KR20110124772A - 감마 세크레타제 조절제로서의 신규 치환된 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸로피리딘 및 이미다조피리딘 유도체 - Google Patents
감마 세크레타제 조절제로서의 신규 치환된 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸로피리딘 및 이미다조피리딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 치환된 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸로피리딘 및 이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X, A1, A2, A3, A4, Y1, Y2, Y3 및 Z는 청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X, A1, A2, A3, A4, Y1, Y2, Y3 및 Z는 청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 감마 세크레타제 조절제(Gamma Secretase Modulator)로 유용한 신규 치환된 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸로피리딘 및 이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 기억, 인지 및 행동 안정성의 소실이 특징인 진행성 신경변성 질환이다. 65세 이상의 인구 집단에서 6 내지 10%가 AD로 고통받고 있으며, 85세 이상의 집단에서는 50% 까지 고통받고 있다. AD는 치매의 주된 원인이며 심혈관 질환 및 암에 이어 사망의 세번째 주 요인이다. 현재까지 AD에 대한 효과적인 치료법은 없다. 미국에서 AD와 관련된 년간 총 순비용은 1000억 달러가 넘는다.
AD의 병인(etiology)은 단순하지 않지만, (1) 연령, (2) 가족력 및 (3) 두부 외상을 비롯한 특정 위험 인자와 연관이 있으며; 기타 인자로는 환경 유해물질 및 낮은 교육 수준을 들 수 있다. 변연 피질 및 대뇌 피질에서의 특이적인 신경병리학적 병변으로는 과인산화 타우 단백질로 이루어진 세포내 신경섬유다발 및 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유상 응집체의 세포외 침착(아밀로이드 플라크)이 포함된다. 아밀로이드 플라크의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타(A-베타, Abeta 또는 Aβ) 펩티드이다. 이의 변이체인 Aβ1-42-펩티드(Abeta-42)가 아밀로이드 형성의 주요 원인 물질인 것으로 생각된다. 다른 변이체는 Aβ1-40-펩티드(Abeta-40)이다. 아밀로이드 베타는 전구 단백질인, 베타 아밀로이드 전구 단백질(베타-APP 또는 APP)의 단백질분해 산물이다.
가족성 조발성 상염색체 우성 형태의 AD는 β-아밀로이드 전구 단백질(β-APP 또는 APP) 및 프레세닐린 단백질 1 및 2에서의 과오 돌연변이(missense mutations)와 연관이 있다. 일부 환자의 경우, 후기 발병 형태의 AD는 아포지단백 E(ApoE) 유전자의 특정 대립유전자와 상관이 있으며, 최근들어, 알파2-마크로글로불린에서의 돌연변이가 AD 집단의 적어도 30%와 관련될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이런 이종원성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 소견을 나타낸다. 유전적 분석은 AD의 논리적인 치료 접근법에 최적의 실마리를 제공하였다. 지금까지 밝혀진 모든 돌연변이는 Abeta-펩티드(Aβ), 특히 Aβ42로 공지된 아밀로이드형성 펩티드의 정량적 또는 정성적 생산에 영향을 미치며, AD의 "아밀로이드 캐스케이드 가설"을 강력하게 뒷받침 한다(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩티드 발생과 AD 병리학 간의 연관 가능성은 Aβ 생산 메카니즘을 더 잘 이해할 필요성이 있음을 강조하며 Aβ 수준을 조절하는 치료적 접근법이 상당히 근거가 있음을 제시한다.
Aβ 펩티드 방출은 각각, Aβ 펩티드의 N-말단(Met-Asp 결합) 및 C-말단(37번-42번 잔기)에서 β- 및 γ-세크레타제 절단으로 불리우는, 적어도 두 단백질분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에서, β-세크레타제가 먼저 절단하여, s-APPβ(sβ)를 분비하고 11 kDa 막-결합 카복시말단 단편(CTF)은 남아 있도록 하는 것으로 판명되었다. 후자는 γ-세크레타제에 의한 절단에 이어 Aβ 펩티드를 생성시키는 것으로 판단된다. 더 긴 동형의 Aβ42의 양은 특정 단백질(프레세닐린)에 특정 돌연변이를 가지는 환자에서 선택적으로 증가되며, 이들 돌연변이는 조발성 가족성 알츠하이머병과 연관성이 있다. 따라서, 많은 연구원들은 Aβ42가 알츠하이머병을 발병시키는데 주원인일 것으로 생각하고 있다.
이제, γ-세크레타제 활성이 단일 단백질에서 기인하는 것이 아니라 실제로는 상이한 단백질의 조립체와 관련되어 있음이 명확해 졌다.
감마(γ)-세크레타제 활성은 적어도 4개의 성분, 즉 프레세닐린(PS) 헤테로다이머, 니카스트린, aph-1 및 pen-2를 함유하는 다중단백질 복합체내에 있다. PS 헤테로다이머는 전구체 단백질의 세포내 단백질분해(endoproteolysis)에 의해 발생되는 아미노- 및 카복시말단 PS 단편으로 이루어져 있다. 촉매 부위의 두 아스파테이트는 상기 헤테로다이머의 경계면에 존재한다. 최근, 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체로 작용한다고 제시되었다. 감마-세크레타제의 다른 일원의 기능은 알려지지 않았으나, 이들은 모두 활성을 위해 필요하다(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
따라서, 제2 절단-단계의 분자 메카니즘은 현재까지 정의하기 어려운 상태라고 하더라도, γ-세크레타제-복합체는 알츠하이머병의 치료를 위한 화합물을 연구하는데 가장 중요한 표적중 하나가 되고 있다.
촉매 부위를 직접 표적화시키는 것부터 기질-특이적 억제제 및 감마-세크레타제 활성 조절제를 개발하는 것에 이르기까지, 알츠하이머병에 있어서 감마-세크레타제를 표적화하는데 다양한 전략이 제안되었다(Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). 이에 따라서, 세크레타제를 표적으로 한 각종 화합물이 개시되었다(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
사실, 이같은 발견은 γ-세크레타제에 대해 특정 NSAID가 효과를 나타낸다는 생화학적 연구에 의해 최근에 지지되었다(Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 및 WO 01/78721 및 US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). AD를 예방 또는 치료하기 위해 NSAID를 사용하는데 나타날 수 있는 제한은 이들의 COX 효소 저해 활성으로, 이는 원치않는 부작용, 및 이들의 낮은 CNS 침투를 불러올 수 있다(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
US 2008/0280948 A1호는 아밀로이드 베타 조절제인 아미노페닐 유도체에 관한 것이다.
WO-2009/005729호는 감마 세크레타제 조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
WO-2008/097538호는 Aβ(1-42) 생산을 선택적으로 약화시키고 알츠하이머병 치료에 유용한 2-[4-이미다졸릴)페닐]비닐헤테로사이클 유도체를 포함한다.
WO-2004/017963호는 혈전색전성 질환을 치료하기 위한 응고인자 Xa 저해제로서의 벤즈이미다졸에 관한 것이다.
WO-2005/115990호는 알츠하이머병, 노인 치매, 다운 증후군(Down's syndrome) 및 아밀로이드증과 같이 아밀로이드 β 단백질로 인한 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 신나미드 화합물을 개시하였다.
WO-2007/044895호는 이방향족 아민 및 윤활유 조성물 및 안정제 함유 조성물에서의 그의 용도를 개시하였다.
WO-2008/156580호는 뇌에서 Aβ 침착과 관련된 질환, 특히 알츠하이머병을 치료하기 위한 트리아졸 유도체를 개시하였다.
γ-세크레타제 활성을 조절하여 알츠하이머병을 치료하는데 새로운 장을 열어줄 새로운 화합물을 강력히 필요로 하고 있다. 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 해결 또는 개선하거나, 유용한 대안을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규 화합물을 제공하는데 있다.
발명의 개요
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물이 감마 세크레타제 조절제로 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 시아노, CF3, 할로, 또는 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 임의 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로C3-7알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐이고;
여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬카보닐중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 O 또는 NR9이고;
R9는 수소, 또는 할로, 시아노, 페닐, 사이클로C3-7알킬 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 시험관내 및 생체내에서 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 알츠하이머병(AD), 외상성 뇌손상, 경도 인지장애(MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 알츠하이머병 및 베타-아밀로이드 병리를 지닌 기타 질환(예, 녹내장)을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
상기 언급된 화학식 (I)의 화합물의 약리학적 관점에서, 이들은 약제로서 사용하기에 적합하다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운증후군을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절용 약제를 제조하는데 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
γ-세크레타제 활성을 조절하여 생산되는 Aβ42-펩티드의 상대적인 양이 감소되도록, 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 일부 화합물의 장점 중 하나는 이들의 CNS-침투성 향상일 수 있다.
이하에 본 발명을 추가로 기재하도록 하겠다. 이후, 본 발명의 상이한 측면이 더욱 상세하게 정의된다. 정의된 각 측면은 달리 명확히 표시되지 않으면, 임의의 다른 측면(들)과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 다른 특징(들)과 조합될 수 있다.
상세한 설명
본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 용어는 문맥에서 달리 언급이 없으면, 다음 정의에 따르는 것으로 간주되어야 한다.
치환체의 수를 표시할 때, 용어 "하나 이상"은 1개의 치환체부터 최대 가능한 치환수를 의미하며, 즉, 제시된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택된 치환체에 의해 수소 1개가 치환되는 것에서 모든 수소가 치환되는 것까지를 의미하나, 단 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 하며, 또한 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 치료제로 제형화될 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물이어야 함을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 표시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도의 총칭이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 라디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 수이다. C1-6 알킬 그룹은 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개, 더욱 특히는 1 내지 3개, 더더욱 특히는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 이 아래 첨자는 언급된 그룹이 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸); 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 라디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 2 내지 6 범위의 수이다. C2-6 알킬 그룹은 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개, 더욱 특히는 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 이 아래 첨자는 언급된 그룹이 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, C2-6 알킬은 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 예를 들어 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸); 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 라디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 4 범위의 수이다. C1-4 알킬 그룹은 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개, 더욱 특히는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-3 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 라디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 3 범위의 수이다. 알킬 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 이 아래 첨자는 언급된 그룹이 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, C1-4 알킬은 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹이며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬옥시"는 식 -ORb 의 라디칼을 가리키는 것으로, 여기서 Rb는 C1-6 알킬이다. 적합한 C1-6 알킬옥시의 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬옥시"는 식 -ORc의 라디칼을 언급하는 것으로, 여기서 Rc는 C1-4 알킬이다. 적합한 C1-4 알킬옥시의 예로는 메틸옥시(메톡시), 에틸옥시(에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
본 출원에서, C2-6 알케닐은 이중결합을 가지는, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼로, 예로서는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등이 있다.
용어 "사이클로C3-7 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 사이클로C3-7 알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "사이클로C3-7 알킬옥시"는 단독으로 또는 조합하여 식 -ORd의 라디칼을 가리키는 것으로, 여기서 Rd는 사이클로C3-7 알킬이다. 사이클로C3-7 알킬옥시의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 및 사이클로헵틸옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "티오페닐"은 "티에닐"과 동의어이다.
본 발명의 화합물의 화학명은 CAS(Chemical Abstracts Service) 지침에 따른 명명 규칙에 따라 생성된 것이다.
호변이성체의 경우, 표시되지 않은 다른 호변이성체도 본 발명의 범주내에 포함됨이 명백하다.
임의 구성에 있어서 임의 변수가 복수로 일어날 경우, 각 정의는 독립적이다.
화학식 (I)와 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체이성체 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며 입체이성체로 존재할 수 있음이 이해될 것이다.
상기 사용된 용어 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 의미한다. 달리 언급하거나 표시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타낸다. 더욱 상세하게, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체는 본 발명의 범주내에 포함된다.
특정 입체이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체(들)를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다.
특정 위치이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체(들)를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다.
치료상의 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대 이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하거나, 정제하는데 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되거나 그렇지 않은 염 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하도록 정의된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적으로 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 수득할 수 있다. 적절한 산으로는 예를 들어, 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 유기산, 예로서, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등이 있다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 무독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민(예, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4종의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린)과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 있다. 반대로, 상기 염 형태를 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태뿐만 아니라 이들의 염도 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이다.
후술하는 방법으로 제조되는 화학식 (I)의 화합물은 업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 방법은 키랄 정지 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 이때의 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 수순한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 출원에서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 화학 원소의 모든 동위원소 조합을 포함하도록 의도된다. 본 출원에서, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 화학 원소는 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급되는 경우, 이는 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 가리키는 것으로 이해하여야 한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 방사성표지 화합물로도 불리는 방사성 화합물을 비롯하여, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동원원소 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 동위원소중 하나로 대체되어 있다. 용어 "방사성표지 화합물"은 방사성 원자를 적어도 하나 함유하는, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물을 양전자 또는 감마선 방출 방사성 동위원소로 표지할 수 있다. 방사성리간드-결합 기술의 경우, 3H-원자 또는 125I-원자가 대체될 원자로 선택된다. 영상화의 경우, 가장 일반적으로 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들은 모두 가속화제로 생산된 것이며 반감기는 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소는 반감기가 짧기 때문에, 이들 생산 장소에 가속화제가 있는 곳에서만 이들의 이용이 가능하며, 따라서 이들의 사용이 제한된다. 이들 중에서 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이들의 생산, 분리 및 분자로의 도입은 당업자들에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐 그룹으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹으로부터 선택된다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용되는 단수는 또한 달리 명확히 표시되지 않으면 복수도 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나의 화합물 또는 복수개의 화합물을 의미한다.
상술된 용어 및 명세서에 사용된 그밖의 다른 용어는 당업자들에 주지의 것이다.
이하, 본 발명의 화합물의 바람직한 특징이 기술된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 시아노, CF3, 할로, 또는 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 임의 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로C3-7알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐이고;
여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴피리디닐이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬카보닐중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 O 또는 NR9이고;
R9는 수소, 또는 할로, 시아노, 페닐, 사이클로C3-7알킬 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이다.
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, 시아노, CF3, 할로, 또는 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 임의 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로C3-7알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐이고; 여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬카보닐중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 O 또는 NR9이고;
R9는 수소, 또는 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(a) R1은 수소, 시아노, 할로, 또는 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
(b) R5는 수소이며;
(c) Y1은 CH 또는 N이고; Y2는 CR4 또는 N이며; Y3은 CH이나; 단 Y1 및 Y2 중 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
(d) R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
(e) R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 임의 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로C3-7알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐이고; 여기에서, 각 피페리디닐 및 모르폴리닐은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며; 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐 및 티오페닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
(f) 각 R8은 C1-4알킬 및 C1-4알킬카보닐중에서 독립적으로 선택된다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(a) R1은 수소, 시아노, Br, 또는 하이드록실 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸이고;
(b) R2는 수소, 메틸 또는 I이며;
(c) X는 CH 또는 N이고;
(d) R6은 수소, F 또는 메톡시이며;
(d) Y1은 CH 또는 N이고; Y2는 CR4 또는 N이며; Y3은 CH이나; 단 Y1 및 Y2 중 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
(e) R4는 수소, F, 메톡시, 사이클로프로필, 1-프로펜-2-일, 또는 F 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
(f) R3은 하나 이상의 F 치환체에 의해 치환된 n-프로필; 피페리디닐, Ar, 메톡시, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬; 하나 이상의 Cl 치환체로 임의로 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 피페리디닐; 모르폴리닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; C1-4알킬옥시; C1-4알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐이고; 여기에서, 각 피페리디닐 및 모르폴리닐은 메틸, 메틸카보닐, F 및 tert-부틸옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며; 여기에서, 각 Ar은 독립적으로 할로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시아노, NR7R8, 메틸, 이소프로필, 하나 이상의 F 치환체에 의해 치환된 메톡시, 및 하나 이상의 F 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 피리디닐 및 티오페닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 F 및 하나 이상의 F 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
(g) 각 R7은 수소 및 메틸중에서 독립적으로 선택되고;
(h) 각 R8은 메틸 및 메틸카보닐중에서 독립적으로 선택되며;
(i) R9는 수소, 또는 F, 페닐 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(a) R1은 C1-4알킬; 특히 메틸이고;
(b) R2는 수소이며;
(c) X는 CH 또는 N이고;
(d) A1은 CR6이며;
(e) R6은 수소, 메톡시 또는 할로; 특히 수소, 메톡시 또는 F이고;
(f) A2는 CH 또는 N이며;
(g) A3 및 A4는 CH이고;
(h) Y1은 CH 또는 N이며; Y2는 CR4이고; Y3은 CH이며;
(i) R4는 수소, 할로 또는 C1-4알킬; 특히 수소, F, 메틸 또는 이소프로필이고;
(j) R3은 할로, C1-4알킬옥시, NR7R8 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 특히 F, Cl, 메톡시, NR7R8 및 CF3로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
(k) R7은 수소이고;
(1) R8은 C1-4알킬카보닐; 특히 메틸카보닐이며;
(m) Z는 NR9이고;
(n) R9는 C1-6알킬; 특히 C1-4알킬; 더욱 특히 메틸 또는 이소프로필이다.
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노, CF3, 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나; 단, Y1, Y2 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; 또는 NH-Ar이고; 여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며; 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 O 또는 NR9이고;
R9는 수소, 또는 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노, CF3 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CR5 또는 N이고; 여기에서 R5는 H 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R3은 할로중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; 또는 NH-Ar이며; 여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기에서, 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로중에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되며;
각 R8은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
Z는 O 또는 NR9이고; 여기에서 R9는 수소, 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노, CF3 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Y1은 CH 또는 N이며;
Y2는 CR4이고;
Y3은 CH이며;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의 치환된 C1-4알킬이고;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; 또는 NH-Ar이며; 여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되며;
각 R8은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
Z는 O 또는 NR9이며;
R9는 수소, 또는 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다..
