figure BPA00001423544601031
在N2气氛下，将中间体2a(93mg，0.457mmol)、Pd2(dba)3(42mg，0.046mmol)、X-Phos(58mg，0.1mmol)和Cs2CO3(456mg，1.4mmol)加入到中间体35(140mg，0.457mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混合物20小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-99/1)纯化残余物。用DIPE和1滴CH3CN处理残余物，得到固体。产率：0.063g的化合物8(32％)。 
实施例B9 
a1)化合物212的制备 
Figure BPA00001423544601032
在N2气氛下，将中间体2a(2.01g，6.17mmol)、Pd2(dba)3(188mg，0.206mmol)、二环己基[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)[1，1’-联苯]-2-基]膦(216mg，0.453mmol)和Cs2CO3(1.63g，5mmol)加入到中间体40(840mg，1.83mmol)在2-甲基-2-丙醇(40ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混 合物20小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-96/4)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：0.685g的化合物212(70％)。 
a2)化合物9的制备 
Figure BPA00001423544601041
将化合物212(660mg，1.24mmol)加入到DCM(5ml)与TFA(5ml)的混合物中。在室温下搅拌反应混合物6小时。真空浓缩反应混合物并在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。得到430mg的化合物9(80％)，其如此用于以下的步骤。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601042
C18BDS(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]进一步纯化80mg。收集产物流分并进行后处理，得到：47mg纯的化合物9。 
b)化合物10的制备 
Figure BPA00001423544601043
向化合物9(65mg，0.15mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入乙酸酐(16mg，0.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。用水(1ml)处理反应混合物并然后通过经Isolute 
Figure BPA00001423544601044
HM-N滤器过滤干燥。蒸发有机层。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601045
C18BDS(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶 液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理，得到：41mg化合物10(58％)。 
c)化合物11的制备 
Figure BPA00001423544601051
将化合物9(70mg，0.163mmol)、甲醛水溶液(37％(重量)，0.054ml，0.65mmol)在DCE(1.5ml)和MeOH(1.5ml)中的混合物冷却至0℃。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(69mg，0.325mmol)并于室温下搅拌反应混合物16小时。然后在DCM与水之间分配反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC[RP ShandonHyperprep 
Figure BPA00001423544601052
C18BDS(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理，得到8mg化合物11(10％)。 
实施例B10 
化合物12的制备 
Figure BPA00001423544601053
在N2气氛下，将中间体2a(123mg，0.61mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.061mmol)、X-Phos(63mg，0.13mmol)和Cs2CO3(592mg，1.82mmol)加入到中间体15(200mg，0.61mmol)在2-甲基-2-丙醇(15ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混合物6小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601054
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理，得到90mg化合物12(33％)。 
实施例B11 
化合物13的制备 
Figure BPA00001423544601061
在N2气氛下，将Cs2CO3(472mg，1.45mmol)、X-Phos(46mg，0.097mmol)和Pd2(dba)3(44mg，0.048mmol)加入到中间体37(140mg，0.483mmol)和中间体9(93mg，0.483mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物16小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC[RP Vydac DenaliC18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/MeOH]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理，得到51mg化合物13(24％)。 
实施例B12 
化合物14的制备 
Figure BPA00001423544601062
在N2气氛下，将中间体31(113mg，0.643mmol)、Cs2CO3(629mg，1.93mmol)、X-Phos(61mg，0.129mmol)和Pd2(dba)3(59mg，0.064mmol)加入到中间体39(240mg，0.643mmol)在2-甲基-2-丙醇(10ml) 中的溶液中。在110℃下加热反应混合物16小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH从100/0-98/2)纯化残余物。用DIPE处理残余物，得到固体。产率：0.2g的化合物14(66％)。 
实施例B13 
化合物15的制备 
Figure BPA00001423544601071
在N2气氛下，将中间体45(232mg，0.819mmol)、Cs2CO3(801mg，2.46mmol)、X-Phos(86mg，0.18mmol)和Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)加入到中间体12(250mg，0.819mmol)在2-甲基-2-丙醇(15ml)中的溶液中。在110℃下加热反应混合物6小时。然后，使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(在水中的0.25％NH4HCO3溶液)/CH3CN]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理，得到45mg化合物15(13％)。 
实施例B14 
化合物16的制备 
将中间体2a(0.178g，0.875mmol)、Pd2(dba)3(0.053g，0.058mmol)、X-Phos(0.061g，0.128mmol)和Cs2CO3(0.570g，1.75mmol)加 入到中间体47(0.18g，0.583mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中并在110℃下加热反应混合物过夜。然后加入H2O并用DCM萃取产物。干燥(MgSO4)有机相并蒸除。经制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601081
C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.5％NH4Ac水溶液+10％CH3CN，MeOH]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理，产率：0.072g的化合物16(28.6％)。 
实施例B15 
化合物17的制备 
将中间体2a(0.123g，0.607mmol)、Pd2(dba)3(0.028g，0.030mmol)、X-Phos(0.032g，0.067mmol)和Cs2CO3(0.296g，0.91mmol)加入到中间体49(0.085g，0.303mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中并在110℃下加热反应混合物20小时。然后加入H2O并用DCM萃取产物。干燥(MgSO4)有机相并蒸除。经制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601083
C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH)纯化残余物。收集产物流分并进行后处理，产率：0.015g的化合物17(12％)。 
实施例B16 
化合物18的制备 
Figure BPA00001423544601084
将中间体2a(0.160g，0.787mmol)、Pd2(dba)3(0.036g，0.039mmol)、X-Phos(0.041g，0.086mmol)和CsCO3(0.384g，1.18mmol)加 入到中间体51(0.1g，0.394mmol)在2-甲基-2-丙醇(5ml)中的溶液中并在110℃下加热反应混合物20小时。然后加入H2O并用DCM萃取产物。干燥(MgSO4)有机相并蒸除。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-98/2)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。产率：0.110g的化合物18(71％)。 
实施例B17 
a)化合物46的制备 
Figure BPA00001423544601091
将中间体2a(0.244g，1.2mmol)、Pd2(dba)3(0.092g，0.1mmol)、BINAP(0.093g，0.15mmol)和Cs2CO3(0.977g，3mmol)加入到中间体54(0.377g，1mmol)在DMF(15ml)中的溶液中并在微波辐射下，于150℃下加热反应混合物5小时。使反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。在DCM与水之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩。经制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH/CH3CN)纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：0.155g的化合物46(31％)。 
b)化合物45的制备 
Figure BPA00001423544601093
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入到Pd/C 10％(20mg)中。接着，加入化合物46(143mg，0.286mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收1当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并蒸发滤液。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-95/5)纯化残余物。收集产物流分并蒸发。用DIPE/2-丙醇处理残余物，得到固体。将 其经反相制备型HPLC[RP Shandon Hyperprep 
Figure BPA00001423544601101
C18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH/CH3CN]进一步纯化。收集产物流分并进行后处理。产率：41mg的化合物45(35％)。 
实施例B18 
化合物106的制备 
Figure BPA00001423544601102
在N2气氛下，将中间体45(81mg，0.40mmol)、Cs2CO3(390mg，1.2mmol)、X-Phos(46mg，0.096mmol)和Pd2(dba)3(30mg，0.032mmol)加入到中间体56(140mg，0.40mmol)在2-甲基-2-丙醇(10ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物3小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-96/4)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。将残余物悬浮于DIPE中。滤出固体，用DIPE洗涤并干燥。得到120mg的化合物106(63％)。 
实施例B19 
化合物107的制备 
在N2气氛下，将中间体5(118mg，0.58mmol)、Cs2CO3(709mg，2.18mmol)、X-Phos(69mg，0.145mmol)和Pd2(dba)3(66mg，0.073mmol)加入到中间体56(200mg，0.66mmol)在2-甲基-2-丙醇(8ml)中的 溶液中。在100℃下加热反应混合物16小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。得到186mg的化合物107(60％)。 
实施例B20 
a)化合物108的制备 
Figure BPA00001423544601111
在N2气氛下，将中间体71(1.2g，6.3mmol)、Cs2CO3(7.22g，22.2mmol)、X-Phos(704mg，1.48mmol)和Pd2(dba)3(677mg，0.74mmol)加入到中间体65(2.32g，7.39mmol)在2-甲基-2-丙醇(50ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物16小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。得到1.96g的化合物108(62％)。 
b)制备化合物108的另一种可供选择的方法 
将中间体71(6.24g，32.6mmol)和甲磺酸(10.5g，109mmol)加入到中间体65(10g，36.3mmol)在2-丙醇(88ml)中的溶液中。在90℃下加热反应混合物36小时。然后使反应混合物缓慢冷却至室温，并经过滤收集生成的沉淀。在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配固体。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。得到11.2g的化合物108(85％)。 
