KR20120050450A - 감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체 - Google Patents

감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00304

상기 식에서,
R1, R2, A1, A2, A3, A4, X, 및 Het1은 청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체{SUBSTITUTED TRIAZOLE AND IMIDAZOLE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE MODULATORS}
본 발명은 감마 세크레타제 조절제(Gamma Secretase Modulator)로 유용한 신규 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 기억, 인지 및 행동 안정성의 소실이 특징인 진행성 신경변성 질환이다. 65세 이상의 인구 집단에서 6 내지 10%가 AD로 고통받고 있으며, 85세 이상의 집단에서는 50% 까지 고통받고 있다. AD는 치매의 주된 원인이며 심혈관 질환 및 암에 이어 사망의 세번째 주 요인이다. 현재까지 AD에 대한 효과적인 치료법은 없다. 미국에서 AD와 관련된 년간 총 순비용은 1000억 달러가 넘는다.
AD의 병인(etiology)은 단순하지 않지만, (1) 연령, (2) 가족력 및 (3) 두부 외상을 비롯한 특정 위험 인자와 연관이 있으며; 기타 인자로는 환경 유해물질 및 낮은 교육 수준을 들 수 있다. 변연 피질 및 대뇌 피질에서의 특이적인 신경병리학적 병변으로는 과인산화 타우 단백질로 이루어진 세포내 신경섬유다발 및 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유상 응집체의 세포외 침착(아밀로이드 플라크)이 포함된다. 아밀로이드 플라크의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타(A-베타, Abeta 또는 Aβ) 펩티드이다. 이의 변이체인 Aβ1-42-펩티드(Abeta-42)가 아밀로이드 형성의 주요 원인 물질인 것으로 생각된다. 다른 변이체는 Aβ1-40-펩티드(Abeta-40)이다. 아밀로이드 베타는 전구 단백질인, 베타 아밀로이드 전구 단백질(베타-APP 또는 APP)의 단백질분해 산물이다.
가족성 조발성 상염색체 우성 형태의 AD는 β-아밀로이드 전구 단백질(β-APP 또는 APP) 및 프레세닐린 단백질 1 및 2에서의 과오 돌연변이(missense mutations)와 연관이 있다. 일부 환자의 경우, 후기 발병 형태의 AD는 아포지단백 E(ApoE) 유전자의 특정 대립유전자와 상관이 있으며, 최근들어, 알파2-마크로글로불린에서의 돌연변이가 AD 집단의 적어도 30%와 관련될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이런 이종원성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 소견을 나타낸다. 유전적 분석은 AD의 논리적인 치료 접근법에 최적의 실마리를 제공하였다. 지금까지 밝혀진 모든 돌연변이는 Abeta-펩티드(Aβ), 특히 Aβ42로 공지된 아밀로이드형성 펩티드의 정량적 또는 정성적 생산에 영향을 미치며, AD의 "아밀로이드 캐스케이드 가설"을 강력하게 뒷받침 한다(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩티드 발생과 AD 병리학 간의 연관 가능성은 Aβ 생산 메카니즘을 더 잘 이해할 필요성이 있음을 강조하며 Aβ 수준을 조절하는 치료적 접근법이 상당히 근거가 있음을 제시한다.
Aβ 펩티드 방출은 각각, Aβ 펩티드의 N-말단(Met-Asp 결합) 및 C-말단(37번-42번 잔기)에서 β- 및 γ-세크레타제 절단으로 불리우는 적어도 두 단백질분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에서, β-세크레타제가 먼저 절단하여, s-APPβ(sβ)를 분비하고 11 kDa 막-결합 카복시말단 단편(CTF)은 남아 있도록 하는 것으로 판명되었다. 후자는 γ-세크레타제에 의한 절단에 이어 Aβ 펩티드를 생성시키는 것으로 판단된다. 더 긴 동형의 Aβ42의 양은 특정 단백질(프레세닐린)에 특정 돌연변이를 가지는 환자에서 선택적으로 증가되며, 이들 돌연변이는 조발성 가족성 알츠하이머병과 연관성이 있다. 따라서, 많은 연구원들은 Aβ42가 알츠하이머병을 발병시키는데 주원인일 것으로 생각하고 있다.
이제, γ-세크레타제 활성이 단일 단백질에서 기인하는 것이 아니라 실제로는 상이한 단백질의 조립체와 관련되어 있음이 명확해 졌다.
감마(γ)-세크레타제 활성은 적어도 4개의 성분, 즉 프레세닐린(PS) 헤테로다이머, 니카스트린, aph-1 및 pen-2를 함유하는 다중단백질 복합체내에 있다. PS 헤테로다이머는 전구 단백질의 세포내 단백질분해(endoproteolysis)에 의해 발생되는 아미노- 및 카복시말단 PS 단편으로 이루어져 있다. 촉매 부위의 두 아스파테이트는 상기 헤테로다이머의 경계면에 존재한다. 최근, 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체로 작용한다고 제시되었다. 감마-세크레타제의 다른 일원의 기능은 알려지지 않았으나, 이들은 모두 활성을 위해 필요하다(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
따라서, 제2 절단-단계의 분자 메카니즘은 현재까지 정의하기 어려운 상태라고 하더라도, γ-세크레타제-복합체는 알츠하이머병의 치료를 위한 화합물을 연구한는데 가장 중요한 표적중 하나가 되고 있다.
촉매 부위를 직접 표적화시키는 것부터 기질-특이적 억제제 및 감마-세크레타제 활성 조절제를 개발하는 것에 이르기까지, 알츠하이머병에 있어서 감마-세크레타제를 표적화하는데 다양한 전략이 제안되었다(Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1,1-6). 이에 따라서, 세크레타제를 표적으로 한 각종 화합물이 개시되었다(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
사실, 이같은 발견은 γ-세크레타제에 대해 특정 NSAID가 효과를 나타낸다는 생화학적 연구에 의해 최근에 지지되었다(Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 및 WO 01/78721 및 US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). AD를 예방 또는 치료하기 위해 NSAID를 사용하는데 나타날 수 있는 제한은 이들의 COX 효소 저해 활성으로, 이는 원치않는 부작용, 및 이들의 낮은 CNS 침투를 불러올 수 있다(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). 보다 최근에, 환자의 1일 활성을 위약 환자보다 유의적으로 향상시키지 못한 것으로 판단되었기 때문에, NSAID R-플루르비프로펜, Cox-저해 활성이 결여된 에난티오머 및 관련 위장 독성이 대규모 III 상 임상실험에서 실패하였다.
WO-2009/032277호는 γ-세크레타제 조절제로 유용한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
WO-2009/050227호는 베타 아밀로이드 펩티드 환원을 억제하기 위한 피리다진 유도체에 관한 것이다.
WO-2004/110350호는 티아졸릴 유도체 및 아밀로이드 베타를 조절하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
US20090062529호는 아밀로이드-β로 인한 신경변성 질환을 치료하는데 효과적인 다환식 신남아미드 유도체에 관한 것이다.
[Journal of Organic Chemistry; vol. 51; no. 16; p. 3228-3231; Matthews, Donald P. et al.]에는 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸을 포함하는 4(5)-시아노이미다졸의 합성 제조방법이 기술되어 있다. 그러나, 이들 화합물에 대한 용도에 대해서는 언급되지 않았다.
γ-세크레타제 활성을 조절하여 AD를 치료하는데 새로운 장을 열어줄 새로운 화합물을 강력히 필요로 하고 있다. 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 해결 또는 개선하거나, 유용한 대안을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규 화합물을 제공하는데 있다.
발명의 설명
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물이 γ-세크레타제 조절제로 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 AD를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이고;
A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; C1-4알킬옥시이며;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 하기 식 (a), (b) 또는 (c)
Figure pct00002
의 헤테로사이클이며;
R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1으로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1으로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐 및 사이클로C3-7알킬은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,
Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 모르폴리닐, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 사이클로C3-7알킬, 사이클로C3-7알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, 하이드록실, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시 및 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이이거나;
Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
Ar2는 퀴놀리닐이며;
La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
p는 1 또는 2이거나; 또는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 화학식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성할 수 있고:
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
-CH=CH-CH=CH- (d-5);
여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 하나 이상의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
(d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기에서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
m은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 3, 4, 5 또는 6이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
각 Ar3은 독립적으로 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는
푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는
1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이고;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
각 R7은 독립적으로 수소, 또는 C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R9는 수소, C1-4아실, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R12는 수소 또는 메틸이나,
단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 시험관내 및 생체내에서 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, AD, 외상성 뇌손상(TBI), 경도 인지장애(MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 AD 또는 베타-아밀로이드 병리를 지닌 기타 질환(예, 녹내장)을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
상기 언급된 화학식 (I)의 화합물의 약리학적 관점에서, 이들은 약제로서 사용하기에 적합할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 AD, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운증후군을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성을 조절하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
이하에 본 발명을 추가로 기재하도록 하겠다. 이후, 본 발명의 상이한 측면이 더욱 상세하게 정의된다. 정의된 각 측면은 달리 명확히 표시되지 않으면, 임의의 다른 측면(들)과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 다른 특징(들)과 조합될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 용어는 문맥에서 달리 언급이 없으면, 다음 정의에 따르는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명에 사용된 용어 "치환된"은 달리 언급이 없거나 문맥상 명확하지 않으면, "치환된"을 사용한 표현에서의 원자 또는 래디칼상에서 하나 이상, 특히 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개의 수소가 제시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하나, 단 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 하며, 또한 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 치료제로 제형화될 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물이어야 함을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 표시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도의 총칭이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 수이다. C1-6 알킬 그룹은 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 특히 바람직하게는 1 내지 3개, 더더욱 특히 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 이 아래 첨자는 언급된 그룹이 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸); 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 4 범위의 수이다. C1-4 알킬 그룹은 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1-4 알킬은 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹이며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
용어 "C1-4아실"은 단독으로 또는 조합으로 카보닐이 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에 결합된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 래디칼을 나타낸다. 적합한 C1-4아실의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소-부티릴을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 특히 C1-4아실은 아세틸이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬옥시"는 식 -ORb의 래디칼을 가리키는 것으로, 여기서 Rb는 C1-6 알킬이다. 적합한 C1-6 알킬옥시의 예로는 메틸옥시(메톡시), 에틸옥시(에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬옥시"는 식 -ORc의 래디칼을 언급하는 것으로, 여기서 Rc는 C1-4 알킬이다. 적합한 C1-4 알킬옥시의 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "C1-6알킬티오"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 그룹, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 네오펜틸티오, sec-펜틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, tert-펜틸티오, 헥실티오 등을 의미한다.
용어 "C1-4알킬설포닐"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬설포닐 그룹, 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐 등을 의미한다.
용어 "C1-4알킬설피닐"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬설피닐 그룹, 예컨대 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 부틸설피닐, 이소부틸설피닐, tert-부틸설피닐 등을 의미한다.
본 출원에서, C2-6알케닐은 이중결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 래디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등이다.
용어 "사이클로C3-7 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 탄소원자수 3 내지 7의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다. 적합한 사이클로C3-7 알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "사이클로C3-7 알킬옥시"는 단독으로 또는 조합하여 포화 사이클로C3-7 알킬-O-를 의미한다. 적합한 사이클로C3-7 알킬옥시의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
특정 구체예에 있어서, 사이클로C3-7알킬은 사이클로C3-6알킬로 한정된다. 다른 특정 구체예에 있어서 사이클로C3-7알킬옥시는 사이클로C3-6알킬옥시로 한정된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4알칸디일"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸렌 또는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일 등을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6알칸디일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸렌 또는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알칸디일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등을 의미한다.
특정 구체예에 있어서, C2-6알칸디일은 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 및 헥산-1,6-디일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
특정 구체예에 있어서, C1-4알칸디일, C1-6알칸디일 및 C2-6알칸디일은 이가의 직쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알켄디일"은 하나의 이중 결합과 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 1,2-에텐디일, 2-프로펜디일, 3-부텐디일, 2-펜텐디일, 3-펜텐디일, 3-메틸-2- 부텐디일 등을 의미한다.
특정 구체예에 있어서, C2-6알켄디일은 하나의 이중 결합과 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다.
용어 "티오페닐"은 "티에닐"과 동일한 의미이다.
용어 "옥소피리디닐"은 부분 수소화된 옥소 치환 피리디닐 유도체, 예를 들어, 1,6-디하이드로-6-옥소-3-피리디닐 및 1,2-디하이드로-2-옥소-3-피리디닐 등을 의미한다. 상기 부분 수소화된 피리디닐 유도체는 치환체, 예를 들어, 메틸로 추가 치환되어 예를 들면, 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 및 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐 등의 부분들을 생성할 수 있다.
La, Lb 또는 Lc가 예를 들어 NR9-C1-4알칸디일로 정의된 경우, 이는 NR9의 질소가 헤테로사이클릭 환 (a), (b) 또는 (c) 각각에 결합되고, C1-4알칸디일이 R5a, R5b 또는 R5c 부분 각각에 결합됨을 의미한다
La, Lb 또는 Lc가 예를 들어 NR12-(C=O)로 정의된 경우, 이는 NR12의 질소가 헤테로사이클릭 환 (a), (b) 또는 (c) 각각에 결합되고, (C=O)가 R5a, R5b 또는 R5c 부분 각각에 결합됨을 의미한다.
본 발명 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc.의 명명 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 이용하여 CAS(Chemical Abstracts Service) 지침에 따른 명명 규칙에 따라 생성된 것이다.
호변이성체의 경우, 달리 표시되지 않은 호변이성체도 본 발명의 범주내에 포함됨이 명백하다.
임의 구성에 있어서 임의 변수가 복수로 일어날 경우, 각 정의는 독립적이다.
화학식 (I)와 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체이성체 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며 입체이성체로 존재할 수 있음이 이해될 것이다.
상기 사용된 용어 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 의미한다. 달리 언급하거나 표시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타낸다. 더욱 상세하게, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분) 포화 래디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체는 본 발명의 범주내에 포함된다.
특정 입체이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체(들)를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다.
치료상의 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대 이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하거나, 정제하는데 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되거나 그렇지 않은 염 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하도록 정의된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적으로 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 수득할 수 있다. 적절한 산으로는 예를 들어, 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 유기산, 예로서, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등이 있다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 무독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민(예, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4종의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린)과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 있다. 반대로, 상기 염 형태를 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태뿐만 아니라 이들의 염도 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이다.
후술하는 방법으로 제조되는 화학식 (I)의 화합물은 업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 방법은 키랄 정지 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 이때의 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 수순한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 출원에서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 화학 원소의 모든 동위원소 조합을 포함하도록 의도된다. 본 출원에서, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 화학 원소는 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급되는 경우, 이는 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 가리키는 것으로 이해하여야 한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 방사성표지 화합물로도 불리는 방사성 화합물을 비롯하여, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동원원소 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 동위원소중 하나로 대체되어 있다. 용어 "방사성표지 화합물"은 방사성 원자를 적어도 하나 함유하는, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물을 양전자 또는 감마선 방출 방사성 동위원소로 표지할 수 있다. 방사성리간드-결합 기술의 경우, 3H-원자 또는 125I-원자가 대체될 원자로 선택된다. 영상화의 경우, 가장 일반적으로 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들은 모두 가속화제로 생산된 것이며 반감기는 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소는 반감기가 짧기 때문에, 이들 생산 장소에 가속화제가 있는 곳에서만 이들의 이용이 가능하며, 따라서 이들의 사용이 제한된다. 이들 중에서 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이들의 생산, 분리 및 분자로의 도입은 당업자들에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐 그룹으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹으로부터 선택된다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용되는 단수는 또한 달리 명확히 표시되지 않으면 복수도 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나의 화합물 또는 복수개의 화합물을 의미한다.
상술된 용어 및 명세서에 사용된 그밖의 다른 용어는 당업자들에 주지의 것이다.
이하, 본 발명 화합물의 바람직한 특징이 기술된다.
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소 또는 C1-4알킬옥시이며;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 하기 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이며:
Figure pct00003
R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실, 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실, 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 사이클로C3-7알킬은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이거나; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
p는 1 또는 2를 나타내거나;
또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 화학식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성할 수 있고:
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); 또는
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4);
여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 CH2 그룹상에서 Ar3, C1-4아실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
(d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
m은 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
각 Ar3은 독립적으로는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐;
푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는
1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이고;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R9는 수소, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이나,
단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외되는,
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
다른 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소 또는 C1-4알킬옥시이고;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 하기 식 (a) (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이며:
Figure pct00005
R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 독립적으로 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 피리디닐, 옥소피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체체에 의해 임의로 치환되며;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5a, R5b 또는 R5c는 각각 독립적으로 수소; 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2이며;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 각 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐은 독립적으로 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 각 Ar2는 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐, 옥소피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나;
또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 식 -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, -(CH2)n-Y-(CH2)m-n-, -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r-, -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r-의 2가 래디칼을 형성할 수 있고, 상기 2가 래디칼은 메틸렌 그룹상에서 또는 경우에 따라 Y-부분상에서 Ar3, C1-4아실, 또는 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 상기 2가 래디칼은 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Y는 직접결합, NH 또는 O이며;
m은 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
Ar3은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐, 옥소피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R6b 또는 R6c는 각각 독립적으로는 수소 또는 메틸이고;
La, Lb 또는 Lc는 각각 독립적으로는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; 또는 할로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 탄소 원자에 결합된 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 임의로 대체될 수 있고;
p는 1 또는 2를 나타내며;
R9는 수소 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이나;
단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외된다.
본 발명의 일 구체예는
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이고;
A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이며;
R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐 및 사이클로C3-7알킬은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 모르폴리닐, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 사이클로C3-7알킬, 사이클로C3-7알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, 하이드록실, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된디]; 또는 퀴놀리닐이고;
La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R9는 수소, C1-4아실, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R12는 수소 또는 메틸이나;
단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외되는
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며;
A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이며;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 식 (a) 또는 (c)의 헤테로사이클이며;
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식을 가지는 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하고:
-(CH2)m-n-Y-CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
-CH=CH-CH=CH- (d-5);
여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
(d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
m은 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
각 Ar3은 독립적으로 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는
1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이고;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R11은 수소 또는 C1-4알킬인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2는 CR3 또는 N이고; 여기서 R3은 수소 또는 C1-4알킬옥시이며;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이며;
R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c는 수소; 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2이며;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 사이클로C3-7알킬은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일을 나타내거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R9는 수소 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외되는
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소 또는 C1-4알킬옥시이고;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 식 (a) 또는 (c)의 헤테로사이클이며;
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하고:
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); 또는
-(CH2)n-Y-((CH2)m-N- (d-2); -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4);
여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 CH2 그룹상에서 Ar, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
(d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
m은 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내며;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
각 Ar3은 독립적으로는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는
1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이며;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이고;
A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이며;
R4a는 수소; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 사이클로C3-7알킬, 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4c는 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 C1-6알킬이며;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 C1-6알킬이며;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐 및 사이클로C3-7알킬은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,
Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 모르폴리닐, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 사이클로C3-7알킬, 사이클로C3-7알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, 하이드록실, C1-4알킬옥시, 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시 및 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 Ar2는 퀴놀리닐이고;
La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이며; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고;
p는 1 또는 2를 나타내거나;
또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하며:
(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
-CH=CH-CH=CH- (d-5);
여기에서,
(d-1) 또는 (d-2)는 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
특히, (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되며; (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고; (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환되며;
더욱 특히 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-는 -CH(Ar3)-(CH2)2-, -CH(Ar3)-(CH2)3-, -CH(Ar3)-(CH2)4-, -N(Ar3)-(CH2)3-, -CH(Ar3)-N(CH3)-(CH2)2-, -CH(Ar3)-N(아세틸)-(CH2)2-, -CH(Ar3)-NH-(CH2)2-, -CH(Ar3)-O-(CH2)2-, -CH(Ar3)-O-(CH2)3, -C(Ar3)=CH-CH=CH-, -C(NR11-Ar3)=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=C(Ar3)-, -N=C(Ar3)-CH=CH-, -CH=N-CH=C(Ar3)-, -(CH2)3-CH(Ar3)-, -CH(Ar3)-(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(Ar3)-CH(CH3)-(CH2)2- 또는 -C(Ar3)=N-CH=CH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
m은 3, 4, 5 또는 6; 특히 3, 4 또는 5를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3; 특히 0, 1 또는 2; 더욱 특히 0 또는 1; 또한 더욱 특히 0 또는 2를 나타내며;
q는 3, 4, 5 또는 6; 특히 3을 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3; 특히 3을 나타내며;
각 Ar3은 독립적으로 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
R9는 수소, C1-4아실, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R12는 수소 또는 메틸인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며;
A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시고;
A3은 CH 또는 CF이며;
A4는 CH이나;
단, A1이 N이면, A2는 CR3b이고, A2가 N이면, A1은 CR3a이며;
Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이고;
R4a는 수소; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R4c는 Ar1 또는 C1-6알킬이고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
R5a, R5b 및 R5c는 수소; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 C1-6알킬이고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일 및 사이클로C3-7알킬은 C1-4아실, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 하나 이상의 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,
Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 할로, 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; Ar2는 피리디닐 및 피라졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 Ar2는 퀴놀리닐이고;
La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이며; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있거나;
또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하며:
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-CH=CH- (d-5);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8);
여기에서,
(d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체에 의해 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환되며; (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고;
특히, (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체에 의해 치환되며, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 추가 치환되거나; 또는 (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 CH2 그룹상의 치환체없이 1,5-펜탄디일로 대체되고; (d-5), (d-7) 또는 (d-8)은 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환되며;
Y는 직접결합, NR10 또는 O이고; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
m은 3, 4, 5 또는 6; 특히 3, 4 또는 5를 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3; 특히 0, 1 또는 2; 또한 특히 0 또는 1; 또한 특히 0 또는 2를 나타내고;
q는 3, 4, 5 또는 6; 특히 3을 나타내며;
r은 0, 1, 2 또는 3; 특히 3을 나타내고;
각 Ar3은 독립적으로는 할로, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
각 R7은 독립적으로 C1-4아실 또는 C1-4알킬이며;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이며;
R11은 수소이고;
R12는 수소인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는
R1이 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며;
A2는 CR3 또는 N이고; 여기서 R3은 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이며;
A3은 CH 또는 CF이고;
A4는 CH이나;
단, A1이 N이면, A2는 CR3b이고, A2가 N이면, A1은 CR3a이며;
Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이고;
R4a는 수소; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R4c는 Ar1 또는 C1-6알킬이고;
R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
R5a, R5b 및 R5c는 수소; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 C1-6알킬이고;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 및 사이클로C3-7알킬은 C1-4아실, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 하나 이상의 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,
Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 할로, 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나;
Ar2는 피리디닐 및 피라졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는
Ar2는 퀴놀리닐이고;
La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이며; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
각 R7은 독립적으로 C1-4아실 또는 C1-4알킬이며;
각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이며;
R12는 수소인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는
R1은 수소 또는 또는 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며;
A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
A3은 CH 또는 CF이며;
A4는 CH이나;
단, A1이 N이면, A2는 CR3b이고, A2가 N이면, A1은 CR3a이며;
Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이고;
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하며;
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-CH=CH- (d-5);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8);
여기서 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체에 의해 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되며; (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고;
특히 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환되며, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 추가 치환되거나; 또는 (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 CH2 그룹상의 치환체없이 1,5-펜탄디일로 대체되고; 여기서 (d-5), (d-7) 또는 (d-8)은 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환되며;
Y는 직접결합, NR10 또는 O이고; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
m은 3, 4, 5 또는 6; 특히 3, 4 또는 5; 더욱 특히 3 또는 4를 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3; 특히 0, 1 또는 2; 또한 특히 0 또는 1; 또한 특히 0 또는 2를 나타내고;
q는 3, 4, 5 또는 6; 특히 3을 나타내며;
r은 0, 1, 2 또는 3; 특히 3을 나타내고;
각 Ar3은 독립적으로는 할로, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
R11은 수소인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 하기 제한 중 하나, 경우에 따라 그 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) A1은 CR3a 또는 N이고; 여기서 R3a는 수소; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며; 특히 R3a는 수소; 시아노; 메틸; 또는 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸이고;
(ii) A3은 CH 또는 CF이고;
(iii) A4는 CH이고;
(iv) 단, A1이 N이면, A2는 CR3b이고, A2가 N이면, A1은 CR3a이며;
(v) R4a는 수소; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
(vi) R4c는 Ar1 또는 C1-6알킬이고;
(vii) R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고; 특히 각 Ar1은 독립적으로 플루오로, 및 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(viii) R5a, R5b 및 R5c는 수소; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 C1-6알킬이고;
(ix) R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 각 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일 및 사이클로C3-7알킬은 독립적으로 C1-4아실, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 하나 이상의 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
(x) R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,
Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 할로, 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나;
Ar2는 피리디닐 및 피라졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는
Ar2는 퀴놀리닐이고;
(xi) La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
특히 La, Lb 및 Lc는 직접결합; 1,2-에텐디일; 카보닐; O; S; NR9; NR9-메틸렌; NR9-에틸리덴; C1-4알칸디일-NR9; (C=O)-NR12; 또는 C1 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸렌이고; 상기 메틸렌에서 두 제미널 수소 원자는 1,2-에탄디일로 대체될 수 있고;
(xii) -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성할 수 있고:
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-CH=CH- (d-5);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8);
(xiii) (d-1) 또는 (d-2)는 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, Ar3, 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 여기서 (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고; 특히 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되고; (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고;
더욱 특히 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환되고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되고; 더욱 특히 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환되고, 임의로 동일한 CH2 그룹은 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되고; 더 더욱 특히 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환되고;
(xiv) (d-5), (d-7) 또는 (d-8)은 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상, 특히 하나의 치환체로 치환되고;
(xv) Y는 직접결합, NR10 또는 O이고; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 C1-4알킬; 특히 R10은 수소, Ar3, 아세틸, 또는 메틸이고;
(xvi) m은 3, 4, 5 또는 6; 특히 3, 4 또는 5를 나타내고;
(xvii) n은 0, 1 또는 2; 특히 0 또는 2; 또한 특히 0 또는 1; 더욱 특히 0을 나타내고;
(xviii) q는 3, 4, 5 또는 6; 특히 3을 나타내고;
(ixx) r은 3을 나타내고;
(xx) 각 Ar3은 독립적으로 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
특히 각 Ar3은 독립적으로는 할로, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
더욱 특히 각 Ar3은 독립적으로는 클로로, 플루오로, 사이클로프로필, 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 메톡시 및 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(xxi) 각 R7은 독립적으로 C1-4아실 또는 C1-4알킬; 특히 아세틸 또는 메틸이고;
(xxii) R11은 수소이고;
(xxiii) R9는 수소, C1-4아실, 또는 C1-4알킬이고;
(xxiv) R12는 수소이다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) R1은 C1-4알킬이고;
(ii) R2는 수소이고;
(iii) X는 CH 또는 N이고;
(iv) A1은 CR3a 또는 N이고; 여기서 R3a는 수소 또는 C1-4알킬옥시이고;
(v) A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소 또는 C1-4알킬옥시이고;
(vi) A3 및 A4는 CH이고;
(vii) Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이고;
(viii) R4a는 수소; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 C1-6알킬이고;
(ix) R4c는 Ar1 또는 C1-6알킬이고;
(x) Ar1은 할로 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(xi) R5a는 수소; C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 하나 이상의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐; 또는 Ar2이고;
(xii) R5b는 하나 이상의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐; 또는 Ar2이고;
(xiii) R5c는 C1-6알킬; 또는 Ar2이고;
(xiv) Ar2는 할로, C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(xv) La는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; NR9; NR9-C1-4알칸디일; 또는 C1-6알칸디일이고, 여기서 두 제미널 수소 원자는 임의로 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(xvi) Lb는 직접결합; C2-6알켄디일; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-6알칸디일이고, 여기서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(xvii) Lc는 직접결합이고;
(xviii) 또는 -La-R5a 및 R4a는 함께, 식 (d-2) 또는 (d-3)의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a-을 형성하고, 여기서 (d-2) 또는 (d-3)은 메틸렌 그룹상에서 1 또는 2개, 특히 1개의 Ar3 치환체로 치환될 수 있고;
(ixx) Y는 직접결합, 또는 NR10이고; 여기서 R10은 수소 또는 Ar3이고;
(xx) m은 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
(xxi) n은 0을 나타내고;
(xxii) q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;
(xx) r은 3을 나타내고;
(xxi) 각 Ar3은 독립적으로는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(xxii) R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
(xxiii) R9는 수소 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) R1은 수소 또는 메틸; 특히 메틸이고;
(ii) R2는 수소 또는 메틸; 특히 수소이고;
(iii) X는 CH 또는 N이고;
(iv) A1은 CR3a 또는 N이고; 여기서 R3a는 수소 또는 메톡시이고;
(v) A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소, 플루오로 또는 메톡시; 특히 수소 또는 메톡시이고;
(vi) A3 및 A4는 CH이고;
(vii) R4a는 수소; 사이클로펜틸; Ar1; 또는 플루오로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 사이클로프로필 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 R4a는 수소; 사이클로펜틸; Ar1; 메틸, 또는 이소프로필이고;
(viii) R4c는 Ar1; 메틸, 또는 n-프로필이고;
(ix) Ar1은 플루오로 및 플루오로중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(x) R5a는 수소; 메틸; 이소프로필; 사이클로헥실; 하나 이상의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐; 또는 Ar2이고;
(xi) R5b는 하나 이상의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐; 또는 Ar2이고;
(xii) R5c는 메틸; 이소부틸; 또는 Ar2이고;
(xiii) R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,
Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 아세틸, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 테트라하이드로푸라닐옥시, 플루오로, 메톡시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 플루오로, 하이드록실 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나;
Ar2는 피리디닐 및 피라졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 클로로, 메톡시, 및 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
Ar2는 2-퀴놀리닐이고;
특히, Ar2는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 더욱 특히 플루오로, 클로로, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(xiv) La는 직접결합; 1,2-에텐디일; 카보닐; NR9; NR9-C1-4알칸디일; 또는 메탄디일이고, 여기서 두 제미널 수소 원자는 임의로 1,2-에탄디일 또는 메탄디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 1,2-에탄디일로 대체될 수 있거나, 또는 또한 특히 두 제미널 수소 원자는 메탄디일로 대체될 수 있고;
(xv) L은 직접결합; 1,2-에텐디일; NR9; NR9-메탄디일; 메탄디일이고, 여기서 두 제미널 수소 원자는 임의로 1,2-에탄디일 또는 메탄디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 1,2-에탄디일로 대체될 수 있거나, 또는 또한 특히 두 제미널 수소 원자는 메탄디일로 대체될 수 있고;
(xvi) Lc는 직접결합이고;
(xvii) 또는 -La-R5a 및 R4a는 함께, 식 (d-2) 또는 (d-3)의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a-을 형성하고, 여기서 (d-2) 또는 (d-3)는 메틸렌 그룹상에서 1 또는 2개, 특히 1개의 Ar3 치환체로 치환될 수 있고;
(xviii) Y는 직접결합, 또는 NR10이고; 여기서 R10은 수소 또는 Ar3이고;
(ixx) m은 3 또는 4이고;
(xx) n은 0이고;
(xxi) q는 3이고;
(xxii) r은 3이고;
(xxiii) Ar3은 하나 이상의 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
(xxiv) 각 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
(xxv) R9는 수소, 아세틸 또는 메틸; 특히 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시 및 C1-6알킬티오로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 더욱 특히 R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-6알킬옥시, 및 C1-6알킬티오로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 더 더욱 특히 R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-6알킬옥시, 및 C1-6알킬티오로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
(ii) R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 및 -O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, 및 C1-6알킬티오로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 더욱 특히 R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-6알킬옥시, 및 C1-6알킬티오로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 더 더욱 특히 R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-6알킬옥시 및 C1-6알킬티오로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
(iii) R5a, R5b 및 R5c는 수소; 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-6알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; 특히 R5a, R5b 및 R5c는 수소; 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실, 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 더욱 특히 R5a, R5b 및 R5c는 수소; C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; 더 더욱 특히 R5a, R5b 및 R5c는 수소; C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐이고;
(iv) La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-6알칸디일이거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
특정 구체예에 있어서 La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 또는 NR9-C1-4알칸디일이고;
다른 특정 구체예에 있어서 La, Lb 및 Lc는 직접결합 또는 C2-6알켄디일이고;
더욱 특히 La, Lb 및 Lc는 직접결합 또는 NR9-C1-4알칸디일; 더 더욱 특히 La, Lb 및 Lc는 직접결합이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
Het1은 식 (a) 또는 (c)의 헤테로사이클이고;
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하고:
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); 또는
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4)
여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 CH2 그룹상에서 Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) La, Lb 및 Lc는 C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
특히 La, Lb 및 Lc는 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; 또는 C1-6알칸디일이고;
(ii) -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 2가 래디칼을 형성하지 않으며;
(iii) R4a는 Ar1 또는 Ar1, 사이클로C3-7알킬 및 OAr1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 R4a는 Ar1, 사이클로C3-7알킬 및 OAr1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 더욱 특히 R4a는 하나 이상의 Ar1 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
(iv) R4c는 Ar1 또는 Ar1, 사이클로C3-7알킬 및 OAr1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 R4a는 Ar1, 사이클로C3-7알킬 및 OAr1로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 더욱 특히 R4a는 하나 이상의 Ar1 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
(v) R5a, R5b 및 R5c는 Ar2이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) R1은 수소 또는 메틸이고;
(ii) R2는 수소 또는 메틸이고;
(iii) X는 CH이고;
(iv) A1은 C-O-CH3이고;
(v) A2는 CH 또는 N이고;
(vi) Het1은 식 (a)의 헤테로사이클이고;
(vii) Y는 직접결합이고;
(viii) Ar3은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) La, Lb 및 Lc가 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; 또는 C1-6알칸디일이면, R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 및 0-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; 또는 할로, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로 C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R5a, R5b 및 R5c는 수소; 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실, 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬이고;
(ii) R4a가 Ar1에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이면, La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-6알칸디일이거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(iii) R4c가 Ar1에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이면, La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-6알칸디일이거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(iv) R5a, R5b 또는 R5c가 Ar2이면, La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-6알칸디일이거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고, 특히 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) R1은 C1-4알킬, 특히 메틸이고;
(ii) R2는 수소이고;
(iii) X는 CH이고;
(iv) A1은 CR3a이고; 여기서 R3a는 C1-4알킬옥시, 특히 메톡시이고;
(v) A2는 CH 또는 N; 특히 N이고;
(vi) A3 및 A4는 CH이고;
(vii) Het1은 식 (a)의 헤테로사이클이고; 여기서
R4a는 C1-6알킬, 특히 메틸이고;
R5a는 할로, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
특히 R5a는 할로, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
다른 특정 구체예에서 R5a는 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
또 다른 특정 구체예에서 R5a는 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
La는 NH이거나;
또는 -La-R5a 및 R4a는 함께, 식 (d-1) 또는 (d-2); 특히 (d-1)의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a-을 형성하고, 여기서 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 하나의 Ar3 치환체에 의해 치환될 수 있고;
Y는 결합 또는 O이고;
m은 3, 4, 5 또는 6; 특히 3, 4 또는 5, 더욱 특히 3 또는 4를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3; 특히 0, 1 또는 2; 더욱 특히 0 또는 2; 또한 더욱 특히 0 또는 1을 나타내고;
Ar3은 트리플루오로메틸, 할로, C1-4알킬 및 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고; 특히 Ar3은 트리플루오로메틸, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
R1이 C1-4알킬, 특히 메틸이고;
R2는 수소이며;
X는 CH이고;
A1은 CR3a이고; 여기서 R3a는 C1-4알킬옥시, 특히 메톡시이며;
A2는 CH 또는 N; 특히 N이고;
A3 및 A4는 CH이며;
Het1은 식 (a)의 헤테로사이클이고;
여기서,
R4a는 C1-6알킬, 특히 메틸이며;
R5a는 할로, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
특히 R5a는 할로, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
다른 특정 구체예에서 R5a는 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
또 다른 특정 구체예에서 R5a는 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
La는 NH인
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 Het1이 식 (a)의 헤테로사이클이고; 여기서 -La-R5a 및 R4a는 함께, 식 (d-1) 또는 (d-2); 특히 (d-1)의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a-을 형성하며; (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 하나의 Ar3 치환체로 치환될 수 있고; Y는 결합 또는 O이며; m은 3, 4, 5 또는 6; 특히 3, 4 또는 5, 더욱 특히 3 또는 4를 나타내고; n은 0, 1, 2 또는 3; 특히 0, 1 또는 2; 더욱 특히 0 또는 2; 또한 더욱 특히 0 또는 1을 나타내며; Ar3은 트리플루오로메틸, 할로, C1-4알킬, 및 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고; 특히 Ar3은 트리플루오로메틸, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 모르폴리닐, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 사이클로C3-7알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, 하이드록실, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고; 특히 Ar2는 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 하나 이상의 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A1은 CR3a 또는 N이고; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며; A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이며; A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4중 최대 두개만이 N이고; A1, A2, A3 및 A4의 적어도 하나는 CH가 아닌 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A1은 CR3a 또는 N, 특히 CR3a이고; 여기서 R3a는 C1-4알킬옥시, 특히 R3a는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 각 Ar3은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 각 Ar3은 독립적으로는 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이거나; 또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 임의의 다른 하위그룹에 정의된 바와 같은 2가 래디칼을 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 사이클로C3-7알킬은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있거나; 또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 식 -(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); 또는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4)의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고; 여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 CH2 그룹상에서 Ar3, C1-4아실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며; (d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 특히 (d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 치환되지 않으며; 각 Ar3은 독립적으로 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 La, Lb 및 Lc가 직접결합인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 La, Lb 및 Lc가 NH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 La, Lb 및 Lc가 NH이거나; 또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 임의의 다른 하위그룹에 정의된 바와 같은 2가 래디칼을 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 La, Lb 및 Lc의 정의에서, C1-6알칸디일 부분에 있는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일, 특히 1,2-에탄디일로 대체될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일, 특히 1,2-에탄디일로 대체될 수 있거나; 또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 임의의 다른 하위그룹에 정의된 바와 같은 2가 래디칼을 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 임의의 다른 하위그룹에 정의된 바와 같은 2가 래디칼을 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 2가 래디칼을 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
상기 임의 구체예에서 임의의 2가 래디칼, 특히 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-는 임의의 다른 구체예에 기술된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 2가 래디칼을 형성하지 않는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
La, Lb 및 Lc는 NH이거나; 또는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
-CH=CH-CH=CH- (d-5)
의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하고;
여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
(d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 식 (d-1), (d-2), (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9); 특히 (d-1), (d-2), (d-5), (d-7) 또는 (d-8); 더욱 특히 (d-1) 또는 (d-2)의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고; 상기 2가 래디칼은 임의의 다른 구체예에 기술된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 식 (d-1), (d-2), (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9); 특히 (d-1), (d-2), (d-5), (d-7) 또는 (d-8); 더욱 특히 (d-1) 또는 (d-2)의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고, 여기에서 (d-1) 또는 (d-2)는 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; 특히 (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환체에 의해 치환되고; (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일, 특히 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고; (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 특히 (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 하기 식
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
-CH=CH-CH=CH- (d-5)
의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고,
여기서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
(d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 하기 식
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
-CH=CH-CH=CH- (d-5)
의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고,
여기서, (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고 (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 하기 식
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
-CH=CH-CH=CH- (d-5)
의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고,
여기서, (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
(d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
(d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 하기 식
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-CH=CH- (d-5);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8);
의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고,
여기서, (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
특히, (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환되고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 추가 치환되고;
(d-5), (d-7) 또는 (d-8)은 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 식 -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -1,2-벤젠디일-(CH2)3-, -NR10-(CH2)3-, -(CH2)-NR10-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)3-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, 또는 -CH=N-CH=CH-; 특히 -(CH2)4- 또는 -(CH2)-O-(CH2)2-의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고, 상기 2가 래디칼은 임의의 다른 구체예에 기술된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 식 -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -1,2-벤젠디일-(CH2)3-, -NR10-(CH2)3-, -(CH2)-NR10-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)3-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, 또는 -CH=N-CH=CH-; 특히 -(CH2)4- 또는 -(CH2)-O-(CH2)2-의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고; 여기서, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, NR10-(CH2)3-, -(CH2)-NR10-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)3- 또는 -1,2-벤젠디일-(CH2)3-은 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고; -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -NR10-(CH2)3-, -(CH2)-NR10-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-O-(CH2)3-에서 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고; -1,2-벤젠디일-(CH2)3-은 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH- 또는 -CH=N-CH=CH-는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 식 -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -1,2-벤젠디일-(CH2)3-, -NR10-(CH2)3-, -(CH2)-NR10-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)3-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, 또는 -CH=N-CH=CH-; 특히 -(CH2)4- 또는 -(CH2)-O-(CH2)2-의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고 여기서, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -NR10-(CH2)3-, -(CH2)-NR10-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-O-(CH2)3-은 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환되고, 임의로 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되거나; -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -NR10-(CH2)3-, -(CH2)-NR10-(CH2)2-, -(CH2)-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-O-(CH2)3-, 특히 -(CH2)5-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)3-에서 두 제미널 수소 원자는 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고; -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH- 또는 -CH=N-CH=CH-는 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 하기 식
-(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-CH=CH- (d-5);
-(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7); 또는
-1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8);
의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하고;
여기서, (d-1), (d-2) 또는 (d-3)은 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, Ar3 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
특히, (d-1), (d-2) 또는 (d-3)은 1 또는 2개의 CH2 그룹상에서 하이드록실, Ar, 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
(d-5), (d-7) 또는 (d-8)은 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
-La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c가 함께, 식 -CH(Ar3)-(CH2)2-, -CH(Ar3)-(CH2)3-, -CH(Ar3)-(CH2)4-, -N(Ar3)-(CH2)3-, -CH(Ar3)-N(CH3)-(CH2)2-, -CH(Ar3)-N(아세틸)-(CH2)2-, -CH(Ar3)-NH-(CH2)2-, -CH(Ar3)-O-(CH2)2-, -CH(Ar3)-O-(CH2)3, -C(Ar3)=CH-CH=CH-, -C(NR11-Ar3)=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=C(Ar3)-, -N=C(Ar3)-CH=CH-, -CH=N-CH=C(Ar3)-, -(CH2)3-CH(Ar3)-, -CH(Ar3)-(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(Ar3)-CH(CH3)-(CH2)2- 또는 -C(Ar3)=N-CH=CH-; 특히 -CH(Ar3)-(CH2)3- 또는 -CH(Ar3)-O-(CH2)2-의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하는
화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c가 임의의 다른 구체예에 기술되어 있는 치환체에 의해 추가 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 "하나 이상의 CH2 그룹상에서"라는 표현이 "1 또는 2개의 CH2 그룹상에서"로 한정되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피리디닐이 특히 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 퀴놀리닐이 특히 2-퀴놀리닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자가 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 Het1이 식 (a)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 Het1이 식 (b)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 Het1이 식 (c)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A1이 CR3a인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A1이 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A2가 CR3b인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A2가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A3이 CH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A3이 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A4가 CH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A4가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A3 및 A4가 각각 독립적으로 CH 또는 CF인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 A1, A2, A3 및 A4의 적어도 하나가 CH가 아닌 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R3a가 수소 또는 C1-4알킬옥시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 Y가 NH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) R7은 C1-4알킬;
(ii) R8은 C1-4알킬.
본 발명의 또 다른 구체예는 R9가 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 r이 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은
5-[6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-피리디닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.2HCl,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4,5-디메틸-1H-이미다졸,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-4-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸,
2-[2-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸,
1-[2-메톡시-4-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,4-디메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,5-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-페닐-5-프로필-1H-이미다졸,
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-IH-1,2,4-트리아졸,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
4-[5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,6-디메틸-모르폴린 (CIS),
5-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-사이클로헥실-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸,
4-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,6-디메틸-모르폴린 (CIS),
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(3-메톡시페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
5-사이클로헥실-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
6-[3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-메톡시-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리딘,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
3-(2-클로로페닐)-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N,1-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N,1-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4,5,6,7-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
3-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
6,7-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-a][2]벤즈아제핀,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸.2HCl,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸.2HCl,
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸.HCl,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(1-메틸에틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸.HCl,
(4-플루오로페닐)[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-메타논,
1-사이클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸.2HCl,
2-메톡시-6-[1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리딘.2HCl,
1-[2-메톡시-4-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸.1.3HCl.H2O,
6',7'-디하이드로-2'-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-스피로[사이클로헥산-1,8'(5H)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘],
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸.2HCl,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸.2H2O.0.8HCl,
3-(5-클로로-2-메틸페닐)-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페녹시)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페녹시)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-IH-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸.1.2HCl.1.6H2O,
5',6'-디하이드로-2'-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-스피로[사이클로헥산-1,7'(8H)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘].1.8HCl.2.2H2O,
5-(2-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
3-(5-클로로-2-메틸페닐)-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(2-클로로페녹시)-3-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
8-(2-클로로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
4-[1-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-모르폴린,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
9-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5H,9H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀,
6,7-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5H,9H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀,
8-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
1-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-3-페닐-피페리딘.HCl,
3-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1,2,3,4-테트라하이드로-2-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-이소퀴놀린,
1-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-페닐-피페리딘,
1-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-3-페닐-피페리딘.2.5H2O.1.5HCl,
N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-(트리플루오로메틸)-4-피리딘아민,
2-메톡시-6-[1-(1-메틸에틸)-5-(3-페닐-1-피페리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리딘.HCl,
8-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(3-클로로페닐)-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-아민,
N-(3-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4,5,6,7-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘,
N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피롤리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸.2HCl.2.5H2O,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-(5-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1,2,3,4-테트라하이드로-2-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-이소퀴놀린.HCl,
(8R)-8-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-8-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
1-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-3-(트리플루오로메틸)-피페리딘.1.8HCl.1.5H2O,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7-메틸-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
7-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-벤조니트릴,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2,5-디클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1-메틸-3-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-3-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
8-(3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
7-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진,
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-3-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1,3-벤젠디아민, 4-플루오로-N3-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-N1,N1-디메틸-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민.2HCl,
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
8-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-사이클로헥실-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸,
N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5-[5-클로로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸,
8-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민,
N-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-3-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-1H-1,2,4-트리아졸.2HCl.H2O,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-(4,5-디플루오로-2-요오도페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-벤조니트릴,
N-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(3,5-디클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(4,5-디플루오로-2-요오도페닐)-N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
8-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-(1-피롤리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸,
N-[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-3-피리딘아민,
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4-플루오로-3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-벤조니트릴,
N-(2,3-디클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-6-메틸 3-피리딘아민,
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-플루오로-4-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-벤조니트릴,
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-3-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴,
5-플루오로-2-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-벤조니트릴,
5-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-1-메틸-2(1H)-피리디논,
N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-메틸-4-피리딘아민,
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
(8R)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민.2HCl.1.4H2O,
N-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5-[5-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-벤조니트릴,
N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-N-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-[1-메틸-5-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-벤조니트릴,
N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-브로모페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민.2HCl.H2O,
N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딘아민,
2-클로로-N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-피리딘아민,
3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-1-메틸-2(1H)-피리디논,
N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2,5-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[4-플루오로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[4,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
6,7,8,9-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]아제핀,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
2-메톡시-N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-3-피리딘아민,
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
2-플루오로-3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-벤조니트릴,
N-[4-플루오로-3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]페닐]-아세트아미드,
N-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(2-메톡시에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]페닐]-아세트아미드,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2,6-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-IH-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민,
N-(2-플루오로페닐)-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민.HCl,
[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일][3-(트리플루오로메틸)페닐]-메타논,
6-[1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리딘,
3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-N-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민.HCl,
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5-[1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸,
(8R)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (CIS),
N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-알파-메틸-1-(1-메틸에틸)-알파-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-메탄올,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-(메톡시메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민.HCl.0.12H2O,
1-에틸-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-알파,알파-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올,
5-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-프로판니트릴,
N-[2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (TRANS),
N-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-에톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4-메톡시-2-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-벤젠메탄올,
8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
8-(2,4-디플루오로페닐)-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
1-[4-플루오로-3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]페닐]-에타논,
N-(2,5-디메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-[4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1-에틸-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-(1-메틸에틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올,
N-[2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[2-플루오로-3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1-메틸-3-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4-플루오로-3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-알파,알파-디메틸-벤젠메탄올,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-3-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[2-플루오로-3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-알파,알파-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-메탄올,
N-[2-플루오로-5-(1-메틸에톡시)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
(8R)-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
(8S)-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
(8R)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8R)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.HCl,
(8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.HCl,
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
4-플루오로-3-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드,
N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-메탄아민,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1-아세틸헥사하이드로-4-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-1,4-디아제핀.HCl.H2O,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-3-[6-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
(8R)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
(8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
(8R)-8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
(8S)-8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
1-[2-[[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]페닐]-에타논.HCl,
3,4-디하이드로-4-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2H-1,4-벤족사진.2HCl.H2O,
2-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-퀴놀린,
2,3,4,5-테트라하이드로-5-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1,5-벤족사제핀,
N-[4-에톡시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-메탄올,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드,
N-[2-플루오로-5-(메틸설피닐)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(메톡시메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-N,1-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
(8R)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8R)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.HCl,
(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.HCl,
(8R)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-(2-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
1,2,3,4-테트라하이드로-1-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-퀴놀린.2HCl.H2O,
8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
5,6-디하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-플루오로페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-[(테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
(8R)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-5-메틸-[l,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (CIS),
8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (CIS),
8-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
1,2,3,4-테트라하이드로-2-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-퀴놀린,
1,2,3,4-테트라하이드로-2-[3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-메틸-퀴놀린,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
8-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (CIS),
8-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (CIS),
5,6-디하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
및 이들의 임의 입체화학적 이성체, 자유 염기, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물을 포함하는 그룹중에서 선택된다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은
N-[2-플루오로-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
(8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
(8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.HCl,
N-[2-플루오로-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민, 또는
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물이다.
상술된 유용한 구체예의 모든 가능한 조합이 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 이들 하위 그룹의 제조 방법을 포함한다. 기술되는 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노 또는 카복시 그룹은 최종 생성물에 존재하는 것이 요구되는 경우, 원치않는 반응 참여를 피하기 위하여 보호될 필요가 있다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999]를 참조 바란다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 하위 그룹은 후술하는 바와 같이 일련의 단계들로 제조될 수 있다. 이들은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 당업자들에게 주지된 표준 수단으로 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기화학 분야의 숙련가들이 통상적으로 사용하는 표준 합성 방법을 이용하여 제조될 수도 있다.
이하, 일부 대표적인 예의 일반적인 제조 방법을 나타낸다. 모든 변수는 달리 언급이 없으면, 상기 언급된 바와 같이 정의된다. LG는 달리 언급이 없으면, 예를 들어, C1, Br, I, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트, 특히 F, C1, Br 또는 I, 더욱 특히 C1, Br 또는 I 등과 같은 이탈기로 정의된다.
실험 방법 1
일반적으로,
- Het1이 (a)로 한정되고;
- La는 상술된 바와 같이 정의되나, 단, La는 NR9, NR9-C1-4알칸디일, 카보닐, O, S 또는 S(=O)p가 아니고;
- R4a는 수소이외의 것이며;
- 다른 모든 변수는 상술된 바와 같이 정의되는
화학식 (I)의 화합물[화학식 (III)의 화합물로 언급됨]은, 반응식 1에 따라, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R4a-LG의 화합물, 예를 들어, 아릴 할라이드 또는 알킬 할라이드(할라이드는 I, C1, Br 또는 F로 정의된다) 등으로 치환하여 제조될 수 있다. 반응은, 예를 들어, NaH 등의 염기 존재하, 반응 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 테트라하이드로푸란 (THF)의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 임의로 구리 촉매 및/또는 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (DMEN), (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산, 또는 1,10-페난트롤린의 존재하에 수행될 수 있다. 구리 염, 예를 들어, 산화구리(I), 요오드화구리(I), 또는 브롬화구리(I) 등은 촉매 또는 화학량론적 양으로 사용될 수 있다. 상승된 온도 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 일반적으로, 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (IV)의 위치이성체 화합물의 혼합물이 얻어진다. 알킬화 시약 R6b-LG가 CH3-LG, 예컨대 CH3I로 정의되는 경우, Het1이 (b)로 한정되고, R6b는 메틸인 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (IV)의 위치이성체 화합물이 얻어진다.
반응식 1
Figure pct00006
실험 방법 2
R4a는 수소 이외의 것이고, 다른 모든 변수는 실험 방법 1에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물은 또한 반응식 2에 따라, 화학식 (V-a)의 중간체와 화학식 (VI)의 중간체간의 축합반응, 또는 화학식 (V-b)의 중간체와 화학식 (VI)의 중간체간의 축합반응으로 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00007
화학식 (V-a) 및 (VI)의 중간체 반응은 용매, 예를 들어, 아세트산 (AcOH) 등중에서 암모늄 공급원, 예컨대 암모늄 아세테이트 (NH4 + OAc-)의 존재하에, 또는 염기, 예를 들어, 소듐 아세테이트 (NaOAc) 등의 존재하에 용매, 예를 들어, 디옥산 등중에서 수행될 수 있다. 화학식 (V-b) 및 (VI)의 중간체 반응은 용매, 예컨대 n-부탄올중에서 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3 등의 존재하에 수행된다. 교반, 상승된 온도 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브 또는 통상적인 오일조 가열로 행해질 수 있다. R4a가 H인 특정의 경우, Het1이 식 (b)의 것이고, R6은 H인 화합물이 얻어진다.
실험 방법 3
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (II)의 화합물은 또한 반응식 3에 따라, 화학식 (VII)의 중간체 및 화학식 (VIII)의 중간체간의 축합반응 또는 화학식 (VII)의 중간체 및 화학식 (VIIIa)의 중간체 간의 축합반응으로 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00008
반응식 3에서의 반응은 용매, 예컨대 AcOH 중에서 암모늄 공급원, 예컨대 NH4OAC의 존재하에, 또는 용매, 예컨대 n-부탄올 (n-BuOH) 또는 디옥산중에서 염기, 예컨대 K2CO3 또는 NaOAc의 존재하에 수행될 수 있다. 교반, 상승된 온도 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나 통상적인 가열로 행해질 수 있다. 화학식 (VIIIa)의 중간체는 화학식 (VIII)의 중간체로부터 실험 방법 6에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
실험 방법 4
화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 따라, 화학식 (IX) 및 화학식 (X)의 중간체의 커플링 반응으로 제조될 수 있다:
반응식 4
Figure pct00009
반응식 4에서, LG는 바람직하게는 C1, Br 또는 I이다. 반응은 금속 할라이드, 예컨대 CuI의 존재하, 및 염기, 예컨대 CS2CO3의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매 (예: DMF) 중에서 수행될 수 있다. 리간드, 예컨대 DMEN, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산 또는 1,10-페난트롤린이 존재할 수 있다.
실험 방법 5
화학식 (I)의 화합물은 반응식 5에 따라, 화학식 (XI) 및 화학식 (XII)의 중간체의 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응으로 제조될 수 있다. 화학식 (XII)에서, LG는 바람직하게는 Cl 또는 Br이고, 화학식 (XI)에서 B(OR)2는 보론산 B(OH)2 또는 그의 상응하는 보로네이트 에스테르, 예컨대 피나콜 에스테르를 가리킨다. 반응은Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf)와 같은 Pd 촉매로 촉매화될 수 있다. 반응은 염기, 예컨대 K2CO3 또는 K3PO4의 존재하에 및 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔, DMF 또는 CH3CN 중에서 수행되며, H2O를 포함할 수 있다. 교반, 상승된 온도(예를 들면, 50 내지 120 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나 통상적인 가열로 행해질 수 있다.
반응식 5
Figure pct00010
다른 한편으로, 보론산 중간체 또는 보로네이트 에스테르 중간체는 또한 상응하는 포타슘 트리플루오로보레이트 유도체로 대체될 수 있으며, 이는 당업자들에게 주지인 전형적인 반응 조건을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
실험 방법 6
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (V-a)의 중간체는 반응식 6에 따라, 산성 조건, 예컨대, HCl 하에서 니트릴 (V-b)와 에탄올 (EtOH)의 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 디에틸 에테르 (Et2O) 등과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00011

