CN103124496B - 作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯并咪唑衍生物用于调节、特别是抑制磷酸肌醇3’OH激酶家族(在下文中称作PI3激酶)的活性或功能的用途，所述激酶适当地是PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和/或PI3Kγ。适当地，本发明涉及苯并咪唑类化合物在治疗一种或多种选自下述的疾病状态中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。更适当地，本发明涉及用于治疗癌症的PI3Kβ选择性的苯并咪唑类化合物。

Description

作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及苯并咪唑衍生物用于调节、特别是抑制磷酸肌醇3’OH激酶家族(在下文中称作PI3激酶)的活性或功能的用途，所述激酶适当地是PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和/或PI3Kγ。适当地，本发明涉及苯并咪唑类化合物在治疗一种或多种选自下述的疾病状态中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。更适当地，本发明涉及用于治疗癌症的PI3Kβ选择性的苯并咪唑类化合物。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径最常见地在人癌症中活化，且在致癌作用中的重要性被充分地确立(SamuelsY和EricsonK.OncogenicPI3Kanditsroleincancer.CurrentOpinioninOncology,2006;18:77-82)。信号传递的起始开始于磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3是一种关键性的第二信使，其募集含有普列克底物蛋白同源性结构域的蛋白质至细胞膜，在此处所述蛋白质被活化。这些蛋白质中被研究的最多的是AKT，其促进细胞存活、生长和增殖。
PI3K家族由15种蛋白质组成，所述蛋白质共有序列同源性，特别是在它们的激酶结构域内，但是具有不同的底物特异性和调节模式(VivancoI和SawyersCL.Thephosphatidylinositol3-kinase-AKTpathwayinhumancancer.NatureReviewsCancer,2002;2:489-501)。I类PI3K是由与几种调节亚基（共同地称作p85）之一形成复合物的p110催化亚基组成的异源二聚体，且已经在肿瘤发生（tumorgenesis）的背景下进行了最广泛的研究。1A类PI3K催化亚基包含p110α、p110β和p110δ亚型，它们与由3个单独基因编码的5种不同调节亚基之一结合。单独的一类1BPI3K催化亚型p110γ与2个结合的调节亚基之一相互作用(CrabbeT,WelhamMJ,WardSG,ThePI3kinhibitorarsenal:chooseyourweaponTrendsinBiochemSci,2007;32:450-456)。1类PI3K主要负责磷酸化关键性的PIP2信号传递分子。
PI3K途径和癌症之间的联系得到了研究的证实，所述研究鉴别出在编码p110α蛋白的PIK3CA基因中的体细胞突变。随后，已经在众多癌症中鉴别出PIK3CA中的突变，所述癌症包括结肠直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和肺癌。与PIK3CA不同，尚未在β亚型中鉴别出体细胞突变。但是，在过表达研究中，已经暗示PI3Kβ亚型是PTEN肿瘤抑制物的丧失或灭活在体外和在体内诱导的转化所必需的(TorbettNE,LunaA,KnightZA,等人,AchemicalscreenindiversebreastcancercelllinesrevealsgeneticenhancersandsuppressorsofsensitivitytoPI3Kisotype-selectiveinhibition.BiochemJ2008;415:97-110;ZhaoJJ,LiuZ,WangL,ShinE,LodaMF,RobertsTM,Theoncogenicpropertiesofmutantp110aandp110bphosphatidylinositol3-kinasesinhumanmammaryepithelialcells.ProcNatlAcadSciUSA2005;102:18443-8)。与该发现相一致，已经在一些膀胱癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和白血病中鉴别出PIK3CB基因的过表达，并且siRNA介导的胶质母细胞瘤细胞系中的p110β的敲低（knockdown）会导致肿瘤体外和体内生长的抑制(PuP,KangC,ZhangZ,等人,DownregulationofPIK3CBbysiRNAsuppressesmalignantgliomacellgrowthinvitroandinvivo.TechnoloCancerResTreat2006;5:271-280)。使用shRNA的更新的数据证实，减量调节p110β且不减量调节p110α，会导致PI3K途径灭活，并随后在体外和在体内灭活缺乏PTEN的癌细胞中的肿瘤细胞生长(WeeS,Wiederschain,MairaS-M,LooA,MillerC,等人,PTEN-deficientcancersdependonPIK3CB.ProcNatlAcadSci2008;105:13057-13062)。与PIK3CB信号传递在没有PTEN的肿瘤中的作用相一致，据报道，p110β是没有PTEN的***癌模型中的转化表型所必需的(JiaS,LiuZ,ZhangS,LiuP,ZhangL,等人,EssentialrolesofPI(3)K-p110bincellgrowth,metabolismandtumorgenesis.Nature2008;10:1038)。
此外，已经报道，包括***性硬化症(SSc)、关节炎、肾病（nephropahty）、肝硬化和某些癌症在内的纤维形成与PTEN缺乏和对应的PI3K-Akt过表达有关(Parapuram,S.K.,等人,LossofPTENexpressionbydermalfibroblastscuasesskinfibrosis.J.ofInvestigativeDermatology,advanceonlinepublication9June2011;doi:10.1038/jid.2011.156)。总之，这些发现指示PI3Kp110β作为癌症和与PTEN缺失有关的其它综合征的有希望的靶标(Hollander,M.Christine;Blumenthal,GideonM.;Dennis,PhillipP.;PTENlossinthecontinuumofcommoncancers,raresyndromesandmousemodels.NatureReviews/Cancer2011;11:289-301)。因此，希望制备PI3K-β的有效的、选择性的抑制剂。
发明内容
本发明涉及新颖的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH和杂芳基，其中所述杂芳基可以被1个或2个C1-3烷基取代；
R2选自H、-NHRa、烷氧基、卤素、-CF3、-CHF2和C1-6烷基；
R3选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被1-3个Rc取代；
R4选自H或Ra；
每个R5独立地选自C1-6烷基；
每个Ra独立地选自C1-3烷基；
Rb选自C1-3烷基和SO2Me；
每个Rc独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3和羟基；且
n是0-2。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗中的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了用于治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物的药物组合物，其包含式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的化合物。
根据另一个实施方案，本发明包括式(I)(A)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自H、C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH和杂芳基，其中所述杂芳基可以被1个或2个C1-3烷基取代，其中所述杂芳基选自：吡唑基、***基、四唑基、噁唑基和咪唑基；
R2选自H、-NHRa、烷氧基、卤素、-CF3、-CHF2和C1-6烷基；
R3选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被1-3个Rc取代；
R4选自H或Ra；
每个R5独立地选自C1-6烷基；
每个Ra独立地选自C1-3烷基；
Rb选自C1-3烷基和-SO2Me；
每个Rc独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3和羟基；且
n是0-2。
根据另一个实施方案，本发明包括式(I)(B)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自H、C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH和杂芳基，其中所述杂芳基可以被1个或2个C1-3烷基取代；
R2选自H、-NHRa、烷氧基、卤素、-CF3、-CHF2和C1-6烷基；
R3选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被1-3个Rc取代，且其中所述芳基或杂芳基选自苯基、萘基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R4选自H或Ra；
每个R5独立地选自C1-6烷基；
每个Ra独立地选自C1-3烷基；
Rb选自C1-3烷基和-SO2Me；
每个Rc独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3和羟基；且
n是0-2。
根据另一个实施方案，本发明包括式(I)(B)的化合物，其中每个Rc独立地是C1-3烷基、F或Cl，且n是0。
根据另一个实施方案，本发明包括式(I)(B)的化合物，其中每个Rc独立地是CF3或F，且n是0。
根据另一个实施方案，本发明包括式(I)(C)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自H、C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH和杂芳基，其中所述杂芳基可以被1个或2个C1-3烷基取代；
R2选自H、-NHRa、烷氧基或C1-6烷基；
R6、R7和R8中的每一个独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3和羟基，或者R6和R7组合以形成二环芳基或杂芳基，或者R7和R8组合以形成二环芳基或杂芳基；
每个Ra独立地选自C1-3烷基；且
Rb选自C1-3烷基或-SO2Me。
根据另一个实施方案，本发明包括式(I)(D)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自H、C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH和杂芳基，其中所述杂芳基可以被1个或2个C1-3烷基取代；
R2选自H、NHRa、烷氧基或C1-6烷基；
每个Ra独立地选自C1-3烷基；且
Rb选自C1-3烷基或SO2Me。
根据另一个实施方案，本发明包括式(I)(E)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自H、C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH和杂芳基，其中所述杂芳基可以被1个或2个C1-3烷基取代；
R2是H、NHRa、烷氧基或C1-6烷基；
R6和R7中的每一个独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3和羟基；
每个Ra独立地是C1-3烷基；且
Rb是C1-3烷基或SO2Me。
根据另一个实施方案，本发明包括下述化合物：
2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
2-乙基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氟-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
4-氟-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，
2-乙基-4-氟-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-4-氟-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，
1-[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮，
[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，
2-甲基-N-(甲基磺酰基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑，
[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯，
4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1,3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑，
2-氯-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，
2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-(1-苯并噻吩-7-基甲基)-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2,4-二甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
1-[1-(3-氯-2-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑，
4-(2-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，和
2-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑。
定义
除非另有定义，本文使用的术语“芳基”是指芳族烃环系。所述环系可以是单环或稠合的多环(例如二环、三环等)。在不同的实施方案中，所述单环芳基环是C5-C10、或C5-C7、或C5-C6，其中这些碳数目表示形成所述环系的碳原子的数目。C6环系（即苯基环）是合适的芳基。在不同的实施方案中，所述多环是二环芳基，其中合适的二环芳基是C8-C12、或C9-C10。具有10个碳原子的萘基环是合适的多环芳基。
除非另有定义，本文使用的术语“杂芳基”是指含有碳(诸碳)和至少一个杂原子的芳族环系。杂芳基可以是单环的或多环的。单环杂芳基可以在环中具有1-4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1-10个杂原子。多环杂芳基环可以含有稠合连接、螺环连接或桥环连接，例如，二环杂芳基是一种多环杂芳基。二环杂芳基环可以含有8-12个成员原子。单环杂芳基环可以含有5-8个成员原子(碳和杂原子)。示例性的杂芳基包括：苯并呋喃、苯并噻吩（benzothiene）、苯并噻吩（benzothiophene）、呋喃、咪唑、吲哚、异噻唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噻唑和噻吩。根据一个替代实施方案，杂芳基可以被1-3个烷基取代。
本文使用的术语“烷氧基”是指–O(烷基)，包括-OCH3、-OCH2CH3和-OC(CH3)3，其中烷基如本文所述。
本文使用的术语“杂原子”是指氧、氮或硫。
本文使用的术语“卤素”是指选自溴、碘、氯和氟的取代基。
本文使用的术语“烷基”及其衍生物（以及在所有碳链（包括由术语“-(CH2)n”、“-(CH2)m”等定义的烷基链）中）是指直链的或支链的、饱和的或不饱和的烃链，且除非另有定义，所述碳链将含有1-12个碳原子。
本文使用的术语“共同施用”及其衍生术语是指，同时施用或以任意方式单独地相继施用本文所述的抑制PI3激酶的化合物和另外一种或多种活性成分。本文使用的术语另外一种或多种活性成分包括，当施用给需要治疗的患者时，已知或表现出有利性质的任意化合物或治疗剂。适当地，如果施用不是同时的，所述化合物彼此在时间上紧密邻近地施用。此外，所述化合物是否在相同剂型中施用并不重要，例如一种化合物可以局部施用，其它化合物可以口服施用。
本文使用的术语“化合物”包括化合物的所有异构体。这样的异构体的实例包括：对映异构体、互变异构体、旋转异构体。
在2个原子之间绘制“虚线”键的式中，它是指，这样的键可以是单键或双键。含有这样的键的环系可以是芳族或非芳族的。
本文所述的某些化合物可以含有一个或多个手性原子，或可以以其它方式能够作为2种对映异构体、或2种或更多种非对映异构体而存在。因此，本发明的化合物包括对映异构体/非对映异构体的混合物、以及纯化的对映异构体/非对映异构体、或对映异构地/非对映异构地富集的混合物。在本发明的范围内也包括由上面式(I)表示的化合物的单一异构体以及它们的任何完全地或部分地平衡化的混合物。本发明也覆盖为作为与它的反转一个或多个手性中心的异构体的混合物形式的由上式表示的化合物的单一异构体。本发明也包括式(I)的化合物的同位素异构体。这样的同位素异构体的实例包括、但不限于具有一个或多个氘原子的化合物。
式(I)的化合物被包含于本发明的药物组合物中。如果存在-COOH或-OH基团，可以采用药学上可接受的酯，例如对于-COOH而言的甲酯、乙酯、特戊酰基氧基甲酯等，以及对于-OH而言的乙酸酯、马来酸酯等，和在现有技术中已知可用于改进溶解度或水解特性、用作缓释或前体药物制剂的那些酯。
本领域技术人员将会理解，式(I)的化合物可以作为它们的药学上可接受的盐形式使用。式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括：从药学上可接受的(即，无毒的)无机或有机酸或碱形成的常规盐，以及季铵盐。代表性的盐包括下述的：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇胺、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐（glycollylarsanilate）、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐（teoclate）、甲苯磺酸盐(甲基苯磺酸盐)、三乙基碘、三甲铵和戊酸盐。本身不是药学上可接受的其它盐（诸如草酸盐和三氟醋酸盐）可以用于制备可用作得到本发明化合物的中间体的盐，并且这些形成本发明的另一个方面。在一个实施方案中，式(I)的化合物是呈游离碱的形式。在一个实施方案中，式(I)的化合物是呈tris盐（即三(羟甲基)氨基甲烷）的形式。在一个实施方案中，式(I)的化合物是呈硫酸盐的形式。在一个实施方案中，式(I)的化合物是呈盐酸盐的形式。在一个实施方案中，式(I)的化合物是呈钠盐的形式。所述化合物的某些盐形式可以是溶剂化物，特别是水合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是呈单水合物、二水合物、三水合物或半水合物的形式。
现在已经发现，本发明的化合物是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂。当磷酸肌醇3-激酶(PI3K)酶被本发明的化合物抑制时，PI3K不能发挥它的酶学的、生物学的和/或药理学的效应。本发明的化合物因此可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
根据式(I)的化合物适用于调节、特别是抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性，并且更具体地是β亚型的磷酸肌醇3-激酶(PI3Kβ)的选择性抑制剂。因此，本发明的化合物也可用于治疗由PI3K介导的病症。所述治疗包括：调节（特别是抑制或减量调节）磷酸肌醇3-激酶。
因为本发明的药学活性化合物作为PI3激酶抑制剂是有活性的，特别是选择性地抑制PI3Kβ的化合物，或者抑制PI3Kβ以及PI3Kδ、PI3Kα和/或PI3Kγ中的一种或多种的化合物，它们会在敏感新生物（特别是表现出PTEN缺乏的那些新生物）的治疗中表现出治疗效用。
本文使用的短语“PTEN缺陷型”或“PTEN缺乏”应描述缺乏PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)的肿瘤抑制物功能的肿瘤。这样的缺乏包括：PTEN基因中的突变，与PTEN野生型相比PTEN蛋白的减少或缺失，或者造成PTEN功能抑制的其它基因的突变或缺失。
在治疗方法的背景下，本文使用的术语“治疗”表示减轻特定病症，消除或减少所述病症的征状，减慢或消除所述病症的进展、侵袭或转移性扩散，以及阻止或延迟所述病症在以前患病的受试者中的复发。本发明另外提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗有此需要的哺乳动物(例如，人)中的若干种病症。
本文使用的“敏感新生物”表示，对激酶抑制剂治疗敏感的新生物，特别是对PI3Kβ抑制剂治疗敏感的新生物。下述新生物是本领域已知的，且包括原发性和转移性肿瘤和癌症：已经与PTEN磷酸酶的不适当的活性相关联的新生物，特别是表现出PTEN突变、或PI3Kβ激酶的上游活化剂的突变、或PI3Kβ激酶的上游活化剂的过表达、并且因此对PI3Kβ抑制剂治疗敏感的新生物。根据一个实施方案，敏感新生物的治疗的描述可以与癌症的治疗的描述互换使用。
根据一个实施方案，“敏感新生物”包括、但不限于下面列出的缺乏PTEN的新生物：
脑(神经胶质瘤)，
胶质母细胞瘤，
白血病，
Bannayan-Zonana综合征，
考登病，
Lhermitte-Duclos病，
乳腺癌，
炎性乳腺癌，
结直肠癌，
威尔曼瘤，
尤因肉瘤，
横纹肌肉瘤，
室管膜瘤，
髓母细胞瘤，
结肠癌，
头颈癌，
肾癌，
肺癌，
肝癌，
黑素瘤，
鳞状细胞癌，
卵巢癌，
胰腺癌，
***癌，
肉瘤癌，
骨肉瘤，
骨巨细胞瘤，
甲状腺癌，
成淋巴细胞性T细胞白血病，
慢性髓性白血病，
慢性淋巴细胞白血病，
多毛细胞白血病，
急性成淋巴细胞性白血病，
急性髓性白血病，
慢性中性粒细胞性白血病，
急性成淋巴细胞性T细胞白血病，
浆细胞瘤，
成免疫细胞性大细胞白血病，
套细胞白血病，
多发性骨髓瘤，
巨核母细胞白血病，
多发性骨髓瘤，
急性巨核细胞白血病，
前髓细胞性白血病，
红白血病，
恶性淋巴瘤，
霍奇金淋巴瘤，
非霍奇金淋巴瘤，
成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤，
伯基特淋巴瘤，
滤泡性淋巴瘤，
神经母细胞瘤，
膀胱癌，
泌尿道上皮癌，
外阴癌，
子***，
子宫内膜癌，
肾癌，
间皮瘤，
食管癌，
唾液腺癌，
肝细胞癌，
胃癌，
鼻咽癌，
颊癌(buccalcancer)，
口腔癌(cancerofthemouth)，
GIST(胃肠道间质瘤)，
和睾丸癌。
根据一个替代实施方案，术语“敏感新生物”包括且限于：激素难治的***癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑素瘤、头颈癌、乳腺癌（包括trip阴性的乳腺癌）和神经胶质瘤。已经将PTEN缺乏与诸如在许多公开的资源中证实的癌症相关联，所述资源例如AmJClinPathol.2009年2月;131(2):257-63(胶质母细胞瘤),JClinNeurosci.2010年12月;17(12):1543-7(胶质母细胞瘤),NatGenet.2009年5月;41(5):619-24(***癌),BrJCancer.2008年10月21日;99(8):1296-301(***癌),IntJCancer.2007年3月15日;120(6):1284-92(***癌),JInvestDermatol.2006年1月;126(1):154-60(黑素瘤),JClinOncol.2006年1月10日;24(2):288-95(黑素瘤),AmJClinPathol.2005年10月;124(4):528-36(黑素瘤),IntJOncol.2009年4月;34(4):983-93(乳腺癌),Epigenetics.2011年5月1日;6(5):638-49(乳腺癌),GynecolOncol.2009年2月;112(2):307-13(卵巢癌),ModPathol.2010年10月;23(10):1316-24(卵巢癌),JPathol.2010年2月;220(3):392-400(卵巢癌),Lung.2009年3-4月;187(2):104-9(肺癌),AnticancerRes.2007年1-2月;27(1B):575-81(肺癌),AmJSurg.2008年6月;195(6):719-25(结肠癌),JClinOncol.2009年12月10日;27(35):5924-30(结肠癌),GynecolOncol.2004年6月;93(3):621-7(子***)和JOralPatholMed.2002年8月;31(7):379-84(头颈癌)。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物的纤维化的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。纤维化可替换地或共同地包括***性硬化症(SSc)、关节炎、肾病和肝硬化。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的激素难治的***癌的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的子宫内膜癌的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的胃癌的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的黑素瘤的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的头颈癌的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的trip阴性的乳腺癌的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的哺乳动物中的神经胶质瘤的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了用于治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物的式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物的药物组合物，其包含式(I)(包括本文所述的任何具体子通式)的化合物或其药学上可接受的盐。
当为了治疗癌症而施用式(I)的化合物时，本文使用的术语“共同施用”及其衍生术语是指，同时施用或以任意方式单独地相继施用本文所述的抑制PI3激酶的化合物和另外一种或多种活性成分，所述活性成分已知可用于治疗癌症，包括化学疗法和辐射治疗。本文使用的术语另外一种或多种活性成分包括，当施用给需要治疗癌症的患者时，已知或表现出有利性质的任意化合物或治疗剂。优选地，如果施用不是同时的，所述化合物彼此在时间上紧密邻近地施用。此外，所述化合物是否在相同剂型中施用并不重要，例如一种化合物可以局部施用，其它化合物可以口服施用。
通常，在本发明中，在癌症的治疗中，可以共同施用对要治疗的敏感肿瘤具有活性的任意抗肿瘤剂。这样的药剂的实例可以参见：V.T.Devita和S.Hellman(主编)的CancerPrinciplesandPracticeofOncology,第6版(2001年2月15日),LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本领域普通技术人员基于药物和涉及的癌症的具体特征将能够辨别哪种药剂组合将是有用的。在本发明中有用的典型抗肿瘤剂包括、但不限于：抗微管剂类诸如二萜类化合物和长春花生物碱类；铂配位络合物类；烷化剂类诸如氮芥类、氧氮磷环类、烷基磺酸酯类（alkylsulfonates）、亚硝基脲类和三氮烯类；抗生素类诸如蒽环类、放线菌素类和博来霉素类；拓扑异构酶II抑制剂类诸如表鬼臼毒素类；抗代谢药类诸如嘌呤和嘧啶类似物类和抗叶酸化合物类；拓扑异构酶I抑制剂类诸如喜树碱类；激素类和激素类似物类；信号转导途径抑制剂类；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂类；免疫治疗剂类；促细胞凋亡剂类；和细胞周期信号传递抑制剂类。
用于与本发明的抑制PI3激酶的化合物联合使用或共同施用的另外一种或多种活性成分的实例是化学治疗剂。
抗微管剂或抗有丝***剂是相位特异性药物，其在细胞周期中的M期或***期对肿瘤细胞的微管是具有活性的。抗微管剂的实例包括、但不限于二萜类化合物和长春花生物碱类。
源自天然来源的二萜类化合物是相位特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。据信，二萜类化合物使微管的β-微管蛋白亚单位稳定化（通过与该蛋白结合）。然后使蛋白质的解体受到抑制，有丝***停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括、但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，是从太平洋红豆杉树短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且可以作为可注射溶液泰素商购得到。其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem,Soc.,93:2325.1971)，Wani等人通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一涉及紫杉醇结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长的能力。Schiff等人,Proc.Natl.Acad,Sci.USA,77:1561-1565(1980);Schiff等人,Nature,277:665-667(1979);Kumar,J.Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。有关某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的评述，参见D.G.I.Kingston等人,StudiesinOrganicChemistry第26卷，标题为“NewtrendsinNaturalProductsChemistry1986”,Attaur-Rahman,P.W.LeQuesne,编(Elsevier,Amsterdam,1986)第219-235页。
在美国，已经批准紫杉醇临床用于治疗难治的卵巢癌(Markman等人,YaleJournalofBiologyandMedicine,64:583,1991;McGuire等人,Ann.lntem,Med.,111:273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等人,J.Nat.CancerInst.,83:1797,1991)。其为治疗皮肤中的新生物(Einzig等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)及头颈癌(Forastire等人,Sem.Oncol.,20:56,1990)的潜在候选物。该化合物还显示出治疗多囊性肾病(Woo等人,Nature,368:750.1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者会导致骨髓抑制(多种细胞谱系(multiplecelllineages)，Ignoff,R.J.等人,CancerChemotherapyPocketGuide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的定药量配(dosing)的持续时间有关(Kearns,C.M.等人,SeminarsinOncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西他赛，(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-叔丁基酯,13-位具有5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯的酯·三水合物（(2R,3S)-N-carboxy-3-phenylisoserine,N-tert-butylester,13-esterwith5β-20-epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one4-acetate2-benzoate,trihydrate），可以作为可注射溶液泰索帝商购得到。多西他赛被指示用于治疗乳腺癌。多西他赛是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其用天然前体（即从欧洲红豆杉树的针叶中提取的10-脱乙酰基-浆果赤霉素III）制备。多西他赛的剂量限制毒性是中性粒细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的相位特异性的抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝***)起作用。结果，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。据信，有丝***在***中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括、但不限于：长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