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노, CF3 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CR5 또는 N이고; 여기에서 R5는 H 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Y1은 CH 또는 N이며;
Y2는 CR4이고;
Y3은 CH이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; 0-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar 또는 NH-Ar이고; 여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 여기에서, 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 할로중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R7은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 또는 할로중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Z는 O 또는 NR9이며; 여기에서 R9는 수소, 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR6 또는 N이며;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4이며;
Y3은 CH 또는 N이나; Y1 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; O-Ar; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; NH-Ar이며; 여기에서, 각 피페리디닐 및 모르폴리닐은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐이며;
R4는 수소, 할로, 시아노, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의 치환된 C1-4알킬이고;
Z는 O 또는 NR9이며;
R9는 수소, 또는 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR6 또는 N이며;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4이며;
Y3은 CH이고;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로C3-7알로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; O-Ar; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; 또는 NH-Ar이며; 여기에서, 각 피페리디닐 및 모르폴리닐은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐이며;
R4는 수소, 할로, 시아노, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의 치환된 C1-4알킬이고;
Z는 O 또는 NR9이며;
R9는 수소, 또는 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은
R1이 수소, 메틸, 시아노 또는 브로모이고;
R2는 수소 또는 메틸이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR6 또는 N이며;
R6은 수소, F 또는 메톡시이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4이며;
Y3은 CH이고;
R3은 3,3,3-트리플루오로프로필; 피페리디닐, Ar, 메톡시, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 헥실; 펜틸; 피페리디닐; 모르폴리닐; O-Ar; 이소프로필옥시; 이소부틸티오; Ar; 또는 NH-Ar이며; 여기에서, 각 피페리디닐 및 모르폴리닐은 메틸, 메틸카보닐, F 및 tert-부틸옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 여기에서, 각 Ar은 독립적으로 Cl, F, 메틸옥시, 에틸옥시, 메틸 및 이소부틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐이며;
R4는 수소, F, 메틸, 시아노 또는 CF3이고;
Z는 O 또는 NR9이며;
R9는 수소, 또는 F, 페닐 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(a) R1은 C1-4알킬; 특히 메틸이고;
(b) R2는 수소이며;
(c) X는 CH이고;
(d) A1은 CR6이며;
(e) R6은 F 또는 메톡시; 특히 메톡시이고;
(f) A2는 N 또는 CH; 특히 N이며;
(g) A3 및 A4는 CH이고;
(h) Y1은 CH 또는 N이며;
(i) Y2는 CR4이고;
O) Y3은 CH이며;
(k) R4는 수소 또는 메틸이고;
(l) R3은 할로 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 특히 할로 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환에 의해 치환된체 페닐; 더욱 특히 할로 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 더더욱 특히 F 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
(m) Z는 NR9이고;
(n) R9는 C1-6알킬; 특히 C1-4알킬; 더욱 특히 메틸이다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 이들의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(a) R1은 C1-4알킬; 특히 메틸이고;
(b) R2는 수소이며;
(c) X는 CH이고;
(d) A1은 COCH3이며; A2는 N이고; A3은 CH이며; A4는 CH이고;
(e) Y1, Y2 및 Y3은 CH이며;
(f) R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 특히 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 페닐; 더욱 특히 하나의 할로 치환체에 의해 치환된 페닐; 더더욱 특히 하나의 플루오로 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
(g) Z는 NR9이며;
(h) R9는 C1-6알킬; 특히 C1-4알킬; 더욱 특히 메틸이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R1이 메틸이고, R2는 수소인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R1이 수소이고, R2는 메틸인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R1이 수소이고, R2는 메틸이며, X는 N인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R1이 수소, C1-4알킬, 시아노 또는 할로인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 X가 CR5인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 X가 N인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 X가 N 또는 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 X가 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Y1이 CH 또는 N이고; Y2는 CR4이며; Y3은 CH 또는 N이나; 단, Y1 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Y1이 CH이고; Y2는 CR4이며; Y3은 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Y1이 N이고; Y2는 CR4이며; Y3은 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Y1이 CH이고; Y2는 N이며; Y3은 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Y1이 CH이고; Y2는 CR4이며; Y3은 N인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R3이 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 임의 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로C3-7알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R3이 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; Ar, C1-6알킬옥시, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; Ar; 또는 CH2-O-Ar이고; 여기에서, 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R3이 이소부틸; 사이클로프로필메틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 메톡시에 의해 치환된 C2-4알킬; CH2-O-Ar; 또는 Ar인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R3이 Ar인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 각 Ar이 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 각 Ar이 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리디닐인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 각 Ar이 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R4가 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R4가 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의 치환된 C1-4알킬인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R4가 수소, 할로, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R4가 수소, 할로, 메틸, 시아노 또는 CF3인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R4가 수소, F 또는 CF3인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Z가 O인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Z가 NR9인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 Z가 NR9이고, 여기에서 R9는 C1-4알킬옥시 및 CF3로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 R9가 C1-3알킬인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 각 R8이 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되는 임의의 다른 구체예 또는 다른 구체예의 임의 조합에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A1이 N, CH, CF 또는 COCH3인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A2가 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A3이 CH 또는 N인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A4가 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A2, A3 및 A4가 각각 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A3 및 A4가 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A2가 CH, CF 또는 N이고; A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나; 단 A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 A1이 N, CH, CF 또는 COCH3이고; A2는 CH이며; A3은 CH 또는 N이고; A4는 CH인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 C1-6알킬이 C1-4알킬로 한정되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-벤족사졸아민,
2-사이클로헥실-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-벤족사졸아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-사이클로펜틸-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-벤족사졸아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2-메틸프로필)-4-벤족사졸아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-피리디닐)-4-벤족사졸아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
4-[4-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-2-벤족사졸릴]-1-피페리딘카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-(2-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-벤족사졸아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-사이클로헥실-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2-메톡시페닐)-4-벤족사졸아민,
1-아세틸-4-[4-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-2-벤족사졸릴]-피페리딘,
2-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-벤족사졸아민,
N-[4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(1-메틸-4-피페리디닐)-4-벤족사졸아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-(2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
1-[4-[[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일]아미노]-2-메톡시페닐]-1H-이미다졸-4-카보니트릴,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2-메틸페닐)-1-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(1,1-디메틸에틸)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-4-벤족사졸아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-피리미디닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2-메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-페녹시-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-(1-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
1-(2-메톡시에틸)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-(1-메틸에톡시)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-[(2-메틸프로필)티오]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
1-아세틸-4-[[4-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-피페리딘,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(2-메틸프로필)-4-벤족사졸아민,
2-[4-에톡시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[4-에톡시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-4-벤족사졸아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(사이클로프로필메틸)-1-에틸-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2 HCl,
1-(1,1-디메틸에틸)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
1-(1,1-디메틸에틸)-2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N2-[4-에톡시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)페닐]-N4-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2,4-디아민,
2-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
1,2-비스(2-메틸프로필)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
1-(2-메톡시에틸)-2-(2-메틸프로필)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-메틸프로필)-N-[5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-4-벤족사졸아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
1-에틸-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-N-[5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(1,1-디메틸에틸)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-클로로-3-메톡시페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3-메톡시페닐)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-부틸-N-[3-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-피리다지닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
6-플루오로-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
6-플루오로-N-[3-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
6-플루오로-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-(페녹시-메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(사이클로프로필메틸)-N-[3-메톡시-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3,5-디플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(2-메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-5-(1-메틸에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-5-(1-메틸에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-iH-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3,5-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-5-(1-메틸에테닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
1-[4-[[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일]아미노]-2-메톡시페닐]-1H-이미다졸-4-메탄올,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2,5-디플루오로페닐)-1-에틸-6-플루오로-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2-클로로페닐)-6-플루오로-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-5-(3-메톡시프로필)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-[4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-아민,
2-(3-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[1-(4-클로로페닐)에틸]-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-클로로페닐)-6-플루오로-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
5-사이클로프로필-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
4-[[4-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르,
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(1-메틸에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(3-메톡시페닐)-4-벤족사졸아민,
2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(2-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(3-에톡시페닐)-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
5-[4-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-메틸-2(1H)-피리디논,
5-[4-[[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-메틸-2(1H)-피리디논,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2-메톡시페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-2-(3-피리디닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-[4-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페닐]-아세트아미드,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)- 2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-l,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
6-플루오로-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-3,5-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민,
2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로-3-요오도페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[3-[4-[[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]페닐]-아세트아미드,
2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3-에톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O,
2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3,5-디메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(2-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-2-페닐-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민, 및
3-[4-[[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-벤조니트릴,
및 이들의 임의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물을 포함하는 그룹중에서 선택된다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민·2CH3SO3H,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민·2HCl,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl,
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O,
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O,
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3,5-디메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O, 및
2-(3,5-디메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
및 이들의 임의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물을 포함하는 그룹중에서 선택된다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O,
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O, 및
2-(3,5-디메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O
를 포함하는 그룹중에서 선택된다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은 2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민, 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물이다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은 2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민이다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O이다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민, 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물이다.
상술된 구체예의 모든 가능한 조합은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 이들 하위 그룹의 제조 방법을 포함한다. 기술되는 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노 또는 카복시 그룹은 최종 생성물에 존재하는 것이 요구되는 경우, 원치않는 반응 참여를 피하기 위하여 보호될 필요가 있다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999]를 참조 바란다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 하위 그룹은 후술하는 바와 같이 일련의 단계들로 제조될 수 있다. 이들은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 당업자들에게 주지된 표준 수단으로 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기화학 분야의 숙련가들이 통상적으로 사용하는 표준 합성 방법을 이용하여 제조될 수도 있다.
이하, 일부 대표적인 예의 일반적인 제조 방법을 나타낸다:
실험 방법 1
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 1
상기 반응식에서, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II-a)의 중간체 및 (III-a)의 중간체 또는 화학식 (II-b)의 중간체 및 (III-b)의 중간체간의 커플링 반응을 통하여 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 할로는 Br, Cl 또는 I이다. 이 반응은 적합한 염기, 예를 들면, Cs2CO3 또는 소듐 tert-부톡사이드 등의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,2-디메톡시에탄(DME), tert-부탄올 또는 디옥산 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3), 팔라듐(II)아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀] (크산트포스 (Xantphos)), [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] (BINAP), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEphos) 또는 디사이클로헥실 [2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]포스핀(X-phos)과 같은 리간드를 포함하는 촉매 시스템의 존재하에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 불활성 분위기, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 분위기하에서 수행된다. 마이크로파 보조 가열로 반응 속도 및 수율이 향상될 수 있다.
반응 후처리후 존재하는 미량 팔라듐은 임의로, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 에를 들면 DCM 및 MeOH 등중에 화학식 (I)의 화합물 용액을 N-아세틸-L-시스테인 또는 티올-작용기화 실리카로 처리하여 제거될 수 있다.
또 다른 과정으로, (III-a)의 정의에서 Y1 또는 Y3이 N인 경우에 해당되는 것으로, Y1 또는 Y3이 N인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II-a) 및 (III-a)의 중간체간의 방향족 친핵 치환으로 제조될 수 있다. 이 반응은 예를 들어, 염기성 또는 산성 조건, 예를 들어 HCl 또는 메탄설폰산의 존재하에 2-프로판올과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 마이크로파 보조 가열로 반응 속도 및 수율이 향상될 수 있다.
예를 들어 할로, (보호된) 아민, 알콜 또는 케톤 등과 같은 적합한 작용기를 함유하는 R3을 이용하여 화학식 (I)의 화합물에 추가의 치환 패턴을 도입할 수 있다.
실험 방법 2
화학식 (II-a)의 중간체는 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이, 화학식 (IV)의 중간체를 환원시켜 제조될 수 있다:
반응식 2
상기 반응식에서, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
(IV)에서 (II-a)로의 환원은 통상의 방법, 예를 들어, 금속 또는 금속염 및 산[예로서, 철과 같은 금속, 또는 SnCl2와 같은 금속염 및 무기산(HCl, H2SO4 등) 또는 유기산(아세트산 등)과 같은 산]을 사용한 환원적 수소화 또는 환원, 또는 니트로 그룹을 대응 아민으로 전환시키기 위한 기타 공지의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
실험 방법 3
화학식 (II-a)의 중간체는 또한 반응식 3에 따라, 화학식 (V)의 중간체와 화학식 (VI)의 (비)치환된 이미다졸 또는 트리아졸의 구리 촉매화 반응으로 제조될 수 있다:
반응식 3
상기 반응식에서,
할로는 Br 또는 I로 정의되고,
다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응은 보호 분위기, 예를 들어, N2 등의 분위기하에 수행될 수 있다. 교반, 승온(예를 들면 70 내지 200 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF) 등중에서 수행된다. 임의로, 반응은 염기, 예를 들어 K2CO3, CS2CO3, 또는 트리에틸아민(Et3N) 등, 및/또는 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 1,10-펜안트롤린의 존재하에 수행된다. 구리 염, 예를 들어, 산화구리(I), 요오드화구리(I), 또는 브롬화구리(I)와 같은 구리 촉매는 촉매적 또는 화학양론적 양으로 사용될 수 있다. 중간체 (V)의 아미노-그룹은 반응전에 보호될 수 있으며, 반응 후 적합한 아미노-보호 그룹을 사용하여 표준 실시에 따라 탈보호될 수 있으며, 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999]를 참조 바란다.
실험 방법 4
화학식 (II-a)의 중간체는 또한 반응식 4에 따라, 중간체 (II-b)의 할로-치환체를 아미노-그룹 또는 마스킹 아미노 작용기로 전환시킨 후, 아미노-그룹으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 4에서는, 당업자들에게 공지된 전형적인 반응 조건이 사용될 수 있다. 반응식 4에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 4
실험 방법 5
화학식 (IV)의 중간체는 반응식 5에 따라, 화학식 (VII)의 중간체를 화학식 (VI)의 (비)치환된 이미다졸 또는 트리아졸과 친핵성 방향족 치환시켜 제조될 수 있다:
반응식 5
상기 반응식에서,
할로는 F, Cl 또는 Br로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응은 보호 분위기, 예를 들어, N2 등의 분위기하에 수행될 수 있다. 교반, 승온(예를 들면 70 내지 170 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들어, DMSO, DMF, 또는 N-메틸피롤리디논(NMP) 등중에서 염기, 예를 들어 K2CO3, CS2CO3 또는 Et3N 등의 존재하에 수행된다.
실험 방법 6
화학식 (II-b)의 중간체는 화학식 (II-a)의 중간체로부터 샌드메이어(Sandmeyer) 반응를 통해 제조될 수 있으며, 즉 반응식 6에 따라 화학식 (II-a)의 중간체를 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킨 후, 예를 들어, KI, CuBr 또는 CuCl 등과 같은 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자들에게 공지된 전형적인 반응 조건이 반응식 6에 사용될 수 있다. 반응식 6에서 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 6
실험 방법 7
A1 및/또는 A3이 N인 화학식 (II-b)의 중간체[본 원에서 화학식 (II-b1)의 중간체로 나타내어짐]는 반응식 7에 따라, A1 및/또는 A3이 N인 중간체 (VIII)을 화학식 (VI)의 (비)치환된 이미다졸 또는 트리아졸로 친핵성 방향족 치환시켜 제조될 수 있다:
반응식 7
상기 반응식에서,
LG는 F,C1, Br, 또는 NO2로 정의되고,
할로는 Br 또는 I로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응은 실험 방법 5에 기술된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
실험 방법 8
X가 CH를 나타내는 화학식 (II-b)의 중간체[본 원에서 화학식 (II-b2)의 중간체로 나타내어짐]는 또한 반응식 8에 따라, 중간체 (IX)를 반응 불활성 용매, 예컨대 THF, 및 임의로 적합한 염기, 예컨대 Et3N의 존재하에 아실화하여 중간체 (X)를 제공함으로써 제조될 수 있다. 이어, 화학식 (X)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어, DMF 등 및 적합한 염기, 예를 들어, CS2CO3 또는 K2CO3 등의 존재하 및 임의로 촉매량의 요오다이드 염, 예를 들어, KI 또는 NaI 등의 존재하에서 화학식 (XI)의 중간체로 알킬화하여 화학식 (XII)의 중간체를 제조할 수 있다. 그 다음에, 중간체 (XII)를 암모니아 공급원, 예를 들어, 암모늄 아세테이트(NH4OAc)와 축합 반응시켜 화학식 (II-b2)의 화합물을 제공한다.
반응식 8
상기 반응식 8에서,
할로는 Cl, Br, 또는 I로 정의되고,
할로2는 Cl 또는 Br로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
화학식 (II-b2)의 중간체에 이미다졸 환을 형성하는 경우에는 R2 및 R1의 도입 순서가 바뀔 수 있다. 이러한 타입의 반응은 US2006/0004013호에서 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸과 관련하여 기술되었다.
