JP5512705B2 - ガンマセクレターゼモジュレーターとしての新規な置換ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾロピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
ガンマセクレターゼモジュレーターとしての新規な置換ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾロピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体 Download PDFInfo
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-
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
本発明は、ガンマ セクレターゼモジュレーターとして有用な新規の置換ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾロピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体に関する。さらに本発明はそのような新規化合物の調製法、該化合物を有効成分として含んでなる製薬学的組成物、ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
アルツハイマー病(AD)は、記憶、認知および行動安定性の喪失が顕著な進行性の神経変性疾患である。ADは65歳以上の人口の6〜10%、85歳以上の人口では最大で50%が発症する。ADは痴呆の第一の原因であり、心血管疾患および癌に続く三番目の死因である。現在のところ、ADの有効な治療法はない。米国におけるAD関連の総純費用は年間1000億ドルを超える。
る。より長いアイソフォームであるAβ42の量は、特定のタンパク質(プレセニリン)に特定の突然変異を有する患者において選択的に増大しており、これらの突然変異が早発型家族性アルツハイマー病と関連していることが示されている。したがって多くの研究者によってAβ42がアルツハイマー病の原因の主たるものであると考えられている。
本発明の化合物がガンマセクレターゼモジュレーターとして有用であることが分かった。本発明の化合物およびその製薬学的に許容され得る組成物は、アルツハイマー病の処置または防止に有用となり得る。
R1は水素、シアノ、CF3、ハロ、またはC1−4アルキル(それぞれヒドロキシルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R2は水素、C1−4アルキルまたはハロであり;
XはCR5またはNであり;
R5は水素またはハロであり;
A1はCR6またはNであり;
R6は水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1はCHまたはNであり;
Y2はCR4またはNであり;
Y3はCHまたはNであるが;
ただしY1、Y2およびY3のただ一つがNを表すことができ;
R4は水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R3は1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;
1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された1もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロC3−7アルキル;
シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;NH−Ar;または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるい
は
5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7は水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8は水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルから独立して選択され;
ZはOまたはNR9であり;
R9は水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロC3−7アルキルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)である]
の新規化合物またはその立体異性体形態、およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
本発明の化合物を記載する場合、使用する用語は文脈が他の記載をしない限り以下の定義に従い解釈されるべきである。
しくは10%未満、より一層好ましくは5%未満、さらに好ましくは2%未満、そして最も好ましくは1%未満であることを意味している。
R1は水素、シアノ、CF3、ハロ、またはC1−4アルキル(それぞれヒドロキシル
およびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R2は水素、C1−4アルキルまたはハロであり;
XはCR5またはNであり;
R5は水素またはハロであり;
A1はCR6またはNであり;
R6は水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1はCHまたはNであり;
Y2はCR4またはNであり;
Y3はCHまたはNであるが;
ただしY1、Y2およびY3のただ一つがNを表すことができ;
R4は水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R3は1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;
1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された1もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロC3−7アルキル;
シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;NH−Ar;または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは
5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7は水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8は水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルから独立して選択され;
ZはOまたはNR9であり;
R9は水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロC3−7アルキルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)である]
の新規化合物およびその立体異性体形態、およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素、シアノ、CF3、ハロまたはC1−4アルキル(それぞれヒドロキシルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R2が水素、C1−4アルキルまたはハロであり;
XがCR5またはNであり;
R5が水素またはハロであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4またはNであり;
Y3がCHまたはNであるが;
ただしY1、Y2およびY3のただ一つがNを表すことができ;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;
1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された1もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロC3−7アルキル;
シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;NH−Ar;または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは
5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは
複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8が水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルから独立して選択され;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、フェニル、およびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
(a)R1が水素、シアノ、ハロ、またはC1−4アルキル(それぞれヒドロキシルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
(b)R5が水素であり;
(c)Y1がCHまたはNであり;Y2がCR4またはNであり;Y3がCHであるが;ただしY1およびY2のただ1つがNを表すことができ;
(d)R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
(e)R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された1もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロC3−7アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;NH−Ar;または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルであり;
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
(f)各R8がC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルから独立して選択される。
(a)R1が水素、シアノ、Br、またはメチル(それぞれヒドロキシルおよびメトキシ
からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
(b)R2が水素、メチルまたはIであり;
(c)XがCHまたはNであり;
(d)R6が水素、Fまたはメトキシであり;
(d)Y1がCHまたはNであり;Y2がCR4またはNであり;Y3がCHであるが;ただしY1およびY2のただ1つがNを表すことができ;
(e)R4が水素、F、メトキシ、シクロプロピル、1−プロペン−2−イル、またはC1−4アルキル(それぞれFおよびメトキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
(f)R3が1もしくは複数のF置換基で置換されたn−プロピル;それぞれピペリジニル、Ar、メトキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−4アルキル;1もしくは複数のCl置換基で場合により置換された1もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロプロピル;シクロペンチル;シクロヘキシル;ピペリジニル;モルホリニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−4アルキルオキシ;C1−4アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;NH−Ar;または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルであり;
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれメチル、メチルカルボニル、Fおよびtert−ブチルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シアノ、NR7R8、メチル、イソプロピル、メトキシ(1もしくは複数のF置換基で置換された)、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のF置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれF、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のF置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
(g)各R7が水素またはメチルから独立して選択され;
(h)各R8がメチルまたはメチルカルボニルから独立して選択され;
(i)R9が水素、またはC1−4アルキル(それぞれF、フェニルおよびメトキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)である。
(a)R1がC1−4アルキル;特にメチルであり;
(b)R2が水素であり;
(c)XがCHまたはNであり;
(d)A1がCR6であり;
(e)R6が水素、メトキシまたはハロ;特に水素、メトキシまたはFであり;
(f)A2がCHまたはNであり;
(g)A3およびA4がCHであり;
(h)Y1がCHまたはNであり;Y2がCR4であり;Y3がCHであり;
(i)R4が水素、ハロ、またはC1−4アルキル;特に水素、F、メチルまたはイソプロピルであり;
(j)R3が、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、NR7R8およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1
もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニル;特にそれぞれF、Cl、メトキシ、NR7R8およびCF3からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり;
(k)R7が水素であり;
(l)R8がC1−4アルルキルカルボニル;特にメチルカルボニルであり;
(m)ZがNR9であり;
(n)R9がC1−6アルキル;特にC1−4アルキル;より特別にはメチルまたはイソプロピルである。
R1が水素、C1−4アルキル、シアノ、CF3またはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCR5またはNであり;
R5が水素またはハロであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4うちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4またはNであり;
Y3がCHまたはNであるが;
ただしY1、Y2およびY3のただ一つがNを表すことができ;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素、C1−4アルキル、シアノ、CF3またはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCR5またはNであり;ここでR5がHまたはハロであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4またはNであり;
Y3がCHまたはNであるが;
ただしY1、Y2およびY3の一つだけがNを表すことができ:
R3がハロから選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(ハロから選択される1もしくは複数の置換基で置換された)から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(ハロから選択される1もしくは複数の置換基で置換された)から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
ここで各R7が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
ここで各R8が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(ハロまたはC1−4アルキルオキシから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
ZがOまたはNR9であり;ここでR9が水素、C1−6アルキル(ハロ、フェニル、およびC1−4アルキルオキシから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素、C1−4アルキル、シアノ、CF3またはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCR5またはNであり;
R5が水素またはハロであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4であり;
Y3がCHであり;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、またはC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された)であり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素、C1−4アルキル、シアノ、CF3またはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCR5またはNであり;ここでR5がHまたはハロであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;Y2がCR4であり;Y3がCHであり;
R3がハロから選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホ
リニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(ハロから選択される1もしくは複数の置換基で置換された)から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択され、ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(ハロから選択される1もしくは複数の置換基で置換された)から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
ここでR7が水素またはC1−4アルキルであり;
ここでR8が水素またはC1−4アルキルであり;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、またはC1−4アルキル(ハロから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
ZがOまたはNR9であり;ここでR9が水素、またはC1−6アルキル(ハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシから選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素、C1−4アルキル、シアノまたはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCHまたはNであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4であり;