长春碱，硫酸长春碱，可以作为可注射溶液VELBAN?商购得到。尽管已经表明其可作为各种实体瘤的第二线疗法，但是其被主要指示用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病及淋巴细胞性淋巴瘤和组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，22-氧代-硫酸长春碱，可以作为可注射溶液ONCOVIN?商购得到。长春新碱被指示用于治疗急性白血病，还可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案中。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠道粘膜炎作用。
长春瑞滨，3’,4’-二脱氢-4’-脱氧-C’-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸酯(1:2)(盐)]，商业上可以作为酒石酸长春瑞滨的可注射溶液(诺维本得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨被指示作为单独的药剂或与其它化学治疗剂如顺铂组合地用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的***癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非相位特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用，并与DNA形成链内和链间的交联，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括、但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，商业上可以作为可注射溶液PLATINOL?得到。顺铂主要被指示用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O’]合铂（platinum,diammine[1,1-cyclobutane-dicarboxylate(2-)-O,O’]），在商业上可以作为可注射溶液PARAPLATIN?得到。卡铂主要被指示用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂是非相位特异性的抗癌剂和强的亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分（如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基）与DNA形成共价连接。这种烷基化作用中断核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括、但不限于：氮芥类诸如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；磺酸烷基酯类诸如白消安；亚硝基脲类诸如卡莫司汀；和三氮烯类诸如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷环2-氧化物一水合物，商业上可以作为可注射溶液或片剂CYTOXAN?得到。环磷酰胺被指示作为单独的药剂或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，商业上可以作为可注射溶液或片剂ALKERAN?得到。美法仑被指示用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法(palliativetreatment)。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以作为LEUKERAN?片剂得到。苯丁酸氮芥被指示用于慢性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤、及霍奇金病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，二甲磺酸-1,4-丁二醇酯，商业上可以作为MYLERAN?片剂得到。白消安被指示用于慢性髓性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以作为单瓶装的冻干材料BiCNU?得到。卡莫司汀被指示作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于脑肿瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，商业上可以作为单瓶装的材料DTIC-Dome?得到。达卡巴嗪被指示用于转移性恶性黑色瘤的治疗，并且可与其它药剂组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗肿瘤剂是非相位特异性的药物，其结合或***DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，这会中断核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤剂的实例包括、但不限于：放线菌素类诸如更生霉素；蒽环类（anthrocyclins）诸如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素。
更生霉素，也称为放线菌素D，商业上可以作为可注射形式COSMEGEN?得到。更生霉素被指示用于威尔曼瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是更生霉素最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃型己糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12萘并萘二酮盐酸盐，商业上可以作为脂质体可注射形式DAUNOXOME?或作为可注射形式CERUBIDINE?得到。柔红霉素被指示用于在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃型己糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-萘并萘二酮盐酸盐，商业上可以作为可注射形式RUBEX?或ADRIAMYCINRDF?得到。多柔比星主要被指示用于治疗急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素是从轮丝链霉菌（Streptomycesverticillus）菌株中分离出来的细胞毒性的糖肽类抗生素的混合物，商业上可以作为BLENOXANE?得到。博来霉素被指示作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括、但不限于表鬼臼毒素类。
表鬼臼毒素类是来源于盾叶鬼臼(mandrake)植物的相位特异性的抗肿瘤剂。表鬼臼毒素类通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成导致DNA链断裂的三元复合物来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素类的实例包括、但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以作为可注射溶液或胶囊剂VePESID?得到，并且常被称为VP-16。依托泊苷被指示作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率往往比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以作为可注射溶液VUMON?得到，并且常被称为VM-26。替尼泊苷被指示作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童的急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢类抗肿瘤剂是相位特异性的抗肿瘤剂，其通过抑制DNA合成或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成作用于细胞周期的S期(DNA合成)，并进而限制DNA合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤剂的实例包括、但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，商业上可以作为氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还***到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶被指示作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-***呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，商业上可以作为CYTOSAR-U?得到，并且常被称为Ara-C。据信，阿糖胞苷表现出在S-期的细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端***到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷被指示作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮胞苷和2’,2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商业上可以作为PURINETHOL?得到。巯嘌呤表现出在S-期的细胞时相特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA合成。巯嘌呤被指示作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制和胃肠道粘膜炎是高剂量巯嘌呤的预期副作用。可使用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以作为TABLOID?得到。硫鸟嘌呤表现出在S-期的细胞时相特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA合成。硫鸟嘌呤被指示作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制（包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血）是硫鸟嘌呤给药的最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可以是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，商业上可以作为健择得到。吉西他滨表现出在S-期的细胞时相特异性，其通过G1/S边界阻断细胞的进展。吉西他滨被指示与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制（包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血）是吉西他滨给药的最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商业上可以作为甲氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤表现出在S-期的细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤被指示作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是甲氨蝶呤给药的预期副作用。
喜树碱类，包括喜树碱和喜树碱衍生物，可作为拓扑异构酶I抑制剂来获得或开发。据信，喜树碱类细胞毒性活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱类的实例包括、但不限于伊立替康、托泊替康及下述的7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20-喜树碱的各种旋光形式。
盐酸伊立替康，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，商业上可以作为可注射溶液CAMPTOSAR?得到。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与它的活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。据信，由不可修复的(irreparable)双链断裂导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起。伊立替康被指示用于治疗转移性的结肠癌或直肠癌。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症，以及包括腹泻的胃肠效应。
盐酸托泊替康，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以作为可注射溶液和美新得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是由拓扑异构酶I响应于DNA分子的扭转应变引起。托泊替康被指示用于转移性卵巢癌和小细胞肺癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少症。
还感兴趣的是具有下面式A的喜树碱衍生物，其目前正在开发之中，包括外消旋混合物(R，S)形式以及R和S对映异构体：
。
已知的化学名称是“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(R,S)-喜树碱(外消旋混合物)或“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。这些化合物和相关的化合物，包括制备方法，描述于美国专利号6,063,923、5,342,947、5,559,235、5,491,237，及1997年11月24日提交的未决的美国专利申请号08/977,217。
激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素（诸激素）与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。可用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括、但不限于：肾上腺皮质类固醇类如***和***龙，其可用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含***受体的激素依赖性乳腺癌；***类（progestrins）如乙酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；***类、雄激素类、及抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗***癌和良性***肥大；抗***类如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、以及选择性***受体调节剂(SERMS)如在美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它敏感癌症；及***释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激用于治疗***癌的黄体化激素(leutinizinghormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如醋酸性瑞林(goserelinacetate)和亮丙瑞林（luprolide）。
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。本文使用的所述变化是细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇(phosphotidylinositol)-3激酶、肌醇信号传递和Ras癌基因(oncogene)的抑制剂。
若干蛋白质酪氨酸激酶催化在细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常被称为生长因子受体。已经表明，很多这些激酶的不当和非受控活化（即异常的激酶生长因子受体活性，如由过度表达或突变引起）会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长相联系。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板来源的生长因子(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源性结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体、及RET原癌基因。正在开发若干生长受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药剂的描述，参见例如Kath,JohnC.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818;Shawver等人DDT第2卷,第2期，1997年2月；和Lofts,F.J.等人,“Growthfactorreceptorsastargets”,NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,Workman,Paul和Kerr,David编,CRCpress1994,伦敦。
不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明中作为抗癌药物靶标或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括：cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(粘着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶、及Bcr-Abl。这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999)JournalofHematotherapyandStemCellResearch8(5):465–80；和Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)AnnualreviewofImmunology.15:371-404。
SH2/SH3结构域阻断剂是破坏结合于多种酶或接头蛋白中的SH2或SH3结构域的药剂，所述酶或接头蛋白包括PI3-Kp85亚单元、Src家族激酶、接头分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。SH2/SH3结构域作为抗癌药物的靶标的论述，参见Smithgall,T.E.(1995),JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods.34(3)125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括：MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、促细胞***原或细胞外调节激酶(MEK)及细胞外调节激酶(ERK)的阻断剂；以及蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成员及TGFβ受体激酶的阻断剂。这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),JournalofBiochemistry.126(5)799-803;Brodt,P,Samani,A.,和Navab,R.(2000),BiochemicalPharmacology,60.1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)CancerSurveys.27:41-64;Philip,P.A.,和Harris,A.L.(1995),CancerTreatmentandResearch.78:3-27,Lackey,K.等人BioorganicandMedicinalChemistryLetters,(10),2000,223-226；美国专利号6,268,391；和Martinez-Iacaci,L.,等人,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52。
本发明中还可以使用磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。这类激酶的讨论，参见Abraham,R.T.(1996),CurrentOpinioninImmunology.8(3)412-8;Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene17(25)3301-3308;Jackson,S.P.(1997),InternationalJournalofBiochemistryandCellBiology.29(7):935-8；和Zhong,H.等人,Cancerres,(2000)60(6),1541-1545。
在本发明中还可以使用肌醇信号传导抑制剂，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂描述于Powis,G.,和KozikowskiA.,(1994)NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,PaulWorkman和DavidKerr编,CRCpress1994,伦敦。
另一组信号转导途径抑制剂为Ras癌基因的抑制剂。这类抑制剂包括：法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体ras的细胞中的ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras癌基因的抑制的讨论，参见Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),JournalofBiomedicalScience.7(4)292-8;Ashby,M.N.(1998),CurrentOpinioninLipidology.9(2)99–102；和BioChem.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂同样可以充当信号转导抑制剂。该组信号转导途径抑制剂包括：针对受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域的人化的抗体的应用。例如，ImcloneC225EGFR特异性抗体(参见Green,M.C.等人,MonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumors,CancerTreat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；赫赛汀抗体(参见TyrosineKinaseSignallinginBreastcancer:erbBFamilyReceptorTyrosineKinases,BreastcancerRes.,2000,2(3),176-183)；和2CBVEGFR2特异性抗体(参见Brekken,R.A.等人,SelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAnti-VEGFantibodyblockstumorgrowthinmice,CancerRes.(2000)60,5117-5124)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。与VEGFR和TIE2有关的血管生成抑制剂，已在上面关于信号转导抑制剂讨论过(二者的受体均为受体酪氨酸激酶)。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的抑制剂联合使用。例如，抗-VEGF抗体不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但却与配体结合；整联蛋白(αvβ3)的小分子抑制剂将抑制血管生成；也证实了内皮他丁和血管他丁(非-RTK)可与公开的家族抑制剂组合使用(参见BrunsCJ等人(2000),CancerRes.,60:2926-2935;SchreiberAB,WinklerME,和DerynckR.(1986),Science,232:1250-1253;YenL等人.(2000),Oncogene19:3460-3469)。
在免疫治疗方案中使用的药剂也可与式(I)的化合物组合使用。存在大量的免疫策略，以产生针对erbB2或EGFR的免疫反应。这些策略一般属于肿瘤疫苗接种领域。通过用小分子抑制剂组合抑制erbB2/EGFR信号传递途径，可以极大地增强免疫方案的效力。有关针对erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗接种方案的讨论，参见ReillyRT等人.(2000),CancerRes.60:3569-3576；和ChenY,HuD,ElingDJ,RobbinsJ,和KippsTJ.(1998),CancerRes.58:1965-1971。
用于促细胞凋亡方案的药剂(例如bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合中。蛋白质的Bcl-2家族的成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的增量调节已经与化学抗性相联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，设计为减量调节bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经表现出临床益处，现在正处于II/III期试验中，即Genta的G3139bcl-2反义寡核苷酸。这种利用bcl-2的反义寡核苷酸策略的促细胞凋亡的策略的讨论，参见WaterJS等人.(2000),J.Clin.Oncol.18:1812-1823；和KitadaS等人.(1994),AntisenseRes.Dev.4:71-79。
细胞周期信号传导抑制剂抑制在细胞周期控制中所涉及的分子。被称作细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白激酶家族，及其与被称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核细胞周期来控制进展。对于通过细胞周期的正常进展而言，不同细胞周期蛋白/CDK复合物的配位活化和失活是必要的。若干细胞周期信号传递抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6在内的细胞周期蛋白依赖性激酶的实例及其抑制剂，可参见例如，Rosania等人,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230。
在一个实施方案中，所要求保护的本发明的癌症治疗方法包括：共同施用式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前体药物以及至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂例如选自下述的一种：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂。
本发明的药学活性化合物被掺入方便的剂型中，例如胶囊剂、片剂或可注射制剂。使用固体或液体药学载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任意的延长释放材料，例如单独的或者与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的量可以宽泛地变化，但是优选为约25mg至约1g/剂量单位。当使用液体载体时，制剂将呈下述形式：糖浆剂、酏剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌可注射溶液例如安瓿或者水性的或非水性的液体混悬剂。
按照药剂师的常规技术制备药物制剂，对于片剂形式而言，如果需要的话，包括混合、制粒和压制；或者，适当地混合、填充和溶解各种成分，以得到所希望的口服或肠胃外产品。
本发明的药学活性化合物在上述药物剂量单位中的剂量将是有效的、无毒的量，优选选自0.001-100mg/kg活性化合物，优选为0.001-50mg/kg。当治疗需要PI3K抑制剂的人患者时，优选地口服地或肠胃外地施用所选剂量，每天1-6次。肠胃外给药的优选形式包括局部、直肠、经皮、注射和连续输注。用于人给药的口服剂量单位优选含有0.05-3500mg活性化合物。根据一个实施方案，用于人给药的口服剂量含有100-1000mg/天。使用更低剂量的口服给药是优选的。然而，在对患者安全和方便时，也可以使用高剂量的肠胃外给药。
给药的最佳剂量可以由本领域技术人员容易地确定，并随所使用的特定PI3激酶抑制剂、制剂强度、给药模式和疾病状态的进展而变化。依赖于被治疗的特定患者的其它因素将导致需要调节剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。示例性的剂量包括：与要单独地、分多次或联合地施用的10mg、25mg和100mg式(I)化合物等效的口服制剂。另一种示例性的剂量包括：与10mg、25mg或100mg2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的游离碱等效的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的三(羟甲基)氨基甲烷盐的口服制剂。
本发明的诱导哺乳动物（包括人）中的PI3激酶抑制活性的方法包括：给需要这种活性的受试者施用有效地调节/抑制PI3激酶的量的本发明药学活性化合物。
本发明还提供了式(I)的化合物在制备用作PI3激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
本发明还提供了用作PI3抑制剂的药物组合物，其含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤的药物组合物，其含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
此外，本发明的药学活性化合物可以与其它活性成分共同施用，所述其它活性成分包括已知在与PI3激酶抑制剂联合施用时具有效用的化合物。
不需进一步详细说明，据信本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面的实施例应当解释为仅仅是示例性的，无意以任何方式限制本发明的范围。
实验操作
使用如下所述的一般方案I–VII，可以制备式(I)的化合物。
方案I(R2=Me)
。
可以用在醋酸中的溴溴化2,6-二硝基苯胺1，得到4-溴-2,6-二硝基苯胺2，后者可以用(NH4 +)2S还原为二氨基硝基苯3。随后在有强酸存在下，使3与2,4-戊二酮在醇溶剂中在回流温度反应，得到硝基苯并咪唑4。在极性非质子溶剂（诸如DMF）中，在碱（诸如K2CO3）存在下，用被适当地取代的卤代烷烷基化，可以得到被取代的苯并咪唑5。然后在钯催化下用吗啉置换芳族溴化物，可以得到被取代的硝基苯并咪唑6，然后可以将其还原为氨基苯并咪唑7。然后可以使用标准的有机操作，将氨基苯并咪唑7转化成羟基类似物8、磺酰胺9、酰胺10和卤代类似物11。
方案II
。
可以用在醋酸中的溴溴化2,6-二硝基苯胺1，得到4-溴-2,6-二硝基苯胺2，后者可以用(NH4 +)2S还原为二氨基硝基苯3。随后在有强酸存在下，使3与羧酸在高温反应，得到硝基苯并咪唑4。在极性非质子溶剂（诸如DMF）中，在碱（诸如K2CO3）存在下，用被适当地取代的卤代烷烷基化，可以得到被取代的苯并咪唑5。然后在钯催化下用吗啉置换芳族溴化物，可以得到被取代的硝基苯并咪唑6，然后可以将其还原为氨基苯并咪唑7。然后可以使用标准的有机操作，将氨基苯并咪唑7转化成羟基类似物8、磺酰胺9、酰胺10和卤代类似物11。
方案III(R1=OMe;R2=Me)
。
可以用在DMF中的MeI和K2CO3甲基化2-氨基-3-硝基苯酚1，得到甲氧基硝基苯胺2。用在醋酸中的溴溴化，随后用在醋酸和硫酸中的乙酸酐乙酰化，可以得到中间体4。在钯催化下用吗啉置换芳族溴化物，可以随后得到中间体5。进行铁诱导的硝基还原和随后的环闭合，可以随后得到苯并咪唑6，后者可以在极性非质子溶剂（诸如DMF）中在碱（诸如K2CO3）存在下用被适当地取代的溴代烷烷基化，得到终产物7。