실험 방법 7
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (V-b)의 중간체는 반응식 7에 따라, 화학식 (XIII)의 중간체와 화학식 (IX)의 (비)치환된 이미다졸 또는 트리아졸의 친핵성 방향족 치환으로 제조될 수 있다[여기서, 할로는 F, C1, 또는 Br로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다]. 반응은 보호 분위기, 예컨대, 예를 들어, N2 분위기하에 수행될 수 있다. 교반, 상승된 온도 (예를 들어 70 내지 170 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들어, DMSO, DMF, 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 등중에서 염기, 예를 들어 K2CO3, Cs2CO3 또는 Et3N 등의 존재하에 수행된다.
반응식 7에 따라, 반응은 구리 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 구리 염, 예를 들어, 산화구리(I), 요오드화구리(I) 또는 브롬화구리(I)는 촉매 또는 화학량론적 양으로 사용될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00012

실험 방법 8
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (VII)의 중간체는 반응식 8에 따라 화학식 (XIV-a)의 중간체를 EtOH와 같은 용매중에서 히드라진 하이드레이트로 처리하여 제조될 수 있다. 이 반응은 보호 분위기, 예컨대, 예를 들어, N2 분위기하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 오토클레이브에서 승온 (예를 들어 120 내지 130 ℃)으로 수행될 수 있다. 화학식 (VII)의 중간체는 또한 아민 공급원으로 히드라진 및 카복실산 공급원으로 화학식 (XIV-b)의 중간체를 사용하여 표준 아미드 결합 형성 반응으로 제조될 수 있다. 아미드 결합 형성에 대한 히드라진 대체물로, Boc-보호된 히드라진이 사용될 수 있으며, 후에 Boc 보호된 히드라지드 아미드는 표준 Boc 탈보호 방법 (예컨대 TFA 또는 HCl 처리)으로 탈보호될 수 있다. 화학식 (XIV-a)의 중간체는 당업자들에게 주지인 전형적인 반응 조건 반응을 이용하여, 예를 들어, 화학식 (XIV-b)의 중간체를 산성 조건하에서 알콜 용매, 예를 들어, MeOH 또는 EtOH 등으로 처리함으로써, 화학식 (XIV-b)의 중간체로부터 에스테르화 반응으로 수득될 수 있다.
실험 방법 8에서, 히드라진은 또한 화학식 H2N-NH-R4a[여기서, R4a는 상기 정의된 바와 같다]의 치환된 히드라진으로 대체될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00013

실험 방법 9
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XIV-a 또는 XIV-b)의 중간체는 반응식 9에 따라, 중간체 (XV)의 Pd-촉매화 CO-삽입 반응으로 제조될 수 있다[여기서, 할로는 Br, Cl 또는 I로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다]. 교반, 상승된 온도 (예를 들어 150 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응에 CO 가스를 도입하고, 전형적으로 유기 용매, 예를 들어 THF 등중에서 수행한다. 메탄올 (MeOH)과 같은 알콜 용매의 존재하에서는, 화학식 (XIV-a)의 중간체가 수득된다. 반응은 Pd 공급원, 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 Pd(PPh3)4 등으로 촉매화되며, 필요에 따라 적절한 리간드와 결합된다.
반응식 9
Figure pct00014

실험 방법 10
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XV)의 중간체는 중간체 (XVI)에서 아미노-부분을 할로-그룹으로 전환[샌드메이어(Sandmeyer) 반응으로 알려져 있음]시켜 제조될 수 있다. 반응식 10에서, 할로는 I, Br 또는 C1로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 중간체 (XVI)를 먼저 산성 조건하에서 NaNO2로 처리한 후, 할라이드 공급원, 예를 들어, KI, CuBr 또는 CuCl 등으로 처리하여 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킨다. 당업자들에게 주지인 전형적인 반응 조건이 사용될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00015

실험 방법 11
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XVI)의 중간체는 반응식 11에 따라, 화학식 (XVII)의 중간체를 환원시켜 제조될 수 있다. 중간체 (XVII)를 중간체 (XVI)로 환원시키는 것은 통상적인 방법, 예를 들어, 환원적 수소화 또는 금속 또는 금속 염 및 산 [예를 들어 Fe와 같은 금속, 또는 SnCb와 같은 금속 염, 및 산, 예컨대 무기산 (HCl, H2SO4 등) 또는 유기 산 (AcOH 등)]을 이용한 환원으로 수행될 수 있다. 다른 한편으로, 니트로-그룹을 그의 상응하는 아민으로 전환시키는 것으로 익히 알려진 다른 방법도 이용될 수 있다.
반응식 11

실험 방법 12
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XVII)의 중간체는 반응식 12에 따라, 중간체 (XVIII)과 화학식 (IX)의 (비)치환된 이미다졸 또는 트리아졸의 친핵성 방향족 치환으로 제조될 수 있다[여기서, LG는 바람직하게는 F, Cl, 또는 Br이고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다]. 반응은 보호 분위기, 예를 들어, N2 등의 분위기하에 수행될 수 있다. 교반, 상승된 온도 (예를 들어 70 내지 170 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들어, DMSO, DMF 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 등 중에서 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3, CS2CO3 또는 Et3N의 존재하에 수행된다. 반응은 구리 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 구리 염, 예를 들어, 산화구리(I), 요오드화구리(I), 또는 브롬화구리(I) 등은 촉매 또는 화학량론적 양으로 사용될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00017

실험 방법 13
A1 또는 A3의 적어도 하나가 N이고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XV)의 중간체[본 원에서 화학식 (XV-a)의 중간체로 언급됨]는 반응식 13에 따라, A1 또는 A3의 적어도 하나가 N인 화학식 (XIX)의 중간체와 화학식 (IX)의 임의로 치환된 이미다졸 또는 트리아졸의 친핵성 방향족 치환으로 제조될 수 있다[여기서, LG는 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이고, 할로는 Br 또는 I로 정의되며, 그밖의 다른 모든 치환체는 상기 언급된 바와 같이 정의된다]. 반응은 실험 방법 12에 기술된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00018

실험 방법 14
X는 CH이고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XV)의 중간체[본 원에서 화학식 (XV-b)의 중간체로 언급됨]는 또한 반응식 14에 따라, 중간체 (XX)를 반응 불활성 용매, 예를 들어, THF 등의 존재하, 및 임의로 적합한 염기, 예컨대 Et3N 중에서 아실화하여 중간체 (XXI)를 제공함으로써 제조될 수 있다. 이어, 화학식 (XXI)의 중간체를, 반응 불활성 용매, 예를 들어, DMF 등 및 적합한 염기, 예를 들어, CS2CO3 또는 K2CO3의 존재하, 및 임의로 촉매량의 요오다이드 염, 예를 들어, KI 또는 NaI 등의 존재하에서 화학식 (XXII)의 중간체로 알킬화하여 화학식 (XXIII)의 중간체를 제조할 수 있다. 중간체 (XXIII)과 암모니아 공급원, 예컨대, 예를 들어, NH4(0Ac)의 축합반응으로 화학식 (XV-b)의 화합물을 제공한다. 반응식 14에서, 할로는 C1, Br, 또는 I로 정의되고, LG는 바람직하게는 Cl 또는 Br로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 14
Figure pct00019

실험 방법 15
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, La는 실험 방법 1에 정의된 바와 같으며, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 중간체 [본 원에서 화학식 (X-a)의 중간체로 언급된다]는 반응식 15에 따라, 화학식 (XXIV)의 중간체와 화학식 (VIII)의 중간체의 축합반응으로 출발하여 화학식 (XXV)의 중간체를 제공함으로써 2-단계 반응 과정으로 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어, K2CO3의 존재하에 n-부탄올과 같은 용매중에서 수행된다. 반응은 마이크로웨이브나, 통상적인 오일조 가열로 행해질 수 있다. 제2 단계에서, 화학식 (XXV)의 중간체를 R4-LG, 예를 들어, 아릴 할라이드 또는 알킬 할라이드 (할라이드는 I, Cl Br 또는 F이다) 등으로 치환하여 화학식 (X-a)의 중간체를 제공할 수 있다. 반응은 염기, 예를 들어, NaH 등의 존재하에 DMF 또는 THF와 같은 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
반응식 15
Figure pct00020

실험 방법 16
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XXIV)의 중간체는 반응식 16에 따라, 화학식 (XXVI)의 중간체를 용매, 예를 들어, EtOH 등중에서 히드라진 하이드레이트로 처리하여 제조될 수 있다. 이 반응은 보호 분위기, 예를 들어, N2 등의 분위기하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 오토클레이브에서 승온 (예를 들어 120 내지 130 ℃)으로 수행된다.
반응식 16
Figure pct00021
유사하게, 화학식 (VI)의 히드라지드가 상응하는 카복실산 알킬에스테르 및 필요한 히드라진으로부터 제조될 수 있다.
실험 방법 17
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XI)의 중간체는 반응식 17에 따라, 화학식 (XV)의 중간체와 붕소 종, 예컨대 피나콜레이토디보론의 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응으로 제조될 수 있다. 반응식 17에서, 할로는 I, Br, 또는 Cl로 정의되고, B(OR)2는 보로네이트 에스테르 또는 그의 상응하는 산 B(OH)2를 가리킨다. 이 반응은 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf) 등으로 촉매화된다. 반응은 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 또는 K3PO4 등의 존재하 및 반응-불활성 용매, 예컨대 DMF, MeCN 또는 디옥산중에서 수행되며, 또한 H2O를 포함할 수 있다. 교반, 상승된 온도 (예를 들어, 50 내지 120 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나, 통상적인 가열로 행해질 수 있다.
반응식 17
Figure pct00022
화학식 (XI)의 중간체를 또한 당업자들에게 주지인 전형적인 반응 조건을 이용하여 상응하는 포타슘 트리플루오로보레이트 유도체로 전환시킬 수 있으며, 예컨대 실험 방법 5에 기술된 바와 같은 스즈키 커플링 반응에서 (XI) 대신 사용될 수 있다.
실험 방법 18
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, La는 직접결합이며, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 중간체[본 원에서 화학식 (XII-a)의 중간체로 언급된다]는 반응식 18에 따라, 중간체 (XXVII)을, 예를 들어 알킬 할라이드로 알킬화함으로써 R4a로 치환한 후, 수득한 화학식 (XXVIII)의 중간체 및 붕소 종 (XXIX)에 대해 위치선택적인 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응을 수행하여 제조될 수 있다. 반응식 18에서, LG는 바람직하게는 Cl 또는 Br이고, 할로는 I, Br, 또는 Cl로 정의되며, B(0R)2는 보론산, B(OH)2 또는 그의 상응하는 보로네이트 에스테르를 가리킨다. 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응은 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf) 등으로 촉매화되고, 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 또는 K3PO4의 존재하 및 DMF, MeCN과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행되며, 또한 H2O를 포함할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 실온 (r.t.)에서 수행되나, 상승된 온도 (예를 들어 40 내지 50 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
반응식 18
Figure pct00023

실험 방법 19
일반적으로, Het1이 (c)로 한정되고, R6c는 수소이며, 다른 모든 변수는 상술된 바와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (XXX)의 화합물로 언급된다]은 반응식 19에 따라, 화학식 (XXXI)의 중간체를 암모니아 공급원, 예컨대 NH4OAC의 존재하에서 화학식 (XXXII)의 중간체와 축합시켜 제조될 수 있다. 반응은 산성 용매, 예컨대 AcOH중에서 상승된 온도 (예를 들어 100 내지 180 ℃)로 수행될 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나, 통상적인 가열로 행해질 수 있다.
반응식 19
Figure pct00024

실험 방법 20
Het1이 (c)로 한정되고, R6c는 메틸이며, 다른 모든 변수는 상술된 바와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (XXXIII)의 화합물로 언급된다]은 반응식 20에 따라, 화합물 (XXX)을 CH3I로 알킬화하여 제조될 수 있다. 반응은 염기, 예를 들어 NaH의 존재하에 DMF 또는 THF와 같은 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
반응식 20
Figure pct00025

실험 방법 21
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XXXI)의 중간체는 반응식 21에 따라, 알데하이드 중간체 (XXXIV)와 화학식 (IX)의 (비)치환된 이미다졸 또는 트리아졸의 친핵성 방향족 치환으로 제조될 수 있다[여기서, LG는 바람직하게는 F, C1, 또는 Br로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다]. 반응은 보호 분위기, 예컨대, 예를 들어, N2 분위기하에 수행될 수 있다. 교반, 상승된 온도 (예를 들어 70 내지 170 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들어, DMSO, DMF, 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 등중에서 염기, 예를 들어 K2CO3, Cs2CO3 또는 Et3N 등의 존재하에 수행된다. 반응은 구리 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 구리 염, 예를 들어, 산화구리(I), 요오드화구리(I) 또는 브롬화구리(I)는 촉매 또는 화학량론적 양으로 사용될 수 있다.
반응식 21
Figure pct00026

실험 방법 22
일반적으로, Het1이 (a)로 한정되고, La는 NR9이며, 다른 모든 변수는 상술된 바와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (III-a)의 화합물로 언급된다]는 반응식 22에 따라, 업계에 공지된 조건하에서 적절한 히드라진 (XXXVI)을 사용하여 N-아실 카봄이미도티오산, 화학식 (XXXV)의 메틸 에스테르 유도체를 화학식 (III-a)의 1,2,4-트리아졸로 변환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 변환은 전형적으로 MeOH와 같은 양성자성 용매, 또는 고급 알콜중에서 수행되며, 실온 내지 150 ℃의 온도를 필요로 한다. 특정 구체예에 있어서, 고급 알콜은 삼차 부틸 알콜이고, 반응 온도는 70 내지 120 ℃, 가장 바람직하게는 100 ℃이다. 히드라진 (XXXVI)이 HCl 염으로 사용되는 반응의 경우, 화학량론적 양의 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 염기는 무기 염기, 예컨대 포타슘 아세테이트 또는 탄산칼륨이고, 더욱 바람직하게, 상기 염기는 삼차 아민, 예컨대 디이소프로필 에틸 아민 등이다 (반응식 22).
일반적으로, 화학식 (III-a)의 화합물과 화학식 (IV-a)의 위치이성체 화합물의 혼합물이 얻어진다. R6b가 메틸로 정의되는 화학식 (IV-a)의 화합물은 Het1이 (b)로 한정되고, 여기서 Lb는 NR9이며, R6은 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다.
반응식 22
Figure pct00027
Het1이 (a)로 한정되고, La는 NR9-C1-4알칸디일이며, 다른 모든 변수는 상술된 바와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물은 반응식 22와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실험 방법 23
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XXXV)의 중간체는 임의로 촉매로서 DMF의 존재하에 승온, 특히 환류 온도에서 카복실산 (XIV-b)을 과량의 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이로 처리하여 수득할 수 있는 화학식 (XXXVII)의 아실 클로라이드로부터 출발하여 3 단계 합성 변환으로 구성된 프로토콜 (반응식 23)로 제조될 수 있다. 상기 변환은 또한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 존재하에 수행될 수 있다. 제1 단계에서 아실화제, 예컨대 아실 클로라이드 (XXXVII), 혼합 또는 대칭 무수물, 아실 플루오라이드 등을 1가 양이온 티오시아네이트 (반응식 23에서 MNCS), 예를 들어 티오시안산칼륨 또는 티오시안산암모늄과 반응시켜 상응하는 아실 이소 티오시아네이트를 제공한다. 이 반응은 보통 용매로서 아세톤을 사용하고, 0 내지 70 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다. 중간체 아실 이소티오시아네이트를 분리하지 않고 동일한 반응 매질에서 적절한 아민 (XXXVIII)으로 처리하여 화학식 (XXXIX)의 N-아실 티오우레아를 제공한다. 이 변환 반응은 보통 0 내지 70 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다. 최종 단계에서, N-아실 티오우레아 (XXXIX)를 S-메틸화하여 화학식 (XXXV)의 N-아실 카봄이미도티오 산, 메틸 에스테르 유도체를 제공한다.
반응식 23
Figure pct00028

실험 방법 24
R4a가 수소가 아니고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (III)의 화합물 (실험 방법 1 참조)은 또한 반응식 24에 따라, 화학식 (V-a)의 중간체를 화학식 (XL)의 산 클로라이드 중간체로 아실화한 후, 화학식 (XXXVI)의 히드라진 중간체와 축합반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 24
Figure pct00029
화학식 (V-a) 및 (XL)의 중간체 반응은 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 Et3N 등의 존재하에 톨루엔, 디클로로에탄, DCM, 클로로포름과 같은 용매중에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로 실온에서 수행되나, 상승된 온도 (예를 들어 40 내지 120 ℃)가 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 일반적으로, (XXXVI)를 아실화 후 얻은 조 반응 혼합물 (r.m.)에 첨가한다. (III)으로의 축합단계는 상승된 온도 (예를 들어 40 내지 120 ℃), 및 임의로 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 Et3N 등의 존재하에 수행된다. 전형적으로, Het1이 (b)로 한정되고, 여기서 R6은 메틸인 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (IV)의 위치이성체 화합물이 또한 얻어진다.
실험 방법 25
R9가 수소로 한정되고, 모든 변수는 상술된 바와 같이 정의되는 화학식 (III-a)의 화합물[본 원에서 화합물 (XLI)로 언급된다]은 또한 반응식 25에 따라, 화학식 (XLIII)의 중간체와 R4a/6b가 R4a로 한정되는 화학식 (XXXVI)의 히드라진 유도체[본 원에서 화학식 (XLII)의 화합물로 언급된다]간의 축합반응으로 제조될 수 있다. 이같은 변환은 전형적으로 양성자성 용매, 예컨대 MeOH 또는 고급 알콜중에서 수행되며, 실온 내지 100 ℃의 온도를 필요로 한다.
반응식 25
Figure pct00030

실험 방법 26
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XLIII)의 중간체는 반응식 26에 따라, 화학식 (V-a)의 중간체와 화학식 (XLIV)의 아릴이소티오시아네이트의 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 반응-불활성 용매, 예컨대 Et2O, THF, 아세톤, 또는 CH3CN에서 수행되며, 실온 내지 70 ℃의 온도를 필요로 한다.
반응식 26
Figure pct00031
실험 방법 27
화학식 (XII)의 중간체는 중간체 (XLV)의 아미노-부분을 이탈기 (LG)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다 (샌드메이어 반응). 반응식 27에서, LG는 바람직하게는 C1, Br 또는 I를 나타낸다. 중간체 (XLV)를 먼저 중성 또는 산성 조건하에 CH3CN과 같은 반응-불활성 용매중에서 NaNO2 또는 tert-부틸 니트라이트로 처리한 후, 할라이드 공급원, 예를 들어, CuBr, CuBr2, CuCl 또는 1,2-디요오도에탄 등으로 처리하여 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킨다. 이 변환은 실온 내지 80 ℃의 온도를 필요로 한다.
반응식 27
Figure pct00032

실험 방법 28
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서 La는 NH로 한정되며, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 화학식 (XLV)의 중간체[본 원에서 화학식 (XLV-b)의 중간체로 언급된다]는 반응식 28에 따라, 화학식 (XLVI)의 중간체와 (XLII)의 히드라진 유도체를 축합시켜 제조될 수 있다. 이같은 변환은 전형적으로 양성자성 용매, 예컨대 이소프로판올에서 환류 조건하에 수행된다.
반응식 28
Figure pct00033

실험 방법 29
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XLVI)의 중간체는 반응식 29에 따라, 화학식 (XLVII)의 아닐린과 디페닐 N-시아노카보이미데이트 (XLVIII)의 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기의 부재하에 이소프로판올과 같은 양성자성 용매중에서 가열 조건으로, 또는 염기, 예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등의 존재하에 THF와 같은 반응-불활성 용매중에서 실온으로 수행된다.
반응식 29
Figure pct00034

실험 방법 30
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서 La는 NH로 한정되며, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 중간체[본 원에서 화학식 (XII-b)의 중간체로 언급된다]는 화학식 (XLVII)의 아미노 중간체와 화학식 (XXVIII)의 중간체[여기서 모든 변수는 반응식 30에 대해 상기 언급된 바와 같이 정의된다]의 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기, 예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등의 존재하에 THF와 같은 반응-불활성 용매중에서 실온 내지 70 ℃의 온도로 수행된다.
반응식 30
Figure pct00035
R5a가 아미노 작용기에 대해 오르토인 CF3에 의해 치환된 페닐인 특정의 경우 실험 방법 30은 적용될 수 없다.
실험 방법 31
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (XLIX)의 중간체는 반응식 31에 따라, 화학식 (L)의 아민과 화학식 (XXVIII)의 중간체의 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 예를 들어, Na2CO3 또는 K2CO3 의 존재하에 예를 들어, DMF, DMA 또는 DMSO 등의 용매중에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로 상승된 온도 (예: 100 내지 160 ℃)에서 수행된다. 교반 및 마이크로웨이브 조건이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
반응식 31
Figure pct00036

실험 방법 32
화학식 (XLI)의 화합물은 또한 반응식 32에 따라, 화학식 (LI)의 중간체와 화학식 (LII)의 중간체의 반응으로 제조될 수 있다 (여기에서 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다). 이 반응은 적합한 염기, 예를 들어, Na2CO3, K2CO3 또는 CS2CO3 등의 존재하에 용매, 예를 들어, DMF, DMA 또는 DMSO 등중에서 수행된다. 이 반응은 또한 전형적으로 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 존재하 및 디아미노 유도체, 예를 들어 DMEN와 같은 리간드의 존재하에 승온, 예를 들어 100 내지 200 ℃에서 수행될 수 있다. 교반 및 마이크로웨이브 보조 조건이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
반응식 32
Figure pct00037

실험 방법 33
화학식 (LI)의 중간체는 반응식 33에 따라, 모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (LIII)의 중간체에서 보호기 (PG)를 선택적으로 제거하여 제조될 수 있다. 전형적인 예로, PG가 벤질인 경우, 반응은 당업자들에 주지된 가수분해 조건하에서 수행될 수 있다.
반응식 33
Figure pct00038
화학식 (LIII)의 중간체 제조는 31 및 5의 것과 유사한 실험 방법에 따라 연속하여 용이하게 행해질 수 있다.
실험 방법 34
Het1이 (a)로 한정되고, 여기서 La는 S이며, 다른 모든 변수는 상술된 바와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (LIV)의 화합물(여기서 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의됨)로 언급된다]은 반응식 34에 따라, 화학식 (LV)의 중간체와 화학식 (LII)의 중간체의 반응으로 제조될 수 있다. 화학식 (LII)에서, LG는 바람직하게는 Br 또는 I이다. 이 반응은 적합한 염기, 예를 들어, Na2CO3, K2CO3 또는 CS2CO3 등의 존재하에 용매, 예를 들어, DMF, DMA 또는 디옥산 등중에서 수행된다. 이 반응은 예를 들어, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-크산텐과 같은 리간드의 존재하에서 Pd2(dba)3와 같은 Pd 촉매로 촉매화된다. 이 반응은 70 내지 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
반응식 34
Figure pct00039
실험 방법 25를 수행하는 경우, 화학식 (LV)의 중간체가 부산물로 얻어질 수 있다.
실험 방법 35
R5a가 Ar2로 한정되는 화학식 (XLIV)의 중간체[본 원에서 화합물 (XLIV-a)로 언급된다]는 반응식 35에서와 같이, 화학식 (LVI)의 중간체와 티오카보닐 이동 시약, 예를 들어, 1,l'-티오카보닐-2,2'-피리돈 또는 티오포스겐의 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 반응-불활성 용매, 예를 들어 DCM 중에 실온에서 수행된다.
반응식 35
Figure pct00040

실험 방법 36
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (V-b)의 중간체는 또한 반응식 36에 예시된 바와 같이, 할로가 Br, Cl 또는 I로 정의되는 화학식 (XV)의 중간체의 시안화로 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 예를 들어, Na2CO3, K2CO3 등의 존재하에 용매, 예를 들어, DMF, DMA 또는 DMSO 등중에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로 시아나이드 공급원, 예컨대 시안화아연의 존재하에 수행되며, Pd 촉매, 예를 들어, Pd(PPh3)4 등으로 촉매화된다. 교반, 상승된 온도 (예를 들어, 100 내지 160 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나 통상적인 가열로 수행될 수 있다.
반응식 36
Figure pct00041

실험 방법 37
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서 La-R5a 및 R4a는 반응식 37에서와 같이 함께, 2가 래디칼을 형성하며 n은 0, 1 또는 2이고, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에서와 같이 정의되는 화학식 (XLV)의 중간체[본 원에서 화학식 (XLV-c)의 중간체로 언급된다]는 반응식 37에 따라, 할로가 C1, Br, I로 정의되는 화학식 (LVII)의 중간체와 아미노 구아니딘 종 (LVIII)의 축합반응으로 제조될 수 있다. 상승된 온도 (예: 40 내지 160 ℃) 및/또는 압력에서의 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브 조사를 이용하거나 통상적인 가열로 수행될 수 있다. 전형적으로, 2-프로판올 (iPrOH)과 같은 알콜 용매가 사용될 수 있다.
반응식 37
Figure pct00042

실험 방법 38
다른 한편으로, 화학식 (XLV-c)의 중간체는 화학식 (LVII)의 중간체와 히드라진 (단계 a)의 치환 반응 후, 이탈기 LG를 가지는 화학식 (LX)의 아미딘, 예컨대 벤조트리아졸과의 축합반응 (단계 b, 반응식 38)으로 생성되는 화학식 (LIX)의 중간체를 거쳐 제조될 수 있다. 치환 반응은 적합한 염기,예를 들어, NaH 등의 존재하에 반응-불활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로 저온 또는 실온에서 수행되나, 상승된 온도 (예를 들어 40 내지 160 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브 조사를 이용하거나 통상적인 가열로 수행될 수 있다. 이러한 타입의 반응은 전형적으로 iPrOH와 같은 알콜 용매중에서 수행될 수 있다.
반응식 38
Figure pct00043

실험 방법 39
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서, La-R5a 및 R4a는 함께 식 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=CH-N=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있는 화학식 (XLV)의 중간체[본 원에서 화학식 (XLV-d)의 중간체(Za는 N, CH 또는 C-C1-4알킬 (예: C-CH3)을 나타냄)로 언급된다]는 반응식 39 에 따라, 디옥산과 같은 반응 불활성 용매증에 실온에서 화학식 (LXI)의 중간체와 화학식 (LXII)의 이소티오시아네이트 종의 축합반응을 시작으로 하여 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 저온 또는 실온에서 수행되나, 상승된 온도 (예를 들어 40 내지 160 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브 조사를 이용하거나 통상적인 가열로 수행될 수 있다. 중간체 (XLV-d)를 제공하기 위한, 화학식 (LXIII)의 중간체 및 아민 공급원, 예컨대 하이드록실 아민과의 축합반응은 전형적으로 EtOH 또는 MeOH와 같은 적절한 알콜 용매중에서 실온에서 수행될 수 있으나, 마이크로웨이브에서의 상승된 온도 (예를 들어 40 내지 160 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
반응식 39
Figure pct00044
유사 반응 절차를 행하여 화학식 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=CH-N=CH-의 2가 래디칼 -La-R5a-L4a-가 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 치환체로 추가 치환된 화학식 (XLV-d)의 중간체를 제조할 수 있다. 이 경우에는, 전형적으로 화학식 (LXIV)의 중간체와 예를 들어 상응하는 아민, 페놀, 보론산 또는 에스테르 종의 Pd 매개 커플링을 수행하여 화학식 (LXI-a)의 중간체를 얻고, 이를 반응식 39에서와 같이 추가 반응시킬 수 있다. 할로는 Br, Cl 또는 I로 정의되고; Za는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 이는 하기 반응식 39a에 예시되었다.
반응식 39a
Figure pct00045
다른 한편으로, 식 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=CH-N=CH-의 2가 래디칼 -La-R5a-L4a-가 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 치환체로 추가 치환된 화학식 (XLV-d)의 중간체[본 원에서 화학식 (XLV-e)의 중간체로 언급된다]는 중간체, 예를 들어, 화학식 (LXIV)의 중간체를 반응식 39에 기술된 반응 프로토콜에 따라 화학식 (XLV-f)의 중간체로 전환시켜 수득할 수 있다. 이어, 화학식 (XLV-f)의 중간체를 예를 들어 상응하는 아민, 페놀 또는 보론산 또는 에스테르 종과의 Pd 매개 커플링으로 화학식 (XLV-e)의 중간체로 전환시킬 수 있다. 이는 반응식 39b에 예시되었다. 모든 변수는 반응식 39a에 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 39b
Figure pct00046
화학식 (LXI-a) 또는 (XLV-e)에서 치환체가 Ar3인 경우, 화학식 (LXIV) 또는 (XLV-f)의 중간체를 각각, 전형적으로 Ar3의 보론산 (Ar3-B(OH)2) 또는 에스테르 유도체 (Ar3-B(OR)2)와 반응시킬 수 있다, 이 커플링 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산 등중에서 Pd 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재하, 및 H2O의 존재하에 NaHCO3와 같은 염기중에서 수행될 수 있다. 반응은 마이크로웨이브 조사 또는 통상적인 가열 (예: 150 ℃)을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (LXI-a) 또는 (XLV-e)에서 치환체가 NR11-Ar3인 경우, 화학식 (LXIV) 또는 (XLV-f)의 중간체를 각각, 전형적으로 Ar3의 아민 유도체 (Ar3-NHR11)와 반응시킬 수 있다. 이 커플링 반응은 적합한 용매, 예를 들어, t-BuOH 등중에 Pd2(dba)3와 같은 Pd 촉매 및 CS2CO3와 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 예를 들어, X-Phos와 같은 리간드의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응은 통상적인 가열 (예: 100 ℃)을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (LXI-a) 또는 (XLV-e)에서 치환체가 O-Ar3인 경우, 화학식 (LXIV) 또는 (XLV-f)의 중간체를 각각, 전형적으로 Ar3의 페놀 유도체 (HO-Ar3)와 반응시킬 수 있다. 이 커플링 반응은 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)와 같은 적합한 용매중에서 구리 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 구리 염, 예를 들어, CU2O, CuI 또는 CuBr 등이 사용된다. 보통, K2CO3와 같은 염기가 r.m.에 첨가된다. 전형적으로, 반응은 통상적인 가열 (예: 150 내지 175 ℃)을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (LXI-a) 또는 (XLV-e)에서 치환체가 (C=O)-Ar3 또는 C1-4알킬카보닐인 경우, 화학식 (LXIV) 또는 (XLV-f)의 중간체를 각각, 전형적으로 Ar3의 상응하는 알데하이드 (Ar3-(C=O)H) 또는 C1-4알킬 (C1-4알킬-(C=O)H)와 반응시킬 수 있다. 이 커플링 반응은 전형적으로 유기 금속 화합물, 특히 유기 리튬 시약, 예컨대 n-부틸 리튬의 존재하에 수행될 수 있다. 보통, 반응은 예를 들어, THF 등의 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 최종 단계에서, 하이드록실 그룹을 당업자들에게 공지된 반응 조건을 이용하여 상응하는 케톤으로 산화시킬 수 있다.
화학식 (LXI-a) 또는 (XLV-e)에서 치환체가 C1-4알킬인 경우, 화학식 (LXIV) 또는 (XLV-f)의 중간체를 각각, 전형적으로 상응하는 알데하이드와 반응시킬 수 있다. 이 커플링 반응은 전형적으로 유기 금속 화합물, 특히 유기 리튬 시약, 예컨대 n-부틸 리튬의 존재하에 수행될 수 있다. 보통, 반응은 예를 들어, THF 등의 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 이어, 염기, 예를 들어, Et3N 등의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 전형적으로 DCM 중에서 토실 클로라이드와의 반응으로 하이드록실 그룹을 토실레이트로 전환시킬 수 있다. 최종 단계에서, MeOH와 같은 알콜 용매의 존재하에 환원제, 예를 들어, NaBH4 등을 사용하여 토실레이트 그룹을 제거할 수 있다. 반응은 실온 또는 승온에서 수행될 수 있다.
실험 방법 40
통상의 방법, 예를 들어, 금속 또는 금속염 및 산[예로서, Fe와 같은 금속, 또는 SnCl2와 같은 금속염 및 무기산(HCl, H2SO4 등) 또는 유기산(AcOH 등)과 같은 산]을 사용한 환원적 수소화 또는 환원을 사용하여 화학식 (XLV-d), (XLV-e) 및 (XLV-f)의 방향족 중간체를 상응하는 환원 (테트라하이드로) 형태로 환원시킬 수 있다. 다른 한편으로, 방향족을 그의 상응하는 환원 형태로 전환시키기 위한 기타 주지 방법이 이용될 수 있다.
R4a 및 -La-R5a가 함께, 식 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=CH-N=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 그의 상응하는 환원 형태로 전환시키는데 유사 반응 프로토콜이 이용될 수 있다.
실험 방법 41
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서, LG는 Br이며, La-R5a 및 R4a는 반응식 41에 예시된 바와 같이 함께, 2가 래디칼을 형성하며, n은 1 또는 2이고, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 중간체[본 원에서 화학식 (LXV)의 중간체로 언급된다]는 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (LXVI)로부터 시작하여 반응식 41에 예시된 반응 단계에 따라 제조될 수 있다. (LXVI)를 적절히 O-보호된 하이드록시에틸할라이드 (n = 1) 또는 하이드록실-n-프로필할라이드 (n = 2)로 알킬화하게 되면 화학식 (LXVII)의 중간체가 제공될 것이다. 예를 들어 (LXVII)를 -50 ℃ 이하의 온도에서 n-BuLi로 처리하여 (LXVII)의 리튬-할로겐 교환 반응시킨 후, 필요한 Ar3-알데하이드를 첨가하게 되면 화학식 (LXVIII)의 중간체가 제공될 것이다.
(LXVIII)를 탈보호하여 (LXIX)를 제공한 후, 탈수소화/폐환 반응를 행하여, 예를 들어 (LXIX)를 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌중에 환류 온도에서 산, 예컨대 HCl, 메틸설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리하면 (딘-스탁 조건)화학식 (LXV)의 중간체가 제공될 것이다. 보호기 PG는 단계의 반응 조건에서 유지되어 중간체 (LXVIII), 예를 들어 테트라하이드로피라닐 그룹을 제공하도록 업계에 공지된 바에 따라 선택되어야 한다. 중간체 (LXIX)를 제공하기 위한 탈보호 조건은 업계에 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
반응식 41
Figure pct00047