Y3がCHまたはNであるが;
ただしY1およびY3のただ一つがNを表すことができ;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシおよびC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいはピリジニルであり;
R4が水素、ハロ、シアノ、またはC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された)であり;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素、C1−4アルキル、シアノまたはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCHまたはNであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4であり;
Y3がCHであり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシおよびC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいはピリジニルであり;
R4が水素、ハロ、シアノ、またはC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された)であり;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素、メチル、シアノまたはブロモであり;
R2が水素またはメチルであり;
XがCHまたはNであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、Fまたはメトキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4であり;
Y3がCHであり;
R3が3,3,3−トリフルオロプロピル;それぞれピペリジニル、Ar、メトキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;ヘキシル;ペンチル;ピペリジニル;モルホリニル;O−Ar;イソプロピルオキシ;イソブチルチオ;Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれメチル、メチルカルボニル、Fおよびtert−ブチルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれCl、F、メチルオキシ、エチルオキシ、メチルおよびイソブチルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいはピリジニルであり;
R4が水素、F、メチル、シアノまたはCF3であり;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−4アルキル(それぞれF、フェニルおよびメトキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
(a)R1がC1−4アルキル;特にメチルであり;
(b)R2が水素であり;
(c)XがCHであり;
(d)A1がCR6であり;
(e)R6がFまたはメトキシ;特にメトキシであり;
(f)A2がNまたはCH;特にNであり;
(g)A3およびA4がCHであり;
(h)Y1がCHまたはNであり;
(i)Y2がCR4であり;
(j)Y3がCHであり;
(k)R4が水素またはメチルであり;
(l)R3が、それぞれハロおよびメトキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニル;特にR3がそれぞれハロおよびメトキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり;より特別にはR3がそれぞれハロおよびメトキシからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;さらに一層特別にはR3がそれぞれFおよびメトキシからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;
(m)ZがNR9であり;
(n)R9がC1−6アルキル;特にC1−4アルキル;より特別にはメチルである。
(a)R1がC1−4アルキル;特にメチルであり;
(b)R2が水素であり;
(c)XがCHであり;
(d)A1がCOCH3であり;A2がNであり;A3がCHであり;A4がCHであり;
(e)Y1、Y2およびY3がCHであり;
(f)R3が、1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換されたフェニル;特に1もしくは複数のハロ置換基で置換されたフェニル;より特別には1個のハロ置換基で置換されたフェニル;さらに一層特別には1個のフロオロ置換基で置換されたフェニルであり;(g)ZがNR9であり;
(h)R9がC1−6アルキル;特にC1−4アルキル;より特別にはメチルである。
任意の他の態様に従う化合物に関する。
の態様に従う化合物に関する。
A2がCH、CFまたはNであり;そして
A3およびA4がそれぞれ独立してCHまたはNであるが;ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNである任意の他の態様に従う化合物に関する。
A1がN、CH、CFまたはCOCH3であり;
A2がCHであり;
A3がCHまたはNであり;そして
A4がCHである任意の他の態様に従う化合物に関する。
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−シクロヘキシル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−(4−フロオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−シクロペンチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メチルプロピル)−4−ベンズオキサゾールアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−ピリジニル)−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
4−[4−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−2−ベンズオキサゾリル]−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−シクロヘキシル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン
、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メトキシフェニル)−4−ベンズオキサゾールアミン、
1−アセチル−4−[4−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−2−ベンズオキサゾリル]−ピペリジン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
N−[4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(4−フロオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(1−メチル−4−ピペリジニル)−4−ベンズオキサゾールアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−(2−メチル−プロピル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
1−[4−[[2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メチルフェニル)−1−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(1,1−ジメチルエチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−
4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ピリミジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−(1−ピペリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
1−(2−メトキシエチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−フロオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フロオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−フロオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−(1−メチル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−[(2−メチル−プロピル)チオ]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−(4−ピペリジニル−メチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
1−アセチル−4−[[4−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メチル]−ピペリジン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メトキシプロピル)−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(シクロプロピロメチル)−1−エチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−フロオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl、
1−(1,1−ジメチルエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
1−(1,1−ジメチルエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N2−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−N4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2,4−ジアミン、
2−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
1,2−ビス(2−メチルプロピル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
1−(2−メトキシエチル)−2−(2−メチルプロピル)−N−[4−(3−メチル
−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−メチルプロピル)−N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、 1−エチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−メチル−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(1,1−ジメチルエチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル
−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−ブチル−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ピリダジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
6−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
6−フルオロ−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−(フェノキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3,5−ジフルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H
−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メチルプロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−5−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−5−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−6−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−5−(1−メチルエテニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
1−[4−[[2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]アミノ]−2−メトキシフェニル]−1H−イミダゾール−4−メタノール
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[2−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−2−[6−(トリフルオロメチル−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−エチル−6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[4−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−[3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−アミン、
2−(3−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミ
ダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
5−シクルプロピル−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
4−[[4−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル、
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−6−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−ベンズオキサゾールアミン、
2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4
,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−ヨード−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(3−エトキシフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
5−[4−[[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
5−[4−[[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1−メチル−2(1H)−ピリジノン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−2−(3−ピリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−[4−[[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェニル]−アセトアミド、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−フルオロ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−(メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
6−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[3−[4−[[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]フェニル]−アセトアミド、
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3−エトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、
2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズ
イミダゾール−4−アミン、
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(2−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、および
3−[4−[[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ベンゾニトリル、ならびにそれらの任意の立体化学的異性体形態およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物を含む群から選択される。
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン.2CH3SO3H、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン.2HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl、
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイ
ミダゾール−4−アミン、
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、および
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
ならびにそれらの任意の立体化学的異性体形態およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物を含む群から選択される。
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、および