方案IV
。
在HBr水溶液中，使用亚硝酸钠和NaBr，可以将氨基苯并咪唑1转化成溴代苯并咪唑2。在有合适的膦和无机碱存在下，在极性非质子溶剂中，在钯催化下与芳基硼酸偶联，可以随后得到最终的被取代的苯并咪唑类化合物3。Het包括2-呋喃基、3-呋喃基和1,3-噻唑（thiozoles）。
方案V
。
通过用一氧化碳气体在含有三乙胺的甲醇中鼓泡，可以完成钯催化的溴-苯并咪唑1的羰基化，得到甲酯2。然后可以在THF/水中用氢氧化锂完成酯水解，得到终产物苯并咪唑酸3。
方案VI
。
可以在DMF中用氰化锌完成钯催化的溴-苯并咪唑1的氰化，得到苯并咪唑腈2。可以在THF中用KOH和过氧化物将所述腈转化成伯羧酰胺，得到酰胺3。用DMF-DMA处理羧酰胺3，可以得到中间体4，然后可以在醋酸中用肼将其环化为***类似物5。
方案VII
。
在有乙酸铜存在下用O-甲基羟基胺和叔丁醇盐胺化5-氯-2-硝基苯甲酸，可以得到3-氨基-5-氯-2-硝基苯甲酸2。可以用甲醇和硫酸完成酯化，得到甲酯3，后者可以在含有K2CO3的DMF中与吗啉反应，得到苯基吗啉类似物4。使用多种金属还原，可以完成硝基还原，得到二胺5。使5与多种羧酸缩合，可以得到苯并咪唑甲酯6，后者在用卤代烷烷基化以后可以进一步转化成终产物7(R1=CO2Me、CO2H、CONH2、CN、***、四唑)，然后进行如前所述的标准有机操作。
实施例1
5-溴-2-甲基-7-硝基-1H-苯并咪唑的制备
a)4-溴-2,6-二硝基苯胺
将溴(1.5mL,30mmol)逐滴加入搅拌的2,6-二硝基苯胺(5g,27.3mmol)在冰醋酸(50mL)中的混悬液中，并在120℃加热2h。冷却至环境温度以后，将得到的混合物倒入水(50mL)中。将沉淀物固体过滤收集，并用水洗涤，然后真空干燥。将所述固体再溶于EtOAC中，用水和饱和盐水洗涤。收集有机层，并在真空中浓缩，得到期望的产物(6.88g,95%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.37(brs,2H),8.58(s,2H)。
b)5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺
将4-溴-2,6-二硝基苯胺溶解在EtOH(50mL)中，并将(NH4)2S(2.2mL)加入所述混合物中。将所述反应混合物加热至90℃保持1h。薄层色谱法（TLC）显示新的化合物并剩余一些剩余的原料。另外，加入另一批(NH4)2S(2.5mL)。在1h以后，TLC分析表明几乎没有原料剩余。将所述反应混合物浓缩，得到深红色固体。然后通过硅胶色谱法纯化它，用DCM洗脱，得到期望的产物，为红色固体(578mg,50%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm3.50(brs,2H),5.93(brs,2H),7.04(d,1H,J=1.8Hz),7.87(d,1H,J=1.8Hz)；LC-MS:m/e=232[M+1]+。
c)6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺(464mg)和戊烷-2,4-二酮(400mg)在EtOH(27mL)和5NHCl(7.4mL)中的混合物回流3h。将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层浓缩，得到期望的产物，为固体(460mg,90%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm2.73(s,3H),8.11(d,1H,J=1.8Hz),8.24(d,1H,J=1.8Hz),10.20(s,1H,s)；LC-MS:m/e=256[M+1]+。
实施例2(R=H)和实施例3(R=Ac)
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺和N-(2-甲基-6-吗啉-4-基-1-萘-1-基甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-乙酰胺的制备
a)6-溴-2-甲基-1-(萘-1-基甲基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(按照与实施例1相同的操作制备)(3g)、1-(溴代甲基)萘(2.85g)和K2CO3(3.23g)在DMF(100mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将它冷却至室温，并过滤。然后将滤液倒入水中。然后将它过滤，得到固体，用水洗涤所述固体，然后在真空中干燥，得到期望的产物(4.63g,100%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.54(s,3H),6.16(s,2H),6.32(d,1H,J=7.5Hz),7.33(t,1H,J=7.5Hz),7.61-7.72(m,2H),7.87(d,1H,J=7.5Hz),8.01(d,1H,J=7.5Hz),8.14(d,1H,J=1.8Hz),8.19(d,1H,J=7.5Hz),8.28(d,1H,J=1.8Hz)；LC-MS:m/e=296[M+1]+。
b)4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉
将6-溴-2-甲基-1-(萘-1-基甲基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(4.63g)、吗啉(3.05g)、Pd2(dba)3(1.05g)、Cs2CO3(5.72g)和X-Phos(1.09g)在二噁烷(100mL)中的混合物用氮气脱气，然后在80℃搅拌过夜。将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:1洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(2.8g,60%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.46(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8Hz)。3.70(t,4H,J=4.8Hz),6.09(s,2H),6.31(d,1H,J=7.5Hz),7.34(t,1H,J=7.5Hz),7.53(d,1H,J=2.1Hz),7.62-7.70(m,3H),7.86(d,1H,J=8.1Hz),8.01(d,1H,J=7.5Hz),8.23(d,1H,J=8.1Hz)；LC-MS:m/e=403[M+1]+。
c)2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺和N-(2-甲基-6-吗啉-4-基-1-萘-1-基甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-乙酰胺
向回流的4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉(804mg)在HOAc(50mL)中的混合物中，加入铁粉(336mg)并将所述混合物继续回流3h。将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去HOAc。然后用NaHCO3水溶液中和残余物。用DCM萃取它，并用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH:DCM=1:30洗脱，得到实施例2(350mg,47%)和实施例3(350mg,42%)。实施例2 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.33(s,3H),2.91(t,4HJ=4.8Hz),3.64(t,4HJ=4.8Hz),5.15(brs,2H),5.83(s,2H),6.10(d,1H,J=2.1Hz),6.12(d,1H,J=2.1Hz),6.38(d,1H,J=7.5Hz),7.34(t,1H,J=7.5Hz),7.58-7.68(m,2H),7.84(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=7.5Hz),8.23(d,1H,J=8.4Hz)；LC-MS:m/e=373[M+1]+;实施例3 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.18(s,3H),2.40(s,3H,s),2.96(t,4H,J=4.8Hz),3.67(t,4H,J=4.8Hz),5.95(s,2H),6.34(d,1H,J=7.5Hz),6.68(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5Hz),7.59-7.70(m,2H),7.76(s,1H),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.01(d,1H,J=7.5Hz),8.23(d,1H,J=7.5Hz),9.81(s,1H)；LC-MS:m/e=415[M+1]+。
实施例4
N-[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲磺酰胺的制备
a)2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺
将如在实施例2中所述制备的4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉(804mg)、铁粉(168mg)和FeSO4(84mg)在乙醇(30mL)和H2O(30mL)中的混合物在回流温度搅拌过夜。将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。将残余物溶解在DCM中，并过滤。然后用盐水洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到期望的产物，为固体(720mg,97%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.33(s,3H),2.91(t,4HJ=4.8Hz),3.64(t,4HJ=4.8Hz),5.15(brs,2H),5.83(s,2H),6.10(d,1H,J=2.1Hz),6.12(d,1H,J=2.1Hz),6.38(d,1H,J=7.5Hz),7.34(t,1H,J=7.5Hz),7.58-7.68(m,2H),7.84(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=7.5Hz),8.23(d,1H,J=8.4Hz)；LC-MS:m/e=373[M+1]+。
b)N-(2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲磺酰胺
在0℃，向2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(186mg)、Et3N(0.15mL)和DCM(20mL)的溶液中，加入甲磺酰氯(69mg)在DCM中的溶液，然后将所述混合物在室温搅拌1h。将所述混合物用DCM稀释，并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH:DCM=1:30洗脱，得到期望的产物，为固体(180mg,80%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.40(s,3H),2.98(t,4H,J=4.8Hz),3.21(s,3H),3.68(t,4H,J=4.8Hz),5.96(s,2H),6.37(d,1H,J=8.1Hz),6.80(s,2H),7.35(t,1H,J=8.1Hz),7.60-7.71(m,2H),7.85(d,1H,J=8.1Hz),8.01(d,1H,J=8.1Hz),8.24(d,1H,J=8.1Hz),9.49(brs,1H)；LC-MS:m/e=451[M+1]+。
实施例5
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇的制备
a)2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺
将TiCl3(19.7mL)加入4-(2-甲基-3-(萘-1-基甲基)-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉(1.82g)（按照与在实施例4中相同的操作制备）和NH4OAc(4.85g)在MeOH(150mL)中的溶液中。在室温搅拌7min以后，TLC表明没有原料剩余。通过加入Na2CO3水溶液，使所述混合物的pH呈碱性。在减压下除去溶剂，并用DCM(250mL×2)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到期望的产物，为白色固体(1.52g,91%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm2.47(s,3H),3.02(t,4H,J=4.8Hz),3.78(t,4H,J=4.8Hz),4.30(s,2H),5.68(s,2H),6.05(d,1H,J=1.8Hz),6.25(d,1H,J=1.8Hz),6.56(d,1H,J=7.5Hz),7.27(t,1H,J=7.5Hz),7.55-7.66(m,2H),7.77(d,1H,J=8.1Hz),7.93(d,1H,J=8.1Hz),8.05(d,1H,J=8.1Hz)；LC-MS:m/e=373[M+1]+。
b)2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇
在0℃，向2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(842mg)在H2O(20mL)、MeOH(1mL)和浓H2SO4(3mL)中的溶液中，逐滴加入NaNO2(344mg)水溶液。将所述混合物在0℃搅拌15min，然后在回流温度搅拌1h。将所述混合物冷却至室温，并用NaHCO3水溶液中和pH。用DCM(100mL×3)萃取它。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物（用MeOH:DCM=1:60洗脱），然后通过Prep-HPLC纯化，得到粗制的期望的产物LC-MS:m/e=374[M+1]+，其含有的杂质通过下述的2步操作除去。
c)4-{[(1,1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑
将粗制的2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇(200mg)、咪唑(73mg)和TBDPSCl(162mg)在干燥的DCM(30mL)中的混合物在室温搅拌1h。LCMS分析显示希望的产物，所以在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:2洗脱，得到TBDP醚期望的产物，为白色固体(260mg,79%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm1.24(s,9H),2.53-2.56(m,7H),3.55(t,4H,J=4.8Hz),5.69(s,2H),5.92(d,1H,J=1.8Hz),6.12(d,1H,J=1.8Hz),6.55(d,1H,J=7.5Hz),7.25-7.45(m,7H),7.56-7.67(m,2H),7.78(d,1H,J=8.7Hz),7.84-7.87(m4H),7.94(d,1H,J=7.5Hz),8.06(d,1H,J=8.7Hz)；LC-MS:m/e=612[M+1]+。
d)2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇
在室温，向4-{[(1,1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑在THF(50mL)中的溶液中，加入TBAF(0.64mL,1mol/L)，并将所述混合物搅拌1h。TLC显示原料耗尽。在真空中除去溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH:DCM=1:60洗脱，得到期望的产物，为白色固体(150mg,94%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.36(s,3H),2.94(t,4H,J=4.8Hz),3.65(t,4H,J=4.8Hz),5.87(s,2H),6.30(d,1H,J=1.8Hz),6.35(d,1H,J=1.8Hz),6.39(d,1H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=7.5Hz),7.60-7.71(m,2H),7.86(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=7.5Hz),8.23(d,1H,J=8.4Hz)；LC-MS:m/e=374[M+1]+。
实施例6
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-4-(甲基氧基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
a)2-甲氧基-6-硝基苯胺
在室温，向2-氨基-3-硝基苯酚(19.25g)和K2CO3(19g)在DMF(100mL)中的混合物中，加入MeI(11mL)，并将所述混合物搅拌过夜，然后倒入水中。通过过滤收集得到的沉淀物，并用水洗涤固体，得到期望的产物(19g,90%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm3.92(s,1H),6.43(brs,1H),6.61(dd,1H,J=7.5,9.0Hz),6.89(dd,1H,J=0.9,7.5Hz),7.73(dd,1H,J=0.9,9.0Hz)；LC-MS:m/e=169[M+1]+。
b)4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺
将NaOAc(17.6g)和Br2(6.76mL)加入2-甲氧基-6-硝基苯胺(21.74g)在HOAc(250mL)中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌20min。过滤得到的沉淀物，用水洗涤，并在真空中干燥，得到期望的产物，为黄色固体(26.43g,83%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),7.18(d,1H,J=1.8Hz),7.70(d,1H,J=1.8Hz)；LC-MS:m/e=247[M+1]+。
c)N-(4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺
在70℃，向4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(27.85g)在HOAc(150mL)和Ac2O(17mL)中的溶液中，加入浓H2SO4，并将所述混合物在70℃搅拌30min，并在室温保持过夜。通过过滤收集形成的沉淀物，并用己烷洗涤，得到期望的产物，为浅黄色固体(24.45g,75%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.01(s,3H),3.92(s,3H),7.61(d,1H,J=1.8Hz),7.65(d,1H,J=1.8Hz),9.91(s,1H)；LC-MS:m/e=289[M+1]+。
d)N-(2-甲氧基-4-吗啉代-6-硝基苯基)乙酰胺
将N-(4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺(2.89g)、吗啉(2.61g)、BINAP(1.21g)和t-BuOK(1.53g)在二噁烷(50mL)中的混合物用氮气脱气，并将所述混合物在密闭试管中在110℃搅拌过夜。将它冷却至室温，并过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH/DCM=1/50洗脱，得到期望的产物(1.03g,35%)1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm2.15(s,1H),3.18(t,4H,J=4.8Hz),3.85(t,4H,J=4.8Hz),3.88(s,3H),6.63(d,1H,J=2.7Hz),6.96(d,1H,J=2.7Hz)。
e)4-(7-甲氧基-2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉
向合并批次的N-(2-甲氧基-4-吗啉代-6-硝基苯基)乙酰胺(2.06g)在HOAc(60mL)中的回流溶液中，加入铁粉(1.18g)，并将所述混合物在回流温度搅拌过夜。将它冷却至室温，并过滤。在真空中浓缩滤液，并用EtOAc:石油醚=1:1洗涤残余物，得到粗产物，为固体(1.73g,100%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.56(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8Hz),3.88(t,4H,J=4.8Hz),3.94(s,3H),6.39(s,1H),6.62(s,1H)；LC-MS:m/e=248[M+1]+。
f)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-4-(甲基氧基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑
将18(1.73g)、1-(溴代甲基)-2,3-二氯苯(1.68g)和K2CO3(1.93g)在DMF(50mL)中的混合物在80℃搅拌72h。将所述混合物冷却至室温，并倒入水中。用EtOAc萃取它，并用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用100%EtOAc洗脱，然后用MeOH:DCM=1:30洗脱，得到期望的产物，为白色固体(360mg,9%)1HNMR(CDCl3,TMS,300MHz)δppm2.48(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8Hz),3.85(t,4H,J=4.8Hz),4.02(s,3H),5.31(s,2H),6.19(d,1H,J=1.8Hz),6.30(d,1H,J=7.5Hz),6.42(d,1H,J=1.8Hz),7.03(t,1H,J=7.5Hz),7.41(d,1H,J=7.5Hz)；LC-MS:m/e=406[M+1]+。
实施例7
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺的制备
a)6-溴-1-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将实施例1(1.17g)(如以前所述制备)、1-(溴代甲基)-2,3-二氯苯(1.19g)和K2CO3(1.27g)在DMF(80mL)中的混合物在80℃搅拌3h。当TLC表明没有原料时，将所述混合物冷却至室温，并过滤。然后将滤液倒入水中。然后将它过滤，得到固体，用水洗涤所述固体，然后在真空中干燥，得到期望的产物(1.59g,83%)1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm2.67(s,3H),5.45(m,2H),6.24(t,1H,J=7.8Hz),7.10(t,1H,J=7.8Hz),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.59(d,1H,J=1.8Hz),8.24(d,1H,J=1.8Hz)；LC-MS:m/e=416[M+1]+。
b)4-(3-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉
将6-溴-1-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(1.69g)、吗啉(1.07g)、Pd2(dba)3(376mg)、Cs2CO3(2g)和X-Phos(383mg)在二噁烷(80mL)中的混合物用氮气脱气，然后在80℃搅拌3h。当TLC表明原料完全耗尽时，将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。用EtOAc萃取剩余的残余物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:1洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(831mg,48%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm2.62(s,3H),3.18(t,4H,J=4.8Hz),3.87(t,4H,J=4.8Hz),5.41(s,2H),6.28(d,1H,J=7.8Hz),6.86(d,1H,J=2.4Hz),7.08(t,1H,J=7.8Hz),7.46(d,1H,J=7.8Hz),7.79(d,1H,J=2.4Hz)；LC-MS:m/e=421[M+1]+。
c)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺
将4-(3-(2,3-二氯苄基)-2-甲基-7-硝基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉(210mg)、铁粉(56mg)和FeSO4(152mg)在乙醇(25mL)和H2O(25mL)中的混合物在回流温度搅拌3h。当TLC表明所有原料耗尽时，将所述混合物冷却至室温，并过滤。在真空中浓缩滤液，然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH:DCM:NH3.H2O=1:60:0.5%洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(137mg,70%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,1H),2.94(t,4H,J=4.8Hz),3.68(t,4H,J=4.8Hz),5.16(br,s,2H),5.40(s,2H),6.09(d,1H,J=1.8Hz),6.13(d,1H,J=1.8Hz),6.32(dd,1H,J=1.5,7.5Hz),7.25(t,1H,J=7.5Hz),7.58(dd,1H,J=1.5,7.5Hz)；LC-MS:m/e=391[M+1]+。
实施例8
N-[1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲磺酰胺的制备
在0℃，向实施例7(82mg)和Et3N(42mg)和干燥的DCM(20mL)的溶液中，加入甲磺酰氯(40mg)在DCM中的溶液，然后将所述混合物在室温搅拌30min。TLC表明没有原料剩余，并通过LC-MS:m/e=547[M+1]+检测到一些二甲磺酸酯化的产物。在真空中除去溶剂，加入THF(10mL)和2NNaOH水溶液(10mL)。将所述混合物在室温搅拌2h。在LC-MS上检测到期望的产物，为主要产物。用DCM(75mL×2)萃取它，并在真空中浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH:DCM:NH3.H2O=1:60:0.5%洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(25mg,26%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.40ppm(s,1H),3.03-3.04(m,4H),3.09(s,3H),3.70-3.75(m,4H),5.5-5.56(m,2H),6.31-6.34(m,1H),6.80-6.82(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.60-7.62(m,1H),9.50(s,1H)；LC-MS:m/e=469[M+1]+。
实施例9
N-[1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酰胺的制备
在0℃，向实施例7(78mg)和Et3N(30mg)在干燥的DCM(30mL)中的溶液中，加入Ac2O(20mg)在DCM中的溶液，然后将所述混合物在室温搅拌2h。然后将所述混合物在回流温度搅拌，直到TLC表明没有原料。将所述混合物冷却至室温，并用DCM(150mL)稀释，用盐水(100mL×2)洗涤。在真空中浓缩有机层，并通过硅胶色谱法纯化残余物（用MeOH:DCM=1:60洗脱），然后通过Prep-HPLC纯化，得到期望的产物，为黄色固体(21mg,24%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm2.28(s,3H),2.48(s,3H),3.14(t,4H,J=4.8Hz),3.84(t,4H,J=4.8Hz),5.33(s,2H),6.28-6.30(m,2H),7.05(t,1H,J=8.1Hz),7.42(dd,1H,J=1.2Hz,J=8.1Hz),8.08(d,1H,J=1.8Hz),8.27(brs,1H)；LC-MS:m/e=433[M+1]+。
实施例10
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇的制备
按照与实施例5相同的操作，用1-(溴代甲基)-2,3-二氯苯替代1-(溴代甲基)萘，制备标题化合物(130mg,69%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.35(s,3H),2.97(t,4H,J=4.8Hz),3.68(t,4H,J=4.8Hz),5.44(s,2H),6.24(d,1H,J=2.1Hz),6.31(dd,1H,J=1.2,7.8Hz),6.38(d,1H,J=2.1Hz),7.26(t,1H,J=7.8Hz),7.59(dd,1H,J=1.2,7.8Hz),9.61(s,1H)；LC-MS:m/e=392[M+1]+。
实施例11
2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇的制备
a)6-溴-2-异丙基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺(按照与实施例1相同的操作制备，5.0g)在异丁酸(20mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。将所述混合物冷却至室温，并倒入水(100mL)中。用Na2CO3水溶液中和pH。然后用EtOAc萃取它，并用水和盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:1洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(4.7g,77%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm1.51(m,6H,J=6.9Hz),3.32(m,1H,J=6.9Hz),8.16(d,1H,J=1.5Hz),8.25(d,1H,J=1.5Hz),10.26(brs,1H)；LC-MS:m/e=284[M+1]+。
b)6-溴-2-(1-甲基乙基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑
将6-溴-2-异丙基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(4.7g)、1-(溴代甲基)萘(4.01g)和K2CO3(4.55g)在DMF(150mL)中的混合物在80℃搅拌2h。将它冷却至室温，并过滤。然后将滤液倒入水(1L)中。然后将它过滤，得到固体，用水洗涤所述固体，然后在真空中干燥，得到粗产物(7.2g)。LC-MS:m/e=425[M+1]+。
c)2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑
将6-溴-2-(1-甲基乙基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑(2.05g)、吗啉(1.26g)、Pd2(dba)3(0.46g)、Cs2CO3(2.36g)和X-Phos(0.41g)在二噁烷(30mL)中的混合物用氮气脱气，然后在80℃搅拌过夜。将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用(EtOAc:石油醚=1:1)洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(1.6g,77%)。LC-MS:m/e=431[M+1]+。
d)2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺
将TiCl3(16.3mL)加入2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-硝基-1H-苯并咪唑(1.6g)和NH4OAc(4g)在MeOH(40mL)中的溶液中。在室温搅拌4h以后，TLC表明没有原料。通过加入Na2CO3水溶液，使所述混合物的pH呈碱性。在减压下蒸发出溶剂，并用DCM(250mL×2)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到期望的产物，为白色固体(1.2g,81%)。LC-MS:m/e=401[M+1]+。