实施例B21 
a)化合物109的制备 
Figure BPA00001423544601121
在N2气氛下，将中间体5(195mg，0.96mmol)、Cs2CO3(1.1g，3.38mmol)、X-Phos(107mg，0.23mmol)和Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)加入到中间体62(340mg，1.13mmol)在2-甲基-2-丙醇(15ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物16小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。得到310mg的化合物109(59％)。 
b)化合物110的制备 
Figure BPA00001423544601122
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入到Pt/C 5％(100mg)中。接着，加入化合物109(310mg，0.66mmol)。在H2气氛下，于25℃下搅拌反应混合物直到吸收1当量的H2。经硅藻土滤除催化剂并真空浓缩滤液。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。用***研磨残余物。产率：250mg的化合物110。 
实施例B22 
化合物111的制备 
Figure BPA00001423544601131
在N2气氛下，将中间体45(118mg，0.58mmol)、Cs2CO3(709mg，2.18mmol)、X-Phos(69mg，0.145mmol)和Pd2(dba)3(66mg，0.073mmol)加入到中间体63(200mg，0.66mmol)在2-甲基-2-丙醇(8ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物16小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。得到166mg的化合物111(53％)。 
实施例B23 
化合物112的制备 
Figure BPA00001423544601132
在N2气氛下，将中间体71(187mg，0.98mmol)、Cs2CO3(957mg，2.94mmol)、X-Phos(93mg，0.196mmol)和Pd2(dba)3(89mg，0.098mmol)加入到中间体64(270mg，0.98mmol)在2-甲基-2-丙醇(10ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物20小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-99/1)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。用DIPE/CH3CN研磨残余物。得到37mg的化合物112(9％)。 
实施例B24 
化合物113的制备 
Figure BPA00001423544601141
在N2气氛下，将中间体5(55mg，0.27mmol)、Cs2CO3(284mg，0.87mmol)、X-Phos(28mg，0.058mmol)和Pd2(dba)3(26mg，0.029mmol)加入到中间体64(80mg，0.29mmol)在2-甲基-2-丙醇(10ml)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物20小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发。经制备型HPLC[RP Vydac Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH/CH3CN)纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。用DIPE研磨残余物。产率：27mg的化合物113(21％)。 
实施例B25 
化合物114的制备 
Figure BPA00001423544601142
在N2气氛下，将中间体5(139mg，0.68mmol)、Cs2CO3(635mg，1.95mmol)、X-Phos(68mg，0.143mmol)和Pd2(dba)3(59mg，0.065mmol)加入到中间体73(200mg，0.65mmol)在2-甲基-2-丙醇(10ml)中的溶液中。在75℃下加热反应混合物16小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-99/1)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。用DIPE研磨残余物。得到70mg的化合物114(22％)。 
实施例B26 
化合物174的制备 
将3-乙酰氨基苯基硼酸(134mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)加入到中间体91(184mg，0.5mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)在二 烷(10ml)与DMF(2.5ml)中的混合物中。在密闭容器中，于140℃下搅拌并加热反应混合物20小时。使反应混合物冷却并真空浓缩。使残余物溶于最小量的DCM中，并然后经硅藻土过滤。蒸发有机层。经反相制备型HPLC[RP Vydac Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。得到158mg的化合物174(64％)。 
实施例B27 
化合物184的制备 
Figure BPA00001423544601153
将4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(127mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)加入到中间体91(184mg，0.5mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)在二 烷(10ml)与DMF(2.5ml)中的混合物中。在密闭容器中，于140℃下搅拌并加热反应混合物20小时。使反应混合物冷却并真空浓缩。使残余物溶于最小量的DCM中，并然后经硅藻土过滤。蒸发有机层。经反相制备型HPLC[RP Vydac Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度为(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH]纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。使残余物溶于热的2-丙醇中并用在 2-丙醇中的6N HCl溶液处理。经过滤收集生成的沉淀并干燥。产率：168mg为HCl盐的化合物184(61％)(.2HCl.H2O)。 
实施例B28 
化合物133的制备 
Figure BPA00001423544601161
将Na2S2O5(0.4g，2.11mmol)和3-溴-4-氟-苯甲醛(243mg，1.2mmol)加入到中间体93(324mg，1mmol)在DMA(10ml)中的溶液中。在80℃下搅拌反应混合物过夜。然后使反应混合物冷却至室温并倾入到水中。用DCM萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-96/4)纯化残余物。收集产物流分并真空浓缩。用DIPE研磨残余物。产率：110mg的化合物133(22％)。 
实施例B29 
化合物141的制备 
Figure BPA00001423544601162
将3-乙酰氨基苯基硼酸(46mg，0.26mmol)、K2CO3(89mg，0.64mmol)和Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)加入到中间体97(80mg，0.21mmol)在二 
Figure BPA00001423544601163
烷(3.2ml)与DMF(0.8ml)中的溶液中。在微波辐射下，于150℃下搅拌并加热反应混合物20分钟。加入额外的3-乙酰氨基苯基硼酸(23mg)、Pd(PPh3)4(19mg)和DMF(0.5ml)并在微波辐射下，于150℃下搅拌并加热反应混合物20分钟。使混合物冷却至室温并在H2O与EtOAc之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。 经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-95/5)纯化残余物。收集产物流分并浓缩。产率：50mg的化合物141(50％)。 
实施例B30 
化合物154的制备 
Figure BPA00001423544601171
在-40℃下，将二异丙基氨基锂在THF中的2M溶液(1.6ml，3.2mmol)加入到化合物108(460mg，1.07mmol)在THF(35ml)中的溶液中。于-40℃下搅拌反应混合物1小时，并随后加入在THF(5ml)中的I2(271mg，1.07mmol)。使反应混合物温热至室温，并然后在DCM与水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。采用100mg的化合物108重复反应。合并自两批反应得到的粗品残余物并经闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-95/5)纯化。收集产物流分并真空浓缩。产率：52mg的化合物154(7％)。 
实施例B31 
化合物119的制备 
Figure BPA00001423544601172
将SOCl2(62mg，0.52mmol)加入到化合物118(按照实施例B4自中间体99和中间体12制备)(80mg，0.17mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时并然后加入MeOH(10ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜并然后加入DCM(100ml)。先后用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶 剂。经制备型HPLC[RP Vydac Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH)纯化残余物。收集产物流分并进行后处理。产率：26mg的化合物119(33％)。 
实施例B32 
化合物208的制备 
Figure BPA00001423544601181
在H2(常压)下，于室温下搅拌中间体41(140mg，0.28mmol)和雷尼镍(20mg)在THF(40ml)中的混合物。在吸收H2(2当量)之后，经硅藻土滤除催化剂。蒸发溶剂并在DCM与水之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经制备型HPLC[RP Vydac DenaliC18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH)]纯化残余物。收集产物流分，真空浓缩并经制备型HPLC[RP Vydac Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，CH3CN)]进一步纯化残余物。收集产物流分并减压浓缩。产率：14mg的化合物208(10％)。 
实施例B33 
化合物187的制备 
Figure BPA00001423544601182
将2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(189mg，0.98mmol)和Na2S2O4(427mg，2.46mmol)加入到中间体92(290mg，0.82mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中。在微波条件下，于160℃下加热反应混合物45分钟。使反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤，用EtOAc洗脱。真空浓缩滤液。 在DCM与水之间分配残余物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)从100/0-97/3)纯化残余物。收集产物流分并蒸发溶剂。使残余物溶于2-丙醇和DIPE中并用在2-丙醇中的6N HCl溶液处理。经过滤收集生成的沉淀并干燥。产率：86mg为HCl盐的化合物187(18％)(.2HCl.H2O)。 
通过与上述实施例之一类似的方法制备表1a、1b、1c和1d中的化合物1-212。如果没有指明盐形式，则化合物作为游离碱得到。‘Co.No.’表示化合物号。‘Pr.’指化合物据其方案合成得到的实施例号。B1*表示化合物按照如在B1中描述的方案合成，但是式(II-a)的中间体与式(III-a)的中间体反应，而不是式(II-b)与(III-b)的中间体反应，如在B1中例证性说明的那样。 
表1a 
Figure BPA00001423544601191
Figure BPA00001423544601201
Figure BPA00001423544601211
Figure BPA00001423544601221
Figure BPA00001423544601241
Figure BPA00001423544601251
表1b 
Figure BPA00001423544601252
Figure BPA00001423544601261
Figure BPA00001423544601271
Figure BPA00001423544601291
Figure BPA00001423544601301
Figure BPA00001423544601311
化合物165、167、168、170-172、176-187和190作为盐酸盐形 式(.2HCl.H2O)得到。混合物166作为盐酸盐形式(.1.5HCl.1.4H2O)得到。化合物210和211作为盐酸盐形式(.2HCl)得到。化合物209作为甲磺酸盐形式(.2CH3SO3H)得到。在表1b中的所有其它化合物作为游离碱得到。 
表1c(表1c中的所有化合物作为游离碱得到) 
Figure BPA00001423544601321
Figure BPA00001423544601331
表1d 
Figure BPA00001423544601332
分析部分
LCMS
通用方法A 
用含二元泵、样品组织器、柱加热器(设为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)的Acquity UPLC(Waters)***和以下相关方法中具体说明的柱进行LC测量。将从柱流出的液流分至MS光谱仪。使MS检测器配置电喷雾离子化源。通过在0.18秒(sec)内从100扫描至1000，驻留时间采用0.02秒，获得质谱。毛细管针(capillary needle)电压为3.5kV，所述源温度维持在140℃。用氮气作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***采集数据。 
通用方法B 
用含带脱气器的二元泵、自动进样器、柱温箱、UV检测器和 以下相关方法中具体说明的柱的Agilent 1100系列液相色谱***进行HPLC测量。将从柱流出的液流分至MS光谱仪。使MS检测器配置电喷雾离子化源。毛细管电压为3kV，将四极聚焦器温度保持在100℃，去溶剂化温度为300℃。用氮气作为喷雾器气体。用Agilent Chemstation数据***采集数据。 