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2Oからなる群から選択される。
る反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が最終生成物中に望まれる場合、それらの不必要な反応への参加を回避するために保護する必要があり得る。従来の保護基を標準的なプラクティスに従い使用することができ、それに関しては例えばT.W.Greene and P.G.M.Wutsの“Protective
Groups in Organic Chemistry”,John Wiley
and Sons,1999を参照にされたい。
一般に式(I)の化合物は、以下のスキーム1に説明されるように調製することができる(すべての変項はこれまでに定義されている)。
tphos)、[1、1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos)またはジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−ホスフィン(X−phos)のようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で行う。好ましくはこの反応は、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で行う。反応速度および収量は、マイクロ波による加熱により強化することができる。
式(II−a)の中間体は、、式(IV)の中間体の還元により以下のスキーム2に示すように(すべての変項は前に定義した通り)調製できる。(IV)から(II−a)への還元は、例えば還元的水素化または金属または金属塩と酸[例えば鉄のような金属、またはSnCl2のような金属塩と、無機酸(HCl、H2SO4等)または有機酸(酢酸等)のような酸]を用いた還元のような従来の方法により、あるいはニトロ基を対応するアミンに変換するための他の周知な方法により行うことができる。
式(II−a)の中間体は、式(V)の中間体の式(VI)の(非)置換イミダゾールもしくはトリアゾールを用いた銅触媒化反応によりスキーム3に従い調製することもでき、ここでハロはBrまたはIと定義し、そしてすべての他の変項は上で言及した通り定義する。反応は例えばN2雰囲気のような保護的雰囲気下で行うことができる。撹拌、高温(例えば70から200℃の間)および/または圧で反応速度を上げることができる。反応は一般的には例えばジメチルスルフォキシド(DMSO)またはジメチルホルムアミド(DMF)のような有機溶媒中で行われる。場合により反応は例えばK2CO3、Cs2
CO3またはトリエチルアミン(Et3N)のような塩基、および/またはN,N’−ジメチルエチレンジアミンまたは1,10−フェナントロリンのようなリガンドの存在下で行われる。銅塩、例えば酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)または臭化銅(I)のような銅触媒を、触媒的または化学量論的量で使用できる。中間体(V)のアミノ基は、標準的なプラクティスに従い(例えばT.W.Greene and P.G.M.Wutsの“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1999を参照にされたい)、適切なアミノ保護基の使用を介して反応前に保護され、そして反応後に脱保護され得る。
また式(II−a)の中間体は、中間体(II−b)のハロ置換基のアミノ基またはマスクしたアミノ官能基への転換により(これは引き続きアミノ基に転換することができる)、スキーム4に従い調製することができる。スキーム4では、当業者に知られている一般的な反応条件を使用できる。スキーム4では、ハロはCl、BrまたはIと定義し、そしてすべての他の変項は上で言及したように定義する。
式(IV)の中間体は、式(VII)の中間体を式(VI)の(非)置換イミダゾールもしくはトリアゾールを用いた求核芳香族置換を介して、スキーム5に従い調製できる(ここでハロはF、ClまたはBrであり、そしてすべての他の変項は上で言及したように定義する)。反応は例えばN2雰囲気のような保護的雰囲気下で行うことができる。撹拌、高温(例えば70から170℃の間)および/または圧で反応速度を上げることができる。反応は一般的には、例えばDMSO、DMFまたはN−メチルピロリジノン(NMP)のような有機溶媒中で、例えばK2CO3、CS2CO3またはEt3Nのような塩基の存在下で行う。
式(II−b)の中間体は、式(II−a)の中間体からスキーム6に従いザンドマイヤー反応を介して、(II−a)の対応するジアゾニウム塩への転換により、続いて例えばKI、CuBr、またはCuClのような試薬での処理により調製することができる。当業者に知られている一般的な反応条件をスキーム6に使用できる。スキーム6のすべての変項は、前に定義した通りである。
式(II−b)の中間体(式中、A1および/またはA3はNであり、これにより式(II−b1)の中間体と名付ける)は、中間体(VIII)(式中、A1および/またはA3はNである)の式(VI)の(非)置換イミダゾールまたはトリアゾールを用いた求核芳香族置換を介してスキーム7に従い調製することができ、ここでLGはF、Cl、BrまたはNO2と定義し、そしてハロはBrまたはIと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。反応は実験手順5に記載したものに類似の条件下で行うことができる。
また式(II−b)の中間体(式中、XはCHを表し、これにより式(II−b2)の中間体と名付ける)は、スキーム8に従いTHFのような反応に不活性の溶媒、および場合によりEt3Nのような適切な塩基の存在下で中間体(IX)のアシル化を介して調製して、中間体(X)を得ることができる。引き続き式(XII)の中間体は、例えばDMFのような反応に不活性な溶媒、および例えばCs2CO3またはK2CO3のような適切な塩基の存在下、そして場合により例えばKIまたはNaIのような触媒量のヨウ化物塩の存在下で、式(X)の中間体の式(XI)の中間体でのアルキル化を介することにより調製できる。続いて例えば酢酸アンモニウム(NH4OAc)のようなアンモニア源を用いた中間体(XII)の縮合反応で、式(II−b2)の化合物を生じる。スキーム8では、ハロはCl、BrまたはIと定義し、ハロ2はClまたはBrと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及したように定義する。
式(III−a)の中間体(式中、R3は炭素に結合した複素環式化合物であり、そしてZはN−R9であり、これにより式(III−a1)の中間体と名付ける)は、中間体(XIII)と式(XIV)の中間体を用いたアシル化、続いて縮合によりスキーム9に従い調製することができる。アシル化反応は、例えばピリジンのような溶媒中、または例えばDMFのような反応に不活性な溶媒中で行うことができる。反応は例えばEt3Nのような塩基の存在下で行うことができる。引き続き縮合反応は、粗アシル化生成物を例えば酢酸のような溶媒中で加熱することにより行うことができる。スキーム9では、ハロはCl、BrまたはIと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。
式(III−a1)の中間体は、式(XIII)の中間体を式(XV)のアルデヒドで処理することにより調製することもできる。反応は一般的には例えばメタ重亜硫酸ナトリウムのような還元剤の存在下で行うことができる。反応は一般的には例えばN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)のような反応に不活性な溶媒中で、スキーム10に従い行うことができる。スキーム10では、ハロはClまたはBrと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及した通り定義する。
式(III−a1)の中間体は、式(XVI)の中間体を式(XV)のアルデヒドで処理することにより調製することもできる。この反応は、例えば亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤の存在下で行うことができる。反応は一般的には例えばエタノールのような反応に不活性な溶媒中で行うことができる。スキーム11ではハロはClまたはBrと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及した通り定義する。
あるいは式(III−a1)の中間体(式中、R9はHとは異なり、これにより式(III−a2)の中間体と名付ける)は、式(IIIa1)の中間体(式中、R9はHであり、これにより式(III−a3)の中間体と名付ける)から調製することもできる。基R9aは、N−アルキル化を介して導入され、スキーム12に記載されているように式(III−a2)の中間体(式中、R9aは水素を除く上記の置換基である)を主に導くことができる。
式(XIII)の中間体は、スキーム13に示すように式(XVI)の中間体の還元を介して調製することができ、ここでハロはBrまたはClと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。(XVI)から(XIII)への還元は、例えば還元的水素化または例えば金属もしくは金属塩と酸[例えば鉄のような金属、またはSnCl2のような金属塩と、無機酸(塩酸、硫酸等)または有機酸(酢酸等)のような酸]を用いた還元のような従来の方法、あるいはニトロ基を対応するアミンに変換するための他の周知な方法により行うことができる。
式(XVI)の中間体は、式(XVII)の中間体の式R9−NH2のアミンを用いた置換反応を介して以下のスキーム14に示すように調製することができ、ここでハロはBr、IまたはClと定義し、ここでハロ2はF、ClまたはBrと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。
式(III−b)の中間体(式中、R3は炭素に連結した複素環式化合物であり、そしてZはN−R9であり、これにより式(III−b1)の中間体と名付ける)は、スキーム15に示すように調製することができる。第一段階では、中間体(XVIII)の例えばカルボン酸クロライドのような活性化カルボン酸誘導体を用いたアシル化で、中間体(XIX)を生じ、これを式(XX)の中間体に縮合することができる。あるいは中間体(XX)の一段階調製も、式(XVIII)の中間体を式R9−COOHのカルボン酸を用いて、例えばポリリン酸のような溶媒中での加熱のような脱水条件下での縮合を介して行うことができる。
別法として式(III−b1)の中間体は、以下のスキーム16に説明するように調製することができる。式(XXII)の中間体は、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を、例えばトルエンもしくは(メチル)テトラヒドロフランのような一般的には反応に不活性な溶媒中で用いて脱プロトン化し、続いて例えばCH3Iのようなアルキル化を用いた処理により、式(XXIII)の中間体が導かれる。式(XXIII)の中間体を、例えばオキシ塩化リン(POCl3)のようなハロゲン化剤で処理することにより、式(XXIV)の中間体を与える。この中間体は式(XXXV)の中間体に、アミン、アルコール、チオールとの反応を介して、あるいはアリール−またはアルキル−ボロネートを用いたスズキ反応を介して転換することができる。スキーム15のように、式(XXV)の中間体の還元的水素化を介する還元、または式(XXV)の中間体の例えば酢酸中の鉄のような還元剤を用いた処理、あるいはニトロ基を対応するアミンに転換する他の既知の方法により、必要とする式(III−b1)の中間体を与える。スキーム16において、すべての変項は前に言及したように定義する。
式(III−a1)の中間体は、スキーム17に説明するように調製することもできる。式(XIII)の中間体の、尿素、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたは例えばジホスゲンもしくはトリホスゲンのようなホスゲン同等物を用いた縮合で、式(XXVI)の中間体を与える。式(XXVI)の中間体を、例えばPOCl3のようなハロゲン化剤を用いた処理により、式(XXVII)の中間体を与える。式(XXVII)の中間体は、式(III−a1)の中間体に、アミン、アルコール、チオールとの反応を介して、あるいはアリール−またはアルキル−ボロネートを用いたスズキ反応を介して転換することができる。スキーム17では、ハロはBr、IまたはClと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及したように定義する。スキーム17のすべての反応段階は、当業者に知られている一般的な反応条件を使用することにより行うことができる。
式(III−a)の中間体(式中、R3はC1−6アルキルチオに限定され、そしてZはN−R9であり、これにより式(III−a3)の中間体と名付ける)は、以下のスキーム18に説明するように調製できる。式(XIII)の中間体の、チオウレアまたは1,1’−チオカルボニルジイミダゾールを用いた、例えばTHFのような反応に不活性な溶媒中での加熱を介した縮合で、式(XXVIII)の中間体を得る。続いて式(XXVIII)の中間体は、例えばC1−6アルキル−ヨージドにより、例えばK2CO3のような塩基の存在下でアルキル化することができる。この反応段階は一般的には例えばアセ
トンのような反応に不活性な溶媒中で行い、式(III−a3)の中間体を与えることができる。スキーム18では、ハロはBr、IまたはClと定義し、そしてR3aはC1−6アルキルチオと定義し、そしてすべての他の置換基は、前に言及したように定義する。
式(III−a)の中間体(式中、R3は炭素に結合した複素環式化合物であり、そしてZはOであり、これにより式(III−a4)の中間体と名付ける)は、以下のスキーム19に説明するように調製できる。式(XXIX)の中間体の、例えばカルボン酸クロライド(式R3−COClを持つ)のような活性化カルボン酸誘導体を用いたアシル化で、式(XXX)の中間体を与える。続いて式(XXX)の中間体を、式(III−a4)のベンズオキサゾール中間体にO−アリール化することができる。スキーム19では、ハロはBr、IまたはClと定義し、そしてハロ2はCl、BrまたはIと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。
式(III−b)の中間体は、式(III−a)の中間体(式中、ハロはCl、BrまたはIと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及したように定義する)のハロ置換基の、アミノ−基またはマスクしたアミノ官能基(これは続いてスキーム20に従いアミノ−基に変換することができる)への変換により調製することもできる。当業者に知られている一般的な周知の反応条件をスキーム20に使用することができる。
式(I)の化合物(式中、ZはN−R9であり、これにより式(I−a)の化合物と名付ける)は、式(XXVII)の中間体と式(II−a)の中間体との間のカップリング反応から出発して、実験手順1に記載された条件に従い調製して式(XXXI)の中間体を与え、続いて(XXXI)を式(I−a)の化合物へ、アミン、アルコール、チオールとの反応を介して、あるいはアリール−またはアルキル−ボロネートを用いたスズキ反応を介して転換することができる。スキーム21のこの最後の反応は、当業者に知られている一般的な反応条件を使用することにより行うことができる。
式(I)の化合物(式中、R3は炭素に結合した複素環化合物であり、そしてZはN−R9であり、これにより式(I−b)の化合物と名付ける)は、式(XVI)の中間体と式(II−a)の中間体との間のカップリング反応から出発して、実験手順1に記載された条件に従い調製して式(XXXII)の中間体を与えることができる。式(XXXII)の中間体は、実験手順11に記載された条件に従い式(I−b)の化合物へ直接転換することができ、あるいは実験手順13に記載された条件に従い(XXXII)を最初に式(XXXIII)の中間体に還元し、続いて(XXXIII)の式(I−b)の化合物への転換を実験手順10に記載されている条件に従い行うことができる。
式(III−a)または(III−b)の中間体、および式(I)の化合物、およびそれらの任意のサブグループ、付加塩、溶媒和物およびそれらの立体化学的異性体形態は、当該技術分野で知られている手順を使用して本発明に従いさらなる中間体および化合物に転換することができる。
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが見いだされた。したがって本発明による化合物およびその製薬学的に許容され得る組成物は、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、軽度認知障害(MCI)、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病が関連する痴呆およびベータアミロイドが関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病の処置または防止に有用となる。
合体によるAPPのプロセシングに及ぼす効果を指す。好ましくはこの用語は、APPの全体のプロセシング速度が該化合物を用いない場合とほぼ同じに保たれるが、プロセシングされた産物の相対量が変化する効果、より好ましくは、生成されるAβ42ペプチドの量が減少するように変化するような効果を指す。例えば、異なるAベータ種(例、Aベータ42の代わりにAベータ38またはより短いアミノ酸配列を有する他のAベータペプチド種)を生成できるか、あるいは生成物の相対量が異なる(例えばAベータ42に対するAベータ40の比が変化、好ましくは大きくなる)。
得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
)の化合物の酸または塩基付加塩は、それらの対応する塩基または酸形態よりも増大した水溶性により、水性組成物の調製により適している。
4”はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し、“Pd(OAc)2”は二酢酸パラジウム(2+)を意味し、“PdCl2(PPh3)2”はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し、そして“Pd2(dba)3”はトリス[μ[(1,2−η:4,5−η)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]ジパラジウムを意味する。
実施例A1
a)中間体1の調製
b)中間体2aおよび中間体2の調製
a)中間体3および中間体4(位置異性体)の調製
b)中間体5の調製
a)中間体6および中間体7(位置異性体)の調製
中間体7を含む3.1gの残渣を得た。
b)中間体8の調製
c)中間体9の調製
a)中間体10の調製
b)中間体11の調製
c)中間体12の調製
a)中間体13の調製
b)中間体14の調製
c)中間体15の調製
中間体16の調製
中間体17の調製
a)中間体18の調製
b)中間体19の調製
熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量:7.5gの中間体19(100%)、これをそのまま次の反応工程に使用した。
c)中間体20の調製
a)中間体21の調製
b)中間体22の調製
間体22(69%)。
c)中間体23の調製
d)中間体24の調製
e)中間体52の調製
中間体24の調製
a)中間体25の調製
b)中間体26の調製
a)中間体27の調製
b)中間体28の調製
c)中間体29の調製