e)2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇
在0℃，向2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(300mg)在H2O(20mL)和浓H2SO4(1mL)中的溶液中，逐滴加入NaNO2(78mg)水溶液。将所述混合物在0℃搅拌15min，然后加热至回流保持1h。将所述混合物冷却至室温，并用NaHCO3水溶液中和pH。用DCM(250mL×3)萃取该溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:1洗脱，得到期望的产物，为固体(80mg,27%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.21(d,6H,J=6.6Hz),2.91(t,4H,J=7.5Hz),3.03(m,1H,J=6.6Hz),3.64(t,4H,J=7.5Hz),5.89(s,2H),6.27-6.34(m,3H),7.32(t,1H,J=7.5Hz),7.59-7.70(m,2H),7.83(d,1H,J=7.5Hz),8.00(d,1H,J=7.5Hz),8.27(d,1H,J=7.5Hz),9.55(s,1H)；LC-MS:m/e=402[M+1]+。
实施例12
2-乙基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇的制备
按照与实施例11相同的操作，用丙酸替代异丁酸，制备标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.20(t,3H,J=7.5Hz),2.67(q,2H,J=7.5Hz),2.93(t,4H,J=4.5Hz),3.64(t,4H,J=4.5Hz),5.86(s,2H),6.26(s,1H),6.33-6.34(m,2H),7.32(t,1H,J=7.5Hz),7.57-7.68(m,2H),7.82(d,1H,J=8.1Hz),7.98(d,1H,J=7.5Hz),8.23(d,1H,J=8.1Hz),9.54(s,1H)；LC-MS:m/e=388[M+1]+。
实施例13
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇的制备
按照与实施例11相同的操作，用1-(溴代甲基)-2,3-二氯苯替代1-(溴代甲基)萘，制备标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm1.20(d,6H,J=6.9Hz),2.94-3.06(m,2H),3.67(t,4H,J=4.5Hz),5.45(s,2H),6.24-6.26(m,2H),6.34(s,1H),7.23(d,1H,J=7.8Hz),7.56(d,1H,J=7.8Hz),9.54(s,1H)；LC-MS:m/e=420[M+1]+。
实施例14
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇的制备
按照与实施例12相同的操作，用1-(溴代甲基)-2,3-二氯苯替代1-(溴代甲基)萘，制备标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm1.29(t,3H,J=7.5Hz),2.86(q,2H,J=7.5Hz),3.10(t,4H,J=4.8Hz),3.82(t,4H,J=4.8Hz),5.32(s,2H),6.10(d,1H,J=2.4Hz),6.37(dd,2H,J=1.5,7.8Hz),6.54(d,1H,J=2.4Hz),7.04(t,1H,J=7.8Hz),7.4(dd,1H,J=1.5,7.8Hz)；LC-MS:m/e=406[M+1]+。
实施例15
4-氟-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑的制备
在Teflon反应器中，在-50℃，向2-甲基-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(按照与实施例2相同的操作制备)(200mg)在70%HF/吡啶(2mL)中的溶液中，加入NaNO2(56mg)，并将所述混合物在-50℃搅拌30min，然后加热至70℃保持1h。将所述混合物冷却至室温，并用Na2CO3水溶液中和pH。然后用DCM(100mL×2)萃取它。在真空中浓缩合并的有机层，通过Prep-TLC纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:1展开，得到期望的产物，为固体(10mg,5%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm2.54(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8Hz),3.79(t,4H,J=4.8Hz),5.75(s,2H),6.37(d,1H,J=1.8Hz),6.53(d,1H,J=7.5Hz),6.66-6.71(m,1H),7.30(t,1H,J=7.5Hz),7.59-7.69(m,2H),7.81(d,1H,J=9.0Hz),7.96(d,1H,J=7.5Hz),8.05(d,1H,J=7.8Hz)；LC-MS:m/e=376[M+1]+。
实施例16
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氟-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
在Teflon反应器中，在-50℃，向1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺(按照与实施例7相同的操作制备，200mg)在70%HF/吡啶(4mL)中的溶液中，加入NaNO2(53mg)，并将所述混合物在-50℃搅拌30min，然后加热至70℃保持1h。将所述混合物冷却至室温，并用Na2CO3水溶液中和pH。然后用DCM(100mL×2)萃取它。在真空中浓缩合并的有机层，通过Prep-TLC纯化残余物，用MeOH:DCM=1:30展开，得到期望的产物，为固体(40mg,20%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.49ppm(s,3H),3.09(t,4H,J=4.5Hz),3.83(t,4H,J=4.5Hz),5.32(s,2H),6.29-6.33(m,2H),6.66(d,1H,J=7.8Hz),7.06(t,1H,J=7.8Hz),7.42(d,1H,J=7.8Hz)；LC-MS:m/e=394[M+1]+。
实施例17
2-乙基-4-氟-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑的制备
在-50℃，向2-乙基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(按照与实施例12相同的操作制备,200mg,0.49mmol)在70%HF/吡啶(3mL)中的溶液中，加入NaNO2(50mg,0.73mmol)，并将得到的混合物进一步搅拌1h。然后将所述混合物加热至70℃保持1h。将所述混合物冷却至室温，并用DCM(30mLx3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过Prep-TLC纯化得到的残余物，得到产物(20mg,10%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.22(t,3H,J=7.5Hz),2.69(q,2H,J=7.5Hz),3.02(t,4H,J=3.9Hz),3.66(t,4H,J=3.9Hz),5.97(s,2H),6.32(d,1H,J=7.8Hz),6.74-6.79(m,2H),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7.60-7.70(m,2H),7.85(d,1H,J=8.4Hz),8.00(d,1H,J=7.8Hz),8.24(d,1H,J=7.8Hz)；LC-MS:m/e=390[M+1]+。
实施例18
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-4-氟-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
在Teflon反应器中，在-50℃，向1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺(按照与实施例14相同的操作制备,203mg)在70%HF/吡啶(2mL)中的溶液中，加入NaNO2(52mg)，并将所述混合物在-50℃搅拌30min，然后加热至70℃保持1h。将所述混合物冷却至室温，并用Na2CO3水溶液中和pH。然后用DCM(100mL×2)萃取它。在真空中浓缩合并的有机层，通过Prep-TLC纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:1展开，得到期望的产物，为固体(5mg,4%)。1HNMR(300MHz,CDCl3,):δ1.39ppm(t,3H,J=7.5Hz),2.80(q,2H,J=7.5Hz),3.10(t,4H,J=4.8Hz),3.84(t,4H,J=4.8Hz),5.34(s,2H),6.29-6.34(m,2H),6.68(dd,1H,J=1.8,12.6Hz),7.06(t,1H,J=7.8Hz),7.43(d,1H,J=7.8Hz)；LC-MS:m/e=408[M+1]+。
实施例19
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑的制备
a)4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑
在0-5℃，向2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(按照与实施例2相同的操作制备,1.1g,3mmol)在HBr水溶液(50mL)中的溶液中，逐滴加入NaNO2(214mg,3.1mmol)水溶液。加入以后，将所述混合物在0℃搅拌5分钟，在60℃将它逐滴加入NaBr(927mg,9mmol)在HBr水溶液(50mL)中的另一份溶液中。然后将得到的混合物加热至80℃保持30分钟然后冷却至室温。用NaHCO3水溶液(600mL)中和溶液pH，并用DCM(500mLx3)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到期望的产物(725mg,55%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.55ppm(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8Hz),3.79(t,4H,J=4.8Hz),5.73(s,2H),6.50(dd,1H,J=1.2,7.5Hz),6.53(d,1H,J=1.8Hz),7.15(d,1H,J=1.8Hz),7.28(t,1H,J=7.5Hz),7.60-7.67(m,2H),7.81(d,1H,J=8.4Hz),7.96(d,1H,J=7.5Hz),8.06(d,1H,J=8.4Hz)；LC-MS:m/e=436[M+1]+。
b)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑
将4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑(200mg,0.46mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(100mg,0.92mmol)、Pd(dba)2(40mg,0.046mmol)、Cs2CO3(300mg,0.92mmol)和P(t-Bu)3(10wt%在己烷中，20mg,0.092mmol)在二噁烷(20mL)和水(10mL)中的混合物在氮气氛下在100℃搅拌18h。冷却所述反应混合物，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc洗脱，得到产物(140mg72%)，为白色固体。1HNMR表明该化合物呈互变异构体混合物的形式(主要互变异构体/次要互变异构体=5/3)。主要互变异构体的1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.45(s,3H),3.08(s,4H),3.71(s,4H),6.00(s,2H),6.37(d,1H,J=7.2Hz),6.96(s,1H),7.24-7.72(m,6H),7.83-7.87(m,1H),8.01(d,1H,J=7.2Hz),8.25(d,1H,J=4.2Hz),13.24(brs,1H)；LC-MS:m/e=424[M+1]+。
实施例20
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
a)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
将按照与实施例19相同的操作制备的中间体4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑(400mg,0.92mmol)、dppf(51mg,0.092mmol)、Pd(AcO)2(20.6mg,0.092mmol)和三乙胺(111mg,1.1mmol)在甲醇(50mL)中的混合物用CO(g)脱气。然后将所述反应混合物在CO(g)气氛下在60℃搅拌18h。将所述反应混合物冷却、浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用乙酸乙酯（EA）洗脱，得到期望的产物(170mg,45%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.42(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8Hz),3.69(t,4H,J=4.8Hz),3.90(s,3H),6.02(s,2H),6.28(d,1H,J=8.4Hz),7.29-7.39(m,3H),7.60-7.71(m.2H),7.85(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=8.4Hz),8.24(d,1H,J=8.4Hz)；LC-MS:m/e=416[M+1]+。
b)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
将2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(170mg,0.41mmol)和LiOH(172mg,4.1mmol)在THF(15mL)和水(10mL)中的混合物在50℃搅拌1h。然后用1N的HCl水溶液中和所述反应混合物的pH。然后将所述混合物在室温搅拌1h，过滤得到期望的产物(150mg,91%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.51(s,3H),3.07(t,4H,J=4.8Hz),3.70(t,4H,J=4.8Hz),6.09(s,2H),6.38(d,1H,J=7.8Hz),7.32-7.46(m.3H),7.60-7.73(m,2H),7.87(d,1H,J=7.8Hz),8.02(d,1H,J=8.4Hz),8.23(d,1H,J=8.1Hz)；LC-MS:m/e=402[M+1]+。
实施例21
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑的制备
a)4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑
在0-5℃，将NaNO2(0.37g,5.4mmol)在水(0.5ml)中的溶液加入1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-胺(按照与实施例7相同的操作制备，2.0g,5mmol)在HBr(60mL)中的溶液中，并搅拌15min。在60℃，将所述混合物逐滴加入NaBr(1.5g,15mmol)在HBr(60ml)中的溶液中，然后加热至80℃保持30min。将所述混合物冷却至室温，并倒入Na2CO3溶液(200ml)中。用DCM(100mLx3)萃取所述混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc洗脱，得到产物(1g,44%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.39(s,3H),3.06(t,4H,J=4.8Hz),3.70(t,4H,J=4.8Hz),5.53(s,2H),6.31(dd,1H,J=1.2,7.8Hz),7.02(d,1H,J=2.1Hz),7.09(d,1H,J=2.1Hz),7.26(t,1H,J=7.8Hz),7.60(dd,1H,J=1.2Hz,7.8Hz)；LC-MS:m/e=455[M+1]+。
b)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈
将4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(1g,2.2mmol)、Pd(dba)2(161mg,0.22mmol)、dppf(244mg,0.44mmol)、Zn(CN)2(1030mg,8.8mmol)、水(1mL)、Fe(OAc)2(191mg,1.1mmol)和Zn粉(429mg,6.6mmol)在DMF(50mL)中的混合物在N2下在100℃搅拌20h。当TLC表明没有原料剩余时，将所述反应混合物用水淬灭，并用EtOAc(100mLx3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc洗脱，得到产物(400mg,45%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.43(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8Hz),3.72(t,4H,J=4.8Hz),5.60(s,2H),6.30(dd,1H,J=1.2,8.1Hz),7.25(t,1H,J=8.1Hz),7.35(d,1H,J=2.1Hz),7.42(d,1H,J=2.1Hz),7.60(dd,1H,J=1.2,8.1Hz)；LC-MS:m/e=401[M+1]+。
c)11-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
在室温，将KOH(78mg,1.4mmol)在水(10mL)中的溶液逐滴加入1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(280mg,0.7mmol)和30%H2O2(3mL)在THF(10mL)中的溶液中。将所述混合物在50℃加热2h。当TLC表明没有原料剩余时，将所述混合物的pH酸化至pH约5，并用EtOAc(50mLx3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc洗脱，得到产物(150mg,51%)，为白色固体。1HNMR(300Mhz,DMSO-d6)δppm2.44(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8Hz)、3.71(t,4H,J=4.8Hz),5.60(s,2H),6.31(d,1H,J=8.1Hz),7.16(brs,2H),7.25(t,1H,J=8.1Hz),7.35(d,1H,J=1.8Hz),7.41(d,1H,J=1.8Hz),7.60(d,1H,J=8.1Hz)；LC-MS:m/e=419[M+1]+。
d)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将合并批次的11-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(220mg,0.52mmol)在DMF-DMA(15ml)中的溶液在130℃搅拌2h。当TLC表明没有原料剩余时，将所述混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂，得到粗产物(JS211561-105A1,220mg,89%)，为黄色固体。LC-MS:m/e=474[M+1]+。
e)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑
将一水合肼(2mL)加入1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(220mg,0.46mmol)在醋酸(5mL)中的溶液中，并在130℃搅拌20min。将所述反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的NaHCO3溶液(15mL)中。用DCM(30mLx3)萃取所述混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用DCM:MeOH=30:1洗脱，得到期望的产物(110mg,53%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.50(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8Hz),3.75(t,4H,J=4.8Hz),5.62(s,2H),6.36(d,1H,J=8.1Hz),7.21(s,1H),7.27(t,1H,J=8.1Hz),7.54(s,1H),7.61(d,1H,J=8.1Hz),8.08(s,1H),13.80(s,1H)；LC-MS:m/e=443[M+1]+。
实施例22
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
a)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
将4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(按照与实施例21相同的操作制备,150mg,0.33mmol)、dppf(18mg,0.033mmol)、Pd(AcO)2(14.8mg,0.066mmol)和三乙胺(37mg,0.363mmol)在甲醇(30mL)中的混合物用CO(g)脱气。然后将所述反应混合物在CO(g)气氛下在60℃搅拌4h。将所述反应混合物冷却、浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到期望的产物(65mg,45%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.58ppm(s,3H),3.16(t,4H,J=4.8Hz),3.86(t,4H,J=4.8Hz),4.07(s,3H),5.38(s,2H),6.24(d,1H,J=7.8Hz),6.77(d,1H,J=2.4Hz),7.03(t,1H,J=7.8Hz),7.42(d,1H,J=7.8Hz),7.67(d,1H,J=2.4Hz)；LC-MS:m/e=434[M+1]+。
b)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
将1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(65mg,0.15mmol)和LiOH(19mg,0.5mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后用1N的HCl水溶液中和所述反应混合物的pH。然后将所述混合物在室温搅拌1h，过滤得到产物(47mg,74%，含有约10%的一氯化物作为杂质)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.53(s,3H),3.12(t,4H,J=4.5Hz),3.73(t,4H,J=4.5Hz),5.66(s,2H),6.42(d,1H,J=7.8Hz),7.26(t,1H,J=7.8Hz),7.42(s,1H),7.48(s,1H),7.62(d,1H,J=7.8Hz)；LC-MS:m/e=420[M+1]+。
实施例23
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑的制备
将4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(按照与实施例21相同的操作制备,250mg,0.55mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(64mg,0.57mmol)、Pd(dba)2(32mg,0.055mmol)、Cs2CO3(358mg,1.1mmol)和P(t-Bu)3(10wt%在己烷中，110mg,0.055mmol)在二噁烷(16mL)和水(8mL)中的混合物在氮气氛下在80℃搅拌3h。将所述反应混合物冷却，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到粗产物(122mg)。通过Prep-HPLC纯化粗产物，得到纯的产物(72mg,30%)，为白色固体。1HNMR表明该化合物呈互变异构体混合物的形式(主要互变异构体/次要互变异构体=5/3)。主要互变异构体的1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.46(s,3H),3.12-3.14(m,4H),3.73-3.76(m,4H),5.57(s,2H),6.36(d,1H,J=7.8Hz),6.97(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.37(s,1H),7.53-7.61(m,2H),13.17(s,1H)；LC-MS:m/e=442[M+1]+。
实施例24
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈的制备
将4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑(按照与实施例19相同的操作制备,300mg,0.69mmol)、Pd(PPh3)4(80mg,0.069mmol)和Zn(CN)2(162mg,1.38mmol)在DMF(30mL)中的混合物在氮气下在80℃搅拌18h。冷却至室温以后，将所述混合物倒入水中，并过滤。通过硅胶色谱法纯化滤饼，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到产物(180mg,68%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.44(s,3H),3.07(t,4H,J=4.5Hz),3.68(t,4H,J=4.5Hz),6.04(s,2H),6.32(d,1H,J=7.2Hz),7.31-7.40(m,3H),7.60-7.71(m,2H),7.86(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=7.2Hz),8.22(d,1H,J=8.4Hz)；LC-MS:m/e=383[M+1]+。
实施例25
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑的制备
a)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
在室温，将KOH(45mg,0.8mmol)在水(10mL)中的溶液逐滴加入2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(使用与实施例24相同的操作制备,150mg,0.4mmol)和30%H2O2(3ml)在THF(15mL)中的溶液中。将所述混合物加热至35℃保持1h。当TLC表明没有原料剩余时，加入水(50mL)，然后过滤。通过硅胶色谱法纯化滤饼，用石油醚:EtOAc=1:2洗脱，得到产物(115mg,72%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.47(s,3H),3.05(t,4H,J=4.8Hz)、3.69(t,4H,J=4.8Hz),6.05(s,2H),6.34(d,1H,J=7.2Hz),7.25(d,1H,J=2.4Hz),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7.53(d,1H,J=2.4Hz),7.63-7.70(m,2H),7.77(d,1H,J=3.0Hz),7.86(d,1H,J=8.1Hz),8.01(d,1H,J=7.2Hz),8.24(d,1H,J=8.1Hz),9.24(d,1H,J=3.0Hz)；LC-MS:m/e=401[M+1]+。
b)N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将合并批次的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(150mg,0.38mmol)在DMF-DMA(10mL)中的溶液在130℃搅拌2h。当TLC表明没有原料剩余时，将所述混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂，得到粗产物(130mg,76%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.39(s,3H),3.02(t,4H,J=4.5Hz)、3.13(s,3H),3.20(s,3H),3.69(t,4H,J=4.5Hz),5.99(s,2H),6.30(d,1H,J=7.8Hz),7.12(d,1H,J=2.4Hz),7.33(t,1H,J=7.8Hz),7.54(d,1H,J=2.4Hz),7.60-7.71(m,2H),7.85(d,1H,J=7.8Hz),8.01(d,1H,J=7.8Hz),8.25(d,1H,J=7.8Hz),8.54(s,1H)；LC-MS:m/e=456[M+1]+。
c)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑
将水合肼(3mL)加入N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(130mg,0.29mmol)在醋酸(10mL)中的溶液中，并在130℃搅拌30min。将所述反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的Na2CO3溶液(20mL)中。进行过滤，并通过硅胶色谱法纯化滤饼，用EtOAc洗脱，得到产物(88mg,72%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.50(s,3H),3.09(s,4H),3.71(s,4H),6.06(s,2H),6.37(d,1H,J=7.8Hz),7.20(s,1H),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7.54(s,1H),7.61-7.72(m,2H),7.86(d,1H,J=8.4Hz),8.02(d,1H,J=7.8Hz),8.09(s,1H),8.25(d,1H,J=8.4Hz),13.85(s,1H)；LC-MS:m/e=425[M+1]+。
实施例26
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
a)3-氨基-5-氯-2-硝基苯甲酸
在0℃，在氮下，向t-BuOK(156.8g)和Cu(OAc)2(3.6g)在DMF(1.2L)中的溶液中，加入5-氯-2-硝基苯甲酸(40.0g)和MeONH2 .HCl(33.2g)在DMF(300mL)中的溶液。3h以后，通过加入H2O(2.5L)淬灭反应，并用10%HCl溶液酸化至pH=1。用乙酸乙酯（EA）(2L×2)萃取所述混合物，然后用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物，为黄色固体(43.2g，收率100%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm6.88(s,1H,J=2.4Hz),6.91(d,1H,J=2.4Hz),8.08(brs,2H)；LC-MS:m/e=217[M+1]+。
b)3-氨基-5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯
将3-氨基-5-氯-2-硝基苯甲酸(43.2g)和HATU(2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵（Methanaminium）,商购可得)(76g)在MeOH(81mL)、Et3N(83mL)和THF(300mL)中的混合物在室温搅拌3h。当TLC表明没有原料时，在真空中除去溶剂，然后用EtOAc(2L)稀释残余物。然后用盐水(1L×3)洗涤它，并经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:8洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(29.5g，收率64%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm3.90(s,3H,s),5.85(brs,2H),6.80(d,1H,J=2.4Hz),6.90(d,1H,J=2.4Hz)；LC-MS:m/e=231[M+1]+。
