CN103764655B - 作为alk5和／或alk4抑制剂的经2‑吡啶基取代的咪唑 - Google Patents

作为alk5和／或alk4抑制剂的经2‑吡啶基取代的咪唑 Download PDF

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Abstract

本发明提供了选择性抑制转化生长因子‑β(TGF‑β)I型受体(ALK5)和/或激活素I型受体(ALK4)的新的经2‑吡啶基取代的咪唑衍生物、或者其可药用盐或溶剂合物；包含其作为活性成分的药物组合物；和所述经2‑吡啶基取代的咪唑衍生物在制造预防或治疗哺乳动物中由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病的药物中的用途。

Description

作为ALK5和／或ALK4抑制剂的经2-吡啶基取代的咪唑
技术领域
本发明涉及选择性抑制转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)和/或激活素(activin)I型受体(ALK4)的新的经2-吡啶基取代的咪唑衍生物或其可药用盐；包含其作为活性成分的药物组合物；和经2-吡啶基取代的咪唑衍生物在制造预防或治疗哺乳动物中由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病的药物中的用途。
发明背景
TGF-β是一种以被称为TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的至少三种亚型存在的反应性蛋白质，其控制细胞增殖和分化、创伤愈合、细胞外基质产生和免疫抑制。转化生长因子超家族的其他成员包括激活素、抑制素、骨形态发生蛋白、生长和分化因子以及苗勒(Müllerian)抑制物质。
TGF-β1通过两种高度保守的单跨膜丝氨酸／苏氨酸激酶(I型(ALK5)和II型TGF-β受体)来转导信号。通过配体诱导的低聚反应，II型受体使ALK5的GS区中的丝氨酸／苏氨酸残基超磷酸化，其通过产生Smad蛋白的结合位点导致ALK5激活。激活的ALK5转而使位于C端SSXS基序的Smad2和Smad3蛋白质磷酸化，从而导致其从受体上解离并与Smad4形成的异聚复合物(heteromeric complex)。Smad复合物移位到细胞核，与特定的DNA结合辅因子和共调节物装配，以最终激活细胞外基质组分和基质降解蛋白酶抑制剂的转录。
激活素以与TGF-β类似的方式转导信号。激活素与丝氨酸／苏氨酸激酶激活素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体使ALK4的GS区中的丝氨酸／苏氨酸残基超磷酸化。激活的ALK4转而使Smad2和Smad3磷酸化。随后与Smad4形成异Smad复合物(hetero-Smadcomplex)，导致激活素诱导的基因转录的调节。
许多实验动物研究已经表明，TGF-β的肾小球表达与纤维化有关。这些研究包括增生性肾小球肾炎的Thy-1大鼠模型、兔中的抗GBM肾小球肾炎、和局灶性节段性肾小球硬化的5／6肾切除大鼠模型，如最近的综述(参见Bitzer,M.等，Kidney Blood Press.Res.21：1-12(1998))。TGF-β的中和抗体改善Thy-1肾炎模型中的肾小球组织学(参见Border,W.A.等，Nature346：371-374(1990))。
高血糖病症促进鼠近端小管细胞和人肾小球膜细胞二者中的TGF-βmRNA和蛋白质的合成(参见Wahab，N.A.等，Biochem.J.316：985-992(1996)；Rocco，M.V.等，KidneyInt.41：107-114(1992))。具有早期肾病的糖尿病患者表现出肾小球中TGF-βmRNA和所表达蛋白质的积累增加(参见Yoshioka，K.等，Lab.Invest.68：154-163(1993))。具有慢性肾间质纤维化的肾脏表现出管基底膜增厚和间质隔室扩大，具有以胶原蛋白I、III、V、VII和纤连蛋白增加为特征的间质纤维化(参见Eddy,A.A.，J.Am.Soc.Nephrol.7：2495-2508(1996))。
在由博来霉素、二氧化硅、石棉和辐射导致的肺纤维化的多种动物模型中，观察到TGF-β基因表达和TGF-β蛋白质产生的增加(参见Phan，S.H.和Kunkel，S.L.，Exp.LungRes.18：29-43(1992)；Williams，A.O.等，Am.J.Pathol.142：1831-1840(1993)；Rube，C.E.等，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.47：1033-1042(2000))。在人肺纤维化疾病中，观察到在来自特发性肺纤维化的相邻组织切片中TGF-β1蛋白质和胶原蛋白基因表达同时增加(参见Broekelmann，T.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88：6642-6646(1991))。已经在具有结节病、肺尘病、石棉肺和辐射诱发的纤维化的患者中观察到TGF-β产生的增加(参见Khalil，N.等，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.14：131-138(1996)；Jagirdar,J.等，Environ.HealthPerspect.105：1197-1203(1997))。抗TGF-β抗体和TGF-β可溶性受体可部分地抑制由博来霉素诱发的肺纤维化啮齿动物模型中的纤维化(参见Giri，S.N.等，Thorax48：959-966(1993)；Wang，Q.等，Thorax54：805-812(1999))。烟草烟雾被认为是造成小气道疾病的最重要因素之一，其导致慢性阻塞性肺病(COPD)(参见Wright，J.M.等，Am.Rev.Respir.Dis.146：240-262(1992))。COPD是以气道阻塞的功能异常为特征的进程缓慢并且不可逆的疾病。猜测TGF-β参与慢性气道炎症性疾病(如COPD)的气道修复(参见Takizawa，H.Int.J.Mol.Med.1：367-378(1998)；Ning，W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA101：14895-14900(2004))。
肝星状细胞(HSC)是肝纤维化中细胞外基质蛋白质的主要来源。通过TGF-β1的作用，由激活的肝星状细胞产生的细胞外基质显著增加(参见Friedman，S.L.，Prog.LiverDis.14：101-130(1996)；Pietrangelo，A.，Semin.Liver Dis.16：13-30(1996))。在肝中过表达TGF-β1的转基因小鼠发生了肝纤维化以及肝外病状(例如肾纤维化)(参见Sanderson，N.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA92：2572-2576(1995))。
在受损的血管和纤维增生的血管疾病中，TGF-β1及其受体过表达，导致过量产生细胞外基质(参见Saltis，J.等，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.23：193-200(1996)；McCaffrey,T.A.等，J.Clin.Invest.96：2667-2675(1995))。
抗TGF-β抗体降低了大鼠中的瘢痕形成并改善新生真皮的细胞结构(参见Shah，M.，J.Cell.Sci.108：985-1002(1995))，促进兔中角膜创伤的愈合(参见Moller-Pedersen，T.，Curr.Eye Res.17：736-747(1998))，并且促进大鼠中胃溃疡的创伤愈合(参见Ernst，H.，Gut39：172-175(1996))。
辐射纤维化是正常人组织频繁地治疗性或意外性辐射过度暴露的结果。如最近综述的，TGF-β1在辐射纤维化的开始、发展和持续中具有重要作用(参见Martin，M.等，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.47：277-290(2000))。
对于一些器官如肾的器官移植因慢性排斥而通常较复杂，这成为了移植物失败的主要原因。在人患者中，肺和肾移植的慢性排斥与组织中TGF-β的表达增加有关(参见El-Gamel，A.等，Eur.J.Cardiothorac.Surg.13：424-430(1998)；Shihab，F. S.等，J.Am.Soc.Nephrol.6：286-294(1995))。
TGF-β与腹膜粘连有关(参见Saed，G M.等，Wound Repair Regeneration7：504-510(1999))。通过施用ALK5和/或ALK4抑制剂，可预防腹膜和皮下的纤维粘连。
在多种癌症的晚期阶段中，肿瘤中的肿瘤细胞和***通常过表达TGF-β。这导致刺激血管生成和细胞运动、抑制免疫***、以及增加肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用(参见Hojo，M.等，Nature397：530-534(1999))。因此，肿瘤细胞变得比其他器官更有侵袭性和转移性(参见Maehara，Y.等，J.Clin.Oncol.17：607-614(1999)；Picon，A.等，CancerEpidemiol.Biomarkers Prey.7：497-504(1998))。
纤溶酶原激活物抑制剂-1(Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物二者的主要生理抑制剂。PAI-1的水平升高与血栓形成和血管疾病相关，表明高血浆PAI-1可通过扰乱纤溶和凝固之间的自然平衡来促进超凝固性状态(参见Vaughan，D.E.，J.Invest.Med.46：370-376(1998))。已知TGF-β刺激PAI-1的表达(参见Dennler,S.等，EMBO J.17：3091-3100(1998))。因此，通过TGF-β信号通路抑制剂抑制PAI-1的产生可导致新的纤维蛋白溶解疗法。
激活素信号传导和激活素的过表达与涉及以下的病理性紊乱相关：细胞外基质聚积和纤维化(参见Matsuse，T.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.13：17-24(1995)；Inoue，S.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.205：441-448(1994)；Matsuse，T.等，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser等，Hepatology26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，等，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M.等，Gastroenterology114：550-558(1998)；Munz，B.等，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎症应答(参见Rosendahl，A.等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.25：60-68(2001))、恶病质或消耗(wasting)(参见Matzuk，M.M.等，Proc.Natl.Acd.Sci.USA91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A.等，Mol.Endocrinol.10：534-543(1996)；Cipriano，S.C.等，Endocrinology141：2319-2327(2000))、中枢神经***疾病或病理性应答(参见Logan，A.等，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A.等，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；Masliah，E.等，Neurochem.Iht.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等，J.Neuropathol.Exp.Neurol.58：174-187(1999)；John，G.R.等，Nat.Med.8：1115-1121(2002))和高血压(参见Dahly,A.J.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283：R757-767(2002))。研究表明，TGF-β和激活素可协同地起作用以诱导细胞外基质产生(参见Sugiyama，M.等，Gastroenterology114：550-558(1998))。
因此，变得明显的是，由本发明的化合物抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化能够治疗和预防涉及所述信号通路的上述疾病。
国际公布No.WO00／61576和美国专利申请公布No.US2003／0149277A1公开了三芳基咪唑衍生物及其作为ALK5抑制剂的用途。国际公布No.WO01／62756公开了吡啶基咪唑衍生物及其作为ALK5抑制剂的用途。国际公布No.WO02／055077公开了咪唑基环状缩醛衍生物作为ALK5抑制剂的用途。另外，国际公布No.WO03／087304公开了三取代的杂芳基及其作为ALK5和/或ALK4抑制剂的用途。
本发明人意外地发现一类经2-吡啶基取代的咪唑作为ALK5和／或ALK4受体的有效且选择性的抑制剂起作用，因此具有治疗和预防由ALK5和/或ALK4受体介导的多种疾病的效用。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供选择性地且有效地抑制ALK5和/或ALK4受体的化合物或其可药用盐。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含所述经2-吡啶基取代的咪唑衍生物作为活性成分。
本发明的另一目的是提供所述经2-吡啶基取代的咪唑衍生物在制造预防或治疗哺乳动物中由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗哺乳动物中由ALK5或ALK4受体、或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用所述经2-吡啶基取代的咪唑衍生物。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物：
其中，
R1是与结构部分稠合的苯基、吡啶基或噻吩基，所述结构部分与所述苯基、吡啶基或噻吩基的两个环成员一起形成5至7元芳族或非芳族环，其中所述环任选地包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子，所述稠合的苯基、吡啶基或噻吩基环任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、CN、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-NHCO-O-(CH2)q-NR4R5、-NHCO-(CH2)p-NR4R5或包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子的-C5-15杂芳基；或者R1是任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代的苯基或吡啶基：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CN、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)q-NR4R5、-NH-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-C5-15杂环，所述-C5-15杂环包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子并任选地被C1-6烷基取代；
R2是H、卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C5-15杂芳基、-C1-6卤代烷基、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、CN、-CONHR4或-SO2NHR4；