실험 방법 9
R3이 헤테로사이클에 탄소-연결되고, Z는 N-R9인 화학식 (III-a)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-a1)의 중간체로 나타내어짐]는 반응식 9에 따라, 중간체 (XIII)을 화학식 (XIV)의 중간체로 아실화한 후 축합시켜 제조될 수 있다. 아실화 반응은 예를 들어, 피리딘 등의 용매 또는 예를 들어, DMF 등의 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 예를 들어, Et3N 등과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 후속 축합 반응은 조 아실화 생성물을 예를 들어, 아세트산 등의 용매중에서 가열하여 수행될 수 있다.
반응식 9
상기 반응식 9에서,
할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
유사 축합 과정으로, 중간체 (XIII)을 식 R3-COOH의 카복실산을 사용하여 직접 중간체 (III-a1)으로 축합시킬 수 있다. 이 반응은 예를 들어, 폴리인산 등과 같은 용매중에서 가열함으로서 탈수 조건하에 수행될 수 있다.
실험 방법 10
화학식 (III-al)의 중간체는 또한 화학식 (XIII)의 중간체를 화학식 (XV)의 알데하이드로 처리하여 제조될 수도 있다. 반응은 전형적으로 환원제, 예를 들어, 소듐 메타비설파이트 등의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 반응식 10에 따라, 반응 불활성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 등중에서 수행될 수 있다.
반응식 10
상기 반응식 10에서,
할로는 Cl 또는 Br로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
실험 방법 11
화학식 (III-a1)의 중간체는 또한 화학식 (XVI)의 중간체를 화학식 (XV)의 알데하이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 환원제, 예를 들어, 소듐 디티오나이트 등의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 반응 불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 등중에서 수행될 수 있다.
반응식 11
상기 반응식 11에서,
할로는 Cl 또는 Br로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
실험 방법 12
다른 한편으로, R9가 H 이외의 것인 화학식 (III-a1)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-a2)의 중간체로 나타내어짐]는 또한 R9가 H인 화학식 (III-a1)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-a3)의 중간체로 나타내어짐]로부터 제조될 수 있다. 반응식 12에 예시된 바와 같이, 그룹 R9a를 N-알킬화를 통해 도입하여 주로 R9a가 수소 이외의 상기 정의된 바와 같은 치환체인 화학식 (III-a2)의 중간체를 제공한다.
반응식 12
실험 방법 13
화학식 (XIII)의 중간체는 반응식 13에 예시된 바와 같이, 화학식 (XVI)의 중간체를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 13
상기 반응식에서,
할로는 Br 또는 Cl로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
(XVI)를 (XIII)으로 환원시키는 것은 통상의 방법, 예를 들어, 금속 또는 금속염 및 산[예로서, 철과 같은 금속, 또는 SnCl2와 같은 금속염 및 무기산(염산, 황산 등) 또는 유기산(아세트산 등)과 같은 산]을 사용한 환원적 수소화 또는 환원, 또는 니트로 그룹을 대응 아민으로 전환시키기 위한 기타 공지의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
실험 방법 14
화학식 (XVI)의 중간체는 하기 반응식 14에 예시된 바와 같이, 화학식 (XVII)의 중간체를 화학식 R9-NH2의 아민과 치환 반응시켜 제조될 수 있다:
반응식 14
상기 반응식에서,
할로는 Br, I 또는 Cl로 정의되고,
할로2는 F, Cl 또는 Br로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
실험 방법 15
R3이 헤테로사이클에 탄소-연결되고 Z는 N-R9인 화학식 (III-b)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-b1)의 중간체로 나타내어짐]는 반응식 15에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 중간체 (XVIII)을 활성화 카복실산 유도체, 예를 들어, 카복실산 클로라이드로 아실화하여 중간체 (XIX)를 제공한 뒤, 화학식 (XX)의 중간체로 축합시킬 수 있다. 다른 한편으로, 중간체 (XX)의 일단계 제조가 또한 화학식 (XVIII)의 중간체와 식 R9-COOH의 카복실산을 예를 들어, 폴리인산 등과 같은 용매중에서 가열함으로써 탈수 조건하에 축합시켜 수행될 수 있다.
화학식 (XX)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 (메틸)테트라하이드로푸란 등중에서 염기, 예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등으로 탈양성자화한 후, 알킬화제 예를 들어, CH3I 등으로 처리하여, 화학식 (XXI)의 중간체를 제공한다.
화학식 (XXI)의 중간체를 환원적 수소화시키거나, (XXI)를 아세트산중에서 환원제, 예를 들어, 철로 처리하거나, 니트로-그룹을 상응하는 아민으로 전환시키기 위한 다른 주지의 방법으로 환원시켜 필요한 화학식 (III-b1)의 중간체를 제공한다.
반응식 15
상기 반응식 15에서, 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
실험 방법 16
다른 한편으로, 화학식 (III-b1)의 중간체는 반응식 16에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XXII)의 중간체를 전형적으로 반응-불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 (메틸)테트라하이드로푸란 등중에서 염기, 예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등으로 탈양성자화한 후, 알킬화제, 예를 들어, CH3I 등으로 처리하여 화학식 (XXIII)의 중간체를 제공한다. 화학식 (XXIII)의 중간체를 할로겐화제, 예를 들어, 포스포록시클로라이드(POCl3)로 처리하여 화학식 (XXIV)의 중간체를 제공한다. 이 중간체를 아민, 알콜, 티올과 반응시키거나, 또는 아릴- 또는 알킬-보로네이트와 스즈키 반응시켜 화학식 (XXV)의 중간체로 전환시킬 수 있다. 반응식 15에 예시된 바와 같이, 화학식 (XXV)의 중간체를 환원적 수소화로 환원시키거나, 또는 화학식 (XXV)의 중간체를 아세트산중에서 환원제, 예를 들어, 철 등으로 처리하거나, 또는 니트로-그룹을 상응하는 아민으로 전환시키기 위한 다른 공지 방법을 이용하여 필요한 화학식 (III-b1)의 중간체를 제공한다.
반응식 16
상기 반응식 16에서, 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
실험 방법 17
화학식 (III-a1)의 중간체는 또한 반응식 17에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XIII)의 중간체를 우레아, 카보닐디이미다졸, 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예를 들면 디포스겐 또는 트리포스겐 등과 축합시켜 화학식 (XXVI)의 중간체를 제공한다. 화학식 (XXVI)의 중간체를 할로겐화제, 예를 들어, POCl3 등으로 처리하여 화학식 (XXVII)의 중간체를 제공한다. 화학식 (XXVII)의 중간체를 아민, 알콜, 티올과 반응시키거나, 또는 아릴- 또는 알킬-보로네이트와 스즈키 반응시켜 화학식 (III-a1)의 중간체로 전환시킬 수 있다. 반응식 17에서 모든 반응 단계는 당업자들에게 공지된 전형적인 반응 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 17
상기 반응식 17에서,
할로는 Br, I 또는 Cl로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
실험 방법 18
R3이 C1-6알킬티오로 한정되고, Z가 N-R9인 화학식 (III-a)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-a3)의 중간체로 나타내어짐]는 하기 반응식 18에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XIII)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 THF 등중에서 티오우레아 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 축합시켜 화학식 (XXVIII)의 중간체를 제공한다. 이어서, 화학식 (XXVIII)의 중간체를 염기, 예를 들어, K2CO3 등의 존재하에, 예를 들어 C1-6알킬요오다이드로 알킬화할 수 있다. 이 반응 단계를 전형적으로 반응 불활성 용매, 예를 들어, 아세톤 등중에서 수행하여 화학식 (III-a3)의 중간체를 제공할 수 있다.
반응식 18
상기 반응식 18에서,
할로는 Br, I 또는 Cl로 정의되고,
R3a는 C1-6알킬티오로 정의되며,
다른 모든 치환체는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
실험 방법 19
R3이 헤테로사이클에 탄소-연결되고, Z가 O인 화학식 (III-a)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-a4)의 중간체로 나타내어짐]는 하기 반응식 19에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XXIX)의 중간체를 활성화 카복실산 유도체, 예를 들어, 식 R3-COCl의 카복실산 클로라이드로 아실화하여 화학식 (XXX)의 중간체를 제공한다. 이어서, 화학식 (XXX)의 중간체를 화학식 (III-a4)의 벤족사졸 중간체로 O-아릴화할 수 있다.
반응식 19
상기 반응식 19에서,
할로는 Br, I 또는 Cl로 정의되고,
할로2는 Cl, Br 또는 I로 정의되며,
다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
실험 방법 20
화학식 (III-b)의 중간체는 또한 반응식 20에 따라, 할로가 Cl, Br 또는 I로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (III-a)의 중간체에 있는 할로-치환체를 아미노-그룹 또는 마스킹된 아미노 작용기로 전환시킨 후, 아미노-그룹으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 20에서는 당업자들에게 주지인 전형적인 반응 조건이 사용될 수 있다.
반응식 20
실험 방법 21
Z가 N-R9인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-a)의 화합물로 언급됨]은 화학식 (XXVII)의 중간체와 화학식 (II-a)의 중간체를 실험 방법 1에 기술된 조건에 따라 커플링 반응시키는 것으로 출발하여 화학식 (XXXI)의 중간체를 제공한 후, (XXXI)를 아민, 알콜, 티올과 반응시키거나, 또는 아릴- 또는 알킬-보로네이트와 스즈키 반응시켜 화학식 (I-a)의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 21의 마지막 반응은 당업자들에게 공지된 전형적인 반응 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 21
실험 방법 22
R3이 헤테로사이클에 탄소-연결되고, Z가 N-R9인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-b)의 화합물로 언급됨]은 화학식 (XVI)의 중간체와 화학식 (II-a)의 중간체를 실험 방법 1에 기술된 조건에 따라 커플링 반응시켜 화학식 (XXXII)의 중간체를 제공하는 것으로 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 (XXXII)의 중간체는 실험 방법 11에 기술된 조건에 따라 화학식 (I-b)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있거나, 또는 (XXXII)를 먼저 실험 방법 13에 기술된 조건에 따라 화학식 (XXXIII)의 중간체로 환원시킨 다음, (XXXIII)를 실험 방법 10에 기술된 조건에 따라 화학식 (I-b)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
반응식 22
화학식 (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XIV), (XV), (XVII), (XXII) 및 화학식 (XXIX)의 중간체들은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다
필요하거나 요구되는 경우, 하기 추가의 단계 중 임의의 하나 이상이 어떤 순서로도 수행될 수 있다:
화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체 및 화학식 (I)의 화합물, 그의 하위 그룹, 이들의 부가염, 용매화물 및 입체화학적 이성체를 당 업계에 공지된 절차를 사용하여 본 발명에 따른 추가의 화합물로 전환시킬 수 있다.
HCl 염 형태의 화합물을 수득하기 위해 당업자들에게 공지된 많은 방법들이 이용될 수 있다. 전형적인 방법으로, 예를 들어, 유리 염기를 DIPE 또는 Et2O에 용해시킨 다음, 2-프로판올중 6N HCl 용액 또는 Et2O 중 1N HCl 용액을 적가할 수 있다. 혼합물을 전형적으로 10 분동안 교반한 후, 생성물을 여과할 수 있다. HCl 염은 보통 진공중에 건조된다.
당업자들이라면 상술된 방법에 있어서 중간체 화합물의 작용기가 보호기로 봉쇄될 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기로 봉쇄된 경우, 이들은 반응 단계후 탈보호될 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 알츠하이머병(AD), 외상성 뇌손상, 경도 인지장애(MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 알츠하이머병을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 원에서 사용되는 용어 "γ-세크레타제 활성의 조절"은 γ-세크레타제-복합체에 의한 APP 처리 영향을 의미한다. 바람직하게, 이는 APP의 전체 처리 속도를 본질적으로 상기 화합물을 적용하지 않은 경우와 마찬가지로 유지시키지만, 처리된 생성물의 상대적인 양을 변화시키도록 작용하고, 더욱 바람직하게는, 생산된 Aβ42-펩티드의 양을 감소시키는 방식으로 영향을 미침을 의미한다. 예를 들어, 상이한 Aβ 종을 생산할 수 있거나(예, Aβ-42 대신 Aβ-38 또는 아미노산 서열이 더 짧은 기타 Aβ 펩티드 종), 생성물의 상대적인 양이 상이하다(예, Aβ-40 대 Aβ-42의 비가 변화되며, 바람직하게는 증가된다).
γ-세크레타제-복합체가 노치-단백질(Notch-protein)의 처리에도 연루된 것이 이미 밝혀졌다. 노치(Notch)는 발달 과정에서 중요한 역할을 하는 시그널링 단백질이다(예를 들어 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129] 참조). 치료시 γ-세크레타제 조절제를 사용하는 것과 관련하여, 추정되는 원치않는 부작용을 피하기 위하여 γ-세크레타제 활성의 노치-처리 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리할 것으로 판단된다. 노치 처리에 수반되는 억제로 인해 γ-세크레타제 저해제는 부작용을 나타내는 반면에, γ-세크레타제 조절제는 보다 작고 덜 응집성인 Aβ 형태, 즉 Aβ38의 생산은 감소시키지 않으면서 고도로 응집성이며 신경독성인 Aβ 형태, 즉 Aβ42의 생산을 선택적으로 감소시키는 이점을 가질 수 있다. 따라서, γ-세크레타제-복합체의 노치-처리 활성에 영향을 미치지 않는 화합물이 바람직하다.
본 원에서 사용되는 용어 "치료"는 질환의 진행을 둔화, 방해, 정지 또는 중단시킬 수 있으나, 반드시 모든 증상을 완전히 제거할 필요는 없는 모든 과정을 언급하고자 한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 경도 인지장애, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매 및 다운증후군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AD, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매 및 다운증후군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 상기 질환 또는 병태는 바람직하게는 알츠하이머병이다.
본 발명은 또한 상기 질환을 치료하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서는, Aβ42-펩티드의 생산 억제를 위한 IC50 값이 이후 실시예에서 이용되는 검정법과 같은 적합한 검정법으로 측정된 경우, 1000 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더욱 바람직하게는 50 nM 미만, 더더욱 바람직하게는 20 nM 미만인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 질환 중 어느 하나를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성 면에서, 상기 언급한 질환 중 임의의 것으로 고통받는, 사람을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 사람을 포함한 온혈동물이 상기 언급한 질환 중 임의의 것으로 고통받지 않도록 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물의 유효량을 사람을 포함한 온혈동물에 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
상기 질환 치료시, 숙련가들은 이후 제시되는 시험 결과로부터 유효한 일일 치료량을 결정할 수 있다. 유효한 일일 치료량은 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 특히 0.1 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/체중 ㎏, 더욱 특히 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 25 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 15 ㎎/체중 ㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏, 가장 바람직하게는 약 0.05 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏이다. 치료적 효과를 성취하는데 필요한 본 발명에 따른 화합물(본 원에서 활성 성분으로 언급됨)의 양은 물론 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 장애 또는 질환에 따라 변화될 것이다.
치료 방법은 또한 일일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함하다. 이들 치료 방법에서는 본 발명에 따른 화합물을 투여전에 제형화시키는 것이 바람직하다. 이후 기재되는 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 숙지되어 있으며 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 공정으로 제조된다.
알츠하이머병 또는 이들 증상을 치료하거나 예방하는데 적합한 본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있거나, 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여할 수 있다. 병용 치료는 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 제형의 투여뿐 아니라 화학식 (I)의 화합물과 각 추가의 치료제를 이들 각각의 별도의 약제학적 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 치료제는 환자에게 정제 또는 캡슐제와 같이 단일 경구 투여 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 또는 각각의 약제를 별개의 경구 투여형으로 투여할 수 있다.
활성 성분을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 약제학적 조성물로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 화합성인 의미로 "허용가능"하여야하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
투여의 용이함을 위하여, 해당 화합물은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체, 또는 하위그룹 또는 배합물을 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신적으로 투여하는데 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태를 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데, 이때 상기 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 각종 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피, 비경구 주사 또는 흡입 투여에 적절한 단위 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액제와 같은 경구 액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예컨대, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 임의의 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로, 정제 및 캡슐이 가장 유익한 경구 복용 단위형인데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 일반적으로, 예컨대 용해를 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 멸균수를 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사가능한 용액은 장기 작용을 위하여 오일중에 제제화될 수 있다. 이러한 목적으로 적절한 오일로는 예를 들어, 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량으로 특정의 특성을 갖는 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나, 소정 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들면, 경피용 패치제, 스폿-온제(spot-on), 연고로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염이 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 수용해도가 높아, 수성 조성물을 제조하는데 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에 사용된 단위 제형이란 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액제 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효능있는 경구 투여형 화합물이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물중의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 (I)의 화합물과 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 비율은 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
이하, 실시예로 본 발명을 설명하고자 한다.
