CN101631786A - 新颖的jnk抑制剂 - Google Patents

新颖的jnk抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101631786A
CN101631786A CN200780051089A CN200780051089A CN101631786A CN 101631786 A CN101631786 A CN 101631786A CN 200780051089 A CN200780051089 A CN 200780051089A CN 200780051089 A CN200780051089 A CN 200780051089A CN 101631786 A CN101631786 A CN 101631786A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
heteroaryl
aryl
heterocyclylalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200780051089A
Other languages
English (en)
Inventor
P·A·P·雷迪
A·M·西迪奎
P·K·塔迪康达
U·F·曼苏尔
G·W·小希普斯
D·B·贝朗格
L·赵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN101631786A publication Critical patent/CN101631786A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

公开了下式的取代的咪唑并[1，2－a]吡啶类化合物、咪唑并[1，2－a]吡嗪类化合物、咪唑并[1，2－c]嘧啶类化合物和咪唑并[1，2－d]三嗪类化合物，还公开了使用式1.0化合物治疗JNK1和ERK介导的疾病的方法。

Description

新颖的JNK抑制剂
相关申请的参考
本申请要求2007年12月20日提交的美国临时申请60/875989的权益，其公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及新颖的的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物、咪唑并[1，2-a]吡嗪类化合物、咪唑并[1，2-c]嘧啶类化合物和咪唑并[1，2-d]三嗪类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及通过施用至少一种所述化合物治疗疾病或病症，该疾病或病症例如炎症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、代谢性疾病、心血管疾病和神经变性疾病。本发明新颖的化合物是激酶抑制剂，因此是MAP激酶抑制剂，并且因此依次是JNK、ERK1和ERK2抑制剂。因此，例如，本发明新颖的化合物抑制c-Jun-N-末端激酶，并且因此本发明新颖的化合物可用于治疗或抑制由c-Jun-N-末端激酶介导的疾病。
背景技术
蛋白激酶根据其磷酸化位点(酪氨酸或丝氨酸和苏氨酸)分为两族：(1)酪氨酸激酶族和(2)丝氨酸和苏氨酸激酶族。蛋白激酶活性控制各种细胞生命，例如生长、分化和增殖。酪氨酸激酶的一些实例是ALK4、Azl、Brk、EphB4、Fer、Fgr、JAK族(JAK1和JAK2)、Ret、TrkA、Tec族BTK、IKK、ITK，并且丝氨酸和苏氨酸激酶的实例是Ark5、Msk1、Nek2、Pim(Pim1和Pim2)、PLK、RockI和II、SGK1，2 3、MEK、Erk、Chk、Aurrora和C-met激酶。
C-Jun-N-末端激酶(即，JNK)，其属于***素激活的蛋白激酶族，是由对细胞因子、***素、渗透性应激和紫外放射响应而启动的。JNK根据其基因序列分为三个(JNK1、JNK2和JNK3)主要亚型。此外，这些JNK在细胞中分为10个剪接亚型(Gupta，S.，T.Barret，A.J.，Whitmarsh，J.Cavanagh，H.K.Sluss，B.Derijard，和R.J.Davis 1996，EMBO J.15，2760-2770)。JNK1和JNK2在各处表达(Mohit，A.A.，Martin，J.H.，Miller，C.A Neuron 14，67-70，1995)，其中JNK3在脑中表达，并且较低程度地在心脏和睾丸中表达。
JNK是由Thr 183和Tyr 185、由MKK4和MKK7激酶的双重磷酸化激活的(Lin A.，Minden A.，Martinetto H.，Claret F.-Z.，Lange-Carter C.，Mercurio F.，Johnson G.L.，和Karin M.Science 268：286-289，1995)。MKK4优先磷酸化酪氨酸上的JNK，而MKK7磷酸化苏氨酸上的JNK。活化的c-Jun-N-末端激酶依次通过磷酸化各种转录因子如c-Jun、AP1、ATF2、IRS1、NFAT4和Bcl-2等激活(Karin M and Hunter T.Curr.Biol.5，747-757，1995，以及Shaulian，E.，和Karin，M.，Nat.Cell Biol.4，E131-136，2002)。小鼠中敲除JNK1或JNK2的研究揭示在T-辅助细胞中缺乏(Dong，C.；Yang，D.D.；Wysk，M.；Whitmarsh，A.J.；Davis，R.J.；Flavell，R.A.，Science 1998，282，2092-2095；Yang，D.D.；Conze，D.；Whitmarsh，A.J.；Barrett，T.；Davis，R.J.；Rincon，M.；Flavell，R.A.Immunity 1998，9，575-585；Sabapathy，K.；Hu，Y.；Kallunki，T.；Schreiber，M.；David，J.P.；Jochum，W.；Wagner，E.F.；Karin，M.，Curr.Biol.1999，9，116-125)，而二者都敲除是胚胎致死性的(Tournier，C.；Hess，P.；Yang，D.D.；Xu，J.；Turner，T.K.；Nimnual，A.；Bar-Sagi，D.；Jones，S.N.；Flavell，R.A.；Davis，R.J.，Science 2000，288，870-874)。JNK3敲除小鼠呈现在海马中对诱发脱噬作用的卡英酸(kainic acid)抵抗和对随后癫痫发作的抵抗(Yang，D.D.；Kuan，C.Y.；Whitmarsh，A.J.；Rincon，M.；Zheng，T.S.；Davis，R.J.；Rakic，P.；Flavell，R.A.，Nature 1997，389，865-870)。
本领域的技术人员了解JNK途径在一些例如以下的疾病中被激活，例如，炎症、神经变性疾病和新陈代谢疾病。本领域技术人员还知道JNK激活需要由RAS诱发的转化，RAS是在许多人癌症中活化的致癌基因。
考虑到治疗由c-Jun-N-末端激酶介导的疾病的利益，抑制c-Jun-N-末端激酶的的化合物对于本领域将是一种受欢迎的贡献。本发明提供了此种贡献。
与肿瘤生长、进展和转移相关的过程是通过在癌细胞中激活的信号途径介导的。ERK途径在调节哺乳动物的细胞生长中发挥重要作用，其通过分程传递来自配体-结合的细胞表面酪氨酸激酶受体如erbB族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶的胞外信号。ERK途径的激活是通过由Ras激活开始的磷酸化事件的级联。Ras的激活导致Raf(一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集和活化。然后，活化的Raf磷酸化并激活MEK1/2，其然后磷酸化并激活ERK1/2。当活化时，ERK1/2磷酸化一些与许多细胞性活动相关的下游靶点，所述细胞性活动包括细胞支架的改变和转录激活。ERK/MAPK途径是细胞增殖最重要的途径之一，并且人们认为ERK/MAPK途径在许多肿瘤中经常被激活。Ras基因，其是ERK1/2的上游，在一些包括以下的癌症中突变：结肠直肠肿瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤和胰腺肿瘤。高Ras活性在许多人肿瘤中伴随着升高的ERK活性。另外，BRAF(一种Raf族的丝氨酸-苏氨酸激酶)的突变与增加的激酶活性相关。BRAF的突变已确定于黑色素瘤(60％)、甲状腺癌(大于40％)和结肠直肠癌中。黑色素瘤(60％)、甲状腺癌(超过40％)和结肠直肠癌中被识别。这些观测结果表明ERK1/2信号途径对于广谱人类肿瘤的抗癌治疗是诱人的途径。
因此，对于本领域具有受欢迎贡献的将是抑制ERK活性(即，ERK1和ERK2活性)的小分子(即，化合物)，所述小分子将用于治疗广谱癌症，例如，黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌(thryroid cancer)、结肠直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。这种贡献由本发明提供。
发明概述
本发明提供用于治疗或预防与激酶途径相关的疾病(或病症)的新颖的化合物。因此，本发明提供用于治疗或预防与MAP激酶，例如，JNK1、ERK1和ERK2相关的疾病(或病症)的新颖的化合物。
因此，例如，本发明提供一种使用式1.0的新颖化合物治疗或预防与JNK激活或JNK途径相关的病症的方法。
本发明提供新颖的化合物，其是激酶抑制剂，并且因此是MAP激酶，例如，JNK(例如，JNK1)抑制剂。本发明的新颖化合物具有下式：
或其药学可接受的盐、酯和溶剂合物。
本发明还提供了编号如下的化合物：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794。
本发明还提供了呈纯化和分离形式的式1.0化合物(例如，编号如下的化合物：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)。
本发明还提供了呈纯化形式的式1.0化合物(例如，编号如下的化合物：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)。
本发明还提供了呈分离形式的式1.0化合物(例如，编号如下的化合物：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)。
本发明还提供了式1.0化合物(例如，编号如下的化合物：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)的药学可接受的盐。
本发明还提供了式1.0化合物(例如，编号如下的化合物：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)的药学可接受的酯。
本发明还提供了式1.0化合物(例如，编号如下的化合物：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)的溶剂合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，以及药学可接受的载体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式1.0化合物，以及药学可接受的载体。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中抑制JNK(例如，JNK1)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中抑制JNK(例如，JNK1)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗JNK(例如，JNK1)介导的疾病的方法，所述治疗包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗JNK(例如，JNK1)介导的疾病的方法，所述治疗包括给所述患者施用有效量的式1.0化合物。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中所述JNK介导的疾病选自：炎症、自身免疫性障碍(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎性肠病、银屑病、胰腺炎、败血症性休克、移植排斥和支气管炎)、代谢性疾病(例如，糖尿病、胰岛素耐受和肥胖症)、神经疾病(例如，阿尔茨海默氏病(Alzeimer’s)、癫痫症、帕金森氏病、脊髓损伤(spinal card injury)、记忆力和注意力障碍)、疼痛和相关综合征、癌症(例如，乳癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌和小细胞肺癌)、心血管疾病(例如，肥大和其它类型的左心室重构、缺血/再输注损伤、血管发生和动脉粥样硬化形成)、肝脏局部缺血、再输注损伤、肺纤维化和肝纤维化。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中炎症被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中风湿性关节炎被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中哮喘被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中多发性硬化被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中炎性肠病被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中银屑病(psorisis)被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中糖尿病被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中自身免疫性障碍被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中代谢性疾病被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中神经疾病被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中疼痛被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中癌症被治疗。
本发明还提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中心血管疾病被治疗。
本发明提供了上述治疗JNK介导的疾病的方法的任一项，其中该式1化合物结合至少一种其它活性成分被施用，所述其它活性成分是本领域已知用于治疗所述疾病的。例如，在癌症的治疗中，式1.0化合物结合至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种)化学治疗剂被施用。“结合”施用表示药物在相同治疗方案期间被施用，例如，在治疗方案期间相继或连续地施用。化学治疗剂的实例包括，例如，抗代谢药，例如，泰素。
本发明还提供了上述方法的任一项，其中所述治疗包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和药学可接受的载体。
本发明还提供了上述方法的任一项，其中所述治疗包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含式1.0化合物和药学可接受的载体。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中抑制ERK(即，抑制ERK的活性)的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中抑制ERK1(即，抑制ERK1的活性)的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中抑制ERK2(即，抑制ERK2的活性)的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中抑制ERK1和ERK2(即，抑制ERK1和ERK2的活性)的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗以下疾病的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌)、髓细胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、***癌癌、头颈癌(例如，头颈的鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)、间质起源的癌(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌(tetracarcinomas)、成神经细胞瘤(nuroblastomas)、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗以下疾病的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌)、髓细胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、***癌癌、头颈癌(例如，头颈的鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)、间质起源的癌(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗以下疾病的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌)、髓细胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、***癌癌、头颈癌(例如，头颈的鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)、间质起源的癌(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗以下疾病的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌)、髓细胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、***癌癌、头颈癌(例如，头颈的鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)、间质起源的癌(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，其中所述癌症选自：黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂，其中所述癌症选自：黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，其中所述癌症选自：黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂，其中所述癌症选自：黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗结肠直肠癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗结肠直肠癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗结肠直肠癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗结肠直肠癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)，以及结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)，以及结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本文所述治疗乳癌的方法包括激素依赖性转移性和晚期乳癌的治疗、激素依赖性原发性和早期乳癌的辅助治疗、原位管癌的治疗、和炎性原位乳癌的治疗。
治疗激素依赖性乳癌的方法还可用于预防具有发展为乳癌高风险患者中的乳腺癌。
因此，本发明还提供了在有此治疗需求的患者中预防乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中预防乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中预防乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)，以及结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中预防乳癌(即，绝经期后和绝经期前乳癌，例如，激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合激素治疗(即，抗激素剂)，以及结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的化学治疗剂，其中所述化学治疗剂是替莫唑胺。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的化学治疗剂，其中所述化学治疗剂是替莫唑胺。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗***癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗***癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗***癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗***癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性髓细胞性白血病(慢性髓细胞样白血病，CML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性髓细胞性白血病(慢性髓细胞样白血病，CML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性髓细胞性白血病(慢性髓细胞样白血病，CML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗慢性髓细胞性白血病(慢性髓细胞样白血病，CML)的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，1或2种，或者1种)化学治疗剂。
在本发明方法中，本发明化合物可以共同或者相继(即，连续)地与化学治疗剂或信号转导抑制剂施用。
本文所述治疗癌症的方法可任选包括施用有效量的放射(即，本文所述治疗癌症的方法任选包括施用放射治疗)。
发明详述
如本文使用的，除非另外指出，以下缩写具有指定的含义。
ACN    乙腈
AcOH   乙酸
DCC    二环己基碳二亚胺
DCU    二环己基脲
DCM    二氯甲烷
DIAD   偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA     二异丙基乙胺
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
DME      二甲氧基乙烷
DMF      二甲基甲酰胺
DMFDMA   N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO     二甲亚砜
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
HATU     N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓六氟磷
         酸盐
Hex      己烷
HPLC     高压液相色谱法
LCMS     液相色谱质谱法
mCPBA    间-氯过氧苯甲酸
MeOH     甲醇
NaH      氢化钠
NMR      核磁共振
PFP      五氟苯酚
PMB      对甲氧基苄基
Pyr      吡啶
RT       室温
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱法
TMS      三甲基甲硅烷基
在本文中，下列术语，除非另有指明，具有指定的以下含义：
“患者”包括人类和动物(并且优选人类)。
“哺乳动物”表示人类和其它哺乳动物。
“一个或多个”包括，例如，1、2或3个，或者1或2个，或者1个。
“至少一个/种”包括，例如，1、2或3个/种，或者1或2个/种，或者1个/种。
″烷基″表示脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的，并且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基基团在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中含有约1至约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基与线性烷基链相连。″低级烷基″表示在链中具有约1至约6个碳原子，所述链可以是直链或支链。″烷基″可以是未取代的或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基独立地选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
″链烯基″表示含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基团，并且其可以是直链或支链，并且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基基团在链中具有约2至约12个碳原子；并且更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支链表示一或多个低级烷基基团例如甲基、乙基或丙基与线性链烯基链连接。″低级链烯基″表示在链中含约2至约6个碳原子，所述链可以是直链或支链。“链烯基″可以是未取代的或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基独立地选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当的链烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亚烷基″表示通过从上文定义的烷基基团除去氢原子得到的二价官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
″炔基″表示包含至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基团，并且其可以是直链或支链，并且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基基团在链中具有约2至约12个碳原子；并且更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基基团例如甲基、乙基或丙基与线性炔基链连接。″低级炔基″表示在链中含约2至约6个碳原子，所述链可以是直链或支链。适当的链烯基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″炔基″可以是未取代或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″表示包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳香单环或多环环系。芳基基团可任选被一个或多个″环系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定义。适当的芳基基团的非限制性包括苯基和萘基。
″杂芳基″表示包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳香单环或多环环系，其中一个或多个环原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个″环系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定义。杂芳基词根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。″杂芳基″还可包括如上文定义的稠合至如上文定义的芳基的杂芳基。适当的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮类)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-基团，其中所述芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基基团。适当的芳烷基基团的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-基团，其中所述烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。适当的烷基芳基基团的非限制性实例是甲苯基。与母体部分的键合是通过芳基。
“环烷基”表示包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳香单-或多环***。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基任选被一个或多个″环系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并且如上文所定义。适当的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基(降冰片基)、金刚烷基等。
″环烷基烷基″表示通过烷基部分(上文定义)与母体核连接的如上文定义的环烷基部分。适当的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
″环链烯基″表示包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳香单或多环环系，其包含至少一个碳-碳双键。优选的环链烯基环含有约5至约7个环原子。环链烯基可任选被一个或多个″环系取代基″取代基，所述取代基可以相同或不同，并且如上文所定义。适当的单环环链烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当的多环环链烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
″环链烯基烷基″表示通过烷基部分(上文定义)与母体核连接的如上文定义的环链烯基部分。适当的环链烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″卤素″表示氟、氯、溴或碘。优选是氟、氯和溴。
″环系取代基″表示与芳香或非芳香环系连接的取代基，其例如，取代环系上的有效氢。环系取代基可以相同或不同，各独立地选自
烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Z1Z2N-、Z1Z2N-烷基-、Z1Z2NC(O)-、Z1Z2NSO2-和-SO2NZ1Z2，其中Z1和Z2可以相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可表示在环系上的两个相邻碳原子(各碳上一个H)同时取代两个有效氢的单个部分。这类部分的实例是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分例如：
Figure A20078005108900471
“杂芳基烷基”表示通过烷基部分(上文定义)与母体核连接的如上文定义的杂芳基部分。适当的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″(例如，″杂环烷基″)表示包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳香饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基词根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别以环原子存在。杂环基环中的任何-NH可存在保护基团如，例如，-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这类保护也可被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个″环系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″还可表示被单一部分(例如，＝O)取代的环系(如上文所述)，所述单一部分在环系的相同碳原子上同时取代两个有效氢。这类杂环基的实例是吡咯烷酮：
Figure A20078005108900481
“杂环基烷基”(例如，“杂环烷基烷基”)表示通过烷基部分(上文定义)与母体核连接的如上文定义的杂环基部分。适合的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″表示包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳香单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫原子，单独或组合，并且其中含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基词根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别以环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的杂环烯基基团的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。″杂环烯基″还可以表示被单一部分(例如，＝O)取代的环系(如上文所述)，所述单一部分在环系的相同碳原子上同时取代两个有效氢。这类杂环烯基的实例是吡咯烷酮：
Figure A20078005108900491
“杂环烯基烷基”表示通过烷基部分(上文定义)与母体核连接的如上文定义的杂环烯基。
应当指出，在本发明包含杂原子的环系中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基基团，以及在与另一杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如，在环中：
没有直接与标记为2和5的碳连接的-OH。
还应当指出，互变异构形式如，例如，以下部分：
Figure A20078005108900493
在本发明的某些实施方案中被认为是等同的。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基团，其中所述炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基基团。与母体部分的键合是通过烷基。适当的炔基烷基基团的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″表示杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基基团。适当的芳烷基基团的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