通用方法C 
用含带脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(除另有说明外，设为40℃)，二极管阵列检测器(DAD)和以下相关方法中具体说明的柱的Alliance HT 2790(Waters)***进行HPLC测量。将从柱流出的液流分至MS光谱仪。将MS检测器配置电喷雾离子化源。通过在1秒内从100扫描至1000，使用的驻留时间为0.1秒，获得质谱。毛细管针电压为3kV，将源温度保持在140℃。用氮气作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***采集数据。 
LCMS方法1 
除通用方法A外：在桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超性能液相色谱)，流速0.8ml/分钟。用两种流动相(25mM NH4OAc的H2O溶液/CH3CN 95/5；流动相B：CH3CN)进行梯度洗脱，梯度条件为在1.3分钟内从95％A和5％B变为5％A和95％B，保持0.3分钟(min)。进样体积为0.5μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。 
LCMS方法2 
除通用方法A外：在BEH C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC，流速0.8ml/分钟。用两种流动相(流动相A：0.1％甲酸的H2O溶液/MeOH 95/5；流动相B：MeOH)进行梯度洗脱，梯 度条件为在1.3分钟内从95％A和5％B变为5％A和95％B，保持0.2分钟。进样体积为0.5μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。 
LCMS方法3 
除通用方法B外：在YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6x50mm)上进行反相HPLC，流速2.6ml/分钟。采用梯度洗脱，运行条件为在4.80分钟内从95％水和5％CH3CN变为95％CH3CN，保持1.20分钟。通过从100扫描到1400得到质谱。进样体积为10μl。柱温为35℃。 
LCMS方法4 
除通用方法C外：将柱加热器设定为60℃。在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。用三种流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)进行梯度洗脱，梯度条件为在6.5分钟内从100％A变为50％B和50％C，再在0.5分钟内变为100％B，在这些条件下保持1分钟，用100％A再平衡1.5分钟。进样体积为10μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。 
LCMS方法5 
除通用方法C外：将柱加热器设定为45℃。在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。用两种流动相(流动相A：70％MeOH+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸的H2O溶液/MeOH 95/5)进行梯度洗脱，梯度条件为在9分钟内从100％B变为5％B+95％A，在这些条件下保持3分钟。进样体积为10μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。 
LCMS方法6 
除通用方法C外：在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上 进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。用三种流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)进行梯度洗脱，梯度条件为在6.5分钟内从100％A变为1％A，49％B和50％C，再在1分钟内变为1％A和99％B，在这些条件下保持1分钟，用100％A再平衡1.5分钟。进样体积为10μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。 
LCMS方法7 
除通用方法A外：在桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超性能液相色谱)，流速为0.8ml/分钟。用两种流动相(25mM NH4OAc的H2O溶液/CH3CN 95/5；流动相B：CH3CN)进行梯度洗脱，梯度条件为在1.3分钟内从95％A和5％B变为5％A和95％B，保持0.3分钟。进样体积为0.5μl。对于正电离模式，锥电压为30V，对于负电离模式，锥电压为30V。 
LCMS方法8 
除了通用方法C以外：在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。使用三种流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN，流动相B：CH3CN，流动相C：MeOH)进行梯度洗脱，梯度条件为在6.5分钟内从100％A变为1％A、49％B和50％C，在0.5分钟内变为1％A、99％B，保持这些条件1分钟。采用10μl的进样体积。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。 
熔点
对于许多化合物，用DSC823e(Mettler-Toledo)测定熔点(m.p.)。用30℃/分钟温度梯度测量熔点。最高温度为400℃。数值为峰值。 
分析测量的结果显示在表2中。 
表2：保留时间(Rt)以分钟表示，[M+H]+峰(质子化分子)，LCMS方法和m.p.(熔点以℃表示)。(n.d.表示未测量) 
Figure BPA00001423544601371
Figure BPA00001423544601381
Figure BPA00001423544601391
对于化合物137号，检测[M-H]-峰：Rt 5.98；[M-H]-415，LCMS方法5；熔点：225.6℃。 
1H NMR 
对于许多化合物，在分别在360MHz、400MHz和600MHz下运行的具有标准脉冲顺序的Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或BrukerAvance 600光谱仪上记录1H NMR波谱，用氯仿-d(氘代氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘代DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂。按相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)报道化学位移(δ)，四甲基硅烷用作内标。 
化合物1号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，3.74(s，3H)，3.86(s，3H)，6.93(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.12-7.23(m，5H)，7.43(t，6J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，8.46(s，1H). 
化合物2号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(d，J＝6.9Hz，6H)，2.14(s，3H)，3.74(s，3H)，4.58-4.71(m，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.26Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.12-7.20(m，4H)，7.29-7.37(m，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，8.41(s，1H). 
化合物3号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，3.70(s，3H)，3.73(s，3H)，6.93(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15-67.26(m，4H)，7.35(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.56(td，J＝9.9，2.5Hz，1H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.76-7.83(m，1H)，8.50(s，1H). 
化合物4号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)，3.78(s，3H)，3.86(s，3H)，6.95(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，67.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，8.55(s，1H)，8.61(s，1H). 
化合物5号：(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.86(s，3H)，6.93(s.1H)，6.99-7.06(m，2H)，7.26(t，2H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.76(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(d，J＝2.7Hz，1H). 
化合物6号：(600MHz，CDCl3)δppm 2.30(d，J＝1.1Hz，3H)，3.86(s，3H)，6.93(br.s，1H)，7.03(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.53-7.56(m，J＝1.1，1.1，1.1，1.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)，8.45(d，J＝1.3Hz，1H)，8.67(s，2H). 
化合物7号：(600MHz，CDCl3)δppm 2.30(d，J＝1.1Hz，3H)，3.84(s，3H)，6.94(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，6.95-6.96(m，J＝1.2，1.2，1.2，1.2Hz，1H)，7.10(br.s，1H)，7.19(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H). 
化合物8号：(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(d，J＝1.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，7.04(s，1H)，7.17(d，J＝5.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，67.45(t，J＝8.8Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.91(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，8.00-8.02(m，2H)，9.23(s，1H). 
化合物15号：(400MHz，CDCl3)ppm 2.29(d，J＝1.01Hz，3H)3.83(s，3H)4.06(s，3H)6.57(d，J＝8.31Hz，1H)6.86(t，J＝1.01Hz，1H)7.02(dd，J＝8.06，0.76Hz，1H)7.24(t，J＝8.81Hz，2H)7.31(t，J＝8.06Hz，1H)7.39(d，J＝8.06Hz，1H)7.62(d，J＝1.26Hz，1H)7.74(dd，J＝8.81，5.29Hz，2H)7.94(s，1H)8.16(d，J＝7.81Hz，1H). 
化合物16号：(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.83(s，3H)，6.89(s，1H)，6.91(s，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.16(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.59(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.14(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H). 
化合物17号：(360MHz，CDCl3)δppm 1.27-1.50(m，3H)，1.65-1.77(m，3H)，1.84-1.93(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.96(tt，J＝11.4，3.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，6.72(s，1H)，6.85-6.91(m，3H)，7.02-7.08(m，1H)，7.14-7.22(m，3H)，7.63(s，1H). 
化合物18号：(360MHz，CDCl3)δppm 1.05(d，J＝6.7Hz，6H)，2.23-2.36(m，1H)，2.30(s，3H)，2.81(d，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，6.72(s，1H)，6.86-6.91(m，3H)，7.03-7.09(m，1H)，7.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.62(d，J＝1.3Hz，1H). 
化合物25号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 1.02(d，J＝7.0Hz，6H)，2.27-2.43(m，4H)，3.09(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.98(s，3H)，6.94(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39-7.55(m，4H)，7.66(s，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)，9.53(br.s，1H). 
化合物37号：(360MHz，CDCl3)δppm 1.68-1.80(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)，2.12-2.22(m，2H)，2.30(s，3H)，3.33-3.43(m，J＝8.1，8.1，8.1，8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，6.70(s，1H)，6.85-6.90(m，3H)，7.01-7.07(m，1H)，7.14-7.22(m，3H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H). 