pH10まで塩基性とした。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH 98/2から95/5)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.36gの中間体29(2段階にわたり16%の収率)。
a)中間体30の調製
a)中間体31および中間体32(位置異性体)の調製
a)中間体33の調製
b)中間体34の調製
c)中間体35の調製
a)中間体36の調製
b)中間体37の調製
a)中間体38の調製
に加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして水に注いだ。固体を濾取し、水で洗浄し、そしてDIPEおよび2滴の2−プロパノールに懸濁した。生じた固体を濾取し、DIPEで洗浄し、そして乾燥した。収量:1.95gの中間体38(84%)。
c)中間体39の調製
中間体40の調製
a)中間体42の調製
b)中間体43の調製
c)中間体44の調製
d)中間体45の調製
a)中間体46の調製
b)中間体47の調製
a)中間体48の調製
b)中間体49の調製
a)中間体50の調製
b)中間体51の調製
a)中間体53の調製
反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、そして生じた溶液を順次、AcOH水溶液、飽和NaHCO3水溶液そして水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をAcOH(100mL)に溶解し、そして鉄粉末(7.62g、136ミリモル)を加えた。生じた懸濁液を撹拌し、そして60℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量:6.5gの中間体53(LC−MS分析に従い80%純度)、これをそのまま次の反応工程に使用した。
b)中間体54の調製
a)中間体55の調製
b)中間体56の調製
a)中間体57の調製
b)中間体58および中間体59(位置異性体)の調製
0℃で8時間、マイクロ波照射下にて撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして残渣をNaHCO3水溶液とDCMとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:ヘプタン/DCM 100/0から0/100)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:950mgの中間体58(20%)および2900mgの中間体59(62%)。
c)中間体60の調製
d)中間体61の調製
e)中間体62の調製
6ミリモル)の溶液(8mlのジオキサンおよび4mlのNaHCO3水溶液中)に加えた。反応混合物を160℃で10分間、マイクロ波照射下にて撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土でEtOAcを用いて濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:1.25gの中間体62(80%)。
f)中間体63の調製
g)中間体64の調製
h)中間体74の調製
lのDMF中)に加えた。生じた混合物を160℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.14gの中間体74(95%)。
i)中間体75の調製
i)中間体76の調製
a)中間体65の調製
ピリジン−4−アミン(1.5g、7.44ミリモル)の溶液(15mlのEtOH中)に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で160℃にて1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAcを使用して珪藻土を通して濾過した。これを3回繰り返した。合わせた濾液を蒸発させ、そして残渣を逆相調製用HPLCにより精製した[逆相Vydec Denali C18(10μm、250g、I.D.5cm);移動相:(水中0.25%NH4HCO3溶液)/CH3CNの勾配]。生成物画分を集め、そして処理した。収量:1.95gの中間体65(32%)。
a)中間体66の調製
b)中間体67の調製
c)中間体68の調製
d)中間体69の調製
e)中間体77の調製
a)中間体70の調製
b)中間体71の調製
a)中間体72の調製
b)中間体73の調製
a)中間体78の調製
b)中間体79の調製
c)中間体80の調製
a)中間体81の調製
b)中間体82の調製
c)中間体83の調製
a)中間体84の調製
b)中間体85の調製
浄し、そして乾燥させた。収量:3.25gの中間体85(79%)。
c)中間体86の調製
d)中間体87の調製
e)中間体88の調製
f)中間体89の調製
g)中間体90の調製
中間体91の調製
1(30%)。
a)中間体92の調製
b)中間体93の調製
中間体94の調製
lのDMA中)を、マイクロ波条件下にて140℃にて5時間加熱し、続いて160℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水に注いだ。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥した。収量:528mgの中間体94(50%)。
a)中間体95の調製
b)中間体96の調製
c)中間体97の調製
a)中間体98の調製
b)中間体99の調製
a)中間体100の調製
b)中間体41の調製
実施例B1
化合物1の調製
INAP(97mg、0.16ミリモル)、Pd(OAc)2(23mg、0.1ミリモル)および中間体24(332mg、1.24ミリモル)を、1−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(250mg、1.04ミリモル)の溶液(10mlのトルエン中)に加え、そして混合物をN2で5分間パージした。反応混合物を100℃で一晩、N2雰囲気下で撹拌および加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEでトリチュレートした。固体を集め、そして真空下で乾燥した。収量:0.28gの化合物1(63%)。
化合物2の調製
化合物3の調製
ール(215mg、0.81ミリモル)を、中間体52(139mg、0.54ミリモル)の溶液(10mlのトルエン中)に加え、そして混合物をN2でパージした。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波照射下で撹拌および加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用HPLCにより精製した[逆相Shandon Hyperprep(商標)C18BDS(8μm、250g、I.D.5cm);移動相:(水中0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]。生成物画分を集め、そして処理した。収量:67mgの化合物3(28%)。
化合物4の調製
化合物5の調製
た(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をNH4OH水溶液とDCMとの間に分配した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.05gの化合物5(16%)。
化合物6の調製
化合物7の調製
化合物8の調製
a1)化合物212の調製
a2)化合物9の調製
b)化合物10の調製
c)化合物11の調製
化合物12の調製
化合物13の調製
して混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用HPLCにより精製した[逆相Vydac Denali C18(10μm、250g、I.D.5cm);移動相:(水中0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH)の勾配]。生成物画分を集め、そして処理した。収量:51mgの化合物13(24%)。
化合物14の調製
化合物15の調製
化合物16の調製
化合物17の調製
化合物18の調製
a)化合物46の調製
b)化合物45の調製
き化合物46(143mg、0.286ミリモル)を加えた。反応混合物を25℃でH2雰囲気下で1当量のH2が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から95/5)。生成物画分を集め、そして蒸発させた。残渣をDIPE/2−プロパノールで処理して固体を得た。これをさらに逆相調製用HPLCにより精製した[逆相Shandon Hyperprep(商標)C18BDS(8μm、250g、I.D.5cm);移動相:(水中0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CN)の勾配]。生成物画分を集め、そして処理した。収量:41mgの化合物45(35%)。
化合物106の調製
化合物107の調製
合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量:186mgの化合物107(60%)。
a)化合物108の調製
b)化合物108の調製、別の手順
中間体71(6.24g、32.6ミリモル)およびメタンスルホン酸(10.5g、109ミリモル)を、中間体65(10g、36.3ミリモル)の溶液(88mlの2−プロパノール中)に加えた。反応混合物を90℃で36時間加熱した。次いで反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、そして生じた沈殿を濾過により集めた。固体をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量:11.2gの化合物108(85%)。
a)化合物109の調製
物を100℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量:310mgの化合物109(59%)。
b)化合物110の調製
a)化合物111の調製
a)化合物112の調製
a)化合物113の調製
化合物114の調製
a)化合物174の調製
化合物184の調製
化合物133の調製
化合物141の調製
d(PPh3)4(19mg)およびDMF(0.5ml)を加え、そして反応混合物をマイクロ波照射下で150℃で20分間、撹拌および加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてH2OとEtOAcとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてし真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から95/5)。生成物画分を集め、そして濃縮した。収量:50mgの化合物141(50%)。
化合物154の調製
化合物119の調製
化合物208の調製
化合物187の調製
HCl溶液(2−プロパノール中)で処理した。生じた沈殿を濾過により集め、そして乾燥した。収量:HCl塩(.2HCl.H2O)として86mgの化合物187(18%)。
、B1に例示されるように式(II−b)と(III−b)の中間体の代わりに、式(II−a)の中間体は式(III−a)の中間体と反応させたことを意味する。
LCMS
LCMS一般的手順A
LC測定は、二連ポンプ(binary pump)、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法で特定されるカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して0.18秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3.5kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き二連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器および下のそれぞれの方法で特定されるカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー電圧は3kVであり、四重極温度は100℃に維持され、そして脱溶媒和温度は300℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はAgilent Chemstation データシステムで行った。
HPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(別に
示されない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法で特定されるカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を使用し1秒に100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加え:逆相UPLC(超性能液体クロマトグラフィー)は、0.8ml/分の流速を用い架橋化エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH) C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(H2O中25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3分で5%Aおよび95%Bへの勾配条件で流し、そして0.3分間維持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10V、そして陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/分の流速でBEH C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(移動相A:H2O中0.1%ギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3分で5%Aおよび95%Bへの勾配条件で流し、そして0.2分間維持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10V、そして陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Bに加え:逆相HPLCを、2.6ml/分の流速を使用してYMC−Pack ODS−AQ、C18カラム(4.6x50mm)で実施した。勾配は95%水および5%CH3CNから4.80分間で95%CH3CNへ流すことにより形成し、そして1.20分間保持した。マススペクトルは100から1400まで走査することにより得た。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的手順Cに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCは、1.6ml/分の流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6.5分で50%Bおよび50%C、それから0.5分で100%Bの勾配条件で流し、そしてこの条件を1分間保持し、そして100%Aで1.5分間、再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10V、そして陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Cに加え:カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCは1.6ml/分の流速を用いてAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)で実施した。2種の移動相(移動相A:70%MeOH+30%H2O;移動相B:H2O中0.1%ギ酸/MeOH 95/5)を使用して、100%Bから9分で5%B+95%Aへの勾配条件で流し、そしてこの条件を3分間保持した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10V、そして陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Cに加え:逆相HPLCを、1.6ml/分の流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6.5分で1%A、49%Bおよび50%Cへ、それから1分で1%Aおよび99%Bの勾配条件で流し、そしてこれを1分間保持し、そして100%Aで1.5分間、再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10V、そして陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相UPLC(超性能液体クロマトグラフィー)は、0.8ml/分の流速を用い架橋化エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH) C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(H2O中25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3分で5%Aおよび95%Bへの勾配条件で流し、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて30V、そして陰イオン化モードについて30Vであった。
一般的手順Cに加え:逆相HPLCを、1.6ml/分の流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6.5分で1%A、49%Bおよび50%Cへ、それから0.5分で1%Aおよび99%Bへの勾配条件で流し、そしてこの条件を1分間保持した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10V、そして陰イオン化モードについて20Vであった。
多数の化合物について、融点(m.p.)をDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて測定した。融点は30℃/分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は400℃であった。値はピーク値である。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−d(ジューテロ化クロロホルムCDCl3)もしくはDMSO−d6(ジューテロ化DMSO、ジメチル−d6−スルホキシド)を使用して、それぞれ360MHz、400MHzおよび600MHzで作動する標準的パルスシーケンスを伴うBruker DPX−360、Bruker DPX−400もしくはBruker Avance 600分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で報告する。
Co.No.2:(360MHz,DMSO−d6)δppm1.59(d,J=6.9Hz,6H),2.14(s,3H),3.74(s,3H),4.58−4.71(m,J=6.9,6.9,6.9,6.9Hz,1H),6.95(dd,J=8.5,2.26Hz,1H),7.01(s,1H),7.12−7.20(m,4H),7.2
9−7.37(m,1H),7.43(t,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),8.41(s,1H).