″羟基烷基″表示HO-烷基-烷基，其中烷基如前所述。优选的羟基烷基含有低级烷基。适当的羟基烷基基团的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
″酰基″是H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。与母体部分的键合是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当的酰基基团的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基团，其中所述芳基基团如前所述。与母体部分的键合是通过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
″烷氧基″表示烷基-O-基团，其中所述烷基基团如前所述。适当的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中所述芳基基团如前所述。适当的芳氧基基团的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基基团如前所述。适当的芳烷基氧基基团的非限制性实例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中所述烷基基团如前所述。适当的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。与母体部分的键合是通过硫。
″芳硫基″表示芳基-S-基团，其中所述芳基如前所述。适当的芳硫基基团的非限制性实例包括苯基硫代和萘基硫代。与母体部分的键合是通过硫。
″芳烷基硫基″表示芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基基团如前所述。适当的芳烷基硫基基团的非限制性实例是苯甲硫基。与母体部分的键合是通过硫。
″烷氧基羰基″表示烷基-O-CO-基团。适当的烷氧基羰基基团的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基团。适当的芳氧基羰基基团的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基团。适当的芳烷氧基羰基基团的非限制性实例是苄氧基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
″烷基磺酰基″表示烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中所述烷基基团是低级烷基的基团。与母体部分的键合是通过磺酰基。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基团。与母体部分的键合是通过磺酰基。
术语″取代的″表示指定原子上的一个或多个氢被选自标明的基团替换，条件是在存在条件下未超过指定原子的正常价，并且取代导致稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅当这类组合物导致稳定的化合物时是允许的。对于″稳定的化合物″或″稳定的结构″，表示足够结实以从反应混合物分离为有用纯度，并形成有效治疗剂的化合物。
术语″任选取代的″表示被具体的基团、根或部分任选取代。
术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”的化合物是指所述化合物被从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”的化合物是指所述化合物从纯化操作或本文所述或技术人员公知的操作(例如，色谱法、重结晶等)得到后的物理状态，其通过本文所述或技术人员公知的标准分析技术表征为足够纯净。
还应当指出，本文的正文、方案、实施例和表格中具有不满足价的任何碳以及杂原子假设为具有足够数量的氢原子以满足价。
当称化合物中的官能团为″保护的″时，这表示基团以修饰的形式以避免当化合物进行反应时在保护部位的不希望有的副反应。适当的保护基团是本领域技术人员以及参考标准教科书所能理解的，例如，T.W.Greene et al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R3等)在任何情况下或在式1.0中出现超过一次时，各次出现的定义独立于其在每一其它情况下的定义。
如本文使用的，术语″组合物″意欲包括包含特定量的特定成分的产物，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产物。
″前体药物″表示在体内快速转化为母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解，即，转化为式1.0化合物或其盐和/或溶剂合物；充分的讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vo1.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及提供于Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均通过引用并入本文。本发明的范围包括本发明新颖化合物的前体药物。
例如，如果式1.0化合物或该化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前体药物可包含由以下基团取代酸基团的氢原子形成的酯，例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基-氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基-氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式1.0化合物含有醇官能团，则前体药物可通过用例如以下的基团取代醇基团的氢原子：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)-乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基，或者α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基基团独立地选自：天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若式1.0化合物并入胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该胺基团中的氢原子而形成，该基团例如，R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3其中Y2是(C1-C4)烷基并且Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5其中Y4是H或甲基并且Y5是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的一种或多种化合物可以以非溶剂化以及与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本发明将包括溶剂化的和非溶剂化的形式。″溶剂合物″是本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，该溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂合物并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。适合的溶剂合物的的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中的溶剂分子是H2O的溶剂合物。
一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及自水中制备抗真菌剂氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.vanTonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)以及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)所描述。一种典型的非限制性方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶解于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并使该溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于作为溶剂合物(或水合物)的结晶中。
本发明还提供了呈分离和纯化形式的式1.0化合物。
本发明还包括式1.0化合物的药用酯。
本发明还包括式1.0化合物的药学可接受的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”表示描述本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病并因此产生需要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。
式1.0化合物可形成盐，它们也在本发明的范围内。本发涉及的式1.0化合物应理解为包括涉及其盐，除非另有指明。术语“盐”，如本文使用的，是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式1.0化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑以及酸性部分例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文所用的术语“盐”内。药学可接受的(即，非毒性的、生理学可接受的)盐是优选的，尽管其它盐也可以使用。可以形成式1.0化合物的盐，例如，其方式是通过使式1.0化合物与一定量的酸或碱(例如等当量的)反应，反应是在介质例如盐在其中沉淀的介质中，或者在水性介质中接着冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般被认为适合从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸由，例如，P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York讨论；以及在The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在其网址中)中讨论。.这些公开内容在此通过引用并入本文。
示例性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺类)例如二环己基胺类、叔丁基胺类形成的盐，与氨基酸类例如精胺酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂被季铵化：低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)及其它。
所有此类酸与碱盐均意欲成为本发明范围内的药学可接受的盐，并且所有酸与碱盐，对本发明的目的而言，均被视为相当于其相应化合物的游离形式。
本发明的药学可接受的酯包括以下基团：通过羟基基团酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非-羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基其任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步通过例如C1-20醇或其反应性衍生物而被酯化，或者通过2，3-二(C6-24)酰基甘油而被酯化。
式1.0化合物及其盐、溶剂合物、酯和前体药物可以以它们的互变异构形式(例如，作为酰胺或亚胺醚)存在。所有此类互变异构形式作为本发明的一部分被本文所考虑。
式1.0化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。预期所有的式1.0化合物的立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几体和位置异构体。例如，如果式1.0化合物并入有双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明范围内。
通过本领域技术人员公知的方法，例如，通过色谱法和/或分级结晶法，非对映异构体的混合物可以根据它们的物理化学差异而被分离成其单一非对映体。通过经与适宜的光学活性化合物(例如，手性助剂例如手性醇或Mosher’s酰氯)将对映异构体的混合物转化成非对映异构体的混合物，将该非对映异构体分离，再将该单一非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，可以将对映异构体分离。此外，一些式1.0化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且考虑作为本发明的一部分。通过使用手性HPLC柱也可以将对映异构体分离。
还有可能的是，式1.0化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有的此类形式包括在本发明范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本发明范围内。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物的那些，以及该前体药物的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如可能由于在不同取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其可以甚至在不存在不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，被考虑在本发明的范围内，位置异构(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)体也同样。(例如，如果式(I)化合物并入有双键或稠合的环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本发明范围内)。本发明化合物的单一立体异构体可以，例如，基本上无其它异构体，或者可以被混合成例如外消旋体，或者与所有其它的或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前体药物″等术语的使用将同样地适用于本发明对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物、酯和前体药物。
本发明还包含以同位素方式标识的本发明的化合物，其与本文所述的那些相同，但以下事实除外：一个或多个原子是被一个具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。
某些以同位素方式标记的式(I)化合物(例如，以3H和14C标记的)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选有，因为它们容易制备并且可检测。此外，以较重质同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所引起的某些治疗益处(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况中可能是优选的。以同位素方式标识的式1.0化合物一般可按照类似于下文方案和/或实施例中所公开的操作制备，其方式是以适当经同位素方式标记的试剂取代未以同位素方式标记的试剂。
式1.0化合物以及式1.0化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物的多晶型将包括在本发明内。
本发明化合物具有药理学性质，特别是，式1.0化合物是JNK(例如，JNK1、2或3)的抑制剂。
术语“药物组合物”也将包括整体组合物以及单一剂量单元，它们包含多于一种(例如两种)药学活性剂，例如本发明化合物和选自本文所述其它药剂的列表，以及任何药学非活性赋形剂。整体组合物以及各单一剂量单元可含有固定量的前述“多于一种药学活性剂”。整体组合物是尚未被制成单一剂量单元的物质。整体组合物为尚未被制成单一剂量单元的物质。说明性的剂量单元为口服剂量单元，例如片剂、丸剂等。同样地，本文所述通过施用本发明的药物组合物治疗患者的方法，也将包括施用前述整体组合物和单一剂量单元。
“抗癌剂”、“化学治疗剂”和“抗肿瘤剂”具有相同的含义，并且这些术语代表用于治疗癌症的药物(医药)。
“抗肿瘤剂”代表有效抑制癌症的化学治疗剂。
“化合物”在指抗肿瘤剂时包括它们是抗体的药剂。
″共同地″表示(1)在时间上共同(例如在相同时间下)；或(2)在共同治疗时间表的过程期间，在不同时间下；
″连续地″表示一个接着另一个；
″不同″当被使用于词语“不同抗肿瘤剂”中时，表示所述药剂不为相同化合物或结构。优选地，″不同″当被使用于词语“不同抗肿瘤剂”中时，表示并非得自相同抗肿瘤剂种类。例如，一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
“有效量”或“治疗有效量”表示描述本发明化合物或组合物的量，其有效抑制或治疗本文中所述的疾病例如癌症，或者有效抑制JNK(例如，JNK1)。即，有效量是产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。例如，化合物或组合物的量会造成：(a)一种或多种因疾病(例如，癌症)所造成症状的降低、减轻或消失，(b)肿瘤大小的降低，(c)肿瘤的消除，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定化作用(生长遏制)。
“相继地”表示(1)此方法的一种成分((a)本发明的化合物，或(b)化学治疗剂和/或放射治疗)的施用，接着为一种或多种其它成分的施用。在施用一种成分之后，下一成分可基本上立即在第一种成分之后施用，或下一成分可在第一种成分后的有效时期后施用。有效时期为自第一种成分的施用实现最大利益所给予的时间量；和
″溶剂合物″表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，该溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂合物并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。适合的溶剂合物的的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中的溶剂分子是H2O的溶剂合物。
术语“药物组合物”也将包括整体组合物以及单一剂量单元，它们包含多于一种(例如两种)药学活性剂，例如本发明化合物和选自本文所述其它药剂的列表，以及任何药学非活性赋形剂。整体组合物以及各单一剂量单元可含有固定量的前述“多于一种药学活性剂”。整体组合物是尚未被制成单一剂量单元的物质。整体组合物为尚未被制成单一剂量单元的物质。说明性的剂量单元为口服剂量单元，例如片剂、丸剂等。同样地，本文所述通过施用本发明的药物组合物治疗患者的方法，也将包括施用前述整体组合物和单一剂量单元。
画入环系中的线条表示所示的键可连接到当存在一个以上的环时的任何环上的任何可取代环碳原子。
还应当指出，本文的正文、方案、实施例、结构式和任何表格中具有不满足价的任何碳以及杂原子假设为具有满足价的氢原子。
本发明提供了新颖的化合物，其是JNK(例如，JNK1)抑制剂。本发明新颖化合物具有下式：
或其药学可接受的盐、酯和溶剂合物，其中：
K选自：CH、N、-C(烷基)-(例如，-C(CH3)-)、-C(芳基)-(例如，-C(苯基)-)、-C(卤素)-(例如，-C(F)-或-C(Cl)-或-C(Br)-)、和-C(RC)-其中RC选自：
Figure A20078005108900582
(并且优选地K中CH)；
L是CH或N(并且优选CH)；
QA选自：
(A)-C(O)NR1R2；
(B)-N(R14)2(例如，-NH2)；
(C)未取代的杂芳基(例如，咪唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基、哒嗪基和苯并稠合的杂芳基(即，与苯环稠合的杂芳基，这样该杂芳基环和该苯环具有两个共用的相邻碳，例如，苯并咪唑基和喹啉基)；
(D)取代的杂芳基(例如，取代的咪唑基、取代的吡唑基、取代的噁二唑基、取代的嘧啶基、取代的哒嗪基和取代的苯并稠合的杂芳基(即，与苯环稠合的杂芳基，这样该杂芳基环和该苯环具有两个共用的相邻碳，例如，取代的苯并咪唑基和取代的喹啉基)，并且其中所述取代的杂芳基被一个或多个(例如，1至3个)选自以下的取代基取代：(1)卤素(例如，Cl、F、Br和I)、(2)杂芳基(例如，吡啶基和吡嗪基)、苯并稠合的杂芳基(例如，苯并咪唑基)、(3)杂环烷基(例如，吗啉基和吡咯烷基)、(4)苯并间二氧杂环戊烯基、(5)芳基(例如，苯基)、(6)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中该取代基是-S(O)2烷基(例如，-S(O)2CH3)、(7)烷基(例如，甲基)、(8)-CF3，并且其中所述取代的杂芳基部分(D)的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900591
其被一个或多个(例如，1至3个)选自以下的取代基取代：
(1)-(亚烷基)1-6-杂环烷基(例如，-(亚烷基)1-2-杂环烷基)，例如，-(CH2)2吗啉基和-CH2哌啶基，
(2)芳基(例如，苯基)，
(3)取代的芳基(例如，取代的苯基，例如，氯苯基、氟苯基和氰基苯基)，
(4)-C(O)R11，
(5)-C(O)-芳基(例如-C(O)苯基)，和
(6)-(亚烷基)1-6-N(R12)2(例如，-(亚烷基)1-3-N(R12)2)，例如，-(CH2)3N(R12)2，和
其中所述取代的芳基部分(3)(例如，取代的苯基)被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，Cl和F)和-CN；
Figure A20078005108900601
(J)H；
(K)-C(O)-杂环烷基-杂芳基(例如，-C(O)-哌嗪基-哌啶基)；
(L)-C(O)-哌嗪基-(亚烷基)1-6-取代的芳基其中该取代基独立地选自卤素(例如，Cl、F、Br)；
(M)-C(O)-杂环烷基-(亚烷基)1-6-杂环烷基(例如，-C(O)-哌嗪基-(亚烷基)1-6-杂环烷基)；
(N)-C(O)-哌嗪基-(亚烷基)1-6-杂芳基；
(O)烷基(例如，C1-6烷基)；
(P)-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基被-(亚烷基)1-6-N(R12)2取代，其中各R12独立地选择；
(Q)-C(O)-杂环烷基-(亚烷基)1-6-(烷基(例如，C1-6烷基)取代的杂环烷基)(例如，-C(O)-哌嗪基-CH2-N-甲基哌啶基)；
(R)-(亚烷基)1-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
(S)-(亚烷基)1-6-N(R1)(R2)，其中R1和R2定义如上文，
(T)-NH-杂芳基-杂芳基(例如，
Figure A20078005108900611
(U)-NH-(稠合的杂芳基杂芳基)，例如，
Figure A20078005108900612
(V)-NH-(取代的杂芳基)，例如：
-NH-杂芳基-杂环烷基，例如，
Figure A20078005108900613
-NH-杂芳基-杂芳基，例如，
Figure A20078005108900614
(W)-NH-杂芳基-NH-杂环烷基，例如，
Figure A20078005108900621
(X)联芳基(即，-芳基-芳基)，
(Y)联杂芳基(-杂芳基-杂芳基)，
(Z)取代的联芳基(即，取代的芳基-芳基)，和
(AA)取代的联杂芳基(即，-取代的杂芳基-杂芳基)，例如，-杂芳基-杂芳基-杂环烷基，例如，
Figure A20078005108900622
QB选自：
(A)-C(O)NR15R16；
(B)-C(O)-R21，和
其中所述-C(O)-R21部分的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900623
(C)H；
(D)-N(R12)2，其中各R12是独立地选择的，并且其中所述(D)部分的一个实例是-NH2；
(E)-CH2OH；
(F)-CH2OCH3；
(G)-CH2SCH3，
(H)-CH2N(RB)其中各RB独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基(例如，吡唑基、噻唑基和咪唑基)和芳基(例如，苯基)；
(I)-N(R12)2其中各R12是独立地选择的，所述-N(R12)2部分的实例包括，例如，-NH2和-NH烷基；
(J)-NH-C(O)-烷基(例如，-NH-C(O)-CH3和-NH-C(O)-(CH2)2CH(CH3)2)；
(K)-NH-C(O)-(羟基取代的烷基)；
(L)-NH-S(O)2-烷基(例如，-NH-S(O)2-CH3)；
(M)-NH-C(O)-C(＝CH2)CH2(CH3)2；
(N)-NH-C(O)-C(O)-CH2(CH3)2；
(O)烷基(例如，乙基)；和
(P)芳基(例如，苯基)；
QC选自：
(A)杂芳基(例如，噻吩基和吡啶基)；
(B)杂环烷基(例如，吡咯烷基)；
(C)H；
(D)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，C1至C4烷基)例如，甲基、乙基和叔丁基；
(E)-C(O)N(R12)2，例如，-C(O)NHCH3；
(F)环烷基(例如，C3-7环烷基)；
(G)卤素(例如，Cl、Br和I)；
(H)-CN；
(I)-CF3；
(J)-CH2CF3；
(K)-SRA，其中RA选自：烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基(例如，吡唑基、噻唑基和咪唑基)和芳基(例如，苯基)；
(L)-N(RB)2其中各RB独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基(例如，吡唑基、噻唑基和咪唑基)和芳基(例如，苯基)；
(M)-ORA，其中RA如上文定义；
(N)-C(O)RA，其中RA如上文定义；
(O)芳基(例如，苯基)；
(P)芳基烷基-；
(Q)杂芳基烷基-；
(R)取代的芳基(例如，取代的苯基)，例如，卤素取代的芳基(例如卤素取代的苯基)，其中各卤素是独立地选择的(所述卤素的实例是Cl、Br、F)，并且其中在所述取代的芳基上有1至3个取代基；
(S)取代的杂芳基；
(T)取代的杂芳基烷基；
(U)取代的芳烷基；
Figure A20078005108900641
Figure A20078005108900651
Figure A20078005108900661
QD选自：H和烷基(例如，甲基)；
R1和R2各自独立地选自：
(1)H；
(2)未取代的-(亚烷基)1-6-苯并杂芳基(例如，未取代的-CH2-苯并杂芳基)，其中所述苯并杂芳基部分的实例包括，但不限于，苯并噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基，并且其中实例还包括，但不限于：
Figure A20078005108900662
例如，
Figure A20078005108900664
例如，
Figure A20078005108900665
例如，
Figure A20078005108900672
(3)取代的-(亚烷基)1-6-苯并杂芳基，其中所述苯并杂芳基部分的实例包括，但不限于，苯并噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基，并且其中：
(a)亚烷基或苯并杂芳基部分被取代，或者亚烷基和苯并杂芳基部分二者均被取代，
(b)当该亚烷基部分被取代时，该取代基(例如，1至3个取代基)独立地选自：烷基(例如，C1至C6烷基)、环烷基(例如，C3至C6环烷基)、-C(O)OH、-C(O)O烷基(例如，-C(O)O(C1至C6烷基))，并且其中该取代的亚烷基部分包括R或S立体化学中心，
(c)当该苯并杂芳基部分被取代时，该取代基(一个或多个，例如，1或2个取代基)独立地选自：(1)-NH2、(2)-NH(烷基)(例如，-NH(C1-C6烷基)，例如，-NHCH3)、(3)-NHC(O)(烷基)(例如，-NHC(O)(C1-C6烷基)，例如，-NHC(O)CH3)、(4)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基和异丙基)、(5)-S(烷基)(例如，-S(C1-C6烷基)，例如，-SCH3)和(6)杂芳基(例如，吡啶基，例如，m-吡啶基)，
(d)其中所述取代的-(亚烷基)1-6-苯并杂芳基的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900673
例如，
Figure A20078005108900674
其中R3选自：(1)-NH2、(2)-NH(烷基)(例如，-NH(C1-C6烷基)，例如，-NHCH3)、(3)-NHC(O)(烷基)(例如，-NHC(O)(C1-C6烷基)，例如，-NHC(O)CH3)、(4)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基和异丙基)、(5)-S(烷基)(例如，-S(C1-C6烷基)，例如，-SCH3)和(6)杂芳基(例如，吡啶基，例如，m-吡啶基)；并且其中R3优选-NH2；以及
Figure A20078005108900675
例如，
其中R4和R5各自独立地选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基和异丙基)，条件是R4或R5中至少一个不是H；并且在一个实例中R4是H且R5是烷基；在另一个实例中R4是H且R5是甲基；在另一个实例中R4是H且R5是异丙基；在另一个实例中R4是烷基且R5是H；在另一个实例中R4是甲基且R5是H；在另一个实例中R4是烷基且R5是烷基；以及在另一个实例中R4是甲基且R5是甲基；
(4)未取代的-(亚烷基)1-6-杂芳基(例如，未取代的-(亚烷基)1-2-杂芳基)，其中所述杂芳基部分的实例包括，但不限于：咪唑基、吡啶基(例如，o-吡啶基、m-吡啶基和p-吡啶基)、噻吩基(即，噻吩基)、嘧啶基和吡嗪基，所述未取代的-(亚烷基)1-6-杂芳基的一个实例是：
Figure A20078005108900681
(5)取代的-(亚烷基)1-6-杂芳基(例如，取代的-(亚烷基)1-2-杂芳基)，其被一个或多个(例如1至3个)独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，Cl、F和Br)、-C(O)N(R6)2和-NHS(O)2R7，其中各R6独立地选自H和烷基(例如，C1至C6烷基)，并且其中R7是烷基(例如，C1至C6烷基)，并且其中取代的杂芳基部分的实例包括，但不限于：取代的咪唑基、取代的吡啶基(例如，取代的o-吡啶基、m-吡啶基和p-吡啶基)、取代的噻吩基(即，取代的噻吩基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基；
(6)未取代的-苯并杂芳基，其中所述苯并杂芳基部分的实例包括，但不限于，苯并噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基，并且其中所述未取代的-苯并杂芳基部分的一个实例是：
(喹啉基)
(7)取代的-苯并杂芳基，其中所述取代的苯并杂芳基部分的实例包括，但不限于，取代的苯并噻唑基、取代的吲唑基、取代的苯并噻吩基、取代的喹啉基和取代的苯并咪唑基，并且其中所述取代的苯并杂芳基被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：杂芳基(例如，吡啶基、咪唑基和吡唑基)、杂环烷基(例如，吗啉基和哌啶基)和-S(烷基)(例如，-S(C1至C6烷基)例如，-SCH3)；
(8)杂芳基(例如，嘧啶基、吡啶基和吡唑并[1.5-a]嘧啶基)；
(9)取代的杂芳基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基(例如，1至3个取代基)取代：杂芳基(例如，吡啶基、咪唑基和吡唑基)、杂环烷基(例如，吗啉基和哌啶基)和-S(烷基)(例如，-S(C1至C6烷基)例如，-SCH3)，并且其中所述取代的杂芳基的杂芳基部分的实例包括但不限于嘧啶基、吡啶基和吡唑并[1.5-a]嘧啶基；
(10)芳基(例如，苯基)；
(11)取代的芳基(例如，取代的苯基)，其被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：杂芳基(例如，吡啶基、咪唑基和吡唑基)、杂环烷基(例如，吗啉基和哌啶基)和-S(烷基)(例如，-S(C1至C6烷基)例如，-SCH3)；
Figure A20078005108900691
其中所述部分(12)的实例是：
Figure A20078005108900692
(13)未取代的-(亚烷基)1-6-杂环烷基(例如，未取代的-(亚烷基)1-2-杂环烷基)，其中所述杂环烷基的实例包括，但不限于：哌啶基(例如p-哌啶基，即哌啶基的N是在与连接分子其余部分的碳的对位)和吡咯烷基，并且在一个实例中所述的杂环烷基部分是哌啶基；
(14)取代的-(亚烷基)1-6-杂环烷基(例如，取代的-(亚烷基)1-2-杂环烷基)，其中所述杂环烷基的实例包括，但不限于：哌啶基(例如p-哌啶基，即哌啶基的N是在与连接分子其余部分的碳的对位)和吡咯烷基，并且在一个实例中所述的杂环烷基部分是哌啶基，其中所述取代的部分(14)被一个或多个(例如，1至3个)选自-SO2R13的取代基取代，并且其中R13选自：
(a)烷基(例如，C1至C8烷基，并且在一个实例中为甲基)，
(b)芳基(例如，苯基)，
(c)取代的芳基(例如，取代的苯基，例如，氯苯基、氟苯基和氰基苯基)，
(d)杂芳基(例如，吡嗪基和吡啶基)，
(e)取代的杂芳基(例如，取代的吡嗪基和取代的吡啶基)，
(f)-(亚烷基)1-6杂环烷基(例如，-(亚烷基)1-2杂环烷基)，例如，-(CH2)2-吗啉基和-CH2-哌啶基，
(g)-(亚烷基)1-6-杂芳基(例如，-(亚烷基)1-2杂芳基)，例如，-CH2-吡啶基，
(h)-C(O)R11(其中R11如前文定义)，
(i)-C(O)芳基(例如，-C(O)苯基)，和
(j)-(亚烷基)1-6N(R12)2(例如，-(亚烷基)1-3N(R12)2)，例如，-(CH2)3N(R12)2，和
(k)其中所述部分(14)的所述取代的基团(c)和(e)独立地被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：(i)卤素(例如，Cl、F、Br和I)、(ii)-OH、(iii)-OR11、(iv)-CF3、(v)-S(O)2R11(例如，-S(O)2CH3)和(vi)-S(O)2N(R12)2，和
(l)其中所述部分(14)的实例是：
Figure A20078005108900701
(15)-(亚烷基)1-6-双环桥接的环烷基(例如，-(亚烷基)1-6-金刚烷基)；
(16)-(亚烷基)1-6-双环桥接的杂环烷基；
(17)-(亚烷基)1-6-双环桥接的螺环烷基；
(18)-(亚烷基)1-6-双环桥接的螺杂环烷基；
(19)-(亚烷基)1-6-(取代的杂芳基)，其中在所述杂芳基上的取代基独立地选自：-C(O)N(R12)2其中各R12是独立地选择的，-NHS(O)2-烷基(例如，-NHS(O)2-(C1-6烷基)，例如，-NHS(O)2-CH3)，和-(亚烷基)1-6-NHS(O)2-烷基(例如，-(亚烷基)1-6-NHS(O)2-(C1-6烷基)，例如，-(亚烷基)1-6-NHS(O)2-CH3)；