실험 방법 42
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서, La-R5a 및 R4a는 함께, 반응식 42에 예시된 바와 같은 2가 래디칼을 형성하고, n은 1 또는 2이며, A는 직접결합, O 또는 CR'이고, 여기서 R'는 H 또는 C1-4 알킬이며, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-b1)의 화합물로 언급된다]은 화학식 (VII)의 중간체와 화학식 (LXX)의 중간체 간의 축합반응으로 제조될 수 있다. 화학식 (LXX)에서, 할로는 C1, Br, I, 바람직하게는 C1, Br로 정의된다.
반응식 42
Figure pct00048
반응식 42의 반응은 이미다졸, 트리에틸아민 (Et3N), K2CO3 또는 NaOAc와 같은 염기의 존재하에 MeOH, EtOH, t-BuOH 또는 디옥산과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 교반, 상승된 온도 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나, 통상적인 오일조 가열로 수행될 수 있다. 화학식 (LXX)의 중간체는 화학식 (LXXI)의 중간체로부터 출발하여 업계에 공지된 절차를 이용하여, 예를 들어 실험 방법 6에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
실험 방법 43
다른 한편으로, 화학식 (I-b1)의 화합물은 화학식 (LXXII)의 중간체와 화학식 (V-a)의 중간체의 축합반응으로 제조될 수 있다. 화학식 (LXXII)에서, HALO는 Cl, Br, I, 바람직하게는 Cl, Br로 정의된다.
반응식 43
Figure pct00049
반응식 43의 반응은 이미다졸, Et3N, K2CO3 또는 NaOAc와 같은 염기의 존재하에 MeOH, EtOH, t-BuOH 또는 디옥산과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 교반, 상승된 온도 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나, 통상적인 오일조 가열로 수행될 수 있다. 화학식 (LXXII)의 중간체는 화학식 (LXXII)의 중간체로부터 출발하여 업계에 공지된 절차를 이용하여, 예를 들어 실험 방법 8에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
실험 방법 44
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서, La-R5a 및 R4a는 함께, 반응식 44에 예시된 바와 같이 2가 래디칼을 형성하며, n은 0, 1 또는 2이고, A는 CH 또는 N이며, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-b2)의 화합물로 언급된다]은 화학식 (LXXIV)의 중간체와 화학식 (V-a)의 중간체 간의 축합반응으로 제조될 수 있다.
반응식 44
Figure pct00050
반응식 44의 반응은 K2CO3, 이미다졸, Et3N 또는 NaOAc와 같은 염기의 존재하에 MeOH, EtOH, t-BuOH 또는 디옥산과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 교반, 상승된 온도 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브나, 통상적인 오일조 가열로 수행될 수 있다.
실험 방법 45
다른 한편으로, 화학식 (I-b2)의 화합물은 화학식 (XIV-b)의 중간체 또는 (XXXVII)의 중간체 및 화학식 (LXXIV)의 중간체의 아미드 결합 형성 반응으로 화학식 (LXXV)의 중간체를 제공한 후, (LXXV)를 8O ℃ 내지 환류 범위의 승온에서 POCl3로 처리하고, NH4OAC와 같은 암모늄 공급원의 존재하에 AcOH와 같은 용매중에서 후속 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 최종 반응에는, 전형적으로 승온, 예를 들면 130 내지 160 ℃가 시용되며, 이는 마이크로웨이브나, 통상적인 오일조 가열로 수행될 수 있다.
반응식 45
Figure pct00051