R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-(CH2)p-NR4R5、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-COR4、-(CH2)q-(OR6)2、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-CH=CH-CN、-(CH2)p-CH=CH-CO2R4、-(CH2)p-CH=CH-CONR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-(CH2)p-CH=CH-四唑；
R4和R5独立地为H或-C1-6烷基；或者R4和R5连同与它们相连接的氮原子一起形成3至6元芳族环或非芳族环，其中所述环任选地包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子；
R6是-C1-6烷基；
p是0至4的整数；
q是2至5的整数；
n是1至3的整数；
X是NR7、O或S；以及
R7是H、OH、-C1-6烷基、-C3-7环烷基或-CO-C1-6烷基。
根据本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗由ALK5和／或ALK4受体介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物，以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物在制造预防或治疗哺乳动物中由ALK5和／或ALK4受体介导的疾病的药物的用途。
根据本发明的又一个方面，提供了用于预防或治疗哺乳动物中由ALK5或ALK4受体、或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物。
发明详述
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物：
其中，
R1是与结构部分稠合的苯基、吡啶基或噻吩基，所述结构部分与所述苯基、吡啶基或噻吩基的两个环成员一起形成5至7元芳族或非芳族环，其中所述环任选地包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子，所述稠合的苯基、吡啶基或噻吩基环任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、CN、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-NHCO-O-(CH2)q-NR4R5、-NHCO-(CH2)p-NR4R5或包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子的-C5-15杂芳基；或者R1是任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代的苯基或吡啶基：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CN、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)q-NR4R5、-NH-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-C5-15杂环，所述-C5-15杂环包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子并任选地被C1-6烷基取代；
R2是H、卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C5-15杂芳基、-C1-6卤代烷基、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、CN、-CONHR4或-SO2NHR4；
R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-(CH2)p-NR4R5、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-COR4、-(CH2)q-(OR6)2、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-CH=CH-CN、-(CH2)p-CH=CH-CO2R4、-(CH2)p-CH=CH-CONR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-(CH2)p-CH=CH-四唑；
R4和R5独立地为H或-C1-6烷基；或者R4和R5连同与它们相连接的氮原子一起形成3至6元芳族或非芳族环，其中所述环任选地包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子；
R6是-C1-6烷基；
p是0至4的整数；
q是2至5的整数；
n是1至3的整数；
X是NR7、O或S；以及
R7是H、OH、-C1-6烷基、-C3-7环烷基或-CO-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是与结构部分稠合的苯基、吡啶基或噻吩基，所述结构部分与所述苯基、吡啶基或噻吩基的两个环成员一起形成5至6元芳族或非芳族环，其中所述环任选地包含独立地选自O、N和S的一个或两个杂原子，所述稠合的苯基、吡啶基或噻吩基环任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CN、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-NHCO-O-(CH2)q-NR4R5、-NHCO-(CH2)p-NR4R5或包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子的-C5-15杂芳基；或者R1是任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代的苯基：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、CN、-NH-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-C5-15杂环，所述-C5-15杂环包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子并任选地被C1-6烷基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1是选自以下的稠环：喹喔啉基、喹啉基、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、***并吡啶基、苯并唑基、喹啉基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)和苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)，其中所述稠环任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CN、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5或-C5-15杂芳基，所述杂芳基包含独立地选自O、N和S的一个或两个杂原子；或者R1是任选地被独立地选自以下的一个或两个基团取代的苯基：卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-CN、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)q-NR4R5、-NH-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-C5-15杂环，所述杂环包含独立地选自O、N和S的一个或两个杂原子并任选地被C1-6烷基取代；
在本发明的又一个实施方案中，R1是苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩(benzo[b]thiophenyl)、2，3-二氢-苯并[1，4]二烷基(2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、喹啉基、[1，2，4]***并[1，5-α]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、2-吡唑-1-基-喹喔啉基、二甲氨基-乙基-2-基氧基-喹喔啉基、2-甲氧基-喹喔啉基、3，5-二甲氧基苯基、4-二甲氨基-苯基、4-苄腈、2-甲基-喹啉基、4-苯胺、4-乙酰氨基-苯基、甲基磺酰基氨基苯基、苯基氨基甲酸叔丁酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、吗啉代苯基、间甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(甲硫基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或4-氟苯基。
在本发明的一个实施方案中，R2是卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C5-15杂芳基、-C1-6卤代烷基、-(CH2)p-OR4、-O-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-NR4R5、-CN、-CONHR4或-SO2NHR4。
在本发明的另一个实施方案中，R2是卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-NH2，并且位于吡啶环的氮的邻位，优选地，R2是-C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、C3-7环烷基、-(CH2)p-NR4R5、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4或-(CH2)p-NHSO2R4。
在本发明的另一个实施方案中，R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-COR4、-(CH2)p-OR4或-(CH2)p-NHCOR4。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5独立地为H或-C1-4烷基；或者R4和R5连同与它们相连接的氮原子一起形成3至6元芳族或非芳族杂环，所述杂环包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子，优选地，R4和R5独立地为H或-C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，p是0至2的整数。
在本发明的一个实施方案中，q是2至4的整数。
在本发明的一个实施方案中，n是1至3的整数，优选地，n是整数1或2。
在本发明的一个实施方案中，X是NR7、O或S；优选地，X是NR7。
在本发明的一个实施方案中，R7是H、OH、-C1-6烷基或-CO-C1-6烷基；优选地，H或-CO-C1-6烷基。
本发明可能提到的特定化合物包括以下化合物及其可药用盐：
1)1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹喔啉-6-基-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮；
2)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；
3)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉；
4)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-喹啉；
5)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-喹啉；
6)2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3，2-c]吡啶；
7)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑；
8)5-苯并[b]噻吩-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑；
9)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-[1,2,4]***并[1，5-a]吡啶；
10)5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-苯并唑；
11)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；
12)5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
13)5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
14)7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-2-吡唑-1-基-喹喔啉；
15)二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺；
16)2-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；
17)5-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
18)N，N-二甲基-4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺；
19)4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苄腈；
20)2-甲基-6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉；
21)4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺；
22)N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)乙酰胺；
23)N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
24)(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
25)5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
26)4-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)吗啉；
27)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(间甲苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑；
28)5-(4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑；
29)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑；
30)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑；
31)5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑；
32)5-(4-氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑；
33)1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯；