(20)-环烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如，
Figure A20078005108900711
(21)-环烷基-(取代的芳基)，其中该取代基独立地选自亚甲基二氧基和-S(O)2CH3(所述-环烷基-(取代的芳基)的实例包括但不限于：
Figure A20078005108900712
(22)烷基(例如，(C1-6烷基，例如，甲基)
(23)环烷基；
(24)烷基；
(25)羟基取代的烷基；
R8和R9各自独立地选自：H、烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)、环烷基(例如，C3至C6环烷基)、C(O)OH、-C(O)OR11、取代的烷基(例如，取代的C1至C6烷基)和取代的环烷基(例如，C3至C6环烷基)；
R10选自：
(a)芳基(例如，苯基)，
(b)取代的芳基(例如，取代的苯基)，
(c)杂芳基(例如，吡嗪基，吡啶基(例如，o-吡啶基、m-吡啶基和p-吡啶基)、噻吩基(即，噻吩基)、吡唑基(例如，3-吡唑基和4-吡唑基)、噻唑基、噁唑基和嘧啶基)，
(d)取代的杂芳基(例如，取代的吡嗪基、取代的吡啶基(例如，取代的o-吡啶基、取代的m-吡啶基和取代的p-吡啶基)、取代的噻吩基(即，取代的噻吩基)、取代的吡唑基(例如，取代的3-吡唑基和取代的4-吡唑基)、取代的噻唑基、取代的噁唑基和取代的嘧啶基)，
(e)苯并杂芳基，
(f)杂环烷基，
(g)取代的杂环烷基，
(h)-哌啶基-S(O)2-(烷基取代的杂芳基)，
(i)-哌啶基-S(O)2-芳基-杂芳基)，
(j)-哌啶基-C(O)-吡啶基，
(k)-哌啶基-C(O)-烷基，
(l)-哌啶基-(取代的芳基)，其中所述取代基独立地选自：卤素(例如，F)和CN，
(m)-哌啶基-吡啶基(例如，
Figure A20078005108900721
(n)苯并间二氧杂环戊烯基(即，
Figure A20078005108900722
(o)-杂芳基-NH-环烷基烷基(例如，-吡啶基-NH-环不烷基烷基)，和
(p)-杂芳基-NH-环烷基(例如，例如，-吡啶基-NH-环烷基)，和
(其中所述R10基团(g)-(j)的实例包括但不限于：
其中所述取代的R8、R9和R10基团被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素(例如，Cl、F、Br和I)，
(b)-OH，
(c)-OR11，
(d)-CF3，
(e)杂环烷基(例如，吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基和哌啶基)，
(f)取代的杂环烷基(例如，取代的吡咯烷基(例如，吡咯烷酮基，即，被＝O取代的吡咯烷基)、取代的哌嗪基、取代的吗啉基和取代的哌啶基)，
(g)杂芳基(例如，吡唑基和噻唑基)，
(h)取代的杂芳基(例如，取代的吡唑基和取代的噻唑基)，
(i)芳基(例如，苯基)，
(j)取代的芳基(例如，取代的苯基)，
(k)-C(O)OR11，
(l)-N(R12)2(例如，-NHR12)，
(m)烷基(例如，C1至C6烷基)，
(n)环烷基(例如，C3至C6烷基)，
(o)-SO2R11，
(p)-N(烷基)-环烷基，
(q)-C(O)OH，
(r)苯并杂芳基(例如，苯并咪唑基)，和
(s)取代的苯并杂芳基(例如，取代的苯并咪唑基)，例如被1至2个烷基(例如，甲基)取代的取代的苯并杂芳基，例如，烷基(例如，甲基)取代的苯并咪唑基，
并且其中所述取代的基团(f)、(h)和(j)独立地被独立地选自以下的一个或多个取代基(例如，1至3取代基)取代：
(i)卤素(例如，Cl、F、Br和I)，
(ii)-OH，
(iii)-OR11，
(iv)-CF3，
(v)-S(O)2R11(例如，-S(O)2CH3)，
(vi)-S(O)2N(R12)2，
(vii)＝O，
(viii)取代的苯并杂芳基(例如，取代的苯并咪唑基)，其被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1至C6烷基、环烷基、-NH2、-NH(C1至C6烷基)和-N(C1至C6烷基)2其中各烷基是独立地选择的，
(ix)烷基(例如，C1-6烷基，例如，甲基)，
(x)CN，
(xi)环烷基，和
(xii)-C(O)-吗啉基，
(xiii)氨基，
(xiv)烷基氨基(例如，-NHCH3)，和
(xv)二烷基氨基；
R11是烷基(例如，C1至C6烷基)；
各R12独立地选自H、烷基(例如，C1至C6烷基)和羟基取代的烷基，
其中所述部分(12)的实例是：
Figure A20078005108900741
各R14独立地选自：H、-C(O)-(CH2)1-2-芳基(例如，-C(O)-(CH2)1-2-苯基，例如，-C(O)-CH2-苯基)、取代芳基(例如，取代的苯基)和苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)，并且其中所述取代的芳基(例如，取代的苯基)被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，Cl、F和Br)、-OH、-OR11(其中R11如上所述)、-CN、-CF3、烷基(例如，C1至C6烷基)、-NH2和-NO2；
R15和R16各自独立地选自：
(1)羟基取代的烷基，例如羟基取代的C1至C8(优选C1至C6)烷基，例如，-CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-CH2OH，-(CH2)2OH、-CH(CH2OH)CH2CH3、-CH(CH2OH)C(CH3)3、-CH(CH3)CH2OH和-CH(CH2OH)2，并且在与N连接的碳原子具有手性中心时，则所述手性中心的S-异构体是优选的。
(2)烷基(例如，C1至C6烷基)例如，异丙基、甲基、乙基、-CH2CH(CH3)2和-(CH2)2CH(CH3)2，
(3)-SO2R11，例如，-SO2CH3，
(4)未取代的-(亚烷基)1-6-R17(例如，未取代的-(亚烷基)1-2-R17)，其中R17选自：(a)杂环烷基(例如，四氢呋喃、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基)、(b)杂芳基(例如，吡啶基)和(c)环烷基(例如，C3至C6环烷基)，并且其中所述亚烷基-R17部分的一个实例是：
其中所述部分(5)的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900752
Figure A20078005108900761
(6)-C(O)-烷基(例如，-C(O)(C1至C6)烷基)例如-C(O)CH3，
(7)取代的烷基，其中所述的取代基选自-OR11，例如-(CHR12)1-6-OR11(其中R12如前文定义)，以及例如，-(CHR12)1-3-OR11，其中所述取代的烷基部分(7)的实例包括，但不限于：-CH(CH3)CH2OCH3和-(CH2)3OCH3，
(8)取代的二环状环，例如，
Figure A20078005108900762
(9)羟基取代的-(亚烷基)1-6-环烷基，例如，(例如，取代的-(亚烷基)1-6-C3-C6环烷基，例如，取代的-(亚烷基)1-2-C3-C6环烷基)，例如，
Figure A20078005108900763
(10)H，
(11)被杂环烷基取代的杂环烷基，
(12)环烷基(例如，C3-8环烷基，例如，环己基)，和
(13)被1至2个-OH基取代的环烷基(例如，C3-8环烷基，例如，环己基)，
(14)-(亚烷基)1-6-芳基(例如，-(亚烷基)1-6-苯基)，
(15)-(亚烷基)1-6-芳基(例如，-(亚烷基)1-6-苯基)，其被1至2个独立地选自-OH和烷基氨基(例如，-NHCH3)的取代基取代，
(16)-(亚烷基)1-6-杂芳基，其被1至2个独立地选自-OH和烷基氨基(例如，-NHCH3)的取代基取代，
(17)杂环烷基，
(18)取代的杂环烷基，例如被烷基取代的杂环烷基，例如被甲基取代的杂环烷基，
(19)-(亚烷基)1-6-杂环烷基，其中所述亚烷基部分被羟基取代，
(20)-(亚烷基)1-6-C(O)OH，
(21)稠合的羟基取代的苯并环烷基(例如，
Figure A20078005108900771
(22)稠合的羟基取代的芳基杂芳基(例如，稠合的羟基取代的苯并杂芳基)，
(23)羟基-(亚烷基)1-6-环烷基(例如，
Figure A20078005108900772
(24)羟基-(亚烷基)1-6-桥接的环烷基(例如，
Figure A20078005108900773
(25)羟基-(亚烷基)1-6-螺环烷基，
(26)羟基-(亚烷基)1-6-桥接的杂环烷基，
(27)羟基-(亚烷基)1-6-螺杂环烷基，和
(28)杂环烷基；
各R18和各R19独立地选自：H、烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)和羟基烷基-(例如，-CH2OH)，并且当与R18、R19和R20连接的碳原子是手性中心时，则所述手性中心的S-异构体是优选的；
R20选自：
(a)芳基(例如，苯基)，
(b)取代的芳基(例如，取代的苯基)，
(c)杂芳基(例如，吡啶基)，
(d)苯并稠合的杂芳基(例如，吲哚基)，
(e)-(亚烷基)1-6-杂芳基(例如，-(亚烷基)1-2-杂芳基)，例如，-CH2咪唑基，
(f)-(亚烷基)1-6芳基，
(g)被-OH取代的-(亚烷基)1-6芳基，
(h)苯并杂芳基-(亚烷基)1-6-，
(i)环烷基烷基，
(j)环烷基(例如，己基)，
(k)杂环烷基，
(l)被卤素(例如，Cl、F和Br)取代的-(亚烷基)1-6芳基，例如p-氯苄基，
(m)-(亚烷基)1-6-S-烷基(例如，-(CH2)2-S-CH3)，
(n)-(亚烷基)1-6-O-烷基，
(o)-(亚烷基)1-6-N-烷基，
(p)-(亚烷基)1-6-环烷基，
并且其中所述取代的芳基(例如，取代的苯基)被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，Cl、F和Br)、-OH、-OR11、-CN、-CF3、烷基(例如，C1至C6烷基)、-NH2和-NO2；
R21选自：
(1)杂环烷基(例如，吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)，
(2)苯并稠合的环烷基(即，与环烷基环稠合的苯环，其中有两个相邻的碳原子共用于苯环和环烷基环)，例如，茚满基，
(3)环烷基(例如，C3至C6环烷基)，例如，环戊基，
(4)多环状环烷基环，例如，金刚烷基，和
(5)取代的杂环烷基(例如，取代的吗啉基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基和取代的吡咯烷基)，其被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自以下的取代基取代：(a)羟基取代的烷基(例如，-CH2OH)、(b)-OH、(c)-(亚烷基)1-6C(O)O-(烷基)1-6(例如，-CH2C(O)OCH2CH3)、(d)芳基(例如，苯基)和(e)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基(例如，所述取代的苯基)被一个或多个(例如，1-3个)独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，F、Cl和Br)，和
(6)杂环烷基，其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-C(O)烷基，
(7)杂环烷基(例如，4至7元杂环烷基环，实例包括但不限于哌嗪基，哌啶基，和吡咯烷基)，
(8)羟基取代的杂环烷基(例如，4至7元羟基取代的杂环烷基环，实例包括但不限于羟基取代的哌嗪基，羟基取代的哌啶基，和羟基取代的吡咯烷基)，和
(9)-OH。
在本发明的一个实施方案中，K是CH。
在本发明的一个实施方案中，K是N。
在本发明的一个实施方案中，K是-C(烷基)-(例如，-C(CH3)-)。
在本发明的一个实施方案中，K是-C(芳基)-(例如，-C(苯基)-)。
在本发明的一个实施方案中，K是-C(卤素)-(例如，-C(F)-或-C(Cl)-或-C(Br)-)。
在本发明的一个实施方案中，K是-C(RC)-，其中RC选自：
Figure A20078005108900791
R1和R2基团的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900792
Figure A20078005108900801
QA基团的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900802
Figure A20078005108900811
在本发明的一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900812
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900813
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900814
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900815
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900816
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900821
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900822
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900825
在本发明的另一个实施方案中，QA是：
Figure A20078005108900826
在本发明的另一个实施方案中，QA是-NH2。
在本发明的另一个实施方案中，QA是H。
QB的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900831
在本发明的一个实施方案中，QB是：
Figure A20078005108900832
在本发明的另一个实施方案中，QB是：
Figure A20078005108900833
在本发明的另一个实施方案中，QB是：
Figure A20078005108900834
在本发明的另一个实施方案中，QB是
Figure A20078005108900841
在本发明的另一个实施方案中，QB是：
Figure A20078005108900842
在本发明的另一个实施方案中，QB是：
Figure A20078005108900843
在本发明的另一个实施方案中，QB是：
在本发明的另一个实施方案中，QB是：
Figure A20078005108900845
在本发明的另一个实施方案中，QB是-NH2。
Figure A20078005108900846
在本发明的另一个实施方案中，QB是H。
QB的实例还包括，但不限于：
Figure A20078005108900847
Figure A20078005108900851
QC的实例包括，但不限于：
Figure A20078005108900861
在本发明的一个实施方案中，QC是：
Figure A20078005108900862
在本发明的另一个实施方案中，QC是：
在本发明的另一个实施方案中，QC是：
Figure A20078005108900864
在本发明的另一个实施方案中，QC是：
Figure A20078005108900865
在本发明的另一个实施方案中，QC是：
Figure A20078005108900866
在本发明的另一个实施方案中，QC是：
Figure A20078005108900871
在本发明的另一个实施方案中，QC是：
Figure A20078005108900872
在本发明的另一个实施方案中，QC是：
Figure A20078005108900873
在本发明的另一个实施方案中，QC是-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，QC是H。
本发明化合物可以根据下文描述的方法制备。本发明化合物还在下文实施例中示意性的说明，这些实施例不应理解为限制本公开内容的范围。本发明范围内的备选的机理途径和类似结构对于本领域技术人员而言是明显的。
在下文表中，EMW代表确切分子量。EMW的LC-MS数据是使用配备有设置为3500V的毛细管电压并以阳极模式运行的Agilent 1100序列LC/MSD(四极，API-ES(大气压界面电喷射法))而获得的。
在下文表中，保留时间是针对通过反相色谱法进行的纯化，该反相色谱法是使用C18反相柱，以0.1％三氟乙酸水至95∶5乙腈∶水的梯度，以20mL/min的流速来完成的。使用UV(Gilson，254nm)或质谱(Agilent1100序列LC/MSD，型号SL)信号收集样品。
实施例1A
Figure A20078005108900874
向2-氨基烟酸(1)(5g，36mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入浓硫酸(10mL)。使反应混合物在回流下加热16小时，然后冷却至室温。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入水，再将该粗产物用1N NaOH碱化至pH8.0。使产物萃取至乙酸乙酯中(x2)，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物2(6.0g，100％产率)为白色结晶固体。HPLC-MS tR＝0.41min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H10N2O2166.1，实测值LCMS m/z 167.1(M+H)。
实施例1B
Figure A20078005108900881
(其中R1是QA基团的其余部分，并且R2是式1.0中QB基团的其余部分)
部分A：
向含有氢化钠(18.6g，465mmol)(60％，分散在矿物油中，用己烷洗涤以除去矿物油)和碳酸二乙酯(36mL，296mmol)在甲苯(200mL)中的混合物中在回流下通过使用加样漏斗滴加在甲苯(60mL)中的3-乙酰基噻吩(3)(18.7g，148mmol)。添加完毕后，使混合物回流另外30分钟。然后使反应混合物冷却至室温，再置于冰浴中，用乙酸(42mL)、水猝灭，再用甲苯萃取。将合并的甲苯萃取物用水(x4)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油状物，使其真空蒸馏。使级分在约140℃下沸腾，得到化合物4(13.8g，47％产率)。
部分B：
在0℃(冰浴)下，将在氯仿(40mL)中的溴(2.7mL，53mmol)通过加样漏斗滴加至化合物4(10.5g，53mmol)在氯仿(60mL)中的溶液中。添加完毕后，使溶液在室温下搅拌20分钟，在此期间反应过程通过薄层色谱法(二氯甲烷为溶剂)监测。加入溴(0.3mL)以确保起始物质完全转化。然后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物5(14.4g，97％产率)为黄色油状物。
部分C：
使化合物5(31.6g，114mmol)和化合物2(18.9g，114mmol)在乙醇(400mL)中的混合物在回流下加热60小时。冷却至室温之后，在减压下除去部分乙醇，加入醚后固体形成，通过过滤收集，再通过1H NMR确证为化合物2的氢溴酸盐(12g)。将醚过滤液浓缩，得到残余物，该残余物溶解于10％HCl溶液中时，分离出未反应的化合物5为油状物。除去该油状物，再用饱和NaHCO3使该酸性水溶液碱化至pH7.0，然后用二氯甲烷(x2)萃取。浓缩该有机物，得到化合物6(20g，51％)为白色固体。
部分D：
将化合物6(20g，58mmol)和LiOH(1M，180mL，180mmol)在THF(250mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。在真空下除去该挥发性物质，加入水，再用1N HCl将该水溶液酸化至pH2.0。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，干燥，得到化合物7(9.7g，58％产率)。
部分E：
将化合物7(1.05g，3.6mmol)和2-叔丁基-1，3-二异丙基异脲(6g，29.2mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物在回流下加热6小时，然后冷却至室温。LC-MS分析反应显示反应完全。通过过滤除去所得沉淀物，再通过用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，再通过快速柱色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-100∶1)，得到化合物8为白色泡沫状物(1.22g，88％产率)。HPLC-MS tR＝2.42min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H24N2O4S 400.1，实测值LCMS m/z 401.2(M+H)。
部分F：
将化合物8(1.22g，3.05mmol)和LiOH(1M，3.05mL，3.05mmol)在THF(20mL)和(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入水，再用1N HCl将该水溶液酸化至pH2.0。产物用乙酸乙酯萃取(x2)，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物9(0.85g，81％产率)。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H16N2O4S 344.1，实测值LCMS m/z345.1(M+H)。
部分G：
向化合物9(50mg，0.145mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(66mg，0.174mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺构建部分(1.2当量)和二异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过快速柱色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物10为白色固体(50-90％产率)。
部分H：
向化合物10(0.1mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入4NHCl/二氧杂环己烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙腈，浓缩，干燥，得到化合物11(100％产率)。
部分I：
向化合物11(0.1mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺构建部分(1.2当量)和二异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过制备型LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物为白色固体。
使用类似于实施例1B中的操作法，合成表1中的化合物。
表1
Figure A20078005108900911
Figure A20078005108900921
Figure A20078005108900931
Figure A20078005108900941
Figure A20078005108900951
Figure A20078005108900961
Figure A20078005108900971
Figure A20078005108900981
Figure A20078005108901001
Figure A20078005108901011
Figure A20078005108901031
Figure A20078005108901041
Figure A20078005108901051
Figure A20078005108901061
Figure A20078005108901071
Figure A20078005108901081
Figure A20078005108901091
Figure A20078005108901101
实施例1C
Figure A20078005108901112
(其中R1是QA基团的其余部分，R2是式1.0中的QB基团的其余部分)
部分A：
将使用实施例1B所述方法合成的粗制化合物溶解于二氧杂环己烷(1mL)中，并在0℃下加入4N HCl在二氧杂环己烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中。使反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示水解完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙腈，浓缩，干燥，得到需要的化合物化合物。通过制备型LC纯化，再转化成盐酸盐，得到化合物为白色固体。制备的化合物在表2中。
表2
Figure A20078005108901121
Figure A20078005108901131
实施例1D
Figure A20078005108901132
部分A
在0℃下将在THF(100mL)中的苯并咪唑-5-甲酸102(1g，6.17mmol)加入1N.LAH溶液(13mL)。LAH溶液添加完毕之后，使反应混合物温热至室温，然后回流3小时。使溶液冷却至0℃，然后用饱和Na2SO4溶液猝灭过量的LAH。过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。将该溶液浓缩，获得化合物103。
部分B
向5-(羟甲基)-苯并咪唑103(0.74g.，5mmol)在THF中的溶液中加入DPPA(5.5mmol)，接着加入DBU(1.2mmol)。将所得溶液加热至回流达5小时，冷却至室温，浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯，用NaHCO3溶液、盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。粗产物104在硅胶色谱上使用甲醇-氯仿溶液纯化。HPLC-MS tR＝0.855min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H7N5 173.07，实测值LCMS m/z 174.1(M+H)。
部分D
向5-(叠氮基甲基)苯并咪唑104(0.519g，3mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中加入Ph3P(6mmol)，接着加入水20mL，再将反应混合物搅拌过夜在室温下。浓缩反应混合物。将该残余物溶解于乙酸乙酯，再使干燥的HCl气体鼓泡通过该溶液。过滤沉淀物，获得化合物105。HPLC-MS tR＝0.2min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H9N3147.08，实测值LCMS m/z 148.1(M+H)。
表3中的构建部分是使用以上操作法合成的。
表3
Figure A20078005108901141
表4中的化合物是使用来自表3的构建部分以及类似于实施例1B所述方法合成的。在实施例1B中的反应部分H或部分I之后化合物经制备型LC纯化，再转化成它们的盐酸盐。
表4
Figure A20078005108901161
Figure A20078005108901171
Figure A20078005108901181
实施例1E
Figure A20078005108901191
部分A
使苯并噻唑-6-甲酸126(1.79g.，10mmol)混悬于THF(200mL)，并冷却至-78℃。加入n BuLi(2.5N溶液，在己烷中，10mL)，使反应混合物搅拌1小时，接着添加在10mL的THF中的MeI(1.2当量1.7g)。使反应混合物温热至室温，连续搅拌过夜。使反应冷却至0℃，然后用盐水溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取。橙色层用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物127。HPLC-MS tR＝1.123min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H7NO2S 193.02，实测值LCMS m/z 193.9(M+H)。
部分B
使用实施例1D所述操作法，将2-甲基苯并噻唑-6-甲酸127转化为其醇128。HPLC-MS tR＝0.955min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H9NOS 179.04，实测值LCMS m/z 180.0(M+H)。
部分C
将(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-甲醇128转化成(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-甲基胺129，其使用的操作法描述于实施例1D部分C和部分D，HPLC-MS tR＝0.295min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H10N2S178.06，实测值LCMS m/z 179.1(M+H)。
表5中的化合物是使用化合物129和核8根据实施例1B所述方法制备的。
表5
Figure A20078005108901201
实施例1F
Figure A20078005108901202
部分A
向3-氟-4-硝基苯甲酸132(1g，5.40mmol)混悬在乙醇(20mL)中的溶液中加入甲胺(40wt％，在水中，10mL)并回流过夜。反应混合物冷却至室温，浓缩，获得化合物133。HPLC-MS tR＝1.088min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H8N2O4 196.05，实测值LCMS m/z 197.1(M+H)。
部分B
将3-甲基氨基-4-硝基苯甲酸133(1g，5.10mmol)混悬于乙醇(20mL)，加入催化量的5％Pd披碳。使反应烧瓶用隔片密封，用真空进行抽真空，再***氢气瓶，搅拌过夜。使溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩，得到化合物134。HPLC-MS tR＝0.229min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H10N2O2 166.07，实测值LCMS m/z 167.1(M+H)。
部分C
使4-氨基-3-甲基氨基苯甲酸134置于20mL的乙酸中，回流过夜。使反应混合物冷却，浓缩。将该残余物置于甲醇和乙腈混合物(1∶1)中，再在0℃下加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M溶液，在己烷中，10mmol)。使该溶液搅拌1hr，浓缩。将该粗产物在硅胶柱上使用甲醇/乙酸乙酯溶剂***纯化。HPLC-MS tR＝0.797min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H12N2O2 204.09，实测值LCMS m/z 205.1(M+H)。
部分D
在-78℃下向2，3-二甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯135(0.5g.，2.5mmol)在50mL的DCM中的混悬液中加入3当量的1M的DIBAL-H溶液，使该混合物搅拌4hr。反应混合物温热至室温。使反应冷却至0℃，通过依次添加1M氢氧化钠和30％Rochelle盐(10mL)猝灭。过滤该混合物，再将残余物用DCM洗涤。浓缩滤液，获得化合物136。针对下式的HPLC-MS质量计算值：C8H8N2O 148.06，实测值LCMS m/z 149.1(M+H)。
部分E
使用实施例1D部分B和部分C所述操作法将2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲醇转化为化合物137。HPLC-MS tR＝0.210min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H13N3 175.11，实测值LCMS m/z 176.2(M+H)。
实施例1G
Figure A20078005108901221
从4-氟-3-硝基苯甲酸开始合成(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲基胺，其使用的操作法描述于实施例1F。
HPLC-MS tR＝0.177min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H13N3 175.11，实测值LCMS m/z 176.2(M+H)。
表6中的化合物是使用化合物137和138以及实施例1B所述方法制备的。
表6
Figure A20078005108901222
实施例1H
Figure A20078005108901231
部分A
使化合物141(1.0g，4.5mmol)溶解于DCM(20mL)，再加入TEA(1.36mL，10mmol)。用冰-水浴使该混合物冷却至0℃，再加入苯甲酰氯(0.675g，4.8mmol)。使所得混合物温热至室温并搅拌3小时。将该混合物用EtOAc(200mL)稀释，再用H2O、NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，粗制残余物用短柱纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝70/30)，得到产物142(1.31g)。HPLC-MS tR＝1.48min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C18H21N3O3 327.2，实测值LCMS m/z 328.1(M+H)。
部分B
使化合物142(1.0g，3.0mmol)溶解于MeOH(3mL)，再加入HCl(6N，5mL)。使该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩。将水溶液用NaHCO3(饱和水溶液，30mL)处理，再用EtOAc萃取。该有机物用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物143。其未经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC-MStR＝0.61min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H13N3O 227.1，实测值LCMSm/z 228.1(M+H)。
部分C
在室温下使2-氨基吡啶化合物143(1.14g，5mmol)溶解于HOAc(20mL)，再加入溴(0.260mL，5.0mmol)。使该混合物搅拌1小时，浓缩。将所得残余物用Na2CO3(水溶液)稀释，再用EtOAc萃取。浓缩之后，将产物用柱纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝40/60)，得到粗产物144(1.28g)为白色固体。HPLC-MS tR＝0.91min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H12BrN3O 305.0，实测值LCMS m/z 306.0(M+H)。
部分D