Co.No.3:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.14(s,3H),3.70(s,3H),3.73(s,3H),6.93(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.01(s,1H),7.12(d,J=2.3Hz,1H),7.15−67.26(m,4H),7.35(td,J=8.5,2.6Hz,1H),7.56(td,J=9.9,2.5Hz,1H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.76−7.83(m,1H),8.50(s,1H).
Co.No.4:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.32(s,3H),3.78(s,3H),3.86(s,3H),6.95(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),7.17−7.25(m,3H),67.38(d,J=8.6Hz,1H),7.43(t,J=8.8Hz,2H),7.92(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),8.55(s,1H),8.61(s,1H).
Co.No.5:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H),3.86(s,3H),6.93(s,1H),6.99−7.06(m,2H),7.26(t,2H),7.34(t,J=8.2Hz,1H),7.53(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.76(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.92(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=2.7Hz,1H).
Co.No.6:(600MHz,CDCl3)δppm2.30(d,J=1.1Hz,3H),3.86(s,3H),6.93(br.s,1H),7.03(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.24−7.28(m,3H),7.53−7.56(m,J=1.1,1.1,1.1,1.1Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),8.45(d,J=1.3Hz,1H),8.67(s,2H).
Co.No.7:(600MHz,CDCl3)δppm2.30(d,J=1.1Hz,3H),3.84(s,3H),6.94(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),6.95−6.96(m,J=1.2,1.2,1.2,1.2Hz,1H),7.10(br.s,1H),7.19(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.22−7.26(m,3H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=1.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,5.3Hz,2H).
Co.No.8:(400MHz,DMSO−d6)δppm2.15(d,J=1.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.86(s,3H),7.04(s,1H),7.17(d,J=5.8Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),67.45(t,J=8.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.91(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),8.00−8.02(m,2H),9.23(s,1H).
Co.No.15:(400MHz,CDCl3)δppm2.29(d,J=1.01Hz,3H)3.83(s,3H)4.06(s,3H)6.57(d,J=8.31Hz,1H)6.86(t,J=1.01Hz,1H)7.02(dd,J=8.06,0.76Hz,1H)7.24(t,J=8.81Hz,2H)7.31(t,J=8.06Hz,1H)7.39(d,J=8.06Hz,1H)7.62(d,J=1.26Hz,1H)7.74(dd,J=8.81,5.29Hz,2H)7.94(s,1H)8.16(d,J=7.81Hz,1H).
Co.No.16:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H),3.83(s,3H),6.89(s,1H),6.91(s,1H),6.93−6.98(m,2H),7.16(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.20(d,J=
9.1Hz,1H),7.24−7.33(m,2H),7.41−7.50(m,2H),7.59(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.64(s,1H),8.14(dd,J=7.2,2.3Hz,1H).
Co.No.17:(360MHz,CDCl3)δppm1.27−1.50(m,3H),1.65−1.77(m,3H),1.84−1.93(m,2H),2.11−2.20(m,2H),2.30(s,3H),2.96(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),3.81(s,3H),6.72(s,1H),6.85−6.91(m,3H),7.02−7.08(m,1H),7.14−7.22(m,3H),7.63(s,1H).
Co.No.18:(360MHz,CDCl3)δppm1.05(d,J=6.7Hz,6H),2.23−2.36(m,1H),2.30(s,3H),2.81(d,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),6.72(s,1H),6.86−6.91(m,3H),7.03−7.09(m,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),7.19−7.24(m,2H),7.62(d,J=1.3Hz,1H).Co.No.25:(360MHz,DMSO−d6)δppm1.02(d,J=7.0Hz,6H),2.27−2.43(m,4H),3.09(d,J=7.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.98(s,3H),6.94(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),7.39−7.55(m,4H),7.66(s,1H),9.31(d,J=1.5Hz,1H),9.53(br.s,1H).
Co.No.37:(360MHz,CDCl3)δppm1.68−1.80(m,2H),1.81−1.93(m,2H),1.98−2.10(m,2H),2.12−2.22(m,2H),2.30(s,3H),3.33−3.43(m,J=8.1,8.1,8.1,8.1Hz,1H),3.81(s,3H),6.70(s,1H),6.85−6.90(m,3H),7.01−7.07(m,1H),7.14−7.22(m,3H),7.63(d,J=1.3Hz,1H).
Co.No.38:(360MHz,CDCl3)δppm1.32−1.51(m,3H),1.73−1.87(m,3H),1.88−2.04(m,4H),2.30(s,3H),2.86(tt,J=11.8,3.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.81(s,3H),6.84−6.90(m,2H),6.91−6.96(m,2H),7.04(s,1H),7.12−7.18(m,3H),7.62(s,1H).
Co.No.40:(360MHz,CDCl3)δppm2.06−2.26(m,4H),2.30(s,3H),2.36(s,3H),2.89−3.04(m,3H),3.64(br.s,2H),3.79(s,3H),6.75(s,1H),6.84−6.91(m,3H),7.02−7.09(m,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),7.19−7.23(m,2H),7.65(s,1H).
Co.No.41:(360MHz,CDCl3)δppm1.85−2.03(m,2H),2.15(s,3H),2.16−2.25(m,2H),2.30(s,3H),2.95(ddd,J=13.7,11.1,3.1Hz,1H),3.22(tt,J=10.7,4.0Hz,1H),3.30(ddd,J=13.8,11.1,2.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.92(dt,J=13.8,4.2Hz,1H),4.56(dt,J=13.5,4.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.86−6.91(m,3H),7.02−7.08(m,1H),7.17(d,J=9.0Hz,1H),7.20−7.25(m,2H),7.63(d,J=1.3Hz,1H).
Co.No.42:(360MHz,CDCl3)δppm1.48(s,9H),1.84−1.97(m,2H),2.08−2.18(m,2H),2.30(s,3H),2.99(t,J=12.0Hz,2H),3.13(tt,J=11.0,3.9Hz,1H),3.82(s,3H),4.16(br.s,2H),6.71(s,1H
),6.86−6.91(m,3H),7.02−7.07(m,1H),7.16−7.23(m,3H),7.63(d,J=1.3Hz,IH).
Co.No.44:(600MHz,DMSO−d6)δppm1.15(d,J=6.2Hz,6H),2.14(d,J=1.0Hz,3H),2.61(dd,J=12.3,10.4Hz,2H),3.44(d,J=12.0Hz,2H),3.62(s,36H),3.73(s,3H),3.81−3.87(m,2H),6.82(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.96(dd,J=6.5,2.4Hz,1H),6.98(t,J=1.2Hz,1H),7.01−7.06(m,3H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.99(s,1H).
Co.No.47:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.14(s,3H),3.74(s,3H),3.85(s,3H),3.85(s,3H),6.92(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.01(s,1H),7.11−7.21(m,76H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),8.42(s,1H).
Co.No.48:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H),3.81(s,3H),4.02(s,3H),6.88(s,1H),6.91−6.94(m,2H),7.09−7.19(m,5H),7.23−7.29(m,2H),7.49−7.55(m,1H),7.63(s,1H),8.12(dd,J=7.7,1.8Hz,1H).
Co.No.54:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.35(s,3H)3.15(s,3H)3.78(t,J=4.76Hz,2H)3.83(s,3H)3.89(s,3H)4.62(t,J=4.76Hz,2H)7.01(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.16(d,J=2.20Hz,1H)7.30(dd,J=8.05,1.83Hz,1H)7.41−7.57(m,5H)7.58−7.65(m,2H)7.66(s,1H)9.31(d,J=1.46Hz,1H)9.44(br.s,1H)15.01(br.s,1H).