실시예
이후, 용어 "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하며; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며; "sol."은 용액을 의미하고; "sat."는 포화를 의미하며; "aq."는 수성을 의미하고; "r.t"는 실온을 의미하고; "AcOH"는 아세트산을 의미하며; "m.p."은 융점을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하며; "BDS"는 염기 탈활성화 실리카를 의미하고; "min"은 분(들)을 의미하고; "h"는 시간(들)을 의미하며; "I.D."는 내경을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하며; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀](라세미)을 의미하며; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "eq"는 당량을 의미하며; "r.m."은 반응 혼합물(들)을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하며; "q.s"는 충분량을 의미하고; "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하며; "NMP"는 N-메틸-2-피롤리디논을 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 의미하며; "mCPBA"는 3-클로로벤젠카보퍼옥소산을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며; "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라잔을 의미하고; "X-Phos"는 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐'-2-일]포스핀을 의미하며; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고; "HBTU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-륨 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 의미하며; "Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고; "Pd(OAc)2"는 팔라듐(2+) 디아세테이트를 의미하며; "PdCl2(PPh3)2"는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고; "Pd2(dba)3"은 트리스[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디팔라듐을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1 제조
DMSO (500 ml) 중의 1-클로로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (50 g, 0.26 mol), 4-메틸-1H-이미다졸 (43.77 g, 0.53 mol) 및 K2CO3 (36.84 g, 0.26 mol)의 혼합물을 오토클레이브에서 N2 분위기하에 150 ℃로 6 시간동안 반응시켰다. 이 반응을 각각 50 g의 1-클로로-2-메톡시-4-니트로벤젠으로 2회 반복하였다. 이어서, 3 r.m. (총 150 g의 1-클로로-2-메톡시-4-니트로벤젠)을 함께 후처리하였다. 혼합물을 빙수 6 ℓ에 부었다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하였다. 고체를 DCM에 용해시키고, 이 용액을 H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 유리 필터상에서 실리카겔을 통해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 여과한 후, 오븐에서 건조시켰다. 수율: 48.54 g의 중간체 1 (26%).
b) 중간체 2a 및 중간체 2 제조
중간체 2a: 유리 염기
중간체 2: HCl 염 (.HCl)
중간체 1 (13.2 g, 56.6 mmol)을 MeOH (250 ml)에 용해시켰다. Pd/C (0.5 g)를 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 50 ℃에서 H2 (대기압) 하에 밤새 교반하였다. H2 (1 eq) 흡수 후, 촉매를 여과하였다. 유기층을 증발시켜 중간체 2a (유리 염기)를 수득하였다. 중간체 2a를 HCl/EtOH 용액에 용해시키고, 30 분동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 소량의 석유 에테르와 EtOH로부터 결정화시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 수율: 4.7 g의 중간체 2 (41%).
실시예 A2
a) 중간체 3 및 중간체 4 (위치이성체) 제조
중간체 3 중간체 4
1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (821 mg, 4.8 mmol), 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (800 mg, 9.63 mmol), K2CO3 (4.8 mmol) 및 DMSO (8 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 냉각 후, r.m.을 빙수에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 50 ℃에서 진공중에 건조시켰다. 수율: 0.554 g의 중간체 3 (49%). 수성층을 NaCl로 포화시키고, DCM으로 추출한 뒤, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.147 g의 중간체 4 (13%).
b) 중간체 5 제조
MeOH (50 ml)를 Pd/C 10% (150 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (1 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 3 (550 mg, 2.348 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시킨 후, 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 여과하고, 진공중에 건조시켰다. 수율: 0.350 g의 중간체 5 (73%).
실시예 A3
a) 중간체 6 및 중간체 7 (위치이성체) 제조
중간체 6 중간체 7
3,4-디플루오로-니트로벤젠 (15.7 g, 96.7 mmol), 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (9.94 g, 116 mmol), K2CO3 (20 g, 145 mmol) 및 DMF (150 ml)의 혼합물을 75 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 냉각 후, r.m.을 빙수에 부었다. 침전을 여과하고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 H20/Me0H로 재결정화시켜 일수화물 고체로서 중간체 6 (수율: 9.2 g, 43%) 및 모액을 수득하였다. 모액을 진공중에 농축시켜 44% 중간체 6 및 55% 중간체 7을 함유하는 잔사 3.1 g을 수득하였다.
b) 중간체 8 제조
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (2 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (1 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 6 (9.1 g, 37.9 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 H2O로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 7.23 g의 중간체 8 (99%).
c) 중간체 9 제조
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (1 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (0.5 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 6 및 중간체 7의 4/5 비 (3.1 g, 12.9 mmol) 혼합물을 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 1.2 g의 중간체 9 (48%).
실시예 A4
a) 중간체 10 제조
EtOH 중 8M 메틸아민 용액 (100 ml, 0.8 mol)을 수조에서 냉각시킨 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 (19.8 g, 90 mmol)에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이어, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 20 g의 중간체 10 (96%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 11 제조
중간체 10 (20 g, 86.6 mmol) 및 철 분말 (15 g, 269 mmol)을 AcOH (150 ml)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60 ℃에서 1 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 14 g의 중간체 11 (80%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
c) 중간체 12 제조
Et3N (8.1 g, 80 mmol)을 DCM (250 ml) 중의 중간체 11 (10 g, 39.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어 4-플루오로벤조일클로라이드 (5.5 g, 34.7 mmol)를 r.t.에서 적가하고, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. r.m.을 물로 세척한 다음, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 AcOH (100 ml)에 용해시키고, 진한 HCl 수용액 (3 ml)을 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 12 g의 중간체 12; 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
실시예 A5
a) 중간체 13 제조
THF (30 ml) 중의 중간체 11 (3 g, 14.9 mmol) 및 우레아 (1 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 99.5/0.5 - 99/1). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.4 g의 중간체 13 (100%).
b) 중간체 14 제조
POCl3 (27.9 ml, 299 mmol)를 중간체 13 (3.4 g, 14.9 mmol)에 빙냉 및 교반하면서 천천히 첨가하였다. 이어 r.m.을 100 ℃에서 3 h 동안 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축시켰다. 수율: 3.1 g의 조 중간체 14; 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
c) 중간체 15 제조
THF (10 ml) 중의 중간체 14 (800 mg), NaOH (391 mg, 9.78 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘, HCl 염 (616 mg, 3.91 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 4 h 동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: EtO Ac/헵탄, 10/90 - 50/50). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.2 g의 중간체 15.
실시예 A6
중간체 16 제조
THF (10 ml) 중의 중간체 14 (1 g), NaOH (489 mg, 12.2 mmol) 및 페놀 (460 mg, 4.89 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 4 h 동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: EtOAc/헵탄, 10/90.5 - 50/50). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.2 g의 중간체 16.
실시예 A7
중간체 17 제조
THF (20 ml) 중의 중간체 11 (1 g, 4.97 mmol) 및 1.1'-티오카보닐디이미다졸 (1.15 g, 6.47 mmol)의 혼합물을 125 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 1.5 h 동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 아세톤 (30 ml)에 용해시키고, 1-요오도-2-메틸프로판 (1.83 g, 9.95 mmol) 및 K2CO3 (1.37 g, 9.95 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 0.5 h 동안 가열하였다. r.m.을 냉각시키고, DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.6 g의 중간체 17 (33%).
실시예 A8
a) 중간체 18 제조
이소프로필아민 (12.9 g, 218 mmol)을 EtOH (40 ml) 중의 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 (8.0 g, 36 mmol) 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이어, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 8.3 g의 중간체 18 (88%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 19 제조
중간체 18 (8.3 g, 32 mmol) 및 철 분말 (8.95 g, 160 mmol)을 AcOH (50 ml)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60 ℃에서 1 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 7.5 g의 중간체 19 (100%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
c) 중간체 20 제조
4-플루오로벤즈알데하이드 (2.28 g, 18.3 mmol) 및 Na2S2O5 (3.73 g, 19.6 mmol)를 DMA (50 ml) 중의 중간체 19 (3 g, 13.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이어, r.m.을 물에 부었더니 고체 침전이 생겼다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, DIPE에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율: 2.3 g의 중간체 20 (53%).
실시예 A9
a) 중간체 21 제조
Et3N (2.02 g, 20 mmol) 및 4-플루오로벤조일클로라이드 (1.58 g, 10 mmol)를 DCM (50 ml) 및 CH3CN (25 ml) 중의 3-니트로벤젠-1,2-디아민 (1.53 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 2 h 동안 교반하였다. r.m.을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과한 다음, 진공중에 건조시켰다. 수율: 2.3 g의 중간체 21 (84%).
b) 중간체 22 제조
중간체 21 (1.35 g, 4.9 mmol) 및 진한 HCl 수용액 (0.5 ml)을 AcOH (15 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150 ℃에서 0.5 h 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하였더니 침전이 생성되었다. 침전을 여과하고, AcOH에 이어 DIPE로 연속 세척한 다음, 진공중에 건조시켰다. 수율: 1 g의 중간체 22 (69%).
c) 중간체 23 제조
THF (10 ml) 중의 중간체 22 (290 mg, 0.99 mmol)의 용액에 THF 중 LiHMDS 1M 용액 (2.96 ml, 2.96 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. r.m.을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, CH3I (210 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각한 뒤, 염수로 세척하고, 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음에, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율: 160 mg의 중간체 23 (60%).
d) 중간체 24 제조
중간체 23 (150 mg, 0.55 mmol) 및 철 분말 (162 mg, 2.9 mmol)을 AcOH (10 ml)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60 ℃에서 1 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 120 mg의 중간체 24 (90%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
e) 중간체 52 제조
3-니트로벤젠-1,2-디아민 및 2,4-디플루오로벤조일클로라이드로부터 출발하여 실시예 A9에 기술된 절차에 따라 중간체 46을 제조하였다.
실시예 A1O
중간체 24 제조
스테인레스강 오토클레이브에 중간체 12 (370 mg, 1.21 mmol), 산화구리(I) (10 mg) 및 디옥산중 NH3 0.5M 용액 (30 ml, 15 mmol)을 충전하였다. 오토클레이브를 닫고, r.m.을 150 ℃에서 18 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 냉각하고, NH4OH 포화 수용액 (5 ml)을 첨가한 다음에, r.m.을 150 ℃에서 18 h 더 가열하였다. r.m.을 냉각시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 NH4Cl 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 240 mg의 중간체 24 (82%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
실시예 A11
a) 중간체 25 제조
THF 중 LiHMDS 1M 용액 (4.94 ml, 4.94 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기하에 THF (15 ml) 중의 중간체 22 (290 mg, 0.99 mmol)의 용액에 적가하였다. r.m.을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 2-요오도프로판 (1.68 g, 9.9 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. r.m.을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, THF 중 LiHMDS 1M 용액 (2 ml, 2 mmol) 및 2-요오도프로판 (0.84 g, 5 mmol)을 추가량 첨가하였다. r.m을 150 ℃에서 4 h 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. 혼합물을 냉각한 뒤, 염수로 세척하고, 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 50 mg의 중간체 25 (17%).
b) 중간체 26 제조
중간체 25 (50 mg, 0.167 mmol) 및 철 분말 (49 mg, 0.88 mmol)을 AcOH (4 ml)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60 ℃에서 1 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 40 mg의 중간체 26 (89%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
실시예 A12
a) 중간체 27 제조
NMP (100 ml) 중의 4-브로모-2-클로로피리미딘 (5 g, 25.8 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (4.25 g, 51.7 mmol) 및 K2CO3 (10.72 g, 77.5 mmol)를 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사에 물을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 모은 뒤, 진공중에 건조시켰다. 수율 4.7 g의 중간체 27 (76%).
b) 중간체 28 제조
톨루엔 (40 ml; 사전 탈산소화) 중 2-메틸-2-프로판올, 나트륨 염 (1.69 g, 17.6 mmol), BINAP (195 mg, 0.314 mmol), Pd2(dba)3 (287 mg, 0.31 mmol), 중간체 27 (3 g, 12.5 mmol) 및 벤조페논 이민 (2.27 g, 12.5 mmol)을 120 ℃에서 4 h 동안 교반, 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 분리하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 수율: 3.4 g의 조 중간체 28.
c) 중간체 29 제조
1N HCl 수용액 (11 ml, 11 mmol)을 THF (10 ml) 중의 중간체 28 (3.4 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물로 분리한 후, NH4OH 수용액으로 pH 10이 될 때까지 염기화시켰다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 98/2 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.36 g의 중간체 29 (16%, 2 단계에 걸친 수율).
실시예 A13
a) 중간체 30 제조
CuI (8.25 g, 43 mmol)를 DMSO (100 ml)중의 5-브로모피리딘-2-일아민 (5 g, 28.9 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (5.9 g, 72 mmol) 및 CS2CO3 (9.4 g, 28.9 mmol)의 용액에 N2 흐름하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 이틀밤 가열한 후, 냉각하였다. CH3CN을 첨가하여 청색 침전을 얻고, 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 DCM 및 물로 분리하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 98/2 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.628 g의 중간체 30. 수성층을 일부 추가 생성물이 더 침전될 때까지 감압하에 농축한 후, 여과하고, 진공중에 건조시켜 0.16 g의 중간체 30을 수득하였다.
실시예 A14
a) 중간체 31 및 중간체 32 (위치이성체) 제조
중간체 31 중간체 32
CuI (2.64 g, 13.9 mmol)를 DMF (50 ml) 중의 2-브로모피리딘-5-일아민 (6 g, 34.7 mmol), 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (4.03 g, 48.5 mmol) 및 Cs2CO3 (22.6 g, 69.4 mmol)의 용액에 N2 흐름하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 이틀밤 가열하고, 냉각시킨 후, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 수성상을 NaCl로 포화시키고, DCM 및 MeOH로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 1150 mg의 중간체 32 (19%) 및 1500 mg의 중간체 31 (25%).
실시예 A15
a) 중간체 33 제조
MeOH (100 ml)를 Pt/C 5% (1 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (2 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 4-아미노-2-브로모-3-니트로피리딘 (3.5 g, 16 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 농축시켰다. 수율: 1.8 g의 중간체 33 (63%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 34 제조
폴리인산 (25 g) 중의 중간체 33 (1.8 g, 9.57 mmol) 및 4-플루오로벤조산 (1.34 g, 9.57 mmol)의 혼합물을 180 ℃에서 1 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 K2CO3로 중화시키고, 생성된 침전을 여과한 후, 물로 세척하였다. 수율: 1 g의 조 중간체 34; 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
c) 중간체 35 제조
중간체 34 (825 mg, 2.8 mmol), CH3I (400 mg, 2.8 mmol) 및 K2CO3 (830 mg, 6 mmol)를 DMF (25 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 180 mg의 중간체 35 (21%).
실시예 A16
a) 중간체 36 제조
Et3N (0.78 ml, 5.7 mmol)을 DMF (10 mL) 중의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘 (cas 5975-12-2) (1 g, 5.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 이어, 이소프로필아민 (0.444 ml, 5.2 mmol)을 첨가하고, r.m.을 5 분동안 교반하였다. r.m.을 EtOAc로 희석하고, 생성된 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.1 g의 중간체 36 (98%).
b) 중간체 37 제조
4-플루오로벤즈알데하이드 (589 mg, 4.74 mmol) 및 Na2S2O4 (3.0 g, 17.2 mmol)를 EtOH (15 ml) 중의 중간체 36 (930 mg, 4.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 마이크로웨이브 조건하에 160 ℃에서 45 분동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 96/4). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 450 mg의 중간체 37 (36%).
실시예 A17
a) 중간체 38 제조
Na2S2O5 (1.64 g, 8.62 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (891 mg, 7.18 mmol)를 DMA (40 ml) 중의 3-브로모-5-트리플루오로메틸-1,2-디아미노벤젠 (1.65 g, 6.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, DIPE및 2-프로판올 1 방울에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율: 1.95 g의 중간체 38 (84%).
c) 중간체 39 제조
THF 중 LiHMDS 1M 용액 (9.2 ml, 9.2 mmol)을 THF (50 ml) 중의 중간체 38 (1.65 g, 4.6 mmol)의 용액에 r.t.에서 N2 분위기하에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반한 후, CH3I (3.26 g, 23 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 h 동안 교반한 뒤, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 720 mg의 중간체 39 (42%).
실시예 A18
중간체 40 제조
4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (682 mg, 3 mmol) 및 Na2S2O5 (741 mg, 3.9 mmol)를 DMA (15 ml) 중의 중간체 11 (603 mg, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이어, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 840 mg의 중간체 40; 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
실시예 A19
a) 중간체 42 제조
포름산 (12.8 ml, 340 mmol) 및 아세트산 무수물 (8.54 ml, 91 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 40 분동안 교반하였다. 이어서, THF (30 ml) 중의 3-아미노-6-브로모-2-메톡시피리딘 (5 g, 24.6 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 r.m.을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. r.m.을 냉각시켜 빙수에 부었더니 고체 침전이 형성되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 수율: 5.2 g의 중간체 42 (76%).
b) 중간체 43 제조
1-클로로프로판-2-온 (4.34 g, 46.9 mmol)을 DMF (50 ml) 중의 중간체 42 (5.2 g, 18.8 mmol), 요오드화칼륨 (0.343 g, 2.06 mmol), CS2CO3 (21.4 g, 65.9 mmol)의 혼합물에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. r.m.을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과한 다음, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율: 4.43 g의 중간체 43 (82%).
c) 중간체 44 제조
중간체 43 (4.4 g, 15.3 mmol)을 AcOH (10 ml) 중의 암모늄 아세테이트 (5.41 g, 70.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 1 h 동안 가열환류시켰다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 빙수와 EtOAc의 혼합물에 부었다. 혼합물을 50% w/v (중량/부피 비율의 용액) NaOH 수용액으로 pH 9가 되도록 염기화시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 생성된 고체 생성물은 다음 단계에 그대로 사용되었다. 수율: 3.78 g의 조 중간체 44.
d) 중간체 45 제조
톨루엔 (20 ml; 사전 탈산소화) 중의 2-메틸-2-프로판올, 나트륨 염 (0.717 g, 7.46 mmol), BINAP (464 mg, 0.75 mmol), Pd2(dba)3 (342 mg, 0.37 mmol), 중간체 44 (1.0 g, 3.73 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.845 g, 4.66 mmol)을 100 ℃에서 2 h 동안 마이크로웨이브 조건하에 교반, 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공중에 제거하였다. THF (50 ml) 및 1N HCl 수용액 (50 ml)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 1 h 동안 교반하였다. r.m.을 10% Na2CO3 수용액으로 염기화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.6 g의 중간체 45 (52%, 2 반응 단계에 걸친 수율).