34)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸乙酯；
35)[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基]-甲醇；
36)1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-甲腈；
37)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲腈；
38)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸酰胺；
39)(6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲胺；
40)N-((6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-基)甲基)乙酰胺；和
41)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑。
本发明式(I)化合物通常是小的有机分子(非肽小分子)，其分子量小于约1000道尔顿，优选小于约750道尔顿，更优选小于约500道尔顿，甚至更优选小于约300道尔顿。
本发明式(I)化合物还可以以“前药”的形式提供，所述前药被设计用于在向对象施用时释放式(I)化合物。前药设计是本领域熟知的，在本发明中其取决于式(I)化合物的取代基的性质。例如，包含羟基的取代基可与载体结合，所述载体使所述化合物无生物活性，直到通过对象中的内源酶或通过靶向特定受体或特定位置的酶除去所述载体为止。
在性质上为酸性(例如，具有羧基或酚羟基)的本发明式(I)化合物可形成可药用盐，例如钠、钾、钙或金盐。也在本发明范围内的是与可药用胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺和N-甲基葡糖胺形成的盐。可用酸处理本发明式(I)化合物以形成酸加成盐。这样的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲基磺酸、磷酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、乙酸和本领域技术人员熟知的其他矿物酸和有机酸。可以通过用足量的酸(例如盐酸)处理游离碱形式的式(I)化合物以产生酸加成盐(例如，盐酸盐)来制备酸加成盐。通过用合适的碱(例如，氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾和氨)的稀溶液处理所述盐，可以将酸加成盐转化回其游离碱形式。
可以将本发明的一些化合物从溶剂如水和有机溶剂中结晶或重结晶。在这种情况下，可以形成溶剂合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物，包括水合物以及可以通过方法如冻干法产生的含不同量水的化合物。
本发明式(I)化合物可包含一个或更多个不对称中心，因此可作为对映体或非对映体存在。应理解的是，本发明包括式(I)化合物异构体的混合物或分开的单种异构体二者。此外，包含烯基的某些式(I)化合物可作为顺式异构体或反式异构体存在。在这样的情况下，本发明包括异构体的混合物和分开的单种异构体。
本发明式(I)化合物还可以以互变异构体形式存在，本发明包括其混合物和分开的单种互变异构体二者。
在本发明中还包括适于生物学研究的式(I)化合物的放射性同位素标记的衍生物。
如本文中所使用的，术语“烷基”是指包含1至10个(例如，1至6个或1至4个)碳原子的饱和脂族烃基团。烷基可以是直链的或支链的。烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如烷氧基、环烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基和巯基。
如本文中所使用的，术语“环烷基”是指具有3至10个(例如，4至8个)环碳原子的脂族碳环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基和二环[3.2.3]壬基。
如本文中所使用的，术语“卤代烷基”是指包含一个或更多个卤原子的烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基和三氟甲基。
如本文中所使用的，术语“卤素(“halogen”或“halo”)是指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用的，术语“杂芳基”是指具有5至15个环原子的单环、二环或三环环结构，其中至少一个环原子是杂原子(例如，N、O或S)并且其至少一个环是芳环。杂芳基的实例是吡唑基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚和苯并[1,3]二氧杂环戊烯。
如本文中所使用的，术语“杂环”是指包含一个或更多个杂原子部分的三至七元环，所述杂原子部分选自S、SO、SO2、O、N或N氧化物，其任选地被选自包括以下的一个或更多个取代基取代：经取代的C1-6烷基、经取代的C2-3烯基、经取代的C2-3炔基、杂芳基、杂环、芳基、任选地具有一至三个氟取代基的C1-3烷氧基、芳氧基、芳烷氧基(aralkoxy)、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基(aroyloxy)、杂芳酰氧基、硫基(sulfanyl)、亚硫酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰胺、氨基羰基、羧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤素和脲基。这样的环可以是饱和的或具有一个或更多个不饱和度。这样的环可以任选地与一个或更多个“杂环”环、芳基环、杂芳基环或碳环稠合，这些环每一个都具有任选的取代基。
如本文中所使用的，术语“ALK5和/或ALK4抑制剂”是指除了抑制Smad(例如Smad6和Smad7)外的选择性抑制ALK5和/或ALK4受体的化合物，优选针对p38或II型受体。
如本文中所使用的，术语“ALK5和／或ALK4介导的疾病”是指由ALK5和/或ALK4介导(或调节)的任何疾病，例如，通过抑制TGF-β和/或激活素信号通路中Smad2和Smad3的磷酸化来调节的疾病。
如本文中所使用的，术语“溃疡”用于包括，但不限于：糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡。
可以通过多种方法由市售或已知的原料制备本发明式(I)化合物。如果原料无法由商业来源得到，那么可以通过本领域中已知的方法制备。
可优选地根据反应方案1中示出的方法制备式(I)化合物：使用溴对式(II)化合物进行溴化，随后在适当的溶剂中在碱的存在下使溴化产物与式(III)化合物偶联。可以在反应中使用的碱是，但不限于：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，可以在反应中使用的溶剂是，但不限于：四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈。
<反应方案1>
其中，
R1、R2、R3、n和X具有与以上所限定的相同的含义。
在另一个方法中，可以根据反应方案2中示出的方法制备式(I)化合物：在适当的溶剂中在碱的存在下对式(IV)化合物与式(V)化合物或式(VI)化合物进行环化反应。可以在反应中使用的碱是，但不限于：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，可以在反应中使用的溶剂是，但不限于：四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈。
<反应方案2>
其中，
R1、R2、R3、n和X具有与以上所限定的相同的含义。
也可以根据反应方案3中示出的方法制备式(I)化合物。如反应方案3所示，可以在适当的溶剂中在碱的存在下对式(VII)化合物与式(V)化合物或式(VI)化合物进行环化反应，随后用合适的卤化剂处理环化产物，以得到式(VIII)化合物，然后使用Suzuki或Stille偶联法使式(VIII)化合物与硼酸酯、硼酸或锡化合物偶联，以得到式(I)化合物。可以在反应中使用的碱是，但不限于：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，可以在反应中使用的溶剂是，但不限于：四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈。
<反应方案3>
其中，
R1、R2、R3和n具有与以上所限定的相同的含义。
另外，可以如反应方案4中所示通过常规水解方法制备其中X是NH的式(I)化合物。
<反应方案4>
其中，
R1、R2、R3、n和X具有与以上所限定的相同的含义。
上述反应方案中所示合成中间体和最终产物的特定取代基可以以其充分详尽描述的形式存在，以在本领域技术人员需要时具有合适的保护基的受保护形式存在，或以可以在随后通过本领域技术人员熟悉的方法转化成其最终形式的前体形式存在。还可以在整个合成顺序的不同阶段或在合成顺序完成之后添加取代基。在许多情况下，可以使用通用的官能团操作技术来将一种中间体转化成另一种中间体，或者将式(I)的一种化合物转化成式(I)的另一种化合物。也可以使用常规反应添加取代基，例如烷基化、酰基化、卤化或氧化。这样的操作是本领域中熟知的。
对式(I)化合物的制备的详细描述见于实施例。
可以通过任何合适的途径施用本发明化合物，例如，经口、颊、舌下、直肠、***、鼻、局部或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下和冠状动脉内)施用。
本发明的局部用制剂可以以例如软膏剂、乳膏剂或洗剂、眼膏剂和滴眼剂或滴耳剂、浸渍的敷料剂和气雾剂存在，并且可包含合适的常规添加剂，例如防腐剂、辅助药物渗透的溶剂、以及软膏剂和乳膏剂中的润肤剂。
制剂还可包含相容的常规载体，例如乳膏或软膏基以及用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体可以以制剂的约1重量％至最多约98重量％存在。更通常地，其可形成制剂的多至约80重量％。
对于在治愈或预防性治疗上文指出的疾病中对人的施用，对于平均成年患者(70kg)，本发明式(I)化合物的经口、颊或舌下剂量通常为50至5000mg／天。因此，对于通常的成年患者，单个药片或胶囊在合适的可药用载剂或载体中包含25至500mg活性化合物，其用于每天一次或数次以单剂量或多剂量施用。用于胃肠外施用的剂量根据需要通常为25至250mg／单剂量。在实践中，医生将决定最适合个体患者的实际给药方案，其可根据特定患者的年龄、体重和反应而改变。上述剂量是平均情况的实例，但是也可存在个别情况，其中较高剂量或较低剂量范围可以是可行的，并且也在本发明范围内。
对于人的使用，可以单独施用本发明式(I)化合物，但是通常以与根据预期施用途径和标准药学实践选择的药物载体混合施用。例如，可以以包含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠(ovule)形式，或包含香料或着色剂的酏剂或混悬剂形式，经口、颊或舌下施用所述化合物。可以用可药用添加剂如助悬剂(例如，甲基纤维素、半合成甘油酯(如)或甘油酯的混合物(如杏仁油与PEG-6酯的混合物或PEG-8与辛酸／癸酸甘油酯的混合物))制备这样的液体制剂。本发明化合物还可以胃肠外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于胃肠外施用，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可包含其他物质，例如盐或单糖，如甘露醇或葡萄糖，以使得溶液与血液等渗。
因此，本发明提供了用于预防或治疗由ALK5或ALK4受体介导的疾病、或由它们二者介导的疾病(由ALK5和／或ALK4二者介导的疾病)的药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物，以及可药用稀释剂或载体。
本发明还提供了用于在治疗中使用的式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物或者包含任一种实体的药物组合物。
本发明还提供了式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物或者包含任一种实体的药物组合物在制造预防或治疗哺乳动物中由ALK5和／或ALK4受体介导的疾病的药物中的用途。
在本发明中，ALK5-和/或ALK4-介导的疾病包括，但不限于：肾、肝或肺纤维化、肾小球肾炎、糖尿病肾病、狼疮肾炎、高血压诱发的肾病、肾间质纤维化、药物暴露的并发症导致的肾纤维化、HIV相关肾病、移植肾病(transplant necropathy)、所有病因导致的肝纤维化、由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系紊乱、肺纤维化、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、感染源或毒性剂导致的肺纤维化、梗死后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼睛瘢痕形成(ocular scarring)、角膜瘢痕形成(corneal scarring)、增生性玻璃体视网膜病变、在由外伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中的过度或肥大性的瘢痕形成或瘢痕疙瘩形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经功能受损、男性***功能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征(Raynaud’s syndrome)、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化和血栓形成。
另外，本发明提供了式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物在制造预防或治疗哺乳动物中由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了用于预防或治疗哺乳动物中由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用式(I)的化合物或者其可药用盐或溶剂合物。所述哺乳动物优选人。
本发明还提供了用于抑制哺乳动物中的TGF-β和/或激活素信号通路的方法，例如通过ALK5和/或ALK4抑制Smad2或Smad3的磷酸化。
本发明还提供了通过抑制TGF-β和／或激活素信号通路来减少哺乳动物中过量细胞外基质的积累的方法，例如通过ALK5和／或ALK4抑制Smad2或Smad3的磷酸化。
本发明还提供了通过抑制TGF-β信号通路来抑制哺乳动物中肿瘤细胞的转移的方法。
本发明还提供了通过抑制TGF-β信号通路来治疗哺乳动物中由TGF-β的过表达介导的癌症的方法。
在下文提供的实施例中进一步描述和说明了本发明，但是，这些实施例并未旨在限制本发明的范围。
中间体1：2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
在-78℃将丁基锂(BuLi)(己烷中1.6M，1.4mL)缓慢添加到四氢呋喃(THF，7.5mL)中的噻吩并[3，2-c]吡啶(300mg，2.22mmol)和四甲基乙二胺(335mL，2.22mmol)的搅拌溶液中。15分钟后，向所得混合物中添加氯化三丁基锡(599mL，2.22mmol)并搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，将所得溶液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAC／己烷(1／2)洗脱的硅胶上的中压色谱(MPLC)纯化，得到为油的标题化合物(453.7mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(d，1H)，8.38(d，1H)，7.81(d，1H)，7.50(m，1H)，1.59(m，6H)，1.37(m，6H)，1.20(m，6H)，0.92(t，9H).