化合物38号：(360MHz，CDCl3)δppm 1.32-1.51(m，3H)，1.73-1.87(m，3H)，1.88-2.04(m，4H)，2.30(s，3H)，2.86(tt，J＝11.8，3.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.81(s，3H)，6.84-6.90(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.04(s，1H)，7.12-7.18(m，3H)，7.62(s，1H). 
化合物40号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.06-2.26(m，4H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89-3.04(m，3H)，3.64(br.s，2H)，3.79(s，3H)，6.75(s，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.02-7.09(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.65(s，1H). 
化合物41号：(360MHz，CDCl3)δppm 1.85-2.03(m，2H)，2.15(s，3H)，2.16-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.95(ddd，J＝13.7，11.1，3.1Hz，1H)，3.22(tt，J＝10.7，4.0Hz，1H)，3.30(ddd，J＝13.8，11.1，2.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.92(dt，J＝13.8，4.2Hz，1H)，4.56(dt，J＝13.5，4.2Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.86-6.91(m，3H)，7.02-7.08(m，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H). 
化合物42号：(360MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)，1.84-1.97(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.99(t，J＝12.0Hz，2H)，3.13(tt，J＝11.0，3.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.16(br.s，2H)，6.71(s，1H)，6.86-6.91(m，3H)，7.02-7.07(m，1 H)，7.16-7.23(m，3H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H). 
化合物44号：(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，J＝6.2Hz，6H)，2.14(d，J＝1.0Hz，3H)，2.61(dd，J＝12.3，10.4Hz，2H)，3.44(d，J＝12.0Hz，2H)，3.62(s，36H)，3.73(s，3H)，3.81-3.87(m，2H)，6.82(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝6.5，2.4Hz，1H)，6.98(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01-7.06(m，3H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝1.3Hz，1H)，7.99(s，1H). 
化合物47号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，3.74(s，3H)，3.85(s，3H)，3.85(s，3H)，6.92(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.11-7.21(m，76H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，8.42(s，1H). 
化合物48号：(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.81(s，3H)，4.02(s，3H)，6.88(s，1H)，6.91-6.94(m，2H)，7.09-7.19(m，5H)，7.23-7.29(m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.63(s，1H)，8.12(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H). 
化合物54号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.35(s，3H)3.15(s，3H)3.78(t，J＝4.76Hz，2H)3.83(s，3H)3.89(s，3H)4.62(t，J＝4.76Hz，2H)7.01(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.16(d，J＝2.20Hz，1H)7.30(dd，J＝8.05，1.83Hz，1H)7.41-7.57(m，5H)7.58-7.65(m，2H)7.66(s，1H)9.31(d，J＝1.46Hz，1H)9.44(br.s，1H)15.01(br.s，1H). 
化合物62号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，3.75(s，3H)，6.93(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.06-7.20(m，5H)，7.42(t，J＝8.7Hz，2H)，67.64(s，1H)，8.23(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，8.38(s，1H)，12.93(s，1H). 
Co.No.63号：(400MHz，CDCl3)ppm 3.81(s，3H)3.85(s，3H)6.92-7.01(m，3H)7.13-7.21(m，4H)7.21-7.30(m，4H)7.69-7.79(m，3H). 
化合物66号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，3.70(d，J＝1.6Hz，3H)，3.74(s，3H)，6.93(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，16H)，7.15-7.20(m，3H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.50(s，1H). 
化合物67号：(400MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.85(s，3H)，6.92(s，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.06(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.18-7.30(m，6H)，7.65(s，1H)，7.74(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H). 
化合物70号：(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)，3.86(s，3H)，7.10(dd，J＝6.2，2.5Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.42(t，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，8.41(d，J＝2.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.06(s，1H). 
化合物71号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 3.75(s，3H)，3.86(s，3H)，6.93(dd， J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.16-7.25(m，4H)，7.44(t，J＝8.86Hz，2H)，7.50(d，J＝1.1Hz，1H)，7.78(d，J＝1.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，8.55(s，1H). 
化合物74号：(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(d，J＝6.9Hz，6H)，2.35(s，3H)，4.67-4.80(m，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.18 6(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.55-7.62(m，3H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，9.32(br.s，1H). 
化合物75号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 1.69(d，J＝6.95Hz，6H)2.37(s，3H)3.84(s，3H)4.77(spt，J＝6.95Hz，1H)6.96(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.08(d，J＝2.20Hz，1H)7.47-7.55(m，3H)7.62(t，J＝8.78Hz，2H)7.67-7.73(m，1H)7.96(dd，J＝8.78，5.12Hz，2H)8.91(s，1H)9.40(br.s，1H). 
化合物79号：(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.82(s，3H)，5.41(s，2H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.09-7.20(m，7H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.61-7.68(m，3H). 
化合物80号：(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(d，J＝1.0Hz，3H)，3.76(s，3H)，6.90(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(d，6J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.34(m，3H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，8.74(s，1H). 
化合物82号：(360MHz，CDCl3)δppm 2.30(s，3H)，3.80(s，3H)，4.25(s，2H)，6.74(s，1H)，6.85-6.89(m，3H)，7.01-7.08(m，3H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.35(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.62(d，J＝1.1Hz，1H). 
化合物86号：(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，3.84(s，3H)，6.87(s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.16(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.49(ddd，J＝8.0，4.9，0.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，8.50(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.48(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H). 
化合物92号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.34(s，3H)3.85(s，3H)3.87(s，3H)7.20(d，J＝5.85Hz，1H)7.38-7.53(m，3H)7.92-8.00(m，3H)8.03(d，J＝5.85Hz，1H)8.06(d，J＝2.20Hz，1H)8.65(s，1H)9.34(s，1H). 
化合物104号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.17(s，3H)3.72(s，3H)7.18(s，1H)7.24(d，J＝5.85Hz，1H)7.37(td，J＝8.60，2.20Hz，1H)7.46(t，J＝8.97Hz，1H)7.59(td，J＝9.15，2.20Hz，1H)7.78-7.89(m，2H)7.95(dd，J＝9.15，1.83Hz，1H)8.06(d，J＝5.85Hz，1H)8.39(dd，J＝14.27，2.20Hz，1H)9.69(s，1H). 
化合物106号：(360MHz，CDCl3)ppm 1.63(d，J＝7.0Hz，6H)，2.30(s，3H)，4.10(s，3H)，4.70(spt，J＝7.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.90(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.26(t，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.68(m，3 H)，7.96(s，1H)，8.12(dd，J＝12.8，2.2Hz，1H). 
化合物107号：(360MHz，CHLOROFORM-d)ppm 1.42(d，J＝7.0Hz，6H)，2.49(s，3H)，3.12(spt，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.00(s，3H)，6.74(s，1H)，7.16(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.1，5.9Hz，2H)，7.78(s，1H)，8.51(s，1H)，8.58(s，1H). 
化合物108号：(600MHz，CDCl3)ppm 2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，2.65(s，3H)，3.81(s，3H)，6.77(d，J＝0.8Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.44(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.67(t，J＝1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.35(dd，J＝13.5，2.4Hz，1H). 
化合物110号：(360MHz，CDCl3)ppm 1.34(d，J＝6.95Hz，6H)2.50(s，3H)3.10(spt，J＝6.95Hz，1H)3.91(s，3H)3.93(s，3H)6.98-7.08(m，3H)7.25(t，J＝8.42Hz，2H)7.33(s，1H)7.70(d，J＝8.05Hz，1H)7.78(dd，J＝8.42，5.31Hz，2H)8.54(s，1H). 
化合物111号：(360MHz，CDCl3)ppm 1.39(d，J＝7.0Hz，6H)，2.31(s，3H)，3.17(spt，J＝6.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.14(s，3H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.79(dd，J＝8.1，5.5Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.21(s，1H). 
化合物112号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.17(s，3H)，2.51(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95(s，1H)，7.20(s，1H)，7.33(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.52(t，J＝8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.96(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，9.36(s，1H). 
化合物113号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.50(s，3H)2.60(s，3H)3.91(s，3H)3.92(s，3H)6.93(s，1H)6.97(d，J＝2.20Hz，1H)7.08(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.26(t，J＝8.60Hz，2H)7.35(s，1H)7.70(d，J＝8.42Hz，1H)7.78(dd，J＝8.78，5.49Hz，2H)8.55(s，1H). 
化合物114号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.33(s，3H)，3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，7.21(d，J＝5.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.03(d，J＝5.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，9.40(s，1H). 
化合物115号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.10(s，3H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.74(dd，J＝8.2，5.3Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.15(dd，J＝12.8，2.2Hz，1H). 
化合物116号：(360MHz，CDCl3)ppm 1.67(d，J＝7.0Hz，6H)，2.30(s，3H)，4.06(s，3H)，4.73(spt，J＝7.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)， 7.21-7.30(m，4H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.68(m，3H)，7.89(s，1H)，8.14(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H). 