c)3-氨基-5-(4-吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将合并批次的3-氨基-5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(39g)、吗啉(29.5g)和K2CO3(47g)的混合物在DMF(200ml)中在110℃搅拌5h。将所述混合物冷却至室温，并倒入水(1L)中。用EtOAc(500mL×3)萃取它。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到期望的产物，为黄色固体(22g，收率46%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm3.31(t,4H,J=4.8Hz),3.82(t,4H,J=4.8Hz),3.89(s,3H),6.03(d,1H,J=2.4Hz),6.34(d,1H,J=2.4Hz)；LC-MS:m/e=282[M+1]+。
d)2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
在回流搅拌下，向3-氨基-5-(4-吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯(22g)在HOAc(400mL)中的溶液中，逐份加入铁粉(13g)。加入以后，将所述混合物回流搅拌5h。将它冷却至室温，并在真空中除去溶剂。用Na2CO3水溶液(1L)中和残余物。用EtOAc(500mL×3)萃取它。然后在真空中浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH:DCM=1:30洗脱，得到期望的产物，为固体(16.6g，收率77%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm2.67(s,3H),3.17(t,4H,J=4.8Hz),3.90(t,4H,J=4.8Hz),3.98(s,3H),7.44(d,1H,J=1.8Hz),7.54(d,1H,J=1.8Hz)；LC-MS:m/e=276[M+1]+。
e)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
将2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(4.125g)、1-(溴代甲基)萘(5g)和K2CO3(6.2g)的混合物在80℃搅拌3h。当TLC表明没有原料剩余时，将所述混合物冷却至室温，然后倒入水(500mL)中。用EtOAc(500mL×3)萃取它，并用盐水(500mL×3)洗涤合并的有机层，然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH:DCM=1:100洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(4.6g,74%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.42(s,3H),3.04(t,4H,J=4.8Hz),3.68(t,4H,J=4.8Hz),3.90(s,3H),6.02(s,1H),6.28(d,1H,J=7.5Hz),7.29(d,1H,J=2.4Hz),7.32(d,1H,J=7.5Hz),7.39(d,1H,J=2.4)、7.60-7.71(m,2H),7.84(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=7.5Hz),8.24(d,1H,J=7.5Hz)；LC-MS:m/e=416[M+1]+。
实施例27
11-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
使用在实施例21步骤c中描述的相同操作，从1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈制备标题化合物。1HNMR(300Mhz,DMSO-d6)δppm2.44(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8Hz)、3.71(t,4H,J=4.8Hz),5.60(s,2H),6.31(d,1H,J=8.1Hz),7.16(brs,2H),7.25(t,1H,J=8.1Hz),7.35(d,1H,J=1.8Hz),7.41(d,1H,J=1.8Hz),7.60(d,1H,J=8.1Hz)；LC-MS:m/e=419[M+1]+。
实施例28
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(500mg,1.82mmol)、K2CO3(502mg,3.64mmol)和1-(溴代甲基)-2-氟-3-甲基苯(389mg,1.91mmol)在DMF(25mL)中的混合物在80℃搅拌18h。将所述反应混合物冷却，倒入水(100mL)中，并用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc:MeOH=100:1洗脱，得到期望的产物(350mg,48%)，为红色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.24(d,3H,J=1.8Hz),2.47(s,3H),3.09(t,4H,J=4.8Hz),3.75(t,4H,J=4.8Hz),3.86(s,3H),5.51(s,2H),6.62(t,1H,J=7.5Hz),7.00(t,1H,J=7.5Hz),7.22(t,1H,J=7.5Hz),7.32(d,1H,J=2.4Hz),7.36(d,1H,J=2.4Hz)；LC-MS:m/e=398[M+1]+。
实施例29
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将如在实施例28中所述制备的1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(240mg,0.6mmol)和2NLiOH(1.8mL,3.6mmol)在THF(20mL)中的混合物在45℃搅拌16h。过滤溶液；然后将滤饼溶解在水(20mL)中，并加入甲酸中，以调节该溶液的pH至3-4。然后进行过滤，得到产物(160mg,70%)，为白色固体。1HNMR(300MJz,DMSO-d6):δppm2.24(d,3H,J=1.8Hz),2.50(s,3H),3.12(t,4H,J=4.8Hz),3.75(t,4H,J=4.8Hz),5.57(s,2H),6.74(t,1H,J=7.5Hz),7.03(t,1H,J=7.5Hz),7.24(t,1H,J=7.5Hz),7.40(d,1H,J=2.4Hz),7.42(d,1H,J=2.4Hz)；LC-MS:m/e=384[M+1]+。
实施例30
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(500mg,1.8mmol)、1-(溴代甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(483mg,1.9mmol)和K2CO3(497mg,3.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液在80℃搅拌3h。将所述反应混合物冷却至室温，并倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用DCM:MeOH=50:1洗脱，得到粗产物(230mg，收率29%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.39(s,3H),2.54(s,3H),3.08(t,4H,J=4.8Hz),3.72(t,4H,J=4.8Hz),3.89(s,3H),5.57(s,2H),6.27(d,1H,J=7.5Hz),7.22(t,1H,J=7.5Hz),7.27(d,1H,J=2.4Hz),7.38(d,1H,J=2.4Hz)7.60(d,1H,J=7.5Hz)；LC-MS:m/e=448[M+1]+。
实施例31
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将2NLiOH水溶液(1.2mL)加入如在实施例30中所述制备的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(180mg,0.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并在50℃搅拌1h。当TLC表明没有原料剩余时，将所述混合物冷却至室温，并在减压下除去THF。将所述混合物的pH酸化至pH3。过滤混悬液，收集滤液，并用水(10mL)洗涤，得到产物，为白色固体(152mg，收率88%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.46(s,3H),2.54(s,3H),3.10(t,4H,J=4.8Hz),3.73(t,4H,J=4.8Hz),5.63(s,2H),6.37(d,1H,J=7.8Hz),7.26(t,1H,J=7.8Hz),7.35(d,1H,J=2.4Hz),7.44(d,1H,J=2.4Hz),7.62(d,1H,J=7.8Hz)；LC-MS:m/e=434[M+1]+。
实施例32
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈的制备
使用与在实施例21步骤b中所述相同的操作，从4-溴-1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑制备标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.43(s,3H),3.11(t,4H,J=4.8Hz),3.72(t,4H,J=4.8Hz),5.60(s,2H),6.30(dd,1H,J=1.2,8.1Hz),7.25(t,1H,J=8.1Hz),7.35(d,1H,J=2.1Hz),7.42(d,1H,J=2.1Hz),7.60(dd,1H,J=1.2,8.1Hz)；LC-MS:m/e=401[M+1]+。
实施例33
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
向如在实施例20中所述制备的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(100mg)在DCM(20mL)中的溶液中，加入一滴DMF。然后将溶液冷却至0℃，然后加入草酰氯(64mg)。将所述混合物在室温搅拌30min。在真空中除去溶剂，得到白色固体，将其直接用于下一步。在0℃，用NH3在所述固体溶解于干燥的DCM(20mL)中的溶液中鼓泡5min。然后将所述混合物在真空中浓缩，得到期望的产物，为白色固体(79mg,79%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.47(s,3H),3.05(t,4H,J=4.5Hz),3.69(t,4H,J=4.5Hz),6.05(s,2H),6.35(d,1H,J=7.5Hz),7.23(s,1H),7.34(t,1H,J=7.5Hz),7.53(s,1H),7.60-7.74(m,3H),7.86(d,1H,J=7.5Hz),8.01(d,1H,J=9.0Hz),8.24(d,1H,J=9.0Hz),9.22(s,1H)；LC-MS:m/e=401[M+1]+。
实施例34
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(500mg,1.82mmol)、K2CO3(502mg,3.64mmol)和5-(溴代甲基)喹啉(424mg,1.91mmol)在DMF(25mL)中的混合物在80℃搅拌18h。将所述反应混合物冷却，倒入水(100mL)中，并用EtOAc(50mLx3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc:MeOH=100:1洗脱，得到粗产物(350mg,46%)，最后通过Prep-HPLC纯化它，得到产物(180mg,24%)，为红色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.52(s,3H),3.03(t,4H,J=4.8Hz),3.70(t,4H,J=4.8Hz),3.88(s,3H),6.08(s,2H),6.87(d,1H,J=7.5Hz),7.31(d,1H,J=2.1Hz),7.36(d,1H,J=2.1Hz),7.48(t,1H,J=7.5Hz),7.66(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.93(d,1H,J=7.5Hz),8.44(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),9.05(dd,1H,J=1.8,4.2Hz)；LC-MS:m/e=417[M+1]+。
实施例35
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将如在实施例34中所述制备的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(300mg,0.72mmol)和2NLiOH(2.2mL,4.3mmol)在THF(10mL)中的混合物在45℃搅拌16h。过滤它，将滤饼溶解在水(20mL)中，然后加入甲酸以调节溶液的pH至3-4。然后进行过滤，得到产物(200mg,69%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.61(s,3H),3.06(t,4H,J=4.8Hz),3.71(t,4H,J=4.8Hz),6.13(s,2H),7.03(d,1H,J=7.5Hz),7.41(s,2H),7.51(t,1H,J=7.5Hz),7.66(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.95(d,1H,J=7.5Hz),8.45(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),9.05(dd,1H,J=1.8,4.2Hz)；LC-MS:m/e=403[M+1]+。
实施例36
1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
a)1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.22g,0.799mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入4-(氯代甲基)-1,2-二甲基苯(0.185g,1.199mmol)和碳酸钾(0.331g,2.397mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将它冷却至室温，并倒入水(30mL)中。用EtOAc(50mLX3)萃取所述混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，并浓缩。对粗制物进行正相纯化(0~40%EtOAc/己烷，然后0~1%MeOH/DCM)，得到产物(0.24g,76%)。MS(ES+)m/e394.0[M+H]+。
b)1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
向1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(0.24g,0.61mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的混合物中，加入氢氧化锂(5.99mL,11.99mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温。在真空中除去有机溶剂。通过过滤收集沉淀物。加入水(20mL)。用1NHCl酸化所述混合物。过滤得到的固体，并用水洗涤，并干燥，得到产物(0.16g,66%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.18(s,6H),2.58-2.75(s,3H),3.06-3.22(m,4H),3.71-3.82(m,4H),5.55(s,2H),6.94(m,1H),7.04(s,1H),7.11(d,1H,J=7.83Hz),7.52(m,2H)。MS(ES+)m/e380.2[M+H]+。
实施例37
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
按照与实施例36相同的操作，在第一步中用2-(溴代甲基)萘替代4-(氯代甲基)-1,2-二甲基苯，制备标题化合物。1HNMRNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.73(br.s.,3H),3.11-3.21(m,4H),3.70-3.78(m,4H),5.82(br.s.,2H),7.40(d,J=7.83Hz,1H),7.48-7.63(m,4H),7.72(s,1H),7.82-7.97(m,3H)。MS(ES+)m/e401.9[M+H]+。
实施例38
1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
按照与实施例36相同的操作，在第一步中用4-(溴代甲基)-1,2-二氯苯替代4-(氯代甲基)-1,2-二甲基苯，制备标题化合物。1HNMRNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.55(s,3H),3.00-3.18(m,4H),3.61-3.83(m,4H),5.56(s,2H),7.02(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),7.44(s,2H),7.50(d,J=2.02Hz,1H),7.60(d,1H)。MS(ES+)m/e420.2[M+H]+。
实施例39
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑的制备
a)2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向如在实施例31中所述制备的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(0.6g,1.384mmol)在二氯甲烷(DCM)(60mL)中的混合物中，加入草酰氯(0.485mL,5.54mmol)，随后加入10滴DMF。将所述反应混合物在室温搅拌10分钟，并浓缩，得到酰基氯。用氨气在粗制的酰基氯在四氢呋喃(THF)(60mL)中的混合物中鼓泡。将所述反应物在室温搅拌10分钟。加入盐水(20mL)和EtOAc(60mL)，并用EtOAc(60mL)萃取水相。合并有机相，并浓缩(0.59g,99%)。将所述粗产物用于下一步中。MS(ES+)m/e433.1[M+H]+。
b)2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑
将2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.52g,1.202mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL,224mmol)中的混合物在105℃搅拌2小时，反应是完全的。在减压下浓缩所述反应物。向所述粗制物中加入醋酸(30mL)和一水合肼(0.264mL,8.42mmol)。将所述反应混合物在100℃搅拌1h，并浓缩。使用硅胶(0~2%MeOH/DCM)纯化所述粗制物，得到产物(0.245g,42%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.48(s,3H),2.56(s,3H),3.10-3.15(m,4H),3.67-3.79(m,4H),5.62(s,2H),6.37(d,J=7.83Hz,1H),7.19(d,J=2.02Hz,1H),7.26(t,J=7.83Hz,1H),7.55(d,J=1.77Hz,1H),7.62(d,J=7.58Hz,1H),8.09(s,1H),13.83(s,1H)。MS(ES+)m/e457.1[M+H]+。
实施例40
2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑的制备
a)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈
向如在实施例33中所述制备的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(0.4g,0.999mmol)在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的混合物中，加入POCl3(0.931mL,9.99mmol)，然后加入10滴DMF。将所述反应物在室温搅拌1h。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用DCM(100mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中除去溶剂。在硅胶（silica）上纯化所述粗制物(20~50%EtOAc/己烷)，得到产物(0.246g,64%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.45(s,3H),2.96-3.15(m,4H),3.62-3.72(m,4H),6.05(s,2H),6.32(d,J=7.07Hz,1H),7.29-7.44(m,3H),7.57-7.74(m,2H),7.86(d,J=8.08Hz,1H),8.02(d,J=7.83Hz,1H)8.22(d,1H),.MS(ES+)m/z383.2[M+H]+。
b)2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑
向2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(120mg,0.314mmol)在正丁醇(15mL)中的混悬液中，加入乙酰肼(acetichydrazide)(232mg,3.14mmol)和碳酸钾(434mg,3.14mmol)。将反应物在回流温度搅拌4天。加入DCM(50mL)和水(50mL)。用盐水(50mLx3)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并除去溶剂。通过反相纯化，纯化所述粗制物，得到期望的产物(36mg,25%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm1.71(br.s.,3H),1.78(br.s.,3H),2.21-2.37(m,4H),2.90-3.08(m,4H),5.20(s,2H),5.74(d,J=7.33Hz,1H),6.17(br.s.,1H),6.51(t,J=7.71Hz,1H),6.75-6.95(m,3H),7.04(d,J=8.08Hz,1H),7.17(d,J=8.08Hz,1H),7.43(d,1H)。MS(ES+)m/e439.1[M+H]+。
实施例41
1-[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮的制备
a)N,2-二甲基-N-(甲基氧基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
向如在实施例20中所述制备的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(200mg,0.498mmol)在二氯甲烷(DCM)(30mL)中的混悬液中，加入草酰氯(0.218mL,2.491mmol)，随后加入10滴DMF。将所述反应混合物在室温搅拌10min。在减压下浓缩所述反应混合物，得到酰基氯。向所述酰基氯在二氯甲烷(DCM)(30mL)中的混合物中，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(97mg,0.996mmol)和TEA(0.694mL,4.98mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌18h。加入水(50mL)，并用DCM(50mLx2)萃取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。在硅胶（silica）柱上纯化所述粗制物(0~4%MeOH/DCM)，得到产物(100mg,43%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.39(s,3H),2.92-3.10(m,4H),3.26(br.s.,3H),3.56-3.75(m,7H),5.99(s,2H),6.35(d,J=6.57Hz,1H)6.86(d,J=2.02Hz,1H),7.04(d,J=1.77Hz,1H),7.26-7.40(m,1H),7.54-7.73(m,2H),7.86(d,J=8.34Hz,1H),8.02(d,J=7.07Hz,1H),8.25(d,1H)。MS(ES+)m/e445.2[M+H]+。
b)1-[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮
在0℃，向N,2-二甲基-N-(甲基氧基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(82mg,0.184mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液中，加入3.0M的甲基氯化镁(0.123mL,0.369mmol)在THF中的溶液。将得到的反应混合物在0℃搅拌2h，然后用饱和氯化铵水溶液非常小心地淬灭。用乙酸乙酯(50mL)稀释所述混合物，并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并过滤。在减压下浓缩溶液。在硅胶（silica）柱上纯化粗产物(40~60%EtOAc/己烷)，得到产物(46mg,59%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.47(s,3H),3.00(s,3H),3.02-3.10(m,4H),3.59-3.73(m,4H),6.06(s,2H),6.33(d,J=6.82Hz,1H),7.21-7.42(m,3H),7.52-7.76(m,2H),7.86(d,J=8.34Hz,1H),8.02(d,J=7.33Hz,1H),8.25(d,1H)。MS(ES+)m/e399.9[M+H]+。
实施例42
[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇的制备
在0℃，向如在实施例20中所述制备的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(70mg,0.174mmol)在四氢呋喃(THF)(5mL)中的混合物中，加入LiAlH4(19.85mg,0.523mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌1h。然后加入LiAlH4(19.85mg,0.523mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌另外1小时。将所述反应混合物冷却至0℃，并用水(0.04ml)、NaOH(15%,0.04ml)淬灭，然后用水(0.12ml)淬灭。将得到的混合物在室温搅拌2h以后，加入无水MgSO4，并穿过西莱特过滤所述反应混合物，并用EtOAc洗涤。蒸发出溶剂，得到粗产物。在硅胶（silica）柱上纯化粗产物(0~4%MeOH/DCM)，得到固体(12mg,17%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.38(s,3H),2.91-3.05(m,4H),3.64-3.74(m,4H),4.89(d,J=5.56Hz,2H),5.12(t,J=5.81Hz,1H),5.95(s,2H),6.33(d,J=6.82Hz,1H),6.81(d,J=2.02Hz,1H),6.97(d,J=1.77Hz,1H),7.34(t,J=7.71Hz,1H),7.54-7.74(m,2H),7.85(d,J=8.08Hz,1H),8.01(d,J=7.58Hz,1H),8.25(d,1H)。MS(ES+)m/z388.0[M+H]+。
实施例43
[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇的制备
将如在实施例30中所述制备的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(0.37g,0.827mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入LiAlH4(0.038g,1mmol)在THF(3mL)中的溶液，并将所述反应混合物在0℃搅拌30min。用水(0.04mL)、NaOH(15%,0.04mL)、然后用水(0.12mL)淬灭所述反应混合物。加入无水MgSO4，并穿过西莱特过滤所述反应混合物，并用EtOAc洗涤。蒸发出溶剂，得到粗产物。在硅胶（silica）柱上纯化粗产物(1~4%MeOH/DCM)，得到固体(0.32g,88%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.35(s,3H),2.56(s,3H),2.99-3.07(m,4H),3.67-3.76(m,4H),4.87(d,J=5.81Hz,2H),5.11(t,J=5.68Hz,1H),5.51(s,2H),6.30(d,J=7.83Hz,1H),6.81(d,J=2.27Hz,1H),6.97(d,J=2.02Hz,1H),7.24(t,J=7.83Hz,1H),7.60(d,1H)。MS(ES+)m/z420.1[M+H]+。
实施例44
2-甲基-N-(甲基磺酰基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
在20mL瓶中，向如在实施例20中所述制备的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(100mg,0.249mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的混合物中，加入EDC(57.3mg,0.299mmol)、甲磺酰胺(47.4mg,0.498mmol)和DMAP(21.30mg,0.174mmol)。在60℃搅拌所述混合物，并通过LC/MS监测。在搅拌5天以后，在真空中除去DMF，并将剩余的残余物溶解在2mLDMSO中，通过反相色谱法进行纯化，进行2次注射（用27%至57%AcCN/H2O梯度洗脱，历时12分钟）。合并通过LC/MS确定含有期望的化合物的级分，并在真空中浓缩，得到期望的化合物(47mg,0.097mmol,39.0%收率)，为亮黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.52(s,3H),3.12(t,4H),3.50(s,3H),3.73(t,4H),6.15(s,2H),6.38(d,1H),7.35(t,aH),7.50(s。1H),7.51-7.75(m,2H),7.88(d,1H),8.05(d,1H),8.25(2,1H),8.35(s,1H),12.8(br.s,1H)；LC-MS:m/e=480[M+1]+。
实施例45
5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的制备
a)2,3-二氨基-5-(4-吗啉基)苯甲酸甲酯
在高压釜中，在H2气氛(4大气压)下，将如在实施例26步骤c中所述制备的3-氨基-5-吗啉代-2-硝基苯甲酸甲酯(19.2g,68.3mmol)和Pd/C(1.9g)在MeOH(500mL)中的混合物在室温搅拌3h，当TLC分析指示原料完全耗尽时，过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液，得到期望的产物，为褐色固体(13.9g,80.1%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm6.62(d,1H,J=2.4Hz),6.54(d,1H,J=2.4Hz),5.84(s,2H),4.75(s,2H),3.76(s,3H),3.70(t,4H,J=4.8Hz),2.85(t,4H,4.8Hz)。LC-MS:m/e=252.1[M+1]+。
b)5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
将2,3-二氨基-5-(4-吗啉基)苯甲酸甲酯(4.0g)在CF3COOH(20mL)中的混合物在回流温度加热8h。当TLC分析指示原料耗尽时，将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。用NaHCO3水溶液稀释残余物，并用EtOAc(250mL×3)萃取。用盐水(250mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤以后，通过旋转蒸发器除去溶剂。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:4洗脱，得到期望的产物，为苍白色固体(4.3g,82.7%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm13.47(s,1H),7.71(s,1H),7.56(s,1H),3.96(s,3H),3.79(t,4H,J=4.5Hz),3.17(s,4H)。LC-MS:m/e=330.1[M+1]+。
实施例46