中间体2：6-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并噻唑的制备
将6-溴-苯并噻唑(300mg，1.40mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(427mg，1.68mmol)和乙酸钾(KOAc)(412mL，4.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的悬液添加到PdCl2(dPPf)2(57mg，0.07mmol)中，将混合物在N2下于100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用盐水和EtOAc稀释，并搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用EtOAc萃取三次。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAC／己烷(1／20)洗脱的硅胶上的MPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(329mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.46(s，1H)，8.13(d，1H)，7.94(d，1H)，1.38(s，12H).
中间体3：2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用5-溴-苯并[b]噻吩(300mg，1.41mmol)代替6-溴-苯并噻唑，得到为浅蓝色固体的标题化合物(290mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.88(d，1H)，7.74(d，1H)，7.41(d，1H)，7.34(d，1H)，1.37(s，12H).
中间体4：6-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并 [1，5-a]吡啶的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用6-碘-[1，2,4]***并[1，5-a]吡啶(1.0g，4.08mmol)代替6-溴-苯并噻唑，并且用EtOAC／己烷(1／2)进行硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的标题化合物(645.4mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，1.36(s，12H).
中间体5：5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并 唑的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用5-溴-苯并唑(200mg，1.01mmol)代替6-溴-苯并噻唑，并且用EtOAC／己烷(1／2)进行硅胶上MPLC的洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(222.4mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(d，1H)，7.58(d，1H)，1.37(s，12H).
中间体6：4-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用4-溴-喹啉(300mg，1.44mmol)代替6-溴-苯并噻唑，并且用EtOAC／CH2Cl2(1／1)进行硅胶上MPLC的洗脱，得到为浅褐色固体的标题化合物(110mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(d，1H)，8.64(dd，1H)，8.11(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.71(m，1H)，7.58(m，1H)，1.44(s，12H).
中间体7：5-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并[1,3]二氧杂 环戊烯的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用5-溴-苯并[1,3]二氧杂环戊烯(200mg，0.99mmol)代替6-溴-苯并噻唑，得到为浅黄色固体的标题化合物(220mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，1H)，7.23(s，1H)，6.82(d，1H)，5.95(s，2H)，1.32(s，12H).
中间体8：6-(4，4，5，5-四甲基-[-，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-苯并 [1,4]二氧杂环己烯的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(400mg，1.86mmol)代替6-溴-苯并噻唑，得到为浅黄色油的标题化合物(431mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ731(d，1H)，7.29(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.22(m，4H)，1.31(s，12H).
中间体9：2-咪唑-1-基-7-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹 喔啉的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用7-溴-2-咪唑-1-基-喹喔啉(225mg，0.82mmol)代替6-溴-苯并噻唑并且用CH2Cl2中1％MeOH进行硅胶上MPLC的洗脱，得到为褐色油的标题化合物(130mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.56(d，1H)，8.12(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.89(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.31(s，1H)，1.41(s，12H).
中间体10：2-吡唑-1-基-7-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹 喔啉的制备
重复用于中间体2的所描述的方法，除了使用7-溴-2-吡唑-1-基-喹喔啉(200mg，0.73mmol)代替6-溴-苯并噻唑并且用EtOAC／己烷(1／10)进行硅胶上MPLC的洗脱，得到为褐色固体的标题化合物(220mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.70(d，1H)，8.51(s，1H)，8.08(d，1H)，8.08(d，1H)，7.85(d，1H)，6.57(dd，1H)，1.41(s，12H).
中间体11：1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙 酮的制备
将1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(5.31g，39.3mmol)和33％氢溴酸(HBr)／乙酸(AcOH)(6.9mL，69.3mmol)的溶液缓慢添加到溴(2mL，39.3mmol)中，将反应混合物搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩、用甲苯稀释、在减压下浓缩，得到2-溴-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐(12.14g，105％)。将由此得到的溴化物(10g，32.4mmol)溶解在水和CH2Cl2中，然后用NaHCO3溶液中和。将混合物用CH2Cl2萃取三次、经MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发至干。将残余物溶解在DMF(90mL)中，向其中添加N-乙酰基-胍(9.7g，95.9mmol)。在搅拌64小时后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释、用MeOH和CH2Cl2萃取两次、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发以形成固体。将混合物用CH2Cl2稀释、过滤并用EtOAc／己烷(1／1)洗涤，得到为白色固体的N-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(2.29g，32％)。将滤液通过用1％EtOAC／CH2Cl2洗脱的NH硅胶上的MPLC进一步纯化，以得到上述化合物(548mg，5.7％)。
在80℃向上述化合物(2.29g，10.6mmol)和Cs2CO3(17g，53.0mmol)在DMF(130mL)中的混合物中添加1,2-二溴乙烷(2.7mL，31.8mmol)，将反应混合物搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用DMF洗涤并在减压下浓缩。将残余物用水稀释、用CH2Cl2萃取三次、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物通过用CH2Cl2／己烷／EtOAc(3／1／0.5→3／0／1)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.27g，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.57(t，1H)，7.46(s，1H)，6.98(d，1H)，4.46(m，2H)，4.15(m，2H)，2.70(s，3H)，2.54(s，3H).
中间体12：1-[5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1- 基]-乙酮的制备
在0℃向无水CH2Cl2(50mL)中的1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(中间体11，1.27g，5.22mmol)的搅拌溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(929mg，5.22mmol)，将混合物搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释、用CH2Cl2萃取三次、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物通过用CH2Cl2／己烷／EtOAc(3／1／0.5→3／1／1)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.62g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.59(t，1H)，7.03(d，1H)，4.48(m，2H)，4.12(m，2H)，2.67(s，3H)，2.60(s，3H).
中间体13：2-(2-(苄基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶的制备
将溴化苄(1.71g，10mmol)添加到硫脲(761mg，10mmol)在异丙醇(30mL)中的混合物中，将混合物在85℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩、用甲苯稀释、在减压下浓缩，得到为白色固体的苄基异硫脲氢溴酸盐(benzyl carbamimidothioatehydrobromide)(2.48g，100％)。在50℃将2-溴-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐(见中间体11所描述的方法，294mg，1mmol)添加到上述化合物(741mg，3mmol)和Na2CO3(435mg，4.1mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，将混合物搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用盐水和CH2Cl2稀释并搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用CH2Cl2萃取三次、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAC／CH2Cl2(0％→20％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为浅黄色油的2-(2-(苄硫基)-1H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶(177mg，63％)。在0℃向所述油(177mg，0.63mmol)在无水CH2Cl2中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(310mg，1.38mmol)，将混合物搅拌1小时。将混合物用H2O和CH2Cl2稀释，然后搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(5％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为白色油的标题化合物(113mg，58％)。
MS(ESI)m/z314.05(MH+).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.26(m，3H)，7.16(m，3H)，7.06(d，1H)，4.61(s，2H)，2.50(s，3H).