使硫氰酸铵(0.35g，4.3mmol)和丙酮(1.5mL)的混合物温热，直到获得澄清溶液。然后缓缓滴入苯甲酰氯(0.53mL，4.3mmol)，再使所得混悬液回流5min。加入在丙酮(1.5mL)中的2-氨基-3-溴吡啶144(1.28g，4.3mmol)，使反应混合物回流1小时。冷却至室温之后，将该溶液倾入到水中，再通过过滤收集固体，用水、***洗涤，在真空下干燥。得到产物145(1.15g)为白色固体。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H17BrN4O2S 468.0，实测值LCMS m/z 469.0(M+H)。
部分E
使化合物145(1.15g，2.5mmol)溶解于NMP(10mL)，再加入NaOMe(0.810g，15mmol)。在Ar下将该混合物加热至120℃达4小时。冷却至室温之后，将该混合物用EtOAc稀释，再用NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，浓缩该有机物，将残余物通过柱纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝20/80)，得到化合物146(0.710g)为微黄色固体。HPLC-MS tR＝1.53min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H16N4O2S388.1，实测值LCMS m/z 389.0(M+H)。
部分F
将化合物146(710mg，1.8mmol)用HCl(6N，5mL)处理，并加热至回流过夜。冷却至室温之后，将该水溶液用***萃取。浓缩该水溶液，再用冷冻干燥法干燥得到产物147，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。HPLC-MS tR＝0.18min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C7H8N4S 180.0，实测值LCMS m/z 181.1(M+H)。
部分G
化合物148是使用实施例1B部分F所述的肽偶合条件制备的。HPLC-MS tR＝1.70min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C24H22N6O3S2 506.1，实测值LCMS m/z 507.1(M+H)。
部分H
化合物149是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例1B部分H。HPLC-MS tR＝1.06min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C20H14N6O3S2 450.0，实测值LCMS m/z 451.0(M+H)。
部分I
化合物150是使用实施例1B部分I所述的肽偶合条件制备的。HPLC-MS tR＝1.35min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C26H27N7O3S2 549.1，实测值LCMS m/z 550.0(M+H)。
Figure A20078005108901251
实施例2A
Figure A20078005108901261
R1＝乙基或叔丁基
R2＝H、乙基、3-噻吩或2-吡啶基
部分A
结构151的化合物是使用实施例1B(部分F和G)所述方法合成的。在室温下向化合物151(0.064mmol)在无水THF(1mL)中的搅拌的溶液中加入甲醇(1当量)、三苯膦(1.5当量)和DIAD(1.5当量)。使反应混合物在室温下连续搅拌5小时，此时LC-MS分析显示反应完全。浓缩反应混合物，再使用柱色谱法纯化。
部分B
表7中的最终化合物是使用实施例1B所述方法合成的。
表7
Figure A20078005108901262
Figure A20078005108901271
实施例2B
Figure A20078005108901281
部分A：
化合物159中的Boc保护基团是使用实施例1B(部分H)所述条件脱保护的。
部分B：
向(0.1mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液中加入DIEA(100mL，0.6mmol)，接着添加乙酰氯(0.15mmol)。使该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，有机层用NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，所得残余物用于下一反应而未经任何进一步的纯化。HPLC-MS tR＝1.929min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C25H21N5O4S2 519.10，实测值LCMS m/z 520.0(M+H)。
部分C：
使用实施例1B(部分F和部分I)所述方法使化合物161转化成最终产物。
Figure A20078005108901291
实施例2C
Figure A20078005108901292
部分A：
使2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸163(0.05mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并冷却至-20℃。向其中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.2当量，0.06mmol)，接着加入二异丙基乙胺(3当量)，再将该溶液在-20℃下搅拌15分钟。向该活化的酸中加入0.05mmol的胺溶液(预先溶解于DCM或NMP中；0.5mL)。在-5℃下使溶液振摇14hr。LCMS分析显示反应完全。式C31H35N5O5S的HPLC-LC-MS质量计算值为589.23；测得m/z M++H 590.0
部分B：
使8-[4-(4-叔丁氧基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3甲酸乙酯164(0.040g)溶解于THF∶水(1∶1；5mL)中，再加入LiOH(0.004g)，在室温下搅拌5hr。蒸发溶剂，再用稀HCl中和至pH4。萃取到EtOAc中。蒸发EtOAC，干燥。式C29H31N5O5S的HPLC LC-MS质量计算值为561.20；测得M++H 562.2
其用于下一步骤而未进行任何进一步纯化。
部分C：
向以上溶液中，在每一反应瓶中加入1当量的(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.05mmol)，接着添加二异丙基乙胺(5当量)和S-(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(0.05mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示反应完全。
使二氯甲烷/N-甲基吡咯烷溶液在真空下浓缩。萃取到乙酸乙酯(3X2mL)中。在真空下干燥有机萃取物，再重新溶解于甲醇-乙腈中，再进行制备型LC纯化，得到需要的产物，纯度95％。分子式C33H40N6O5S；632.27的HPLC LC-MS质量计算值为，实测值M++H＝637.2
部分D：
以上纯化的产物用4N盐酸/二氧杂环己烷处理1hr。将该二氧杂环己烷溶液在真空下蒸发，再重新溶解于水-乙腈中，冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐。
Figure A20078005108901311
实施例3A
Figure A20078005108901312
部分A：
使2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸7(0.144g，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，并冷却至-20℃。向其中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.093g；1.2当量；0.6mmol)。接着加入二异丙基乙胺(3当量，0.315mL)，使该溶液在-20℃下搅拌15分钟。
使该活化的酸平均分配到4ml瓶中。各瓶加入0.025mmol胺溶液(预先溶解于DCM或NMP中；0.5mL)。将该溶液在-5℃下振摇14hr。LCMS分析显示反应完全。
部分B：
以上步骤获得的8-芳烷基/芳基氨基甲酰基-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸168未经任何纯化即被用于此步骤。使反应混合物温热至室温，再向在每一反应瓶的以上溶液中加入1当量的(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.03mmol)，接着加入二异丙基乙胺(5当量)和S-(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(0.027mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示反应完全。
使二氯甲烷/N-甲基吡咯烷溶液在真空下浓缩。萃取到乙酸乙酯(3X2mL)中。使有机萃取物在真空下干燥，再重新溶解于甲醇-乙腈中，进行制备型LC纯化，得到表8中的产物。
表8
Figure A20078005108901321
Figure A20078005108901331
Figure A20078005108901341
Figure A20078005108901351
Figure A20078005108901371
Figure A20078005108901381
Figure A20078005108901391
Figure A20078005108901401
Figure A20078005108901411
Figure A20078005108901421
Figure A20078005108901431
Figure A20078005108901441
Figure A20078005108901471
Figure A20078005108901491
Figure A20078005108901501
实施例-3B
部分A：
用于偶合反应的一般操作法描述于制备实施例3-部分A
部分B：
用于偶合反应的一般操作法描述于制备实施例3-部分B
部分C：
用于偶合反应的一般操作法描述于制备实施例2C-部分B
Figure A20078005108901512
实施例4A
Figure A20078005108901521
部分A：
使胡椒基腈(Piperonylonitrile)247(0.735g，0.5mmol)溶解于干燥的醚中，冷却至-78℃，并保持在惰性气氛下。通过注射器保持温度在-78℃下将乙基溴化镁(1.2当量)加至以上溶液中。添加之后，使反应在-78℃下搅拌1小时，再使反应混合物温热至室温。在室温下连续搅拌另外的2小时。LCMS分析显示形成产物。使反应用水猝灭，再将反应混合物用醚萃取，醚层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。蒸发醚，得到粗品，其通过硅胶柱并用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到产物1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙基胺。计算的M.W.＝177.19，实测值M++H 178.1
实施例4B
Figure A20078005108901522
部分A：
化合物250是从249使用实施例4A所述方法制备的。化合物253的质量计算值为211.06，实测值LCMS m/z 212.21
实施例4C
Figure A20078005108901531
部分A：
使(5-苯基-异噁唑-3-基)甲醇251(0.175g，1mmol)溶解于THF(10mL)，再向其中加入DPPA(1.1当量，1.1mmol)和DBU(1.5当量，1.5mm)，将该溶液在回流下搅拌14小时。在真空下除去THF，由此获得的粗品根据LCMS分析显示产物形成。使该粗品通过硅胶柱，得到3-叠氮基甲基-5-苯基-异噁唑252。化合物252的质量计算值为200.19，实测值LCMS m/z 201.24。
部分B：
使以上步骤获得的3-叠氮基甲基-5-苯基-异噁唑252溶解于二氧杂环己烷中加入结合三苯膦的树脂(过量)，再在室温下搅拌。2小时以后，加入二氧杂环己烷/水的混合物(0.50mL)，再连续搅拌2小时以上。滤出树脂，再在真空下蒸发二氧杂环己烷，得到需要的胺，(5-苯基-异噁唑-3-基)甲胺253，化合物253的质量计算值为174.19，实测值LCMS m/z175.25，其未经纯化即被用于下一步骤。
实施例4D
部分A：
化合物255是从254使用实施例4C所述方法制备的。化合物255的质量计算值为230.08，实测值LCMS m/z 239.1
部分B：
化合物256是从255使用实施例4C所述方法制备的。化合物256的质量计算值为204.1，实测值LCMS m/z 205.1
实施例4E
Figure A20078005108901541
部分A：
使2-氯-5-羧基甲基嘧啶257(0.5g)溶解于吗啉中，并在100℃下加热14小时。除去过量的吗啉，并通过柱子，得到产物2-吗啉代-5-羧基甲基嘧啶258。化合物258的质量计算值为223.22，实测值LCMS m/z224.1
部分B：
使2-吗啉代-5-羧基甲基嘧啶258(0.4g)溶解于MeOH，加入NaBH4(1.5当量)，再将反应在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，蒸发，并通过柱子，得到产物相应的醇259。化合物259的质量计算值为195.21，实测值LCMSm/z 196.1
部分C&部分D：
根据制备实施例4C部分A和部分B中所述的一般操作法，制备标题化合物。化合物261的质量计算值为194.23，实测值LCMS m/z195.2
实施例4F
Figure A20078005108901551
部分A：
使2-(5-吗啉代-4-基-吡啶-2基-甲基)异吲哚-1，3-二酮262(0.200g)溶解于甲醇中，加入过量的水合肼，再回流2小时。浓缩溶剂后，使残余物通过制备型LC，得到需要的产物263。化合物263的质量计算值为193.24，实测值LCMS m/z 194.1
实施例4F
1-(四氢-吡喃-2-基-1H-吲唑-5-基}-甲基胺：例如如参考文献所述。JOC，62，5627(1997)。
Figure A20078005108901552
部分A：
使3-甲基-4-硝基苄基醇264(2.10g，12.6mmol)和10％钯披碳(0.2g)在25mL的EtOH中的混合物在室温下氢化。反应完全后，通过过滤除去催化剂。蒸发溶剂，再在真空下干燥残余物，得到标题化合物为黄色固体1.7g，97％)，1H NMR(CDCl3)，δ7.06(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.62(br，2H)，2.17(s，3H)；化合物265的质量计算值为137.17，实测值LCMS m/z 138.2(M+H)。
部分B：
使来自部分A的产物265(1.65g，12mmol)、乙酸酐(3.4mL，36mmol)和乙酸钾(2.37g，24mmol)在50mL的CHCl3中的混合物在室温下搅拌，然后回流2小时，再在室温下搅拌过夜。然后加入亚硝酸正戊酯(3.2g，27mmol)和18-冠-6(0.16g，0.6mmol)，再将该混合物在回流下加热28小时。冷却至室温后，将反应混合物加至乙酸酐(1mL)中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，再蒸发溶剂，得到暗棕色固体。色谱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)，得到标题产物1.7g，58％)：1H NMR(CDCl3)δ8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75(d，J＝0.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，2.79(s，3H)，2.12(s，3H)，化合物266的质量计算值为232.23，实测值LCMS m/z 233.2(M+H)。
部分C：
使以上化合物266(1.0g，4.3mmol)在10mL的48％HBr中的混合物在室温下搅拌16小时。将固体收集到Buchner漏斗中，用48％HBr洗涤，在真空干燥器中用P2O5和NaOH干燥，得到标题化合物为淡褐色固体(1.15g，92％)，其未经进一步纯化即被用于下一步骤。化合物267的质量计算值为209.97，实测值LCMS m/z 211.2(M+H)。
部分D：
使以上化合物267(1.6g，5.7mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(1g，11.3mmol，2当量)在THF(40mL)中的混合物回流2小时，再在室温下搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释至100mL，用水、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，再蒸发溶剂。色谱层析(硅胶，EtOAc/己烷0-20％)，得到标题化合物为浅褐色固体(1.3g，79％)，化合物268的质量计算值为293.03，实测值LCMS m/z 294.0(M+H)。
部分E：
将5-(溴甲基)-1-(2(四氢吡喃基)吲唑268(1g，4mmol)在干燥的DMF中的溶液用叠氮化钠(0.78g，12mmol)一次性处理，加热至90℃达30min。使反应混合物冷却至室温，倾入到水(50mL)中，再用醚(150mL)萃取，用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物叠氮化物269。不需要进一步纯化。化合物269的质量计算值为257.12，实测值LCMS m/z 258.2(M+H)。
部分F：
在冰浴中使来自以上步骤(1g)的叠氮化物269在THF中的溶液冷却至0℃，再用LAH(10mL，1.0M，在THF中)通过注射器处理10min。1小时后，  通过滴加1.0M的NaOH溶液(1.5mL)使反应混合物猝灭。使反应混合物温热至室温，用EtOAc(60mL)稀释，用(Na2SO4)干燥，过滤(硅藻土)。蒸发橙色层，得到基本上纯化的270。化合物270的质量计算值为231.13，实测值LCMS m/z 232.1(M+H)。
表9中的化合物是使用实施例3部分A和B所述的方法制备的。
表9
Figure A20078005108901571
Figure A20078005108901581
Figure A20078005108901591
实施例4H
Figure A20078005108901592
(其中R是式1.0中的QB基团的其余部分)
表10中的化合物是使用实施例3部分A和B以及实施例2C部分D所述的方法制备的。
表10
Figure A20078005108901601
Figure A20078005108901611
实施例5A
(其中R基团确定于表11)
将使用实施例3A所述方法制备的化合物221溶解于NMP(5mL)，再等份分配到4mL小瓶中。加入过量需要的胺，再将该混合物在密封管中在100℃下加热72小时，或者直到LCMS分析显示反应完全。
使粗物质经过HPLC纯化，以不同的产率得到纯产物。所得产物给于表11。
表11
Figure A20078005108901632
Figure A20078005108901641
Figure A20078005108901661
实施例5B
Figure A20078005108901671
(环A是如表12中确定的苯基或吡啶基)
部分A：
使化合物221(0.15mmol)置于DMF(1mL)中，再加入0.015mmol的Pd(dppf)2Cl2、适宜的烃基代硼酸(boronic acid)(0.18mmol；1.2当量)和K3PO4(0.70mg；2.5mmol)。使反应混合物用氩气吹扫，再在80℃下加热达14小时。LC MS分析显示反应完全。
使反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤橙色层，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，再经过HPLC纯化，得到90％纯度的标题化合物。所得化合物确定于表12。
表12
Figure A20078005108901681
实施例6A
Figure A20078005108901682
部分A：
向化合物308(0.15mmol)在乙腈(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，0.11mL，0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，得到化合物309为白色固体。HPLC-MS tR＝0.82min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H9ClFNO2 217.0，实测值LCMSm/z 218.1(M+H)。
实施例6B
Figure A20078005108901691
部分A：
向2-氯-5-氨基甲基吡啶310(1g，7.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中在0℃(冰浴)下加入在二氯甲烷(10mL)中的三氟乙酸酐(1.2mL，8.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，得到化合物311(100％产率)为白色固体。HPLC-MS tR＝1.37min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H6ClF3N2O 238.0，实测值LCMS m/z 239.0(M+H)。
部分B：
使化合物311(0.180g，0.76mmol)和3-甲基吡唑(2mL)的混合物在110℃下加热72小时。一旦将反应混合物冷却至室温，LC-MS分析显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，再将粗产物通过快速柱色谱法纯仳(SiO2，乙酸乙酯/甲醇-9∶1)，得到化合物312为白色固体(35％产率)。HPLC-MS tR＝1.57min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H11F3N4O 284.1，实测值LCMS m/z 285.0(M+H)。
部分C：
使化合物312(0.007g，0.03mmol)和NaOH(1M，0.3mL，0.3mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。LC-MS分析反应显示反应完全。加入NaOH(1M，0.6mL，0.6mmol)，再将反应混合物在55℃下加热16小时。一旦将反应混合物冷却至室温，LC-MS分析显示发生完全水解。在真空下除去挥发性物质，将产品干燥，得到化合物30为白色糊状物(100％产率)。HPLC-MS tR＝0.72min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H12N4 188.1，实测值LCMS m/z 189.1(M+H)。
实施例6C
Figure A20078005108901701
部分A：
使用描述于实施例6B部分A的操作法制备化合物314。HPLC-MStR＝1.59min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H16F3N3O3 319.1，实测值LCMS m/z 320.1(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例6B部分B的操作法制备化合物316。HPLC-MStR＝0.40min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H8F3N3O 219.1，实测值LCMS m/z 220.1(M+H)。
部分C：
将化合物316(0.10g，0.46mmol)和乙烯乙酸(5mL)的混合物在110℃下加热96小时。一旦将反应混合物冷却至室温，LC-MS分析显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，再将该粗品通过制备型LC纯化，得到化合物317为白色固体。HPLC-MS tR＝0.49min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H12F3N3O2 287.1，实测值LCMS m/z 288.1(M+H)。
部分D：
使用描述于实施例6B部分C的操作法制备化合物318。HPLC-MStR＝0.18min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H13N3O 191.1，实测值LCMS m/z 192.1(M+H)。
实施例6D
Figure A20078005108901711
(其中R1确定于表13)
部分A：
化合物321和322是异构体，并且是从化合物309使用实施例1B部分I所述偶合条件制备的。通过制备型LC纯化分离两非对映体。化合物323和324是分别从化合物314和318使用实施例1B部分I所述偶合条件制备的。。
表13中的化合物是使用此操作法合成的。
表13
Figure A20078005108901721
实施例6E
(其中R1确定于表14)
部分A：
向化合物319(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺构建部分(1.2当量)和二异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。  在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品重新溶解于二氧杂环己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入和4N HCl/二氧杂环己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙腈，浓缩，干燥，得到化合物。通过制备型LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物为白色固体。
表14中的化合物是使用此操作法合成的。
表14
Figure A20078005108901741
实施例7A
Figure A20078005108901751
(R1和R2确定于表15)
使用描述于实施例1B的操作法制备化合物5。
部分A：
将化合物5(0.148g，0.53mmol)和2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.100g，0.53mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热60小时。冷却至室温之后，通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-1∶1)，得到化合物330为白色固体。HPLC-MS tR＝2.25min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C15H13BrN2O2S 363.99，实测值LCMS m/z 365.0(M+H)。
化合物331是从2-氯乙酰乙酸乙酯332和2-氨基-3-溴-5甲基吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.78min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H13BrN2O2 296.0，实测值LCMS m/z 297.0(M+H)。
化合物332是从化合物5和2-氨基-3-溴-5-苯基吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝2.55min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C20H15BrN2O2S 426.0，实测值LCMS m/z 427.0(M+H)。
化合物333是从2-氯乙酰乙酸乙酯332和2-氨基-3-溴-5-苯基吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝2.26min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H15BrN2O2 358.0，实测值LCMS m/z 359.0(M+H)。
化合物334是从2-氯乙酰乙酸乙酯332和2-氨基-3-溴-6-methyl吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.61min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H13BrN2O2 296.0，实测值LCMS m/z 297.0(M+H)。
部分B：
通过将乙酸酐(0.032mL，0.34mmol)和二异丙基乙胺(0.046mL，0.34mmol)加到甲酸钠(0.034g，0.51mmol)在脱气DMF(2mL)中的溶液中来预配一氧化碳在20ml闪烁瓶中的饱和溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在另一烧瓶中，将乙酸钯(II)(0.00113g，0.005mmol)加至1，3-双(二苯膦)丙烷(0.00207g，0.005mmol)在脱气DMF(2mL)中的溶液中，再在室温下搅拌30分钟。加入氯化锂(0.021g，0.51mmol)，并将该溶液声处理以确保无沉淀。加入化合物330(0.061g，0.17mmol)，再将反应混合物快速转移到一氧化碳的饱和溶液中。将瓶加盖，再将反应混合物在80℃下加热16小时。将瓶冷却至室温，通过LC-MS监测反应。通过过滤除去沉淀物，浓缩滤液，再将该粗品重新溶解于乙腈(1mL)。用1.0M HCl将该溶液酸化至pH4.0，浓缩，干燥，得到化合物335，其在下一步骤中以粗品使用。HPLC-MS tR＝1.85min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H14N2O4S 330.1，实测值LCMS m/z 331.0(M+H)。
化合物336是从化合物331制备的。HPLC-MS tR＝1.01min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C13H14N2O4 262.1，实测值LCMS m/z 263.1(M+H)。
化合物337是从化合物332制备的。HPLC-MS tR＝2.28min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C21H16N2O4S 392.1，实测值LCMS m/z393.1(M+H)。
化合物338是从化合物333制备的。HPLC-MS tR＝1.55min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C18H16N2O4 324.1，实测值LCMS m/z 325.1(M+H)。
化合物339是从化合物334制备的。HPLC-MS tR＝0.95min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C13H14N2O4 262.1，实测值LCMS m/z 263.2(M+H)。
部分C：
向化合物335(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)和二异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物340为白色固体。HPLC-MS tR＝2.40min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C29H29N5O5S2 591.2，实测值LCMS m/z592.0(M+H)。
化合物341是从化合物336制备的。HPLC-MS tR＝2.31min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C26H29N5O5S 523.2，实测值LCMS m/z524.2(M+H)。
化合物342是从化合物337制备的。HPLC-MS tR＝2.50min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C34H31N5O5S2 653.2，实测值LCMS m/z654.1(M+H)。
化合物343是从化合物338制备的。HPLC-MS tR＝2.44min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C31H31N5O5S 585.2，实测值LCMS m/z586.2(M+H)。
化合物344是从化合物339制备的。HPLC-MS tR＝1.54min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C26H29N5O5S 523.2，实测值LCMS m/z524.2(M+H)。
部分D：
将化合物340(0.010g，0.017mmol)和LiOH(1M，51uL，0.051mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的混合物在55℃下加热16小时。LC-MS分析反应显示反应完全。加入己烷(1mL)以形成双相溶液。分离水相，用1N HCl酸化至pH4.0，浓缩，再与乙腈和水(1∶1)冷冻干燥，得到化合物345为白色固体。HPLC-MS tR＝1.95min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C27H25N5O5S2 563.1，实测值LCMS m/z 564.1(M+H)。
化合物346是从化合物341制备的。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C24H25N5O5S 495.2，实测值LCMS m/z496.1(M+H)。
化合物347是从化合物342制备的。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C32H27N5O5S2 625.1，实测值LCMS m/z626.0(M+H)。
化合物348是从化合物343制备的。HPLC-MS tR＝1.93min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C29H27N5O5S 557.2，实测值LCMS m/z558.1(M+H)。
化合物349是从化合物344制备的。HPLC-MS tR＝1.22min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C24H25N5O5S 495.2，实测值LCMS m/z496.1(M+H)。
部分E：
向化合物345(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入L-亮氨醇(1.2当量)和二异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品重新溶解于二氧杂环己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入和4N HCl/二氧杂环己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示水解完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙腈，浓缩，干燥，得到化合物。通过制备型LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物350-354(表15)为白色固体。