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如在实施例45中所述制备的5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.5g,4.56mmol)和碳酸钾(1.889g,13.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的混悬液在室温搅拌15min。加入1-(溴代甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(1.729g,6.83mmol)，并将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。然后将所述混合物冷却至室温，并倒入冰/水中。通过过滤，收集沉淀物，用水、然后用己烷洗涤(在滤纸上变成胶状物，一些物质流失)。在硅胶柱(ISCO，用在DCM中的0-5%MeOH洗脱)上纯化粗制物，得到期望的产物(580mg,1.099mmol,24.12%收率)(抛弃得到的几种混合级分)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm7.65(d,J=2.53Hz,1H),7.61(d,J=7.83Hz,1H),7.37(d,J=2.27Hz,1H),7.23(t,J=7.96Hz,1H),6.29(d,J=7.58Hz,1H),5.76(s,2H),3.93(s,3H),3.70-3.78(m,4H),3.12-3.22(m,4H),2.53(s,3H)。MS(ES+)m/e502[M+H]+。
实施例47
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将如在实施例46中所述制备的1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(510mg,1.017mmol)和2M氢氧化锂(6mL,12.00mmol)在THF(12mL)中的混合物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温。在减压下除去有机溶剂，用水稀释水相，并通过加入1NHCl进行酸化。通过过滤，收集形成的沉淀物。用***洗涤固体，其变成胶状残余物。用MeOH洗涤所述残余物，直到所有物质被转移进收集烧瓶中。蒸发有机物，在静置以后形成白色固体。通过过滤，收集沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到期望的产物(438mg,0.881mmol,87%收率)，为白色粉末。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm7.68(d,J=2.02Hz,1H),7.61(d,J=8.08Hz,1H),7.23(t,J=7.83Hz,1H),7.08(d,J=2.02Hz,1H),6.27(d,J=7.58Hz,1H),5.74(s,2H),3.63-3.82(m,4H),3.05-3.21(m,4H),2.52(br.s.,3H)。MS(ES+)m/e488[M+H]+。
实施例48
6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如在实施例45中所述制备的5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.5g,4.56mmol)和碳酸钾(1.889g,13.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的混合物在室温搅拌10min。加入1-(溴代甲基)萘(1.511g,6.83mmol)以后，将所述混合物温热至80℃，并在该温度搅拌3h。将得到的混合物冷却至室温，并倒在冰上。通过过滤，收集形成的沉淀物，并风干(共2.4g)。在硅胶(ISCO，在DCM中的0-5%MeOH)上纯化粗制物，得到6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.48g,3.15mmol,69.2%收率)。通过反相-HPLC(在水中的25-95%AcCN，含0.1%TFA)纯化一部分该物质(138mg)，得到期望的产物(93.4mg,0.195mmol,4.28%收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm8.26(d,J=8.34Hz,1H),8.01(d,J=7.33Hz,1H),7.85(d,J=8.08Hz,1H),7.60-7.73(m,3H),7.39(d,J=2.27Hz,1H),7.31(t,J=7.83Hz,1H),6.24(br.s.,1H),6.22(s,2H),3.95(s,3H),3.64-3.73(m,4H),3.06-3.19(m,4H)。MS(ES+)m/e470[M+H]+。
实施例49
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如在实施例45中所述制备的5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.5g,4.56mmol)和碳酸钾(1.889g,13.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的混合物在室温搅拌10min。加入1-(溴代甲基)-3-氯-2-甲基苯(1.500g,6.83mmol)以后，将所述混合物温热至80℃，并在该温度搅拌3h。将得到的混合物冷却至室温，并倒在冰上。通过过滤，收集形成的沉淀物，并风干(共2.4g)。在硅胶柱(在己烷中的10-50%EtOAc)上纯化，没有得到纯物质。合并含有产物的级分，并在减压下除去溶剂，得到1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(2.03g,4.34mmol,95%收率)(仅87%纯度)。通过RP-HPLC(在水中的25-95%AcCN，含0.1%TFA)纯化一部分该物质(165mg)，得到纯的期望的产物(92.3mg,0.193mmol,4.24%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm7.64(d,J=2.27Hz,1H),7.28-7.43(m,2H),7.04(t,J=7.96Hz,1H),5.97(d,J=7.83Hz,1H),5.71(s,2H),3.93(s,3H),3.66-3.80(m,4H),3.06-3.25(m,4H),2.46(s,3H)。MS(ES+)m/e468[M+H]+。
实施例50
6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将如在实施例48中所述制备的6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.28g,2.73mmol)在甲醇(18mL)和1M氢氧化钠(15mL,15.00mmol)中的混悬液在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌5h。将所述反应物冷却至室温，并通过加入1NHCl进行酸化(pH4)。通过过滤，收集形成的沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到期望的产物(1.13g,2.233mmol,82%收率)。通过反相-HPLC(在水中的15-95%AcCN，含0.1%TFA)纯化一部分该物质(132mg)。合并含有产物的级分，将体积减少至最初的约1/3。收集形成的沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱(50℃，过夜)中干燥，得到期望的产物(88.4mg,0.194mmol,7.12%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm13.11(br.s.,1H),8.26(d,J=8.59Hz,1H),8.01(d,J=7.33Hz,1H),7.85(d,J=8.34Hz,1H),7.57-7.73(m,3H),7.35(d,J=2.53Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),6.24(d,J=7.07Hz,1H),6.22(s,2H),3.64-3.72(m,4H),3.06-3.18(m,4H)。MS(ES+)m/e456[M+H]+。
实施例51
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如在实施例45中所述制备的5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.5g,4.56mmol)和碳酸钾(1.889g,13.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的混合物在室温搅拌10min。加入1-(溴代甲基)-2,3-二氯苯(1.639g,6.83mmol)以后，将所述混合物温热至80℃，并在该温度搅拌3h。将得到的混合物冷却至室温，并倒在冰上。通过过滤，收集形成的沉淀物，并风干，得到粗产物(2.2g,4.51mmol,99%收率)(91%纯度)。通过反相-HPLC(在水中的25-95%AcCN，含0.1%TFA)纯化一部分该物质(230mg)，得到期望的产物(137.4mg,0.276mmol,6.05%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm7.65(d,J=2.27Hz,1H),7.61(dd,J=8.08,1.26Hz,1H),7.48(d,J=2.27Hz,1H),7.24(t,J=7.96Hz,1H),6.25(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),5.77(s,2H),3.93(s,3H),3.68-3.81(m,4H),3.13-3.24(m,4H)。MS(ES+)m/e488[M+H]+。
实施例52
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将如在实施例51中所述制备的1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.95g,3.99mmol)和2M氢氧化锂(0.096g,3.99mmol)在四氢呋喃(THF)中的混合物在50℃搅拌3h。将所述反应物冷却至室温，在减压下除去有机溶剂，并通过加入1NHCl，酸化水性残余物(pH4)。形成胶状沉淀物。在室温静置过夜以后，它变成固体。收集沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到粗制的期望的产物(1.83g,3.86mmol,97%收率)，为灰色固体。通过反相-HPLC(在水中的15-95%AcCN，含0.1%TFA)纯化一部分该物质(148mg)。合并含有产物的级分，将体积减少至最初的约1/3。收集形成的沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到期望的产物(88.3mg,0.182mmol,4.57%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm13.09(s,1H),7.64(d,J=2.53Hz,1H),7.61(dd,J=8.08,1.26Hz,1H),7.44(d,J=2.27Hz,1H),7.24(t,J=8.08Hz,1H),6.26(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),5.77(s,2H),3.66-3.81(m,4H),3.12-3.25(m,4H)。MS(ES+)m/e474[M+H]+。
实施例53
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
用1M氢氧化钠水溶液(12mL,12.00mmol)处理如在实施例49中所述制备的1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.09g,2.330mmol)在甲醇(12mL)和四氢呋喃(THF)(4mL)中的混悬液，并在70℃搅拌1.5h(混合物变得均质化)。将所述反应物冷却至室温，使体积减半，并通过加入1NHCl酸化残余物(pH4)。收集沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到粗制的期望的产物(918.6mg,2.024mmol,87%收率)，为黄色固体。将其一部分(140mg)悬浮于3.5mLDMSO中。在声处理和加热以后，固体进入溶液中，但是它沉淀出来（crashedout）。收集所述沉淀物，用DMSO洗涤，但是通过LC/MS仍然显示出杂质。在加热下，将另一份等分试样(132mg)溶解在5mLDMSO中，并通过反相-HPLC(在水中的15-95%AcCN，含0.1%TFA)进行纯化。通过蒸发有机溶剂，分离出期望的产物：通过过滤，收集沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到纯的期望的产物(89mg,0.192mmol,8.25%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm13.09(s,1H),7.63(d,J=2.27Hz,1H),7.36(d,J=7.83Hz,1H),7.30(d,J=2.27Hz,1H),7.05(t,J=7.96Hz,1H),5.98(d,J=7.58Hz,1H),5.70(s,2H),3.66-3.83(m,4H),3.08-3.24(m,4H),2.47(s,3H)。MS(ES+)m/e453.9[M+H]+。
实施例54
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的制备
将草酰氯(0.251mL,2.87mmol)加入如在实施例47中所述制备的1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(350mg,0.718mmol)在二氯甲烷(DCM)(6mL)中的混悬液中。将所述反应混合物在室温搅拌10分钟(变成溶液)，然后蒸发溶剂。将残余物(粗制的酰基氯)溶解在四氢呋喃(THF)(6mL)中。用氨气鼓泡(所述混合物的颜色从黄色变成白色，并形成沉淀物)；将所述混合物在室温搅拌10分钟，然后在盐水(15mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用另一份EtOAc(20mL)萃取水相。合并有机相，并浓缩，得到期望的产物(297mg,0.580mmol,81%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm8.59(d,J=2.53Hz,1H),7.99(d,J=2.78Hz,1H),7.77(d,J=2.27Hz,1H),7.62(d,J=7.58Hz,1H),7.31(d,J=2.27Hz,1H),7.25(t,J=7.83Hz,1H),6.36(d,J=7.58Hz,1H),5.78(s,2H),3.60-3.80(m,4H),3.09-3.22(m,4H),2.53(s,3H)。MS(ES+)m/e487[M+H]+。
实施例55
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑的制备
将如在实施例54中所述制备的1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(250mg,0.514mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7mL,52.3mmol)的混合物在105℃搅拌1.5小时。在减压下浓缩所述反应混合物，并将残余物悬浮于醋酸(5mL)中。在加入一水合肼(0.113mL,3.60mmol)以后，将所述反应混合物在100℃加热1小时。在真空下浓缩溶剂，将残余物与甲苯(2x)一起共沸，并将残余物溶解在DMSO中，通过反相-HPLC(在水中的20-95%AcCN，含0.1%TFA)进行纯化。合并含有产物的级分，通过加入饱和NaHCO3水溶液进行中和，并蒸发有机物。通过过滤，收集在水性残余物中的沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱(45℃)中干燥过夜，得到期望的产物(157.1mg,0.302mmol,58.7%收率)，为白色粉末。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm13.05(br.s.,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=2.27Hz,1H),7.63(d,J=7.83Hz,1H),7.18(t,J=7.83Hz,1H),6.56(d,J=7.83Hz,1H),6.51(d,J=2.27Hz,1H),5.54(s,2H),3.71-3.95(m,4H),3.09-3.30(m,4H),2.57(s,3H)。MS(ES+)m/e511[M+H]+。
实施例56
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑的制备
a)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将草酰氯(0.332mL,3.80mmol)加入如在实施例52中所述制备的1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(450mg,0.949mmol)在二氯甲烷(DCM)(7mL)中的混悬液中。将所述反应混合物在室温搅拌10分钟，然后蒸发溶剂。将残余物(粗制的酰基氯)悬浮于四氢呋喃(THF)(7mL)中。用氨气鼓泡(所述混合物的颜色从黄色变成白色)，将所述混合物在室温搅拌15分钟，然后在盐水(15mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(2x20mL)和CH2Cl2(10mL)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到期望的产物(395mg,0.835mmol,88%收率)，将其原样用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm8.56(d,J=2.27Hz,1H),7.98(d,J=2.53Hz,1H),7.76(d,J=2.27Hz,1H),7.62(dd,J=8.08,1.26Hz,1H),7.42(d,J=2.27Hz,1H),7.25(t,J=7.96Hz,1H),6.33(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),5.80(s,2H),3.68-3.83(m,4H),3.14-3.24(m,4H)。MS(ES+)m/e473.1[M+H]+。
b)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
将如在实施例56步骤a中所述制备的1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(389mg,0.822mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9mL,67.2mmol)中的混悬液在105℃搅拌1小时。在减压下浓缩所述反应物，并将残余物悬浮于醋酸(7mL)中。在加入一水合肼(0.181mL,5.75mmol)以后，将所述反应混合物在100℃加热1小时。在真空下浓缩溶剂，并将残余物溶解在DMSO中，通过反相-HPLC(在水中的20-95%AcCN，含0.1%TFA)进行纯化(滤出一些残余的固体)。合并含有产物的级分，通过加入饱和NaHCO3水溶液进行中和，并蒸发有机物(在转移过程中损失一些化合物)。通过过滤，收集在水性残余物中的沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱(45℃)中干燥过夜，得到期望的产物(115mg,0.227mmol,27.6%收率)，为白色粉末。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm13.05(br.s.,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=2.27Hz,1H),7.47(dd,J=8.08,1.26Hz,1H),7.10(t,J=7.96Hz,1H),6.59(d,J=2.27Hz,1H),6.37(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),5.62(s,2H),3.79-3.92(m,4H),3.17-3.30(m,4H)。MS(ES+)m/e497[M+H]+。
实施例57
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑的制备
将草酰氯(0.347mL,3.97mmol)加入如在实施例53中所述制备的1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(450mg,0.992mmol)在二氯甲烷(DCM)(8mL)中的混悬液中。将所述反应混合物在室温搅拌10分钟，然后蒸发溶剂。将残余物(粗制的酰基氯)悬浮于四氢呋喃(THF)(8mL)中。用氨气鼓泡(所述混合物的颜色从黄色变成白色)，并将所述混合物在室温搅拌15分钟，然后在盐水(15mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(2x20mL)和CH2Cl2(10mL)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物悬浮于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL,74.7mmol)中，并在105℃搅拌2h。蒸发多余的溶剂，并将残余物悬浮于醋酸(10mL)中。加入一水合肼(0.194mL,3.97mmol)以后，将所述混合物在100℃搅拌1.5h。蒸发溶剂，并将残余物溶解在温暖的DMSO(8mL)中，通过反相-HPLC(在水中的20-90%AcCN，含0.1%TFA)进行纯化，得到期望的产物(96mg,0.197mmol,19.90%收率)为白色粉末。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm13.08(br.s.,1H),8.11(s,1H),7.98(d,J=2.27Hz,1H),7.36(d,J=8.08Hz,1H),7.01(t,J=7.96Hz,1H),6.51(d,J=2.02Hz,1H),6.32(d,J=7.83Hz,1H),5.51(s,2H),3.73-3.97(m,4H),3.12-3.30(m,4H),2.50(s,3H)。MS(ES+)m/e476.9[M+H]+。
实施例58
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑的制备
在2个5mL微波瓶中，加入如在实施例24中所述制备的2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(80mg,0.209mmol)、叠氮化钠(109mg,1.673mmol)和氯化铵(90mg,1.673mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)。将所述反应混合物在180℃微波辐照15min，然后在185℃微波辐照80min。LC-MS分析表明仅30%转化；但是，加热更长的时间会造成产物的分解。合并2种反应混合物。将合并的混合物加入水(10mL)中，并用DCM(30mLx4)萃取。用饱和的NH4Cl溶液洗涤合并的有机相，干燥，并浓缩。在硅胶（silica）柱(20~60%EtOAc/己烷，然后1~5%MeOH/DCM)上纯化所述反应物，得到产物(24mg,13%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.53(s,3H)3.08-3.15(m,4H)3.68-3.75(m,4H)6.10(s,2H)6.40(d,J=7.33Hz,1H)7.26-7.39(m,2H)7.56-7.74(m,3H)7.88(d,J=8.34Hz,1H)8.03(d,J=8.08Hz,1H)8.26(d,1H)。MS(ES+)m/e426.0[M+H]+。
实施例59
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入1-(溴代甲基)-3-氯-2-甲基苯(0.239g,1.090mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，并用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(25-55%)的梯度反相纯化黄色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(104.4mg,0.253mmol,34.9%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.48(s,3H)2.85(s,3H)3.13(d,J=4.04Hz,4H)3.78-3.90(m,4H)5.58(s,2H)6.37(d,J=7.83Hz,1H)6.89(d,J=1.52Hz,1H)7.04(t,J=7.96Hz,1H)7.37(d,J=8.08Hz,1H)7.52(d,1H)。MS(ES+)m/e399.8[M+H]+。
实施例60
2-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入2-甲基苄基溴(0.145mL,1.090mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，并用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(10-40%)的梯度，通过反相HPLC纯化灰色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(152.6mg,0.418mmol,57.5%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.45(s,3H)2.87(s,3H)3.00(br.s.,4H)3.72-3.81(m,4H)5.53(s,2H)6.60(d,J=7.58Hz,1H)6.78(d,J=1.26Hz,1H)7.14(t,1H)7.23-7.33(m,3H)。MS(ES+)m/e365.8[M+H]+。
实施例61
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯的制备
向如在实施例31中所述制备的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(0.25g,0.577mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的混合物中，加入草酰氯(0.202mL,2.307mmol)，然后加入10滴DMF。将所述反应物在室温搅拌10分钟，并浓缩，得到酰基氯。向所述粗酰基氯中，加入乙醇(20.00mL)。将所述反应混合物在室温搅拌10分钟。浓缩所述反应物。在硅胶（silica）柱(0~10%MeOH/DCM)上纯化粗产物。浓缩级分，并加入DCM(50mL)。用饱和的NaHCO3溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到产物，为白色固体(0.18g,64%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm1.38(t,J=7.07Hz,3H)2.56(s,3H)2.59(s,3H)3.10-3.18(m,4H)3.70-3.78(m,4H)4.45(q,J=7.07Hz,2H)5.71(s,2H)6.49(d,J=7.58Hz,1H)7.26(t,J=7.96Hz,1H)7.43(d,J=2.02Hz,1H)7.55(d,J=1.52Hz,1H)7.64(d,1H)。MS(ES+)m/e462.2[M+H]+。
实施例62
4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
a)6-溴-2-甲基-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑
将如在实施例1中所述制备的6-溴-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(22g)、(溴代甲基)苯(15g)和K2CO3(35g)在DMF(250mL)中的混合物在60℃搅拌2h。将所述反应混合物冷却至室温，并过滤。然后将滤液倒入水中。然后将它过滤，得到固体，用水洗涤所述固体，然后在真空中干燥，得到期望的产物(28g,93%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.60(s,3H),5.62(s,2H),7.12-7.15(m,2H),7.29-7.39(m,3H),8.12(d,1H,J=1.8Hz),8.32(d,1H,J=1.8Hz)；LC-MS:m/e=346[M+1]+。
b)2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑
将6-溴-2-甲基-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑(28g)、吗啉(21g)、Pd(dba)2(4.6g)、Cs2CO3(52.8g)和X-Phos(3.9g)在二噁烷(250mL)中的混合物用氮气脱气，然后在82℃搅拌4h。将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。然后通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc:石油醚=1:1洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(17g,60%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.51(s,3H),3.17(t,4H,J=4.8Hz)。3.76(t,4H,J=4.8Hz),5.55(s,2H),7.10-7.13(m,2H),7.28-7.37(m,3H),7.57-7.61(m,2H)；LC-MS:m/e=353[M+1]+。
b)2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺
向2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-硝基-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑(17g)在EtOH(300mL)中的溶液中，加入潮湿的Pd/C(8.7g)，并将所述混合物在H2气氛(4大气压)下在60℃搅拌50h。将所述混合物冷却至室温，并过滤；在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc洗脱，得到期望的产物，为白色固体(7.4g,66%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.37(s,3H),2.96(t,4H,J=4.8Hz),3.72(t,4H,J=4.8Hz),4.94(brs,2H),6.04-6.11(m,2H),11.57(brs,1H)；LC-MS:m/e=233[M+1]+。
c)4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑
在0-5℃，向2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺(2.3g,10mmol)在HBr水溶液(50mL)中的溶液中，逐滴加入NaNO2(720mg,10.5mmol)在水(10mL)中的溶液。加入以后，将所述混合物在0℃搅拌5分钟，在60℃逐滴加入另一份NaBr(3.1g,30mmol)在HBr水溶液(50mL)中的溶液。然后将得到的混合物加热至80℃保持30分钟，然后冷却至室温。用2NNaOH水溶液中和它，并用EtOAc(100mLx3)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到期望的产物(1.7g,58%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.44(s,3H),3.07(t,4H,J=4.8Hz),3.74(t,4H,J=4.8Hz),6.85(d,1H,J=1.8Hz),7.04(d,1H,J=1.8Hz),12.20(brs,1H)；LC-MS:m/e=296[M+1]+。
实施例63
4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