실험 방법 46
Het1이 식 (a)의 헤테로사이클로 한정되고, 여기서, La-R5a 및 R4a는 함께, 반응식 46에 예시된 바와 같이 2가 래디칼을 형성하며, n은 1 또는 2이고, A는 직접결합, O 또는 CR'이고, 여기서 R'는 H 또는 C1-4알킬이며, 표시한 탄소 원자의 입체화학은 S-배열이고, 다른 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-b3)의 화합물로 언급된다]은 화학식 (I-b1)의 상응하는 라세미 화합물을 업계에 공지된 절차를 이용하여 키랄 분리하여 제조될 수 있다. 예를 들어, Chiralpak Diacel OD 또는 AD와 같은 키랄 칼럼 및 이동상으로 CO2를 CH3CN 또는 MeOH + 0.2% 2-프로필아민과 함께 사용한 분취용 SFC가 이용될 수 있다. 이 절차로 상응하는 R-에난티오머가 명백히 수득될 수 있다. S-에난티오머가 바람직하다.
반응식 46
Figure pct00052
화학식 (VI), (VIII), (IX), (XIII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXII), (XXVI), (XXVIII), (XXXII), (XXXIV), (XXXVI), (XXXVIII), (XL), (XLII), (XLIV), (XLVII), (XLVIII), (L), (LII), (LVI), (LVII), (LIX), LX), (LXI), (LXII), (LXIV), (LXVI), LXXI), (LXXIII), (LXXIV)의 중간체는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
필요하거나 요구되는 경우, 하기 추가의 단계 중 임의의 하나 이상이 어떤 순서로도 수행될 수 있다:
화학식 (X), (XII) 또는 (XLV)의 중간체 및 화학식 (I)의 화합물, 그의 하위 그룹, 이들의 부가염, 용매화물 및 입체화학적 이성체를 당업계에 공지된 절차를 사용하여 본 발명에 따른 추가의 화합물로 전환시킬 수 있다.
당업자들이라면 상술된 방법에 있어서 중간체 화합물의 작용기가 보호기로 봉쇄될 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기로 차단된 경우, 이들은 반응 단계후 탈보호될 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 AD, TBI, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 AD를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 AD, TBI, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 구성된 그룹중에서 선택된 질환이나 병태를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 원에서 사용되는 용어 "γ-세크레타제 활성의 조절"은 γ-세크레타제-복합체에 의한 APP 처리 영향을 의미한다. 바람직하게, 이는 APP의 전체 처리 속도를 본질적으로 상기 화합물을 적용하지 않은 경우와 마찬가지로 유지시키지만, 처리된 생성물의 상대적인 양을 변화시키도록 작용하고, 더욱 바람직하게는, 생산된 Aβ42-펩티드의 양을 감소시키는 방식으로 영향을 미침을 의미한다. 예를 들어, 상이한 Aβ 종을 생산할 수 있거나(예, Aβ-42 대신 Aβ-38 또는 아미노산 서열이 더 짧은 기타 Aβ 펩티드 종), 생성물의 상대적인 양이 상이하다(예, Aβ-40 대 Aβ-42의 비가 변화되며, 바람직하게는 증가된다).
γ-세크레타제-복합체가 노치-단백질(Notch-protein)의 처리에도 연루된 것이 이미 밝혀졌다. 노치(Notch)는 발달 과정에서 중요한 역할을 하는 시그널링 단백질이다(예를 들어 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129] 참조). 치료시 γ-세크레타제 조절제를 사용하는 것과 관련하여, 추정되는 원치않는 부작용을 피하기 위하여 γ-세크레타제 활성의 노치-처리 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리할 것으로 판단된다. 노치 처리에 수반되는 억제로 인해 γ-세크레타제 저해제는 부작용을 나타내는 반면에, γ-세크레타제 조절제는 보다 작고 덜 응집성인 Aβ 형태, 즉 Aβ38의 생산은 감소시키지 않으면서 고도로 응집성이며 신경독성인 Aβ 형태, 즉 Aβ42의 생산을 선택적으로 감소시키는 이점을 가질 수 있다. 따라서, γ-세크레타제-복합체의 노치-처리 활성에 영향을 미치지 않는 화합물이 바람직하다.
본 원에서 사용되는 용어 "치료"는 질환의 진행을 둔화, 방해, 정지 또는 중단시킬 수 있으나, 반드시 모든 증상을 완전히 제거할 필요는 없는 모든 과정을 언급하고자 한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AD, TBI, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 상기 질환 또는 병태는 바람직하게는 AD이다.
본 발명은 또한 상기 질환을 치료하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 질환을 예방하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서는, Aβ42-펩티드의 생산 억제를 위한 IC50 값이 이후 실시예에서 이용되는 검정법과 같은 적합한 검정법으로 측정된 경우, 1000 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더욱 바람직하게는 50 nM 미만, 더더욱 바람직하게는 20 nM 미만인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 질환 중 어느 하나를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성 면에서, 상기 언급한 질환 중 임의의 것으로 고통받는, 사람을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 사람을 포함한 온혈동물이 상기 언급한 질환 중 임의의 것으로 고통받지 않도록 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물의 유효량을 사람을 포함한 온혈동물에 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성을 조절하여 생산되는 Aβ42-펩티드의 상대량량을 감소시키기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 일부 이들 화합물의 이점은 CNS-침투 향상일 수 있다.
상기 질환 치료시, 숙련가들은 이후 제시되는 시험 결과로부터 유효한 일일 치료량을 결정할 수 있다. 유효한 일일 치료량은 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 특히 0.1 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/체중 ㎏, 더욱 특히 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 25 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 15 ㎎/체중 ㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏, 가장 바람직하게는 약 0.05 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏이다. 치료적 효과를 성취하는데 필요한 본 발명에 따른 화합물(본 원에서 활성 성분으로 언급됨)의 양은 물론 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 장애 또는 질환에 따라 변화될 것이다.
치료 방법은 또한 일일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함하다. 이들 치료 방법에서는 본 발명에 따른 화합물을 투여전에 제형화시키는 것이 바람직하다. 이후 기재되는 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 숙지되어 있으며 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 공정으로 제조된다.
AD 또는 이들 증상을 치료하거나 예방하는데 적합한 본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있거나, 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여할 수 있다. 병용 치료는 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 제형의 투여뿐 아니라 화학식 (I)의 화합물과 각 추가의 치료제를 이들 각각의 별도의 약제학적 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 치료제는 환자에게 정제 또는 캡슐제와 같이 단일 경구 투여 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 또는 각각의 약제를 별개의 경구 투여형으로 투여할 수 있다.
활성 성분을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 약제학적 조성물로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 화합성인 의미로 "허용가능"하여야하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
투여의 용이함을 위하여, 해당 화합물은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체, 또는 하위그룹 또는 배합물을 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신적으로 투여하는데 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태를 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데, 이때 상기 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 각종 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피, 비경구 주사 또는 흡입 투여에 적절한 단위 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액제와 같은 경구 액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예컨대, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 임의의 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로, 정제 및 캡슐이 가장 유익한 경구 복용 단위형인데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 일반적으로, 예컨대 용해를 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 멸균수를 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사가능한 용액은 장기 작용을 위하여 오일중에 제제화될 수 있다. 이러한 목적으로 적절한 오일로는 예를 들어, 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량으로 특정의 특성을 갖는 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나, 소정 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들면, 경피용 패치제, 스폿-온제(spot-on), 연고로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염이 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 수용해도가 높아, 수성 조성물을 제조하는데 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에 사용된 단위 제형이란 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액제 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효능있는 경구 투여형 화합물이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물중의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 (I)의 화합물과 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 비율은 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
이하, 실시예로 본 발명을 설명하고자 한다.
실시예
이후, 용어 "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하며; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "n-BuOH"는 N-부탄올을 의미하며; "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "sol."은 용액을 의미하며; "sat."는 포화를 의미하고; "aq."는 수성을 의미하며; "r.t."는 실온을 의미하고; "o.l."은 유기층(들)을 의미하며; "AcOH"는 아세트산을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하며; "NaBH(OAc)3은 소듐 트리아세토시보로하이드라이드를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며; "min"은 분을 의미하고; "conc."는 농축을 의미하며; "h"는 시간을 의미하고; "q.s."는 충분량을 의미하며; "I.D."는 내경을 의미하고; "KOAc"는 포타슘 아세테이트를 의미하며; "NH4OAc"는 암모늄 아세테이트를 의미하고; "NH4SCN"은 암모늄 티오시아네이트를 의미하며; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하며; "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하고; "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라잔을 의미하며; "MeI"는 메틸 요오다이드를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하며; "NaOAc"는 소듐 아세테이트를 의미하고; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하며; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "eq"는 당량을 의미하며; "r.m."은 반응 혼합물(들)을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하며; "DME"는 디메톡시에탄을 의미하고; "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 의미하며; "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하고; "Pd(OAc)"는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하며; "PdCl2(dppf)"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노-κP)페로센]디클로로팔라듐을 의미하고; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하며; "Xantphos"는 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]을 의미하고; "X-Phos"는 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀을 의미하며; "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하고; "그룹스 제2 세대(Grubbs second generation) 촉매"는 (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄 디클로라이드를 의미하며; "테베스 시약(Tebbes reagent)"은 μ-클로로비스(η5-2,4-사이클로펜타디엔-1-일)(디메틸알루미늄)-μ-메틸렌-티타늄을 의미하고; "데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)"은 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 의미하며; "iPrOH"는 2-프로판올을 의미한다.
일부 최종 화합물에 대해 HCl 염을 얻기 위해, 당업자들에게 알려진 절차가 이용되었다. 전형적인 절차로, 예를 들어, 조 잔사 (자유 염기)를 DIPE 또는 Et2O에 용해시키고, iPrOH중의 6N HCl sol. 또는 Et2O중의 1N HCl sol.을 적가하였다. 혼합물을 10 분동안 교반하고, 생성물을 여과하였다. HCl 염을 진공중에 건조시켰다.
일부 화합물에 대한 절대 입체화 배열은 진동 원형 이색성 (VCD)을 이용하여 결정하였다. 절대 배열 결정을 위한 VCD 이용 기술은 [Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002)]에서 확인할 수 있다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1 제조
Figure pct00053
K2CO3 (112 g, 0.81 mol)를 DMSO (600 ml) 중의 4-메틸이미다졸 (66.0 g, 0.804 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. r.m.을 120 ℃에서 가열하였다. 이어, 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (60.0 g, 0.397 mol)을 나누어 첨가하였다 (내부 반응 온도가 140 ℃로 증가). r.m.을 120 ℃에서 1 시간동안 유지한 뒤, 냉각하고, 빙수 (3 ℓ)에 부었다. 이 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 H2O로 세척하였다. 회백색 고체를 MeCN으로 재결정하여 30.0 g의 중간체 1을 수득하였다. 제2 생성물을 모액으로부터 얻었다. 수확량: 12.3 g의 중간체 1 (합한 수율; 49.9%).
b) 중간체 2 및 2a 제조
Figure pct00054
무수 EtOH (1.4 ml) 및 Et2O (28 ml) 중의 중간체 1 (1.40 g, 6.57 mmol)의 교반 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 반응물에 HCl 가스를 20 분간 버블링한 후, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고 건조시켜 목적 생성물의 HCl 염을 회백색 고체로 수득하였다. 수확량: 1.72 g의 중간체 2 (78.9%). 중간체 2를 다음 반응 단계에 그대로 사용하거나, 또는 물에 용해시킨 후, Na2CO3를 첨가하여 용액을 염기화하고, 생성된 현탁액을 DCM으로 추출하여 자유 염기로 전환시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에서 농축하여 중간체 2a를 수득하였다 (정량적 수율).
실시예 A2
a) 중간체 3 제조
Figure pct00055
(주: 이 반응은 50 g의 2-플루오로-5-니트로아니솔로 이루어진 4 배치로 수행되었다). DMSO (600 ml) 중의 2-플루오로-5-니트로아니솔 (200 g, 1.17 mol), 4-메틸-1H-이미다졸 (143.9 g, 1.75 mol) 및 K2CO3 (161.5 g, 1.17 mol)의 혼합물을 스테인레스강 오토클레이브에서 N2 분위기하에 준비하였다. 용기를 밀폐하고, r.m.을 125 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 내용물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. H2O (충분량)를 잔사에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하여 수집하였다. 이어, 고체를 DIPE에서 연마하고, 여과로 수집하여 담갈색 고체를 수득하였다. 수확량: 215 g의 중간체 3 (78.9%).
b) 중간체 4 제조
Figure pct00056
중간체 3 (215 g)을 10% Pd/C (10 g) 및 MeOH (700 ml) 중 4% 티오펜 용액의 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 후, r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 가열하였다. 3 eq.의 H2 흡수후, 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 10:90 MeOH/DCM). 생성물 분획을 합하고 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 수확량: 18O g의 중간체 4 (96.1%).
c) 중간체 5 제조
Figure pct00057
진한 H2SO4 (160 ml) 중의 NaNO2 (7.47 g, 108 mmol) 교반 용액을 10 ℃로 냉각하였다. AcOH (200 ml) 중의 중간체 4 (20.0 g, 98.4 mmol)의 용액을 r.m. 온도가 10 ℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 이 용액을 r.t.에서 48% HBr (200 ml) 중 CuBr (28.2 g, 196.8 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 그 후, r.m.을 1 시간동안 교반하고, 얼음/H2O 1 ℓ로 희석하였다. 생성된 백색 침전을 여과하여 수집하고 H2O로 세척하였다. (모액을 상술한 바와 같이 처리하였다). 이어, 고체를 DCM/포화 Na2CO3 수용액에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 디칼라이트를 통해 여과하였다. 여액의 o.l.을 묽은 NH4OH로 푸른색이 사라질 때까지 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 모액을 고체 Na2CO3로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 묽은 NH4OH로 푸른색이 사라질 때까지 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 먼저 얻은 고체와 합하였다. 수확량: 24.0 g의 중간체 5 (91.3%).
d) 중간체 6 제조
Figure pct00058
THF/H2O (300 ml/3 ml) 중의 중간체 5 (24.0 g, 89.8 mmol), Pd(OAc)2 (403 mg, 1.80 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.48 g, 3.59 mmol)의 혼합물을 스테인레스강 오토클레이브에서 N2 분위기하에 준비하였다. 용기를 밀폐하고, 20 바 CO (가스)로 가압하였다. 이 r.m.을 150 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 증발시킨 후, 30% AcOH 수용액으로 산성화시켰다. Et2O를 첨가하고, 생성된 혼합물을 결정화될 때까지 증발시켰다. 담갈색 결정을 여과하여 수집하였다. 수확량: 18.1 g의 중간체 6 (86.7%).
e) 중간체 7 제조
Figure pct00059
1,4-디옥산중의 중간체 6 (5.00 g, 21.5 mmol)의 교반 용액에 디옥산중의 HCl을 첨가하여 중간체 6을 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반한 후, 감압하에 증발시켜 HCl 염을 수득하였다. 옥살릴 클로라이드 (5.47 g, 43.1 mmol), DMF (5 ml) 및 DCM (300 ml) 중의 상기 염의 교반 용액을 1 시간동안 환류시켰다 (반응을 완료하는데 옥살릴 클로라이드 (충분량) 및 DMF (충분량)가 추가로 필요하였다). 냉각된 r.m.을 감압하에 증발시키고, 톨루엔과 공증발시켰다. 생성된 고체를 얼음상에서 냉각하고, EtOH (200 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반시켰다. r.m.을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 DCM에 취한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 98:2 - 92:8 DCM/EtOH, 구배 용출). 생성물 분획을 모으고, 증발시킨 다음, 생성된 물질을 DIPE에서 결정화하여 목적 생성물을 수득하였다. 수확량: 5.00 g의 중간체 7 (89.2%).
f) 중간체 8 제조
Figure pct00060
EtOH (40 ml) 중의 중간체 7 (6.35 g, 24.4 mmol) 및 히드라진 하이드레이트 (4.88 g, 97.6 mmol)의 혼합물을 스테인레스강 오토클레이브에서 N2 분위기하에 반응시켰다. 용기를 밀폐하고, r.m.을 130 ℃에서 32 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 증발시키고, 크실렌과 공증발시켰다. 생성된 잔사를 Et2O에서 결정화시키고, 결정을 여과로 수집하여 목적 생성물을 수득하였다. 수확량: 5.97 g의 중간체 8 (99.4%).
실시예 A3
a) 중간체 9 제조
Figure pct00061
EtOH (250 ml) 중의 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (11.0 g, 44.9 mmol) 및 히드라진 하이드레이트 (13.6 ml,180 mmol)의 혼합물을 스테인레스강 오토클레이브에서 N2 분위기하에 준비하였다. 용기를 밀폐하고, r.m.을 125 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 농축하고, 침전된 생성물을 여과로 수집하여 목적 생성물을 암회색 고체로 수득하였다. 수확량: 6.18 g의 중간체 9 (56.2%).
b) 중간체 10 제조
Figure pct00062
n-BuOH (15 ml) 중의 중간체 9 (1.23 g, 5.00 mmol), 벤조니트릴 (1.55 g, 15.0 mmol) 및 K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc/H2O로 분배한 뒤, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 목적 생성물을 수득하였다. 수확량: 728 mg의 중간체 10 (44.1%).
c) 중간체 11 및 중간체 11a 제조
Figure pct00063
NaH (광유중 60%, 176 mg, 4.41 mmol)를 무수 THF (10 ml) 중의 중간체 10 (728 mg, 2.2 mmol)의 빙냉각 교반 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. MeI (206 ㎕, 3.31 mmol)를 첨가한 다음, DMF (15 ml)를 첨가하였다. r.m.을 60 ℃에서 0.5 시간동안 교반하였다. MeOH (20 ml)를 첨가하여 반응을 퀀칭한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/H2O로 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 모아 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻은 후, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 100:0 - 90:10 DCM/MeOH, 구배 용출). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 0.45 g을 중간체 11 및 11a의 혼합물로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A4
a) 중간체 12 제조
Figure pct00064
NaH (5.29 g, 132 mmol)를 DMF 중의 3,5-디브로모트리아졸 (20.0 g, 88.2 mmol)의 교반 용액에 r.t.에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 30 분후, 2-요오도프로판 (10.6 ml,106 mmol)을 천천히 첨가하고, r.m.을 40 ℃에서 2 내지 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 얼음/H2O (1 ℓ)에 주의하여 붓고, DIPE로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 H2O로 세척하고 (4 x 200 ml), 염수로 세척한 다음 건조시켰다 (Na2SO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 수확량: 16.5 g의 중간체 12 (69.5%).
b) 중간체 13 제조
Figure pct00065
MeCN/H2O (120 ml/40 ml) 중의 중간체 12 (5.00 g, 18.6 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-페닐보론산 (2.94 g, 15.5 mmol) 및 K2CO3 (6.42 g, 46.5 mmol)의 교반 혼합물에 N2를 10 분간 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (1.16 g, 1.55 mmol)를 첨가하고, 용기를 밀폐하였다. r.m.을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 DCM/H2O로 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출한 뒤, 유기 추출물을 모아 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 여과후 농축하여 조 물질을 암갈색 오일로 수득하였다. 이 물질을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제, 90:10 - 50:50 헵탄/EtOAc, 구배 용출). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 1.59 g의 중간체 13 (30.7%).
실시예 A5
중간체 14 제조
Figure pct00066
n-BuOH (15 ml) 중의 중간체 8 (246 mg, 1 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol) 및 CH3CN (410 mg, 10 mmol)의 혼합물을 150 ℃ 밀봉 튜브에서 3 시간동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. o.l.을 염수로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DIPE에서 연마하고, 진공중에 건조시켰다. 수확량: 150 mg의 중간체 14 (56%).
실시예 A6
a) 중간체 15 제조
Figure pct00067
DMF (150 ml) 중의 K2CO3 (16.8 g, 122 mmol), 4-플루오로-3-메톡시-벤즈알데하이드 (1Og, 65 mmol) 및 4-메틸이미다졸 (10.6 g, 129 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3 일동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 고체를 여과한 뒤, 여액을 EtOAc 및 염수로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 99:1 내지 96:4 DCM/MeOH, 구배 용출). 생성물 분획을 증발시켰다. 수확량: 2.32 g의 중간체 15 (17%).
실시예 A7a
a) 중간체 16 제조
Figure pct00068
DCM (300 ml) 중의 중간체 6 (3.24 g, 12 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.68 g, 13 mmol) 및 DMF (5 ml)의 혼합물을 환류 온도에서 1 시간동안 교반하고 가열하였다. r.m.을 농축한 후, 톨루엔과 공증발시켰다. 잔사를 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다. 수확량: 3.5 g (정량적)의 중간체 16.
b) 중간체 17 제조
Figure pct00069
중간체 16 (3.5 g, 12 mmol)을 아세톤 (300 ml) 중의 NH4SCN (1 06 g, 14 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 교반한 후, NH4SCN (3.18 g, 42 mmol)을 추가량 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 4-플루오로-2-트리플루오로메틸아닐린 (2 18 g, 12 mmol)을 적가하고, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. r.m.을 얼음에 붓고, NaHCO3 포화 수용액을 염기성 pH (~8)가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 침전을 여과하고, 건조시켰다. 수확량: 3.59 g의 중간체 17 (65%).
c) 중간체 18 제조
Figure pct00070
K2CO3 (1.1 g, 8 mmol)를 아세톤 (100 ml) 중의 중간체 17 (3.59 g, 7.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 0.5 시간동안 교반한 뒤, CH3I (1.13 g, 7 9 mmol)를 첨가하고, r.m.을 다시 r.t.에서 0.5 시간동안 교반하였다. r.m.을 얼음에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 건조시켜 3.7 g의 중간체 18을 수득하였다 (거의 100%).
실시예 A7b
중간체 19 제조
Figure pct00071
NaH (광유중 60%, 48 mg, 2.0 mmol)를 THF (10 ml) 및 DMF (10 ml) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온 (161 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 15 분동안 교반하고, DMF (10 ml) 중의 하이드록실아민-O-설폰산 (226 mg, 2.0 mmol)의 용액을 r.t.에서 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하고, 혼합물을 THF 및 염수로 분배하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다. 수확량: 440 mg의 조 중간체 19.
실시예 A8
a) 중간체 20 제조
Figure pct00072
3-브로모-1-프로판올 (12.9 g, 93 mmol), DIPEA (9.42 g, 93 mmol) 및 촉매량의 KI를 이소부티로니트릴 (100 ml) 중의 2-트리플루오로메틸아닐린 (15 g, 93 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 16 시간동안 환류하에 가열한 후, 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 헵탄/EtOAc 80/20 - 20/80). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 11 g의 중간체 20 (54%).
b) 중간체 21 제조
Figure pct00073
SOCl2 (22.3 ml, 306 mmol)를 톨루엔 (100 ml) 중의 중간체 20 (11 g, 50 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 60 ℃에서 5 시간동안 가열한 뒤, 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc (200 ml) 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 헵탄 (100 ml)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다 (용리제 헵탄/EtOAc 1/2). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 11 g의 중간체 21 (92%).
c) 중간체 22 제조
Figure pct00074
페닐 클로로포르메이트 (7.9 g, 50 mmol)를 THF (160 ml) 중의 중간체 21 (8 g, 33.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 ~0 ℃로 냉각하고, 피리딘 (8 g, 101 mmol)을 적가하였다. r.m.을 r.t.로 가온하고, r.t.에서 2 시간동안 교반한 후, 환류 온도에서 16 시간동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 헵탄/EtOAc 90/10 - 33/67). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 12 g의 중간체 22 (82%; 조 생성물로서 다음 반응 단계에 그대로 사용됨),
d) 중간체 23 제조
Figure pct00075
히드라진 하이드레이트 (20 ml, 415 mmol)를 iPrOH (100 ml) 중의 중간체 22 (12 g, 약 28 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 환류 온도에서 16 시간동안 가열하고, 냉각한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 DCM/MeOH 95/5). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 6 75 g의 중간체 23 (93%).
e) 중간체 24 제조
Figure pct00076
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (493 mg, 1.94 mmol)를 DMF (15 ml) 중의 중간체 23 (502 mg, 1.94 mmol), 중간체 6 (300 mg, 1.29 mmol) 및 Et3N (359 ㎕, 2.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. o.l.을 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 582 mg의 중간체 24.
실시예 A9
중간체 25 제조
Figure pct00077
무수 EtOH (0.8 ml) 및 Et2O (25 ml) 중의 4-클로로-3-메톡시벤조니트릴 (0.9 g, 5.37 mmol)의 교반 용액을 ~0 ℃로 냉각하였다. 용액을 통해 HCl 가스를 20 분간 버블링한 후, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고 건조시켜 목적 생성물의 HCl 염을 회백색 고체로 수득하였다. 수확량: 807 mg의 중간체 25 (60%).
실시예 A10
a) 중간체 26 제조
Figure pct00078
6-클로로-3-피리딜카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (17 g, 80 mmol)를 아세톤 (150 ml) 중의 NH4SCN (6.64 g, 87.3 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 0.5 시간동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 3-트리플루오로메틸-아닐린 (9 ml, 72.7 mmol)을 적가하고, r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 3-트리플루오로메틸아닐린의 두 추가 분량 (2 x 2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액에 이어 H2O를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하여 침전을 얻은 후, 여과하여 수집하였다. 수확량: 12.8 g의 중간체 26. 여액을 농축하고, 잔사를 iPrOH에서 재결정하여 8.96 g의 중간체 26을 추가로 수득하였다. (합한 수확량 76%).
b) 중간체 27 제조
Figure pct00079
NaH (광유중 60%, 2.87 g, 71.7 mmol)를 THF (500 ml) 중의 중간체 26 (21.5 g, 59.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 0.5 시간동안 교반하고, MeI (8.5 g, 59.8 mmol)를 첨가한 뒤, r.m.을 r.t.에서 3 시간 더 교반하였다. r.m.을 H2O로 퀀칭하고, THF를 감압하에 제거하였다. 생성된 침전을 여과하고, H2O로 세척하였다. 여액을 NH4Cl로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 제1 침전과 합해 DIPE에서 재결정하였다. 수확량: 16.6 g의 중간체 27 (74%).
c) 중간체 28 제조
Figure pct00080
2-메틸-2-프로판올 (100 ml) 중의 중간체 27 (5 g, 13.4 mmol), N-(2-하이드록시에틸)히드라진 (1.22 g, 16 mmol)의 혼합물을 2 시간동안 환류하에 교반하고 가열하였다. r.m.을 천천히 r.t.로 냉각한 후, 생성된 침전을 여과하고, 건조시켰다. 수확량: 2.58 g의 중간체 28 (50%).
실시예 A11
중간체 29 및 30 제조
Figure pct00081
비스(피나콜레이토)디보론 (481 mg, 1.89 mmol), PdCl2(dppf) (281 mg, 0.344 mmol) 및 KOAc (507 mg, 5.17 mmol)를 DMF (5 ml) 중의 중간체 5 (460 mg, 1.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 120 ℃에서 30 분동안 가열한 다음, r.t.로 냉각하고, H2O 및 EtOAc를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 층을 분리하여 o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 주로 중간체 29 및 30 (660 mg)의 혼합물이고, 중간체 30이 주 성분인 조 잔사를 얻고, 후속 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A12
a) 중간체 31 제조
Figure pct00082
K2CO3 (182.5 g, 1322 mmol)를 DMF (1 ℓ) 중의 3,5-디브로모트리아졸 (150 g, 661.2 mmol)의 교반 용액에 r.t.에서 N2 분위기하에 첨가하였다. MeI (53.5 ml, 859.6 mmol)를 적가하였다 (천천히). 빙조를 이용하여 온도를 30 ℃ 아래로 유지하였다. r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반한 후, 얼음/H2O (5 ℓ)에 주의하여 붓고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 1.5 ℓ). 합해진 o.l.을 감압하에 농축하여 완전히 건조시켰다. 잔사를 H2O에 현탁시키고, 백색 결정성 침전을 얻은 뒤, 여과하고, 진공하에 45 ℃에서 건조시켰다. 수확량: 130 g의 중간체 31 (81.6%).
b) 중간체 32 제조
Figure pct00083
LiHMDS (THF중 1M, 420 ml, 420 mmol)를 무수 THF (500 ml) 중의 3-아미노-4-플루오로벤조트리플루오라이드 (70 ml, 527.8 mmol) 및 중간체 31 (50 g, 207.6 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 20 시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 천천히 첨가하였다. r.m.을 DCM으로 추출하고, o.l.을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 생성된 슬러리를 헵탄/DIPE에서 연마하고 고체를 얻은 뒤, 여과하고, 진공하에 60 ℃에서 건조시켰다. 수확량: 55 g의 중간체 32 (78.1%).
실시예 A13
중간체 33 제조
Figure pct00084
LiHMDS (THF중 1 M, 421 ml, 421 mmol)를 무수 THF (526 ml) 중의 2-메틸아닐린 (47.3 ml, 437 mmol) 및 중간체 31 (52.6 g, 218.4 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 천천히 첨가하였다. r.m.을 추출하고 (DCM), o.l.을 염수로 세척한 뒤, 건조시킨 다음 (MgSO4), 농축하였다. 생성된 슬러리를 DIPE에서 연마하고 고체를 얻은 뒤, 여과하고, 진공중에 60 ℃에서 건조시켰다. 수확량: 48 g의 중간체 33 (82.3%).
실시예 A14
a) 중간체 34 제조
Figure pct00085
소듐 메톡사이드 (176.2 g, 3.26 mol)를 1,4-디옥산 (1 ℓ) 중의 3-아미노-2,6-디브로모피리딘 (100 g, 939 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고, r.m.을 환류하에 3 시간동안 교반하였다. 냉각 후, r.m.을 NH4Cl 포화 수용액 (1 ℓ)에 부었다. 추가량의 NH4Cl (150 g) 및 H2O (1 ℓ)를 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. Et2O (2 ℓ)를 첨가하고, r.m.을 30 분동안 교반하였다. 층을 분리하여 수성층을 H2O (1.5 ℓ)로 희석하고, Et2O로 추가 추출하였다 (6 x 0.5 ℓ). 합해진 o.l.을 염수로 처리하고 (2 x 0.5 ℓ), 건조시킨 후 (MgSO4), 감압하에 농축하여 흑색 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (유리 필터, 용리제 DCM). 생성물 분획을 합하고, 감압하에 농축하여 오렌지-갈색 빛의 고체 잔사를 수득하였다. 수확량: 67.2 g의 중간체 34 (78.3%).
b) 중간체 35 제조
Figure pct00086
아세트산 무수물 (110 ml, 1.16 mol)을 r.t.에서 포름산 (170 ml)에 적가하고, 이 용액을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. THF (300 ml) 중의 중간체 34 (67.2 g, 308 mmol)의 용액을 적가하고, r.m.을 60 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 냉각 후, r.m.을 얼음/H2O (1.5 ℓ)에 붓고, 이렇게 생성된 현탁액을 30 분동안 교반한 후, 여과하였다. 여액에서 결정화로 추가 생성물을 수득하였다. 수확량: 65 g의 중간체 35 (91.3%).
c) 중간체 36 제조
Figure pct00087
클로로아세톤 (55.9 ml, 701 mmol)을 DMF (542 ml) 중의 중간체 36 (65 g, 281 mmol), K2CO3 (135.6 g, 981 mmol) 및 KI (4.65 g, 28 mmol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 적가하였다. r.m.을 16 시간동안 r.t.에서 교반한 후, 얼음/H2O (2 ℓ)에 붓고, 생성된 회백색 고체를 여과하여 수집하고 진공중에 60 ℃에서 건조시켰다. 수확량: 77.6 g의 중간체 36 (96.1%).
d) 중간체 37 제조
Figure pct00088
중간체 36 (77.6 g, 270 mmol)을 AcOH (500 ml) 중의 NH4OAc (105 g, 1.362 mol)의 기계적으로 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. r.m.을 1 시간동안 환류시킨 후, 냉각하여 얼음/H2O (1 ℓ)에 붓고, 톨루엔 (1 ℓ)으로 희석하였다. 50% NaOH 수용액 (590 ml)을 첨가하여 상기 혼합물을 중화시켰다. 층을 분리하여 수성층을 톨루엔 (4 x 0.3 ℓ) 및 EtOAc (2 x 0.5 ℓ)로 추가 추출하였다. 합해진 o.l.을 건조시키고, 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 백색-갈색빛의 잔사를 DIPE에서 연마하여 회백색 고체를 얻고 여과한 다음, DIPE로 세척하고, 진공하에 60 ℃에서 건조시켰다. 수확량: 40 g의 중간체 37 (55.2%).
e) 중간체 38 제조
Figure pct00089
비스(피나콜레이토)디보란 (27.8 g, 109.6 mmol), KOAc (23.1 g, 235 mmol) 및 PdCl2(dppf) (6.4 g, 7.8 mmol)를 DMSO (140 ml) 중의 중간체 37 (21 g, 78.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 90 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각후, r.m.을 DCM으로 희석하였다. o.l.을 H2O로 2회 세척하고, 1000 ml의 1N NaOH 수용액으로 추출하였다. 수성층을 진한 HCl 용액 (pH 6)으로 산성화시켜 일부 생성물을 침전시킨 다음, 여과하고, 세척한 뒤, 진공중에 건조시켰다. 수성층의 나머지 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합해진 o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DIPE에서 결정화하고, 여과한 후, DIPE로 세척하고, 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 제2 생성물을 수득하였다. 2 생성물 분획을 합하였다. 수확량: 14.4 g의 중간체 38 (58%).
실시예 A15
중간체 39 제조
Figure pct00090
E/Z 혼합물
2-(트리플루오로메틸페닐)이소티오시아네이트 (2.6 ml,18.9 mmol)를 MeCN (44 ml) 중의 중간체 2a (4.35 g, 16.8 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 50 ℃에서 32 시간동안 교반한 후, r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과한 뒤, 진공중에 60 ℃에서 건조시켰다. 수확량: 5.1 g의 중간체 39 (65.5%; E/Z 혼합물).
실시예 A16
중간체 40 제조
Figure pct00091
NaOMe (11 ml, 48 mmol)의 25% 메탄올 용액중 2-브로모-4-플루오로-5-트리플루오로메틸아닐린 (2.5g, 9.7 mmol) 및 CuI (1.8 g, 9.7 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사하에 90 ℃에서 75 분동안 가열하였다. r.m.을 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 1M NH4OH 수용액으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 0.52 g의 중간체 40 (25.7%).
실시예 A17
a) 중간체 41 제조
Figure pct00092
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (500 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어, DIPE (1 ml) 중 0.4% 티오펜 용액 및 4-플루오로-3-니트로벤질 알콜 (5 g, 28 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시킨 다음, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 95:5). 생성물 분획을 모으고, 진공중에서 농축하여 솜털같은 고체를 수득하였다. 수확량: 3.3 g의 중간체 41 (83.3%).
b) 중간체 42 제조
Figure pct00093
NaH (광유중 60% 분산물, 0.96 g, 24.2 mmol)를 0 ℃에서 THF (62 ml) 중의 중간체 41 (3.1 g, 22 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 10 분동안 교반하고, MeI (1.37 ml, 22 mmol)를 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 퀀칭하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 H2O 및 DCM으로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 50:50). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 수확량: 2.6 g의 중간체 42 (76.3%).
실시예 A18
a) 중간체 43 제조
Figure pct00094
아세톤 (200 ml) 중의 2,3-디플루오로-5-하이드록시-벤조산 (10 g, 57.4 mmol), MeI (40.7 g, 287 mmol) 및 K2CO3 (31.7 g, 230 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 냉각후 r.m.을 유리 필터상에서 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, o.l.을 H2O로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하여 담갈색 오일을 수득하였다. 수확량: 11.4 g의 중간체 43 (98.2%).
b) 중간체 44 제조
Figure pct00095
MeOH (90 ml) 및 H2O (10 ml) 중의 중간체 43 (11.4 g, 56.4 mmol) 및 LiOH (2.7 g, 112.8 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, EtOAc (20 ml)를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 6N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 헵탄에 현탁시키고, 여과하였다. 수확량: 6.2 g의 중간체 44 (58.4%).
c) 중간체 45 제조
Figure pct00096
Et3N (2.9 g, 29 mmol) 및 t-BuOH (26 ml)를 1,4-디옥산 (78 ml) 중의 중간체 44 (5.2 g, 27.6 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (8 g, 29 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 16 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석한 후, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. DCM를 잔사에 첨가하고, 불용 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시킨 다음, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (유리 필터; 용리제: 헵탄/DCM 20/80 - 0/100). 순수한 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수확량: 3.9 g의 중간체 45 (55.1%).
d) 중간체 46 제조
Figure pct00097
DCM (40 ml) 중의 중간체 45 (4.5 g, 17.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 ml)의 혼합물을 r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. 증발 후, 잔사를 H2O/DCM의 혼합물에 용해시키고, Na2CO3을 첨가하여 수층을 염기화하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. o.l.을 H2O로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하여 담갈색 오일을 수득하였다. 수확량: 2.5 g의 중간체 45 (90.3%).
실시예 A19
a) 중간체 47 제조
Figure pct00098
Et3N (3.2 ml, 23 mmol) 및 t-BuOH (21 ml)를 1,4-디옥산 (62 ml) 중의 2,6-디플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 (5 g, 22.1 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (5 ml, 23 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 16 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석한 뒤, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 40/60 - 60/40). 순수한 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 수확량: 4 g의 중간체 47 (60.8%).
b) 중간체 48 제조
Figure pct00099
DCM (31 ml) 중의 중간체 47 (4 g, 13.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (8 ml)의 혼합물을 r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 DCM에 취하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 방치시 고체화되는 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 생성물 분획을 분리하고, 감압하에 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 수확량: 4 g의 중간체 48 (71.6%).