Co.No.62:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.14(s,3H),3.75(s,3H),6.93(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.02(s,1H),7.06−7.20(m,5H),7.42(t,J=8.7Hz,2H),67.64(s,1H),8.23(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),8.38(s,1H),12.93(s,1H).
Co.No.63:(400MHz,CDCl3)δppm3.81(s,3H)3.85(s,3H)6.92−7.01(m,3H)7.13−7.21(m,4H)7.21−7.30(m,4H)7.69−7.79(m,3H).
Co.No.66:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.14(s,3H),3.70(d,J=1.6Hz,3H),3.74(s,3H),6.93(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.01(s,1H),7.12(d,J=2.2Hz,16H),7.15−7.20(m,3H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.41−7.51(m,2H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.63−7.69(m,1H),7.70−7.75(m,1H),8.50(s,1H).
Co.No.67:(400MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H),3.85(s,3H),6.92(s,1H),6.99−7.03(m,1H),7.06(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.18−7.30(m,6H),7.65(s,1H),7.74(dd,J=8.5,5.3Hz,2H).
Co.No.70:(400MHz,DMSO−d6)δppm2.37(s,3H),3.86(s,3H),7.10(dd,J=6.2,2.5Hz,1H),7.19−7.26(m,2H),7.42(t,J=8.8Hz,2H),7.67(d,J=8.86Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.91(d
d,J=8.6,5.6Hz,2H),8.41(d,J=2.7Hz,1H),8.74(s,1H),9.06(s,1H).
Co.No.71:(360MHz,DMSO−d6)δppm3.75(s,3H),3.86(s,3H),6.93(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),7.16−7.25(m,4H),7.44(t,J=8.86Hz,2H),7.50(d,J=1.1Hz,1H),7.78(d,J=1.1Hz,1H),7.92(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),8.55(s,1H).
Co.No.74:(360MHz,DMSO−d6)δppm1.67(d,J=6.9Hz,6H),2.35(s,3H),4.67−4.80(m,J=6.9,6.9,6.9,6.9Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.186(dd,J=12.8,2.6Hz,1H),7.42−7.52(m,2H),7.55−7.62(m,3H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.91(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),9.32(br.s,1H).
Co.No.75:(360MHz,DMSO−d6)δppm1.69(d,J=6.95Hz,6H)2.37(s,3H)3.84(s,3H)4.77(spt,J=6.95Hz,1H)6.96(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.08(d,J=2.20Hz,1H)7.47−7.55(m,3H)7.62(t,J=8.78Hz,2H)7.67−7.73(m,1H)7.96(dd,J=8.78,5.12Hz,2H)8.91(s,1H)9.40(br.s,1H).
Co.No.79:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H),3.82(s,3H),5.41(s,2H),6.80(d,J=7.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.94−6.99(m,2H),7.09−7.20(m,7H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.30−7.38(m,3H),7.61−7.68(m,3H).
Co.No.80:(400MHz,DMSO−d6)δppm2.15(d,J=1.0Hz,3H),3.76(s,3H),6.90(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.03(s,1H),7.10(d,J=2.3Hz,1H),7.22(d,6J=8.5Hz,1H),7.25−7.34(m,3H),7.47(t,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),8.25(dd,J=8.8,5.4Hz,2H),8.74(s,1H).
Co.No.82:(360MHz,CDCl3)δppm2.30(s,3H),3.80(s,3H),4.25(s,2H),6.74(s,1H),6.85−6.89(m,3H),7.01−7.08(m,3H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),7.19−7.22(m,2H),7.35(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.62(d,J=1.1Hz,1H).
Co.No.86:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(d,J=1.0Hz,3H),3.84(s,3H),6.87(s,1H),6.88−6.91(m,1H),6.93−6.97(m,2H),7.16(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),7.21(d,J=9.0Hz,1H),7.25−7.32(m,2H),7.49(ddd,J=8.0,4.9,0.9Hz,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),8.50(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),8.77(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.48(dd,J=2.2,0.9Hz,1H).
Co.No.92:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.34(s,3H)3.85(s,3H)3.87(s,3H)7.20(d,J=5.85Hz,1H)7.38−7.53(m,3H)7.92−8.00(m,3H)8.03(d,J=5.85Hz,1H)8.06(d,J=2.20Hz,1H)8.65(s,1H)9.34(s,1H).
Co.No.104:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.17(s,3H)
3.72(s,3H)7.18(s,1H)7.24(d,J=5.85Hz,1H)7.37(td,J=8.60,2.20Hz,1H)7.46(t,J=8.97Hz,1H)7.59(td,J=9.15,2.20Hz,1H)7.78−7.89(m,2H)7.95(dd,J=9.15,1.83Hz,1H)8.06(d,J=5.85Hz,1H)8.39(dd,J=14.27,2.20Hz,1H)9.69(s,1H).
Co.No.106:(360MHz,CDCl3)δppm1.63(d,J=7.0Hz,6H),2.30(s,3H),4.10(s,3H),4.70(spt,J=7.0Hz,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.90(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.55−7.68(m,3H),7.96(s,1H),8.12(dd,J=12.8,2.2Hz,1H).
Co.No.107:(360MHz,CHLOROFORM−J)δppm1.42(d,J=7.0Hz,6H),2.49(s,3H),3.12(spt,J=7.0Hz,1H),3.82(s,3H),4.00(s,3H),6.74(s,1H),7.16(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.22−7.31(m,2H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.74(dd,J=8.1,5.9Hz,2H),7.78(s,1H),8.51(s,1H),8.58(s,1H).
Co.No.108:(600MHz,CDCl3)δppm2.31(d,J=LOHz,3H),2.65(s,3H),3.81(s,3H),6.77(d,J=0.8Hz,1H),6.92−6.95(m,1H),7.24−7.30(m,3H),7.44(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.67(t,J=1.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.8,5.2Hz,2H),7.80(s,1H),8.35(dd,J=13.5,2.4Hz,IH).
Co.No.110:(360MHz,CDCl3)δppm1.34(d,J=6.95Hz,6H)2.50(s,3H)3.10(spt,J=6.95Hz,1H)3.91(s,3H)3.93(s,3H)6.98−7.08(m,3H)7.25(t,J=8.42Hz,2H)7.33(s,1H)7.70(d,J=8.05Hz,1H)7.78(dd,J=8.42,5.31Hz,2H)8.54(s,1H).
Co.No.Ill:(360MHz,CDCl3)δppm1.39(d,J=7.0Hz,6H),2.31(s,3H),3.17(spt,J=6.9Hz,1H),3.94(s,3H),4.14(s,3H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.90(s,1H),7.20−7.32(m,2H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.79(dd,J=8.1,5.5Hz,2H),8.05(s,1H),8.21(s,1H).
Co.No.112:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.17(s,3H),2.51(s,3H),3.85(s,3H),6.95(s,1H),7.20(s,1H),7.33(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.37−7.47(m,3H),7.52(t,J=8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.96(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),9.36(s,1H).
Co.No.113:(360MHz,CDCl3)δppm2.50(s,3H)2.60(s,3H)3.91(s,3H)3.92(s,3H)6.93(s,1H)6.97(d,J=2.20Hz,1H)7.08(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.26(t,J=8.60Hz,2H)7.35(s,1H)7.70(d,J=8.42Hz,1H)7.78(dd,J=8.78,5.49Hz,2H)8.55(s,1H).
Co.No.114:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.33(s,3H),3.85(s,3H),3.89(s,3H),3.97(s,3H),7.21(d,J=5.9Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.48(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.67(
d,J=8.1Hz,1H),7.99(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),8.03(d,J=5.9Hz,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H),8.66(s,1H),9.40(s,1H).
Co.No.115:(360MHz,CDCl3)δppm2.30(s,3H),3.81(s,3H),4.10(s,3H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),6.70(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.89(s,1H),7.21−7.32(m,2H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.74(dd,J=8.2,5.3Hz,2H),7.94(s,1H),8.15(dd,J=12.8,2.2Hz,1H).
Co.No.116:(360MHz,CDCl3)δppm1.67(d,J=7.0Hz,6H),2.30(s,3H),4.06(s,3H),4.73(spt,J=7.0Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.87(s,1H),7.21−7.30(m,4H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.57−7.68(m,3H),7.89(s,1H),8.14(dd,J=6.9,1.8Hz,IH).
Co.No.118:(360MHz,DMSO−d6)δppm3.75(s,3H)3.86(s,3H)4.39(d,J=5.49Hz,2H)4.91(t,J=5.49Hz,1H)6.94(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.09−7.26(m,6H)7.44(t,J=8.78Hz,2H)7.69(s,1H)7.92(dd,J=8.78,5.49Hz,2H)8.47(s,1H).
Co.No.131:(360MHz,DMSO−d6)δppm1.60(d,J=6.95Hz,6H)2.14(s,3H)3.94(s,3H)3.96(s,3H)4.69(spt,J=6.95Hz,1H)6.95(d,J=8.42Hz,1H)7.07(t,J=1.10Hz,1H)7.18−7.29(m,2H)7.38(d,J=8.05Hz,1H)7.41(d,J=1.83Hz,1H)7.60(d,J=8.42Hz,1H)7.65(d,J=8.05Hz,1H)7.70(d,J=1.10Hz,1H)8.21(d,J=8.05Hz,1H)9.17(s,IH).
Co.No.132:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.15(s,3H)3.94(s,3H)3.97(s,3H)6.97(d,J=8.42Hz,1H)7.08(s,1H)7.24(d,J=8.05Hz,1H)7.31(t,J=7.87Hz,1H)7.62(d,J=8.42Hz,1H)7.71(d,J=1.10Hz,1H)7.94(dt,J=8.42,1.83Hz,1H)8.09−8.17(m,2H)8.28(d,J=8.05Hz,1H)9.24(s,1H).