表15中的配体是使用此操作法合成的。
表15
Figure A20078005108901791
Figure A20078005108901801
实施例9A
Figure A20078005108901802
部分A：
使用描述于实施例1B部分B的操作法从烟酰基乙酸甲酯365制备化合物366。HPLC-MS tR＝1.15min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H8BrNO3 257.0，实测值LCMS m/z 258.0(M+H)。
实施例9B
Figure A20078005108901803
部分A：
使用描述于实施例1B部分B的操作法从4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯367制备化合物368。HPLC-MS tR＝1.30min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C6H6BrF3O3 261.9，实测值LCMS m/z 263.0(M+H)。
实施例9C
(其中R1确定于表16)
使用描述于实施例1B的操作法制备化合物5。
部分A：
将化合物5(0.148g，0.53mmol)和2-氨基-3-溴-5-氯吡啶(0.110g，0.53mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热60小时。冷却至室温之后，通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-1∶1)，得到化合物369为白色固体。HPLC-MS tR＝2.40min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H10BrClN2O2S 383.9，实测值LCMS m/z 384.9(M+H)。
化合物370是从2-氯乙酰乙酸乙酯329和2-氨基-3-溴-5-氯吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H10BrClN2O2 316.0，实测值LCMS m/z 317.0(M+H)。
化合物371是从2-氯乙酰乙酸乙酯329和6-氨基-5-溴-烟腈(nicotinonitrile)的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H10BrN3O2 307.0，实测值LCMS m/z 308.0(M+H)。
化合物372是从化合物5和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶。HPLC-MS tR＝2.29min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H10BrFN2O2S 368.0，实测值LCMS m/z 369.0(M+H)。
化合物373是从2-氯乙酰乙酸乙酯329和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H10BrFN2O2 300.0，实测值LCMS m/z 301.0(M+H)。
化合物374是从化合物366和2-氨基-3-溴-吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.11min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H10BrN3O2 331.0，实测值LCMS m/z 332.0(M+H)。
化合物375是从化合物367和2-氨基-3-溴-吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝2.03min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H8BrF3N2O2 336.0，实测值LCMS m/z 337.0(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例7A部分D的操作法从化合物369制备化合物376。HPLC-MS tR＝1.80min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H6BrClN2O2S 355.9，实测值LCMS m/z 357.0(M+H)。
化合物377是从化合物370制备的。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C9H6BrClN2O2 287.9，实测值LCMS m/z289.0(M+H)。
化合物378是从化合物371制备的HPLC-MS tR＝0.77min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C10H8BrN3O3 297.0，实测值LCMS m/z298.0(M+H)。
化合物379是从化合物372制备的。HPLC-MS tR＝1.63min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C12H6BrFN2O2S 339.9，实测值LCMS m/z340.9(M+H)。
化合物380是从化合物373制备的。HPLC-MS tR＝1.08min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C9H6BrFN2O2 272.0，实测值LCMS m/z273.0(M+H)。
化合物381是从化合物374制备的。HPLC-MS tR＝1.41min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C13H8BrN3O2 317.0，实测值LCMS m/z318.0(M+H)。
化合物382是从化合物375制备的。HPLC-MS tR＝1.41min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C9H4BrF3N2O2 307.9，实测值LCMS m/z309.0(M+H)。
部分C：
向化合物376(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入L-亮氨醇(1.2当量)和二异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇-9∶1)，得到化合物383为白色固体。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C18H19BrClN3O2S 455.0，实测值LCMS m/z 456.0(M+H)。
化合物384是从化合物377制备的。HPLC-MS tR＝1.70min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C15H19BrClN3O2 387.0，实测值LCMS m/z388.0(M+H)。
化合物385是从化合物378制备的。HPLC-MS tR＝0.69min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C16H21BrN4O3 396.1，实测值LCMS m/z397.1(M+H)。
化合物386是从化合物379制备的。HPLC-MS tR＝1.90min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C18H19BrFN3O2S 439.0，实测值LCMS m/z440.0(M+H)。
化合物387是从化合物380制备的。HPLC-MS tR＝1.54min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C15H19BrFN3O2 371.1，实测值LCMS m/z372.0(M+H)。
化合物388是从化合物381制备的。HPLC-MS tR＝1.27min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H21BrN4O2 416.1，实测值LCMS m/z417.1(M+H)。
化合物389是从化合物382制备的。HPLC-MS tR＝1.72min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C15H17BrF3N3O2 407.0，实测值LCMS m/z408.0(M+H)。
部分D：
在-78℃下(液氮)使一氧化碳(～1.5mL)浓缩到真空ACE压力管(35mL)中。将化合物383(0.58mmol)在乙醇(7mL)中的溶液转移到反应管中，加入Pd(DPPF)Cl2.DCM(10mol％)，将压力管加盖，再将反应混合物缓缓温热至室温，然后最终在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，通过给该压力管去盖使压力释放。LC-MS分析反应显示反应完全。过滤沉淀物，再在真空下除去挥发性物质。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇-9∶1)，得到化合物390。HPLC-MS tR＝1.99min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H24ClN3O4S 449.1，实测值LCMS m/z 450.1(M+H)。
化合物391是从化合物384制备的。HPLC-MS tR＝1.46min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C18H24ClN3O4 381.1，实测值LCMS m/z382.1(M+H)。
化合物392是从化合物385制备的。HPLC-MS tR＝1.06min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H26N4O5 390.2，实测值LCMS m/z 391.1(M+H)。
化合物393是从化合物386制备的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C21H24FN3O4S 433.1，实测值LCMS m/z434.1(M+H)。
化合物394是从化合物397制备的。HPLC-MS tR＝1.28min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C18H24FN3O4 365.2，实测值LCMS m/z366.1(M+H)。
化合物395是从化合物388制备的。HPLC-MS tR＝1.14min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C22H26N4O4 410.2，实测值LCMS m/z 411.1(M+H)。
化合物396是从化合物389制备的。HPLC-MS tR＝1.73min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C18H22F3N3O4 401.2，实测值LCMS m/z402.1(M+H)。
部分E：
使用描述于实施例2A部分D的操作法从化合物390制备化合物397。HPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H20ClN3O4S 421.1，实测值LCMS m/z 422.1(M+H)。
化合物398是从化合物391制备的。HPLC-MS tR＝1.09min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C16H20ClN3O4 353.1，实测值LCMS m/z354.1(M+H)。
化合物399是从化合物392制备的。HPLC-MS tR＝0.79min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H22N4O5 362.2，实测值LCMS m/z 363.1(M+H)。
化合物400是从化合物393制备的。HPLC-MS tR＝1.52min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H20FN3O4S 405.1，实测值LCMS m/z406.1(M+H)。
化合物401是从化合物394制备的。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C16H20FN3O4 337.1，实测值LCMS m/z338.1(M+H)。
化合物402是从化合物395制备的。HPLC-MS tR＝1.04min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C20H22N4O4 382.2，实测值LCMS m/z 383.1(M+H)。
化合物403是从化合物396制备的。HPLC-MS tR＝1.46min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C16H18F3N3O4 373.1，实测值LCMS m/z374.0(M+H)。
部分F：
向一元酸(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺构建部分(1.2当量)和二异丙胺(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。对于化合物404-405和407-410，将该粗品重新溶解于二氧杂环己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入和4NHCl/二氧杂环己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示水解完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙腈，浓缩，干燥，得到化合物。通过制备型LC纯化，再转化成盐酸盐，得到化合物404-410为白色固体。
表16中的化合物是使用此操作法合成的。
表16
Figure A20078005108901861
实施例10A
Figure A20078005108901872
部分A：
使用描述于实施例1B部分B的操作法从4-氟苯甲酰基乙酸乙酯411制备化合物412。HPLC-MS tR＝1.86min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H10BrFO3 288.0，实测值LCMS m/z 289.0(M+H)。
实施例10B
部分A：
使用描述于实施例1B部分B的操作法从4-氯苯甲酰基乙酸乙酯413制备化合物414。HPLC-MS tR＝2.04min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H10BrClO3 304.0，实测值LCMS m/z 305.0(M+H)。
实施例10C
Figure A20078005108901882
部分A：
使化合物357(2mmol)和2-氨基-3-氰基吡啶(0.200g，1.67mmol)在乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热60小时。冷却至室温之后，通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-1∶1)，得到化合物415为白色固体。HPLC-MS tR＝1.92min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H13N3O2 291.1，实测值LCMS m/z 292.0(M+H)。
化合物416是从化合物412和2-氨基-3-氰基吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.96min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H12FN3O2309.1，实测值LCMS m/z 310.1(M+H)。
化合物417是从化合物414和2-氨基-3-氰基吡啶的反应制备的。HPLC-MS tR＝2.08min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H12ClN3O2 325.1，实测值LCMS m/z 326.0(M+H)。
部分B：
使化合物415(0.090g，0.31mmol)和氯三甲基甲硅烷(0.393mL，3.1mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在60℃下加热16小时。冷却至室温之后，通过LC-MS监测反应。冷却至室温之后，通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物418为白色固体。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H18N2O4 338.1，实测值LCMS m/z 339.1(M+H)。
化合物419是从化合物416制备的。HPLC-MS tR＝1.91min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H17FN2O4 356.1，实测值LCMS m/z357.1(M+H)。
化合物420是从化合物417制备的。HPLC-MS tR＝2.16min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H17ClN2O4 372.1，实测值LCMS m/z373.0(M+H)。
实施例10D
使用描述于实施例1B的操作法制备化合物5。
部分A：
使用描述于实施例1B部分C的操作法从化合物5和2-氨基-5-溴烟酸甲酯的反应制备化合物421。HPLC-MS tR＝2.15min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H13BrN2O4S 408.0，实测值LCMS m/z 409.0(M+H)。
实施例10E
Figure A20078005108901901
部分A：
使用描述于实施例1B部分C的操作法从2-氯乙酰乙酸乙酯329和2-氨基-5-溴烟酸甲酯的反应制备化合物422。HPLC-MS tR＝1.72min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H13BrN2O4 340.0，实测值LCMSm/z 341.0(M+H)。
实施例10F
Figure A20078005108901902
部分A：
使用描述于实施例1B部分C的操作法从2-氯-3-氧代丙酸甲酯423和化合物2的反应制备化合物424。HPLC-MS tR＝1.20min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H16N2O4 276.1，实测值LCMS m/z 277.1(M+H)。
实施例10G
Figure A20078005108901903
部分A：
使用描述于实施例1B部分B的操作法从吡啶甲酰基乙酸乙酯425制备化合物426。HPLC-MS tR＝1.94min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H10BrNO3 271.0，实测值LCMS m/z 272.0(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例1B部分C的操作法从化合物426和化合物2的反应制备化合物427。HPLC-MS tR＝0.67min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C18H17N3O4 339.1，实测值LCMS m/z 340.0(M+H)。
实施例10H
Figure A20078005108901911
部分A：
使用描述于实施例1B部分B的操作法从异烟酰基乙酸乙酯428制备化合物429。HPLC-MS tR＝1.49min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H10BrNO3 271.0，实测值LCMS m/z 272.0(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例1B部分C的操作法从化合物429和化合物2的反应制备化合物430。HPLC-MS tR＝0.66min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C18H17N3O4 339.1，实测值LCMS m/z 340.0(M+H)。
实施例10I
Figure A20078005108901912
部分A：
使用描述于实施例1B部分B的操作法从4，4-二甲基-3-氧代丙酸甲酯431制备化合物432。HPLC-MS tR＝1.70min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H13BrO3 236.0，实测值LCMS m/z 237.0(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例1B部分C的操作法从化合物432和化合物2的反应制备化合物433。HPLC-MS tR＝1.89min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H20N2O4 304.1，实测值LCMS m/z 305.1(M+H)。
实施例10J：
Figure A20078005108901921
(其中R1-4确定于表17)
部分A：
使化合物418(0.09mmol)和LiOH(1M，0.18mL，0.18mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。加入己烷(1mL)以形成双相溶液。分离水相，用1N HCl酸化至pH4.0，浓缩，再与乙腈和水(1∶1)冷冻干燥，得到化合物434为白色固体(100％产率)。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H14N2O4 310.1，实测值LCMS m/z 311.1(M+H)。
化合物435是从化合物419制备的。HPLC-MS tR＝1.81min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H13FN2O4 328.1，实测值LCMS m/z329.0(M+H)。
化合物436是从化合物420制备的。HPLC-MS tR＝2.01min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H13ClN2O4 344.1，实测值LCMS m/z345.0(M+H)。
化合物437是从化合物421制备的。HPLC-MS tR＝2.08min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C15H11BrN2O4S 394.0，实测值LCMS m/z394.9(M+H)。
化合物438是从化合物422制备的。HPLC-MS tR＝1.30min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C12H11BrN2O4 326.0，实测值LCMS m/z327.0(M+H)。
化合物439是从化合物424制备的。HPLC-MS tR＝0.87min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C12H12N2O4 248.1，实测值LCMS m/z 249.1(M+H)。
化合物440是从化合物427制备的。HPLC-MS tR＝1.07min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C16H13N3O4 311.1，实测值LCMS m/z 312.0(M+H)。
化合物441是从化合物430制备的。HPLC-MS tR＝0.95min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C16H13N3O4 311.1，实测值LCMS m/z 312.0(M+H)。
化合物442是从化合物433制备的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C15H18N2O4 290.1，实测值LCMS m/z 291.1(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例1B部分G中的偶合操作法制备化合物443。
部分C：
使用描述于实施例7A，部分D的操作法使该酯皂化，形成化合物444。
表17中的化合物是使用此操作法合成的。
表17
Figure A20078005108901941
Figure A20078005108901951
部分D：
使用描述于实施例6E部分A的操作法制备化合物451-506(表18)。
表18
Figure A20078005108901961
Figure A20078005108901981
Figure A20078005108902001
Figure A20078005108902011
Figure A20078005108902021
Figure A20078005108902041
Figure A20078005108902051
Figure A20078005108902061
Figure A20078005108902081
Figure A20078005108902091
实施例11
Figure A20078005108902092
部分A：
使2-溴-1-(噻吩基)-1-乙酮507 0.410g，2mmol)和化合物2(0.166g，1mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热48小时。冷却至室温之后，通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-4∶1)，得到化合物512为白色固体。HPLC-MS tR＝1.07min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H12N2O2S 272.1，实测值LCMSm/z 273.0(M+H)。
化合物513是从氯乙醛508和化合物2的反应制备的。HPLC-MStR＝0.21min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H10N2O2 190.1，实测值LCMS m/z 191.1(M+H)。
化合物514是从3，5-二氟苯酰甲基溴509和化合物2的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H12F2N2O2 302.1，实测值LCMS m/z 303.1(M+H)。
化合物515是从2-氟苯酰甲基溴510和化合物2的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.19min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H13FN2O2284.1，实测值LCMS m/z 285.0(M+H)。
化合物516是从3-氟苯酰甲基溴511和化合物2的反应制备的。HPLC-MS tR＝1.19min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H13FN2O2284.1，实测值LCMS m/z 285.0(M+H)。
部分B：
将化合物512(0.100g，0.37mmol)溶解于乙醇(5mL)。向此溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.125g，0.56mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS监测反应。如果需要，加入过量的N-碘代琥珀酰亚胺(0.0832g，0.37mmol)，再使反应混合物搅拌另一小时。在真空下除去挥发性物质。加入乙酸乙酯，再使该有机溶液连续用NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物517，其以粗品向前引入下一步骤中。HPLC-MS tR＝1.98min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H11IN2O2S 398.0，实测值LCMS m/z 399.0(M+H)。
化合物518是从化合物513和N-溴琥珀酰亚胺制备的。HPLC-MStR＝0.64min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H9BrN2O2 268.0，实测值LCMS m/z 269.0(M+H)。
化合物519是从化合物514和N-溴琥珀酰亚胺制备的。HPLC-MStR＝2.14min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H11F2IN2O2 428.0，实测值LCMS m/z 429.0(M+H)。
化合物520是从化合物515和N-溴琥珀酰亚胺制备的。HPLC-MStR＝1.64min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H12FIN2O2 410.0，实测值LCMS m/z 411.0(M+H)。
化合物521是从化合物516和N-溴琥珀酰亚胺制备的。HPLC-MStR＝1.98min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H12FIN2O2 410.0，实测值LCMS m/z 411.0(M+H)。
部分C：
向化合物517(0.063g，0.16mmol)、六羰基钼(0.084g，0.32mmol)、二异丙基乙胺(0.030mL，0.18mmol)在乙醇(3mL)中的混合物中加入Pd(DPPF)Cl2.DCM(10mol％)。用氩气吹扫反应容器，加盖，再在80℃下加热16小时。冷却至室温之后，通过LC-MS显示反应未完全。加入过量的六羰基钼(0.084g，0.32mmol)，再将反应混合物加热另外的16小时。通过过滤除去沉淀物，浓缩滤液，再通过制备型薄层色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-15∶1)，得到化合物522为黄色固体。HPLC-MS tR＝2.05min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H16N2O4S344.1，实测值LCMS m/z 345.1(M+H)。
化合物523是从化合物518制备的。HPLC-MS tR＝1.22min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C13H14N2O4 262.1，实测值LCMS m/z 263.1(M+H)。
化合物524是从化合物519制备的。HPLC-MS tR＝2.83min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H16F2N2O4 374.1，实测值LCMS m/z375.1(M+H)。
化合物525是从化合物520制备的。HPLC-MS tR＝1.96min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H17FN2O4 356.1，实测值LCMS m/z357.1(M+H)。
化合物526是从化合物521制备的。HPLC-MS tR＝2.74min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H17FN2O4 356.1，实测值LCMS m/z357.1(M+H)。
实施例11B
Figure A20078005108902121
(其中R1确定于表19)
部分A：
使用描述于实施例5K部分A的操作法从化合物522的皂化制备化合物527。HPLC-MS tR＝1.91min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C15H12N2O4S 316.1，实测值LCMS m/z 317.1(M+H)。
化合物528是从化合物523制备的。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C11H10N2O4 234.1，实测值LCMS m/z 235.1(M+H)。
化合物529是从化合物524制备的。HPLC-MS tR＝2.63min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H12F2N2O4 346.1，实测值LCMS m/z347.0(M+H)。
化合物530是从化合物525制备的。HPLC-MS tR＝1.78min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H13FN2O4 328.1，实测值LCMS m/z329.0(M+H)。
化合物531是从化合物526制备的。HPLC-MS tR＝2.46min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H13FN2O4 328.1，实测值LCMS m/z329.0(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例3A，部分C的操作法从化合物527和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制备化合物532。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C28H27N5O5S2 577.1，实测值LCMS m/z 578.0(M+H)。
化合物533是从化合物528制备的。HPLC-MS tR＝2.13min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C24H25N5O5S 495.2，实测值LCMS m/z496.1(M+H)。
化合物534是从化合物529制备的。HPLC-MS tR＝2.42min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C30H27F2N5O5S 607.2，实测值LCMS m/z608.0(M+H)。
化合物535是从化合物530制备的。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C30H28FN5O5S 589.2，实测值LCMS m/z590.0(M+H)。
化合物536是从化合物531制备的。HPLC-MS tR＝3.63min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C30H28FN5O5S 589.2，实测值LCMS m/z590.0(M+H)。
部分C：
使用描述于实施例3A部分D的操作法从化合物532的皂化制备化合物537。HPLC-MS tR＝1.91min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C26H23N5O5S2 549.1，实测值LCMS m/z 550.0(M+H)。
化合物538是从化合物533制备的。HPLC-MS tR＝1.64min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C22H21N5O5S 467.1，实测值LCMS m/z468.1(M+H)。
化合物539是从化合物534制备的。HPLC-MS tR＝1.99min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C28H23F2N5O5S 579.1，实测值LCMS m/z580.0(M+H)。