다른 절차로, Cu2O (320 mg, 2.24 mmol) 및 MeOH 중 7N NH3 용액 (48 ml, 336 mmol)을 에틸렌 글리콜 (50 ml) 중의 중간체 44 (6 g, 22.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 밀폐 압력 용기에서 100 ℃로 12 h 동안 가열하였다. r.t.로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 수율: 4 g의 중간체 45 (87%).
실시예 A20
a) 중간체 46 제조
2-클로로벤조일클로라이드 (1.46 g, 8.37 mmol)를 r.t.에서 THF (24 ml) 중의 2,6-디브로모 아닐린 (2.0 g, 7.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하고, 여과한 후, DIPE로 철저히 세척한 다음에, 진공중에 건조시켰다. 수율: 1.08 g의 중간체 46 (35%).
b) 중간체 47 제조
DME (10 ml) 중의 중간체 46 (0.5 g, 1.28 mmol), CuI (0.025 g, 0.13 mmol), Cs2CO3 (0.63 g, 1.93 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.046 g, 0.257 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 90 ℃로 3 일동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 ml) 및 DCM (50 ml)으로 희석하였다. 분리한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 등용매 1/2). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수율: 0.18 g의 중간체 47 (46%).
실시예 A21
a) 중간체 48 제조
사이클로헥산카복실산 클로라이드 (0.61 g, 4.18 mmol)를 r.t.에서 THF (12 ml) 중의 2,6-디브로모아닐린 (1.0 g, 3.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 4 일동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 유기상을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하고, 여과한 후, DIPE로 철저히 세척하고, 진공중에 건조시켰다. 수율: 0.62 g의 중간체 48 (43%).
b) 중간체 49 제조
DME (2 ml) 중의 중간체 48 (0.15 g, 0.41 mmol), CuI (0.008 g, 0.04 mmol), Cs2CO3 (0.203 g, 0.62 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.015 g, 0.08 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 90 ℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (2 ml) 및 DCM (2 ml)으로 희석하였다. 분리한 유기상을 Extrelut®에 통과시키고, 여액을 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 30/70). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.095 g의 중간체 49 (77%).
실시예 A22
a) 중간체 50 제조
SOCl2 (1.38 ml, 19.0 mmol)를 DCM (15 ml) 중의 이소펜탄산 (1.87 g, 18.2 mmol) 및 피리딘 (1.48 ml, 18.3 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 2 h 동안 교반하였다. DCM (5 ml) 중의 2,6-디브로모아닐린 (0.92 g, 3.5 mmol)의 용액을 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 2 일동안 교반하였다. 최대 다섯번까지 아실 클로라이드 동등물을 제조하고, r.m.에 첨가하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석하고, 유기상을 1M HCl 용액에 이어 NaHCO3 포화 수용액으로 연속 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 DIPE/CH3CN로 재결정화시켰다. 수율: 0.21 g의 중간체 50 (17%).
b) 중간체 51 제조
DME (3 ml) 중의 중간체 50 (0.21 g, 0.63 mmol), CuI (0.012 g, 0.063 mmol), Cs2CO3 (0.306 g, 0.94 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.023 g, 0.125 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 90 ℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 ml) 및 DCM (20 ml)으로 희석하였다. 분리한 유기상을 Extrelut®에 통과시키고, 여액을 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 30/70). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 수율: 0.110 g의 중간체 51 (69%).
실시예 A23
a) 중간체 53 제조
벤질아민 (17 g, 159 mmol)을 THF (100 ml) 중의 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 (10 g, 45.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 생성된 용액을 AcOH 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 연속 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 잔사를 AcOH (10O mL)에 용해시키고, 철 분말 (7.62 g, 136 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60 ℃에서 1 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 6.5 g의 중간체 53 (LC-MS 분석에 따른 순도 80%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 54 제조
Et3N (1.21 g, 12 mmol) 및 2-메틸벤조일클로라이드 (923 mg, 5.97 mmol)를 DCM (50 ml) 중의 중간체 53 (2.07 g, 5.97 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. r.m.을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 AcOH (25 ml)에 용해시키고, 진한 HCl 수용액 (0.5 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 18 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 냉각시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 2.2 g의 중간체 54 (98%); 다음 반응 단계에 그대로 사용됨.
실시예 A24
a) 중간체 55 제조
Na2S2O5 (5.56 g, 29.2 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (2.91 g, 23.4 mmol)를 DMA (80 ml) 중의 3-브로모-5-플루오로-1,2-디아미노벤젠 (4.0 g, 19.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 수율: 6 g의 중간체 55.
b) 중간체 56 제조
NaH 현탁액 (광유중 60%; 233 mg, 5.82 mmol)을 N2 분위기하에 THF (5 ml) 중의 중간체 55 (900 mg, 2.91 mmol)의 냉각 (5 ℃) 용액에 첨가하였다. r.m.을 5 ℃에서 30 분동안 교반한 뒤, 이소프로필요오다이드 (1.98 g, 11.6 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 130 ℃에서 2 h 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. r.m.을 냉각하고, THF를 추가로 (충분량) 첨가한 후, 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 50/50 - 0/100). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 350 mg의 중간체 56 (34%).
실시예 A25
a) 중간체 57 제조
N-요오도숙신이미드 (26.7 g, 119 mmol) 및 TFA (2.5 ml, 32.4 mmol)를 CH3CN (150 ml) 중의 2,4-디클로로피리딘-3-일아민 (17.6 g, 108 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반한 후, 6 시간동안 40 ℃로 가열하였다. r.m.을 EtOAc로 희석하고, Na2S2O3 포화 수용액으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 22 g의 중간체 57 (71%).
b) 중간체 58 및 중간체 59 (위치이성체) 제조
중간체 57 중간체 59
THF 중의 메틸아민 용액 (2M, 25 ml, 50 mmol)을 EtOH (20 ml) 중의 중간체 57 (4.8 g, 16.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 160 ℃에서 8 h 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 이어, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 NaHCO3 수용액 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM 100/0 - 0/100). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 950 mg의 중간체 58 (20%) 및 2900 mg의 중간체 59 (62%).
c) 중간체 60 제조
Et3N (3.61 ml, 26.5 mmol) 및 4-플루오로벤조일클로라이드 (1.68 g, 10.6 mmol)를 DCM (100 ml) 중의 중간체 59 (2.5 g, 8.8 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 4 h 동안 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축시켰다. 수율: 2.7 g의 조 중간체 60 (75%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
d) 중간체 61 제조
POCl3 (907 mg, 5.9 mmol)을 DCE (15 ml) 중의 중간체 60 (2.0 g, 4.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150 ℃에서 15 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.56 g의 중간체 61 (81%).
e) 중간체 62 제조
이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (867 mg, 5.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (298 mg, 0.258 mmol)를 NaHCO3 수용액 (4 ml) 및 디옥산 (8 ml) 중의 중간체 61 (2.0 g, 5.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 160 ℃에서 10 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, EtOAc를 사용해서 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.25 g의 중간체 62 (80%).
f) 중간체 63 제조
MeOH (40 ml)를 Pt/C 5% (100 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 중간체 62 (1.25 g, 4.14 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 1 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.9 g의 조 중간체 63 (71%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
g) 중간체 64 제조
메틸보론산 (93 mg, 1.55 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (71 mg, 0.062 mmol)를 NaHCO3 수용액 (5 ml) 및 디옥산 (10 ml) 중의 중간체 61 (600 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150 ℃에서 20 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 수율: 180 mg의 조 중간체 64; 다음 반응 단계에 그대로 사용됨.
h) 중간체 74 제조
Zn(CN)2 (36 mg, 0.31 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol)를 DMF (5 ml) 중이 중간체 61 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160 ℃에서 10 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.14 g의 중간체 74 (95%).
i) 중간체 75 제조
MeOH (1 ml) 중의 중간체 61 (200 mg, 0.52 mmol), 4,7-디메톡시-[1,10]펜안트롤린 (25 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (336 mg, 1 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 110 ℃에서 1 h 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 수율: 100 mg의 중간체 75 (66%).
j) 중간체 76 제조
THF (40 ml)를 Pd/C 10% (0.1 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (1 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 61 (800 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 H2 분위기하에 1 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시킨 후, 잔사를 다음 단계에 그대로 사용하였다. 수율: 0.45 g의 중간체 76 (83%).
실시예 A26
a) 중간체 65 제조
4-플루오로벤즈알데하이드 (1.11 g, 8.93 mmol) 및 Na2S2O4 (3.89 g, 22.3 mmol)를 EtOH (15 ml) 중의 2-클로로-N-6-디메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (1.5 g, 7.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 160 ℃에서 1 h 동안 마이크로웨이브 조건하에 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, EtOAc를 사용해서 규조토를 통해 여과하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 여액을 합해 증발시킨 후, 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Vydec Denali C18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 1.95 g의 중간체 65 (32%).
실시예 A27
a) 중간체 66 제조
Et3N (1.87 ml, 13.8 mmol) 및 4-플루오로벤조일클로라이드 (873 mg, 5.5 mmol)를 DCM (80 ml) 중의 중간체 58 (1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 4 h 동안 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축시켰다. 수율: 1.5 g의 조 중간체 66 (81%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 67 제조
POCl3 (121 mg, 0.79 mmol)을 DCE (2 ml) 중의 중간체 66 (267 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150 ℃에서 15 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 215 mg의 중간체 67 (84%).
c) 중간체 68 제조
이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (434 mg, 2.58 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (149 mg, 0.129 mmol)를 NaHCO3 수용액 (4 ml) 및 디옥산 (8 ml) 중의 중간체 67 (1.0 g, 2.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 160 ℃에서 10 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, EtOAc를 사용해서 규조토를 통해 여과한 뒤, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.72 g의 중간체 68 (92%).
d) 중간체 69 제조
MeOH (40 ml)를 Pt/C 5% (100 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 중간체 68 (0.75 g, 2.49 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 1 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.55 g의 조 중간체 69 (73%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
e) 중간체 77 제조
사이클로프로필보론산 (86 mg, 1.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.067 mmol)를 NaHCO3 수용액 (3 ml) 및 디옥산 (6 ml) 중의 중간체 67 (260 mg, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 160 ℃에서 10 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, EtOAc를 사용해서 규조토를 통해 여과한 뒤, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.15 g의 중간체 77 (74%).
실시예 A28
a) 중간체 70 제조
4-메틸-1H-이미다졸 (37.2 g, 0.452 mol) 및 K2CO3 (62.5 g, 0.452 mol)을 DMF (800 ml) 중의 3,4-디플루오로니트로벤젠 (60 g, 0.377 mol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 125 ℃에서 4 h 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부었다. 고체를 여과하고, 세척한 다음 (H2O), 건조시켰다. 수율: 60.2 g의 중간체 70 (72%).
b) 중간체 71 제조
MeOH (250 ml)를 Pd/C 10% (5 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (1 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 71 (60.2 g, 272 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 36.5 g의 중간체 71 (70%).
실시예 A29
a) 중간체 72 제조
Et3N (2.65 ml, 19 mmol) 및 3-아미노-4-메틸아미노-2-클로로피리딘 (1500 mg, 9.52 mmol)을 DMF (30 ml) 중의 HBTU (4.51 g, 11.9 mmol) 및 4-클로로-3-메톡시벤조산 (1776 mg, 9.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 70 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. r.m.을 DCM으로 희석하고, 혼합물을 Na2CO3 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 수율: 1.8 g의 조 중간체 72 (58%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 73 제조
POCl3 (1.05 ml, 11.5 mmol)을 DCE (16 ml) 중의 중간체 72 (1.7 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 150 ℃에서 35 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. r.m.을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 90/10). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마한 뒤, DCM에 용해시키고, CS2CO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 400 mg의 중간체 73 (25%).
실시예 A30
a) 중간체 78 제조
MeOH (150 ml)를 Pt/C 5% (1 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (2 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 2-브로모-4-메톡시-6-니트로아닐린 (5 g, 20.2 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 농축시켰다. 수율: 4.33 g의 중간체 78 (99%); 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 79 제조
4-플루오로벤즈알데하이드 (1.17 ml, 11.1 mmol) 및 Na2S2O5 (2.63 g, 13.8 mmol)를 DMA (40 ml) 중의 중간체 78 (2 g, 9.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어, r.m.을 물에 부었더니 고체 침전이 형성되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, DIPE에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율: 2.9 g의 중간체 79 (98%).
c) 중간체 80 제조
광유중 60% NaH 현탁액 (486 mg, 12.1 mmol)을 DMF (15 ml) 중의 중간체 79 (2.6 g, 8.1 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 5 ℃에서 첨가하였다. r.m.을 5 ℃에서 30 분동안 교반한 후, CH3I (1.26 ml, 20.2 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 3 h 동안 교반하고, EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.25 g의 중간체 80 (46%).
실시예 A31
a) 중간체 81 제조
진한 HNO3 (12.5 ml)을 진한 H2SO4 (16 ml) 중의 3,5-디브로모피리딘 N-옥사이드 (4.5 g, 17.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 4 h 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 빙수에 부었다. 침전을 여과하여 모으고 건조시켰다. 수율: 3.1 g의 중간체 81 (58%), 이는 다음 단계에 그대로 사용하였다.
b) 중간체 82 제조
THF 중 메틸아민 2M 용액 (7.15 ml, 14.3 mmol)을 THF (100 ml) 중의 중간체 81 (2.66 g, 8.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 60 ℃에서 2 일동안 교반하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 NaHCO3 수용액으로 분배하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/DCM/MeOH(NH3) 100/0/0 - 0/100/0 - 0/70/30). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.2 g의 중간체 82 (54%; N-옥사이드).
c) 중간체 83 제조
4-플루오로벤즈알데하이드 (252 mg, 2.0 mmol) 및 Na2S2O4 (1.18 g, 6.8 mmol)를 EtOH (6 ml) 중의 중간체 82 (420 mg, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 160 ℃에서 45 분동안 마이크로웨이브 조건하에 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.35 g의 중간체 83 (68%).
실시예 A32
a) 중간체 84 제조
CuI (1.71 g, 8.9 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (1.91 ml, 17.92 mmol)을 DMF (40 ml) 중의 2-아미노-5-요오도피리딘 (5.03 g, 22.4 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2.42 g, 29.1 mmol) 및 Cs2CO3 (14.60 g, 44.81 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 7 h 동안 가열하였다. r.m.을 냉각하고, EtOAc를 첨가한 후, 혼합물을 물로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 5회 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.5 g의 중간체 84 (38%).
b) 중간체 85 제조
중간체 84(3.3 g, 18.8 mmol)를 THF (20 ml)에 용해시키고, Et3N (13.1 ml, 94.2 mmol) 및 아세트산 무수물 (17.8 ml, 188.4 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 65 ℃에서 18 h 동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율: 3.25 g의 중간체 85 (79%).
c) 중간체 86 제조
중간체 85 (10 g, 46.0 mmol)를 DCM (500 ml)에 용해시키고, mCPBA (14.75 g, 59.84 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 18 h 동안 교반하였다. DCM 및 10% NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기상을 분리하여 10% NaHCO3 수용액으로 2회 세척하였다. 수층을 합해 DCM으로 10회 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 수율: 10.1 g의 중간체 86 (94%; N-옥사이드).
d) 중간체 87 제조
중간체 86 (10.1 g, 43.3 mmol)을 아세트산 무수물 (307 ml, 3.25 mol)에 용해시켰다. r.m.을 80 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하였다. 수율: 10.5 g의 조 중간체 87, 이는 다음 단계에 그대로 사용하였다.
e) 중간체 88 제조
중간체 87 (2.5 g, 9.1 mmol) 및 K2CO3 (1.26 g, 9.1 mmol)을 MeOH (30 ml)에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 h 동안 교반하였다. 잔사를 (용매 증발없이) 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 90/10). 생성물 분획을 모으고, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, DIPE로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율: 1 g의 중간체 88 (47%).
f) 중간체 89 제조
중간체 88 (1 g, 4.28 mmol), CH3I (0.4 ml, 6.43 mmol) 및 Ag2CO3 (1.18 g, 4.29 mmol)을 DMF (50 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 규조토를 통해 여과한 후, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/EtOAc, 100/0 - 0/100). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 450 mg의 중간체 89 (42%).
g) 중간체 90 제조
중간체 89 (1.1 g, 4.45 mmol)를 MeOH (120 ml)에 용해시키고, 수중 NaOH 10% (30 ml)를 첨가하였다. r.m.을 80 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 870 mg의 중간체 90 (95%).
실시예 A33
중간체 91 제조
중간체 14 (14 g, 40.75 mmol)를 DCM 및 NH4OH 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 2-메틸-2-프로판올 (750 ml)에 용해시키고, 중간체 45 (8.32 g, 40.75 mmol), Pd2(dba)3 (3.73 g, 4.08 mmol), X-Phos (5.83 g, 12.2 mmol) 및 Cs2CO3 (40 g, 122 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 N2로 퍼징한 후, 16 h 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 뜨거운 채로 여과하고, 여액을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM에 현탁시키고, 생성된 혼합물 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 묽은 NaHCO3 수용액에 이어 물로 연속 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 및 2-프로판올의 혼합물에서 연마하였다. 수율: 4.5 g의 중간체 91 (30%).