Co.No.133:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.15(s,3H)3.88(s,3H)3.97(s,3H)6.96(d,J=8.42Hz,1H)7.08(s,1H)7.20(d,J=7.68Hz,1H)7.28(t,J=8.05,7.68Hz,1H)7.56−7.67(m,2H)7.71(s,1H)7.96(ddd,J=8.42,4.76,2.20Hz,1H)8.19−8.30(m,2H)9.20(s,1H).
Co.No.135:(360MHz,CDCl3)δppm2.49(s,3H)2.63(s,3H)3.83(s,3H)3.98(s,3H)4.02(s,3H)6.74(s,1H)7.14−7.24(m,2H)7.39(s,1H)7.54(d,J=8.05Hz,1H)7.59(d,J=8.78Hz,1H)7.73(s,1H)8.47(d,J=1.46Hz,1H)8.51(s,1H).
Co.No.136:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H)2.65(s,3H)3.83(s,3H)4.02(s,3H)6.76(s,1H)6.93(s,1H)7.20(dd,J=8.23,1.65Hz,1H)7.26(t,J=9.15,7.68Hz,1H)7.38(d,J=1.83Hz,1H)7.46(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.54(d,J=8.05Hz,1H)7.67(s,1H)7.79(s,1H)8.34(dd,J=13.72,2.38
Hz,1H).
Co.No.142:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H)2.64(s,3H)3.05(s,6H)3.81(s,3H)6.76(s,1H)6.89(dd,J=8.42,2.56Hz,1H)6.93(s,1H)6.96(d,J=7.32Hz,1H)7.05(s,1H)7.25(t,J=8.42Hz,1H)7.39(t,J=7.87Hz,1H)7.46(dd,J=8.78,1.83Hz,1H)7.66(s,1H)7.82(s,1H)8.34(dd,J=13.90,2.20Hz,1H).
Co.No.150:(360MHz,CDCl3)δppm2.30(s,3H)2.65(s,3H)3.81(s,3H)3.95(s,3H)6.79(s,1H)6.90(s,1H)7.27(t,J=8.42Hz,2H)7.55(d,J=8.05Hz,1H)7.66(s,1H)7.76(dd,J=8.42,5.12Hz,2H)8.27(s,1H)8.45(d,J=8.42Hz,1H).
Co.No.160:(360MHz,CDCl3)δppm2.30(s,3H)3.80(s,3H)3.92(s,3H)4.09(s,3H)6.48(d,J=1.46Hz,1H)6.57(d,J=8.42Hz,1H)6.88(s,1H)7.24(t,J=8.78Hz,2H)7.41(d,J=8.42Hz,1H)7.64(s,1H)7.73(dd,J=8.78,5.49Hz,2H)7.88(s,1H)7.96(d,J=1.46Hz,IH).
Co.No.161:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.33(s,3H)3.86(s,3H)3.99(s,3H)6.96(d,J=8.42Hz,1H)7.22(d,1H)7.27(t,J=8.05Hz,1H)7.44(t,J=8.78Hz,2H)7.77(d,J=8.42Hz,1H)7.94(dd,J=8.78,5.49Hz,2H)8.20(d,J=7.68Hz,1H)8.68(s,1H)9.30(s,1H).
Co.No.162:(360MHz,DMSO−d6)δppm1.60(d,J=6.95Hz,6H)2.33(s,3H)3.99(s,3H)4.64(spt,J=6.95Hz,1H)6.96(d,J=8.42Hz,1H)7.23(t,J=8.23Hz,1H)7.34−7.50(m,3H)7.67−7.80(m,3H)8.19(d,J=7.68Hz,1H)8.68(s,1H)9.27(s,1H).
Co.No.164:(360MHz,CDCl3)δppm2.49(s,3H)2.63(s,3H)3.81(s,3H)3.98(s,3H)6.74(s,1H)7.20(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.26(t,J=8.78Hz,2H)7.59(d,J=8.42Hz,1H)7.69−7.79(m,3H)8.44(d,J=2.20Hz,1H)8.51(s,1H).
Co.No.165:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.35(s,3H)3.97(s,3H)3.99(s,3H)7.00(d,J=8.42Hz,1H)7.24−7.49(m,2H)7.53−7.77(m,4H)7.85(d,J=8.78Hz,1H)8.32(dd,J=6.95,2.20Hz,1H)9.33(d,J=1.46Hz,1H)9.82(br.s,1H)14.91(br.s,1H).Co.No.167:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.35(s,3H)4.00(s,6H)7.01(d,J=8.42Hz,1H)7.47−7.57(m,2H)7.71(s,1H)7.89(d,J=8.42Hz,1H)7.95(t,J=7.68Hz,1H)8.10(d,J=8.05Hz,1H)8.30(d,J=8.05Hz,1H)8.36(s,1H)8.44(dd,J=6.22,2.20Hz,1H)9.34(d,J=1.46Hz,1H)10.18(br.s,1H)15.04(br.s,1H).
Co.No.170:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.35(s,3H)3.77(s,3H)3.98(s,3H)6.99(d,J=8.42Hz,1H)7.23−7.38(m,1H)7.41−7.51(m,1H)7.60−8.01(m
,6H)8.35(dd,J=7.32,1.46Hz,1H)9.34(d,J=1.46Hz,1H)9.97(br.s,1H)15.02(br.s,1H).
Co.No.184:(360MHz,DMSO−J6)δppm2.36(s,3H)4.01(s,3H)4.02(s,3H)4.05(s,3H)7.04(d,J=8.42Hz,1H)7.52−7.66(m,4H)7.72(s,1H)7.86(d,J=8.05Hz,1H)7.92(d,J=8.42Hz,1H)8.56(d,J=6.22Hz,1H)9.36(d,J=1.46Hz,1H)10.49(br.s,IH)15.13(br.s,IH).
Co.No.186:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.35(d,J=0.73Hz,3H)3.89(s,6H)4.00(s,3H)4.04(s,3H)6.88(t,J=1.83Hz,1H)7.03(d,J=8.42Hz,1H)7.17(d,J=1.83Hz,2H)7.56(br.s,2H)7.72(t,J=0.73Hz,1H)7.91(d,J=8.42Hz,1H)8.52(br.s,1H)9.35(d,J=1.83Hz,1H)10.46(br.s,1H)15.01(br.s,1H).
Co.No.201:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H)3.96(s,3H)4.11(s,3H)6.63(d,J=8.05Hz,1H)6.90(t,J=1.10Hz,1H)7.28(t,J=8.60Hz,2H)7.50(d,J=8.05Hz,1H)7.67(d,J=1.10Hz,1H)7.81(dd,J=8.96,5.31Hz,2H)8.10(s,1H)8.22(d,J=5.85Hz,1H)8.32(d,J=5.85Hz,1H).
Co.No.202:(360MHz,CDCl3)δppm2.30(s,3H)3.88(s,3H)4.02(s,3H)4.11(s,3H)6.61(d,J=8.05Hz,1H)6.89(t,J=1.10Hz,1H)7.25(t,J=8.42Hz,2H)7.48(d,J=8.05Hz,1H)7.63−7.69(m,2H)7.77(dd,J=8.78,5.49Hz,2H)7.96(s,1H).
Co.No.203:(360MHz,CDCl3)δppm2.31(d,J=0.73Hz,3H)2.67(s,3H)3.93(s,3H)4.12(s,3H)6.62(d,J=8.05Hz,1H)6.90(t,J=1.10Hz,1H)7.26(t,J=8.78Hz,2H)7.49(d,J=8.05Hz,1H)7.67(d,J=1.10Hz,1H)7.79(dd,J=8.78,5.12Hz,2H)8.02(s,1H)8.14(s,IH).
Co.No.207:(360MHz,CDCl3)δppm0.95−1.03(m,2H)1.06−1.12(m,2H)2.01−2.13(m,1H)2.32(s,3H)3.87(s,3H)6.94−6.98(m,2H)7.15(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.19−7.29(m,3H)7.30−7.38(m,2H)7.70(t,J=1.46Hz,1H)7.77(dd,J=8.78,5.12Hz,2H).
Co.No.209:(360MHz,CDCl3)δppm2.48(s,3H)2.69(s,3H)2.89(s,6H)3.98(s,3H)7.04(s,1H)7.14(s,1H)7.21−7.34(m,5H)7.43(t,J=8.60Hz,1H)7.71(dd,J=8.42,5.12Hz,2H)9.04(s,1H)11.34(s,1H)
Co.No.210:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.35(s,3H)3.97(s,3H)3.98(s,3H)7.00(d,J=8.78Hz,1H)7.50(br.s,2H)7.58(t,J=8.78Hz,2H)7.71(s,1H)7.88(d,J=8.42Hz,1H)8.05(dd,J=8.23,5.67Hz,2H)8.40(br.s,1H)9.33(d,J=1.46Hz,1H)10.19(br.s,1H)14.89(br.s,1H).
Co.No.211:(360MHz,DMSO−d6)δppm2.38(s,3H)
2.59(s,3H)3.89(s,3H)7.33(br.s,1H)7.49(t,J=8.78Hz,2H)7.73(t,J=8.42Hz,1H)7.80−7.90(m,2H)7.96(dd,J=8.78,5.49Hz,2H)8.25(br.s,IH)9.49(s,1H)10.48(br.s,1H).