化合物540是从化合物535制备的。HPLC-MS tR＝1.90min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C28H24FN5O5S 561.1，实测值LCMS m/z562.0(M+H)。
化合物541是从化合物536制备的。HPLC-MS tR＝1.95min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C28H24FN5O5S 561.1，实测值LCMS m/z562.0(M+H)。
部分D：
使用实施例7A部分E所述偶合操作法制备化合物542-546(表19)。
表19
Figure A20078005108902141
Figure A20078005108902151
实施例12A
Figure A20078005108902152
部分A：
向Boc-D-脯氨酸547(25.0g，0.116mol)在甲醇(50mL)和乙腈(50mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，116mL，0.232mol)，再将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯-4∶1)监测反应。加入乙酸(5mL)以猝灭过量的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷。在真空下除去挥发性物质，再将粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物548为无色油状物。
部分B：
二异丙基酰胺锂(LDA)的新鲜溶液是通过在-78℃和惰性气氛下将正丁基锂(2.5M，87mL，0.218mol)加至二异丙胺(32mL，0.229mol)在TH-F(50mL)中的搅拌的溶液中来制备的。将LDA溶液温热至-20℃(盐冰浴)并搅拌1小时。将氯碘甲烷(16mL，0.218mol)加至化合物548(10.0g，0.044mol)在THF(50mL)中的溶液中，冷却至-78℃。历经90分钟将该LDA溶液通过套管转移至反应混合物中，然后在-78℃下使该混合物搅拌另外1小时。向反应中缓缓加入乙酸(7.5mL)在THF(20mL)中的溶液，维持温度低于-70℃。在-70℃下使反应混合物搅拌另外的10分钟，然后温热至室温。加入乙酸乙酯(100mL)，再通过过滤除去沉淀物。滤液用水(x1)、饱和Na2HPO4(x1)、饱和NaHCO3(x1)、水(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品通过快速柱色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯-4∶1)，得到化合物549为深红色油状物。
实施例12B
Figure A20078005108902161
部分A：
使用描述于实施例11A部分A的操作法从(R)-1-boc-2-(2’-氯乙酰基)-吡咯烷549和化合物2的反应制备化合物552。HPLC-MS tR＝0.63min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H25N3O4 359.2，实测值LCMS m/z 360.1(M+H)。
从(S)-1-boc-2-(2’-氯乙酰基)-吡咯烷550和化合物2的反应制备化合物553。HPLC-MS tR＝0.68min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H25N3O4 359.2，实测值LCMS m/z 360.2(M+H)。
从1-溴-2-丁酮551和3-氨基-2-吡唑甲酸甲酯的反应制备化合物554。HPLC-MS tR＝0.73min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H13N3O2 219.1，实测值LCMS m/z 220.1(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例6A部分B的操作法从化合物552制备化合物555。HPLC-MS tR＝1.60min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H24IN3O4 485.1，实测值LCMS m/z 486.0(M+H)。
化合物556是从化合物553制备的。HPLC-MS tR＝1.67min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C19H24IN3O4 485.1，实测值LCMS m/z486.0(M+H)。
化合物557是从化合物554制备的。HPLC-MS tR＝1.45min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C11H12IN3O2 345.0，实测值LCMS m/z 346.0(M+H)。
部分C：
使用描述于实施例5K部分A的操作法从化合物555的皂化制备化合物558。HPLC-MS tR＝1.42min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H20IN3O4 457.0，实测值LCMS m/z 458.0(M+H)。
化合物559是从化合物556制备的。HPLC-MS tR＝1.42min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C17H20IN3O4 457.0，实测值LCMS m/z 458.0(M+H)。
化合物560是从化合物557制备的。HPLC-MS tR＝0.79min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C9H8IN3O2 317.0，实测值LCMS m/z 318.0(M+H)。
部分D：
使用描述于实施例3A部分C的操作法从化合物558和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制备化合物561。HPLC-MS tR＝2.31min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C30H35IN6O5S 718.0，实测值LCMS m/z 719.0(M+H)。
化合物562是从化合物558和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制备的。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C30H35IN6O5S 718.0，实测值LCMS m/z 719.0(M+H)。
化合物563是从化合物559和1-(4-氨基甲基苯基)吡咯烷-2-酮的偶合制备的。HPLC-MS tR＝2.00min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C28H32IN5O4 629.1，实测值LCMS m/z 630.0(M+H)。
化合物564是从化合物560和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制备的。HPLC-MS tR＝1.92min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C22H23IN6O3S 578.1，实测值LCMS m/z 579.0(M+H)。
部分E：
使用实施例6A部分C描述的羰基化操作从化合物561制备化合物565。HPLC-MS tR＝2.35min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C33H40N6O7S 664.3，实测值LCMS m/z 665.2(M+H)。
化合物566是从化合物562制备的。HPLC-MS tR＝2.35min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C33H40N6O7S 664.3，实测值LCMS m/z665.2(M+H)。
化合物567是从化合物563制备的。HPLC-MS tR＝2.06min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C31H37N5O6 575.3，实测值LCMS m/z 576.2(M+H)。
化合物568是从化合物564制备的。HPLC-MS tR＝2.03min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C25H28N6O5S 524.2，实测值LCMS m/z525.1(M+H)。
部分F：
使用描述于实施例7A部分D的操作法从化合物565的皂化制备化合物569。HPLC-MS tR＝1.95min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C31H36N6O7S 636.2，实测值LCMS m/z 637.2(M+H)。
化合物570是从化合物566制备的。HPLC-MS tR＝1.94min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C31H36N6O7S 636.2，实测值LCMS m/z637.1(M+H)。
化合物571是从化合物567制备的。HPLC-MS tR＝1.59min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C29H33N5O6 547.2，实测值LCMS m/z 548.2(M+H)。
化合物572是从化合物568制备的。HPLC-MS tR＝1.61min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C23H24N6O5S 496.2，实测值LCMS m/z497.0(M+H)。
部分G：
使用实施例7A，部分E的偶合操作法制备化合物573-576(表20)。
表20
Figure A20078005108902191
Figure A20078005108902201
实施例13
Figure A20078005108902202
使用描述于实施例1B，部分A-H的操作法制备化合物11。
部分A：
向化合物11(0.15mmol)在乙腈(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，0.11mL，0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，得到化合物577(100％产率)。HPLC-MS tR＝3.80min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C22H17N5O3S2 463.1，实测值LCMSm/z 464.0(M+H)。
部分B：
使化合物577(0.010g，0.02mmol)溶解于THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。加入氢硼化锂(0.0014g，0.07mmol)，再使反应混合物在55℃下加热1小时。冷却至室温，通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质。加入乙酸乙酯，再将该有机溶液用饱和NaHCO3(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物578，其通过制备型LC纯化。
使用此操作法合成以下配体：
Figure A20078005108902211
实施例14A
Figure A20078005108902212
部分A：
将(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯579(0.100g，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)和吡啶(2mL)的混合物中。加入2-硝基苯磺酰氯(0.087g，0.4mmol)，使反应混合物在室温下搅拌4小时。通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质。加入乙酸乙酯，再将该有机溶液用饱和NaHCO3(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物580，其以粗品向前引入下一步骤中。HPLC-MS tR＝1.86min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H20N4O6S2 464.1，实测值LCMS m/z 465.0(M+H)。
部分B：
将化合物580(0.36mmol)、碳酸钾(50mg，0.36mmol)和碘甲烷(0.051g，0.36mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应。在真空下除去挥发性物质。加入乙酸乙酯，再将该有机溶液用盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物581，其以粗品向前引入下一步骤中。HPLC-MS tR＝2.15min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C20H22N4O6S2 478.1，实测值LCMS m/z 479.0(M+H)。
部分C：
将化合物581(0.030g，0.06mmol)、碳酸钾(0.0095g，0.07mmol)和苯硫醇(0.007mL，0.075mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应。加入过量的苯硫醇(0.014mL，0.15mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌另外16小时。在真空下除去挥发性物质，得到化合物582，其以粗品向前引入下一步骤中。HPLC-MS tR＝1.17min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H19N3O2S 293.1，实测值LCMS m/z 294.1(M+H)。
实施例14B
Figure A20078005108902231
使用描述于实施例13部分A-D的操作法制备化合物583。实施例6。HPLC-MS tR＝0.99min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H17N3O4S 359.1，实测值LCMS m/z 360.1(M+H)。
部分A：
使用描述于实施例6D部分A的偶合操作法制备化合物584。
Figure A20078005108902232
实施例15
使用描述于实施例1B的操作法制备化合物5。
部分A：
使用描述于实施例7A部分A的操作法从化合物5和2-氨基-3-溴吡啶制备化合物585。HPLC-MS tR＝2.10min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H11BrN2O2S 350.0，实测值LCMS m/z 351.0(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例7A部分D的操作法从化合物585制备化合物586。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H7BrN2O2S 321.9，实测值LCMS m/z 322.9(M+H)。
部分C：
使用描述于实施例9C部分C的操作法从化合物586制备化合物587。HPLC-MS tR＝1.71min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C18H20BrN3O2S 421.0，实测值LCMS m/z 422.0(M+H)。
部分D：
使化合物587(0.022g，0.052mmol)溶解于DMF(1mL)和THF(2mL)的混合物中。加入正丁基锂(2.5M，0.053mL，0.16mmol)，再使反应混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS监测反应，显示形成了需要的醛，但还形成了脱溴副产物。在真空下除去挥发性物质。加入乙酸乙酯，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物588和589的混合物，使其引入下一步骤。
部分E：
使化合物589(0.052mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(2mL)。加入(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯578(0.022g，0.078mmol)、乙酸(0.200mL)和三乙氧基硼氢化钠(0.0121g，0.06mmol)，再使反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应，通过添加饱和NaHCO3来猝来，萃取到二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，浓缩。将该粗品重新溶解于二氧杂环己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入4N HCl/二氧杂环己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析反应显示反应完全。在真空下除去挥发性物质，加入乙腈，浓缩，干燥。通过制备型LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物588和590(表21)为白色固体。
表21
Figure A20078005108902261
实施例16A
Figure A20078005108902262
部分A：
将N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醇(0.500g，2.3mmol)、氧化银(2.67g，11.5mmol)和碘甲烷(1.43mL，23mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。通过LC-MS监测反应。通过过滤除去沉淀物，浓缩滤液，再将该粗品通过快速柱色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-10∶1)，得到化合物592为BOC保护的胺。加入三氟乙酸(1.8mL)和水(0.2mL)的混合物，再使反应混合物在室温下搅拌15分钟。在真空下除去挥发性物质，得到化合物592为无色油状物。HPLC-MS tR＝0.69min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C7H17NO 131.1，实测值LCMSm/z 132.1(M+H)。
实施例16B
使用实施例1B所述操作法制备化合物11。
部分A：
使用描述于实施例1B部分I的操作法从化合物11和化合物592的偶合制备化合物593。
Figure A20078005108902272
实施例17
Figure A20078005108902281
部分A：
使2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸-3-叔丁酯594(0.138g，0.5mmol)溶解于二氯甲烷。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.093g，0.6mmol)，接着加入DIEA(1.5mmol，0.262mL)和3-氯-4-氟苄胺(0.087g，0.55mmol)。反应混合物在室温下搅拌10小时，LCMS分析显示反应完全。
将反应混合物用水稀释，再用EtOAc萃取。分离EtOAc层，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发EtOAc，得到粗制的8-(3-氯-4-氟-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯595。通过用己烷/EtOAc使此物质进行柱色谱层析，得到纯化产物，75％；0.310g；M++H418.2)
部分B：
将溶解于干燥的THF中的8-(3-氯-4-氟-苄基氨基甲酰基)-2-甲基[1，2-a]吡啶-3甲酸叔丁酯595(0.0417g，0.1mmol)加至含有在THF中的NaH(60％；0.005g)的烧瓶中。使反应混合物冷却至0℃。10分钟之后，加入MeI(1.2当量0.017mL)。使反应混合物温热至室温，在室温下搅拌2小时。LC MS分析显示N-甲基化完全。向溶液中加入5mL水，再萃取到EtOAC(50mL)中。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥，以定量产率得到8-(3-氯-4-氟-苄基甲基氨基甲酰基)-2-甲基[1，2-a]吡啶-3甲酸叔丁酯596(0.043g)。
部分C：
将8-(3-氯-4-氟-苄基)甲基-氨基甲酰基)-2-甲基[1，2-a]吡啶-3-甲基叔丁酯596(0.040g)用4N HCl/二氧杂环己烷处理2小时，获得游离羧酸597。使所得溶液在真空下浓缩至干燥，再通过制备型LC纯化。
Figure A20078005108902291
实施例18
Figure A20078005108902292
(其中R确定于表22)
使用描述于实施例2C的方法制备表22中的化合物。
表22
实施例19
Figure A20078005108902311
(其中R确定于表23)
部分A：
化合物602是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。
部分B：
化合物603是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例1B。
部分C：
化合物604是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。
部分D：
化合物605是使用脱保护条件制备的，该条件描述于实施例1B
表23中的化合物是使用实施例19所述基本上类似的操作和条件合成的。
表23
Figure A20078005108902331
Figure A20078005108902341
Figure A20078005108902351
Figure A20078005108902371
Figure A20078005108902381
实施例20
Figure A20078005108902382
部分A：
化合物630是使用实施例8部分C中描述的相同条件用氯乙醛制备的。HPLC-MS tR＝0.22min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H10N2O2 190.1，实测值LCMS m/z 191.1(M+H)。
部分B：
在室温下使化合物630(1.84g，9.7mmo1)溶解于EtOH(10mL)，再加入NIS(2.38g，10.6mmol)。使所得混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物用EtOAc(150mL)稀释，再用NaHCO3(饱和水溶液，50mLx3)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，该粗制化合物631直接用于下一步骤而未进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.25min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H9IN2O2 316.0，实测值LCMS m/z 317.0(M+H)。
部分C：
在氩气下，给烧瓶中加入化合物631(粗品，～9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.900g，1.1mmol)和Mo(CO)6(5.28g，20mmol)。加入DIEA(2mL，12mmol)和EtOH(20mL)，再在氩气流下将烧瓶密封。使该混合物加热至80℃，再搅拌过夜。冷却至室温之后，使该混合物浓缩，再用EtOAc(250mL)稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝40/60)，得到产物632(1.0g)为白色固体。HPLC-MS tR＝1.22min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H14N2O4262.1，实测值LCMS m/z 263.1(M+H)。
部分D：
化合物601是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分E。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H10N2O4 234.1，实测值LCMS m/z 235.1(M+H)。
部分E：
化合物633是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。HPLC-MS tR＝1.81min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H23N3O4333.2，实测值LCMS m/z 334.1(M+H)。
部分F：
化合物634是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C15H19N3O4 305.1，实测值LCMS m/z 306.1(M+H)。
部分G：
化合物635是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。
Figure A20078005108902401
实施例21
Figure A20078005108902402
部分A：
将数滴溴和吡啶(0.050mL)加至3，3-二乙氧基丙酸乙酯(15g，78.9mmol)、CCl4(50mL)和干燥的沉降碳酸钙(12g，120mmol)的充分搅拌的混合物中。搅拌15min之后，在12-15℃下在1小时期间滴加剩余的溴(13.5g，84mmol)。完全释放二氧化碳，此混合物相当稠。添加完溴之后在12-15℃下连续搅拌2小时，然后使该混合物倾入到冰水中，再通过硅藻土除去过量的碳酸钙。除去CCl4层，用水、NaHCO3(饱和水溶液)、盐水洗涤之后，用Na2SO4干燥，浓缩除去CCl4。该粗产物637未经纯化即直接用于下一步骤。
部分B：
化合物632是使用实施例8部分C所述相同条件制备的。HPLC-MS tR＝1.21min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H14N2O4262.1，实测值LCMS m/z 263.1(M+H)。
部分C：
化合物601是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分E。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H10N2O4 234.1，实测值LCMS m/z 235.1(M+H)。
部分D：
将吡唑638(5.2g，30mmol)、DHP(11mL，120mmol)和催化量的TFA(0.050mL)的混合物加热至60℃并搅拌6小时。冷却至室温之后，浓缩除去过量的DHP，再将残余物用柱子纯化，得到产物639(5.5g)为油状物。HPLC-MS tR＝1.52min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H16N2O3 224.1，实测值LCMS m/z 225.1(M+H)。
部分E：
在室温下向酯639(5.5g，24.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓缓加入LiAlH4(1N in THF，55mL)，使所得混合物搅拌2小时。向该混合物中小心加入水(1.65mL)并搅拌10min。然后加入15％NaOH(1.65mL)，搅拌另外10min，接着添加水(5mL)并搅拌另外的30min。使该混合物通过硅藻土过滤，再用EtOAc洗涤。浓缩之后，该粗产物640未经纯化即直接用于下一步骤。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H14N2O2 182.1，实测值LCMS m/z 183.1(M+H)。
部分F：
将醇640(6.7g，粗品，～37mmol)、DBU(6.1g，40mmol)和DPPA(11g，40mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，使该残余物用EtOAc(300mL)稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝20/80)，得到产物641(6.2g)为油状物。HPLC-MS tR＝1.42min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H13N5O 207.1，实测值LCMS m/z 208.2(M+H)。
部分G：
使化合物641(6.2g，29.9mmol)溶解于二氧杂环己烷(100mL)的混合物，再加入支持PPh3的树脂(～3mmol/g，15g，45mmol)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。然后加入二氧杂环己烷/H2O的混合物(4∶1，100mL)，再将该混合物搅拌过夜。通过过滤除去树脂，浓缩，得到粗产物642，其未经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC-MS tR＝0.23min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H15N3O 181.1，实测值LCMS m/z182.1(M+H)。
部分H：
使粗制化合物642(～29.9mmol)溶解于二氧杂环己烷(50mL)。加入HCl(浓20mL)，再使该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩之后，将残余物用H2O稀释，用***萃取。将水溶液浓缩，在真空下干燥。该粗产物643未经纯化即用于下一步骤。
部分I：
化合物644是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C15H15N5O3313.1，实测值LCMS m/z 314.2(M+H)。
部分J：
化合物645是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分G。HPLC-MS tR＝0.65min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H11N5O3 285.1，实测值LCMS m/z 286.1(M+H)。
部分K：
化合物646是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B部分I。HPLC-MS tR＝1.21min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H24N6O3 384.2，实测值LCMS m/z 385.1(M+H)。
部分L：
向装有化合物646(0.039g，0.1mmol)、硼酸盐(0.054g，0.2mmol)、CuOAc2(0.036g，0.2mmol)和吡啶(0.016g，0.2mmol)的瓶中加入溶剂二氧杂环己烷(2mL)，接着添加1滴水。将该混合物加热至50℃，再在无盖下搅拌过夜。冷却至室温之后，使该混合物用HPLC纯化，得到产物647。
Figure A20078005108902431
实施例22
Figure A20078005108902432
(其中R确定于表24)
部分A：
在室温下向化合物648(1.00g，3.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.75mL，4.30mmol)。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，再加入相应的胺(1.1当量)。使反应混合物温热至室温，在环境温度下搅拌16小时，此时LC-MS分析显示反应完全。使反应混合物在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化((SiO2，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到化合物649为白色固体。
部分B：
将化合物646(0.139mmol)、碳酸铯(0.091g，0.278mmol)、溴(1.1当量)和无水二甲基乙酰胺(1.5mL)的混合物加至反应容器中。用氩气吹扫反应容器。添加碘化铜(I)(0.278mmol)和1，10-二氮杂菲(0.051g，0.278mmol)。用氩气再次吹扫反应容器，再在140℃下将该混合物在密封管中搅拌20小时。LC-MS分析反应显示反应完全。然后将该混合物冷却至室温，过滤。浓缩滤液。通过制备型LC纯化并转化成盐酸盐，得到化合物650-652。
表24中的化合物是使用此操作法合成的。
表24
Figure A20078005108902441
Figure A20078005108902451
实施例23
Figure A20078005108902452
化合物658是使用实施例19所述基本上相同的操作合成的。
部分A：
使N-boc-L-亮氨醇化合物653(2.2g，95％，10mmol)溶解于DCM(50mL)，并冷却至10℃。加入TBDMCl(1.5g，10mmol)和咪唑(1.36g，20mmol)。使该混合物温热至室温，搅拌过夜。然后，将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，再用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝95/5)，得到产物655(3.25g)为油状物。
部分B：
向化合物654(3.25g，10mmol)在THF(50mL)中的溶液中小心加入NaH(0.600g，60％，在油中，15mmol)。使该混合物在室温下搅拌10min，然后加入MeI(20mmol)。将所得混合物搅拌过夜，然后用冰-水浴冷却至0℃，小心加入H2O以猝灭反应。将该水溶液用EtOAc萃取，再将该有机物用Na2SO4干燥。浓缩之后，该粗产物655未经纯化即直接用于下一步骤。HPLC
部分C：
使粗制化合物655(3.19g)溶解于THF(50mL)，再用Bu4NF(12mL，1N，在THF中)。使该混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将该残余物用EtOAc(200mL)稀释，再用水(50mLx2)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，该粗产物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝50/50)，得到产物656(2.09g)为油状物。
部分D：
使化合物656(2.09g，9.0mmol)溶解于二氧杂环己烷(5mL)并用HCl(6N，10mL)处理。使该混合物在室温下搅拌1小时，然后用***(40mL)萃取。将该水溶液在真空下浓缩，再冷冻干燥，得到产物657(1.11g)为白色固体。
部分E：
化合物659是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。
实施例24
(其中R1确定于表25)
化合物9是根据实施例1B中所述操作法制备的。
部分A：