실시예 A20
a) 중간체 49 제조
Figure pct00100
LiHMDS (THF중 2.0 M, 13.5 ml, 27 mmol)를 -78 ℃에서 THF 중의 4-플루오로-3-메톡시벤조트리플루오라이드 (5 g, 25.7 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 5 분동안 교반하고, 새로 부순 CO2를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.로 가온하고, Et2O (100 ml)로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl 용액 및 물로 세척하였다. o.l.을 0.2N NaOH 용액으로 추출하였다 (3x). 수성층을 합해 Et2O로 세척하고, 1N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 수성층을 Et2O로 추출하였다 (3x). 합해진 o.l.을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 수확량: 4.1 g의 중간체 49 (67.3%).
b) 중간체 50 제조
Figure pct00101
Et3N (2.5 ml,18 mmol) 및 t-BuOH (16 ml)를 1,4-디옥산 (49 ml) 중의 중간체 49 (4.1 g, 17.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (3.9 ml,18 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 16 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석한 뒤, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 80/20 - 50/50). 순수한 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수확량: 3.3 g의 중간체 50 (61.9%).
c) 중간체 51 제조
Figure pct00102
DCM (25 ml) 중의 중간체 50 (3.3 g, 10.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (6.1 ml)의 혼합물을 r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 DCM에 취하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 생성물 분획을 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 수확량: 1.6 g의 중간체 51 (71.7%).
실시예 A21
중간체 52 제조
Figure pct00103
4-플루오로-3-트리플루오로메틸아니솔로부터 출발하여 실시예 A20에 기술된 것과 동일한 3 반응 단계로 중간체 52를 수득하였다.
실시예 A22
중간체 53 제조
Figure pct00104
3-브로모-4-플루오로벤조트리플루오라이드로부터 출발하여 실시예 A20에 기술된 것과 동일한 3 반응 단계로 중간체 53을 수득하였다.
실시예 A23
중간체 54 제조
Figure pct00105
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠으로부터 출발하여 실시예 A20에 기술된 것과 동일한 3 반응 단계로 중간체 54를 수득하였다.
실시예 A24
a) 중간체 55 제조
Figure pct00106
3,4-디플루오로아닐린 (5 ml, 50 mmol)을 H2O에 현탁 (250 ml)시키고, NaHCO3 (6.3 g, 75 mmol)에 이어 요오드 (16.5 g, 65.1 mmol)를 차례로 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분분동안 교반하고, Na2S2O3 포화 수용액에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켜 생성물을 어두운색의 오일로 수득하였다. 수확량: 12.5 g의 중간체 55 (97.8%).
b) 중간체 56 제조
Figure pct00107
3-클로로퍼벤조산 (9.6 g, 38.8 mmol)을 DCE (130 ml) 중의 중간체 55 (3.3 g, 12.9 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다 (발열 반응). r.m.을 r.t.에서 90 분동안 교반하고, H2O/DCM 혼합물에 부었다. NaHCO3 포화 용액을 pH 8이 될 때까지 첨가하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 증발시켜 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 수확량: 0.62 g의 중간체 56 (16.8%).
c) 중간체 57 제조
Figure pct00108
밀봉 튜브에서, DMF (14 ml) 중의 중간체 56 (1.7 g, 6.1 mmol)의 용액에 N2를 수 분간 플러싱하였다. 그 후, CuI (1.2 g, 6.2 mmol)에 이어 메틸(플루오로설포닐)디플루오로아세테이트 (1.6 ml, 12.3 mmol)를 차례로 첨가하고, r.m.을 100 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. r.m.을 규조토를 통해 여과하였다. 여액에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 감압하에 증발시켰다. 수확량: 1.35 g의 중간체 57 (82.2%).
d) 중간체 58 제조
Figure pct00109
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (500 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어, DIPE (1 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 57 (1.35 g, 5 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 수득하였다. 수확량: 0.93 g의 중간체 58 (82%).
실시예 A25
a) 중간체 59 제조
Figure pct00110
N2 분위기하에서, 4-아세틸-2-아미노플루오로벤젠 (1.6 g, 10.1 mmol)을 DCM (80 ml)에 용해시켰다. 1,l'-티오카보닐-2,2'-피리돈 (2.7 g, 11.1 mmol)을 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. r.m.을 H2O로 2회 세척한 뒤, 10% Na2CO3 수용액으로 세척하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 50/50 - 0/100). 최적의 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 생성물을 무색 액체로 수득하였다. 수확량: 1.67 g의 중간체 59 (84.4%).
b) 중간체 60 제조
Figure pct00111
60 E/Z 혼합물
중간체 59 (2.2 g, 8.5 mmol)를 MeCN (15 ml) 중의 중간체 2a (2.21 g, 8.55 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 60 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 DIPE/MeCN에서 연마하여 생성물을 수득하였다. 수확량: 2.4 g의 중간체 60 (38%; E/Z 혼합물).
실시예 A26
a) 중간체 61 제조
Figure pct00112
N2 분위기하에서, 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트 (1.1 g, 5.9 mmol)를 DCM (80 ml)에 용해시켰다. 1,1'-티오카보닐-2,2'-피리돈 (1.5 g, 6.5 mmol)을 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반하였다. r.m.을 H2O로 2회 세척한 뒤, 10% Na2CO3 수용액으로 세척하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 50/50 - 0/100). 최적의 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 수확량: 1.05 g의 중간체 61 (79.%).
b) 중간체 62 제조
Figure pct00113
62 E/Z 혼합물
중간체 61 (1.05 g, 4.5 mmol)을 MeCN (10 ml) 중의 중간체 2a (1.17 g, 4.5 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 60 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 용매 증발시켜 생성물을 수득하였다. 수확량: 1.2 g의 중간체 62 (42%).
c) 중간체 63 제조
Figure pct00114
메틸히드라진 (0.10 ml,1.9 mmol)을 MeOH (30 ml) 중의 중간체 62 (1.2 g, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 40 분동안 교반하였다. 냉각 후, r.m.을 진공중에 농축하였다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 주 불순물을 침전시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DIPE에서 결정화한 후, 여과하고, 진공중에 건조시켰다. 수확량: 0.12 g의 중간체 63 (13.7%).
실시예 A27
중간체 64 제조
Figure pct00115
먼저 DIPEA (11.8 ml, 68.9 mmol), 이어 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (6.6 g, 25.8 mmol)를 DCM (42 ml) 중 중간체 6 (4 g, 17.2 mmol) 및 4-플루오로페닐히드라진 하이드로클로라이드 (4.0 g, 24.0 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 생성물을 DIPE에서 연마하고, 여과한 다음, 공기중에서 건조시켰다. 수확량: 1.1 g의 중간체 64 (18.7%).
실시예 A28
a) 중간체 65 제조
Figure pct00116
DMF (0.5 ml) 중의 중간체 31 (1 g, 4.1 mmol), 벤질아민 (0.45 ml, 4.1 mmol), K2CO3 (1.15 g, 8.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 160 ℃에서 1.5 시간동안 가열하였다. r.m.을 H2O에 부었다. H2O 층을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 생성물 분획을 모으고, 감압하에 증발시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 수확량: 0.7 g의 중간체 65 (63.1%).
b) 중간체 66 제조
Figure pct00117
H2O (6 ml) 및 DME (10 ml) 중의 중간체 65 (1.5 g, 5.6 mmol), 조 중간체 29 및 30 (2.29 g), Cs2CO3 (5.5 g, 16.8 mmol) 의 혼합물에 N2를 5 분간 플러싱하였다. Pd(PPh3)4 (0.52 g, 0.5 mmol)를 첨가하고, r.m.을 100 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 냉각 후, H2O를 감압하에 제거하고, r.m.을 DCM으로 희석하였다. o.l.을 염수로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC (RP Vydac Denali C 18-10 μm, 250 g, 5 cm)로 정제하였다. 이동상 (물중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH). 목적하는 분획을 수집하여 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수확량: 1.02 g의 중간체 66 (48.5%).
c) 중간체 67 제조
Figure pct00118
MeOH (100 ml)를 Pd/C 10% (200 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어, 중간체 66 (0.8 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 1 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시킨 다음, 잔사를 CH3CN에서 연마하고, 여과하였다. 수확량: 0.4 g의 중간체 67 (65.8%).
실시예 A29
중간체 68 제조
Figure pct00119
(2-클로로-6-플루오로페닐)이소티오시아네이트 (0.46 g, 3.0 mmol)를 MeCN (8 ml) 중의 중간체 2a (0.78 g, 3.0 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 50 ℃에서 3 시간동안 교반한 뒤, r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과한 뒤, 진공중에 60 ℃에서 건조시켰다. 수확량: 0.46 g의 중간체 68 (34.2%; E/Z 혼합물).
실시예 A30
a) 중간체 69 제조
Figure pct00120
4-플루오로페닐 메틸 설폭사이드 ([658-14-0], 3 g, 19 mmol)를 5 ℃에서 2M H2SO4 수용액에 첨가하였다. 그 후, 질산나트륨 (1.6 g, 19 mmol)을 동일 온도에서 나누어 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. r.m.을 H2O에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 40/60). 생성물 분획을 모으고, 감압하에 증발시켰다. 수확량: 2.34 g의 중간체 69 (60%).
b) 중간체 70 제조
Figure pct00121
MeOH (45 ml)를 Pd/C 10% (120 mg)에 N2 분위기하에서 첨가하였다. 이어, 중간체 69 (2.3 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시킨 다음, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/EtOAc 95/5 - 25/75). 생성물 분획을 모으고, 감압하에 증발시켰다. 수확량: 0.79 g의 중간체 70 (40%).
실시예 A31
중간체 71 제조
Figure pct00122
중간체 29 및 30 (22 g, 약 70 mmol)의 조 혼합물을 아세톤 (150 ml)에 용해시키고, 4.5M KHF2 수용액 (155.6 ml, 700 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하였다. 생성된 갈색 침전을 여과하여 수집하고, 아세톤에서 반복 (4x) 연마하여 백색 고체를 얻고, 진공중에 건조시켰다. 수확량: 20 g의 중간체 71 (97%).
실시예 A32
a) 중간체 72 제조
Figure pct00123
4-플루오로페닐보론산 (1.21 g, 8.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.42 g, 0.36 mmol)를 DMF (10 ml) 중의 2-아미노-3-브로모피리딘 (1.25 g, 7.20 mmol), 물 (4 ml) 및 K2CO3 (3.00 g, 21.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 마이크로웨이브 조사하에 160 ℃에서 30 분동안 교반 및 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.20 g의 중간체 72 (88%)를 수득하였다.
b) 중간체 73 제조
Figure pct00124
에톡시카보닐 이소티오시아네이트 (1.92 g, 15 mmol)를 r.t.에서 디옥산 (125 ml) 중의 중간체 72 (2.4 g, 13 mmol)의 혼합물에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 6 시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 DIPE에서 연마하고, 여과한 뒤, 진공중에 건조시켜 2.9 g의 중간체 73 (71%)을 수득하였다.
c) 중간체 74 제조
Figure pct00125
DIPEA (3.4 g, 26 mmol)를 r.t.에서 MeOH (100 ml) 및 EtOH (10 ml) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.05 g, 44 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 중간체 73 (2.80 g, 8.8 mmol)을 나누어 첨가하고, r.m.을 16 시간동안 환류하에 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기층을 합헤 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.4 g의 중간체 74 (70%)를 수득하였다.
d) 중간체 75 제조
Figure pct00126
MeOH (100 ml)를 Pt/C 5% (200 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. HCl/iPrOH (6N; 충분량) 중의 중간체 74 (1.20 g, 5.26 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 2 eq.의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 여과한 뒤, 건조시켜 1.1 g의 중간체 75 (78%)를 수득하였다.
e) 중간체 76 제조
Figure pct00127
AcOH (7.2 ml) 중의 중간체 75 (830 mg, 3.57 mmol)의 용액을 10 ℃에서 진한 H2SO4 (5.5 ml) 중의 NaNO2 (277 mg, 4.13 mmol) 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 이어, r.m.을 48% HBr (7.2 ml) 중의 CuBr (1.05 g, 7.34 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 r.t.에서 1 시간동안 교반한 후, DCM 및 NaHCO3의 교반 포화 수용액에 주의하여 첨가하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에 증발시켰다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 570 mg의 중간체 76 (54%)을 수득하였다.
실시예 A33 (중간체 76을 제조하기 위한 다른 방법)
a) 중간체 77 제조
Figure pct00128
CH3CN (50 ml) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (5.00 g, 22 mmol)의 용액에 4-브로모-1-부텐 (3.27 g, 24 mmol) 및 DIPEA (4.00 ml, 24 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 90 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 이어, r.m.을 냉각하고, EtOAc (100 ml)로 희석한 뒤, NaHCO3 포화 수용액에 이어 염수로 차례로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 100/0 - 0/100). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 5.55 g의 중간체 77 (89%)을 수득하였다.
b) 중간체 78 제조
Figure pct00129
-78 ℃에서 THF (285 ml) 중의 중간체 77 (4.50 g, 16 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (6.41 ml, 16 mmo1, 헥산중 2.5M)을 첨가하였다. r.m.을 -78 ℃에서 20 분동안 교반하였다. 이어, THF (56 ml) 중의 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.99 g, 16 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78 ℃에서 20 분동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (5 ml)을 첨가하여 r.m.을 퀀칭하였다. 반응을 r.t.로 가온하고, EtOAc (200 ml)로 희석한 뒤, H2O로 세척하였다 (2 x 100 ml). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 4.20 g의 중간체 78 (80%)을 수득하였다.
c) 중간체 79 제조
Figure pct00130
0 ℃에서 DCM (200 ml) 중의 중간체 78 (2.00 g, 6.13 mmol)의 용액에 피리딘 (0.74 ml, 9.20 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (2.73 g, 6.44 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. r.m.을 DCM (200 ml)으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.65 g의 중간체 79 (83%)를 수득하였다.
d) 중간체 80 제조
Figure pct00131
r.t.에서 THF (50 ml) 중의 중간체 79 (1.00 g, 3.09 mmol)의 용액에 테베스 시약 (6.17 ml, 3.085 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 18 시간동안 교반하였다. Et2O (400 ml)를 첨가하여 r.m.을 희석하고, NaOH (30.8 ml, 0.5M) 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 660 mg의 중간체 80 (66%)을 수득하였다.
e) 중간체 81 제조
Figure pct00132
DCE (55 ml) 중의 중간체 80 (550 mg, 1.71 mmol)의 용액에 그룹스 제2 세대 촉매 (145 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 60 ℃에서 2 시간동안 가열한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 350 mg의 중간체 81 (69%)를 수득하였다.
f) 중간체 76 제조
MeOH (55 ml) 중의 중간체 81 (250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (322 mg, 8.50 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반하였다. r.m.을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 에 용해시키고, HCl (0.5M) 수용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 220 mg의 중간체 76 (87%)을 수득하였다.
실시예 A34
a) 중간체 82 제조
Figure pct00133
2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 및 2-아미노-3-브로모피리딘으로부터 출발하여 실시예 A32.a, A32.b 및 A32.c에 기술된 프로토콜에 따라 중간체 82를 제조하였다.
b) 중간체 83 제조
Figure pct00134
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (약 2 g)에 N2 분위기하에서 첨가하였다. 이어, 중간체 82 (5.0 g, 18 mmol) 및 혼합물 HCl/이소프로판올 (6N) (3 ml, 18 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 2 eq.의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 NH4OH 수용액으로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축하였다. 수확량: 3.5 g의 중간체 83 (69%), 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
c) 중간체 84 제조
Figure pct00135
물 (30 ml) 중 NaNO2 (538 mg, 7.8 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 40% HBr 수용액 (30 ml) 중의 중간체 83 (1.1 g, 3.9 mmol)의 용액에 45 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 r.t.로 가온하고, 15 분동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 이어, CuBr (1.13 g, 7.8 mmol)을 나누어 첨가하고, r.m.을 0 ℃에서 15 분동안 교반한 뒤, r.t.에서 15 분, 0 ℃에서 30 분 교반하였다. r.m.을 EtOAc로 희석한 후, NH4OH 수용액으로 염기화하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAC 100/0 - 90/10). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.1 g의 중간체 84 (81%)를 수득하였다.
실시예 A35
a) 중간체 85 제조
Figure pct00136
2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 및 2-아미노-3-클로로피라진으로부터 출발하여 실시예 A32.a, A32.b 및 A32.c에 기술된 3-단계 제조 과정에 따라 중간체 85를 제조하였다.
b) 중간체 86 제조
Figure pct00137
이소아밀 니트라이트 (4.2 g, 35.8 mmol) 및 CuBr (5.14 g, 35.8 mmol)을 r.t.에서 CH3CN (120 ml) 중의 중간체 85 (5.Og, 17.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 1 시간동안 환류하에 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 NH4OH 수용액으로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 2.5 g의 중간체 86 (41%)을 수득하였다.
실시예 A36
a) 중간체 87 제조
Figure pct00138
2-아미노-3-브로모피리딘으로부터 출발하여 실시예 A32.b 및 A32.c에 기술된 합성 프로토콜에 따라 중간체 87을 제조하였다.
b) 중간체 88 제조
Figure pct00139
4-플루오로-2-메틸-페닐보론산 (1.74 g, 11.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.08 g, 0.94 mmol)를 디옥산 (10 ml) 중의 중간체 87 (2.0 g, 9.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물에, NaHCO3 포화 수용액 (10 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 10 분동안 교반하고 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 규조토 패드를 통해 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.2 g의 중간체 88 (53%)을 수득하였다.
c) 중간체 89 제조
Figure pct00140
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (약 1 g)에 N2 분위기하에서 첨가하였다. 이어, 중간체 88 (1.10 g, 4.54 mmol) 및 혼합물 HCl/이소프로판올 (6N) (1.51 ml, 9.1 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 2 eq.의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하여 900 mg의 중간체 89 (80%)를 수득하였다.
d) 중간체 90 제조
Figure pct00141
물 (50 ml) 중 NaNO2 (919 mg, 13.3 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시킨 40% HBr 수용액 (50 ml) 중의 중간체 89 (1.64 g, 6.66 mmol)의 용액에 45 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 r.t.로 가온하고, r.t.에서 15 분동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. CuBr (1.92 g, 13.3 mmol)을 나누어 첨가하고, r.m.을 0 ℃에서 60 분동안 교반하였다. r.m.을 EtOAc로 희석하고, NH4OH 수용액으로 주의하여 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합해진 o.l.을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.45 g의 중간체 90 (70%)을 수득하였다.
실시예 A37
a) 중간체 91 제조
Figure pct00142
NaH (광유중 60% 분산물; 2.0 g, 49 mmol)를 0 ℃에서 DMF (120 ml) 중의 메틸-2-클로로페닐아세테이트 (8.3 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 0 ℃에서 10 분동안 교반한 다음, r.t.에서 30 분동안 교반하였다. r.m.을 0 ℃로 다시 냉각하고, 1-클로로-3-요오도프로판 (5.1 ml, 48.1 mmol)을 교반하에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 20 시간동안 교반하였다. H2O에 이어 Et2O를 주의하여 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 중간체 91 (8.75 g, 75%)을 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
b) 중간체 92 제조
Figure pct00143
아미노 구아니딘 비카보네이트 (15.4 g, 113 mmol)를 iPrOH (130 ml) 중의 중간체 91 (7.4 g, 28.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 밀폐 용기에서 48 시간동안 145 ℃로 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 고체를 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.5 g의 중간체 92 (21%)를 수득하였다.
c) 중간체 93 제조
Figure pct00144
중간체 92로부터 실시예 A34.c에 기술된 절차에 따라 중간체 93을 제조하였다.
실시예 A38
a) 중간체 94 제조
Figure pct00145
2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (5.07 g, 24.24 mmol) 및 DIPEA (4.00 ml, 24.24 mmol)를 CH3CN (50 ml) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (5.00 g, 22.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 90 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각하고, EtOAc (100 ml)로 희석하였다. 생성된 용액을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 6.00 g의 중간체 94 (77%)를 수득하였다.
b) 중간체 95 제조
Figure pct00146
n-부틸 리튬 (5.63 ml, 14.1 mmo1, 헥산중 2.5M)을 -78 ℃에서 THF (250 ml) 중의 중간체 94 (5.00 g, 14.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 20 분동안 교반한 후, THF (50 ml) 중의 2-(플루오로-5-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 (2.93 g, 14.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 20 분동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액(5 ml)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응을 r.t.로 가온하고, EtOAc (200 ml)로 희석한 후, H2O로 세척하였다 (2 x 100 ml). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 3.00 g의 중간체 95 (44%)를 수득하였다.
c) 중간체 96 제조
Figure pct00147
p-톨루엔설폰산 (213 mg, 1.24 mmol)을 r.t.에서 MeOH (150 ml) 중의 중간체 95 (3.00 g, 6.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간동안 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM (100 ml)에 용해시킨 뒤, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 2.48 g의 중간체 96 (99%)을 수득하였다.
d) 중간체 97 제조
Figure pct00148
p-톨루엔설폰산 (1.28 g, 6.75 mmol)을 크실렌 (500 ml) 중의 중간체 96 (2.70 g, 6.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 딘-스탁 장치를 이용하여 25 시간동안 환류시켰다. 용액을 1M NaOH 수용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 90/10). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.50 g의 중간체 97 (58%)을 수득하였다.
실시예 A39
중간체 98 제조
Figure pct00149
DIPEA (2.23 g, 17.2 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (1.65 g, 6.5 mmol)를 DMF (40 ml) 중의 중간체 6 (1.0 g, 4.31 mmol) 및 1-아미노-3-(2-클로로페닐)피페리딘-2-온 (1.4 g, 6.03 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 97/3). 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH/CH3CN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수확량 544 mg의 중간체 98 (29%).
실시예 A40
a) 중간체 99 제조
Figure pct00150
브로모-에탄올 (17.94 g, 143.6 mmol)을 톨루엔 (107 ml) 중의 2-(트리플루오로메틸)-벤즈알데하이드 (5.00 g, 28.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 딘-스탁 장치에서 환류하에 120 시간동안 가열하였다. 이어, 용액을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc (100 ml)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM, 100/0 - 0/100). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 8.10 g의 중간체 99 (70%)를 수득하였다.
b) 중간체 100 제조
Figure pct00151
트리메틸실릴 시아나이드 (3.96 g, 39.9 mmol) 및 테트라시아노에틸렌 (0.51 g, 3.99 mmol)을 CH3CN (100 ml) 중의 중간체 99 (8.10 g, 19.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 밀봉 튜브에서 4 시간동안 환류하에 가열한 후, r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc (100 ml)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 100% DCM). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 2.10 g의 중간체 100 (34%)을 수득하였다.
c) 중간체 101 제조
Figure pct00152
수성 HCl (5 M, 26 ml) 중의 중간체 100 (2.10 g, 6.82 mmol)의 용액을 15 시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어, 혼합물을 r.t.로 냉각하고, NaOH (5N)로 염기화한 후, Et2O로 세척하였다 (2 x 25 ml). 수용액을 다시 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 25 ml). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 수확량: 1.40 g의 중간체 101 (63%).
d) 중간체 102 제조
Figure pct00153
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (1.64 g, 6.42 mmol)를 DCM (10 ml) 중의 중간체 101 (1.40 g, 4.28 mmol) 및 tert-부틸카바제이트 (0.82 g, 5.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어, DIPEA (2.95 ml,17.12 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 3 시간동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 ml)로 희석하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (2 x 10 ml). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 90/10). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.30 g의 중간체 102 (69%)를 수득하였다.
실시예 A41
a) 중간체 103 제조
Figure pct00154
피리딘 (2.24 ml)을 DCM (10 ml) 중의 아미노피라진 (1.76 g, 18.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어, 3-메톡시-4-니트로-벤조일 클로라이드 (4.40 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 2 시간동안 교반한 후, DCM (10 ml)으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 3.5 g의 중간체 103 (69%)을 수득하였다.
b) 중간체 104 제조
Figure pct00155
DCE (10 ml) 중의 중간체 103 (1.50 g, 5.47 mmol)의 용액에 PCl5 (1.70 g, 8.20 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150 ℃에서 30 분동안 가열한 후, r.m.을 증발시켰다. 생성된 잔사를 THF (2 ml)에 용해시키고, 이 용액에 하이드록실아민 (6.7 ml, 109.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 90 ℃에서 2 분동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 CH3CN (32 ml)에 용해시키고, POCl3 (2.26 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150 ℃에서 10 분동안 가열한 후, EtOAc (50 ml)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.10 g의 중간체 104 (76%)를 수득하였다.
c) 중간체 105 제조
Figure pct00156
브롬 (0.25 ml, 4.87 mmol)을 EtOH (55 ml) 중의 중간체 104 (1.10 g, 4.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 r.t.에서 24 시간동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc (20 ml)에 용해시키고, Na2S2O3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 0.41 g의 중간체 105 (29%)를 수득하였다.
d) 중간체 106 제조
Figure pct00157
4-플루오로-2-메틸페닐보론산 (0.484 g, 3.14 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.33 g, 0.29 mmol)를 디옥산 (4 ml) 및 NaHCO3 포화 수용액 (4 ml) 중의 중간체 105 (1.00 g, 2.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150 ℃에서 10 분동안 가열한 후, r.m.을 규조토를 통해 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 0.5 g의 중간체 106 (52%)을 수득하였다.
e) 중간체 107 제조
Figure pct00158
쇠줄밥 (0.40 g, 7.45 mmol)을 아세트산 (15 ml) 중의 중간체 106 (0.55 g, 1.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80 ℃에서 15 분동안 가열하였다. 이어, r.m.을 규조토를 통해 여과한 후, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 0.45 g의 중간체 107 (89%)을 수득하였다.
실시예 A42
a) 중간체 108 제조
Figure pct00159
1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.28 g, 0.69 mmol), KOAc (2.52 g, 25.74 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.078 g, 0.34 mmol)를 THF (100 ml) 및 MeOH (10 ml) 중의 중간체 37 (4.60 g, 17.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 atm CO 압력하에 100 ℃에서 10 시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM (150 ml)에 용해시킨 뒤, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DIPE로 침전하여 정제하였다. 고체를 여과하여 수집하여 2.34 g의 중간체 108 (34%)을 수득하였다.
b) 중간체 109 제조
Figure pct00160
LiOH (0.27 g, 11.20 mmol)를 THF (9 ml) 및 H2O (3 ml) 중의 중간체 108 (2.31 g, 9.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 16 시간동안 교반한 후, 증발시켜 THF를 제거하였다. 수성층을 1N HCl 수용액으로 중화시켰다. 침전을 여과하여 수집하였다. 수확량: 2.10 g의 중간체 109 (96%).
(c) 중간체 110 제조
Figure pct00161
tert-부틸 카바제이트 (0.10 g, 0.76 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.146 g, 0.76 mmol)를 DCM (10 ml) 중의 중간체 109 (0.17 g, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, tert-부틸 카바제이트 (0.05 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.073 g)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 20 시간동안 교반한 후, 물 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 99/1). 생성물 분획을 모으고, 증발시켜 0.125 g의 중간체 110 (50%)을 수득하였다.
(d) 중간체 111 제조
Figure pct00162
수성 HCl (37%, 0.7 ml)을 MeOH (0.7 ml) 중의 중간체 110 (0.13 g, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. r.m.을 DIPE로 희석하고, 침전된 고체를 수집하였다. 수확량: HCl 염 (96%; .2HCl)으로서 0.11 g의 중간체 111.
실시예 A43
a) 중간체 112 제조
Figure pct00163
헥산중 nBuLi 2.5M 용액 (14.9 ml, 37.2 mmol)을 THF (660 ml) 중의 중간체 12 (10.0 g, 37.2 mmol)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. r.m.을 -78 ℃에서 15 분동안 교반하였다. 이어, THF (132 ml) 중의 3-트리플루오로벤즈알데하이드 (6.47 g, 37.2 mmol)의 용액을 적가하였다. r.m.을 r.t.로 가온한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, o.l.을 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 5.0 g의 중간체 112 (36%)를 수득하였다.
(b) 중간체 113 제조
Figure pct00164
N-메틸-모르폴린 N-옥사이드 (1.6 g, 13.7 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (241 mg, 0.69 mmol)를 DCM (103 ml) 중의 중간체 112 (5.0 g, 13.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 3 시간동안 교반한 후, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 목적하는 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 3.3 g의 중간체 113 (66%).
실시예 A44
중간체 114 제조
Figure pct00165
DMF (20 ml) 중의 2-클로로페놀 (0.72 g, 5.6 mmol), 중간체 12 (1.5 g, 5.6 mmol) 및 K2CO3 (1.54 g, 11 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 160 ℃에서 45 분동안 가열하였다. r.m.을 냉각시켜 H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DIPE/n-헵탄의 용액에서 연마하였다. 생성된 고체를 여과한 뒤, 진공중에 50 ℃에서 건조시켜 0.995 g의 중간체 114 (56%)를 수득하였다.
실시예 A45
중간체 115 제조
Figure pct00166
DMF (20 ml) 중의 중간체 12 (3.34 g, 12.4 mmol), 3-페닐-피페리딘 (2.0 g, 12.4 mmol) 및 K2CO3 (3.43 g, 24.8 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 160 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.4 g의 중간체 115 (32%)를 수득하였다.
실시예 A46
(a) 중간체 116 제조
Figure pct00167
NaH (2.59 g, 64.6 mmol)를 N2 분위기하에 r.t.에서 DMF (122 ml) 중의 3,5-디브로모트리아졸 (9.78 g, 43.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30 분후, 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (15 g, 51.7 mmol)을 천천히 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물을 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기 추출물을 모아 세척하고 (염수), 건조시켰다 (Na2SO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 물에서 고화되는 황색 오일을 수득하였다. 수확량: 7.8 g의 중간체 116 (52%).
(b) 중간체 117 제조
Figure pct00168
디옥산 (4 ml) 및 NaHCO3 포화 수용액 (4 ml)의 혼합물중 중간체 116 (3.O g, 8.6 mmol), 메틸보론산 (669 mg, 11.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.99 g, 0.86 mmol)의 교반 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 15 분동안 가열하였다. 냉각 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켰다 (감압). 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 1.0 g의 중간체 117 (41%).
실시예 A47
(a) 중간체 118 제조
Figure pct00169
헥산중 2.5M nBuLi 용액 (16.6 ml, 41.5 mmol)을 THF (583 ml) 중의 중간체 31 (10.0 g, 41.5 mmol)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. r.m.을 -78 ℃에서 15 분동안 교반하였다. 이어, THF (117 ml) 중의 DMF (3.21 ml, 41.5 mmol)의 용액을 적가하였다. r.m.을 r.t.로 가온한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, o.l.을 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다. 수확량: 7.0 g의 조 중간체 118.
(b) 중간체 119 제조
Figure pct00170
3-트리플루오로메틸아닐린 (1.7 g, 10.5 mmol)을 0 ℃에서 THF (74 ml) 중의 중간체 118 (2.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 0 ℃에서 15 분동안 교반하였다. 이어, NaBH(OAc)3 (3.35 g, 15.8 mmol)을 나누어 첨가하고, r.m.을 r.t.로 가온한 후, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, o.l.을 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 0.45 g의 중간체 119 (다음 반응 단계에 그대로 사용).
실시예 A48
(a) 중간체 120 제조
Figure pct00171
중간체 87 (1.0 g, 4.51 mmol), Pd2(dba)3 (413 mg, 0.45 mmol), X-Phos (473 mg, 0.99 mmol) 및 CS2CO3 (4.4 g, 13.5 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 3-트리플루오로메틸아닐린 (1.09 g, 6.76 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 DIPE/iPrOH에서 고화시켰다. 수확량: 0.68 g의 중간체 120 (51%).
(b) 중간체 121 제조
Figure pct00172
CuBr을 CuI로 대체하고 중간체 120 (0.68 g, 2.32 mmol)을 사용하여 실시예 A35.b에 기술된 바와 같이 중간체 121을 제조하였다. 수확량: 0.301 g의 중간체 121 (32%).
실시예 A49
중간체 122 제조
Figure pct00173
톨루엔 (40 ml) 중의 중간체 5의 HCl 염 (4.38 g, 14.4 mmol), 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리미딘아민 (3.8 g, 15.9 mmol), Et3N (2.92 g, 28.9 mmol), 크산트포스 (0.167 g, 0.29 mmol) 및 Pd(OAc)2 (65 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 스테인레스강 오토클레이브에서 20 atm CO 분위기하에 11O ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 내용물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 0.98 g의 중간체 122 (15%).
실시예 A50
(a)중간체 123 제조
Figure pct00174
톨루엔 (10 ml) 중의 Cu(OAc)2 (7.97 g, 43.9 mmol) 및 피리딘 (5.2 g, 65.8 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (10 ml) 중의 3,5-디브로모트리아졸 (9.95 g g, 43.9 mmol), 3-트리플루오로메틸보론산 (12.5 g, 65.8 mmol) 및 Na2CO3 (6.98 g, 65.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 70 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, NH4Cl 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 60/40). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 4.32 g의 조 중간체 123 (27%).
(b) 중간체 124 제조
Figure pct00175
CH3CN (10 ml) 중의 중간체 123 (1.5 g, 4.0 mmol), 메틸아민 (THF중 2N, 3 ml, 6 mmol) 및 K2CO3 (838 mg, 6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 140 ℃에서 20 분동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 75/25). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 0.88 g의 중간체 124 (68%)를 수득하였다.
실시예 A51
(a) 중간체 125 제조
Figure pct00176
헥산중 nBuLi 2.5M 용액 (9.17 ml, 22.9 mmol)을 THF (357 ml) 중의 중간체 116 (8.0 g, 22.9 mmol)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. r.m.을 -78 ℃에서 15 분동안 교반하였다. 이어, THF (50 ml) 중의 아세트알데하이드 (1.29 ml, 22.9 mmol)의 냉각 (-78 ℃) 용액을 적가하였다. r.m.을 r.t.로 가온하고, NH4Cl 포화 수용액 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 4.6 g의 중간체 125 (64%).
(b) 중간체 126 제조
Figure pct00177
중간체 125 (4.6 g, 14.6 mmol)를 실시예 A43.b에 기술된 절차로 산화시켰다. 수확량: 4.3 g의 중간체 126 (94%).
실시예 A52
중간체 127 제조
Figure pct00178
헥산중 nBuLi 2.5M 용액 (6.64 ml, 16.6 mmol)을 THF (200 ml) 중의 중간체 31 (4.0 g, 16.6 mmol)의 냉각 (-70 ℃) 용액에 첨가하였다. r.m.을 -78 ℃에서 2 분동안 교반한 후, 2-클로로퀴놀린 (2.72 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 r.t.로 가온하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 뒤, 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/CH3CN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수확량: 0.19 g의 중간체 127 (4%).
실시예 A53
(a) 중간체 128 제조
Figure pct00179
5-브로모-2-플루오로아닐린 (1.5 g, 7.9 mmol), 사이클로프로필메탄올 (6.4 ml, 79 mmol), K3PO4 (3.35 g, 15.8 mmol), CuI (0.075 g, 0.4 mmol) 및 8-하이드록시퀴놀린 (0.11 g, 0.8 mmol)의 혼합물에 N2를 5 분간 플러싱하였다. r.m.을 밀폐 용기에서 110 ℃로 24 시간동안 가열하였다. 냉각후, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 두층을 분리하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 85/15). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 0.55 g의 중간체 128 (38%).
각각 1-하이드록시-2-메톡시에탄 및 (RS)-3-하이드록시테트라하이드로푸란으로부터 출발하여 동일한 절차로 중간체 129 및 130을 제조하였다.
Figure pct00180