化合物118号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 3.75(s，3H)3.86(s，3H)4.39(d，J＝5.49Hz，2H)4.91(t，J＝5.49Hz，1H)6.94(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.09-7.26(m，6H)7.44(t，J＝8.78Hz，2H)7.69(s，1H)7.92(dd，J＝8.78，5.49Hz，2H)8.47(s，1H). 
化合物131号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 1.60(d，J＝6.95Hz，6H)2.14(s，3H)3.94(s，3H)3.96(s，3H)4.69(spt，J＝6.95Hz，1H)6.95(d，J＝8.42Hz，1H)7.07(t，J＝1.10Hz，1H)7.18-7.29(m，2H)7.38(d，J＝8.05Hz，1H)7.41(d，J＝1.83Hz，1H)7.60(d，J＝8.42Hz，1H)7.65(d，J＝8.05Hz，1H)7.70(d，J＝1.10Hz，1H)8.21(d，J＝8.05Hz，1H)9.17(s，1H). 
化合物132号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.15(s，3H)3.94(s，3H)3.97(s，3H)6.97(d，J＝8.42Hz，1H)7.08(s，1H)7.24(d，J＝8.05Hz，1H)7.31(t，J＝7.87Hz，1H)7.62(d，J＝8.42Hz，1H)7.71(d，J＝1.10Hz，1H)7.94(dt，J＝8.42，1.83Hz，1H)8.09-8.17(m，2H)8.28(d，J＝8.05Hz，1H)9.24(s，1H). 
化合物133号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.15(s，3H)3.88(s，3H)3.97(s，3H)6.96(d，J＝8.42Hz，1H)7.08(s，1H)7.20(d，J＝7.68Hz，1H)7.28(t，J＝8.05，7.68Hz，1H)7.56-7.67(m，2H)7.71(s，1H)7.96(ddd，J＝8.42，4.76，2.20Hz，1H)8.19-8.30(m，2H)9.20(s，1H). 
化合物135号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.49(s，3H)2.63(s，3H)3.83(s，3H)3.98(s，3H)4.02(s，3H)6.74(s，1H)7.14-7.24(m，2H)7.39(s，1H)7.54(d，J＝8.05Hz，1H)7.59(d，J＝8.78Hz，1H)7.73(s，1H)8.47(d，J＝1.46Hz，1H)8.51(s，1H). 
化合物136号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.31(s，3H)2.65(s，3H)3.83(s，3H)4.02(s，3H)6.76(s，1H)6.93(s，1H)7.20(dd，J＝8.23，1.65Hz，1H)7.26(t，J＝9.15，7.68Hz，1H)7.38(d，J＝1.83Hz，1H)7.46(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.54(d，J＝8.05Hz，1H)7.67(s，1H)7.79(s，1H)8.34(dd，J＝13.72，2.38Hz，1H). 
化合物142号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.31(s，3H)2.64(s，3H)3.05(s，6H)3.81(s，3H)6.76(s，1H)6.89(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)6.93(s，1H)6.96(d，J＝7.32Hz，1H)7.05(s，1H)7.25(t，J＝8.42Hz，1H)7.39(t，J＝7.87Hz，1H)7.46(dd，J＝8.78，1.83Hz，1H)7.66(s，1H)7.82(s，1H)8.34(dd，J＝13.90，2.20Hz，1H). 
化合物150号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.30(s，3H)2.65(s，3H)3.81(s，3H)3.95(s，3H)6.79(s，1H)6.90(s，1H)7.27(t，J＝8.42Hz，2H)7.55(d，J＝8.05Hz，1H)7.66(s，1H)7.76(dd，J＝8.42，5.12Hz，2H)8.27(s，1H)8.45(d，J＝8.42Hz，1H). 
化合物160号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.30(s，3H)3.80(s，3H)3.92(s，3H)4.09(s，3H)6.48(d，J＝1.46Hz，1H)6.57(d，J＝8.42Hz，1H)6.88(s，1H)7.24(t，J＝8.78Hz，2H)7.41(d，J＝8.42Hz，1H)7.64(s，1H)7.73(dd，J＝8.78，5.49Hz，2H)7.88(s，1H)7.96(d，J＝1.46Hz，1H). 
化合物161号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.33(s，3H)3.86(s，3H)3.99(s，3H)6.96(d，J＝8.42Hz，1H)7.22(d，1H)7.27(t，J＝8.05Hz，1H)7.44(t，J＝8.78Hz，2H)7.77(d，J＝8.42Hz，1H)7.94(dd，J＝8.78，5.49Hz，2H)8.20(d，J＝7.68Hz，1H)8.68(s，1H)9.30(s，1H). 
化合物162号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 1.60(d，J＝6.95Hz，6H)2.33(s，3H)3.99(s，3H)4.64(spt，J＝6.95Hz，1H)6.96(d，J＝8.42Hz，1H)7.23(t，J＝8.23Hz，1H)7.34-7.50(m，3H)7.67-7.80(m，3H)8.19(d，J＝7.68Hz，1H)8.68(s，1H)9.27(s，1H). 
化合物164号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.49(s，3H)2.63(s，3H)3.81(s，3H)3.98(s，3H)6.74(s，1H)7.20(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.26(t，J＝8.78Hz，2H)7.59(d，J＝8.42Hz，1H)7.69-7.79(m，3H)8.44(d，J＝2.20Hz，1H)8.51(s，1H). 
化合物165号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.35(s，3H)3.97(s，3H)3.99(s，3H)7.00(d，J＝8.42Hz，1H)7.24-7.49(m，2H)7.53-7.77(m，4H)7.85(d，J＝8.78Hz，1H)8.32(dd，J＝6.95，2.20Hz，1H)9.33(d，J＝1.46Hz，1H)9.82(br.s，1H)14.91(br.s，1H). 
化合物167号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.35(s，3H)4.00(s，6H)7.01(d，J＝8.42Hz，1H)7.47-7.57(m，2H)7.71(s，1H)7.89(d，J＝8.42Hz，1H)7.95(t，J＝7.68Hz，1H)8.10(d，J＝8.05Hz，1H)8.30(d，J＝8.05Hz，1H)8.36(s，1H)8.44(dd，J＝6.22，2.20Hz，1H)9.34(d，J＝1.46Hz，1H)10.18(br.s，1H)15.04(br.s，1H). 
化合物170号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.35(s，3H)3.77(s，3H)3.98(s，3H)6.99(d，J＝8.42Hz，1H)7.23-7.38(m，1H)7.41-7.51(m，1H)7.60-8.01(m，6H)8.35(dd，J＝7.32，1.46Hz，1H)9.34(d，J＝1.46Hz，1H)9.97(br.s，1H)15.02(br.s，1H). 
化合物184号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.36(s，3H)4.01(s，3H)4.02(s，3H)4.05(s，3H)7.04(d，J＝8.42Hz，1H)7.52-7.66(m，4H)7.72(s，1H)7.86(d，J＝8.05Hz，1H)7.92(d，J＝8.42Hz，1H)8.56(d，J＝6.22Hz，1H)9.36(d，J＝1.46Hz，1H)10.49(br.s，1H)15.13(br.s，1H). 
化合物186号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.35(d，J＝0.73Hz，3H)3.89(s，6H)4.00(s，3H)4.04(s，3H)6.88(t，J＝1.83Hz，1H)7.03(d，J＝8.42Hz，1H)7.17(d，J＝1.83Hz，2H)7.56(br.s，2H)7.72(t，J＝0.73Hz，1H)7.91(d，J＝8.42Hz，1H)8.52(br.s，1H)9.35(d，J＝1.83Hz，1H)10.46(br.s，1H)15.01(br.s，1H). 
化合物201号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.31(s，3H)3.96(s，3H)4.11(s，3H)6.63(d，J＝8.05Hz，1H)6.90(t，J＝1.10Hz，1H)7.28(t，J＝8.60Hz，2H)7.50(d，J＝8.05Hz，1H)7.67(d，J＝1.10Hz，1H)7.81(dd，J＝8.96，5.31Hz，2H)8.10(s，1H)8.22(d，J＝5.85Hz，1H)8.32(d，J＝5.85Hz，1H). 
化合物202号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.30(s，3H)3.88(s，3H)4.02(s，3H)4.11(s，3H)6.61(d，J＝8.05Hz，1H)6.89(t，J＝1.10Hz，1H)7.25(t，J＝8.42Hz，2H)7.48(d，J＝8.05Hz，1H)7.63-7.69(m，2H)7.77(dd，J＝8.78，5.49Hz，2H)7.96(s，1H). 
化合物203号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.31(d，J＝0.73Hz，3H)2.67(s，3H)3.93(s，3H)4.12(s，3H)6.62(d，J＝8.05Hz，1H)6.90(t，J＝1.10Hz，1H)7.26(t，J＝8.78Hz，2H)7.49(d，J＝8.05Hz，1H)7.67(d，J＝1.10Hz，1H)7.79(dd，J＝8.78，5.12Hz，2H)8.02(s，1H)8.14(s，1H). 