将如在实施例62中所述制备的4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(500mg,1.688mmol)和碳酸钾(700mg,5.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)中的混悬液在室温搅拌15min。加入1-(溴代甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(641mg,2.53mmol)，并将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。然后将它冷却至室温，并倒入冰/水中。通过过滤，收集沉淀物，用水洗涤，然后用几mL己烷洗涤，并风干。在硅胶柱(ISCO，在己烷中的0-80%EtOAc)上纯化粗制物，得到期望的产物(565mg,1.182mmol,70.0%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.59(d,J=7.83Hz,1H),7.16(d,J=2.02Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),6.46-6.52(m,2H),5.25(s,2H),3.75-3.89(m,4H),3.05-3.14(m,4H),2.55(s,3H),2.51(s,3H)。MS(ES+)m/e468.9[M+H]+。
实施例64
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1,3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑的制备
将如在实施例63中所述制备的4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(150mg,0.320mmol)、2-(三丁基锡基)-1,3-噁唑(2-(tributylstannanyl)-1,3-oxazole)(195mg,0.545mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(11.27mg,0.016mmol)在四氢呋喃(THF)(5mL)中的混合物在回流温度搅拌19h。通过LC/MS分析，观察向期望的产物的转化，但是大部分混合物仍然是SM。将所述反应混合物转移进微波瓶中，并在微波反应器中在120℃辐照90min。用EtOAc和CHCl3稀释所述反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。在硅胶柱(ISCO，用在己烷中的0-70%EtOAc没有观察到产物峰，然后用在CH2Cl2中的0-10%MeOH)上纯化残余物，得到期望的产物(94.8mg,0.204mmol,63.5%收率)，为黄色粉末。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.87(s,1H),7.71(d,J=2.27Hz,1H),7.58(d,J=7.83Hz,1H),7.37(s,1H),7.11(t,J=7.83Hz,1H),6.66(d,J=2.27Hz,1H),6.47(d,J=7.83Hz,1H),5.31(s,2H),3.81-3.92(m,4H),3.11-3.24(m,4H),2.58(s,3H),2.56(s,3H)。MS(ES+)m/e457.1[M+H]+。
实施例65
2-氯-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的制备
a)6-(4-吗啉基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向如在实施例45步骤a中所述制备的2,3-二氨基-5-(4-吗啉基)苯甲酸甲酯(11.0g,4.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，加入脲(720mg,12mmol)，并将所述混合物加热至170℃保持4h。当TLC分析表明没有原料剩余时，将所述混合物冷却至室温，然后用DCM(200mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后通过在硅胶（silica）上的色谱法(用EtOAc洗脱)纯化残余物，得到期望的产物，为深黄色固体(690mg,62%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.02(t,4H,J=4.8Hz),3.74(t,4H,J=4.8Hz),3.86(s,3H),6.82(d,1H,J=2.1Hz),6.99(d,1H,J=2.1Hz),10.48(s,1H),10.82(s,1H)。LC-MS:m/e=278[M+1]+。
b)2-氯-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
向合并批次的6-(4-吗啉基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(6.8g,24.5mmol)在POCl3(25mL)中的溶液中，加入N,N-二甲基苯胺(8.8g,73.5mmol)，并将所述混合物加热至103℃保持12h。当TLC分析表明没有原料剩余时，将所述混合物冷却至室温，通过在硅胶（silica）上的色谱法(用石油醚/EtOAc=1/1洗脱)进行纯化，得到期望的产物，为灰白色固体(1.6g,23%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.11(t,4H,J=4.5Hz),3.77(t,4H,J=4.5Hz),3.93(s,3H),7.43(d,1H,J=1.8Hz),7.50(d,1H,J=1.8Hz),12.97(s,1H)。LC-MS:m/e=296[M+1]+。
实施例66
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
向如在实施例65中所述制备的2-氯-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.5g,1.691mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中的混合物中，加入碳酸钾(0.467g,3.38mmol)和1-(溴代甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(0.428g,1.691mmol)。将所述反应混合物在80℃搅拌1h。冷却所述反应物。加入水(100mL)。沉淀出固体。过滤得到固体，在硅胶（silica）柱(20~60%EtOAc/己烷)上进行纯化，得到产物，为白色固体(0.66g,83%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.54(s,3H)3.07-3.16(m,4H)3.68-3.78(m,4H)3.91(s,3H)5.63(s,2H)6.41(d,J=7.83Hz,1H)7.28(t,J=7.83Hz,1H)7.39(d,J=2.27Hz,1H)7.50(d,J=2.53Hz,1H)7.63(d,1H)。MS(ES+)m/e468.0[M+H]+。
实施例67
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将如在实施例66中所述制备的2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(0.6g,1.282mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的混合物加入2N氢氧化锂(6.41mL,12.82mmol)中。将所述反应混合物在50℃搅拌70min。冷却所述反应物。在真空中除去有机溶剂。使用1NHCl，酸化水性混合物。沉淀出固体。过滤，并用水洗涤，得到产物，为白色固体(0.55g,90%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)dppm2.54(s,3H)3.05-3.16(m,4H)3.67-3.78(m,4H)5.63(s,2H)6.43(d,J=7.83Hz,1H)7.28(t,J=7.83Hz,1H)7.36(d,J=2.27Hz,1H)7.49(d,J=2.53Hz,1H)7.63(d,J=8.08Hz,1H)12.90(s,1H)。MS(ES+)m/e453.9[M+H]+。
实施例68
2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的制备
a)2,3-二氨基-5-吗啉代苯甲酸甲酯
向如在实施例26步骤c中所述制备的中间体3-氨基-5-(4-吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯(98g,0.35mol)在MeOH(2.2L)中的混合物中，加入Pd/C(9.8g,10%)，然后将得到的混合物在H2气氛(4大气压)下在室温搅拌。在搅拌16h以后，将它过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物(84.4g,96%)，为深色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.85(t,4H,J=4.8Hz),3.70(t,4H,J=4.8Hz),3.76(s,3H),4.77(br.S,2H),5.86(br.S,2H),6.54(d,1H,J=2.7Hz),6.61(d,1H,J=2.7Hz)；LC-MS:m/e=252[M+1]+。
b)2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
将2,3-二氨基-5-吗啉代苯甲酸甲酯(40.16g,160mmol)和2,2-二氟乙酸(46.08g,480mmol)在甲苯(500mL)中的混合物在回流温度搅拌15h。然后将所述混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc=2:1洗脱，得到期望的产物。然后，用EtOAc(2L)溶解它，并用NaHCO3水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到期望的产物(40.9g,82%)，为黄色固体。1HNMR表明该化合物呈互变异构体混合物的形式(主要互变异构体/次要互变异构体=5/1)。主要互变异构体的1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.14(t,4H,J=4.8Hz),3.78(t,4H,J=4.8Hz),3.96(s,3H),7.21(t,1H,J=52.8Hz),7.55(d,1H,J=2.4Hz),7.65(d,1H,J=2.4Hz),12.92(s,1H)；LC-MS:m/e=312[M+1]+。
实施例69
2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
a)2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将如在实施例68中所述制备的2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(500mg,1.6mmol)、K2CO3(442mg,3.2mmol)和1-(溴代甲基)萘(426mg,1.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物在70℃搅拌18h。将所述反应混合物冷却至室温，并过滤。将所述液体倒入水(100mL)中，并过滤，收集滤饼，通过硅胶色谱法进行纯化，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到期望的产物(710mg,98%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,):δppm3.08(t,4H,J=4.5Hz),3.68(t,4H,J=4.5Hz),3.94(s3H),6.21(s,2H),6.27(d,1H,J=6.9Hz),7.21-7.38(m,3H),7.56-7.69(m,3H),7.84(d,1H,J=8.4Hz),8.00(d,1H,J=8.4Hz),8.24(d,1H,J=8.7Hz)；LC-MS:m/e=452[M+1]+。
b)2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
将2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(700mg,1.55mmol)和2NLiOH(5mL)在THF(10mL)中的混合物在45℃搅拌4h。过滤它，将滤饼溶解在水(10mL)中，并加入甲酸以调节pH至3-4。然后进行过滤，收集滤饼，在真空下干燥，得到产物(450mg,66%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,):δppm3.07(s,4H),3.68(s,4H,s),6.20(s,2H),6.30(d,1H,J=7.2Hz),7.20-7.72(m,6H),7.85(d,1H,J=8.1Hz),8.01(d,1H,J=7.8Hz),8.24(d,1H,J=7.5Hz)；LC-MS:m/e=438[M+1]+。
实施例70
2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
a)2-(二氟甲基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将如在实施例68中所述制备的2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(500mg,1.6mmol)、K2CO3(442mg,3.2mmol)和1-(溴代甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(480mg,1.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物在70℃搅拌18h。将所述反应混合物冷却至室温，并过滤。将滤液倒入水(100mL)中，并过滤，收集滤饼，并通过硅胶色谱法进行纯化，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到期望的产物(710mg,98%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.53(s,3H),3.14(t,4H,J=4.5Hz),3.73(t,4H,J=4.5Hz),3.93(s,3H),5.75(s,2H),6.27(d,1H,J=7.8Hz),7.22(t,1H,J=7.8Hz),7.30(d,1H,J=2.1Hz),7.36(t,1H,J=51.6Hz),7.58-7.61(m,2H)；LC-MS:m/e=484[M+1]+。
b)2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
将2-(二氟甲基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(700mg,1.45mmol)和2NLiOH(5mL)在THF(10mL)中的混合物在45℃搅拌4h。过滤它，将滤饼溶解在水(10mL)中，并加入甲酸以调节pH=3-4。然后进行过滤，并在真空下干燥滤饼，得到期望的产物(400mg,59%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.53(s,3H),3.13(s,4H),3.73(s,4H),5.75(s,2H),6.29(d,1H,J=7.5Hz),7.19-7.61(m,5H),12.97(brs,1H)；LC-MS:m/e=470[M+1]+。
实施例71
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
a)1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将如在实施例68中所述制备的2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1000mg,3.2mmol)、K2CO3(884mg,6.4mmol)和1-(溴代甲基)-2,3-二氯苯(926mg,3.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物在70℃搅拌18h。将所述反应混合物冷却至室温，并过滤。将滤液倒入水(100mL)中，并过滤，收集滤饼，并通过硅胶色谱法进行纯化，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到期望的产物(1.4g,93%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.16(s,4H),3.74(s,4H),3.92(s,3H),5.77(s,2H),6.21(d,1H,J=7.5Hz),7.20-7.58(m,5H)；LC-MS:m/e=470[M+1]+。
b)1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
将1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1350mg,2.88mmol)和2NLiOH(10mL)在THF(20mL)中的混合物在45℃搅拌4h。过滤它，将滤饼溶解在水(10mL)中，并加入甲酸以调节pH=3-4。然后进行过滤，并在真空下干燥滤饼，得到期望的产物(600mg,46%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.15(s,4H),3.73(s,4H),5.76(s,2H),6.22(d,1H,J=7.5Hz),7.20-7.60(m,5H),12.98(brs,1H)；LC-MS:m/e=456[M+1]+。
实施例72
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
a)1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将如在实施例68中所述制备的2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.18g,3.8mmol)、K2CO3(2.48g,7.6mmol)和1-(溴代甲基)-3-氯-2-甲基苯(1g,4.6mmol)在DMF(40mL)中的混合物在70℃搅拌18h。将所述反应混合物冷却至室温，并过滤。将滤液倒入水(100mL)中，并过滤，收集滤饼，并通过硅胶色谱法进行纯化，用石油醚:EtOAc=1:1洗脱，得到期望的产物(1.18g,69%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.46(s,3H),3.13(t,4H,J=4.8Hz),3.73(t,4H,J=4.8Hz),3.92(s,3H),5.70(s,2H),5.97(d,1H,J=7.5Hz),7.04(t,1H,J=7.5Hz),7.26(d,1H,J=1.8Hz),7.34(t,1H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=51.6Hz),7.58(d,1H,J=1.8Hz)；LC-MS:m/e=450[M+1]+。
b)1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
将1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1045mg,2.3mmol)在THF(40mL)中的溶液加入2NLiOH(20mL)中，并将所述混合物在45℃搅拌4h。过滤它，将滤饼加入水(100mL)中，并加入甲酸以调节pH=3。然后进行过滤，收集滤饼，并用水(200mL)洗涤，在真空下干燥，得到期望的产物(800mg,80%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.46(s,3H),3.13(t,4H,J=4.8Hz),3.73(t,4H,J=4.8Hz),3.92(s,3H),5.70(s,2H),6.00(d,1H,J=7.5Hz),7.04(t,1H,J=7.5Hz),7.23(d,1H,J=1.8Hz),7.34(t,1H,J=7.5Hz),7.36(t,1H,J=51.9Hz),7.57(d,1H,J=1.8Hz),12.96(brs,1H)；LC-MS:m/e=436[M+1]+。
实施例73
1-(1-苯并噻吩-7-基甲基)-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入7-(溴代甲基)-1-苯并噻吩(0.247g,1.090mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。加入额外量的7-(溴代甲基)-1-苯并噻吩(0.247g,1.090mmol)，并将混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。发现反应是不完全的，所以用1MHCl中和该溶液，并蒸发。将残余物溶解在5mL甲醇中，并用1NNaOH在50℃处理2h，这造成完全反应。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，分离出黄色固体。发现水层含有大量产物，进行蒸发。历时10分钟，用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(10-45%)的梯度，通过反相色谱法纯化固体和残余物。收集适当的级分，并蒸发成期望的产物(27.9mg,0.068mmol,9.42%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.76(s,3H)3.14-3.21(m,4H)3.71-3.76(m,4H)6.01(s,2H)7.06(d,J=7.07Hz,1H)7.36-7.44(m,1H)7.56-7.62(m,2H)7.71(d,J=2.27Hz,1H)7.83(d,J=5.31Hz,1H)7.92(d,1H)。MS(ES+)m/e408.1[M+H]+。
实施例74
1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入2,3-二甲基苄基溴(0.289g,1.453mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(20-50%)的梯度，通过反相HPLC纯化灰色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(55.2mg,0.145mmol,20.02%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.31(s,3H)2.36(s,3H)2.85(s,3H)3.13-3.24(m,4H)3.80-3.96(m,4H)5.49-5.61(m,2H)6.29-6.38(m,1H)6.94-6.99(m,1H)7.00-7.07(m,1H)7.14-7.23(m,1H)7.72(m,1H)。MS(ES+)m/e379.8[M+H]+。
实施例75
1-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入1-(溴代甲基)-3-氟-2-甲基苯(0.295g,1.453mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(10-40%)的梯度，通过反相HPLC纯化灰色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(62.7mg,0.164mmol,22.51%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.36(s,3H)2.87(s,3H)3.07-3.20(m,4H)3.81-3.92(m,4H)5.55(s,2H)6.29-6.38(m,1H)6.85-6.90(m,1H)7.03-7.17(m,2H)7.55(m,1H)。MS(ES+)m/e383.8[M+H]+。
实施例76
2,4-二甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
在微波合成仪中，将如在实施例62中所述制备的4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(200mg,0.427mmol)、三甲基硼氧六环(0.239mL,1.708mmol)、Pd(Ph3P)4(49.4mg,0.043mmol)和碳酸钾(118mg,0.854mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)/水(0.25mL)中的混合物在120℃辐照40min，然后冷却，并倒入水中。用乙酸乙酯萃取所述混合物。用盐水洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发。通过RP-HPLC(在水中的25-45%AcCN，含0.1%TFA)纯化残余物，得到期望的化合物(77mg,0.181mmol,42.5%收率)，为白色固体(含有3-5%的4-H化合物)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.58(d,J=8.08Hz,1H),7.12(t,J=7.83Hz,1H),6.80(d,J=1.01Hz,1H),6.51(d,J=7.83Hz,1H),6.40(d,J=1.77Hz,1H),5.26(s,2H),3.78-3.91(m,4H),3.01-3.15(m,4H),2.67(s,3H),2.56(s,3H),2.50(s,3H)。MS(ES+)m/e404.1[M+H]+。(注：使用PdCl 2 (dppf)作为催化剂，重复所述反应。观察到更少的(至可忽略的)还原)。
实施例77
1-[1-(3-氯-2-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中溶液中，加入1-(1-溴代乙基)-3-氯-2-甲基苯(0.339g,1.453mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(20-50%)的梯度，通过反相HPLC纯化灰色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(36.1mg,0.087mmol,12.01%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.04-2.10(m,6H)2.88(s,3H)2.98-3.17(m,4H)3.87(s,4H)5.95-6.06(m,1H)6.70-6.77(m,1H)7.35-7.42(m,1H)7.51-7.57(m,1H)7.60-7.67(m,1H)7.71-7.77(m,1H)。MS(ES+)m/e413.8[M+H]+。
实施例78
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑的制备
在微波反应器中，将如在实施例62中所述制备的4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(200mg,0.427mmol)、2-噻唑基（thazolyl）溴化锌(1.708mL,0.854mmol)和Pd(Ph3P)4(49.4mg,0.043mmol)在四氢呋喃(THF)(1.5mL)中的混合物在110℃辐照2.5h。用EtOAc和CHCl3稀释所述反应混合物，用NH4Cl饱和水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。在硅胶(ISCO，用在己烷中的0-70%EtOAc，然后用在CH2Cl2中的0-10%MeOH)上纯化残余物，得到期望的产物(127mg,0.255mmol,59.8%收率)，为黄色粉末。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.97(d,J=3.28Hz,1H),7.55(d,J=3.54Hz,1H),7.45(d,J=7.83Hz,1H),7.32(d,J=2.02Hz,1H),7.03(t,J=7.83Hz,1H),6.74(d,J=1.77Hz,1H),6.35(d,J=7.83Hz,1H),5.32(s,2H),3.60-3.76(m,4H),2.95-3.07(m,4H),2.60(s,3H),2.55(s,3H)。MS(ES+)m/e473.1[M+H]+。
实施例79
4-(2-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
在微波反应器中，将如在实施例62中所述制备的4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(200mg,0.427mmol)、2-呋喃基-硼酸(71.7mg,0.641mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.9mg,0.043mmol)和碳酸钠(91mg,0.854mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME)(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在100℃辐照1h。将所述混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发。通过RP-HPLC(Gilson，在水中的25-65%乙腈，含0.1%TFA)纯化残余物，得到期望的产物(48.5mg,0.104mmol,24.43%收率)，为白色粉末(难以与杂质分离。抛弃峰头，这会降低总收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.51-7.63(m,3H),7.42(d,J=2.02Hz,1H),7.12(t,J=7.83Hz,1H),6.60(dd,J=3.28,1.77Hz,1H),6.51(d,J=7.83Hz,1H),6.49(d,J=2.02Hz,1H),5.28(s,2H),3.80-3.94(m,4H),3.12-3.22(m,4H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)。MS(ES+)m/e456.0[M+H]+。
实施例80
2-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
向如在实施例43中所述制备的[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇(160mg,0.381mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中的混合物，加入氢化钠(30.5mg,0.763mmol)，随后加入碘代甲烷(0.048mL,0.763mmol)。将所述反应物在室温搅拌3小时。加入更多的氢化钠(30.5mg,0.763mmol)和碘代甲烷(0.048mL,0.763mmol)。将所述反应物在室温搅拌另外2小时，然后加入水(70mL)。用EtOAc(100mL)萃取所述混合物。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并浓缩。对所述粗制物进行ISCO纯化(0~2%MeOH/DCM)，得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm2.36(s,3H)2.54(s,3H)3.00-3.07(m,4H)3.37(s,3H)3.68-3.75(m,4H)4.76(s,2H)5.52(s,2H)6.32(d,J=7.83Hz,1H)6.88(m,2H)7.25(s,1H)7.60(d,1H)。MS(ES+)m/e434.4[M+H]+。
实施例81
4-(3-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑的制备
在微波反应器中，将如在实施例62中所述制备的4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑(200mg,0.427mmol)、3-呋喃基硼酸(47.8mg,0.427mmol)、碳酸钠(91mg,0.854mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.9mg,0.043mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME)(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在100℃辐照1h。将所述混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发。通过LC/MS分析，观察到仅部分转化(约50%)。通过RP-HPLC(Gilson，在水中的25-65%乙腈，含0.1%TFA)纯化残余物，得到期望的产物(28mg,0.060mmol,14.11%收率)，为白色粉末(难以与杂质分离。抛弃峰头，这会降低总收率(除了观察到的部分转化以外))。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.57(s,1H),7.58(d,J=7.58Hz,1H),7.55(t,J=1.52Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),7.02(d,J=1.26Hz,1H),6.52(d,J=7.83Hz,1H),6.48(d,J=2.02Hz,1H),5.29(s,2H),3.80-3.97(m,4H),3.07-3.21(m,4H),2.57(s,3H),2.52(s,3H)。MS(ES+)m/e456.0[M+H]+。
实施例82