실시예 A34
a) 중간체 92 제조
중간체 45 (2.02 g, 9.9 mmol), Pd2(dba)3 (635 mg, 0.7 mmol), X-Phos (992 mg, 2.08 mmol) 및 Cs2CO3 (9.7 g, 29.7 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (100 ml) 중의 중간체 10 (2.29 g, 9.9 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 N2로 퍼징한 후, 16 h 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 뜨거운 채로 여과하고, 여액을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 묽은 NaHCO3 수용액에 이어 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.3 g의 중간체 92 (37%).
b) 중간체 93 제조
AcOH 중의 중간체 92 (354 mg, 1 mmol) 및 철 분말 (223 mg, 4 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한 다음, 여액을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 K2CO3 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 324 mg의 조 중간체 93; 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
실시예 A35
중간체 94 제조
DMA (12 ml) 중의 2-클로로-N-6-디메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (600 mg, 2.98 mmol) 및 중간체 71 (1.14 g, 5.95 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 140 ℃에서 5 h 동안에 이어 160 ℃에서 90 분동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 수율: 528 mg의 중간체 94 (50%).
실시예 A36
a) 중간체 95 제조
크실렌 (40 ml) 중의 2-클로로-N-4,6-디메틸-3,4-피리딘디아민 (2.99 g, 17.4 mmol) 및 우레아 (1.31 g, 21.8 mmol)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. r.m.을 냉각하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고 물로 세척하였다. 고체를 DIPE에서 연마하였다. 수율: 3.15 g의 중간체 95; 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 96 제조
중간체 71 (592 mg, 3.1 mmol), Pd2(dba)3 (334 mg, 0.36 mmol), X-Phos (347 mg, 0.73 mmol) 및 Cs2CO3 (3.56 g, 10.9 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (35 ml) 중의 중간체 95 (1 g, 1.7 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. Pd2(dba)3 (334 mg, 0.36 mmol), X-Phos (347 mg, 0.73 mmol)를 추가하고, r.m.을 100 ℃에서 밤새 더 교반하였다. Pd2(dba)3 (174 mg, 0.18 mmol), X-Phos (167 mg, 0.37 mmol)를 추가하고, r.m.을 100 ℃에서 밤새 더 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 300 mg의 중간체 96 (50%).
c) 중간체 97 제조
POCl3 (10 ml)을 중간체 96 (1.03 g, 2.8 mmol)에 첨가하고, r.m.을 115 ℃에서 24 h 동안 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 635 mg의 조 중간체 97, 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용된다.
실시예 A37
a) 중간체 98 제조
DMF (20 ml) 중의 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (2.45 g, 14.3 mmol), 4-하이드록시메틸-1H-이미다졸 (1.54 g, 15.7 mmol) 및 K2CO3 (3.95 g, 28.6 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 물로 분배하였다. 용해되지 않은 물질을 여과하여 모으고 THF 및 CH3CN의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE/2-프로판올에서 연마하고, 여과한 다음, 건조시켰다. 수율: 1.2 g의 중간체 98, 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
b) 중간체 99 제조
MeOH (100 ml)를 Pd/C 10% (0.5g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, DIPE (2 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 98 (1.2 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 0.56 g의 중간체 99; 이는 다음 반응 단계에 그대로 사용되었다.
실시예 A38
a) 중간체 100 제조
Et3N (6 ml) 중의 중간체 61 (500 mg, 1.29 mmol), 3-메톡시프로핀 (99 mg, 1.4 mmol), PdCl2(PPh3)2 (36 mg, 0.05 mmol) 및 CuI (9 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 20 h 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 수율: 440 mg의 중간체 100 (정량적).
b) 중간체 41 제조
중간체 5 (62 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.03 mmol), X-phos (28 mg, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3 (300 mg, 0.91 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (15 ml) 중의 중간체 100 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 냉각한 뒤, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 수율: 140 mg의 중간체 41 (93%).
B. 화합물 제조
실시예 B1
화합물 1 제조
2-메틸-2-프로판올, 나트륨 염 (0.299 g, 3.1 mmol), BINAP (97 mg, 0.16 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0.1 mmol) 및 중간체 24 (332 mg, 1.24 mmol)를 톨루엔 (10 ml) 중의 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 (250 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2로 5 분간 퍼징하였다. r.m.을 100 ℃에서 밤새 N2 분위기하에 교반, 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 고체를 모으고, 진공중에 건조시켰다. 수율: 0.28 g의 화합물 1 (63%).
실시예 B2
화합물 2 제조
Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) 및 X-Phos (34 mg, 0.06 mmol)를 톨루엔 (5 ml)중의 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 (51 mg, 0.19 mmol), 중간체 26 (40 mg, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3 (97 mg, 0.3 mmol)의 N2 퍼징 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 밤새 N2 분위기하에 가열하였다. 이어, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 30 mg의 화합물 2 (44%).
실시예 B3
화합물 3 제조
2-메틸-2-프로판올, 나트륨 염 (207 mg, 2.15 mmol), BINAP (25 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 0.027 mmol) 및 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 (215 mg, 0.81 mmol)을 톨루엔 (10 ml) 중의 중간체 52 (139 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2로 퍼징하였다. r.m.을 150 ℃에서 1 h 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 67 mg의 화합물 3 (28%).
실시예 B4
화합물 4 제조
중간체 5 (340 mg, 1.66 mmol), Pd2(dba)3 (152 mg, 0.166 mmol), X-Phos (173 mg, 0.366 mmol) 및 Cs2CO3 (1.63 g, 5 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (25 ml) 중의 중간체 12 (508 mg, 1.66 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 2 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 고체를 모으고, 진공중에 건조시켰다. 수율: 0.31 g의 화합물 4 (44%).
실시예 B5
화합물 5 제조
중간체 30 (155 mg, 0.89 mmol), Pd2(dba)3 (71 mg, 0.077 mmol), X-Phos (81 mg, 0.17 mmol) 및 Cs2CO3 (757 mg, 2.32 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 12 (236 mg, 0.77 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 NH4OH 수용액 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.05 g의 화합물 5 (16%).
실시예 B6
화합물 6 제조
중간체 29 (70 mg, 0.4 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol), X-Phos (58 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3 (537 mg, 1.65 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 12 (168 mg, 0.55 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 98/2). 수율: 0.075 g의 화합물 6 (34%).
실시예 B7
화합물 7
1-(4-아미노페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 (130 mg, 0.75 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0.065 mmol), X-Phos (69 mg, 0.144 mmol) 및 Cs2CO3 (641 mg, 1.97 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 12 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 SFC로 추가 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 35% MeOH (+ 0.2% 이소프로필아민), 65% CO2. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 0.052 g의 화합물 7 (20%).
실시예 B8
화합물 8 제조
중간체 2a (93 mg, 0.457 mmol), Pd2(dba)3 (42 mg, 0.046 mmol), X-Phos (58 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (456 mg, 1.4 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 35 (140 mg, 0.457 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 99/1). 잔사를 DIPE 및 CH3CN 한방울로 처리하여 고체를 얻었다. 수율: 0.063 g의 화합물 8 (32%).
실시예 B9
a1) 화합물 212 제조
중간체 2a (2.01 g, 6.17 mmol), Pd2(dba)3 (188 mg, 0.206 mmol), 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]포스핀 (216 mg, 0.453 mmol) 및 Cs2CO3 (1.63 g, 5 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (40 ml) 중의 중간체 40 (840 mg, 1.83 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 96/4). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.685 g의 화합물 212 (70%).
a2) 화합물 9 제조
화합물 212 (660 mg, 1.24 mmol)를 DCM (5 ml) 및 TFA (5 ml)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 6 시간동안 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율: 다음 단계에 그대로 사용되는 430 mg의 화합물 9 (80%). 80 mg을 RP 분취용 HPLC로 추가 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하여 47 mg의 순수한 화합물 9를 수득하였다.
b) 화합물 10 제조
DCM (5 ml) 중의 화합물 9 (65 mg, 0.15 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (16 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. r.m.을 물 (1 ml)로 처리한 후, Isolute® HM-N 필터를 통해 여과하여 건조시켰다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율 41 mg의 화합물 10 (58%).
c) 화합물 11 제조
DCE (1.5 ml) 및 MeOH (1.5 ml) 중의 화합물 9 (70 mg, 0.163 mmol), 포름알데하이드 수용액 (37 중량%, 0.054 ml, 0.65 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (69 mg, 0.325 mmol)를 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 이어, r.m.을 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율 8 mg의 화합물 11 (10%).
실시예 B1O
화합물 12 제조
중간체 2a (123 mg, 0.61 mmol), Pd2(dba)3 (56 mg, 0.061 mmol), X-Phos (63 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3 (592 mg, 1.82 mmol)를 2-메틸-2-프로판올 (15 ml) 중의 중간체 15 (200 mg, 0.61 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율 90 mg의 화합물 12 (33%).
실시예 B11
화합물 13 제조
Cs2CO3 (472 mg, 1.45 mmol), X-Phos (46 mg, 0.097 mmol) 및 Pd2(dba)3 (44 mg, 0.048 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 37 (140 mg, 0.483 mmol) 및 중간체 9 (93 mg, 0.483 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Vydac DenaliC18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율 51 mg의 화합물 13 (24%).
실시예 B12
화합물 14 제조
중간체 31 (113 mg, 0.643 mmol), Cs2CO3 (629 mg, 1.93 mmol), X-Phos (61 mg, 0.129 mmol) 및 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.064 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (10 ml) 중의 중간체 39 (240 mg, 0.643 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH, 100/0 - 98/2). 잔사를 DIPE로 처리하여 고체를 얻었다. 수율: 0.2 g의 화합물 14 (66%).
실시예 B13
화합물 15 제조
중간체 45 (232 mg, 0.819 mmol), Cs2CO3 (801 mg, 2.46 mmol), X-Phos (86 mg, 0.18 mmol) 및 Pd2(dba)3 (75 mg, 0.082 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (15 ml) 중의 중간체 12 (250 mg, 0.819 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/ CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율 45 mg의 화합물 15 (13%).
실시예 B14
화합물 16 제조
중간체 2a (0.178 g, 0.875 mmol), Pd2(dba)3 (0.053 g, 0.058 mmol), X-Phos (0.061 g, 0.128 mmol) 및 Cs2CO3 (0.570 g, 1.75 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 47 (0.18 g, 0.583 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어 H2O를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: (물중 0.5% NH4Ac 용액 + 10% CH3CN, MeOH]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 0.072 g의 화합물 16 (28.6%).
실시예 B15
화합물 17 제조
중간체 2a (0.123 g, 0.607 mmol), Pd2(dba)3 (0.028 g, 0.030 mmol), X-Phos (0.032 g, 0.067 mmol) 및 Cs2CO3 (0.296 g, 0.91 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 49 (0.085 g, 0.303 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 110 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어 H2O를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: (물중 0.25% NH4CO3 용액, MeOH). 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 0.015 g의 화합물 17 (12%).
실시예 B16
화합물 18 제조
중간체 2a (0.160 g, 0.787 mmol), Pd2(dba)3 (0.036 g, 0.039 mmol), X-Phos (0.041 g, 0.086 mmol) 및 Cs2CO3 (0.384 g, 1.18 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (5 ml) 중의 중간체 51 (0.1 g, 0.394 mmol) 의 용액에 첨가하고, r.m.을 110 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어 H2O를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 수율: 0.110 g의 화합물 18 (71%).
실시예 B17
a) 화합물 46 제조
중간체 2a (0.244 g, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.092 g, 0.1 mmol), BINAP (0.093 g, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3 (0.977 g, 3 mmol)을 DMF (15 ml) 중의 중간체 54 (0.377 g, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 150 ℃에서 5 h 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: (물중 0.25% NH4CO3 용액, MeOH/CH3CN). 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 0.155 g의 화합물 46 (31%).
b) 화합물 45 제조
MeOH (50 ml)를 Pd/C 10% (20 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 화합물 46 (143 mg, 0.286 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 1 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 DIPE/2-프로판올로 처리하여 고체를 얻었다. 이를 RP 분취용 HPLC로 추가 정제하였다 [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH/CH3CN]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 41 mg의 화합물 45 (35%).
실시예 B18
화합물 106 제조
중간체 45 (81 mg, 0.40 mmol), Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol), X-Phos (46 mg, 0.096 mmol) 및 Pd2(dba)3 (30 mg, 0.032 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (10 ml) 중의 중간체 56 (140 mg, 0.40 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 3 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 96/4). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조시켰다. 수율 120 mg의 화합물 106 (63%).
실시예 B19
화합물 107 제조
중간체 5 (118 mg, 0.58 mmol), Cs2CO3 (709 mg, 2.18 mmol), X-Phos (69 mg, 0.145 mmol) 및 Pd2(dba)3 (66 mg, 0.073 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (8 ml) 중의 중간체 56 (200 mg, 0.66 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 수율 186 mg의 화합물 107 (60%).
실시예 B20
a) 화합물 108 제조
중간체 71 (1.2 g, 6.3 mmol), Cs2CO3 (7.22 g, 22.2 mmol), X-Phos (704 mg, 1.48 mmol) 및 Pd2(dba)3 (677 mg, 0.74 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (50 ml) 중의 중간체 65 (2.32 g, 7.39 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 수율 1.96 g의 화합물 108 (62%).
b) 화합물 108 제조, 대체 방법
중간체 71 (6.24 g, 32.6 mmol) 및 메탄설폰산 (10.5 g, 109 mmol)을 2-프로판올 (88 ml) 중의 중간체 65 (10 g, 36.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 90 ℃에서 36 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 서서히 냉각하고, 생성된 침전을 여과하여 수집하였다. 고체를 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 수율 11.2 g의 화합물 108 (85%).
실시예 B21
a) 화합물 109 제조
중간체 5 (195 mg, 0.96 mmol), Cs2CO3 (1.1 g, 3.38 mmol), X-Phos (107 mg, 0.23 mmol) 및 Pd2(dba)3 (103 mg, 0.11 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (15 ml) 중의 중간체 62 (340 mg, 1.13 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 수율 310 mg의 화합물 109 (59%).
b) 화합물 110 제조
MeOH (40 ml)를 Pt/C 5% (100 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 화합물 109 (310 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 1 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 디에틸에테르에서 연마하였다. 수율: 250 mg의 화합물 110.
실시예 B22
화합물 111 제조
중간체 45 (118 mg, 0.58 mmol), Cs2CO3 (709 mg, 2.18 mmol), X-Phos (69 mg, 0.145 mmol) 및 Pd2(dba)3 (66 mg, 0.073 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (8 ml) 중의 중간체 63 (200 mg, 0.66 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 수율 166 mg의 화합물 111 (53%).
실시예 B23
화합물 112 제조
중간체 71 (187 mg, 0.98 mmol), Cs2CO3 (957 mg, 2.94 mmol), X-Phos (93 mg, 0.196 mmol) 및 Pd2(dba)3 (89 mg, 0.098 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (10 ml) 중의 중간체 64 (270 mg, 0.98 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE/CH3CN에서 연마하였다. 수율 37 mg의 화합물 112 (9%).
실시예 B24
화합물 113 제조
중간체 5 (55 mg, 0.27 mmol), Cs2CO3 (284 mg, 0.87 mmol), X-Phos (28 mg, 0.058 mmol) 및 Pd2(dba)3 (26 mg, 0.029 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (10 ml) 중의 중간체 64 (80 mg, 0.29 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: (물중 0.25% NH4CO3 용액, MeOH/CH3CN). 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 수율: 27 mg의 화합물 113 (21%).
실시예 B25
화합물 114 제조
중간체 5 (139 mg, 0.68 mmol), Cs2CO3 (635 mg, 1.95 mmol), X-Phos (68 mg, 0.143 mmol) 및 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.065 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (10 ml) 중의 중간체 73 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 75 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 수율 70 mg의 화합물 114 (22%).
실시예 B26
화합물 174 제조
3-아세트아미도페닐보론산 (134 mg, 0.75 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol)를 디옥산 (10 ml) 및 DMF (2.5 ml) 중의 중간체 91 (184 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 밀폐 용기에서 140 ℃로 20 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 냉각시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 최소량의 DCM에 용해시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율 158 mg의 화합물 174 (64%).
실시예 B27
화합물 184 제조
4-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (127 mg, 0.75 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol)를 디옥산 (10 ml) 및 DMF (2.5 ml) 중의 중간체 91 (184 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 밀폐 용기에서 140 ℃로 20 h 동안 교반, 가열하였다. r.m.을 냉각시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 최소량의 DCM에 용해시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 RP 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: 구배 [(물중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH]]. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 잔사를 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고, 2-프로판올중 6N HCl 용액으로 처리하였다. 생성된 침전을 여과하여 모으고 건조시켰다. 수율: HCl 염 (.2HCl·H2O)으로서 168 mg의 화합물 184 (61%).
실시예 B28
화합물 133 제조
Na2S2O5 (0.4 g, 2.11 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (243 mg, 1.2 mmol)를 DMA (10 ml) 중의 중간체 93 (324 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 96/4). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 수율: 110 mg의 화합물 133 (22%).