실시예 A54
(a) 중간체 131 제조
Figure pct00181
밀봉 튜브에서, DMF (47 ml) 중의 5-브로모-2,3-디플루오로아니솔 (4.7 g, 21 mmol), Pd(PPh3)4 (1.2 g, 1.05 mmol) 및 시안화아연 (2.5 g, 21 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. DMF를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, o.l.을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 90/10 - 50/50). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하였더니 백색 고체로 되었다. 수확량: 3.0 g의 중간체 131 (84%).
(b) 중간체 132 제조
Figure pct00182
DMSO (40 ml) 중의 중간체 131 (3 g, 17.7 mmol), 4-메틸이미다졸 (2.9 g, 35.5 mmol) 및 K2CO3 (4.9 g, 35.5 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각후, H2O (5 ml)를 첨가하고, r.m.을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/CH3CN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수확량: 1.55 g의 중간체 132 (37.8%).
실시예 A55
(a) 중간체 133 제조
Figure pct00183
헥산중 nBuLi 2.5M 용액 (8.3 ml, 20.8 mmol)을 THF (74 ml) 중의 중간체 31 (5.0 g, 20.8 mmol)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. r.m.을 -78 ℃에서 20 분동안 교반한 후, 드라이아이스 (고체 CO2)를 첨가하여 퀀칭하였다. r.m.을 r.t.로 가온하고, 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 1N HCl 수용액을 첨가하여 수성층을 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다. 수확량: 3.5 g의 중간체 133 (82%).
(b) 중간체 134 제조
Figure pct00184
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (968 mg, 3.8 mmol) 및 DIPEA (1.75 ml,10.1 mmol)를 DCM (6 ml) 중의 중간체 133의 리튬 염 (2.36 mmol) 및 3-트리플루오로메틸아닐린 (530 mg, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 DCM/MeOH 100/0 - 90/10). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사를 헵탄에서 연마하고, 건조시켰다. 수확량: 656 mg의 중간체 134 (80%).
실시예 A56
중간체 135 제조
Figure pct00185
2-아미노-3-브로모피리딘으로부터 출발하여 실시예 A36.a-d에 기술된 합성 프로토콜에 따라 중간체 135를 제조하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
a) 화합물 1 제조
Figure pct00186
AcOH (15 ml) 중의 중간체 2 (585 mg, 2.26 mmol), NH4OAc (5.22 g, 67.7 mmol) 및 2-클로로벤조산 히드라지드 (397 mg, 2.26 mmol)의 교반 혼합물을 150 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 농축하고, 포화 수성 NaHCO3을 잔사에 첨가하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (MgSO4). 여과후 농축하여 조 생성물을 얻고 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제, 100:0 - 90:10 DCM/MeOH, 구배 용출). 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 수확량: 450 mg의 화합물 1 (54.5%).
b) 화합물 2 및 23 제조
Figure pct00187
NaH (광유중 60%, 118 mg, 2.94 mmol)를 무수 DMF (15 ml) 중의 화합물 1 (430 mg, 1.18 mmol)의 빙냉각 교반 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. MeI (81 ㎕, 1.29 mmol)를 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반하였다. MeOH (10 ml)로 반응을 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/H2O로 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 모아 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻고 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하여 82 mg의 화합물 2 (18%) 및 33 mg의 화합물 23 (7%)을 수득하였다.
실시예 B2
화합물 3 제조
Figure pct00188
탈기시킨 DMF (5 ml) 중의 중간체 14 (65 mg, 241 μmol) 및 4-플루오로요오도벤젠 (536 mg, 2.41 mmol)의 용액을 N2 분위기하에서 반응시켰다. (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산 (8 mg, 72 μmol), CuI (7 mg, 36 μmol) 및 K3PO4 (307 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, r.m.을 150 ℃에서 3 일동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/H2O로 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻고 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4OAc 용액)/MeOH/MeCN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하여 12 mg의 화합물 3 (13.7%)을 수득하였다.
실시예 B3
a) 화합물 4 제조
Figure pct00189
n-BuOH (15 ml) 중의 중간체 1 (443 mg, 2.08 mmol), 4-플루오로벤조산 히드라지드 (320 mg, 2.08 mmol) 및 K2CO3 (143 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 120 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc/H2O로 분배하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 모아 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 100:0 - 90:10 DCM/MeOH, 구배 용출). 생성물 분획을 모으고, 증발시켜 450 mg의 화합물 4 (62.0%)를 수득하였다.
b) 화합물 5 제조
Figure pct00190
NaH (광유중 60%, 86 mg, 2 15 mmol)를 무수 DMF (15 ml) 중의 화합물 4 (250 mg, 0 716 mmol)의 빙냉각 교반 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. 2-요오도프로판 (107 ㎕, 1 079 mmol)을 첨가하고, r.m.을 70 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 이어, MeOH (10 ml)를 첨가하여 혼합물을 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/H2O로 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 모아 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻고 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm), 이동상 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeCN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하여 66 mg의 순수한 화합물 5 (24%)를 수득하였다.
실시예 B4
a) 화합물 6 제조
Figure pct00191
EtOH (20 ml) 중의 중간체 8 (670 mg, 2 72 mmol), K2CO3 (189 mg, 1 37 mmol) 및 3-트리플루오로메틸벤조니트릴 (559 mg, 3 27 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 120 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. r.m.을 냉각한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 및 H2O로 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 모아 염수로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻고 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제, 100:0 - 90:10 DCM/MeOH, 구배 용출). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량 398 mg의 화합물 6 (50.0%).
b) 화합물 7 및 8 제조
Figure pct00192
NaH (광유중 60%, 27 mg, 0.68 mmol)를 무수 DMF (15 ml) 중의 화합물 6 (180 mg, 0.45 mmol)의 빙냉각 교반 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. MeI (35 ㎕, 0.56 mmol)를 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반하였다. MeOH (10 ml)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 및 H2O로 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출한 후, 유기 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻고 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeCN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하여 49 mg의 화합물 7 (26%) 및 74 mg의 화합물 8 (40%)을 수득하였다.
실시예 B5
화합물 9 제조
Figure pct00193
4-메틸 이미다졸 (190 mg, 2.32 mmol), CuI (44 mg, 232 μmol) 및 Cs2CO3 (757 mg, 2.32 mmol)을 탈기시킨 DMF (25 ml) 중의 중간체 11 (중간체 11a와의 혼합물로서) (400 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. r.m.을 통해 N2를 버블링시킨 후, 혼합물을 밀봉 튜브에서 120 ℃로 48 시간동안 가열하였다. DCM/H2O를 냉각 r.m.에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 뒤, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고 분취용 SFC [Chiralpak Diacel (OD 20x250 mm); 이동상: 등용매 89% CO2, 11% MeOH + 0.2% 이소프로필아민, 이어 등용매 75% CO2, 25% MeOH + 0.2% 이소프로필아민으로 두번째 실행]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하여 90 mg의 화합물 9 (22%)를 수득하였다.
실시예 B6
화합물 10 제조
Figure pct00194
디옥산 (25 ml) 중의 중간체 2 (653 mg, 2 mmol), NaOAc (0.4 g, 6.1 mmol) 및 N-1-아미노-3-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-2-온 (CAS [1123193-83-8], 507 mg, 2 mmol)의 교반 혼합물을 3 일동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 H2O로 분배하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 농축하여 잔사를 얻고 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제, 99:1 DCM/MeOH). 생성물 분획을 합하고 증발시킨 뒤, 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 수확량: 60 mg의 화합물 10 (5%).
실시예 B7
화합물 11 제조
Figure pct00195
마이크로웨이브 용기에 중간체 15 (108 mg, 0.5 mmol), 1-페닐프로판-1,2-디온 (74 mg, 0.5 mmol), NH4(OAc) (385 mg, 5 mmol) 및 AcOH (4 ml)를 투입하였다. r.m.을 교반하고, 마이크로웨이브 조사하에 160 ℃에서 7 분동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 포화 수성 Na2CO3에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과후 농축하여 조 생성물을 얻고 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제, 100:0 - 90:10 DCM/MeOH, 구배 용출). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 38 mg의 화합물 11 (22%).
실시예 B8
a) 화합물 12 제조
Figure pct00196
마이크로웨이브 용기에 중간체 15 (1 g, 4.63 mmol), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로판-1,2-디온 (1 g, 4.63 mmol), NH4(OAc) (3.57 g, 46.3 mmol) 및 AcOH (10 ml)를 투입하였다. r.m.을 교반하고, 마이크로웨이브 조사하에 160 ℃에서 7 분동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 포화 수성 Na2CO3에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. o.l.을 H2O로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제, 100:0 - 90:10 DCM/MeOH, 구배 용출). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 SFC (Chiralpak Diacel AD 20 mm, 이동상: 등용매 80% CO2, 20% MeOH + 0.2% 이소프로필아민)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 후처리하고, DIPE에서 연마 후 463 mg의 화합물 12를 수득하였다 (24%).
b) 화합물 13 및 14 제조
Figure pct00197
NaH (광유중 60%, 52 mg, 1.3 mmol)를 DMF (5 ml)의 빙냉각 교반 용액에 첨가하고, 이어서, 화합물 12 (356 mg, 0.86 mmol)를 N2 분위기하에 첨가하였다. MeI (81 ㎕, 1.29 mmol)를 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 DCM 및 H2O로 분배하였다. 상을 분리한 후, o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeCN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. DIPE에서 결정화 후 순수한 화합물 13 (20 mg, 5%) 및 화합물 14 (170 mg, 46%)를 수득하였다.
실시예 B9
화합물 15 및 16 제조
Figure pct00198
2-메틸-2-프로판올 (20 ml) 중의 중간체 18 (0.86 g, 1.84 mmol), N-메틸히드라진 (0.17 g, 3.7 mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 5 시간동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 생성된 침전을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeCN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수확량: 90 mg의 화합물 16 (11%). 조 r.m.을 여과하여 얻은 침전을 iPrOH (20 ml)에서 7 일동안 환류하에 가열하였다. r.m.을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 98/2 - 96/4). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 Et2O에서 결정화하였다. 수확량: 57 mg의 화합물 15 (7%).
실시예 B1O
화합물 17 제조
Figure pct00199
AcOH (5.8 ml) 중의 중간체 2 (268 mg, 0.81 mmol), NH4OAc (1.87 g, 24.2 mmol) 및 중간체 19 (237 mg, 0.54 mmol)의 교반 혼합물을 120 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 농축하고, 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 이 혼합물을 Na2CO3로 중화시킨 다음, o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수확량: 43 mg의 화합물 17 (14%).
실시예 B11
화합물 18 제조
Figure pct00200
중간체 24 (570 mg, 1.2 mmol)를 옥시염화인 (20 ml)에 첨가하고, 120 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. r.m.을 감압하에 농축하고, AcOH (10 ml) 중의 NH4OAc (93 mg, 1.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 r.m.을 150 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 농축하고, 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 91/9). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수확량: 162 mg의 화합물 18 (30%).
실시예 B12
화합물 19 제조
Figure pct00201
피리딘 (0.282 ml, 3.5 mmol) 및 아세틸클로라이드 (0.078 ml,1.1 mmol)를 DCM (4 ml) 중의 중간체 2 (332 mg, 1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하였다. Et3N (0.5 ml, 3.6 mmol) 및 추가량의 아세틸 클로라이드 (0.071 ml,1 mmol)를 r.m.에 첨가하고, 교반을 60 ℃에서 1.5 시간동안 계속하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 2-(트리플루오로메틸)-페닐히드라진 (587 mg, 3 mmol)을 첨가한 다음, Et3N (0.42 ml, 3 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 65 ℃에서 밤새 교반하였다. r.m.을 냉각하고, 물을 첨가하였다. o.l.을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합해진 o.l.을 염수로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 97/3). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 및 MeCN의 혼합물에 용해시키고, iPrOH 중의 6N HCl 용액 몇방울을 가하였다. 생성된 침전을 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수확량: 190 mg의 화합물 19 (39%).
실시예 B13
화합물 20 제조
Figure pct00202
AcOH (14 ml) 중의 중간체 8 (415 mg, 1.68 mmol), NH4OAc (3.9 g, 50.6 mmol) 및 중간체 25 (371 mg, 1.48 mmol)의 교반 혼합물을 150 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 농축하고, 잔사에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (MgSO4). 여과후 농축하여 조 생성물을 얻고 DIPE/MeOH에서 결정화하였다. 수확량: 220 mg의 불순한 화합물 20 (37%) - 다음 단계에 그대로 사용. 모액을 농축하고, 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리한 후, 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상 구배 - (물중 0 25% NH4HCO3 용액)/MeCN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수확량: 18 mg의 순수한 화합물 20 (3%).
실시예 B14
화합물 21 제조
Figure pct00203
CHCl3 (4 ml) 중의 화합물 22 (실시예 B4에 따라 제조) (50 mg, 132 μmol) 및 산화망간(IV) (125 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 교반하고, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 규조토를 통해 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 99/1 내지 98/2). 목적하는 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 362 mg의 화합물 21 (69%).
실시예 B15
화합물 24 제조
Figure pct00204
DMA (10 ml) 중의 중간체 28 (281 mg, 732 μmol), 4-메틸-이미다졸 (180 mg, 2 2 mmol) 및 CS2CO3 (715 mg, 2 2 mmol)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, H2O를 첨가하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합해진 o.l.을 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Shandon Hyperprep C18 - 8 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 후처리하였다. 잔사를 DIPE 및 iPrOH의 1:1 혼합물에 용해시키고, 물 (0 5 ml) 및 iPrOH 중 6N HCl 용액 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 1 시간동안 가열한 후, 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 iPrOH/DIPE에 현탁시킨 다음 고체를 여과하고, 건조시켰다. 수확량: 28 mg의 화합물 24 (8%; .2HCl).
실시예 B16
화합물 39 제조
Figure pct00205
H2O (3 ml) 및 디옥산 (12 ml) 중의 중간체 13 (500 mg, 1.5 mmol), 조 중간체 29 및 30 (564 mg) 및 K2CO3 (414 mg, 3 mmol)의 교반 혼합물에 N2를 10 분간 플러싱하였다. Pd(PPh3)4 (86 mg, 0.075 mmol)를 첨가하고, r.m.을 밀폐한 후, 마이크로웨이브 조사하에 100 ℃에서 25 분동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. o.l.을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수확량: 118 mg의 화합물 39 (18%).
실시예 B17
화합물 66 제조
Figure pct00206
Et3N (0.837 ml, 6.0 mmol)을 톨루엔 (15 ml) 중의 중간체 2 (500 mg, 1.5 mmol) 및 2-클로로-벤조일클로라이드 (0.21 ml,1.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 교반하고, 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 2-클로로벤조일클로라이드의 추가량 (0.19 ml, 1.5 mmol)을 r.m.에 첨가하고, 교반을 환류 온도에서 1 시간동안 계속하였다. 이소프로필-히드라진 (0.66 ml, 7.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고, r.m.을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. r.m.을 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸에테르에서 연마하였다. 수확량: 75 mg의 화합물 66 (12%).
실시예 B18
화합물 97 제조
Figure pct00207
DME (160 ml) 및 H2O (40 ml)의 혼합물중의 중간체 29 및 30 (9 g, 약 28 mmol), 중간체 33 (6.95 g, 26 mmol) 및 Cs2CO3 (25.4 g, 78.1 mmol)의 용액에 N2를 5 분간 플러싱하였다. Pd(PPh3)4 (3 g, 2.6 mmol)를 첨가하고, r.m.을 16 시간동안 환류시켰다. 냉각 후, H2O를 첨가하고, r.m.을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 합해진 o.l.을 감압하에 농축하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 1N HCl 수용액으로 추출하였다. 불용 물질을 여과하였다. 수성층을 Et2O로 세척하고, 50% NaOH 수용액으로 염기화하였다. 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: EtOAc/MeOH(NH3) 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수확량: 5.2 g의 화합물 97 (53.3%).
실시예 B19
a) 화합물 154 제조
Figure pct00208
DME (3 ml) 및 H2O (1.5 ml)의 혼합물중의 중간체 32 (0.339 g, 1 mmol), 중간체 38 (0.245 g, 0.78 mmol) 및 Cs2CO3 (0.77 g, 2.36 mmol)의 용액에 N2를 5 분간 플러싱하였다. Pd(PPh3)4 (0.085 g, 0.074 mmol)를 첨가하고, r.m.에 N2를 5 분간 플러싱하였다. r.m.을 90 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, DCM을 첨가하였다. o.l.을 H2O로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 98/2). 생성물을 DIPE/iPrOH에서 재결정화하였다. 고체를 여과하고, 세척한 다음, 건조시켰다. 수확량: 0.17 g의 화합물 154 (38%).
b) 화합물 154 제조 (다른 조건)
DME (200 ml) 및 H2O (200 ml)의 혼합물중의 중간체 32 (47 g, 138.6 mmol) 및 CS2CO3 (104 g, 320 mmol)의 혼합물에 N2를 5 분간 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (7.88 g, 10.7 mmol)를 첨가하고, r.m.에 N2를 5 분간 플러싱하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고, DME (400 ml) 중의 중간체 38 (35 g, 107 mmol)의 용액을 4 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, r.m.을 80 ℃에서 30 분동안 교반하였다. r.m을 r.t.로 냉각하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DME (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 합해 약 250 ml 부피가 될 때까지 농축하고, 침전을 얻었다. 침전을 여과하고, DME (50 ml)로 세척한 후, 진공중에 건조시켰다. 고체를 4N HCl 수용액 (600 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 DCM (100 ml) 및 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 수성층을 얼음으로 냉각하고, 50% NaOH 수용액을 첨가하여 pH 8-9로 염기화하였다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공중에 건조시켰다. 생성물을 iPrOH에서 재결정화하였다. 고체를 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수확량: 23 g의 화합물 154 (48%).
실시예 B20
화합물 157 제조
Figure pct00209
메틸히드라진 (0.58 ml,10.8 mmol)을 MeOH (116 ml) 중의 중간체 39 (5 g, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각후 r.m.을 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DIPE에서 결정화하고, 여과한 다음, 진공하에 건조시켰다. 수확량: 2.37 g의 화합물 157 (51.2%).
실시예 B21
화합물 223 제조
Figure pct00210
메틸히드라진 (0.28 ml, 5.3 mmol)을 MeOH (82 ml) 중의 중간체 60 (2.4 g, 5.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각후 r.m.을 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시켜 침전을 얻고, 여과하였다. 이 물질을 CH3CN에서 재결정하고, 여과한 뒤, 진공하에 건조시켰다. 수확량: 0.97 g의 화합물 223 (43%).
실시예 B22
화합물 175 제조
Figure pct00211
CH3MgBr (THF중 3M; 3.1 ml, 9.3 mmol)을 0 ℃에서 THF (5 ml) 중의 화합물 223 (0.38 g, 0.92 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 72 시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 r.m.에 적가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 순수한 분획을 모으고, 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 DIPE/CH3CN에서 재결정하여 생성물을 수득하였다. 수확량: 0.04 g의 화합물 175 (10%).
실시예 B23
화합물 200 제조
Figure pct00212
LiALH4 (THF중 1M, 0.78 ml, 0.78 mmol)를 THF (5 ml) 중의 중간체 63의 현탁액에 r.t.에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16 시간동안 교반하였다. 0 ℃에서 H2O (0.78 ml), NaOH 15% (0.78 ml) 및 물 (2.4 ml)로 반응을 퀀칭하고, r.t.에서 30 분동안 교반한 뒤, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 추출하였다 (DCM). 합해진 o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 연마하여 (CH3CN) 0.038 g의 화합물 200 (34.5%)을 수득하였다.
실시예 B24
화합물 232 제조
Figure pct00213
아세트산 무수물 (147 ml) 중의 화합물 120 (0.3 g, 0.57 mmol)의 용액을 90 분동안 환류시켰다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. DCM을 첨가하고, o.l.을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 증발시켰다. 잔사를 연마하고 (DIPE), 여과한 뒤, 진공중에 건조시켰다. 수확량: 0.026 g의 화합물 232 (80.1%).
실시예 B25
화합물 71 제조
Figure pct00214
n-BuOH (4 ml) 중의 중간체 64 (0.4 g, 1.2 mmol), 4-모르폴린카보니트릴 (0.72 ml, 7.05 mmol) 및 K2CO3 (0.081 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 H2O 및 DCM로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수확량: 0.073 g의 화합물 71 (14.3%).
실시예 B26
화합물 130 제조
Figure pct00215
DMF (1.7 ml) 중의 중간체 67 (0.17 g, 0.59 mmol), 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (0.18 ml,1.48 mmol), Cs2CO3 (0.48 g, 1.48 mmol), CuI (0.11 g, 0.59 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.13 ml,1.18 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 170 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. r.m.을 규조토를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. o.l.을 1M NH4OH 용액 및 염수로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 96/4). 생성물 분획을 분리하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 CH3CN에서 재결정하였다. 수확량: 0.048 g의 화합물 130 (20.7%).
실시예 B27
화합물 236 제조
Figure pct00216
DMF 중의 중간체 67 (0.21 g, 0.74 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.54 g, 2.9 mmol), 및 Cs2CO3 (0.60 g, 1.85 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 1.5 시간동안 가열하였다. 냉각 후, H2O를 첨가하고, r.m.을 EtOAc로 추출하였다. o.l.을 염수로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 분리하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 CH3CN에서 재결정하고, 여과하여 백색 고체로 분리하였다. 수확량: 0.077 g의 화합물 236 (24.2%).
실시예 B28
화합물 157 및 중간체 136 제조
Figure pct00217
메틸히드라진 (0.055 ml, 1.02 mmol)을 MeOH (12.5 ml) 중의 중간체 68 (0.46 g, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각후 r.m.을 진공중에 농축하였다. 생성된 오일을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 97/3). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 연마하고 (CH3CN), 고체를 여과하였다. 수확량: 0.040 g의 중간체 136 (12.9%). 여액을 증발시킨 다음, 잔사 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 연마하고 (CH3CN), 여과한 뒤, 건조시켰다. 수확량: 0.079 g의 화합물 125 (18.6%).
실시예 B29
화합물 249 제조
Figure pct00218
1,4-디옥산 (15 ml) 중의 중간체 136 (0.040 g, 0.136 mmol), 3-요오도벤조트리플루오라이드 (0.038 ml, 0.27 mmol), Cs2CO3 (0.065 g, 0.20 mmol) 및 크산트포스 (0.030 g, 0.051 mmol)의 혼합물에 N2를 5 분간 플러싱하였다. Pd2(dba)3 (0.012 g, 0.013 mmol)을 첨가하고, r.m.을 85 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 0.020 g의 화합물 249 (28.5%; .2HCl .H2O).
실시예 B30
화합물 251 제조
Figure pct00219
디옥산 (4 ml) 및 NaHCO3 포화 수용액 (4 ml)의 혼합물중의 중간체 76 (150 mg, 0.51 mmol), 중간체 29-30 (239 mg) 및 Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 15 분동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 증발시켰다. 수확량: 0.12 g의 화합물 251 (59%).
실시예 B31
a) 화합물 258 제조
Figure pct00220
CH3CN (32 ml) 및 H2O (8 ml)의 혼합물중의 중간체 90 (570 mg, 1.84 mmol), 중간체 71 (763 mg, 2.21 mmol), K2CO3 (762 mg, 5.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (212 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 15 분동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 증발시켜 0.45 g의 화합물 258 (59%)을 수득하였다.
b) 화합물 332, 333, 315 및 314 제조
Figure pct00221
화합물 333: S-에난티오머; 자유 염기
화합물 332: R-에난티오머; 자유 염기
화합물 315: S-에난티오머; .HCl
화합물 314: R-에난티오머; .HCl
화합물 258 (130 mg)을 분취용 SFC (Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm, 이동상 (CO2, MeOH + 0.2% 2-프로필아민))에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 각각의 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 생성물을 분리하여 화합물 332 및 화합물 333을 수득하였다. 이어, 자유 염기를 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 그의 HCl 염 형태로 전환시켰다. 화합물 314 (40 mg, R-에난티오머; .HCl) 및 화합물 315 (40 mg, S-에난티오머; .HCl)를 수득하였다.
c) 화합물 269 제조
Figure pct00222
NaH (광유중 60%, 38 mg, 0.96 mmol)를 DMF (8 ml) 중의 화합물 258 (200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 통해 산소를 24 시간 버블링하였다. r.m.을 EtOAc로 희석하고, 세척하였다 (염수). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 증발시켰다. 수확량: 0.125 g의 화합물 269 (60%).
d) 화합물 334 제조
Figure pct00223
NaH (광유중 60%, 115 mg, 2.87 mmol)를 DMF (24 ml) 중의 화합물 258 (600 mg, 1.44 mmol) 및 파라포름알데하이드 (647 mg, 7.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 48 시간동안 교반하고, 물을 첨가한 후, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 45 mg의 화합물 334 (7%).
실시예 B32
a) 화합물 373 제조
Figure pct00224
5-클로로-2-(2-트리플루오로메틸페닐)펜탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.12 g, 0.34 mmol) 및 이미다졸 (0.28 g, 4.12 mmol)을 MeOH (1.5 ml) 중의 중간체 111 (0.11 g, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 30 ℃에서 40 시간동안 교반하였다. r.m.을 농축하고, 잔사를 DCM (5 ml)에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 0.06 g의 화합물 373 (33%)을 수득하였다.
b) 화합물 262 및 263 제조
Figure pct00225
화합물 262: R-에난티오머
화합물 263: S-에난티오머
화합물 373 (200 mg)을 분취용 SFC (Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm), 이동상 (CO2, MeOH + 0.2% 2-프로필아민))에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 각각의 생성물 분획을 모으고 증발시켜 화합물 262 (50 mg, R-에난티오머) 및 화합물 263 (50 mg, S-에난티오머)을 수득하였다.
실시예 B33
a) 화합물 281 제조
Figure pct00226
CH3CN (16 ml) 및 H2O (4 ml) 중의 중간체 97 (250 mg, 0.65 mmol), 중간체 71 (231 mg, 0.79 mmol), K2CO3 (271 mg, 1.96 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (76 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 20 분동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 120 mg의 화합물 281 (37%).
b) 화합물 165 및 128 제조
Figure pct00227
128: S-에난티오머
165: R-에난티오머
화합물 281 (87 mg)을 분취용 SFC (Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm), 이동상 (CO2, MeOH + 0.2% 2-프로필아민)에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 각각의 생성물 분획을 모으고 증발시켜 화합물 165 (20 mg, S-에난티오머) 및 화합물 128 (24 mg, S-에난티오머)을 수득하였다.
실시예 B34
a) 화합물 294 제조
Figure pct00228
DME (8 ml) 및 물 (4 ml) 중의 중간체 86 (412 mg, 1.2 mmol), 중간체 29-30 (566 mg), Cs2CO3 (1.17 g, 3.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (111 mg, 0.096 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 유기층을 분리하고, 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 증발시켰다. 수확량: 325 mg의 화합물 294 (60%).
b) 화합물 278 제조
Figure pct00229
화합물 278
MeOH (30 ml)를 Pd/C 10% (50 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어, 화합물 294 (300 mg, 0.28 mmol) 및 혼합물 HCl/이소프로판올 (6 N) (0.33 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 2 eq.의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 NH4OH 수용액으로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 DIPE/CH3CN에서 결정화하였다. 수확량: 185 mg의 화합물 278 (61%).
c) 화합물 276 제조
Figure pct00230
아세틸클로라이드 (13 mg, 0.17 mmol)를 DCM (3.1 ml) 중의 화합물 278 (75 mg, 0.17 mmol) 및 Et3N (0.034 ml, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 2 시간동안 교반하였다. 물 (1 ml) 및 수적의 수성 NH4OH를 첨가하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 유기층을 증발시킨 다음, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 증발시켰다. 수확량: 25 mg의 화합물 276 (28%).
d) 화합물 275 제조
Figure pct00231
37% 포름알데하이드 수용액 (0.02 ml)을 MeOH (2.2 ml) 중의 화합물 278 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하고, AcOH 1 방울과 NaBH3CN (16 mg, 0.25 mmol)을 차례로 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 물 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 하DCM, 물 및 수적의 수성 NH4OH로 분배하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 고화시켰다. 수확량: 66 mg의 화합물 275 (80%).
실시예 B35
화합물 279 제조
Figure pct00232
HCl (디옥산중 4M, 14.6 ml, 58.3 mmol)을 EtOAc (16.2 ml) 중의 중간체 102 (1.30 g, 2.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1.5 시간동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOH (8 ml) 및 Et3N (1.6 ml)에 용해시켰다. EtOH (8 ml) 및 Et3N (1.6 ml) 중의 중간체 2a (0.92 g, 3.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. r.m.을 24 시간동안 환류시킨 후, r.t.로 냉각하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 0.15 g의 화합물 279 (12%)를 수득하였다.
실시예 B36
화합물 295 제조
Figure pct00233
중간체 107 (0.36 g, 1.03 mmol)로부터 실시예 A14.b-d에서 중간체 37에 대해 기술된 바와 같은 3 단계 과정을 이용하여 0.20 g의 화합물 295를 수득함으로써 화합물 295를 제조하였다
실시예 B37
화합물 79 제조
Figure pct00234
비스(피나콜레이토)디보론 (730 mg, 2.86 mmol), PdCl2(dppf) (120 mg, 0.14 mmol) 및 KOAc (560 mg, 5.73 mmol)를 DMF (20 ml) 중의 중간체 5 (560 mg, 1.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 마이크로웨이브 조사하에 120 ℃에서 30 분동안 가열하고, r.t.로 냉각하였다. 이어, K2CO3 (593 mg, 4.29 mmol), 중간체 115 (500 mg, 1.43 mmol), Pd(PPh3)4 (83 mg, 0.072 mmol) 및 물 (2.41 ml)을 첨가하고, r.m.을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. r.m.을 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리한 다음, o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 생성물을 함유한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 추가 정제하였다 (용리제: DCM/EtOAc 100/0 - 50/50 - 0/100). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 176 mg의 화합물 79 (25%) as HCl 염.
실시예 B38
a) 화합물 91 제조
Figure pct00235
CH3CN (22 ml) 및 H2O (6 ml)의 혼합물중의 중간체 113 (615 mg, 1.7 mmol), 중간체 71 (500 mg, 1.7 mmol), K2CO3 (705 mg, 5.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (196 mg, 0.17 mmol)의 용액에 N2를 5 분간 플러싱하였다. r.m.을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 20 분동안 가열하였다. 냉각후, 용매를 제거하고, 잔사를 DCM 및 H2O로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 50/50 - 0/100). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄에서 연마하여 0.30 g의 화합물 91 (38%)을 수득하였다.
b) 화합물 89 제조
Figure pct00236
0 ℃에서 THF (13 ml) 중의 화합물 91 (90 mg, 0.19 mmol)의 용액을 Et2O (3M, 0.32 ml, 0.96 mmol) 중의 MeMgBr의 용액에 첨가하였다. r.m.을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 o.l.을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 증발시켰다. 수확량: 49 mg의 화합물 89 (53%).
실시예 B39
a) 화합물 290 및 화합물 291 제조
Figure pct00237
중간체 122 (500 mg, 1.1 mmol)로부터 출발하여 실시예 A41.b에 기술된 절차에 따라 화합물 290 및 291을 수득하였다. 수확량: 36mg의 화합물 290 (6%) 및 96 mg의 화합물 291 (17%)
b) 화합물 274 제조
Figure pct00238
화합물 291 (50 mg, 0.11 mmol)을 MeOH (40 ml) 중의 10% Pd/C (20 mg)의 교반 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 교반하였다. 2 eq.의 H2 흡수 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 합하고 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 수확량: 35 mg의 화합물 274 (71%).
실시예 B40
화합물 93 제조
Figure pct00239
디옥산 (4 ml) 및 NaHCO3 포화 수용액 (4 ml)의 혼합물중의 중간체 124 (380 mg, 1.18 mmol), 중간체 29-30 (412 mg) 및 Pd(PPh3)4 (140 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 15 분동안 가열하였다. 냉각 후, r.m.을 규조토를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: HCl 염으로서 210 mg의 화합물 93 (38%).
실시예 B41
화합물 84 제조
Figure pct00240
Et3N (4.18 ml, 30.1 mmol)을 톨루엔 (충분량) 중의 중간체 2 (1 g, 3.01 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로벤조일클로라이드 (761 mg, 3.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 이어, 1 eq.의 3,4,5-트리플루오로벤조일클로라이드를 더 첨가하고, r.m.을 1 시간동안 환류시켰다. 이어, 이소프로필히드라진 (1.14 g, 15 mmol)을 첨가하고, r.m.을 3 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 100 mg의 화합물 84 (8%).
실시예 B42
a) 화합물 362 제조
Figure pct00241
CH3CN (4 ml) 및 H2O (1 ml)의 혼합물중의 중간체 127 (140 mg, 0.48 mmol), 중간체 71 (171 mg, 0.58 mmol), K2CO3 (201 mg, 1.45 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 20 분동안 가열하였다. 이어, 추가의 중간체 71 (171 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, r.m.을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시킨 다음, 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. o.l.을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 99/1).). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 106 mg의 화합물 362 (55%).
b) 화합물 365 및 화합물 366 제조
Figure pct00242
MeOH (40 ml)를 Pt/C 5% (50 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 화합물 362 (100 mg, 0.252 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 2 eq.의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm); 이동상: 구배 - (물중 0.25% NH4HCO3 용액)/CH3CN]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수확량: 3.6 mg의 화합물 365 (3.6%) 및 4.6 mg의 화합물 366 (4.4%).
실시예 B43
a) 화합물 372 제조
Figure pct00243
디옥산 (4 ml) 및 NaHCO3 포화 수용액 (4 ml)의 혼합물중의 중간체 135 (200 mg, 0.56 mmol), 중간체 38 (171 mg, 0.54 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (64 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 20 분동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 SFC [(Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm), 이동상 (CO2, CH3CN)]로 추가 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켰다. 수확량: 0.1 g의 화합물 372 (37%).
b) 화합물 342 및 343 제조
Figure pct00244
화합물 342: R-에난티오머
화합물 343: S-에난티오머
화합물 372 (100 mg)를 분취용 SFC [(Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm), 이동상 (CO2, MeOH + 0.2% 2-프로필아민)]에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 각각의 생성물 분획을 모으고, 증발시켜 화합물 342 (35 mg, R-에난티오머) 및 화합물 343 (40 mg, S-에난티오머)을 수득하였다.
표 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f 및 1g에서 화합물 1 내지 379는 상기 실시예 중 하나와 유사하게 제조된 화합물의 목록이다. 염 형태가 표기되지 않은 경우, 화합물은 자유 염기로서 수득된 것이다. 입체중심에 대해 특정 입체화학이 명시되지 않은 경우, 화합물은 R 및 S 에난티오머의 라세미 혼합물로 수득된 것이다. 'Pr'은 화합물이 합성된 프로토콜에 따르는 실시예 번호를 나타낸다. 'Co. No.'는 화합물 번호를 나타낸다.
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281