化合物207号：(360MHz，CDCl3)ppm 0.95-1.03(m，2H)1.06-1.12(m，2H)2.01-2.13(m，1H)2.32(s，3H)3.87(s，3H)6.94-6.98(m，2H)7.15(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.19-7.29(m，3H)7.30-7.38(m，2H)7.70(t，J＝1.46Hz，1H)7.77(dd，J＝8.78，5.12Hz，2H). 
化合物209号：(360MHz，CDCl3)ppm 2.48(s，3H)2.69(s，3H)2.89(s，6H)3.98(s，3H)7.04(s，1H)7.14(s，1H)7.21-7.34(m，5H)7.43(t，J＝8.60Hz，1H)7.71(dd，J＝8.42，5.12Hz，2H)9.04(s，1H)11.34(s，1H) 
化合物210号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.35(s，3H)3.97(s，3H)3.98(s，3H)7.00(d，J＝8.78Hz，1H)7.50(br.s，2H)7.58(t，J＝8.78Hz，2H)7.71(s，1H)7.88(d，J＝8.42Hz，1H)8.05(dd，J＝8.23，5.67Hz，2H)8.40(br.s，1H)9.33(d，J＝1.46Hz，1H)10.19(br.s，1H)14.89(br.s，1H). 
化合物211号：(360MHz，DMSO-d6)ppm 2.38(s，3H)2.59(s，3H)3.89(s，3H)7.33(br.s，1H)7.49(t，J＝8.78Hz，2H)7.73(t.J＝8.42Hz，1H)7.80-7.90(m，2H)7.96(dd，J＝8，78，5.49Hz，2H)8.25(br.s，1H)9.49(s，1H)10.48(br.s，1H). 
药理学 
A)筛选具有γ-分泌酶调节活性的本发明化合物
A1)方法1 
用携带APP 695-野生型的SKNBE2细胞进行筛选，使细胞生长在由Gibco(目录号31330-38)提供的Dulbecco氏改良的Eagle培养基/营养混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)，混合物含补充1％非必需氨基酸的5％血清/Fe。使细胞生长至近连生。 
用Citron等在(1997)Nature Medicine 3：67中所述测定进行筛选。简而言之，在加入化合物前一天，按约105细胞/ml，将细胞接种在96孔板中。将化合物加入处于补充1％谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)的Ultraculture(Lonza，BE12-725F)的细胞中，保持18小时。通过两次夹心ELISA测定培养基中的Aβ42和Aβtotal。按厂商的方案，通过WST-1细胞增殖试剂(Roche，1644807)测定化合物毒性。 
为定量细胞上清液中Aβ42的量，使用市售酶联-免疫吸附-测定(ELISA)试剂盒(Innotest β-淀粉样蛋白(1-42)，Innogenetics N.V.，Ghent，Belgium)。基本上按厂商的方案进行Aβ42ELISA。简而言之，在聚丙烯Eppendorf中制备标准液(合成的Aβ1-42稀释液)，终浓度8000降至3.9pg/ml(1/2稀释步骤)。将样品、标准液和空白(100μl)加入试剂盒提供的抗-Aβ42-涂覆的板(捕获抗体选择性识别抗原的C-端)。将板在25℃下温育3h，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。完成温育和随后的洗涤步骤后，加入选择性抗-Aβ-抗体缀合物(生物素化3D6)，温育至少1小时，以使抗体-淀粉样蛋白-抗体-复合物形成。温育和适当洗涤步骤后，加入链霉胍(Streptavidine)-过氧化酶-缀合物，30分钟后，加入3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)/过氧化物混合物，导致底物转化为有色产物。通过加入硫酸(0.9N)将该反应终止，通过光度测定法，用具有450nm滤器的ELISA-读板器测量颜色强度。 
为定量细胞上清液中Aβtotal的量，将样品和标准液加入6E10涂覆的板。将板在4℃下温育过夜，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。该温育和随后的洗涤步骤后，加入选择性抗-Aβ-抗体缀合物(生物素化4G8)，温育至少1小时，以使抗体-淀粉样蛋白-抗体-复合物形成。温育和适当洗涤步骤后，加入链霉胍(Streptavidine)-过氧化酶-缀合物，30分钟后，按厂商说明(Pierce Corp.，Rockford，Il)，加入Quanta Blu荧光发光过氧化酶底物。 
为得到表3a中报道的值，通过计算机化曲线拟合分析S形剂量反应曲线，用抑制百分率对化合物浓度作图。用X1fit中的4参数方程(模 型205)测定IC50。将曲线的顶部和底部分别固定为100和0，将斜坡斜率固定为1。IC50代表抑制生物作用50％所需要的化合物浓度(在本文中，其为Aβ肽水平降低50％的浓度)。 
IC50值显示在表3a中： 
Figure BPA00001423544601501
为得到表3b中报道的值，按在试验化合物不存在时测量的淀粉样蛋白β42的最大量的百分比，计算数据。用非线性回归分析分析S形剂量反应曲线，用对照百分比对化合物的log浓度作图。用4参数方程测定IC50。表3b中报道的值为平均的IC50值。 
IC50值显示在表3b中： 
Figure BPA00001423544601512
A2)方法2 
用携带APP 695-野生型的SKNBE2细胞进行筛选，使细胞生长在由Invitrogen(目录号10371-029)提供的Dulbecco氏改良的Eagle培养基/营养混合物F-12(DMEM/NUT-混合物-F-12)(HAM)，混合物含补充1％非必需氨基酸、1-谷氨酰胺2mM，Hepes 15mM，青霉素50U/ml(单位/ml)和链霉素50μg/ml的5％血-清/Fe。让细胞生长至近连生。 
用改良的Citron等(1997)Nature Medicine 3：67中所述测定进行筛选。简而言之，按104细胞/孔，将细胞接种在384孔板，板中含补充1％谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)，1％非必需氨基酸(NEAA)，青霉素50U/ml和链霉素50μg/ml的Ultraculture(Lonza，BE 12-725F)并存在不同试验浓度的试验化合物。将细胞/化化合物混合物在37℃，5％CO2下温育过夜。次日，通过两次夹心免疫测定分析培养基中的Aβ42和Aβtotal。 
用Aphalisa技术(Perkin Elmer)定量细胞上清液中Aβtotal和Aβ42的浓度。Alphalisa为夹心测定，使用与链霉抗生物素涂布的供体珠连接的生物素化抗体，且抗体与受体珠缀合。在抗原的存在下，使珠相互靠近。供体珠的激发光激起单态氧分子释放，单态氧分子在受体珠中触发能量转移级联，导致光发射。为定量细胞上清液中Aβ42的量，使对Aβ42的C端(JRF/cAβ42/26)具有特异性的单克隆抗体与受体珠偶联，用对Aβ的N端(JRF/AβN/25)具有特异性的生物素化抗体与供体珠反应。为定量细胞上清液中Aβtotal的量，使对Aβ的N端(JRF/AβN/25)具有特异性的单克隆抗体与受体珠偶联，用对Aβ的中间区域(生物素化4G8)具有特异性的生物素化抗体与供体珠反应。 
为得到表3c中报道的值，按试验化合物不存在时测量的淀粉样蛋白β42的最大量的百分比，计算数据。用非线性回归分析分析S形剂量反应曲线，用对照百分比对化合物的log浓度作图。用4参数方程测定IC50。 
IC50值显示在表3c中： 
Figure BPA00001423544601541
Figure BPA00001423544601551
B)体内效力证明
B1)方法1 
可用本发明降Aβ42药物在哺乳动物例如人中治疗AD，或在动物模型例如但不限于小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可为经诊断未患AD，或可不具有AD遗传素质，但可转基因以使其按类似于在患AD的人中看到的方式过度产生并最终沉积Aβ。 
可按任何标准形式，用任何标准方法给予降Aβ42药物。例如，但不限于，可按可口服或注射的液体、片剂或胶囊形式给予降Aβ42药物。可按足以显著降低血、血浆、血清、脑脊液(CSF)或脑中Aβ42水平的任何剂量给予降Aβ42药物。 
为测定短暂给予降Aβ42药物是否在体内降低Aβ42水平，可使用非转基因啮齿类动物，例如小鼠或大鼠。或者，可使用含“瑞典”变种的表达APP695的2-3月龄Tg2576小鼠或Fred Van Leuven博士(K.U.Leuven，Belgium)及其同事开发的转基因小鼠模型，该小鼠神经元特异性表达临床突变的人淀粉样前体蛋白[V717I](Moechars等1999J.Biol.Chem.274，6483)。在小转基因小鼠的脑中Aβ水平高但Aβ沉积不能测定。在约6-8月龄，转基因小鼠开始显示在脑中自发、进行性蓄积β-淀粉样蛋白(Aβ)，最终导致在脑下脚、海马和皮层中形成淀粉 样蛋白斑。检查用降Aβ42药物处理的动物，并与未处理或用溶媒处理的那些动物相比，通过标准技术例如用ELISA定量可溶性Aβ42和总Aβ的脑水平。处理期可为数小时(h)至数天，一旦确定起效的时程，可根据降Aβ42的结果调整处理期。 
显示测量体内降Aβ42的典型的方案，但它仅为多种可用于优化可测Aβ水平的变体中的一种。例如，在20％Captisol 
Figure BPA00001423544601561
(β-环糊精的磺基丁基醚)水溶液或20％羟丙基β环糊精中配制降Aβ42化合物。按单个口服剂量或通过任何可接受的给药途径给予过夜禁食的动物降Aβ42药物。4小时后，将动物处死，分析Aβ42水平。 
通过断头采血，将采集的血液放入EDTA处理的收集试管。在4℃下，将血在1900g下离心10分钟(min)，回收血浆，速冻，用于后续分析。将脑与颅和后脑分离。将小脑除去，将左和右半球分离。将左半球在-18℃下贮存，用于定量分析试验化合物水平。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗，在干冰上立即冷冻，在-80℃贮存至均化，用于生物化学测定。 
按每克组织加入10倍体积0.4％DEA，例如在0.158g脑中，加入1.58ml 0.4％DEA，将小鼠脑再悬浮于含蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的10体积的0.4％DEA(二乙胺)/50mM NaCl pH 10(对于非转基因动物)或0.1％3-[(3-氯酰胺丙基)-二甲基-氨基(ammonio)]-1-丙磺酸酯(CHAPS)的三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水(TBS)(对于转基因动物)。在20％功率输出(脉冲模式)下，将所有样品在冰上超声处理30秒。将匀浆在221.300x g下离心50分钟。然后将得到的高速上清液转移至新试管，任选在下一步前进一步纯化。将一部分上清液用10％0.5M Tris-HCl中和，用该溶液定量Aβtotal。 