A)γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
A1)方法1
スクリーニングは1%非必須アミノ酸を添加した5%血清/Feを含む、Gibco(カタログNo.31330−38)によって提供されるダルベッコの改良イーグル培地/栄養混合物F12(DMEM/Nut−mixF−12)(HAM)培地で増殖させた、APP695−野生型を有するSKNBE2細胞を用いて行った。細胞はほぼコンフルエントに増殖させた。
線あてはめにより分析し、阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットした。IC50を決定するために、XLfitで4つのパラメーター方程式(モデル205)を使用した。曲線の最高および最低をそれぞれ100および0に固定し、そしてヒル スロープ(hill slope)の傾斜を1に固定した。IC50は生物学的効果を50%まで阻害するために必要な化合物の濃度を表す(ここでAβペプチド濃度が50%まで下がる濃度)。
IC50値を表3aに示す:
IC50値を表3bに示す:
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸、1−グルタミン2mM、Hepes 15mM、ペニシリン 50U/ml(単位/ml)enストレプトマイシン50μg/mlを添加した5%血清/Feを含む、Invitrogen(カタログNo.10371−029)によって提供されるダルベッコ改良イーグル培地/栄養混合物F12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)で増殖させた、APP695−野生型を有するSKNBE2細胞を用いて行った。細胞はほぼコンフルエントに増殖させた。
βN/25)がレセプタービーズに結合し、そしてAβの中央領域に特異的なビオチン化抗体(ビオチン化4G8)がドナービーズと反応させるために使用された。
IC50値は表3cに示す:
B1)方法1
本発明のAβ42低下剤は、ヒトなどの哺乳動物におけるADを処置するために使用することが可能であるか、あるいは限定されるものではないがマウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルにおける有効性を実証するものである。その場合の哺乳動物はADと診断されてなくてもよく、またはADの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ADを発症したヒトに見られるのと同様の様式でAβを過剰生産してやがて沈着するような形質転換体であることができる。
きる。例えば限定するわけではないが、Aβ42低下剤は経口または注射により投与される液体、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。Aβ42低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液(CSF)、または脳内のAβ42の濃度を有意に低下させるために充分な任意の用量で投与することができる。
調節されるようにして、すべての溶液を約1mL/分の速度でカラムに通過させた。カラムは1mLの100%MeOHで予め調整した後、1mLのH2Oで平衡化した。中和していない脳破砕物をカラムに導入した。導入した試料は、最初の洗浄を1mLの5%MeOHで行い、2回目の洗浄を1mLの30%MeOHで行うことで2回洗浄した。最後に、Aβは2%NH4OHを含む90%MeOH溶液でカラムから100x30mmのガラスチューブに溶出された。次いで溶出液を1.5mLのチューブに移し、高温のSpeed−vac濃縮装置で約1.5〜2時間,70℃で濃縮した。次いで濃縮されたAβを、プロテアーゼ阻害剤を加えたUltraCULTURE General Purpose Serum−Free Medium(Cambrex Corp.、ウォーカーズビル、メリーランド州)に再懸濁した。
本発明のAβ42低下剤は、ヒトなどの哺乳動物におけるADを処置するために使用することが可能であるか、あるいは限定されるものではないがマウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルにおける有効性を実証するものである。その場合の哺乳動物はADと診断されてなくてもよく、またはADの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ADを発症したヒトに見られるのと同様の様式でAβを過剰生産してやがて沈着するような形質転換体であることができる。
gで10分間遠心し、そして血漿を回収して後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および菱脳から取り出した。小脳を取り出し、そして左および右半球を分離した。試験化合物濃度の定量的分析に、左半球を−18℃に保存した。右半球をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)バッファーですすぎ、そして直ちにドライアイス上で凍結し、そして生化学アッセイのためにホモジネーションするまで−80℃で保存した。
ノッチ無細胞アッセイ
ノッチ膜貫通ドメインはガンマセクレターゼにより開裂され、ノッチ細胞内C−末端ドメイン(NICD)を放出する。ノッチは発生プロセスにおいて重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質であり、したがってγ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に影響を示さない化合物が好適である。
ノッチの細胞に基づくアッセイは、ノッチと同時培養系内のそのリガンドとの相互作用に基づき、そしてNICD生産を監視するためにDual−Glo Luciferase Assay System(Promega)を利用した。2つの安定な細胞株、N2−CHOおよびDL−CHOを樹立して、それぞれ完全長のマウスNotch2およびDeltaを発現させた。マウスNotchを発現する細胞は、2つのプラスミド、pTP1−LucおよびpCMV−RLucでもトランスフェクトし、ホタルおよびウミシイタケ(Renill a)ルシフェラーゼを発現させた。ホタルのルシフェラーゼの発現は、NICD活性化に応答するTP1プロモーターの制御下であった。ウミシイタケ(Renilla)のルシフェラーゼ発現を駆動するCMVプロモーターはNICD活性化には応答せず、したがってトランスフェクション効率および化合物毒性を制御するために使用した。
これらの実施例を通して使用される“有効成分”は、式(I)の化合物に関し、その任意の立体化学的異性体形態、その製薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物、特に例示した化合物の任意の1つを含む。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 加えて200mg
2.懸濁液
水性懸濁液は、1ミリリットルあたり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールを含み、水を加えて1mlになるように経口投与用に調製される。
3.注射可能な組成物
非経口組成物は、1.5%(重量/容量)の有効成分を、0.9%NaCl溶液中または水中10%容量部のプロピレングリコール中で撹拌することにより調製される。
4.軟膏
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 加えて100g
Claims (15)
- 式(I)
R1は水素、シアノ、CF3、ハロ、またはC1−4アルキル(それぞれヒドロキシルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R2は水素、C1−4アルキルまたはハロであり;
XはCR5またはNであり;
R5は水素またはハロであり;
A1はCR6またはNであり;
R6は水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1はCHまたはNであり;
Y2はCR4またはNであり;
Y3はCHまたはNであるが;
ただしY1、Y2およびY3のただ一つがNを表すことができ;
R4は水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R3は1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;
1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された1もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロC3−7アルキル;
シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;NH−Ar;または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で
置換された)、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは
5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7は水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8は水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルから独立して選択され;
ZはOまたはNR9であり;
R9は水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロC3−7アルキルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)である]
の化合物またはその立体異性体形態、またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - R1が水素、C1−4アルキル、シアノ、CF3またはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCR5またはNであり;
R5が水素またはハロであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4またはNであり;
Y3がCHまたはNであるが;
ただしY1、Y2およびY3のただ一つがNを表すことができ;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もし
くは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)である、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - R1が水素、C1−4アルキル、シアノ、CF3またはハロであり;
R2が水素またはC1−4アルキルであり;
XがCR5またはNであり;
R5が水素またはハロであり;
A1がCR6またはNであり;
R6が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立してCH、CFまたはNであるが;
ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2つ以下がNであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4であり;
Y3がCHであり;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、またはC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された)であり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;NR7R8;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)なる群から独立
して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R7が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
各R8が水素またはC1−4アルキルから独立して選択され;
ZがOまたはNR9であり;
R9が水素、またはC1−6アルキル(それぞれハロ、フェニル、およびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)である、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - R1が水素、シアノ、ハロ、またはC1−4アルキル(1もしくは複数のヒドロキシル基で場合により置換された)であり;
R5が水素であり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4またはNであり;
Y3がCHであるが;
ただしY1およびY2の一つのみがNを表すことができ;
R4が水素、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキル、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキル(それぞれハロおよびC1−4アルキルオキシからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換された)であり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で置換されたC2−6アルキル;それぞれピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロC3−7アルキルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキル;1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された1もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロC3−7アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;NH−Arまたは1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルであり;
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されることができ;
ここで各Arが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;あるいは5−もしくは6−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され;ここで該5−もしくは6−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換され;
各R8がC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルから独立して選択される、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - R1がメチルであり;
R2が水素である、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - R1がC1−4アルキルであり;
R2が水素であり;
XがCHまたはNであり;
A1がCR6であり;
R6が水素、メトキシまたはハロであり;
A2がCHまたはNであり;
A3およびA4がCHであり;
Y1がCHまたはNであり;Y2がCR4であり;Y3がCHであり;
R4が水素、ハロまたはC1−4アルキルであり;
R3がそれぞれハロ、C1−4アルキルオキシ、NR7R8およびC1−4アルキル(1もしくは複数のハロ置換基で置換された)からなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり;
R7が水素であり;
R8がC1−4アルキルカルボニルであり;
ZがNR9であり;
R9がC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - R1がC1−4アルキルであり;
R2が水素であり;
XがCHであり;
A1がCR6であり;
R6がFまたはメトキシであり;
A2がNまたはCHであり;
A3およびA4がCHであり;
Y1がCHまたはNであり;
Y2がCR4であり;
Y3がCHであり;
R4が水素またはメチルであり;
R3がそれぞれハロおよびメトキシかなる群から独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり;
ZがNR9であり;
R9がC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - R1がC1−4アルキルであり;
R2が水素であり;
XがCHであり;
A1がCOCH3であり;A2がNであり;A3がCHであり;A4がCHであり;
Y1、Y2およびY3がCHであり;
R3が1もしくは複数のハロ置換基で場合により置換されたフェニルであり;
ZがNR9であり;
R9がC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。 - 化合物が
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピ
リジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン.2CH3SO3H、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン.2HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl、
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン.2HCl.H2O、または
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、
であり、それらの立体化学的異性体またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物を含む請求項1に記載の化合物。 - 化合物が2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−アミン、またはその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物である請求項1に記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
- アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病が関連する痴呆およびベータアミロイドが関連する痴呆から選択される疾患または状態を処置または防止するための請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患がアルツハイマー病である請求項13に記載の化合物。
- ガンマ−セクレターゼ活性を調節する薬剤を製造するための請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物の使用。
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