분석 파트
LCMS (액체 크로마토그래피/질량 분광법)
일반적인 방법 A
LC 측정은 하기 각 방법에 명시되어 있는 바와 같은 바이너리 펌프, 샘플 오가나이저, 칼럼 히터 (55 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3.5 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 B
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 쿼터너리 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐 (달리 표시되지 않는 한, 40 ℃로 설정), DAD 및 칼럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 C
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐, UV 검출기 및 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 쿼드로폴 온도는 100 ℃로 유지하고 탈용매화 온도는 300 ℃이었다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Agilent Chemstation 데이타 시스템으로 획득하였다.
LCMS 방법 1
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O 중 25 mM NH4OAc/CH3CN 95/5; 이동상 B: CH3CN)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 2
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 BEH C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5; 이동상 B: MeOH)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.2분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 3
일반적인 방법 B 외에: 칼럼 히터는 45 ℃로 설정한다. 역상 HPLC는 Atlantis C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 70% MeOH + 30% H2O; 이동상 B: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5)을 사용하여 9분에 100% B 부터 5% B + 95% A의 구배 조건을 사용하여 진행하고 이들 조건을 3분간 유지한다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 4
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 BEH C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 25 mM NH4OAc/CH3CN 95/5; 이동상 B: CH3CN)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 30V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이다.
LCMS 방법 5
일반적인 방법 B 외에: 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 1% A, 49% B 및 50% C, 1분에 1% A 및 99% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형화시킨다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 6
일반적인 방법 B 외에: RP HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ C18 칼럼 (4.6 x 50 mm) 상에서 2.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 4.80 분에 95% H2O 및 5% CH3CN 부터 95% CH3CN의 구배를 사용하고, 1.20분간 유지한다. 질량 스펙트럼은 100 내지 1400회를 스캔하여 얻었다. 주입 용적은 10 ㎕이다. 칼럼 온도는 35 ℃이다.
LCMS 방법 7
일반적인 방법 B 외에: 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 50% B 및 50% C, 1분에 100% B, 1분에 100% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형화시킨다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
융점
다수 화합물에 대해, 융점 (m.p.)을 DSC823e (Mettler-Toledo)로 측정하였다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 400 ℃이다. 수치는 피크값이다. 화합물 108-110, 113-115, 118, 119, 126, 135-137, 141,147, 156, 161, 163, 164, 176, 179, 188, 190, 192, 194, 209, 215, 219, 225-227, 229, 230, 234, 237, 238, 241-243, 308, 309, 330, 335, 351, 352, 354-357에 대한 m.p.는 Mettler FP62 장치의 개방 모세관에서 결정하였다. m.p.는 분간 10 ℃의 구배를 이용하여 50 내지 300 ℃ 온도 범위로 측정되었다. m.p. 값은 디지털 표시장치에서 읽은 것이다.
분석 측정 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2: 체류 시간 (Rt; 분), [M+H]+ 피크 (양자화된 분자), LCMS 방법 및 m.p. (융점, ℃). (n.d.는 측정되지 않았음을 의미한다)
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287