中间体14：5-溴-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2，1-b] 唑的制备
在80℃将2-溴乙醇(135μL，1.92mmol)添加到DMF(4mL)中的2-(2-(苄基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶(中间体13，200mg，0.64mmol)和Cs2CO3(831mg，2.56mmol)的混合物中，将反应混合物搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物用饱和NH4Cl溶液和CH2Cl2稀释，搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAC／CH2Cl2(0％→30％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为白色泡沫的2-(2-(苄基磺酰基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙醇(130mg，57％)。在室温下将氢化钠(14.5mg，0.36mmol)添加到无水THF(6mL)中的上述化合物(130mg，0.36mmol)的溶液中，将混合物搅拌2小时。将混合物用H2O和EtOAC稀释，搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用MeOH／CH2Cl2(3％)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAC／CH2Cl2(0％→10％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为白色固体的6-(6-甲基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(54mg，74％)。然后使所得化合物如中间体12中所描述的进行反应，在通过用CH2Cl2／己烷(50％→100％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅褐色固体的标题化合物(35mg，42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.56(t，1H)，7.00(dd，1H)，5.03(dd，2H)，4.18(dd，2H)，2.58(s，3H).
中间体15：1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑- 2-羧酸乙酯的制备
重复用于中间体11的所描述的方法，除了使用N-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(见中间体11，500mg，2.31mmol)和2,3-二溴-丙酸乙酯(1mL，6.93mmol)代替1,2-二溴乙烷，并且用CH2Cl2／EtOAC／己烷(3／0.5／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为褐色油的标题化合物(577.4mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.57(t，1H)，7.42(s，1H)，6.97(d，1H)，5.36(dd，1H)，4.40(t，2H)，4.25(q，2H)，4.14(dd，2H)，2.73(s，3H)，2.53(s，3H)，1.28(t，3H).
中间体16：1-乙酰基-5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a] 咪唑-2-羧酸乙酯的制备
重复用于中间体12的所描述的方法，除了使用1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯(中间体15，577.4mg，1.83mmol)代替1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(中间体11)。通过从CH2Cl2／MeOH／己烷中重结晶来纯化粗化合物，得到为白色固体的标题化合物(414.7mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.59(t，1H)，7.03(d，1H)，5.37(dd，1H)，4.35(t，2H)，4.27(q，2H)，4.12(dd，2H)，2.71(s，3H)，2.59(s，3H)，1.30(t，3H).
中间体17：1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑- 2-甲腈的制备
重复用于中间体11的所描述的方法，除了使用N-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(见中间体11所描述的方法，500mg，2.31mmol)和2,3-二溴-丙酸乙酯(762μL，6.93mmol)代替1,2-二溴乙烷，并且用CH2Cl2／EtOAC／己烷(3／0.5／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为浅褐色泡沫的标题化合物(345.8mg，56％)。
1H NMR(300MHHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.59(t，1H)，7.49(s，1H)，7.01(d，1H)，5.61(dd，1H)，4.47(m，2H)，2.74(s，3H)，2.54(s，3H).
中间体18：1-乙酰基-5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a] 咪唑-2-甲腈的制备
重复用于中间体12的所描述的方法，除了使用1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-甲腈(中间体17，577.4mg，1.83mmol)代替1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(中间体11)。通过从CH2Cl2／MeOH／己烷中重结晶来纯化粗化合物，得到为白色固体的标题化合物(240mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.59(t，1H)，7.04(dd，1H)，5.61(dd，1H)，4.40(m，2H)，2.70(s，3H)，2.56(s，3H).
实施例1：1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹喔啉-6-基-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮的制备
在80℃将1,2-二溴乙烷(56μL，0.65mmol)添加到CH3CN(6mL)中的N-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹喔啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(150mg，0.44mmol)和K2CO3(304mg，2.20mmol)的混合物中。将1,2-二溴乙烷(25μL，0.29mmol)分三部分添加到其中(每2小时一部分)，将反应混合物搅拌15小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用CH2Cl2洗涤，在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(36.7mg，23％)。
MS(ESI)m／z371.68(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(d，2H)，8.15(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.55(t，1H)，7.00(d，1H)，4.55(t，2H)，4.27(t，2H)，2.76(s，3H)，2.36(s，3H).
实施例2：6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉的制备
将1N NaOH(97μL，0.097mmol)添加到MeOH(2mL)中的1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹喔啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(实施例1，30mg，0.08mmol)的悬液中，将混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过用1％MeOH／CH2Cl2洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(18.7mg，71％)。
MS(ESI)m／z329.64(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H)，8.80(d，1H)，8.12(t，1H)，7.98(m，2H)，7.50(d，1H)，7.49(t，1H)，6.97(dd，1H)，4.57(br s，1H)，4.24(m，2H)，4.09(t，2H)，2.39(s，3H).
实施例3：6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉的制备
将1,4-二氧六环(2mL)中的溴(0.117mL，2.28mmol)溶液缓慢添加到1,4-二氧六环(10mL)中的1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-喹喔啉-6-基-乙酮(600mg，2.28mmol)的搅拌溶液中。在搅拌1小时后，使反应混合物在t-BuOMe和水之间分配。分离出有机层并将水层用NaHCO3溶液中和。将有机层与水层混合并分离。将水层用CH2Cl2萃取两次、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下蒸发至干，得到溴化物(877mg，112％)。将四氢-嘧啶-2-基亚烯胺(ylideneamine)盐酸盐(330mg，2.44mmol)和K2CO3(337mg，2.44mmol)添加到DMF(3mL)中所述溴化物(278mg，0.81mmol)的溶液中，将混合物在80℃下搅拌5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用THF(5mL)稀释、经硅藻土过滤并用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过用1％MeOH／CH2Cl2洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化并用EtOAc／己烷重结晶，得到为橙色固体的标题化合物(42mg，15％)。
MS(ESI)m／z343.69(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(d，1H)，8.83(d，1H)，8.09(d，1H)，8.02(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.27(d，]H)，6.90(d，1H)，4.97(br s，1H)，3.90(t，2H)，3.49(m，2H)，2.38(s，3H)，2.09(五重峰，2H).
实施例4：6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-喹啉的制备
在80℃将1,2-二溴乙烷(56μL，0.65mmol)添加到CH3CN(6mL)中的N-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(150mg，0.44mmol)和K2CO3(304mg，2.20mmol)的混合物中。2.5小时后，向其中添加1,2-二溴乙烷(28μL，0.33mmol)，将反应混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用CH2Cl2洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过用溶剂(CH2Cl2→10％EtOAc／CH2Cl2→2％MeOH／CH2Cl2)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为浅黄色固体的环状化合物(19.1mg，12％)。向所述环状化合物(19.1mg，0.052mmol)在MeOH(2mL)中的悬液中添加1N NaOH(62μL，0.062mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过用1.5％MeOH／CH2Cl2洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(10.9mg，64％)。
MS(ESI)m／z329.64(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(dd，1H)，8.11(m，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.41(d，1H)，7.39(t，1H)，6.92(dd，1H)，4.44(br t，1H)，4.16(m，2H)，4.07(m，2H)，2.40(s，3H).
实施例5：6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-喹啉的制备
在80℃将1,3-二溴丙烷(45μL，0.44mmol)添加到CH3CN(4mL)中的N-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺(100mg，0.29mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)的混合物中。2.5小时后，向其中添加1,3-二溴丙烷(23μL，0.22mmol)，将反应混合物搅拌2.5小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用CH2Cl2洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(0→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为浅黄色固体的环状化合物(60.4mg，54％)。向所述环状化合物(19.1mg，0.052mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加1N NaOH(190μL，0.19mmol)，将混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过用1.5％MeOH／CH2Cl2洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化并从EtOAc中重结晶，得到为黄色固体的标题化合物(10.1mg，18％)。
MS(ESI)m／z342.86(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.08(d，1H)，7.86(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.33(t，1H)，7.14(d，1H)，6.87(d，1H)，4.90(br s，1H)，3.81(t，2H)，3.48(m，2H)，2.40(s，3H)，2.09(五重峰，2H).
实施例6：2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
将1-[5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(中间体12，100mg，0.31mmol)、Pd(PPh3)4(17.9mg，0.016mmol)和CuBr(4.5mg，0.031mmol)添加到2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-c]吡啶(中间体1，158mg，0.37mmol)的1，4-二氧六环(4.5mL)溶液中，将混合物在N2下于100℃搅拌14小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用CH2Cl2洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2／己烷／EtOAC(3／1／0.5→3／0／1→3／0／2)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的偶联化合物(83.5mg，72％)。向所述偶联化合物(80.9mg，0.125mmol)在MeOH(6.5mL)中的悬液中添加1N NaOH(259μL，0.259mmol)，将混合物在70℃下搅拌1.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(1％→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(61.6mg，86％)。
MS(ESI)m／z334.77(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.89(s，1H)，8.27(d，1H)，7.67(d，1H)，7.63(s，1H)，7.55(t，1H)，7.43(d，1H)，7.02(d，1H)，4.26(m，2H)，4.04(m，2H)，2.52(s，3H).