실시예 B29
화합물 141 제조
3-아세트아미도페닐보론산 (46 mg, 0.26 mmol), K2CO3 (89 mg, 0.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol)를 디옥산 (3.2 ml) 및 DMF (0.8 ml) 중의 중간체 97 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 150 ℃에서 20 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. 3-아세트아미도페닐-보론산 (23 mg), Pd(PPh3)4 (19 mg) 및 DMF (0.5 ml)를 추가하고, r.m.을 150 ℃에서 20 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반, 가열하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하고, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 농축하였다. 수율: 50 mg의 화합물 141 (50%).
실시예 B30
화합물 154 제조
THF 중 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 (1.6 ml, 3.2 mmol)을 -40 ℃에서 THF (35 ml) 중의 화합물 108 (460 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 -40 ℃에서 1 h 동안 교반한 뒤, THF (5 ml) 중의 I2 (271 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.로 가온한 뒤, DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 100 mg의 화합물 108을 사용하여 반응을 반복하였다. 두 반응으로부터 수득한 조 잔사를 합해 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3), 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축시켰다. 수율: 52 mg의 화합물 154 (7%).
실시예 B31
화합물 119 제조
SOCl2 (62 mg, 0.52 mmol)를 DCM (5 ml) 중의 화합물 118 (실시예 B4에 따라 중간체 99 및 중간체 12로부터 제조됨) (80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 1 h 동안 교반한 뒤, MeOH (10 ml)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반한 후, DCM (100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: (물중 0.25% NH4CO3 용액, MeOH). 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 26 mg의 화합물 119 (33%).
실시예 B32
화합물 208 제조
THF (40 ml) 중의 중간체 41 (140 mg, 0.28 mmol) 및 라니 니켈(Raney nickel) (20 mg)의 혼합물을 r.t.에서 H2 (대기압) 하에 교반하였다. H2 (2 eq) 흡수후, 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: (물중 0.25% NH4CO3 용액, MeOH)]. 생성물 분획을 수집하여 진공중에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 추가 정제하였다 [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, I.D. 5 cm); 이동상: (물중 0.25% NH4CO3 용액, CH3CN)]. 생성물 분획을 모으고, 감압하에 농축하였다. 수율: 14 mg의 화합물 208 (10%).
실시예 B33
화합물 187 제조
2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데하이드 (189 mg, 0.98 mmol) 및 Na2S2O4 (427 mg, 2.46 mmol)를 EtOH (15 ml) 중의 중간체 92 (290 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 160 ℃에서 45 분동안 마이크로웨이브 조건하에 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, EtOAc로 용출시키면서 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올 및 DIPE에 용해시키고, 2-프로판올중 6N HCl 용액으로 처리하였다. 생성된 침전을 여과하여 모으고 건조시켰다. 수율: HCl 염 (.2HCl·H2O)으로서 86 mg의 화합물 187 (18%).
표 1a, 1b, 1c 및 1d의 화합물 1 내지 212가 상기 실시예 중 하나와 유사하게 제조되었다. 염 형태가 표기되지 않은 경우, 화합물은 유리 염기로서 수득된 것이다. 'Co. No.'는 화합물 번호를 나타낸다. 'Pr.'은 화합물이 그 프로토콜에 따라 합성된 실시예 번호를 나타낸다. B1*은 화합물이 B1에 기술된 프로토콜에 따라 합성되었음을 의미하나, 단 B1에 예시된 바와 같이, 화학식 (II-b)의 중간체를 (III-b)과 반응시키는 대신, 화학식 (II-a)의 중간체를 화학식 (III-a)의 중간체와 반응시켰다.
화합물 165, 167,168, 170-172, 176-187 및 190은 HCl 염 형태 (.2HCl·H2O)로 수득되었다. 화합물 166은 HCl 염 형태 (.1.5 HCl .1.4H2O)로 수득되었다. 화합물 210 및 211은 HCl 염 형태 (.2HCl)로 수득되었다. 화합물 209는 메실레이트 (.2CH3SO3H)로 수득되었다. 표 1b에서 다른 모든 화합물들은 유리 염기로서 수득되었다.
표 1c (표 1c의 모든 화합물은 유리 염기로서 수득되었다)
분석 파트
LCMS
일반적인 방법 A
LC 측정은 하기 각 방법에 명시되어 있는 바와 같은 바이너리 펌프, 샘플 오가나이저, 칼럼 히터 (55 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3.5 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 B
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐, UV 검출기 및 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 쿼드로폴 온도는 100 ℃로 유지하고 탈용매화 온도는 300 ℃이었다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Agilent Chemstation 데이타 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 C
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 쿼터너리 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐 (달리 표시되지 않는 한, 40 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.
LCMS 방법 1
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O 중 25 mM NH4OAc/CH3CN 95/5; 이동상 B: CH3CN)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 2
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 BEH C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5; 이동상 B: MeOH)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.2분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 3
일반적인 방법 B 외에: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ C18 칼럼 (4.6 x 50 mm) 상에서 2.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 사용되는 구배는 4.80 분에 95% 물 및 5% CH3CN 부터 95% CH3CN이며, 1.20분간 유지한다. 질량 스펙트럼은 100 내지 1400회를 스캔하여 얻었다. 주입 용적은 10 ㎕이다. 칼럼 온도는 35 ℃이다.
LCMS 방법 4
일반적인 방법 C 외에: 칼럼 히터는 60 ℃로 설정한다. 역상 HPLC는 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 50% B 및 50% C, 0.5분에 100% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형화시킨다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 5
일반적인 방법 C 외에: 칼럼 히터는 45 ℃로 설정한다. 역상 HPLC는 Atlantis C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 70% MeOH + 30% H2O; 이동상 B: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5)을 사용하여 9분에 100% B 부터 5% B + 95% A의 구배 조건을 사용하여 진행하고 이들 조건을 3분간 유지한다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 6
일반적인 방법 C 외에: 역상 HPLC는 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 1% A, 49% B 및 50% C, 1분에 1% A 및 99% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형화시킨다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 7
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 브릿지된 BEH C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H2O 중 25 mM NH4OAc/CH3CN 95/5; 이동상 B: CH3CN)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 30V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이다.
LCMS 방법 8
일반적인 방법 C 외에: 역상 HPLC는 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 1% A, 49% B 및 50% C, 0.5분에 1% A 및 99% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행한다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
융점
다수 화합물에 대해, 융점 (m.p.)을 DSC823e (Mettler-Toledo)로 측정하였다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 400 ℃이다. 수치는 피크값이다.
분석 측정 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2: 체류 시간 (Rt; 분), [M+H]+ 피크 (양자화된 분자), LCMS 방법 및 m.p. (융점, ℃). (n.d.는 측정되지 않았음을 의미한다)
화합물 137 번의 경우에는 [M-H]- 피크가 검출되었다: Rt 5.98; [M-H]- 415; LCMS 방법 5; 융점: 225.6 ℃.
1H NMR
다수 화합물에 대해서, 1H NMR 스펙트럼을, 각각 360, 400 및 600 MHz로 작동하는 표준 펄스 시퀀스의 Bruker DPX-360, Bruker DPX-400 또는 Bruker Avance 600 분광계 상에서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 용매로 사용하여 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 ppm으로 보고되었으며, 여기서 TMS는 내부 표준으로 사용된다.
약리학
A) γ-세크레타제 조절 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크리닝
A1) 방법 1
1% 비-필수 아미노산이 보충된 5% 혈청/Fe를 함유하는, Gibco에서 공급되는 (cat.no. 31330-38) 듈베코 변형 이글 배지/영양제 혼합물 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)에서 증식시킨, APP 695-야생형을 보유한 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 거의 컨플루언시(confluency)에 이르도록 증식시켰다.
문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67]에 기재된 바와 같은 검정법을 이용하여 스크리닝을 수행하였다. 간략하면, 세포를 화합물 첨가 1일 전에 96-웰 플레이트에 약 105 세포/㎖로 플레이팅시킨다. 화합물을 1% 글루타민 (Invtrogen, 25030-024)이 보충된 Ultraculture (Lonza, BE12-725F) 중의 세포에 18 시간동안 첨가한다. 2개의 샌드위치 ELISA로 Aβ42 및 Aβtotal에 대해 배지를 검정한다. 화합물의 독성은 WST-1 세포 증식 시약 (Roche, 1 644 807)으로 제조업자의 지침에 따라서 검정한다.
세포 상등액 중 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 상업적으로 입수가능한 효소-결합-면역흡착측정법(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay, ELISA) 키트를 사용한다 (Innotest® β-아밀로이드(1-42), Innogenetics N.V., Ghent, Belgium). Aβ42 ELISA는 필히 제조업자의 프로토콜에 따라서 수행한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도 8000 내지 3.9 pg/㎖로 폴리프로필렌 에펜도르프에서 준비한다 (1/2 희석 단계). 샘플, 표준물질 및 블랭크 (100 ㎕)를 키트에 공급된 항-Aβ42-코팅 플레이트에 가한다(캡쳐 항체는 항원의 C-종결 말단을 선택적으로 인식한다). 플레이트를 25 ℃에서 3 시간동안 배양하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 선택적 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 3D6)를 가하고 최소 1 시간동안 배양하여 항체-아밀로이드-항체 복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 30 분 경과 후, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)/퍼옥사이드 혼합물을 가하여 기질을 착색 산물로 전환시킨다. 황산 (0.9N)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 450 nm 필터가 장착되어 있는 ELISA-판독기를 사용하여 광도측정법으로 색상 강도를 측정한다.
세포 상등액 중 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, 샘플 및 표준물질을 6E10-코팅 플레이트에 가한다. 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 선택적인 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 4G8)를 가하고 최소 1 시간동안 배양하여 항체-아밀로이드-항체-복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 30 분 경과 후, 제조업자의 지침에 따라서 Quanta Blu 형광발생 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, II)을 가한다.
표 3a에 보고된 값을 얻기 위하여, S자 모양(sigmoidal)의 용량 반응 곡선을 컴퓨터화된 커브-피팅법으로 분석하고, 저해 퍼센트를 화합물 농도에 대해 플로팅한다. XLfit 중 4-변수 방정식 (모델 205)을 이용하여 IC50을 결정한다. 곡선의 상부와 하부는 각각 100과 0에 고정시키고, 기울기는 1로 고정한다. IC50은 생물학적 효과를 50% 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 나타낸다 (여기서는, Aβ 펩티드 수준을 50% 감소시키는 농도이다).
IC50 값을 표 3a에 나타낸다:
표 3b에 보고된 값을 얻기 위하여, 데이타를 시험 화합물 부재시 측정한 아밀로이드 베타 42의 최대량의 퍼센트로 계산한다. S자 모양의 용량 반응 곡선을 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 분석하고, 대조군의 퍼센트를 화합물의 로그 농도에 대해 플로팅한다. 4-변수 방정식을 이용하여 IC50을 결정한다. 표 3b에 보고된 값은 평균 IC50 값이다.
IC50 값을 표 3b에 나타낸다:
A2) 방법 2
1% 비-필수 아미노산, 1-글루타민 2 mM, Hepes 15 mM, 페니실린 50 U/㎖ (단위/㎖) 엔 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보충된 5% 혈청/Fe를 함유하는 Invitrogen에 의해 공급되는 (cat.no. 10371-029) 듈베코 변형 이글 배지/영양제 혼합물 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)에서 증식시킨, APP 695-야생형을 보유한 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 거의 컨플루언시에 이르도록 증식시켰다.
문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67]에 기재된 바와 같은 검정법을 개량하여 스크리닝을 수행한다. 간략하면, 세포를 1% 글루타민 (Invitrogen, 25030-024), 1% 비-필수 아미노산 (NEAA), 페니실린 50 U/㎖ 엔 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보충된 Ultraculture (Lonza, BE12-725F)에서 384-웰 플레이트에 약 104 세포/㎖로 상이한 시험 농도의 시험 화합물의 존재하에 플레이팅한다. 세포/화합물 혼합물을 37 ℃, 5% CO2에서 밤새 배양한다. 다음날, 배지를 두 샌드위치 면역검정법으로 Aβ42 및 Aβtotal에 대해 검정한다.
Aβtotal 및 Aβ42 농도를 세포 상등액에서 아팔리사 기술(Aphalisa technology) (Perkin Elmer)을 사용하여 정량한다. 아팔리사는 스트렙타비딘 코팅 도너 비드에 부착된 바이오티닐화된 항체 및 수용체 비드에 접합된 항체를 사용하는 샌드위치 검정법이다. 항원 존재시, 비드는 밀접해 진다. 도너 비드의 여기로 단독 산소 분자가 방출되게 되고 이에 따라서 수용체 비드에서 에너지 전달 캐스케이드 유발로 광 방출이 일어난다. 세포 상등액 중 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, Aβ42의 C-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/cAβ42/26)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 N-말단에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (JRF/AβN/25)를 사용하여 상기 수용체 비드와 반응시킨다. 세포 상등액 중 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, Aβ의 N-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/AβN/25)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 중간 영역에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (바이오티닐화된 4G8)를 사용하여 상기 도너 비드와 반응시킨다.
표 3c에 보고된 값을 얻기 위하여, 데이타를 시험 화합물 부재시 측정한 아밀로이드 베타 42의 최대량의 퍼센트로 계산한다. S자 모양의 용량 반응 곡선을 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 분석하고, 대조군의 퍼센트를 화합물의 로그 농도에 대해 플로팅한다. 4-변수 방정식을 이용하여 IC50을 결정한다.
IC50 값을 표 3c에 나타낸다:
B) 생체내 효과 입증
B1) 방법 1
본 발명의 Aβ42 저하제는 인간과 같은 포유동물에서 AD를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 마우스, 래트 또는 기니피그가 예시되나 이들에만 한정되지 않는 동물 모델에서 효과를 입증하는데 사용될 수 있다. 포유동물은 AD로 진단되지 않았거나, AD에 대한 유전적 소질을 가지지 않았으나, AD에 걸린 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 유전자이식된 것일 수 있다.
Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 임의적 용량으로 투여될 수 있다.
Aβ42 저하제의 급성 투여가 생체내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 비-유전자이식 설치류, 예를 들면, 마우스 또는 래트를 사용하였다. 별법으로, "스웨디시(Swedish)" 변이체를 함유하는 APP695를 발현하는, 2 내지 3 월령의 Tg2576 마우스가 사용될 수 있거나, Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Belgium)과 그의 동료들에 의해 개발된, 인간 아밀로이드 전구 단백질 [V7171]의 임상적 돌연변이체 (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483)를 뉴런-특이적으로 발현하는, 유전자이식 마우스 모델이 사용될 수 있다. 어린 유전자이식 마우스의 뇌에는 Aβ 수준이 높지만, Aβ가 검출가능할 정도로 침착되지는 않는다. 대략 6 내지 8 월령에서는, 유전자이식 마우스의 뇌에 β-아밀로이드 (Aβ)가 자발적이고 급진적으로 축적되기 시작하여, 마침내 해마이행부, 해마 및 피질 내에 아밀로이드 플라크 (plaque)가 생성된다. Aβ42 저하제로 처리된 동물을 비처리 또는 비히클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어, ELISA를 사용하여 정량할 수 있다. 처리 기간을 수시간 에서 수일로 변화시키고, 일단 효과 개시 기간이 확정되면, Aβ42 저하 결과에 기초해 조정한다.
생체내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜이 제시되지만, 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 수 많은 변형방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 수중 20%의 Captisol® (β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린에서 제제화한다. Aβ42 저하제를 밤새 굶긴 동물에 단일 경구 투여 또는 적합한 투여 경로로 투여한다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석한다.
단두하고 방혈시켜 혈액을 EDTA-처리된 수집관에 모은다. 혈액을 4 ℃에서 10 분간 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중 분석을 위하여 급냉동시킨다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거한다. 소뇌를 제거하여 좌 및 우측 반구로 분리한다. 좌측 반구는 시험 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18 ℃에서 보관한다. 우측 반구는 인산염-완충 염수 (PBS) 완충액으로 세정하여 드라이 아이스상에서 급냉동시켜 생화학적 분석을 위하여 균질화시킬 때까지 -80 ℃에서 보관한다.
마우스의 뇌를 예를 들어, 뇌 0.158 g에 대해 조직 1 그램 당 10 배 용적의 4% DEA (디에틸아민)/50 mM NaCl pH 10 (비-유전자이식 동물용) 또는 트리스 완충 염수 (TBS) 중 0.1% 3-[(3-콜라미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트 (CHAPS)(프로테아제 저해제 (Roche-11873580001 또는 04693159001) 함유) (유전자이식 동물용)에 재현탁시키고, 0.4% DEA 1.58 ㎖를 가한다. 모든 샘플을 얼음상에서 20% 출력 (펄스 모드)으로 30 초간 초음파처리한다. 균질물을 221,300 x g으로 50 분간 원심분리시킨다. 이어서, 생성된 고속 상등물을 새로운 시험관으로 옮기고, 다음 단계 전에 임의로 추가 정제한다. 상기 상등액의 일부를 10% 0.5M Tris-HCl로 중성화시키고 이를 사용하여 Aβtotal을 정량한다.