使化合物9(0.266g，0.77mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.334mL，1.54mmol)和三乙胺(0.323mL，2.31mmol)在叔丁醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过LC-MS监测。在真空下除去挥发性物质，再将该粗品通过快速柱色谱法纯化，得到化合物660为白色固体。HPLC-MS tR＝2.68min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H25N3O4S 415.2，实测值LCMS m/z 416.1(M+H)。
部分B：
使用描述于实施例1B部分F的操作法从化合物660制备化合物661。
部分C：
使用描述于实施例1B部分G的操作法从化合物661制备化合物662。HPLC-MS tR＝2.19min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C23H30N4O4S 458.2，实测值LCMS m/z 459.1(M+H)。
部分D：
使用描述于实施例1B部分H的操作法从化合物662制备化合物663。HPLC-MS tR＝1.27min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C18H22N4O2S 358.1，实测值LCMS m/z 359.1(M+H)。
部分E：
使用描述于实施例1B部分I的操作法从化合物307制备化合物化合物664-665(表25)。
表25
Figure A20078005108902481
Figure A20078005108902491
实施例25A
Figure A20078005108902492
部分A：
向化合物666(0.300g，2.0mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.356mL，2.0mmol)，接着加入吗啉(0.174mL，2.0mmol)。使该混合物在室温下搅拌过夜，浓缩。将该残余物用柱子纯化(硅胶，DCM/EtOAc＝50/50)，得到产物667(0.320g)为白色固体。HPLC-MStR＝1.12min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H10ClN3O 199.1，实测值LCMS m/z 200.1(M+H)。
实施例25B
化合物358是在实施例8中合成的。
部分A：
化合物668是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分E。HPLC-MS tR＝0.67min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H11N3O2 253.1，实测值LCMS m/z 254.1(M+H)。
部分B：
使一元酸668(0.212g，0.68mmol)溶解于叔丁醇(20mL)中，加入TEA(0.096mL，0.68mmol)和DPPA(0.187g，0.68mmol)。使该混合物加热至回流，搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩除去溶剂。将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝80/20)，得到产物669(0.221g)为油状物。HPLC-MS tR＝2.73min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H23N3O4381.2，实测值LCMS m/z 382.1(M+H)。
部分C：
化合物670是使用实施例8所述相同的脱保护条件制备的。HPLC-MS tR＝1.72min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H15N3O2281.1，实测值LCMS m/z 282.1(M+H)。
部分D：
在氩气下，将4-(6-氯嘧啶-4-基)-吗啉667(0.060g，0.3mmol)、化合物670(0.168mg，0.6mmol)、Pd2dba3(0.016g，0.017mmol)、1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)-4，5-二氢咪唑四氟硼酸盐(0.016g，0.35mmol)和NaOtBu(0.096g，1.0mmol)装入瓶中。加入溶剂二氧杂环己烷(2mL)，再在氩气流下将瓶密封。使该混合物加热至80℃，搅拌过夜。冷却至室温之后，将该混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NH4Cl(饱和水溶液)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝60/40)，得到产物671(0.069g)为油状物。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C24H24N6O3 444.2，实测值LCMS m/z 445.1(M+H)。
部分E：
化合物672是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C22H20N6O3 416.2，实测值LCMS m/z 417.1(M+H)。
部分F：
化合物673是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B部分I。HPLC-MS tR＝1.43min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C28H32N6O3 500.3，实测值LCMS m/z 501.1(M+H)。
表26中的化合物是使用实施例25B所述相同的操作法合成的。
表26
Figure A20078005108902521
Figure A20078005108902541
实施例26
Figure A20078005108902542
部分A：
化合物682是使用描述于实施例8部分C中的条件制备的。HPLC-MS tR＝2.11min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H13BrN2O2 344.0，实测值LCMS m/z 345.0(M+H)。
部分B：
化合物684是使用描述于实施例22部分D中的胺化条件制备的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C25H25N5O3443.2，实测值LCMS m/z 444.2(M+H)。
部分C：
化合物685是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例22部分G。HPLC-MS tR＝1.20min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C22H19N5O3 415.2，实测值LCMS m/z 416.2(M+H)。
部分C：
化合物686是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。
Figure A20078005108902551
实施例27
Figure A20078005108902561
部分A：
化合物687是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B部分G。HPLC-MS tR＝2.89min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H18N4O3S 382.1，实测值LCMS m/z 383.0(M+H)。
部分B：
使化合物687(0.038g，0.1mmol)溶解于CAN(5mL)，加入PPh3(0.066g，0.25mmol)和CCl4(0.024mL，0.25mmol)。将该混合物加热至40℃，搅拌过夜。浓缩之后，将该残余物用NaOH(0.5N，4mL)处理并搅拌另外的10min。将该混合物用EtOAc(20mLx3)萃取，用Na2SO4干燥该有机物。浓缩之后，该粗产物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝70/30)，得到产物688(0.031g)为微黄色固体。HPLC-MS tR＝2.47min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H17ClN4O2S 400.1，实测值LCMSm/z 401.0(M+H)。
部分C：
在Ar下，使在甲苯(2.0ml)中的氯咪唑化合物688(0.020g，0.05mmol)加至烧瓶中，该烧瓶中装有Pd2dba3(0.008g，0.01mmol)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯基(0.019g，0.04mmol)、K3PO4(0.212g，1.0mmol)和烃基代硼酸(0.017g，0.1mmol)。通过将烧瓶交替地与真空和氩气连接使该混合物充分脱气。将所得溶液加热至100℃，搅拌过夜，冷却至室温后通过EtOAc稀释。通过硅藻土过滤除去固体。再用一些EtOAc洗涤。浓缩除去溶剂，再将所得残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝50/50)，得到产物689为油状物。HPLC-MS tR＝2.23min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C26H22N4O4S 486.1，实测值LCMSm/z 487.0(M+H)。
部分D：
化合物689(0.010g，0.02mmol)用HCl(浓，2mL)处理，在室温下搅拌10min。浓缩之后，该粗产物690直接用于下一步骤。HPLC-MS tR＝1.52min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C26H22N4O4S 430.0，实测值LCMS m/z 431.0(M+H)。
部分E：
化合物691是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B部分I。
表27中的化合物是使用实施例27中所述相同操作合成的。
表27
Figure A20078005108902571
Figure A20078005108902581
实施例-28
Figure A20078005108902582
部分A：
将6-氯烟酸乙酯693(5mmol；0.900g)溶解于5mL的吡咯烷中，回流14小时。在真空下除去吡咯烷，并将所得树胶状物质用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱纯化，得到标题化合物(40％)。
部分B：
使以上步骤中获得的6-吡咯烷-1-基-烟酸乙酯694溶解于乙醇(25mL)中，加入水合肼(5mL)，再使反应混合物回流4小时。浓缩乙醇，得到标题化合物酰肼695为结晶化合物(100％)。
部分C：
使2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸-3-叔丁酯(0.5mmol；0.172g)溶解于二氯甲烷(5mL)。向其中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.093g；1.2当量；0.6mmol)。接着加入二异丙基乙胺(3当量，0.315mL)，再使该溶液在室温下搅拌15分钟。
向该活化的酸中加入0.55mmol(0.115g)的6-吡咯烷-1-基-烟酸酰肼695的溶液(预选溶解于NMP；0.5mL)。使该溶液在室温下振摇4小时。LCMS分析显示反应完全。
向反应容器中加入水，再用EtOAc(60mL)萃取。EtOAc萃取物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，在真空下蒸发EOAc。通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物696。
部分D：
使8-[N’-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羰基)肼基羰基]-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3甲酸叔丁酯696溶解于二氯甲烷-四氯化碳(1∶1)中，加入在树脂中的三苯膦(3mmol/g，3g)，使反应回流8小时。使反应冷却至室温，滤出树脂。在真空下蒸发滤液。所得物质未经纯化即用于下一步骤。
部分E：
使8-[5-(6-吡咯烷-1-基-)[1，3，4-]噁二唑-2基-]-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸-叔丁酯697溶解于4N HCl/二氧杂环己烷，搅拌2小时。在真空下蒸发二氧杂环己烷/HCl，得到标题化合物游离羧酸。将该粗产物溶解于乙腈-水中，冷冻干燥，冻干得到的产物呈粉末形式，其未经纯化即用于下一步骤。式C23H18N6O3S的质量计算值为M.Wt＝458.11；M+H＝459.21]
部分F：
使由此获得的8-[5-(6-吡咯烷-1-基-)[1，3，4-]噁二唑-2基-]-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸698溶解于NMP(2mL)，再依次加入HATU(1.2当量)、DIEA(3当量)。加入L-亮氨醇(1.2当量)，再使反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。过滤，再在真空下除去EtOAc，得到标题化合物699。其通过集中触发的(mass triggered)制备型HPLC纯化，得到90％纯产物。
Figure A20078005108902601
实施例29
Figure A20078005108902602
部分A：
化合物682是使用实施例26中所述条件制备的。HPLC-MS tR＝2.11min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H13BrN2O2 344.0，实测值LCMS m/z 345.0(M+H)。
部分B：
向装有联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron，0.307g，1.2mmol)、(0.294g，3.0mmol)的KOAc和(0.027g，0.03mmol)的PdCl2(dPPf)的25ml圆底烧瓶中加入化合物682(0.375g，1.0mmol)在DMSO(6ml)中的溶液。通过使烧瓶与真空和氩气交替连接使该混合物充分脱气。然后将由此所得的混合物在80℃下加热过夜，通过EtOAc(40ml)稀释，再通过硅藻土过滤。浓缩之后，将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝60/40)，得到产物700(0.301g)为油状物。HPLC-MS tR＝1.88min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C22H25BN2O4 392.2，实测值LCMS m/z393.1(M+H)。
部分C：
在Ar下，将在二氧杂环己烷(2.0ml)中的硼酸酯(bornate)化合物700(0.050g，0.13mmol)加至烧瓶中，该烧瓶装有Pd(dppf)Cl2(0.008g)、K3PO4(1.790g，0.4mmol)和氯嘧啶667(0.026g，0.13mmol)。通过使烧瓶与真空和氩气交替连接使该混合物充分脱气。将所得溶液加热至80℃，搅拌过夜，再在冷却至室温之后通过EtOAc稀释。通过硅藻土过滤除去固体，用一些EtOAc洗涤。浓缩除去溶剂，再将所得残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝50/50)，得到产物701为油状物。HPLC-MStR＝1.89min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C24H23N5O3 429.2，实测值LCMS m/z 430.1(M+H)。
部分D：
化合物702是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.14min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C22H19N5O3 401.1，实测值LCMS m/z 402.1(M+H)。
部分E：
使化合物703(0.040g，0.1mmol)溶解于DMF(2mL)，在室温下加入TIEA(0.018mL，0.1mmol)和HATU(0.038g，0.1mmol)，接着添加L-亮氨醇(0.011g，0.1mmol)。将该混合物搅拌过夜，再用HPLC纯化。
Figure A20078005108902621
实施例30A
Figure A20078005108902622
部分A：
化合物705是使用实施例29部分A中描述的条件制备的。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H27BN2O4358.2，实测值LCMS m/z 359.2(M+H)。
部分B：
化合物706是使用实施例29部分B中描述的条件制备的。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H17ClN4O2 344.1，实测值LCMS m/z 345.1(M+H)。
实施例30B
Figure A20078005108902631
部分A：
在氩气下，给瓶中装入2，4-二氯嘧啶707(0.149g，1.0mmol)、6-氨基苯并噻唑(0.150g，1.0mmol)、Pd2dba3(0.090g，0.1mmol)、1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)-4，5-二氢咪唑四氟硼酸盐(0.095g，0.2mmol)和NaOtBu(0.096g，1.0mmol)。加入溶剂二氧杂环己烷(2mL)，再在氩气流下将瓶子密封。将该混合物加热至80℃，搅拌过夜。冷却至室温之后，将该混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NH4Cl(饱和水溶液)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝60/40)，得到产物708和709为油状物。708：HPLC-MS tR＝1.35min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H7ClN4S 262.0，实测值LCMSm/z 263.0(M+H).709：HPLC-MS tR＝1.62min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H7ClN4S 262.0，实测值LCMS m/z 263.0(M+H)。
实施例30C
部分A：
化合物711是使用实施例29部分D中描述的条件制备的。HPLC-MS tR＝1.26min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H8ClN3193.0，实测值LCMS m/z 194.0(M+H)。
实施例30D
Figure A20078005108902641
部分A
化合物712和713是使用实施例29部分C中描述的相同操作和条件制备的。
实施例30E
Figure A20078005108902642
部分A：
化合物714和715是从化合物707根据Borowski等(J.Med.Chem.2000，43，1901及其中的文献)的操作法合成的。
实施例30F
Figure A20078005108902643
部分A：
化合物716是使用实施例29部分C中描述的相同操作和条件制备的。HPLC-MS tR＝0.96min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H10ClN3O 199.1，实测值LCMS m/z 200.1(M+H)。
实施例30G
部分A：
化合物719是使用实施例29部分C中描述的相同操作和条件制备的。HPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C9H11ClN2O 198.1，实测值LCMS m/z 199.1(M+H)。
表28中的化合物是使用实施例29中描述的相同操作制备的。
Figure A20078005108902652
Figure A20078005108902661
实施例31
部分A
向苯甲醛728(1.06g，10mmol)、2-氨基吡啶355(1.52g，10mmol)和1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物(1.94mL，90％，10mmol)在MeOH/DCM(1∶3，40mL)中的混合物中加入Sc(OTf)3(0.492g，1.0mmol)。使反应混合物加热至70℃并搅拌3天。冷却至室温后，通过浓缩除去溶剂，再将该残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝70∶30)，得到产物730为黄色固体(2.1g)。HPLC-MS tR＝1.51min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C23H29N3O2 379.2，实测值LCMS m/z 380.2(M+H)。
部分B
将化合物730(0.400g)溶解于DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合物中并搅拌10min。然后浓缩除去溶剂，再使所得残余物用NaHCO3水溶液(40mL)处理。将该水溶液用EtOAc(50mLx3)萃取，用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥。浓缩之后，该粗产物731直接用于下一步骤。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C15H13N3O2267.1，实测值LCMS m/z 268.1(M+H)。
部分C：
化合物732是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8。HPLC-MS tR＝0.67min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C14H11N3O2253.1，实测值LCMS m/z 254.1(M+H)。
部分D：
化合物733是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例8。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C27H26N6O3S514.2，实测值LCMS m/z 515.0(M+H)。
部分E：
化合物738是使用实施例8所述相同的脱保护条件制备的。
Figure A20078005108902691
实施例32
Figure A20078005108902692
部分A：
化合物735是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8。HPLC-MS tR＝1.64min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C22H27N3O2365.2，实测值LCMS m/z 366.3(M+H)。
部分B：
化合物736是使用描述于实施例8的肽偶合条件用2-氨基-6-氨基甲基-苯并噻唑制备的。
Figure A20078005108902701
实施例33
Figure A20078005108902702
部分A：
向731(0.027g，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.100mL，0.6mmol)，接着添加乙酰氯(0.012g，0.15mmol)。使该混合物在室温下搅拌过夜，再用EtOAc(50mL)稀释。将该有机物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将所得残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝60/40)，得到产物737为油状物(0.023g)。HPLC-MS tR＝0.84min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C17H15N3O3 309.11，实测值LCMS m/z 310.1(M+H)。
部分B：
化合物738是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8。
HPLC-MS tR＝0.69min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C16H13N3O3295.01，实测值LCMS m/z 296.0(M+H)。
部分C：
化合物739是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例8。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C29H28N6O4S556.19，实测值LCMS m/z 557.0(M+H)。
部分D：
化合物740是使用实施例8所述相同的脱保护条件制备的。HPLC-MS tR＝1.12min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C24H20N6O2S456.1，实测值LCMS m/z 457.0.1(M+H)。
表29中的化合物是使用实施例33。中相同操作法制备的。
Figure A20078005108902711
Figure A20078005108902721
实施例34
Figure A20078005108902722
部分A：
化合物745是从化合物744根据Jung Dae Park等(J.Med.Chem.2002，45，911及其中的文献)的操作法合成的。
部分B：
向化合物745(0.146g，1.0mmol)和DIEA(0.8mL，4.5mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入乙酰氯(0.235g，3.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc(50mL)稀释。将该有机物用H2O、NaHCO3(10％水溶液，10mLx3)洗涤。将合并的水溶液用HCl(1N)处理以调节pH至～5，再用EtOAc萃取。将该有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，粗产物746未经纯化即直接用于下一步骤。
部分C：
在室温下向化合物746(0.125g，0.66mmol)在干燥的DCM(3mL)中的溶液中滴加草酰氯(0.3mL)。将所得混合物搅拌3小时，然后在真空下除去过量的草酰氯和DCM。该747和748的混合物未经纯化即直接用于下一步骤。
部分D：
化合物749和750是使用实施例33部分A所述相同的肽偶合条件制备的，并通过柱子分离。749：HPLC-MS tR＝1.43min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C24H27N3O5 437.2，实测值LCMS m/z 438.1(M+H)。750：HPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C22H23N3O3 377.2，实测值LCMS m/z 378.1(M+H)。
部分E：
化合物751是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8。HPLC-MS tR＝1.20min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H23N3O4381.2，实测值LCMS m/z 382.1(M+H)。
化合物752是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8。HPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C21H21N3O3363.2，实测值LCMS m/z 364.2(M+H)。
部分F：
化合物753是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1。HPLC-MS tR＝2.03min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C34H38N6O5S642.3，实测值LCMS m/z 643.2(M+H)。
化合物754是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例8。HPLC-MS tR＝2.25min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C34H36N6O4S624.3，实测值LCMS m/z 625.2(M+H)。
部分G：
化合物755是使用实施例8所述相同的脱保护条件制备的。HPLC-MS tR＝1.40min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C29H30N6O3S542.2，实测值LCMS m/z 543.1(M+H)。
化合物756是使用实施例8所述相同的脱保护条件制备的。HPLC-MS tR＝1.66min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C29H28N6O2S524.2，实测值LCMS m/z 525.1(M+H)。
Figure A20078005108902741
实施例35
Figure A20078005108902751
(其中R1和R2确定于表30)
部分A：
向2-氨基烟酸1(15.0g，109mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(22g，163mmol)。将所得混合物在回流下加热16小时。使溶液冷却至室温，然后通过减压浓缩。将所得固体重新溶解于氯仿(150mL)，然后将4-甲氧基苄基醇(22.5g，163mmol)和二异丙基乙胺(9.46mL，54.3mmol)在氯仿(50mL)中的预混合溶液加至该酰氯溶液中。使该混合物在回流下加热16小时。在真空下除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，将该有机溶液用饱和NaHCO3(x1)、盐水(x1)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将分离的粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-9∶1)，得到化合物757为微黄色固体。
部分B：
向化合物757(2.7g，11mmo1)在DMF(5mL)中的溶液中加入溴丙酮酸乙酯(4.1g，21mmol)和碳酸铯(6.8g.21mmol)。反应混合物在80℃下加热16小时。通过过滤除去沉淀物，浓缩滤液，然后通过快速柱色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-7∶3)，得到化合物758为白色固体。
部分C：
向化合物758(1.0g)中加入三氟乙酸(4.5mL)和水(0.5mL)的混合物，再将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该溶液用乙腈(5mL)和水(5mL)的混合物猝灭，浓缩至干燥，得到化合物759为白色固体。
部分D：
化合物760是使用实施例1B部分G中所述的偶合操作制备的。
部分E：
化合物761是使用实施例1B部分D中所述的皂化操作制备的。
部分F：
化合物762-776(表30)是使用实施例1B部分E中所述的偶合操作制备的。
Figure A20078005108902771
Figure A20078005108902791
实施例36
Figure A20078005108902802
部分A：
化合物777是使用描述于实施例7A部分A的操作法从2-氨基-3-溴吡啶681和溴丙酮酸乙酯的偶合制备的。HPLC-MS tR＝1.25min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C10H9BrN2O2 268.0，实测值LCMSm/z 269.0(M+H)。
部分B：
化合物778是使用描述于实施例1B部分D的皂化操作从实施例化合物777制备的。HPLC-MS tR＝0.51min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C8H5BrN2O2 240.0，实测值LCMS m/z 241.0(M+H)。
部分C：
化合物779是使用描述于实施例1B部分G的偶合操作从实施例化合物778制备的。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C19H16BrN5O 409.1，实测值LCMS m/z 410.0(M+H)。
部分D：
将4-碘吡唑(0.120g，0.61mmol)加至含有氢化钠(60％，25mg，0.61mmol)的NMP(2mL)的溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。加入化合物779(0.025g，0.061mmol)在NMP(2mL)中的溶液，再将反应混合物在110℃下加热120小时。通过LC-MS监测反应。一旦反应完全，即在真空下除去挥发性物质，再将分离的粗品通过制备型LC纯化，得到780。
实施例37
化合物759是使用描述于实施例35的操作法制备的。
部分A：
化合物781是使用描述于实施例1B部分G的操作法从化合物759和氨基乙腈的偶合制备的。HPLC-MS tR＝1.08min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H12N4O3 272.1，实测值LCMS m/z 273.0(M+H)。
部分B：
将化合物781(0.022g，0.08mmol)、三苯膦(0.053g，0.2mmol)和四氯化碳(0.020mL，0.2mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在45℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，干燥，得到化合物782，其直接引入下一步骤中。HPLC-MS tR＝1.53min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C13H11ClN4O2 290.1，实测值LCMS m/z 291.1(M+H)。
部分C：
化合物783是使用描述于实施例1B部分D的操作法从化合物781制备的。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C11H7ClN4O2 262.0，实测值LCMS m/z 263.0(M+H)。
部分D：
化合物784是使用描述于实施例1B部分G的偶合操作法从化合物783制备的。
使用此操作法合成以下配体：
Figure A20078005108902821
实施例38
部分A：
化合物786是使用描述于实施例8部分B的溴化条件制备的。
部分B：
化合物787是使用描述于实施例8部分C的环化条件制备的。HPLC-MS tR＝1.54min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C12H13BrN2O2 296.0，实测值LCMS m/z 297.0(M+H)。
部分C：