实施例7：6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑的制备
将Pd(PPh3)4(17.9mg，0.016mmol)添加到6-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并噻唑(中间体2，97.0mg，0.37mmol)、1-[5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(中间体12，100mg，0.31mmol)、K2CO3(85.7mg，0.62mmol)在甲苯(4.5mL)和EtOH(0.23mL)中的混合物中，将混合物在N2下于100℃搅拌13小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用CH2Cl2洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2／己烷/EtOAC(3／1／0.5→3／1／1)洗脱的NH硅胶上MPLC纯化，并从CH2Cl2／己烷中重结晶，得到为白色固体的偶联化合物(49.2mg，42％)。向上述化合物(49.2mg，0.049mmol)在MeOH(4.5mL)中的悬液中添加1N NaOH(170μL，0.17mmol)，将混合物在70℃下搅拌1.3小时。在冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释、用1NHCl中和、用CH2Cl2萃取两次、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(1％→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(42.8mg，98％)。
MS(ESI)m／z334.70(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.17(d，1H)，8.10(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.34(d，1H)，6.92(d，1H)，4.10(m，4H)，2.40(s，3H).
实施例8：5-苯并[b]噻吩-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
将Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)添加到2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷(中间体3，80.2mg，0.31mmol)、1-[5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(中间体12，83mg，0.26mmol)、K2CO3(72mg，0.52mmol)在甲苯(4.5mL)和EtOH(0.2mL)中的悬液中，将混合物在N2下于100℃搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用CH2Cl2洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2／己烷／EtOAC(3／1／0.5→2／1／1)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化并从CH2Cl2／己烷中重结晶，得到为白色固体的偶联化合物(18.2mg，19％)。向上述化合物(18.2mg，0.049mmol)在MeOH(2mL)中的悬液中添加1N NaOH(63μL，0.063mmol)，将混合物在70℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释、用1N HCl中和、用CH2Cl2萃取两次、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(1％→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物(16.0mg，99％)。
MS(ESI)m／z333.71(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.46(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.32(t，1H)，7.26(d，1H)，6.90(d，1H)，4.35(br s，1H)，4.06(m，4H)，2.46(s，3H).
实施例9：6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-[1，2,4]***并[1，5-a]吡啶的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用6-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1，5-a]吡啶(中间体4，100mg，0.41mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，并用CH2Cl2／EtOAC／己烷(3／1／0.5→3／0／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(45.3mg，31％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅黄色固体的标题化合物(35.7mg，89％)。
MS(ESI)m／z318.71(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(t，1H)，8.31(s，1H)，7.66(m，1H)，7.56(d，1H)，7.52(t，1H)，6.94(dd，1H)，5.39(br s，1H)，4.03(m，4H)，2.37(s，3H).
实施例10：5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-苯并唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用5-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并唑(中间体5，92.4mg，0.38mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(3／1／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，并从CH2Cl2／己烷中重结晶，得到为白色固体的偶联化合物(27.9mg，25％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅黄色固体的标题化合物(7.4mg，30％)。
MS(ESI)m／z318.69(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，7.55(d，2H)，7.41(t，1H)，7.30(d，1H)，6.90(d，1H)，4.07(m，4H)，2.42(s，3H).
实施例11：4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-喹啉的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用4-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉(中间体6，92.3mg，0.36mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，并用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／1→2／1／0)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为浅黄色固体的偶联化合物(18.4mg，17％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1％→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为黄色固体的标题化合物(14.8mg，91％)。
MS(ESI)m／z328.74(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(d，1H)，8.14(d，1H)，7.82(d，1H)，7.69(m，1H)，7.45(d，1H)，7.39(m，1H)，7.33(t，1H)，7.22(d，1H)，6.79(d，1H)，4.57(br s，1H)，4.06(t，2H)，3.90(m，2H)，2.09(s，3H).
实施例12：5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用5-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯(中间体7，92mg，0.37mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱并从CH2Cl2／己烷中重结晶，得到为白色固体的偶联化合物(34.0mg，30％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅褐色固体的标题化合物(26.5mg，88％)。
MS(ESI)m／z321.61(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(t，1H)，7.26(d，1H)，6.98(d，1H)，6.91(m，2H)，6.80(d，1H)，5.98(s，2H)，4.35(br s，1H)，4.02(m，4H)，2.48(s，3H).
实施例13：5-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用6-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(中间体8，98mg，0.37mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(3／0.5／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱并从CH2Cl2／己烷中重结晶，得到为白色固体的偶联化合物(33.3mg，29％)。然后使所得化合物如实施例8所描述反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅褐色固体的标题化合物(28.5mg，96％)。
MS(ESI)m／z335.69(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H)，7.17(d，1H)，6.90(d，1H)，6.88(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.23(m，4H)，3.97(m，4H)，2.42(s，3H).
实施例14：7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-2-吡唑-1-基-喹喔啉的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用2-吡唑-1-基-7-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹喔啉(中间体10，102mg，0.35mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱并从CH2Cl2／己烷中重结晶，得到为白色固体的偶联化合物(52.6mg，39％)。然后使所得化合物如实施例8所描述反应，在通过MeOH/CH2Cl2(1→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC并从CH2Cl2／己烷中重结晶三次后，得到为橙色固体的标题化合物(25.4mg，53％)。
MS(ESI)m／z395.78(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ9.56(s，1H)，8.67(d，1H)，8.02(d，1H)，7.96(d，1H)，7.84(m，1H)，7.77(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.41(d，1H)，6.97(d，1H)，6.56(m，1H)，4.23(m，2H)，4.06(m，2H)，2.36(s，3H).
实施例15：二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺的制备
将2-二甲基氨基乙醇(0.6mL)添加到1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-(3-吡唑-1-基-喹喔啉-6-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(见实施例14所描述方法，25.5mg，0.058mmol)和K2CO3(24.2mg，0.175mmol)在DMF(0.8mL)中的悬液中，将混合物在120℃下搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释、用1N HCl中和、用CH2Cl2萃取三次、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(1→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(10.5mg，43％)。
MS(ESI)m／z416.57(MH+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.91(s，1H)，7.89(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.40(d，1H)，6.95(d，1H)，4.89(br s，1H)，4.58(t，2H)，4.22(m，2H)，4.09(m，2H)，2.79(t，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，6H).
实施例16：2-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉的制备
将1N NaOH(37μL，0.037mmol)添加到1-[5-(3-咪唑-1-基-喹喔啉-6-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮(如实施例8所描述由中间体9制备，12.3mg，0.028mmol)在MeOH(2mL)中的悬液中，将混合物在70℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释、用1N HCl中和、用CH2Cl2萃取三次、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(1→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(9.4mg，94％)。
MS(ESI)m／z359.74.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.93(d，1H)，7.90(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.40(d，1H)，6.95(d，1H)，4.46(br s，1H)，4.22(m，2H)，4.09(s，3H)，4.07(m，2H)，2.43(s，3H).
实施例17：5-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用2-(3，5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(79mg，0.3mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(30mg，40％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(6.9mg，26％)。
MS(ESI)m／z337.27(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H)，7.29(d，1H)，6.92(d，1H)，6.61(d，2H)，6.41(t，1H)，4.09(dd，2H)，4.00(dd，2H)，3.74(s，6H)，2.51(s，3H).
实施例18：N，N-二甲基-4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苯胺的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用(4-(二甲氨基)苯基)硼酸(50mg，0.3mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，并用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(20mg，28％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(10.4mg，58％)。
MS(ESI)m／z320.34(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，3H)，7.21(m，1H)，6.88(m，1H)，6.71(m，2H)，4.00(ddt，4H)，2.98(s，6H)，2.49(s，3H).
实施例19：4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苄腈的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(103mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，并用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC，得到为黄色固体的偶联化合物(21mg，20％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅黄色固体的标题化合物(11.1mg，61％)。
MS(ESI)m／z302.31(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(m，5H)，7.39(d，1H)，7.01(d，1H)，4.09(m，4H)，2.40(s，3H).
实施例20：2-甲基-6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)喹啉的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用2-甲基-6-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉(121mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为黄色固体的偶联化合物(47mg，41％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为黄色固体的标题化合物(20.4mg，49％)。
MS(ESI)m／z342.35(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(m，3H)，7.77(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.28(d，1H)，6.93(d，1H)，4.10(m，4H)，2.75(s，3H)，2.38(s，3H).
实施例21：4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苯胺的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(66mg，0.3mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为褐色固体的偶联化合物(33mg，49％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅褐色固体的标题化合物(18.0mg，63％)。
MS(ESI)m／z292.30(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H)，7.19(m，3H)，6.91(d，1H)，6.68(m，2H)，4.00(m，4H)，3.29(br s，2H,NH2)，2.46(s，3H).
实施例22：N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苯基)乙酰胺的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(79mg，0.3mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为黄色固体的偶联化合物(23mg，31％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅黄色固体的标题化合物(2.2mg，11％)。
MS(ESI)m／z334.30(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(m，5H)，7.27(d，1H)，6.92(d，1H)，4.02(m，4H)，2.44(s，3H)，2.17(s，3H).