将得到的上清液用Water Oasis HLB反相柱(Waters Corp.，Milford，MA)纯化，将脑溶胞物中的非特异性免疫活性物质除去，然后进行Aβ检测。用真空支管，使所有溶液按约1ml/分钟速度通过柱，所以在整个过程中相应调节真空压力。将柱用1ml 100％MeOH预处理，然后 用1ml H2O平衡。将未中和的脑溶胞物加载在柱上。然后将加载样品洗涤两次，其中第一次洗涤用1ml 5％MeOH进行，第二次洗涤用1ml30％MeOH进行。最后，用含2％NH4OH的90％MeOH溶液将Aβ从柱中洗脱流入100x30mm玻璃试管。然后将洗脱液转移到1.5ml试管，在70℃下，在高温高速蒸发仪(speed-vac concentrator)中浓缩约1.5-2h。然后将浓缩的Aβ再悬浮于UltraCULTURE通用无血清培养基(Cambrex Corp.，Walkersville，MD)，加入蛋白酶抑制剂。 
为定量脑匀浆的可溶部分的Aβ42的量，使用市售酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(例如Innotest 
Figure BPA00001423544601571
β-淀粉样蛋白(1-42)，InnogeneticsN.V.，Ghent，Belgium)。仅用试剂盒提供的板进行Aβ42ELISA。简而言之，在含Ultraculture的1.5ml Eppendorf试管中制备标准液(合成的Aβ1-42稀释液)，终浓度为25000-1.5pg/ml。将样品、标准液和空白(60μl)加入抗-Aβ42-涂覆的板(捕获抗体选择性识别抗原的C-端)。将板在4℃下温育过夜，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。温育和随后的洗涤步骤后，加入选择性抗-Aβ-抗体缀合物(生物素化检测抗体，例如生物素化4G8(Covance Research Products，Dedham，MA)，温育至少1小时，以使抗体-淀粉样蛋白-抗体-复合物形成。温育和适当洗涤步骤后，加入链霉胍-过氧化酶-缀合物，50分钟后，按厂商的说明，加入Quanta Blu荧光发光过氧化酶底物(Pierce Corp.，Rockford，Il)。每5分钟进行一次动力学读数，持续30分钟(激发波长320nm/发射波长420nm)。为定量脑匀浆的可溶部分中Aβtotal的量，将样品和标准液加入JRF/rAβ/2涂覆的板。将板在4℃下温育过夜，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。然后进行ELISA，用于Aβ42检测。 
在该模型中，与未处理的动物相比，Aβ42降低至少20％将是有利的。 
结果显示在表4a中： 
Figure BPA00001423544601581
B2)方法2 
可用本发明降Aβ42药物在哺乳动物例如人中治疗AD，或在动物模型例如但不限于小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可为经诊断未患AD，或可不具有AD遗传素质，但可转基因以使其按类似于在患AD的人中看到的方式过度产生并最终沉积Aβ。 
可按任何标准形式，用任何标准方法给予降Aβ42药物。例如，但不限于，可按可口服或注射的液体、片剂或胶囊形式给予降Aβ42药物。可按足以显著降低血、血浆、血清、脑脊液(CSF)或脑中Aβ42水平的任何剂量给予降Aβ42药物。 
为测定短暂给予降Aβ42药物是否在体内降低Aβ42水平，可使用非转基因啮齿类动物，例如小鼠或大鼠。检查用降Aβ42药物处理的动物，并与未处理或用溶媒处理的那些动物相比，通过标准技术例如用ELISA定量可溶性Aβ42和总Aβ的脑水平。处理期可为数小时(h)至数天，一旦确定起效的时程，可根据降Aβ42的结果调整处理期。 
显示测量体内降Aβ42的典型的方案，但它仅为多种可用于优化可测Aβ水平的变体中的一种。例如，在20％Captisol 
Figure BPA00001423544601582
(β-环糊精的磺基 丁基醚)水溶液或20％羟丙基β环糊精中配制降Aβ42化合物。按单个口服剂量或通过任何可接受的给药途径给予过夜禁食的动物降Aβ42药物。4小时后，将动物处死，分析Aβ42水平。 
通过断头采血，将采集的血液放入EDTA处理的收集试管。在4℃下，将血在1900g下离心10分钟(min)，回收血浆，速冻，用于后续分析。将脑与颅和后脑分离。将小脑除去，将左和右半球分离。将左半球在-18℃下贮存，用于定量分析试验化合物水平。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗，在干冰上立即冷冻，在-80℃贮存至均化，用于生物化学测定。 
把得自非转基因动物的小鼠脑重新悬浮于8体积的0.4％DEA(二乙胺)/50mM NaCl中，每克组织含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)，例如对于0.158g脑，加入1.264ml的0.4％DEA。在FastPrep-24***(MP Biomedicals)中采用裂解液基质D(MPBio#6913-100)把所有样品于6m/s下匀浆化20秒。于221.300xg下把匀浆物离心50分钟。然后把生成的高速上清液移至新的微量离心管中。9份上清液用1份0.5M Tris-HCl pH 6.8中和并用于定量Aβtotal和Aβ42。 
为了定量脑匀浆物可溶性部分中Aβtotal和Aβ42的量，采用酶联免疫吸附试验。简而言之，在1.5ml微量离心管中于无血清培养基制备标准液(合成Aβ1-40和Aβ1-42的稀释液，Bachem)，最终浓度范围介于10000和0.3pg/ml之间。样品和标准液与HRPO标记的用于Aβ42检测的N-端抗体和用于Aβtotal检测的生物素化mid-区抗体4G8共温育。然后把50μl的缀合物/样品或缀合物/标准液混合物加入到抗体-涂覆板上(捕获抗体选择性识别用于Aβ42检测的Aβ42、抗体JRF/cAβ42/26的C-末端和用于Aβtotal检测的Aβ、抗体JRF/r Aβ/2的N-末端)。于4℃下使板温育过夜，以使得能够形成抗体-淀粉样蛋白复合物。在该温育和随后的洗涤步骤之后，按照制造商说明书(Pierce Corp.，Rockford，Ⅱ)通过加入Quanta Blu荧光过氧化酶底物完成用于Aβ42 定量的ELISA。于10-15分钟后进行读数(激发波长320nm/发射波长420nm)。 
对于Aβtotal检测，加入链霉胍-过氧化酶-缀合物，于60分钟后通过另外的洗涤步骤，并且按照制造商说明书(Pierce Corp.，Rockford，Ⅱ)加入Quanta Blu荧光过氧化酶底物。10-15分钟后进行读数(激发波长320nm/发射波长420nm)。 
在该模型中，与未处理的动物相比，Aβ42降低至少20％将是有利的。 
结果显示在表4b中： 
Figure BPA00001423544601611
C)对γ-分泌酶-复合物的Notch-加工活性的影响
Notch无细胞测定 
通过γ分泌酶将Notch跨膜域解离，使Notch细胞内C端域(NICD)释放。Notch为在发育过程中起关键作用的信号蛋白，因此，对γ-分泌酶复合物的Notch-加工活性不显示影响的化合物是优选的。 
为监测化合物对NICD生产的影响，制备重组Notch底物(N99)。在大肠埃希氏菌(E.coli)中表达由小鼠Notch片段(V1711-E1809)、N-端蛋氨酸和C-端FLAG序列(DYDDDDK)组成的Notch底物，并在含抗-FLAG M2亲和力基质的柱上纯化。 
典型的Notch无细胞测定由0.3-0.5μM Notch底物、γ-分泌酶富集制剂和1μM试验化合物(本发明的化合物8、15、92、108、114和130)组成。对照包含γ-分泌酶抑制剂(GSI)，例如(2S)-N-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基-甘氨酸1，1-二甲基乙酯(DAPT)或(2S)-2-羟基-3-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[[(1S)-2，3，4，5-四氢-3-甲基-2-氧代 -1H-3-苯并氮杂 
Figure BPA00001423544601621
-1-基]氨基]乙基]-丁酰胺(Semagacestat)和DMSO，DMSO的终浓度为1％。重组Notch底物用17μM DTT(1，4-二硫苏糖醇)和0.02％SDS(十二烷基硫酸钠)预处理，在65℃下加热10分钟。将底物、γ-分泌酶和化合物/DMSO的混合物在37℃下温育6-22小时(h)。6小时温育足以得到最大量的NICD，解离的产物可再保持16h稳定。处理反应产物，以进行SDS PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)和蛋白质印迹。依次用抗Flag M2抗体、LI-COR红外线第二抗体探测印迹，用Odyssey红外成像***(LI-COR 
Figure BPA00001423544601622
Biosciences)分析。 
在无细胞Notch测定中，试验化合物(化合物8、15、92、108、114和130)均不能抑制由γ-分泌酶引起的C99解离，而NICD的生产被对照GSI(DAPT或Semagacestat)阻断。因此证明，化合物8、15、92、108、114和130对γ-分泌酶-复合物的Notch-加工活性(NICD的生产)没有显示影响。 
Notch基于细胞的测定 
Notch基于细胞的测定基于在共培养***中Notch与其配体相互作用和利用Dual-Glo荧光素酶测定***(Promega)监测NICD生产。创建两种稳定的细胞系N2-CHO和DL-CHO，以分别表达全长小鼠Notch2和δ。还用两种质粒pTP1-Luc和pCMV-Rluc转染表达小鼠Notch的细胞，以表达萤火虫和Renilla荧光素酶。在响应NICD激活的TP1启动子的控制下，表达萤火虫荧光素酶。驱动Renilla荧光素酶表达的CMV启动子不响应NICD激活，因此用于转染效率和化合物毒性的对照。 
在转染前一天，按1x105/孔，将N2-CHO细胞接种在24孔板中。次日，用3μg/孔pTP1-Luc(表达萤火虫荧光素酶)和0.3ng/孔pCMV-RLuc(表达Renilla荧光素酶)将细胞双重转染。6h温育后，将转染的N2-CHO细胞洗涤，加入DL-CHO细胞(2x105细胞/孔)。 
将化合物与5点曲线中的DL-CHO细胞悬浮液预混合。通常，按 一式两份，在DMSO中，按系列1∶10稀释倍数处理化合物(3μM-0.3nM)。在给定的培养物中DMSO的终浓度为1％。对照包括未转染细胞和仅用GSI或DMSO处理的转染细胞。16h共培养和化合物处理后，进行荧光素酶测定。 
按厂商说明，进行荧光素酶测定。简而言之，将细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤，用Passive裂解缓冲液(Promega)裂解，在室温下温育20分钟。将溶胞物与Dual-Glo荧光素酶试剂混合，通过阅读EnVision 2101 Multilabel读板器中的发光信号，测量萤火虫荧光素酶的活性。然后将Dual-Glo Stop&Glo试剂加入各孔，测量Renilla荧光素酶信号。 
Notch基于细胞的测定结果与无细胞NICD测定的那些结果一致。根据荧光素酶测定读数，由Notch基于细胞的测定得到的DAPT和Semagacestat的平均IC50值分别为45nM和40nM，而本发明的化合物15、92、108、114和130却发现无抑制作用。 
D.组合物实施例
贯穿在这些实施例中使用的“活性成分”涉及式(I)化合物，包括其任何立体化学异构体形式、其药学上可接受的盐或溶剂合物；尤其是任一示例性的化合物。 
本发明制剂处方的典型实施例如下： 
1.片剂 
Figure BPA00001423544601631
2.混悬液 
制备用于经口给药的水混悬液，使每毫升含1-5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇，加水至1ml。 
3.注射剂 