2-甲基-1-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.3g,1.090mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入2-甲基-5-(三氟甲基)苄基溴(0.552g,2.179mmol)和碳酸钾(0.452g,3.27mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(25-55%)的梯度，通过反相HPLC纯化灰色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(120.1mg,0.277mmol,25.4%收率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d 4)δppm2.53(s,3H)2.88(s,3H)3.15-3.23(m,4H)3.79-3.88(m,4H)5.84(s,2H)7.06(s,1H)7.27(d,J=2.27Hz,1H)7.51-7.58(m,1H)7.59-7.64(m,1H)7.86(d,1H)。MS(ES+)m/e433.8[M+H]+。
实施例83
1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入2,5-二甲基苄基溴(0.289g,1.453mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(15-50%)的梯度，通过反相HPLC纯化灰色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(96.4mg,0.254mmol,35.0%收率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d 4)δppm2.19(s,3H)2.40(s,3H)2.84(s,3H)3.13-3.27(m,4H)3.78-3.86(m,4H)5.70(s,2H)6.54(s,1H)7.09(d,J=7.83Hz,1H)7.20(d,J=7.58Hz,1H)7.25(d,J=2.27Hz,1H)7.83(d,1H)。MS(ES+)m/e379.8[M+H]+。
实施例84
1-[1-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入1-(1-溴代乙基)-3-氯苯(0.203mL,1.453mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并历时10分钟用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(10-40%)的梯度，通过反相HPLC纯化灰色固体。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(70.5mg,0.176mmol,24.27%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.04(d,J=6.82Hz,3H)2.78(br.s.,4H)3.02(s,3H)3.78(br.s.,4H)5.95-6.06(m,1H)6.49(br.s.,1H)7.35-7.51(m,3H)7.57(m,1H)。MS(ES+)m/e399.8[M+H]+。
实施例85
1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
向如在实施例26步骤d中所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g,0.726mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中，加入1-(溴代甲基)-3-氯苯(0.190mL,1.453mmol)和碳酸钾(0.301g,2.179mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌3h。将所述溶液冷却至室温，并倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩。使用Biotage10gSNAP硅胶筒，在BiotageIsolera纯化***上纯化残余物，用DCM至5%MeOH/DCM的梯度洗脱，经历10个柱体积。收集期望的化合物，并蒸发，得到黄褐色固体。将所述黄褐色固体溶解在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中，随后加入1M氢氧化锂溶液(10mL,10mmol)。将所述反应物在50℃搅拌2h。将所述反应物冷却至室温，并在真空中除去有机溶剂。用水(20mL)稀释所述溶液，并用1NHCl酸化。然后过滤所述混合物，并分离出灰色固体。发现水层含有大量产物，进行蒸发。历时10分钟，用乙腈(0.1%TFA)和水(0.1%TFAv/v)(5-50%)的梯度，通过反相HPLC纯化固体和残余物。收集适当的级分，并蒸发，得到期望的产物(37.5mg,0.097mmol,13.38%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.93(br.s.,3H)3.05(br.s.,4H)3.77-3.85(m,4H)5.55(br.s.,2H)6.88(s,1H)7.09(br.s.,1H)7.20(s,1H)7.31-7.39(m,3H)。MS(ES+)m/e385.8[M+H]+。
实施例86
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐的制备
晶种制备-批次1：向2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(52.9mg,0.122mmol)中，加入甲醇(2.0mL)。向所述浆中，加入氨丁三醇(2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇)(3.0M水溶液，1.0当量)。将所述浆加热至60℃，并保持在60℃搅拌3小时。然后将所述浆缓慢地冷却(0.1℃/min)至20℃。一旦所述浆的温度达到20℃，将所述浆保持在20℃搅拌8小时。通过真空过滤，分离出结晶固体。期望的盐的产量为57.2mg(85%收率)。
晶种制备-批次2：向2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(353.0mg)中，加入甲醇(14.0mL)。将所述浆加热至60℃，并历时15分钟分4个等分部分加入氨丁三醇(3.0M水溶液，1.0当量)，随后加入得自批次1的结晶性的氨丁三醇盐的结晶种子。将所述浆在60℃搅拌3小时，冷却(1℃/min)至20℃，并在20℃搅拌8小时。通过真空过滤，分离出固体，在60℃在真空下干燥5小时。氨丁三醇盐的产量为401.5mg(~88.9%收率)。
批次3：在3L圆底烧瓶中，将2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(40.0g,92mmol)悬浮于甲醇(1.6L)中。在buchii旋转蒸发器水浴上在混合下将得到的浆加热至60℃，并历时15分钟分4个等分部分加入三(羟基甲基)氨基甲烷(3M水溶液)(0.031L,92mmol)，随后加入通过与上面实施例86批次2类似的方法制备的晶种(108mg)。在60℃搅拌该浆(在buchii旋转蒸发器上旋转烧瓶)3小时，然后冷却(~1℃/min)至20℃(室温)，然后最后在20℃(室温)磁力搅拌8小时。通过真空过滤，分离出得到的白色固体，在真空下在60℃干燥8小时，得到2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸-2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(1:1)(47.76g,86mmol,93%收率)，为白色固体。质子NMR和LCMS均与料想的结构相一致。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.61(d,J=7.83Hz,1H)7.37(d,J=2.27Hz,1H)7.17-7.33(m,2H)6.33(d,J=7.83Hz,1H)5.59(s,2H)3.66-3.80(m,4H)2.98-3.15(m,4H)2.50-2.58(m,10H)2.43(s,3H)；LCMSm/zMH+=434.3。
实施例87
1-(3-(氯代甲基)-2-甲基苄基)-2-甲基-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸,2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐的制备
在1L圆底烧瓶中，将1-(3-氯-2-甲基苄基)-2-甲基-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(10g,25.01mmol)悬浮于甲醇(400mL)中。使用Buchii旋转蒸发器水浴(没有真空)，将得到的浆加热至60℃，并历时15分钟分4个等分部分加入三(羟基甲基)氨基甲烷(3M水溶液)(8.34mL,25.01mmol)。在60℃搅拌该浆(在Buchii旋转蒸发器上旋转烧瓶)3小时，然后冷却(~1℃/min)至20℃(室温)，然后最后在20℃(室温)磁力搅拌15小时。通过真空过滤，分离出得到的白色固体，在真空下在65℃干燥18小时，得到1-(3-氯-2-甲基苄基)-2-甲基-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸,2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐(11.1g,21.09mmol,84%收率)，为白色固体。MS(ES+)m/e:400.0,402.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm7.32-7.39(m,2H)7.16(d,J=2.27Hz,1H)7.05(t,J=7.96Hz,1H)6.05(d,J=7.58Hz,1H)5.52(s,2H)3.68-3.77(m,4H)3.36(s,6H)3.02-3.11(m,4H)2.47(s,3H)2.42(s,3H)。
生物学测定
根据下述测定试验了本发明的化合物，并发现其为PI3激酶，特别是PI3Kβ的抑制剂。实施例化合物对PI3Kβ的活性(IC50)在约1nM至约10μM的范围内。大部分化合物低于500nM；最高活性的化合物低于10nM。可以转换IC50值，并表示为pIC50值。
关于PI3K抑制的HTRF体外绘谱测定（HTRFInvitroProfilingAssays）
开发了PI3-激酶绘谱测定，以在体外催化测定中测量PI3K的α、β、δ和γ亚型的化合物依赖性抑制。从Upstate(Millipore目录号33-017)生产的试剂盒，开发和优化了该测定。简而言之，该操作利用在4种结合配偶体之间预形成的HTRF(均相时间分辨荧光能量转移)复合物：1)生物素化的PIP3，2)GST标记的普列克底物蛋白同源性(PH)结构域，3)铕标记的抗-GST单克隆抗体，和4)抗生蛋白链菌素-别藻蓝蛋白(APC)。由PI3-激酶活性产生的天然PIP3会从PH结构域中置换出生物素-PIP3，从而导致HTRF复合物的解离和荧光信号的下降。该测定形式（format）对于所有4种PI3K亚型而言是相同的；差异在于用于获得最稳健的信号的酶的浓度。以400pM酶进行α和δ测定；以200pM酶进行β测定，并以1nM酶进行γ测定。另外，用150mMNaCl进行α、β和δ测定，而在没有NaCl存在下进行γ测定。在α、β和δ测定中的ATP浓度为100uM，且在γ测定中为15uMATP。在10uMPIP2进行所有反应。
在384-孔聚丙烯母板上，在第1列至第12列、第13列至第24列系列稀释化合物(在100%DMSO中3倍稀释)，以得到每种试验化合物的11种浓度。第6列和第18列仅含有DMSO。一旦进行了滴定，将0.05μL转移至384-孔低容量测定板(Greiner784076)。该测定板含有3种药理学对照(已知的PI3K抑制剂)和3种测定对照：(1)酶，没有抑制剂；(2)缓冲液，不含酶，和(3)缓冲液，不含酶和天然PIP3。将DMSO移入（stampedinto）第6列和第18列的所有孔中。加入PIP3(以40μM，在1X反应缓冲液中(1μL200μMPIP3))至第18列的交替行(孔18B、D、F、H、J、L、N、P)中。在孔18A、C、E、G、I、K、M、O中进行无酶对照反应(0.1μL100%DMSO)。
使用由Upstate(Millipore)提供的HTRF试剂盒，优化PI3-激酶绘谱测定。所述测定试剂盒含有7种试剂：1)4X反应缓冲液；2)天然PIP2(底物)；3)停止溶液A(StopA)(EDTA)；4)停止溶液B(StopB)(生物素-PIP3)；5)检测混合物A(抗生蛋白链菌素-APC)；6)检测混合物B(Eu-标记的抗-GST和GST-标记的PH-结构域)；7)检测混合物C(KF)。另外，得到或购买下述产品：PI3激酶(由GSKBR&AD制备)、二硫苏糖醇(Sigma,D-5545)、腺苷-5’-三磷酸(ATP,Teknova目录号A0220)、天然PIP3(1,2-二辛酰基-sn-甘油-3-[磷酸肌醇(phosphoinositil)-3,4,5-三磷酸]四铵盐(Avanti极性脂质,850186P)、DMSO(Sigma,472301)。
通过用去离子水1:4稀释储备物，制备PI3激酶反应缓冲液。在使用当天，以5mM的终浓度加入新鲜制备的DTT。通过用MultidropCombi将2.5μL在1X反应缓冲液中的PI3K(以它的终浓度的2倍)加入所有孔中，开始酶加入和化合物预温育。在室温温育板15分钟。通过用MultidropCombi加入2.5μL2X底物溶液(在1X反应缓冲液中的PIP2和ATP)，开始反应。在室温温育板1小时。通过用MultidropCombi将2.5μL停止溶液(分别以5:1比例预混合的停止溶液A和停止溶液B)加入所有孔中，淬灭反应。然后通过用MulitdropCombi将2.5μL检测溶液(以18:1:1比例混合在一起的检测混合物C、检测混合物A和检测混合物B，即：对于6000μL总体积而言，混合5400μL检测混合物C、300μL检测混合物A和300μL检测混合物B。注：该溶液应当在使用前2小时制备)加入所有孔中，处理淬灭的反应物，以检测产物形成。在暗处温育1小时以后，在Envision板读数器上测量HTRF信号，所述板读数器设定为330nm激发和在620nm(Eu)和665nm(APC)的双重发射检测。
HTRF信号的损失是由于，由PIP2向PIP3的PI3K依赖性转化造成的对PH结构域中的生物素化的PIP3的置换。该信号损失相对于产物和时间二者的增加而言是非线性的。该非线性检测将会影响IC50计算的准确度；因此，需要校正因子来得到更准确的IC50值。该校正源自所述测定板的第6列和第18列的孔中的测定标准品。
使用所述测定板的每个孔中的受体(APC)与供体(铕)荧光之比，计算所有数据。如下计算每种化合物浓度的抑制百分比：%抑制=100*(荧光比–CtrlB)/(CtrlA–CtrlB)，其中CtrlA=(-)PI3激酶反应，且CtrlB=PI3激酶+DMSO。
然后计算IC50，使%抑制数据与下述方程式拟合：%抑制=min+(max-min)/(1+([抑制剂]/IC50)n)，其中min是没有抑制剂时的%抑制(通常为0%)，max是(-)酶对照中的信号，且n是Hill斜率(通常为1)。最后，将IC50转化成pIC50(pIC50=-log(IC50))，并使用板对照和下述方程式校正pIC50值：
pIC50(经过校正后)=pIC50(观测值)+log10((CtrlA-CtrlB)/(CtrlB-CtrlC))，其中CtrlA和CtrlB如上所定义，且CrtlC=10μMPI(3,4,5)P3，生物素化的PI(3,4,5)P3的100%置换。
通常根据本文所述的测定，试验在表1中列出的化合物。表1列出了使用所示实施例的单个实验批次或2个或更多个实验批次平均值的pIC50值。
表1
实施例编号 分子量 PI3KB PIC50平均值
3 414.51 6.7
5 373.46 8.8
11 401.51 8.7
13 420.34 8.1
14 406.32 8.5
15 375.45 9.0
17 389.48 8.6
18 408.31 8.0
20 401.47 8.2
22 420.30 7.8
25 424.51 9.6
31 433.43 8.2
32 401.30 7.9
35 402.46 7.2
38 420.30 7.0
39 456.48 9.2
41 399.50 8.8
43 419.45 8.3
50 455.44 8.9
53 453.85 9.3
54 486.42 8.6
58 425.50 8.2
59 399.88 8.2
63 468.32 9.0
70 469.42 9.7
72 435.86 8.8
73 407.50 7.6
细胞测定–在PTEN野生型或PTEN缺陷型肿瘤细胞系中的细胞生长抑制测定
通常根据细胞培养物提供者美国典型培养物保藏中心（弗吉尼亚州马纳萨斯）提供的说明书，用10%胎牛血清在5%CO2和37℃，培养22个磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)野生型或PTEN缺陷型肿瘤细胞系。在96-孔测定铺板之前3-4天，将细胞接种进T-75或T-175烧瓶中，使得所述烧瓶在收获时大约70-80%汇合。使用0.25%胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen#25200056)，收获细胞。使用锥虫蓝排除染色确定细胞数目。
根据细胞系，以2,000-10,000个细胞/孔，在锚着非依赖性的条件下，将活细胞铺板在透明的平底96-孔板(BD#353075)中。为了产生锚着非依赖性的生长条件，制备5%琼脂储备水溶液，并进行高压釜处理，以熔化和灭菌。从所述5%琼脂溶液，制备0.6%琼脂/培养基+10%胎牛血清(FBS)溶液，以在板中产生底部琼脂层，防止细胞附着。将75微升/孔的0.6%琼脂-培养基溶液加入板中。在固化以后，制备266,870至1,334,022个细胞(取决于细胞系)在10ml0.3%琼脂/培养基+10%FBS中的细胞溶液，并将75μl细胞/培养基/琼脂混悬液加入板中。在细胞层固化以后，将50μl培养基+10%FBS加至细胞的顶部。将在培养基+10%FBS中的0.3%Brij35(SigmaB4184)溶液加入第12列中，作为本底扣除对照。将所述细胞在5%CO2和37℃温育过夜。次日，在加入化合物时处理一个板的细胞，以定量细胞的起始数目(T=0或T0)。
为了产生化合物滴定板，分别使用10点3倍滴定或20点2倍滴定，在透明底聚丙烯96-孔板(BD#351190)中稀释实施例31的化合物的2mM溶液（15μl）或20mM溶液（20μl）。将300微升培养基加入所述化合物稀释液中。将10微升/孔的系列稀释液加给所述细胞，并在5%CO2和37℃温育板6天。在所有孔中的DMSO终浓度是0.15%，实施例31的化合物的最高终浓度为3.7μM或30.7μM。
温育6天以后，将20μl阿拉玛蓝(AlamarBlue)(Invitrogen#DAL1100)加给所述细胞，在5%CO2和37℃温育6小时，并在关闭自动截止(autocut-off)的情况下在530nm(激发)和590nm(发射)在Spectramax(GeminiEM)上读取板。为了分析细胞生长抑制剂量响应曲线，将数据绘制为DMSO处理过的对照样品的百分比(将DMSO样品设定为100%)。如下确定实施例31的化合物和对照化合物的细胞应答：用XLfit软件使浓度应答与4参数曲线拟合相拟合，并确定抑制Ymax-Ymin窗的50%的浓度(EC50)。EC50是活性化合物效应窗(在化合物的Ymax平台和Ymin平台之间)的中点，并代表观察到实施例31的化合物的最大效应的50%时的浓度。从所有样品减去来自含有0.3%Brij35的孔的值(在锚着非依赖性的条件下)，以用于背景校正。
显示在表2中的结果表明，缺失肿瘤抑制物PTEN的多个细胞系是敏感的，而相对更少的野生型PTEN肿瘤细胞系是敏感的。
表2
p.?指示剪接位点突变。
体内实验
剂量依赖性的肿瘤抑制
在PC-3(编码缺陷型PTEN蛋白的***癌细胞系)异种移植物小鼠模型中体内评价了实施例31的化合物的活性。通过在雌性裸鼠(CharlesRiver–Wilmington；品系Crl:CD-1-Foxn1)的胁腹皮下地注射2.5x106PC-3细胞（1:1悬浮于基质胶中），产生携带PC-3肿瘤的小鼠。给一组小鼠（每只大约19周龄）植入细胞（针对100、30和10mg/kg剂量），并给另一组小鼠（每只大约11周龄）植入细胞（针对10、3和1mg/kg剂量）。
在植入肿瘤细胞以后29天(100、30和10mg/kg)或28天(1、3、10mg/kg)，基于肿瘤体积将携带PC-3异种移植物的小鼠随机分成n=8的定量给药组。次日开始治疗小鼠，并持续21天。每天1次地给小鼠口服管饲10mL/kg的化合物或媒介物。
每周2次地用游标卡尺在2个尺度上测量肿瘤生长；将最长的尺度定义为长度(l)，并与所述长度垂直地测量宽度(w)。使用下述方程式计算肿瘤体积(V)：V=()lw2。使用肿瘤体积的平均值与治疗组进行对比。对于该研究而言，稳定的疾病被定义为这样的肿瘤体积：与在研究过程期间肿瘤体积持续增加的媒介物治疗组相比，所述肿瘤体积在化合物治疗过程期间没有显著增加或减小，而是保持与药物治疗之前类似的体积。将肿瘤生长延迟定义为：在化合物治疗过程期间相对于媒介物治疗的肿瘤体积减小的肿瘤体积。
结果证实，与媒介物相比，在定量给药时段内用10、30和100mg/kg的实施例31的化合物治疗携带PC-3***异种移植物的雌性裸鼠21天导致了稳定的疾病，而1和3mg/kg剂量导致了肿瘤生长延迟。
B)药效动力学效应
在PC-3(编码缺陷型PTEN蛋白的***癌细胞系)异种移植物小鼠模型中体内评价了实施例31的化合物的活性。给雌性裸鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,DE；品系CD-1-Foxn1，约6周龄)在胁腹中皮下地注射2x106PC-3(人***癌)细胞（与基质胶1:1混合）。让肿瘤生长大约5周。
给携带PC-3异种移植物的小鼠施用3mg/kg的实施例31的化合物或10mg/kg的实施例31的化合物，并在1、2、4、6、8、10和24小时以后使用二氧化碳安乐死(n=3小鼠/治疗/时间点)；给另外3只携带PC-3异种移植物的小鼠施用媒介物，并在2小时以后安乐死。切离肿瘤。对每个肿瘤的一半，立即用在1mLMeso-ScaleDiscovery(MSD)裂解缓冲液（含有蛋白酶抑制剂(Roche完全蛋白酶混合液,目录号04693116001)和磷酸酶抑制剂(Sigma,目录号P2850和P-5726)）中的Medicon(BD目录号340592)处理30-60秒，并转移至1.5mL埃彭道夫管。在台式冷冻离心机中以最大速度在4℃离心10分钟之前，将试管保持在湿冰上。
在置于湿冰上的96-孔聚丙烯板中系列稀释肿瘤裂解物。将裂解物(150μL)加载进第1行中；给第2-12行加载75μL完全MesoScaleDiscovery(MSD)裂解缓冲液(在MSD试剂盒中供给；#K15100D-3)。通过经由孔11连续转移75μL，在整个板中对样品进行2倍系列稀释；第12行仅含有裂解缓冲液。在摇动下，用150μL3%封闭剂A在4℃封闭MSDMulti-Spot测定板(完整细胞裂解物试剂盒:Phospho(ser473),TotalAKTAssay,目录号K15100D-3)过夜，然后用200μLMSDTris洗涤缓冲液洗涤4次。用移液器将50微升系列稀释的裂解物移到封闭的MSD板上，覆盖，并在摇动下在4℃温育过夜。如前所述用Tris缓冲液洗涤板。以10nM的终浓度，将检测抗体(25μL/孔)加入1mL封闭剂A和2mLTris洗涤缓冲液中，并在摇动下在室温温育1小时。如上所述洗涤板，然后加入150μLMSD读取缓冲液，并立即在6000MSD板读数器上读取。根据常设动物护理和使用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee，IACUC)规约PA0079和PA0271，进行所有操作。
将在第12列中的无裂解物对照平均化，并用作背景，以从所有孔减去。如下计算P/TAKT：(磷酸AKT(Ser473)信号)/[(磷酸AKT(Ser473)信号)+(总AKT信号)]。将鉴别为在线性检测范围内的、来自每一行的稀释样品的3个点的值平均化，以代表每个肿瘤样品的P/TAKT值。确定每组3只小鼠的P/TAKT值的平均值和标准偏差。如下计算每组的抑制百分比：100-[(样品P/TAKT值)/(媒介物P/TAKT值)]*100。
实施例31的化合物表现出药效动力学标志物pAKT(pAKT/tAKT)的剂量依赖性抑制。
其它参考文献：
还可以根据国际专利公开号WO2009/039140试验本发明的化合物，以确定它们对PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ的抑制活性。
在本发明的范围内的药学活性化合物可在有此需要的哺乳动物（特别是人类）中用作PI3激酶抑制剂。
因此，本发明提供了一种治疗与PI3激酶抑制有关的疾病（特别是自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤以及需要PI3激酶调节/抑制的其它病症）的方法，所述方法包括：施用有效的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前体药物。由于其用作PI3抑制剂的能力，式(I)的化合物还提供了治疗上述疾病状态的方法。所述药物可以通过任意常规给药途径施用给有此需要的患者，所述常规给药途径包括、但不限于静脉内、肌内、口服、皮下、真皮内和肠胃外途径。
示例性的胶囊组合物
通过用下表3所示比例的各种成分填充标准的两部分硬明胶胶囊，制备用于施用本发明的口服剂型。
表3
成分量
实施例1的化合物25mg
乳糖55mg
滑石16mg
硬脂酸镁4mg。
示例性的可注射的肠胃外组合物
通过将1.5重量%的实施例1的化合物在10体积％的丙二醇水溶液中搅拌，制备用于施用本发明的可注射形式。
示例性的片剂组合物
按所示比例将下表4所示的蔗糖、二水合硫酸钙和PI3K抑制剂混合并用10％明胶溶液制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合；过筛，并压制成片剂。
表4
成分量
实施例1的化合物20mg
硫酸钙脱水物30mg
蔗糖4mg
淀粉2mg
滑石1mg
硬脂酸0.5mg。
尽管上面例证了本发明的优选实施方案，应当理解，本发明不局限于本文所公开的精确说明，并且保留落入下述权利要求范围内的所有修改的权利。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、C1-6烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、羟基、卤素、-CN、-NH2、-NHC(O)Ra、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH和选自吡唑基、***基、四唑基、噁唑基和咪唑基的杂芳基，其中所述杂芳基可以被1个或2个C1-3烷基取代；
R2选自H、-NHRa、卤素、-CF3、-CHF2和C1-6烷基；
R3选自苯基、萘基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，其中所述R3可以被1-3个Rc取代；
R4选自H或Ra；
每个R5独立地选自C1-6烷基；
每个Ra独立地选自C1-3烷基；
Rb选自H、C1-3烷基和SO2Me；
每个Rc独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3和羟基；且
n是0-2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)(C)
其中
R6、R7和R8中的每一个独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3和羟基，或者R6和R7组合以形成萘基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，或者R7和R8组合以形成萘基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
3.选自下述的化合物或其药学上可接受的盐：
2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
2-乙基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氟-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-醇，
4-氟-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，
2-乙基-4-氟-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-乙基-4-氟-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑，
1-[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]乙酮，
[2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，
2-甲基-N-(甲基磺酰基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
5-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，
6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-4-(1H-1,2,4-***-3-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑，
[2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯，
4-溴-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
4-溴-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1,3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑，
2-氯-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯，
2-氯-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
2-(二氟甲基)-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，
2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1-(1-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-(二氟甲基)-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-(二氟甲基)-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-(1-苯并噻吩-7-基甲基)-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
1-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2,4-二甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，
1-[1-(3-氯-2-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸，
2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑，
4-(2-呋喃基)-2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑，和
2-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑。
4.下式的化合物或其药学上可接受的盐
。
5.一种药物组合物，其包含权利要求4所述的化合物和药学上可接受的载体。
6.下式的化合物
。
7.一种药物组合物，其包含权利要求6所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.下式的化合物的药学上可接受的盐
。
9.一种药物组合物，其包含权利要求8所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.下式的化合物的Tris盐
。
11.一种药物组合物，其包含权利要求10所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-4，6，8和10中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗有此需要的哺乳动物中的敏感新生物。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述敏感新生物是选自下述的PTEN缺陷型新生物：肉瘤和癌症。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述PTEN缺陷型新生物选自：***癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑素瘤、头颈癌、乳腺癌，和神经胶质瘤。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述乳腺癌是trip阴性的乳腺癌。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述***癌是激素难治的***癌。
18.根据权利要求1-4，6，8和10中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗有此需要的哺乳动物中的选自下述的PTEN缺陷型敏感新生物：肉瘤和癌症。
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