实施例23：N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苯基)甲烷磺酰胺的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(132mg，0.6mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为褐色固体的偶联化合物(66mg，49％)。
将甲基磺酰氯(33μL，0.4mmol)添加到所述偶联化合物(66mg，0.2mmol)和三乙胺(111μL，0.8mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中，将混合物在N2下于40℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物用盐水和CH2Cl2稀释，并搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用CH2Cl2萃取三次、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用溶剂(CH2Cl2／己烷／EtOAC(3／1／1)→MeOH／CH2Cl2(1／20))洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化。然后使所得化合物如实施例8所描述与1N NaOH反应，在通过MeOH／CH2Cl2(3→10％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为浅褐色固体的标题化合物(34.7mg，两个步骤中47％)。
MS(ESI)m／z370.07(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(t，1H)，7.30(m，2H)，7.21(d，1H)，7.14(m，2H)，6.89(d，1H)，3.98(m，4H)，2.94(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例24：(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(144mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(33mg，25％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(12.4mg，42％)。
MS(ESI)m／z392.16(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(t，2H)，7.35(m，4H)，7.24(d，1H)，6.92(d，1H)，4.01(m，4H)，2.45(s，3H)，1.53(s，9H).
实施例25：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(136mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(58mg，46％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(53.9mg，99％)。
MS(ESI)m／z375.37(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(t，1H)，7.32(m，2H)，7.22(d，1H)，6.90(m，3H)，3.99(m，4H)，3.25(dd，4H)，2.60(dd，4H)，2.47(s，3H)，2.36(s，3H).
实施例26：4-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-基)苯基)吗啉的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉(131mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(66mg，55％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(34.5mg，58％)。
MS(ESI)m／z362.42(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H)，7.33(m，2H)，7.22(d，1H)，6.89(m，3H)，4.01(m，4H)，3.88(dd，4H)，3.20(dd，4H)，2.47(s，3H).
实施例27：6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(间甲苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用间甲基苯硼酸(62mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(34mg，34％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(31.3mg，99％)。
MS(ESI)m／z291.32(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H)，7.26(m，4H)，7.10(m，1H)，6.91(d，1H)，4.03(m，4H)，2.46(s，3H)，2.34(t，3H).
实施例28：5-(4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用(4-甲氧基苯基)硼酸(69mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(42mg，40％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(22.1mg，60％)。
MS(ESI)m／z307.30(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(m，3H)，7.26(m，1H)，6.90(m，3H)，4.02(m，4H)，3.84(s，3H)，2.46(s，3H).
实施例29：6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(86mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(48mg，41％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(22.0mg，52％)。
MS(ESI)m／z345.37(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(m，4H)，7.49(t，1H)，7.38(d，1H)，6.96(d，1H)，4.06(m，4H)，2.42(s，3H).
实施例30：6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用(4-(甲硫基)苯基)硼酸(76mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(19mg，17％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(6.1mg，37％)。
MS(ESI)m／z323.29(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(m，3H)，7.27(m，3H)，6.92(d，1H)，4.03(m，4H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H).
实施例31：5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(77mg，0.45mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(26mg，24％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体的标题化合物(21.0mg，90％)。
MS(ESI)m／z325.36(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(t，1H)，7.31(m，2H)，7.17(ddd，1H)，6.93(m，2H)，4.03(m，4H)，3.92(s，3H)，2.45(s，3H).
实施例32：5-(4-氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑的制备
重复用于实施例8的所描述的方法，除了使用(4-氟苯基)硼酸(64mg，0.6mmol)代替2-苯并[b]噻吩-5-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，用CH2Cl2／EtOAC／己烷(2／0.5／4)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为白色固体的偶联化合物(40mg，40％)。然后使所得化合物如实施例8所描述的进行反应，在通过MeOH／CH2Cl2(1→3％)洗脱的NH硅胶上的MPLC后，得到为灰白色固体标题化合物(25.6mg，72％)。
MS(ESI)m／z295.38(MH+)
1H NMR(300M／Hz，CDCl3)δ7.45(m，3H)，7.31(d，1H)，7.04(m，2H)，6.90(d，1H)，4.03(m，4H)，2.43(s，3H).
实施例33：1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯的制备
重复用于实施例6的所描述的方法，除了使用1-乙酰基-5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯(中间体16，414.7mg，1.05mmol)代替1-[5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮，用CH2Cl2／己烷／EtOAC(3／1／0→3／1／1)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(298.4mg，64％)。
MS(ESI)m／z448.31(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.43(d，1H)，7.80(s，1H)，7.72(d，1H)，7.67(d，1H)，7.61(t，1H)，7.07(d，1H)，5.44(dd，1H)，4.59(t，1H)，4.33(dd，1H)，4.29(q，2H)，2.76(s，3H)，2.56(s，3H)，1.32(t，3H).
实施例34：6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯的制备
将K2CO3(152mg，1.1mmol)添加到1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯(实施例33，50mg，0.11mmol)在EtOH／CH2Cl2(1／1，2mL)中的溶液中，将混合物搅拌2小时，然后在50℃下搅拌2.5小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤、用5％MeOH／CH2Cl2洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物(4.5mg，10％)。
MS(ESI)m／z406.19(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.40(d，1H)，7.74(s，1H)，7.70(d，2H)，7.58(s，1H)，7.56(d，1H)，7.03(t，1H)，4.94(br s，1H)，4.83(dd，1H)，4.57(t，1H)，4.54(d，1H)，4.30(q，2H)，2.58(s，3H)，1.34(t，3H).
实施例35：[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-基]-甲醇的制备
在0℃将NaBH4(32mg，0.88mmol)添加到1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯(实施例33，50mg，0.11mmol)在EtOH(2mL)和CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中，将混合物搅拌1小时。将反应混合物用H2O(1mL)淬灭，然后添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物用CH2Cl2萃取三次。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物从CH2Cl2／MeOH／己烷中重结晶，得到为黄色固体的标题化合物(31.7mg，79％)。
MS(ESI)m／z364.32(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.22(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(s，1H)，7.53(t，1H)，7.36(d，1H)，7.00(d，1H)，4.40(m，1H)，4.30(t，1H)，4.03(dd，1H)，4.68(dd，1H)，3.61(dd，1H)，2.50(s，3H).
实施例36：1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-甲腈的制备
重复用于实施例6的所描述的方法，除了使用1-乙酰基-5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸乙酯(中间体18，240mg，0.69mmol)代替1-[5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2，3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮。将粗制品通过用CH2Cl2／己烷/EtOAC(3／1／1)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，然后从CH2Cl2／MeOH／己烷中重结晶，得到为浅褐色固体的标题化合物(168.3mg，61％)。
MS(ESI)m／z401.19(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.34(d，1H)，7.73(d，1H)，7.72(s，1H)，7.59(m，2H)，7.07(m，1H)，5.69(dd，1H)，4.61(m，2H)，2.71(s，3H)，2.50(s，3H).
实施例37：6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-甲腈的制备
将1N NaOH(80μL，0.08mmol)添加到1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-甲腈(实施例36，50mg，0.13mmol)在MeOH(1mL)和1,4-二氧六环(4ml)中的溶液中，将混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后添加H2O。将混合物用CH2Cl2萃取三次。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(0％→2％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(5.4mg，12％)。
MS(ESI)m／z359.23(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.24(d，1H)，7.66(d，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，1H)，7.02(d，1H)，5.10(dd，1H)，4.49(m，2H)，2.47(s，3H).
实施例38：6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-羧酸酰胺的制备
将H2SO4(0.5mL)添加到1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-甲腈(实施例36，50mg，0.13mmol)在MeOH(0.5mL)中的混合物中，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和1NNaOH中和。将混合物用MeOH／CH2Cl2萃取三次。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过从CH2Cl2／MeOH／己烷的混合物中重结晶纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(28.4mg，60％)。
MS(ESI)m/z359.27(M-H2O)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.24(d，1H)，7.66(d，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，1H)，7.02(d，1H)，5.10(dd，1H)，4.49(m，2H)，2.47(s，3H).
实施例39：(6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-基)甲胺的制备
在0℃N2下将LiAlH4溶液(四氢呋喃中1.0M，1.5mL)添加到1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-甲腈(实施例36，200mg，0.5mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中，将混合物搅拌3小时。在冷却至-10℃后，将溶液相继用H2O(57μL)、1N NaOH(114μL)和H2O(171μL)淬灭。过滤所得浆料。将混合物用H2O和EtOAC稀释，并搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用CH2Cl2萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(5％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为亮黄色固体的标题化合物(115mg，63％)。
MS(ESI)m／z363.28(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(d，1H)，8.39(m，1H)，7.70(m，2H)，7.56(m，2H)，7.03(m，1H)，4.40(m，2H)，4.09(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.92(dd，1H)，2.59(s，3H).
实施例40：N-((6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-基)甲基)乙酰胺的制备
在N2下将乙酸酐(20.8μL，0.22mmol)添加到(6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-基)甲胺(实施例39，36mg，0.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(19.1μL，0.11mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中，将混合物搅拌1小时。将混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并搅拌5分钟。在分离出有机层后，将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用MeOH／CH2Cl2(5％)洗脱的NH硅胶上的MPLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(12mg，30％)。
MS(ESI)m／z405.24(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.34(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60(m，2H)，7.44(d，1H)，7.08(d，1H)，4.54(m，1H)，4.37(dd，1H)，4.00(dd，1H)，3.52(m，2H)，2.58(s，3H)，1.99(s，3H).