通过将1.5％(重量/体积)活性成分在0.9％NaCl溶液或在10％(体积)丙二醇的水溶液中搅拌，制备肠胃外组合物。 
4.软膏剂 
Figure BPA00001423544601641
在该实施例中，活性成分可用相同量的本发明任何化合物，尤其是相同量的任何示例性的化合物代替。 
合理的变化并不视为背离本发明范围。因此，很显然，本领域技术人员可按多种方式对所述发明进行修改。 

Claims (16)

1.一种以下式(I)的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物：
Figure FSB0000115253550000011
其中：
R1为氢、氰基、CF3、卤基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自羟基和C1-4烷氧基；
R2为氢、C1-4烷基或卤基；
X为CR5或N；
R5为氢或卤基；
A1为CR6或N；
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N；
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N；
Y1为CH或N；
Y2为CR4或N；
Y3为CH或N；
条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N；
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基；
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个卤基取代基任选取代；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、O-Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NH-Ar或1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基；
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、噻吩基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
各R7独立地选自氢或C1-4烷基；
各R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
Z为0或NR9；
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、氰基、苯基、C3-7环烷基和C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1为氢、C1-4烷基、氰基、CF3或卤基；
R2为氢或C1-4烷基；
X为CR5或N；
R5为氢或卤基；
A1为CR6或N；
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N；
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N；
Y1为CH或N；
Y2为CR4或N；
Y3为CH或N；
条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N；
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基；
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、O-Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar或NH-Ar；
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、噻吩基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
各R7独立地选自氢或C1-4烷基；
各R8独立地选自氢或C1-4烷基；
Z为O或NR9；
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1为氢、C1-4烷基、氰基、CF3或卤基；
R2为氢或C1-4烷基；
X为CR5或N；
R5为氢或卤基；
A1为CR6或N；
R6为氢、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N；
条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N；
Y1为CH或N；
Y2为CR4；
Y3为CH；
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、氰基或用一个或多个卤基取代基任选取代的C1-4烷基；
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、O-Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar或NH-Ar；
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基、噻吩基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
各R7独立地选自氢或C1-4烷基；
各R8独立地选自氢或C1-4烷基；
Z为O或NR9；
R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1为氢、氰基、卤基或用一个或多个羟基任选取代的C1-4烷基；
R5为氢；
Y1为CH或N；
Y2为CR4或N；
Y3为CH；
条件是Y1和Y2中仅有一个可表示N；
R4为氢、卤基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C2-4烯基或用一个或多个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基；
R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个卤基取代基任选取代；C3-7环烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、O-Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、NH-Ar或1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基；
其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR7R8C1-4烷基、用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或选自吡啶基和噻吩基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
各R8独立地选自C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1为甲基；
R2为氢。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1为C1-4烷基；
R2为氢；
X为CH或N；
A1为CR6；
R6为氢、甲氧基或卤基；
A2为CH或N；
A3和A4为CH；
Y1为CH或N；Y2为CR4；Y3为CH；
R4为氢、卤基或C1-4烷基；
R3为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、NR7R8和用一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R7为氢；
R8为C1-4烷基羰基；
Z为NR9；
R9为C1-6烷基。
7.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1为C1-4烷基；
R2为氢；
X为CH；
A1为CR6；
R6为F或甲氧基；
A2为N或CH；
A3和A4为CH；
Y1为CH或N；
Y2为CR4；
Y3为CH；
R4为氢或甲基；
R3为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基和甲氧基；
Z为NR9；
R9为C1-6烷基。
8.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1为C1-4烷基；
R2为氢；
X为CH；
A1为COCH3；A2为N；A3为CH；A4为CH；
Y1Y2和Y3为CH；
R3为用一个或多个卤基取代基任选取代的苯基；
Z为NR9；
R9为C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
1)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
2)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺.二甲磺酸盐，
3)N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺.二盐酸盐，
4)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
5)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐，
6)2-(2,3-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，
7)2-(2，3-二氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
8)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，
9)2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
10)2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，或
11)2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
包括其任何立体化学异构体形式或其药学上可接受的加成盐或水合物。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
或其药学上可接受的加成盐或水合物。
11.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-10中任一项定义的化合物。
12.权利要求1-10中任一项定义的化合物，所述化合物用作药物。
13.权利要求1-10中任一项定义的化合物，所述化合物用于治疗或预防选自阿尔兹海默病、创伤性脑损伤、轻度认知损害、衰老、痴呆、脑淀粉样血管病、唐氏综合征的疾病或病症。
14.权利要求13的化合物，其中所述痴呆选自具有Lewy小体的痴呆、多梗塞性痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
15.权利要求13的化合物，其中所述疾病为阿尔兹海默病。
16.权利要求1-10中任一项定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节γ-分泌酶的活性。
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