NMR
다수 화합물에 대해서, 1H NMR 스펙트럼을, 각각 360 MHz, 400 MHz 및 600 MHz로 작동하는 표준 펄스 시퀀스의 Bruker DPX-360, Bruker DPX-400 또는 Bruker Avance 600 분광계 상에서 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 용매로 사용하여 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 ppm으로 보고되었으며, 여기서 TMS는 내부 표준으로 사용된다.
결과를 표 2-b에 나타내었다.
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293

약리학
A) γ-세크레타제 조절 활성에 대한 본 발명 화합물의 스크리닝
A1) 방법 1
1% 비-필수 아미노산이 보충된 5% 혈청/Fe를 함유하는, Gibco에서 공급되는 (cat.no. 31330-38) 듈베코 변형 이글 배지/영양제 혼합물 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)에서 증식시킨, APP 695-야생형을 보유한 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 거의 컨플루언시(confluency)에 이르도록 증식시켰다.
문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67]에 기재된 바와 같은 검정법을 이용하여 스크리닝을 수행하였다. 간략하면, 세포를 화합물 첨가 1일 전에 96-웰 플레이트에 약 105 세포/㎖로 플레이팅한다. 화합물을 1% 글루타민 (Invtrogen, 25030-024)이 보충된 Ultraculture (Lonza, BE12-725F) 중의 세포에 18 시간동안 첨가한다. 2개의 샌드위치 ELISA로 Aβ42 및 Aβtotal에 대해 배지를 검정한다. 화합물의 독성은 WST-1 세포 증식 시약 (Roche, 1 644 807)으로 제조업자의 지침에 따라서 검정한다.
세포 상등액 중 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 상업적으로 입수가능한 효소-결합-면역흡착측정법(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay, ELISA) 키트를 사용한다 (Innotest® β-아밀로이드(1-42), Innogenetics N.V., Ghent, Belgium). Aβ42 ELISA는 필히 제조업자의 프로토콜에 따라서 수행한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도 8000 내지 3.9 pg/㎖로 폴리프로필렌 에펜도르프에서 준비한다 (1/2 희석 단계). 샘플, 표준물질 및 블랭크 (100 ㎕)를 키트에 공급된 항-Aβ42-코팅 플레이트에 가한다(캡쳐 항체는 항원의 C-종결 말단을 선택적으로 인식한다). 플레이트를 25 ℃에서 3 시간동안 배양하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 선택적 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 3D6)를 가하고 최소 1 시간동안 배양하여 항체-아밀로이드-항체 복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 30 분 경과 후, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)/퍼옥사이드 혼합물을 가하여 기질을 착색 산물로 전환시킨다. 황산 (0.9N)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 450 nm 필터가 장착되어 있는 ELISA-판독기를 사용하여 광도측정법으로 색상 강도를 측정한다.
세포 상등액 중 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, 샘플 및 표준물질을 6E10-코팅 플레이트에 가한다. 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 선택적인 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 4G8)를 가하고 최소 1 시간동안 배양하여 항체-아밀로이드-항체-복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 30 분 경과 후, 제조업자의 지침에 따라서 Quanta Blu 형광발생 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, II)을 가한다.
표 3a에 보고된 값을 얻기 위하여, 데이터를 시험 화합물 부재하에 측정한 아밀로이드 베타 42의 최대량의 퍼센트로 계산한다. S자 모양(sigmoidal)의 용량 반응 곡선을 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 분석하고, 대조군의 퍼센트를 화합물의 로그 농도에 대해 플로팅한다. 4-변수 방정식을 이용하여 IC50을 결정한다. 표 3a에 나타낸 값은 평균 IC50 값이다.
IC50 값을 표 3a에 나타낸다:
Figure pct00294

A2) 방법 2
1% 비-필수 아미노산, 1-글루타민 2 mM, Hepes 15 mM, 페니실린 50 U/㎖ (단위/㎖) 엔 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보충된 5% 혈청/Fe를 함유하는 Invitrogen에 의해 공급되는 (cat.no. 10371-029) 듈베코 변형 이글 배지/영양제 혼합물 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)에서 증식시킨, APP 695-야생형을 보유한 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 거의 컨플루언시에 이르도록 증식시켰다.
문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67]에 기재된 바와 같은 검정법을 개량하여 스크리닝을 수행한다. 간략하면, 세포를 1% 글루타민 (Invitrogen, 25030-024), 1% 비-필수 아미노산 (NEAA), 페니실린 50 U/㎖ 엔 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보충된 Ultraculture (Lonza, BE12-725F)에서 384-웰 플레이트에 약 104 세포/㎖로 상이한 시험 농도의 시험 화합물의 존재하에 플레이팅한다. 세포/화합물 혼합물을 37 ℃, 5% CO2에서 밤새 배양한다. 다음날, 배지를 두 샌드위치 면역 검정법으로 Aβ42 및 Aβtotal에 대해 검정한다.
Aβtotal 및 Aβ42 농도를 세포 상등액에서 아팔리사 기술(Aphalisa technology) (Perkin Elmer)을 사용하여 정량한다. 아팔리사는 스트렙타비딘 코팅 도너 비드에 부착된 바이오티닐화된 항체 및 수용체 비드에 접합된 항체를 사용하는 샌드위치 검정법이다. 항원 존재시, 비드는 밀접해 진다. 도너 비드의 여기로 단독 산소 분자가 방출되게 되고 이에 따라서 수용체 비드에서 에너지 전달 캐스케이드 유발로 광 방출이 일어난다. 세포 상등액 중 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, Aβ42의 C-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/cAβ42/26)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 N-말단에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (JRF/AβN/25)를 사용하여 상기 수용체 비드와 반응시킨다. 세포 상등액 중 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, Aβ의 N-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/AβN/25)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 중간 영역에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (바이오티닐화된 4G8)를 사용하여 상기 도너 비드와 반응시킨다.
표 3b에 보고된 값을 얻기 위하여, 데이타를 시험 화합물 부재시 측정한 아밀로이드 베타 42의 최대량의 퍼센트로 계산한다. S자 모양의 용량 반응 곡선을 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 분석하고, 대조군의 퍼센트를 화합물의 로그 농도에 대해 플로팅한다. 4-변수 방정식을 이용하여 IC50을 결정한다.
IC50 값을 표 3b에 나타낸다 (Aβtot는 Aβtotal을 의미한다):
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00298

B) 생체내 효과 입증
B1) 방법 1
본 발명의 Aβ42 저하제는 인간과 같은 포유동물에서 AD를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 마우스, 래트 또는 기니피그가 예시되나 이들에만 한정되지 않는 동물 모델에서 효과를 입증하는데 사용될 수 있다. 포유동물은 AD로 진단되지 않았거나, AD에 대한 유전적 소질을 가지지 않았으나, AD에 걸린 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 유전자이식된 것일 수 있다.
Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 임의적 용량으로 투여될 수 있다.
Aβ42 저하제의 급성 투여가 생체내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 비-유전자이식 설치류, 예를 들면, 마우스 또는 래트를 사용하였다. 별법으로, "스웨디시(Swedish)" 변이체를 함유하는 APP695를 발현하는, 2 내지 3 월령의 Tg2576 마우스가 사용될 수 있거나, Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Belgium)과 그의 동료들에 의해 개발된, 인간 아밀로이드 전구 단백질 [V7171]의 임상적 돌연변이체 (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483)를 뉴런-특이적으로 발현하는, 유전자이식 마우스 모델이 사용될 수 있다. 어린 유전자이식 마우스의 뇌에는 Aβ 수준이 높지만, Aβ가 검출가능할 정도로 침착되지는 않는다. 대략 6 내지 8 월령에서는, 유전자이식 마우스의 뇌에 β-아밀로이드 (Aβ)가 자발적이고 급진적으로 축적되기 시작하여, 마침내 해마이행부, 해마 및 피질 내에 아밀로이드 플라크 (plaque)가 생성된다. Aβ42 저하제로 처리된 동물을 비처리 또는 비히클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어, ELISA를 사용하여 정량할 수 있다. 처리 기간을 수시간 에서 수일로 변화시키고, 일단 효과 개시 기간이 확정되면, Aβ42 저하 결과에 기초해 조정한다.
생체내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜이 제시되지만, 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 수 많은 변형방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 수중 20%의 Captisol® (β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린에서 제제화한다. Aβ42 저하제를 밤새 굶긴 동물에 단일 경구 투여 또는 적합한 투여 경로로 투여한다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석한다.
단두하고 방혈시켜 혈액을 EDTA-처리된 수집관에 모은다. 혈액을 4 ℃에서 10 분간 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중 분석을 위하여 급냉동시킨다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거한다. 소뇌를 제거하여 좌 및 우측 반구로 분리한다. 좌측 반구는 시험 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18 ℃에서 보관한다. 우측 반구는 인산염-완충 염수 (PBS) 완충액으로 세정하여 드라이 아이스상에서 급냉동시켜 생화학적 분석을 위하여 균질화시킬 때까지 -80 ℃에서 보관한다.
마우스의 뇌를 예를 들어, 뇌 0.158 g에 대해 조직 1 그램 당 10 배 용적의 4% DEA (디에틸아민)/50 mM NaCl pH 10 (비-유전자이식 동물용) 또는 트리스 완충 염수 (TBS) 중 0.1% 3-[(3-콜라미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트 (CHAPS)(프로테아제 저해제 (Roche-11873580001 또는 04693159001) 함유) (유전자이식 동물용)에 재현탁시키고, 0.4% DEA 1.58 ㎖를 가한다. 모든 샘플을 얼음상에서 20% 출력 (펄스 모드)으로 30 초간 초음파처리한다. 균질물을 221,300 x g으로 50 분간 원심분리시킨다. 이어서, 생성된 고속 상등물을 새로운 시험관으로 옮기고, 다음 단계 전에 임의로 추가 정제한다. 상기 상등액의 일부를 10% 0.5M Tris-HCl로 중성화시키고 이를 사용하여 Aβtotal을 정량한다.
수득한 상등액을 후속 Aβ 검출 전에, Water Oasis HLB 역상 칼럼 (Waters Corp., Milford, MA)으로 정제하여 비-특이적 면역반응성 물질을 뇌 분해물로부터 제거한다. 진공 매니폴드를 사용하여 모든 용액을 대략 분당 1 ㎖의 속도로 칼럼에 통과시켜 공정중에 진공압을 대응되게 조정한다. 칼럼을 H2O 1 ㎖로 평형화시키기 전에, 100% MeOH 1 ㎖로 예비컨디셔닝시킨다. 비-중화 뇌 분해물을 칼럼에 로딩한다. 로딩 샘플을 5% MeOH 1 ㎖로 1차 세척하고, 30% MeOH 1 ㎖로 2차 세척하여, 총 2회 세척한다. 마지막으로, 2% NH4OH를 함유하는 90% MeOH의 용액을 사용하여 Aβ를 칼럼으로부터 100 x 30 mm 유리관으로 용출시킨다. 이어서 용출물을 1.5 ㎖ 관으로 옮기고, 고열처리 속도-진공 농축기에서 약 1.5 내지 2 시간동안 70 ℃에서 농축시킨다. 이어, 농축된 Aβ를 제조업자의 권장사항에 따라서 첨가된 프로테아제 저해제와 함께 UltraCULTURE 범용 무혈청 배지 (Cambrex Corp., Walkersville, MD)에 재현탁시킨다.
뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 상업적으로 입수가능한 효소-결합-면역흡착측정법 (ELISA) 키트를 사용한다 (예, Innotest® β-아밀로이드(1-42), Innogenetics N.V., Ghent, Belgium). 키트가 제공된 플레이트만을 사용하여 Aβ42 ELISA를 수행한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도 범위 25000 내지 1.5 pg/㎖로, Ultraculture 중의 1.5 ㎖ 에펜도르프 시험관에 준비한다. 샘플, 표준물질 및 블랭크 (60 ㎕)를 항-Aβ42-코팅 플레이트 (캡쳐 항체는 항원의 C-종결 말단을 선택적으로 인식한다)에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 선택적인 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 검출 항체, 예를 들어, 바이오티닐화된 4G8 (Covance Research Products, Dedham, MA))를 가하고 최소 1 시간 배양하여 항체-아밀로이드-항체-복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가한 다음, 50 분 경과 후 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질을 가한다 (Pierce Corp., Rockford, Il). 30 분동안 5 분 마다 키네틱을 판독한다 (여기 320/방출 420). 뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, 샘플 및 표준물질을 JRF/rAβ/2-코팅 플레이트에 가한다. 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 이어서, ELISA를 Aβ42 검출과 동일한 방식으로 수행한다.
상기 모델에서는, 비처리 동물과 비교하여 Aβ42를 적어도 20% 저하시키는 것이 유리하다.
결과를 표 4a에 나타낸다 (30 mg/kg 경구 투약 용량):
Figure pct00299

B2) 방법 2
본 발명의 Aβ42 저하제는 인간과 같은 포유동물에서 AD를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 마우스, 래트 또는 기니피그가 예시되나 이들에만 한정되지 않는 동물 모델에서 효과를 입증하는데 사용될 수 있다. 포유동물은 AD로 진단되지 않았거나, AD에 대한 유전적 소질을 가지지 않았으나, AD에 걸린 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 유전자이식된 것일 수 있다.
Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 임의적 용량으로 투여될 수 있다.
Aβ42 저하제의 급성 투여가 생체내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 비-유전자이식 설치류, 예를 들면, 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ42 저하제로 처리된 동물을 비처리 또는 비히클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어, ELISA를 사용하여 정량할 수 있다. 처리 기간을 수시간 에서 수일로 변화시키고, 일단 효과 개시 기간이 확정되면, Aβ42 저하 결과에 기초해 조정한다.
생체내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜이 제시되지만, 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 수 많은 변형방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 수중 20%의 Captisol® (β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린에서 제제화한다. Aβ42 저하제를 밤새 굶긴 동물에 단일 경구 투여 또는 적합한 투여 경로로 투여한다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석한다.
단두하고 방혈시켜 혈액을 EDTA-처리된 수집관에 모은다. 혈액을 4 ℃에서 10 분간 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중 분석을 위하여 급냉동시킨다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거한다. 소뇌를 제거하여 좌 및 우측 반구로 분리한다. 좌측 반구는 시험 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18 ℃에서 보관한다. 우측 반구는 인산염-완충 염수 (PBS) 완충액으로 세정하여 드라이 아이스상에서 급냉동시켜 생화학적 분석을 위하여 균질화시킬 때까지 -80 ℃에서 보관한다.
비-유전자이식 동물로부터 얻은 마우스의 뇌를 예를 들어, 뇌 0.158 g에 대해 조직 1 그램 당 8 배 용적의 4% DEA (디에틸아민)/50 mM NaCl(프로테아제 저해제 (Roche-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁시키고, 0.4% DEA 1.264 ㎖를 가한다. 모든 샘플을 분해 매트릭스 D (MPBio #6913-100)를 사용하여 FastPrep-24 시스템 (MP Biomedicals)에서 6 m/s로 20 초간 균질화한다. 균질물을 221,300 x g으로 50 분간 원심분리시킨다. 이어서, 생성된 고속 상등물을 새로운 에펜도르프 관으로 옮긴다. 상기 상등액의 9부를 0.5M Tris-HCl(pH 6.8) 1부로 중성화시키고 이를 사용하여 Aβtotal 및 Aβ42를 정량한다.
뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβtotal 및 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 효소-결합-면역흡착측정법을 사용한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도 범위 10000 내지 0.3 pg/㎖로, Ultraculture 중의 1.5 ㎖ 에펜도르프 시험관에 준비한다. 샘플 및 표준물질을 Aβ42 검출을 위해 HRPO-표지된 N-말단 항체 및 Aβtotal 검출을 위해 바이오티닐화 미드-도메인 항체 4G8과 공배양한다. 이어, 접합체/샘플 또는 접합체/표준물질 혼합물 50 μl를 항체-코팅 플레이트 (캡쳐 항체는 Aβ42 검출의 경우 Aβ42의 C-종결 말단, 항체 JRF/cAβ42/26 및 Aβtotal 검출의 경우에는 Aβ의 N-말단, 항체 JRF/rAβ/2를 선택적으로 인식한다)에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가하여 Aβ42 정량을 위한 ELISA를 마쳤다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
Aβtotal 검출을 위해, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 60 분후 추가의 세척 단계를 행하고, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가한다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
상기 모델에서는, 비처리 동물과 비교하여 Aβ42를 적어도 20% 저하시키는 것이 유리하다.
결과를 표 4b에 나타낸다 (30 mg/kg 경구 투약 용량):
Figure pct00300

C. 조성물 실시예
상기 실시예들에 사용된 "활성 성분 (a.i.)"은 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 특히 예시된 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 제형 제법예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 ㎎
인산이칼슘 20 ㎎
락토스 30 ㎎
활석 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
감자 전분 200 ㎎이 되도록 첨가
2. 현탁제
각 밀리리터가 활성 성분 1 내지 5 ㎎, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 소듐 벤조에이트 1 ㎎, 소르비톨 500 ㎎ 및 1 ㎖가 되도록 첨가된 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁물을 제조한다.
3. 주사용 제제
활성 성분 1.5% (중량/부피)를 수중 10 부피% 프로필렌 글리콜 또는 0.9% NaCl 용액에서 교반하여 비경구용 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알콜 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤륨 15 g
물 100 g이 되도록 첨가
본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의 화합물로 대체될 수 있다.
적정한 변화는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 기술된 발명이 당업자들에 의해 다양한 방식으로 변화될 수 있음은 자명할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물:
    Figure pct00301

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    X는 CH 또는 N이고;
    A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이고;
    A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; C1-4알킬옥시이며;
    A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;
    단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
    Het1은 하기 식 (a), (b) 또는 (c)
    Figure pct00302

    의 헤테로사이클이며;
    R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1으로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1으로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐 및 사이클로C3-7알킬은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c의 정의에서,
    Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 모르폴리닐, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 사이클로C3-7알킬, 사이클로C3-7알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, 하이드록실, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시 및 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이이거나;
    Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
    Ar2는 퀴놀리닐이며;
    La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
    p는 1 또는 2이거나; 또는
    -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 화학식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성할 수 있고:
    -(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
    -(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
    -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
    -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
    -CH=CH-CH=CH- (d-5);
    여기에서, (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 하나 이상의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
    (d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기에서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
    m은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    q는 3, 4, 5 또는 6이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이며;
    각 Ar3은 독립적으로 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는
    푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는
    1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이고;
    R6 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R9는 수소, C1-4아실, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R12는 수소 또는 메틸이나,
    단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    X는 CH 또는 N이고;
    A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
    A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소 또는 C1-4알킬옥시이고;
    A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
    단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
    Het1은 하기 식 (a), (b) 또는 (c)
    Figure pct00303

    의 헤테로사이클이며;
    R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    상기 R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며; 상기 R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 사이클로C3-7알킬은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4아실, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이거나; 또는 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있고;
    p는 1 또는 2를 나타내거나; 또는
    -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식 의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-를 형성하며:
    -(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); 또는
    -(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4);
    여기에서,
    (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 CH2 그룹상에서 Ar3, C1-4아실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    (d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    m은 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내며;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내며;
    r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    각 Ar3은 독립적으로는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이며;
    R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
    각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9는 수소 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이나,
    단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외되는
    화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    X는 CH 또는 N이고;
    A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며;
    A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이며;
    A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;
    단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
    Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이며;
    R4a는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R4c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 사이클로C3-7알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar1; 또는 할로, Ar1, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 및 O-Ar1로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    상기 R4a 및 R4c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 각 Ar1은 독립적으로 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R4a 및 R4c의 정의에서 각 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c는 수소; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 할로, C1-4알킬옥시, C1-4아실 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    상기 R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐 및 사이클로C3-7알킬은 C2-6알케닐, C1-4아실, 할로, C1-4알킬옥시카보닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, 모르폴리닐, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 사이클로C3-7알킬, 사이클로C3-7알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, 하이드록실, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 할로, 하이드록실 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 Ar2는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는 Ar2는 퀴놀리닐이며;
    La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있으며;
    p는 1 또는 2를 나타내고;
    R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R9는 수소, C1-4아실, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R12는 수소 또는 메틸이나;
    단, 화합물 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸다졸은 제외되는
    화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    X는 CH 또는 N이고;
    A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 할로; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이며;
    A2는 CR3b 또는 N이고; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
    A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH; CF; 또는 N이나;
    단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
    Het1은 식 (a) 또는 (c)의 헤테로사이클이며;
    -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하고:
    -(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-N=CH- (d-6);
    -(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7);
    -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); 또는
    -1,2-벤젠디일-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9);
    -CH=CH-CH=CH- (d-5);
    여기에서,
    (d-1), (d-2), (d-3) 또는 (d-4)는 하나 이상의 CH2 그룹상에서 하이드록실, 시아노, Ar3, C1-4아실, 및 할로 및 하이드록실로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
    (d-3) 또는 (d-4)는 1,2-벤젠디일-부분상에서 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) 또는 (d-9)는 경우에 따라 Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, C1-4아실, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    Y는 직접결합, NR10 또는 O이며; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    m은 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내며;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내며;
    r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    각 Ar3은 독립적으로는 할로, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐 또는 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐이며;
    R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬인
    화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    X는 CH 또는 N이고;
    A1은 CR3a 또는 N이며; 여기서 R3a는 수소; 시아노; C1-4알킬; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시이고;
    A2는 CR3b 또는 N이며; 여기서 R3b는 수소; 플루오로; 또는 C1-4알킬옥시이고;
    A3은 CH 또는 CF이며;
    A4는 CH이나;
    단, A1이 N이면, A2는 CR3b이고, A2가 N이면, A1은 CR3a이며;
    Het1은 식 (a), (b) 또는 (c)의 헤테로사이클이고;
    R4a는 수소; 사이클로C3-7알킬; Ar1; 또는 할로, 하이드록실, 시아노, Ar1, 사이클로C3-7알킬, C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4c는 Ar1 또는 C1-6알킬이고;
    상기 R4a 및 R4c의 정의에서 각 Ar1은 독립적으로 할로 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    R5a, R5b 및 R5c는 수소; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐; 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-3-피리디닐; 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-일; 3,4-디하이드로-1,5-벤족사제핀-5(2H)-일; 사이클로C3-7알킬; Ar2; 또는 C1-6알킬이고;
    상기 R5a, R5b 및 R5c의 정의에서 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일 및 사이클로C3-7알킬은 C1-4아실, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 하나 이상의 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
    R5a, R5b 및 R5c의 정의에서, Ar2는 할로, 시아노, NR7R8, (C=O)-NR7R8, C1-4아실, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설피닐, 테트라하이드로푸라닐옥시, 할로, C1-4알킬옥시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 및 할로, 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 Ar2는 피리디닐 및 피라졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴[상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는 Ar2는 퀴놀리닐이고;
    La, Lb 및 Lc는 직접결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; NR9; NR9-C1-4알칸디일; C1-4알칸디일-NR9; (C=O)-NR12; 또는 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고; 상기 C1-6알칸디일에서 두 제미널 수소 원자는 C1-6알칸디일로 대체될 수 있거나; 또는
    -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 하기 식 의 2가 래디칼 -La-R5a-R4a- 또는 -Lc-R5c-R4c-을 형성하며:
    -(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -CH=CH-CH=CH- (d-5);
    -(CH2)n-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7); 또는
    -1,2-벤젠디일-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8);
    여기서,
    (d-1) 또는 (d-2)는 하나의 CH2 그룹상에서 Ar3 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 (d-1) 또는 (d-2)는 동일하거나 상이한 CH2 그룹상에서 하이드록실 및 하나 이상의 하이드록실 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환되며; 여기서 (d-1) 또는 (d-2)에서 두 제미널 수소 원자는 1,5-펜탄디일로 대체될 수 있고;
    (d-5), (d-7) 또는 (d-8)은 경우에 따라 Ar3 및 NR11-Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환되며;
    Y는 직접결합, NR10 또는 O이고; 여기서 R10은 수소, Ar3, C1-4아실 또는 C1-4알킬이고;
    m은 3, 4, 5 또는 6을 나타내며;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    q는 3, 4, 5 또는 6을 나타내며;
    r은 3을 나타내고;
    각 Ar3은 독립적으로는 할로, 사이클로C3-7알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    R6b 및 R6c는 수소 또는 메틸이고;
    각 R7은 독립적으로 C1-4아실 또는 C1-4알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9는 수소, C1-4아실 또는 C1-4알킬이며;
    R11은 수소이고;
    R12는 수소인
    화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서, La, Lb 및 Lc는 NH이거나; 또는 -La-R5a 및 R4a; 또는 -Lc-R5c 및 R4c는 함께, 제 1 항에 정의된 바와 같은 2가 래디칼을 형성할 수 있는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A1이 C-O-CH3이고; A2는 CH 또는 N인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Het1이 식 (a)의 헤테로사이클인 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    R1이 C1-4알킬이고;
    R2는 수소이며;
    X는 CH이고;
    A1은 CR3a이고; 여기서 R3a는 C1-4알킬옥시이며;
    A2는 CH 또는 N이고;
    A3 및 A4는 CH이며;
    Het1은 식 (a)의 헤테로사이클이고; 여기서
    R4a는 C1-6알킬이며;
    R5a는 할로, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    La는 NH인
    화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    N-[2-플루오로-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
    (8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
    (8S)-8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6-디하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,
    (8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘,
    (8S)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 .HCl,
    N-[2-플루오로-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
    (8S)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
    3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
    N-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
    N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)- 2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민,
    3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민, 또는
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민인
    화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물.
  11. 제 1 항에 있어서, 3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-N-(2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민인 화합물
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 및, 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 경도 인지장애, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매중에서 선택된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
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