实施例41：6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2，1-b]唑制备
重复用于实施例6的所描述的方法，除了使用5-溴-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[2，1-b]唑(中间体14，35mg，0.125mmol)代替1-[5-溴-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-咪唑并[1，2-a]咪唑-1-基]-乙酮，用CH2Cl2／己烷／EtOAC(3／1／0.5→3／0／1→3／0／2)进行NH硅胶上MPLC的洗脱，得到为黄褐色固体的标题化合物(8mg，19％)。
MS(ESI)m／z335.17(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.03(d，1H)，8.42(d，1H)，7.86(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.63(m，2H)，7.05(ddd，1H)，5.13(dd，2H)，4.44(dd，2H)，2.58(s，3H).
生物学数据
使用以下测定评价本发明化合物的生物活性：
测试实施例1：用于评估对ALK5激酶磷酸化的抑制的无细胞测定
ALK5的激酶活性可通过测量通用底物酪蛋白中放射性同位素标记的磷酸盐／酯[33p]的掺入来评价。使人ALK5的激酶结构域(第200位至第503位氨基酸)与N-末端GST／组氨酸标记物融合，将激酶构建体工程化以由昆虫细胞表达。将纯化ALK5蛋白质与酪蛋白底物(终浓度2mg／mL)混合，向其中添加反应缓冲液(含20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mMEGTA、0.02％Brij35、0.02mg／ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1％DMSO)。使用纯DMSO制备不同浓度的每一种式(I)测试化合物的DMSO溶液，将每一种溶液都递送至反应混合物。将33p-ATP(最终比活度为0.01μCi／μl)递送至反应混合物，从而开始反应，随后在室温下孵育2小时。孵育之后，将反应溶液滴在P81离子交换纸上，将纸用0.75％磷酸全面洗涤。然后，将纸风干并计数。
本发明化合物通常表现出小于10μM的IC50值；一些表现出小于1μM的IC50值；一些表现出小于50nM的IC50值(参见表1)。
<表1>
实施例 IC50(nM)
2 6.6
3 31.6
4 12.1
6 6.1
7 10.3
9 11.5
15 38.1
测试实施例2：用于评价对ALK4激酶磷酸化的抑制的无细胞测定
ALK4的激酶活性可通过测量通用底物酪蛋白中放射性同位素标记的磷酸盐／酯[33p]的掺入来评价。使人ALK4的激酶结构域(第150位至第505位氨基酸)与GST标记物融合，将激酶构建体工程化以由昆虫细胞表达。
以与测试实施例1中的描述类似的方式确定式(I)测试化合物对ALK4激酶磷酸化的抑制，除了使用ALK4代替ALK5。
本发明化合物通常表现出小于10μM的IC50值；一些表现出小于1μM的IC50值；一些表现出小于50nM的IC50值。
测试实施例3：用于评价TGF-β信号传导的细胞抑制的测定
本发明式(I)化合物的生物活性可通过测量HaCaT细胞中它们抑制TGF-β1诱导的Smad结合元件荧光素酶(TGF-β1-induced-Smad binding element-luciferase，SBE-Lux)报告活性和PAI-1-荧光素酶(p3TP-Lux)报告活性的能力来确定。在37℃、5％CO2的孵育器中将HaCaT细胞培养在DMEM培养基中(含10％FBS、100U／mL青霉素和100μg／mL链霉素)。将细胞以2.5×104细胞／孔的浓度布板在96孔板中，分别用0.6μgp3TP-Lux和SBE-Lux报告构建物转染。转染24小时后，将细胞用不同浓度(5、10、50、100和500nM)的ALK5抑制剂预处理2小时。然后将由此得到的细胞用5ng／ml的TGF-β1配体(PEPROTECH，100-21C)刺激，并在37℃、5％CO2的培养箱中孵育24小时。洗涤出培养基，通过荧光酶检测***(Promega)确定细胞溶解物中的荧光酶活性。
由使用Prism软件产生的剂量反应曲线计算本发明式(I)化合物的IC50值。
本发明化合物通常表现出小于10μM的IC50值；一些表现出小于1μM的IC50值；一些表现出小于50nM的IC50值。
尽管关于上述具体实施方案描述了本发明，但应理解的是本领域技术人员可以进行多种修改和改变，这些修改和改变也落入由所附权利要求书限定的本发明的范围内。

Claims (11)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中，
R1是苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩(benzo[b]thiophenyl)、2,3-二氢-苯并[1,4]二烷基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、喹啉基、[1,2,4]***并[1,5-α]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、2-吡唑-1-基-喹喔啉基、二甲氨基-乙基-2-基氧基-喹喔啉基、2-甲氧基-喹喔啉基、3,5-二甲氧基苯基、4-二甲氨基-苯基、4-苄腈、2-甲基-喹啉基、4-苯胺、4-乙酰氨基-苯基、甲基磺酰基氨基苯基、苯基氨基甲酸叔丁酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、吗啉代苯基、间甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(甲硫基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或4-氟苯基；
R2是-C1-6烷基；
R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-(CH2)p-NR4R5、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-COR4、-(CH2)q-(OR6)2、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-CH＝CH-CN、-(CH2)p-CH＝CH-CO2R4、-(CH2)p-CH＝CH-CONR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-(CH2)p-CH＝CH-四唑；
R4和R5独立地为H或-C1-6烷基；或者R4和R5连同与它们相连接的氮原子一起形成3至6元芳族或非芳族环，其中所述环任选地包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子；
R6是-C1-6烷基；
p是0至4的整数；
q是2至5的整数；
n是1至3的整数；
X是NR7；以及
R7是H、OH、-C1-6烷基、-C3-7环烷基或-CO-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-(CH2)p-NR4R5、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4或-(CH2)p-NHSO2R4；
R4和R5独立地为H或-C1-4烷基；或者R4和R5连同与它们相连接的氮原子一起形成3至6元芳族或非芳族杂环，所述杂环包含独立地选自O、N和S的至多三个杂原子；
p是0至2的整数；
q是2至4的整数；
n是整数1或2；
X是NR7；以及
R7是H、OH、-C1-6烷基或-CO-C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-COR4、-(CH2)p-OR4或-(CH2)p-NHCOR4；
R4和R5独立地为H或-C1-6烷基；
p是0至2的整数；
q是2至4的整数；
n是1至3的整数；
X是NR7；以及
R7是H、或-CO-C1-6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
1)1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹喔啉-6-基-2,3-二氢-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基]-乙酮；
2)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；
3)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉；
4)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；
5)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹啉；
6)2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3,2-c]吡啶；
7)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑；
8)5-苯并[b]噻吩-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
9)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
10)5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并唑；
11)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；
12)5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
13)5-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
14)7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-2-吡唑-1-基-喹喔啉；
15)二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺；
16)2-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；
17)5-(3,5-二甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
18)N,N-二甲基-4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺；
19)4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苄腈；
20)2-甲基-6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉；
21)4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺；
22)N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)乙酰胺；
23)N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
24)(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
25)5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
26)4-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)吗啉；
27)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(间甲苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
28)5-(4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
29)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
30)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
31)5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
32)5-(4-氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
33)1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸乙酯；
34)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸乙酯；
35)[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基]-甲醇；
36)1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲腈；
37)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲腈；
38)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸酰胺；
39)(6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲胺；
40)N-((6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲基)乙酰胺。
5.根据权利要求1所述的化合物在制造预防或治疗哺乳动物中由转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)或激活素I型受体(ALK4)或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中由ALK5或ALK4受体、或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病选自：肾纤维化、肝纤维化或肺纤维化、肾小球肾炎、糖尿病肾病、狼疮肾炎、高血压诱发的肾病、HIV相关肾病、移植肾病、由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系紊乱、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、梗死后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼睛瘢痕形成、增生性玻璃体视网膜病变、在由外伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中的过度或肥大性的瘢痕形成或瘢痕疙瘩形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经功能受损、男性***功能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化和血栓形成。
7.根据权利要求5所述的用途，其中由ALK5或ALK4受体、或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病选自：肾间质纤维化、药物暴露的并发症导致的肾纤维化、所有病因导致的肝纤维化、特发性肺纤维化、感染源或毒性剂导致的肺纤维化。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
9.用于预防或治疗由ALK5或ALK4受体或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1所述的式(I)化合物或者其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中由ALK5或ALK4受体、或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病选自：肾纤维化、肝纤维化或肺纤维化、肾小球肾炎、糖尿病肾病、狼疮肾炎、高血压诱发的肾病、HIV相关肾病、移植肾病、由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系紊乱、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、梗死后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼睛瘢痕形成、增生性玻璃体视网膜病变、在由外伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中的过度或肥大性的瘢痕形成或瘢痕疙瘩形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经功能受损、男性***功能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化和血栓形成。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中由ALK5或ALK4受体、或者ALK5和ALK4受体二者介导的疾病选自：肾间质纤维化、药物暴露的并发症导致的肾纤维化、所有病因导致的肝纤维化、特发性肺纤维化、感染源或毒性剂导致的肺纤维化。
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