수득한 상등액을 후속 Aβ 검출 전에, Water Oasis HLB 역상 칼럼 (Waters Corp., Milford, MA)으로 정제하여 비-특이적 면역반응성 물질을 뇌 분해물로부터 제거한다. 진공 매니폴드를 사용하여 모든 용액을 대략 분당 1 ㎖의 속도로 칼럼에 통과시켜 공정중에 진공압을 대응되게 조정한다. 칼럼을 H2O 1 ㎖로 평형화시키기 전에, 100% MeOH 1 ㎖로 예비컨디셔닝시킨다. 비-중화 뇌 분해물을 칼럼에 로딩한다. 로딩 샘플을 5% MeOH 1 ㎖로 1차 세척하고, 30% MeOH 1 ㎖로 2차 세척하여, 총 2회 세척한다. 마지막으로, 2% NH4OH를 함유하는 90% MeOH의 용액을 사용하여 Aβ를 칼럼으로부터 100 x 30 mm 유리관으로 용출시킨다. 이어서 용출물을 1.5 ㎖ 관으로 옮기고, 고열처리 속도-진공 농축기에서 약 1.5 내지 2 시간동안 70 ℃에서 농축시킨다. 이어, 농축된 Aβ를 제조업자의 권장사항에 따라서 첨가된 프로테아제 저해제와 함께 UltraCULTURE 범용 무혈청 배지 (Cambrex Corp., Walkersville, MD)에 재현탁시킨다.
뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 상업적으로 입수가능한 효소-결합-면역흡착측정법 (ELISA) 키트를 사용한다 (예, Innotest® β-아밀로이드(1-42), Innogenetics N.V., Ghent, Belgium). 키트가 제공된 플레이트만을 사용하여 Aβ42 ELISA를 수행한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도 범위 25000 내지 1.5 pg/㎖로, Ultraculture 중의 1.5 ㎖ 에펜도르프 시험관에 준비한다. 샘플, 표준물질 및 블랭크 (60 ㎕)를 항-Aβ42-코팅 플레이트 (캡쳐 항체는 항원의 C-종결 말단을 선택적으로 인식한다)에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 선택적인 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 검출 항체, 예를 들어, 바이오티닐화된 4G8 (Covance Research Products, Dedham, MA))를 가하고 최소 1 시간 배양하여 항체-아밀로이드-항체-복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가한 다음, 50 분 경과 후 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질을 가한다 (Pierce Corp., Rockford, Il). 30 분동안 5 분 마다 키네틱을 판독한다 (여기 320/방출 420). 뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, 샘플 및 표준물질을 JRF/rAβ/2-코팅 플레이트에 가한다. 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 이어서, ELISA를 Aβ42 검출과 동일한 방식으로 수행한다.
상기 모델에서는, 비처리 동물과 비교하여 Aβ42를 적어도 20% 저하시키는 것이 유리하다.
결과를 표 4a에 나타낸다:
B2) 방법 2
본 발명의 Aβ42 저하제는 인간과 같은 포유동물에서 AD를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 마우스, 래트 또는 기니피그가 예시되나 이들에만 한정되지 않는 동물 모델에서 효과를 입증하는데 사용될 수 있다. 포유동물은 AD로 진단되지 않았거나, AD에 대한 유전적 소질을 가지지 않았으나, AD에 걸린 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 유전자이식된 것일 수 있다.
Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 임의적 용량으로 투여될 수 있다.
Aβ42 저하제의 급성 투여가 생체내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 비-유전자이식 설치류, 예를 들면, 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ42 저하제로 처리된 동물을 비처리 또는 비히클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어, ELISA를 사용하여 정량할 수 있다. 처리 기간을 수시간 에서 수일로 변화시키고, 일단 효과 개시 기간이 확정되면, Aβ42 저하 결과에 기초해 조정한다.
생체내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜이 제시되지만, 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 수 많은 변형방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 수중 20%의 Captisol® (β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린에서 제제화한다. Aβ42 저하제를 밤새 굶긴 동물에 단일 경구 투여 또는 적합한 투여 경로로 투여한다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석한다.
단두하고 방혈시켜 혈액을 EDTA-처리된 수집관에 모은다. 혈액을 4 ℃에서 10 분간 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중 분석을 위하여 급냉동시킨다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거한다. 소뇌를 제거하여 좌 및 우측 반구로 분리한다. 좌측 반구는 시험 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18 ℃에서 보관한다. 우측 반구는 인산염-완충 염수 (PBS) 완충액으로 세정하여 드라이 아이스상에서 급냉동시켜 생화학적 분석을 위하여 균질화시킬 때까지 -80 ℃에서 보관한다.
비-유전자이식 동물로부터 얻은 마우스의 뇌를 예를 들어, 뇌 0.158 g에 대해 조직 1 그램 당 8 배 용적의 4% DEA (디에틸아민)/50 mM NaCl(프로테아제 저해제 (Roche-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁시키고, 0.4% DEA 1.264 ㎖를 가한다. 모든 샘플을 분해 매트릭스 D (MPBio #6913-100)를 사용하여 FastPrep-24 시스템 (MP Biomedicals)에서 6 m/s로 20 초간 균질화한다. 균질물을 221,300 x g으로 50 분간 원심분리시킨다. 이어서, 생성된 고속 상등물을 새로운 에펜도르프 관으로 옮긴다. 상기 상등액의 9부를 0.5M Tris-HCl(pH 6.8) 1부로 중성화시키고 이를 사용하여 Aβtotal 및 Aβ42를 정량한다.
뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβtotal 및 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 효소-결합-면역흡착측정법을 사용한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도 범위 10000 내지 0.3 pg/㎖로, Ultraculture 중의 1.5 ㎖ 에펜도르프 시험관에 준비한다. 샘플 및 표준물질을 Aβ42 검출을 위해 HRPO-표지된 N-말단 항체 및 Aβtotal 검출을 위해 바이오티닐화 미드-도메인 항체 4G8과 공배양한다. 이어, 접합체/샘플 또는 접합체/표준물질 혼합물 50 μl를 항체-코팅 플레이트 (캡쳐 항체는 Aβ42 검출의 경우 Aβ42의 C-종결 말단, 항체 JRF/cAβ42/26 및 Aβtotal 검출의 경우에는 Aβ의 N-말단, 항체 JRF/rAβ/2를 선택적으로 인식한다)에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가하여 Aβ42 정량을 위한 ELISA를 마쳤다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
Aβtotal 검출을 위해, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 60 분후 추가의 세척 단계를 행하고, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가한다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
상기 모델에서는, 비처리 동물과 비교하여 Aβ42를 적어도 20% 저하시키는 것이 유리하다.
결과를 표 4b에 나타낸다:
C) 노치-처리 활성에 대한 γ-세크레타제-복합체 효과
노치 무세포 검정법
노치 막 도메인(Notch transmembrane domain)을 감마 세크레타제로 절단하여 노치 세포내 C-말단 도메인 (NICD)을 방출한다. 노치는 발달 과정에 중요한 역할을 하는 신호전달 단백질이며, 따라서 γ-세크레타제-복합체의 노치-처리 활성에 효과를 보이지 않는 화합물이 바람직하다.
NICD 생산에 대한 화합물 효과를 조사하기 위하여, 재조합 노치 기질 (N99)을 제조하였다. 마우스 노치 단편 (V1711-E 1809), N-말단 메티오닌 및 C-말단 FLAG 서열 (DYDDDDK)로 구성된 노치 기질을 대장균(E. coli)에서 발현시키고, 항-FLAG M2 친화성 매트릭스를 함유한 칼럼상에서 정제하였다.
전형적인 노치 무세포 검정법은 0.3-0.5 μM 노치 기질, 농축 감마 세크레타제 제제 및 1 μM의 시험 화합물 (본 발명의 화합물 8, 15 및 92)로 이루어진다. 대조군은 (2S)-N-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-L-알라닐-2-페닐-글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 (DAPT) 또는 (2S)-2-하이드록시-3-메틸-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[[(1S)-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-2-옥소-1H-3-벤즈아제핀-1-일]아미노]에틸]-부탄아미드 (Semagacestat)와 같은 감마 세크레타제 저해제 (GSI) 및 DMSO를 포함하며, DMSO의 최종 농도는 1%이다. 재조합 노치 기질을 17 μM DTT (1,4-디티오스레이톨) 및 0.02% SDS (소듐 도데실 설페이트)로 예비처리하고, 65 ℃에서 10 분동안 가열하였다. 기질, 감마 세크레타제 및 화합물/DMSO의 혼합물을 37 ℃에서 6 내지 22 시간(h)동안 배양하였다. 6 시간 배양이면 NICD를 최대량 생산하는데 충분하며, 절단 산물은 추가의 16 h동안 안정하게 남아 있는다. 반응 산물을 SDS PAGE (소듐 도데실 설페이트 - 폴리 아크릴아미드 겔 전기이동) 및 웨스턴 블롯팅 처리한다. 블롯을 항-Flag M2 항체에 이어 LI-COR 적외선 이차 항체로 프로빙한 후, 오디세이 적외선 영상화 시스템(Odyssey Infrared Imaging System; LI-COR® Biosciences)으로 분석한다.
무세포 노치 검정법에서는 시험 화합물 (본 발명의 화합물 8, 15, 92, 108, 114 및 130)이 감마 세크레타제에 의한 C99 절단을 저해하지 못한 반면, 대조 GSI (DAPT 또는 세마가세스타트)에 의해 NICD 생산이 봉쇄되었다. 따라서, 본 발명의 화합물 8, 15, 92, 108, 114 및 130은 γ-세크레타제-복합체의 노치-처리 활성 (NICD 생산)에 효과를 보이지 않았다.
노치 세포-기반 검정법
노치 세포-기반 검정법은 공배양 시스템에서 노치와 그의 리간드의 상호작용을 기반으로 하고, NICD 생산을 조사하는데 이중 글로 루시퍼라제 분석 시스템 (Dua1-Glo Luciferase Assay System (Promega))을 이용한다. 각각 전장 마우스 노치2 및 델타를 발현하기 위한 안정한 두 세포주, N2-CHO 및 DL-CHO를 확립하였다. 마우스 노치를 발현하는 세포를 또한 반딧불이 및 레닐라 루시퍼라제를 발현하도록 두 플라스미드, pTP1-Luc 및 pCMV-RLuc로 형질감염시켰다. 반딧불이 루시퍼라제 발현을 NICD 활성화에 반응하는 TP1 프로모터 조절하에 두었다. 레닐라 루시퍼라제를 발현을 유도하는 CMV 프로모터는 NICD 활성화에 반응하지 않았으며, 따라서 형질감염 효과 및 화합물 독성 조절을 위해 사용하였다.
N2-CHO 세포를 형질감염 하루전에 24-웰 플레이트에 1×1O5/웰로 시딩하였다. 이튿날, 세포를 3 μg/웰 pTP1-Luc (반딧불이 루시퍼라제 발현) 및 0.3 ng/웰 pCMV-RLuc (레닐라 루시퍼라제 발현)로 이중 형질감염시켰다. 6 h 배양후, 형질감염된 N2-CHO 세포를 세척하고, DL-CHO 세포 (2×105 세포/웰)를 첨가하였다.
화합물을 DL-CHO 세포 현탁물과 5 점 곡선에서 예비혼합하였다. 전형적으로, 화합물 처리는 DMSO에서 일련의 1:10 희석 (3 μM - 0.3 nM)으로 중복 수행된다. 주어진 배양에 있어서 DMSO의 최종 농도는 1% 이었다. 대조군은 각각 GSI 또는 DMSO로만 처리된 비-형질감염 세포 및 형질감염 세포를 포함한다. 루시퍼라제 분석은 16 h 공배양 및 화합물 처리후 수행하였다.
루시퍼라제 분석은 제조업자의 지시에 따라 수행하였다. 간략하면, 세포를PBS (인산염 완충 염수)로 세척한 뒤, 수동용 용해 완충액 (Promega)으로 용해시키고, 실온에서 20 분동안 배양하였다. 용해물을 듀얼-글로 루시퍼라제 시약과 혼합하고, EnVision 2101 멀티라벨 판독기에서 발광 신호를 판독하여 반딧불이 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 이어, Dual-Glo Stop & Glo 시약을 각 웰에 가하고, 레닐라 루시퍼라제 신호를 측정하였다.
노치 세포-기반 검정 결과는 무세포 NICD 검정 결과와 일치하였다. 루시퍼라제 분석 판독에 기초해, 노치 세포-기반 검정으로부터의 DAPT 및 세마가세스타트의 평균 IC50 값은 각각 45 nM 및 40 nM 인 반면, 본 발명의 화합물 화합물 15, 92, 108, 114 및 130은 비저해제인 것으로 나타났다.
C. 조성물 실시예
상기 실시예들에 사용된 "활성 성분"은 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 특히 예시된 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 제형 제법예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 ㎎
인산이칼슘 20 ㎎
락토스 30 ㎎
활석 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
감자 전분 200 ㎎이 되도록 첨가
2. 현탁제
각 밀리리터가 활성 성분 1 내지 5 ㎎, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 소듐 벤조에이트 1 ㎎, 소르비톨 500 ㎎ 및 1 ㎖가 되도록 첨가된 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁물을 제조한다.
3. 주사용 제제
활성 성분 1.5% (중량/부피)를 수중 10 부피% 프로필렌 글리콜 또는 0.9% NaCl 용액에서 교반하여 비경구용 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알콜 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤륨 15 g
물 100 g이 되도록 첨가
본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의 화합물로 대체될 수 있다.
적정한 변화는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 기술된 발명이 당업자들에 의해 다양한 방식으로 변화될 수 있음은 자명할 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물:
상기 식에서,
R1은 수소, 시아노, CF3, 할로, 또는 하이드록실 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 임의 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로C3-7알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐이고;
여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬카보닐중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 O 또는 NR9이고;
R9는 수소, 또는 할로, 시아노, 페닐, 사이클로C3-7알킬 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노, CF3 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 단 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; 또는 NH-Ar이고;
여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되며;
Z는 O 또는 NR9이고;
R9는 수소, 또는 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 수소, C1-4알킬, 시아노, CF3 또는 할로이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소 또는 할로이며;
A1은 CR6 또는 N이고;
R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
Y1은 CH 또는 N이며;
Y2는 CR4이고;
Y3은 CH이며;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의 치환된 C1-4알킬이고;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 사이클로C3-7알킬옥시 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; NR7R8; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; 또는 NH-Ar이며;
여기에서, 각 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 C1-4알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, 모르폴리닐, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 여기에서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, C1-4알킬 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
각 R7은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되며;
각 R8은 수소 및 C1-4알킬중에서 독립적으로 선택되고;
Z는 O 또는 NR9이며;
R9는 수소, 또는 할로, 페닐 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 수소, 시아노, 할로, 또는 하나 이상의 하이드록실 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R5는 수소이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR4 또는 N이며;
Y3은 CH이나;
단 Y1 및 Y2 중 하나만이 N을 나타낼 수 있고;
R4는 수소, 할로, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬, C2-4알케닐, 또는 할로 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬; 피페리디닐, Ar, C1-6알킬옥시, 테트라하이드로피라닐 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 하나 이상의 할로 치환체로 임의 치환된 하나 이상의 페닐 치환체에 의해 치환된 사이클로C3-7알킬; 사이클로C3-7알킬; 피페리디닐; 모르폴리닐; 테트라하이드로피라닐; O-Ar; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; 또는 1,6-디하이드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐이고; 여기에서, 각 피페리디닐 및 모르폴리닐은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 할로 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며; 각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR7R8, C1-4알킬, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피리디닐 및 티오페닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기에서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
각 R8은 C1-4알킬 및 C1-4알킬카보닐중에서 독립적으로 선택되는
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 메틸이고;
R2는 수소인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-4알킬이고;
R2는 수소이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR6이며;
R6은 수소, 메톡시 또는 할로이고;
A2는 CH 또는 N이며;
A3 및 A4는 CH이고;
Y1은 CH 또는 N이며;
Y2는 CR4이고;
Y3은 CH이며;
R4는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이고;
R3은 할로, C1-4알킬옥시, NR7R8 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
R7은 수소이고;
R8은 C1-4알킬카보닐이며;
Z는 NR9이고;
R9는 C1-6알킬인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-4알킬이고;
R2는 수소이며;
X는 CH이고;
A1은 CR6이며;
R6은 F 또는 메톡시이고;
A2는 N 또는 CH이며;
A3 및 A4는 CH이고;
Y1은 CH 또는 N이며;
Y2는 CR4이고;
Y3은 CH이며;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R3은 할로 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
Z는 NR9이고;
R9는 C1-6알킬인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-4알킬이고;
R2는 수소이며;
X는 CH이고;
A1은 COCH3이며;
A2는 N이고;
A3은 CH이며;
A4는 CH이고;
Y1, Y2 및 Y3은 CH이며;
R3은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
Z는 NR9이며;
R9는 C1-6알킬인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민·2CH3SO3H,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민·2HCl,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl,
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O,
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O,
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민,
2-(3,5-디메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민·2HCl·H2O, 또는
2-(3,5-디메톡시페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민인
화합물, 이들의 입체화학적 이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서, 2-(4-플루오로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-아민인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및, 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 경도 인지장애, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매중에서 선택된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
- 제 13 항에 있어서, 질환이 알츠하이머병인 화합물.
- 감마-세크레타제 활성 조절용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ3262A1 (fr) | 1999-06-10 | 2000-12-12 | Warner Lambert Co | Procede d'inhibition d'agregation de proteines amyloides et d'imagerie de depots amyloides au moyen de derives d'isoindoline |
| CA2406383A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | A.beta.42 lowering agents |
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| BRPI0410348A (pt) * | 2003-05-14 | 2006-05-30 | Torreypines Therapeutics Inc | compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta |
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| US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
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Cited By (1)
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| US8546440B2 (en) | Substituted bicyclic imidazole derivatives as gamma secretase modulators | |
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