在Ar下，将在二氧杂环己烷(2.0ml)中的溴化合物788(0.060g，0.2mmol)加至装有Pd(dppf)Cl2(0.018g，0.02mmol)的烧瓶中，接着添加4-甲氧基苄基锌氯化物(0.089g，0.4mmol)。通过使烧瓶与真空和氩气交替连接使该混合物充分脱气。将所得溶液加热至80℃并搅拌过夜，再在冷却至室温后通过EtOAc稀释。通过硅藻土通过除去固体，用一些EtOAc洗涤，浓缩除去溶剂，再将所得残余物用柱子纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝40/60)，得到产物789为油状物。HPLC-MS tR＝1.48min(UV254 nm)；针对下式的质量计算值：C20H22N2O3 338.2，实测值LCMS m/z 339.1(M+H)。
部分D：
化合物790是使用水解条件制备的，该条件描述于实施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C18H18N2O3 310.1，实测值LCMS m/z 311.0(M+H)。
部分E：
化合物791是使用肽偶合条件制备的，该条件描述于实施例1B。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；针对下式的质量计算值：C24H31N3O3409.2，实测值LCMS m/z 410.2(M+H)。
表31中的化合物是使用相同的操作法合成的：
Figure A20078005108902841
生物学分析
DELFIA(解离增强的镧系元素荧光免疫分析)分析：
激酶反应开始之前，使化合物与酶预孵育10分钟。预孵育反应物含有50mM HEPES pH7.3、10mM MgCl2、1mM DTT、75mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、0.01％CHAPS、2nM JNK1、6ug/mL生物素化GST-ATF2、0.1mg/ml BSA、5％DMSO和0-100μM化合物，总体积为40μL。室温预孵育10分钟之后，加入10μL的35μM ATP以启动反应(ATP的终浓度＝7uM)。使反应物在室温下孵育30分钟。取小整份(10uL)，再通过加入190uL的含有100mM EDTA的DELFIA分析缓冲液中来猝灭。转化成生物素化GST-ATF2的磷酸盐的量是使用来自Perkin Elmer的解离增强的镧系元素荧光免疫分析(DELFIA)根据制造商方案来测定的。简而言之，使生物素化GST-ATF2捕获在抗生物素蛋白链菌素(streptavidin)涂渍板上达1小时，洗涤2次，然后与1∶1000稀释的兔-抗-磷酸基ATF2抗体和1∶3500稀释的铕标记的抗-兔次级抗体孵育1小时。以6次洗涤除去游离抗体，使铕与抗体分离，再使用340nM激发波长和615nM发射波长测定铕荧光。类似地进行JNK2和JNK3激酶反应，不同的是ATP的终浓度分别为4uM和2uM。
细胞分析
Jurkat IL2分析
在以下介质中的100微升Jurkat细胞(1,000,000/毫升)加至96孔板中：RPMI 1640，增补了谷氨酰胺、青霉素和链霉素的10％胎牛血清，该板中含有粘附的抗-CD3抗体(T-细胞激活板，BD Biosciences #354725)。未粘附抗体的另一板也用或不用溶解的抗-CD28抗体和细胞作为另一抗-CD3对照。将50微升含有连续稀释的化合物(0.4％DMSO)加至化合物孔中，并将50微升的介质0.4％DMSO加至化合物板的对照孔中。接着将50微升含有抗-CD28抗体(1.6微摩尔)介质加至除抗-CD28对照之外的所有孔中。在37℃下使最终体积200微升的细胞在细胞培养箱(4％二氧化碳)中孵育2天。孵育后，从孔中除去100微升的上清液(细胞附着)，再通过ELISA(Pierce Endogen Kit # EH2IL25)对IL2产量定量。在Spectra Max Plus(Molecular Devices，Inc.)读板器上对IL2产量定量。通过添加100微升的Promega CellTiter-Glo kit # G7571，接着用Victor2 V 1420荧光读数仪定量荧光来确定细胞存活力。用GraphPadPrism软件(GraphPad Software，Inc.)分析IL2抑制作用和细胞存活力。
化合物编号：13-16、21-24、27、30、33-40、42-48、51-74、80、84-94、99、101、111、112-131、139-158、162-172、175、177-181、184、186、190、191、193-195、200-235、237-246、271-307、321-324、326、327、354、404-410、444-453、456、457、460-466、468、469、471-489、494-506、542-545、573、574、576、578、584、588、590、593、598-600、605-611、613-615、619、620、622-629、635、647、650-652、664、665、672、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794具有JNK1 IC50的范围为6至100,000nM。
化合物编号：14、16、17、22、46、47、48、56、69、93、94、111-115、117、118、130、131、139、140、150、154、-158、204-206、209、213、215-220、224、238、242、274、277、279、280、283、285、291、292、296、298、299、300、301、305、306、307、323、324、326、327、405、445、451、452、453、456、457、460-466、471、472、477、478、479、480、481、483、484、485、489、490、491、502、542、543、544、545、593、598、599、605、623-629、647、650、651、652和664具有JNK1IC50的范围为6至100nM。
化合物编号：14、16、112、114、139、156、216、218、219、277、296、300、306、307、463、478、479、483、485、491、502、598、629、647、650、651和652具有JNK1 IC50的范围为6至20nM。
化合物编号：14、16、112、114、139、156、216、218、219、277、296、300、306、307、463、478、479、483、485、491、502、598、629、647、650、651和652具有JNK1 IC50的范围为6至20nM。
化合物编号：112、478、479、502、629、651和652具有JNK1 IC50的范围为6至10nM。
化合物编号：14、16、17、112、114、115、130、155、216、218、219、296、299、300、301、306、307、323、327、451、456、463、478、479、483、542、544、599和605具有JNK2 IC50的范围为4.0至46.0nM。
化合物编号：22、42、93、111、113、205、206、215和452具有JNK2 IC50的范围为52.0至94.0nM。
化合物编号：15、23、48、56、62和291具有JNK2 IC50的范围为107.0至173.0nM。
化合物编号：13、38、178、181和230具有JNK2 IC50的范围为201.0至666.0nM。
化合物编号：170、350和351具有JNK2 IC50的范围为1070至11,500nM。
化合物编号：14、16、17、22、112、114、115、130、155、215、216、218、219、296、299、300、301、306、307、323、451、456、463、478、479、483、542、544、599和605具有JNK3 IC50的范围为9.0至50.0nM。
化合物编号：13、38、62、93、111、113、205、206、291、327和452具有JNK3 IC50的范围为54.0至98.0nM。
化合物编号：15、23、42、56、170和181具有JNK3 IC50的范围为118.0至174.0nM。
化合物编号：48、178和230具有JNK3 IC50的范围为209.0至479.0nM。
化合物编号350具有16,100nM的JNK3 IC50，化合物编号3561具有10,000nM的JNK3 IC50。
化合物编号16、112、118、478、483、544、605、647、651和652的JNK1数据(nM)给于下表。
Figure A20078005108902881
Figure A20078005108902891
本发明化合物会抑制ERK1和ERK2的活性。因此，本发明进一步提供一种在哺乳动物尤其是人类中抑制ERK的方法，其方式是施用有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)本发明化合物。本发明化合物对患者的施用以抑制ERK1和/或ERK2，可用于治疗癌症。
在治疗本文所述癌症的任何方法中，除非另有述及，否则该方法可任选包括施用有效量的一种或多种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种)化学治疗剂。该化学治疗剂可与本发明化合物共同或相继地施用。
治疗本文中所述癌症的方法包括其中使用药物的组合(即化合物或药物活性成分或药物组合物)的方法(即治疗本发明癌症的方法包括组合疗法)。本领域技术人员将会理解，药物通常是个别地以药物组合物施用。包含超过一种药物的药物组合物的用途是在本发明的范围内。
在治疗本文所述癌症的任何方法中，除非另有述及，否则该方法可任选包括施用有效量的放射治疗。关于放射治疗，γ-放射为优选的。
可通过本发明方法治疗的癌症，其实例包括但不限于：(A)肺癌(例如，肺脏腺癌和非小细胞肺癌)，(B)胰腺癌(例如，胰腺瘤癌例如，外分泌胰腺瘤癌)，(C)结肠癌(例如，结肠直肠癌，例如，结肠腺癌和结肠腺瘤)，(D)髓细胞性白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)，CML，和CMML)，(E)甲状腺癌，(F)脊髓发育不良综合征(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑色素瘤，(J)乳癌，(K)***癌癌，(L)头颈癌(例如，头颈的鳞状上皮细胞癌)，(M)卵巢癌，(N)脑癌(例如，神经胶质瘤，例如神经胶质瘤胚细胞瘤多形物)，(O)间质起源的癌(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)畸胎癌，(R)成神经细胞瘤，(S)肾癌，(T)肝癌，(U)非霍奇金氏淋巴瘤，(V)多发性骨髓瘤，和(W)甲状腺未分化癌。
化学治疗剂(抗肿瘤剂)包括但不限于：微管影响剂，烷化剂，抗代谢药，天然产物和其衍生物，激素和类固醇(包括合成类似物)，和合成物质。
烷化剂(包括氮芥末类、次乙亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲类和三氮烯类)的实例包括：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan
Figure A20078005108902911
)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)的实例包括：甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脲嘧啶脱氧核苷，阿糖胞苷，6-巯嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，戊托制菌素(Pentostatine)和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶类、淋巴因子和表鬼臼脂素)的实例包括：长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，紫杉醇(紫杉醇是微管影响剂并且市购可得为泰素
Figure A20078005108902912
)，紫杉醇衍生物(例如泰索帝)，光神霉素，脱氧共-间型霉素，丝裂霉素-C，L-天冬酰胺酶，干扰素(尤其是IFN-a)，依托泊苷，和替尼泊苷。
激素和类固醇(包括合成类似物)的实例包括：17α-炔***，二乙基己烯雌酚，睾酮，***，氟***，丙酸屈他雄酮(Dromostanolone)，睾内酯，乙酸甲地孕酮他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基-睾酮，***龙，曲安西龙，三对甲氧苯氯乙烯(Chlorotrtanisene)，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，和诺雷德(Zoladex)。
合成物质(包括无机络合物例如铂配位络合物)的实例：顺铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，和六甲蜜胺。
其它化学治疗剂的实例包括：诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
在本文中使用的微管影响剂(例如紫杉醇、紫杉醇衍生物或似紫杉醇化合物)，是会通过影响微管形成和/或作用而干扰细胞有丝***的化合物，意即具有抗有丝***作用。此种药剂可为例如微管稳定剂或会分解微管形成的药剂。
可用于本发明方法中的微管影响剂，是本领域技术人员所熟知的，而且包括但不限于：别秋水仙碱(NSC406042)、软海绵素B(HalichondrinsB，NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)、多拉司他汀10(Dolastatin 10，NSC 376128)、美坦生(Maytansine，NSC 153858)、根霉素(Rhizoxin，NSC 332598)、紫杉醇(泰素
Figure A20078005108902921
NSC125973)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝，NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、艾波希酮A(Epothilone A)、艾波希酮(Epothilone)、迪斯科得内酯(Discodermolide)(参阅Service，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。此种药剂的实例描述于例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064，Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564，Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346，Nicolaou(1997)Nature 387：268-272，Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985和Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812中。
具有似紫杉醇活性的化学治疗剂包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似紫杉醇化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物(例如泰素与泰索帝)为市购可得。此外，制造紫杉醇与紫杉醇衍生物和类似物的方法是本领域技术人员所熟知的(参阅，例如美国专利案号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972和5,296,506)。
更具体地，在本文中使用的″紫杉醇″一词指可以泰素
Figure A20078005108902922
(NSC编号：125973)市购而得的药物。泰素
Figure A20078005108902923
会抑制真核细胞复制，其方式是加强微管蛋白部分基团聚合成被稳定化的微管束，该微管束不能够重组成供有丝***的适当结构。在许多可采用的化学治疗药物中，紫杉醇已产生影响力，这是由于其在临床试验上抗药物难治性肿瘤包括卵巢与乳腺肿瘤的功效(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)TrendsPharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
其它微管影响剂可使用本领域中已知的许多此类检测方法之一来评估，例如半自动化检测法，其测定紫杉醇类似物的微管蛋白-聚合活性，并且联用细胞检测法，以测定所述化合物在有丝***中阻断细胞的潜力(参阅Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)而测得。
一般而言，测定测试化合物的活性是通过使细胞与该化合物接触，并测定细胞循环是否被中断，特别是经过有丝***事件的抑制作用。此种抑制作用可通过有丝***装置的中断所介导，例如正常纺锤体形成的中断。有丝***被中断的细胞，其特征可为经改变的形态学(例如微管紧密、增加染色体数目等)。
可在活外筛选具有可能微管蛋白聚合活性的化合物。例如，对于增生的抑制和/或改变的细胞形态学，特别是对于微管紧密，抑制培养的WR21细胞(衍生自细胞系69-2 wap-ras小鼠)来筛选化合物。阳性测试化合物的体内筛选可接着使用荷WR21肿瘤细胞的裸鼠进行。有关此筛选方法的详细方案由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150描述。
针对所需活性筛选化合物的其它方法是本领域技术人员所熟知的。典型地，此类分析法涉及抑制微管组装和/或分解的抑制的分析。有关微管组装的分析法例如由Gaskin et al.(1974)J.Molec.Bio1.，89：737-758描述。美国专利5,569,720还提供了具有似紫杉醇活性的化合物的体外和体内分析。
因此，在本发明方法中，其中使用至少一种化学治疗剂，该化学治疗剂的实例包含选自以下的那些：微管影响剂、烷化剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)、以及合成物质。
在本发明方法中，其中使用至少一种化学治疗剂，该化学治疗剂的实例还包括：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂其为抗体，(4)EGF抑制剂其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂其为小分子，(7)***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂(SERMs)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，(13)叶酸盐拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环素，(16)生物制剂；(17)血管生成的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂，例如沙利度胺(或相关酰亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂其为小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂其为小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞循环依赖性激酶的小分子抑制剂，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白质转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即，法呢基转移抑制剂))。
在本发明的方法中，其中使用至少一种化学治疗剂，此类化学治疗剂的实例包括：
(1)紫杉烷类例如紫杉醇(泰素)和/或多西紫杉醇(泰索帝
Figure A20078005108902942
)；
(2)铂配位化合物，例如，卡铂、顺铂和奥沙利铂(例如乐沙定(Eloxatin))；
(3)EGF抑制剂其为抗体，例如：HER2抗体(例如曲妥单抗(trastuzumab)(赫赛汀
Figure A20078005108902943
)，Genentech，Inc.)、西妥昔单抗(Cetuximab)(Erbitux，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR单克隆抗体ABX(Ab genix)、TheraCIM-h-R3(Center ofMolecular Immunology)、单克隆抗体425(Merck KGaA)、单克隆抗体ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan PharmaceuticalTechnologies and Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(PfizerGlobal Research and Development)、曲妥单抗-美坦习诺(maytansinoid)共轭物(Genentech，Inc.)、米妥莫单抗(mitumomab)(Imclone Systems andMerck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems and Merck KgaA)；
(4)EGF抑制剂其为小分子，例如，Tarceva(TM)(OSI-774，OSIPharmaceuticals，Inc.)，和Iressa(ZD 1839，Astra Zeneca)；
(5)VEGF抑制剂其为抗体，例如：贝伐单抗(bevacizumab)(Genentech，Inc.)和IMC-1C11(ImClone Systems)、DC 101(KDR VEGF受体2，得自ImClone Systems)；
(6)VEGF激酶抑制剂其为小分子，例如SU 5416(得自Sugen，Inc.)、SU 6688(得自Sugen，Inc.)、BAY 43-9006(双VEGF与bRAF抑制剂，得自Bayer Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals)；
(7)***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂(SERMs)，例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103,323和阿可必吩(aco1bifene)(Schering Corp.)；
(8)抗肿瘤核苷衍生物例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨(F-Ara-A)、地西他滨和氯基脱氧腺苷(Cda，2-Cda)；
(9)艾波希酮例如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)；
(10)拓朴异构酶抑制剂例如托泊替康(Glaxo SmithKline)和盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(Camptosar)(Pharmacia)；
(11)长春花生物碱，例如，诺维本(Anvar and Fabre，France)、长春新碱和长春碱；
(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，例如，LM-609(参阅临床癌症研究(Clinical Cancer Research)，第6卷，第3056-3061页，2000年8月，其公开的内容通过引用并入本文)；
(13)叶酸盐拮抗剂，例如甲氨蝶呤(MTX)，和培美曲塞(Alimta)；
(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如羟基脲(HU)；
(15)蒽环素，例如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)和伊达比星；
(16)生物制剂，例如干扰素(例如Intron-A和Roferon)、PEG化干扰素(例如PEG-Intron和Pegasys)和利妥昔单抗(利妥昔单抗)(Rituxan，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的抗体)；
(17)沙利度胺(或相关酰亚胺)；
(18)Bcr/abl激酶抑制剂，例如Gleevec(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(Sunitinib)和BMS-354825；
(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，例如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)；
(20)IGF-1和IGF-2抑制剂其为小分子，例如，NVP-AEW541；
(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，例如，BAY 43-9006(Sorafenib)；
(22)细胞循环依赖性激酶的小分子抑制剂，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，例如CYC202、BMS387032和黄酮吡啶醇；
(23)烷化剂，例如Temodar
Figure A20078005108902961
品牌的替莫唑胺；
(24)法呢基蛋白质转移酶抑制剂，例如：
(a)Sarasar
Figure A20078005108902962
品牌的lonifarnib(即，4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，参见，例如，1999年2月23日授予的U.S.5,874,442和2003年10月14日授予的U.S.6,632,455，每一件的公开内容通过引用并入本文)，
(b)Zarnestra品牌的tipifarnib(即(R)-6-氨基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，参阅，例如1997年3月9日公开的WO 97/16443与1999年10月19日授予的U.S.5,968,952，每一件的公开内容通过引用并入本文)，以及
(c)Bristol-Myers Squibb 214662：
Figure A20078005108902964
(参阅1997年8月28日公开的WO97/30992，2000年1月4日授予的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，每一件的公开内容通过引用并入本文)。
上述Bcr/abl激酶抑制剂、EGF受体抑制剂和HER-2抗体(EGF受体抑制剂，其为抗体)被称为信号转导抑制剂。因此，在本文中使用的化学治疗剂包括信号转导抑制剂。
典型信号转导抑制剂，其为化学治疗剂，包括但不限于：(i)Bcr/abl激酶抑制剂，例如STI 571(Gleevec)，(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(易瑞沙，OSI-774)与抗体(Imclone：C225[Goldstein等人(1995)，Clin Cancer Res.1：1311-1318]和Abgenix：ABX-EGF)，以及(iii)HER-2/neu受体抑制剂，例如赫赛汀(曲妥单抗)。
对于大部分所述化学治疗剂的安全且有效施用方法是本领域技术人员已知的。此外，其施用描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的施用描述于″Physicians′Desk Reference″(PDR)中，例如1996版Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；″Physicians′Desk Reference″，第56版，2002(由Medical Economicscompany，Inc.出版Montvale，NJ 07645-1742)；以及Physicians′DeskReference，第57版，2003(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ07645-1742)；其公开的内容通过引用并入本文。
例如，式1.0化合物(例如一种包含式1.0化合物的药物组合物)；可以经口服施用(例如作为胶囊)，而且化学治疗剂可以经静脉内施用，通常作为IV溶液。一种包含超过一种药物的药物组合物的用途在本发明的范围内。
式1.0化合物与化学治疗剂以治疗有效剂量施用，以获得临床上可接受的结果，例如降低或排除病征或肿瘤。因此，式1.0化合物与化学治疗剂可在治疗方案中共同地或连续地施用。化学治疗剂的施用可根据本领域中已知的治疗方案施行。
一般而言，当超过一种化学治疗剂被使用于本发明方法中时，化学治疗剂在同一天以其标准剂量形式施用，无论是共同地或连续地。例如，化学治疗剂经常经静脉内施用，优选的通过IV滴注，使用本领域公知的IV溶液(例如等渗盐水(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖))。
当使用两种或多种化学治疗剂时，化学治疗剂通常在同一天施用；但是，本领域技术人员将会理解，化学治疗剂可在不同天以及在不同周施用。熟练的临床医生可根据来自药剂制造者所建议的剂量时间表施用化学治疗剂，并且可根据患者的需求调整该时间表，例如根据患者对治疗的应答。例如，当吉西他滨与铂配位化合物例如顺铂合并使用以治疗肺癌时，吉西他滨与顺铂两者在治疗循环的第一天，在同一天施用，然后，将吉西他滨单独在第8天施用，并且单独再一次在第15天施用。
本发明化合物与化学治疗剂可在治疗方案中施用，其经常持续一至七周，并且通常重复6至12次。一般而言，治疗方案可持续一至四周。也可使用一至三周的治疗方案。也可使用一至两周的治疗方案。在此治疗方案或循环期间，本发明化合物可每日施用，而化学治疗剂可一周施用一次或多次。一般而言，本发明化合物可每日施用(即每天一次)，而在一项实施方案中为每天两次，而化学治疗剂一周一次或每三周一次施用。例如，紫杉烷类(例如紫杉醇(例如泰素
Figure A20078005108902981
)或多西紫杉醇(例如泰索帝
Figure A20078005108902982
))可一周一次或每三周一次施用。
但是，本领域技术人员将会理解，治疗方案可根据患者的需求而改变。因此，在本发明方法中所使用化合物(药物)的组合，可以上述方案的变型施用。例如，本发明化合物可在治疗循环期间不连续地而非连续地施用。因此，例如，在治疗循环期间，本发明化合物可每日施用历经一周，然后中断一周，其中此施用是在治疗循环期间重复。或者，本发明化合物可每日施用历经两周，再中断一周，其中此施用是在治疗循环期间重复。因此，本发明化合物可在此循环期间每日施用历经一或多周，并且在此循环期间中断一或多周，其中此施用形式是在治疗循环期间重复。此不连续治疗也可以天数为基准，而非一整周。例如，每日服药历经1至6天，未服药历经1至6天，其中此形式是在治疗方案期间重复。其中本发明化合物未被服用的天(或周)数并非必须等于其中本发明化合物被服用的天(或周)数。通常，若使用不连续服药方案，则本发明化合物被服用的天或周数，至少等于或大于本发明化合物未被服用的天或周数。
化学治疗剂可通过推注或连续输注给予。化学治疗剂可在治疗循环期间每日至每周一次，或每两周一次，或每三周一次，或每四周一次给予。若在治疗循环期间每日施用，则此每日服药可以是不连续的历经治疗循环的周数。例如，服药一周(或许多天)，未服药一周(或许多天)，其中此形式是在治疗循环期间重复。
本发明化合物可以经口服施用，优选以固体剂型施用，而且在一项实施方案中为胶囊，并且虽然总治疗有效日服剂量可每天以一至四或一至二个分离剂量施用，但一般而言，治疗有效剂量是一天一次或两次给予，而在一项实施方案中为一天两次。本发明化合物可以约50至约400毫克的量每天一次施用，并且可以约50至约300毫克的量每天一次施用。本发明化合物一般以约50至约350毫克的量一天两次施用，通常为50毫克至约200毫克一天两次，而在一项实施方案中施用约75毫克至约125毫克一天两次，而在另一项实施方案中，施用约1 00毫克一天两次。
若患者在此疗程完成后正在响应或者是稳定的，则可根据熟练的临床医生的判断重复此疗程。在此疗程完成时，患者可持续在治疗方案中所施用的相同剂量下服用本发明化合物，或者如果剂量低于200毫克一天两次，则剂量可被提升至200毫克一天两次。可持续此维持剂量，直到患者有进展，或可能已不能容忍此剂量(在此种情况中，剂量可被降低，并且患者可持续服用降低的剂量)为止。
与本发明化合物一起使用的化学治疗剂，是在治疗循环期间以其正常开处方的剂量施用(即化学治疗剂根据所述药物施用的实施标准施用)。例如：(a)约30至约300毫克/平方米，对紫杉烷类；(b)约30至约100毫克/平方米，对顺铂；(c)AUC为约2至约8，对卡铂；(d)约2至约4毫克/平方米，对EGF抑制剂，其为抗体；(e)约50至约500毫克/平方米，对EGF抑制剂，其为小分子；(f)约1至约10毫克/平方米，对VEGF激酶抑制剂，其为抗体；(g)约50至约2400毫克/平方米，对VEGF抑制剂，其为小分子；(h)约1至约20毫克，对SERM；(i)约500至约1250毫克/平方米，对抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨；(j)对于抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)为100-200毫克/平方米/天，每3至4周历经7至10天，而对于难治性白血病和淋巴瘤为高剂量，意即1至3克/平方米，每12小时历经一小时，每3至四周4-8份剂量；(k)对于抗肿瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A)为10-25毫克/平方米/天，每3至4周；(l)对于抗肿瘤核苷地西他滨为30至75毫克/平方米，每6周历经三天，历经最高8次循环；(m)对于抗肿瘤核苷氯基脱氧腺苷(CdA，2-CdA)为0.05-0.1毫克/公斤/天，以连续输注，每3至4周历经最高7天；(n)约1至约100毫克/平方米，对艾波希酮；(o)约1至约350毫克/平方米，对拓朴异构酶抑制剂；(p)约1至约50毫克/平方米，对长春花生物碱；(q)对叶酸盐拮抗剂甲氨喋呤(MTX)为20-60毫克/平方米，通过口服、IV或IM，每3至4周，中间剂量服用法为80-250毫克/平方米IV，每3至4周历经60分钟，高剂量服用法为250-1000毫克/平方米IV，以甲酰四氢叶酸给予，每3至4周；(r)对叶酸盐拮抗剂培美曲塞(Premetrexed)(Alimta)为300-600毫克/平方米(10分钟IV输注，第1天)，每3周；(s)对核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)为20-50毫克/公斤/天(按需要而定，以致使血球计数下降)；(t)铂配位化合物奥沙利铂(乐沙定)为50-100毫克/平方米，每3至4周(优选用于实体肿瘤，例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌)；(u)对蒽环素柔红霉素为10-50毫克/平方米/天IV，每3至4周历经3-5天；(v)对蒽环素多柔比星(阿霉素)为50-100毫克/平方米IV连续输注，每3至4周历经1-4天，或10-40毫克/平方米IV每周；(w)对蒽环素伊达比星为10-30毫克/平方米，每日历经1-3天，以缓慢IV输注，每3至4周历经10-20分钟；(x)对生物学干扰素(Intron-A，Roferon)为5至20百万IU，每周三次；(y)对生物制剂PEG化干扰素(Peg-intron，Pegasys)为3至4微克/公斤/天，长期皮下给药(直到复发或失去活性)；(z)对生物制剂利妥昔单抗(Rituxan)(用于非霍奇金氏淋巴瘤的抗体)为200-400毫克/平方米IV每周，在6个月内历经4-8周；(aa)对烷化剂替莫唑胺为75毫克/平方米至250毫克/平方米，例如150毫克/平方米，或例如200毫克/平方米，例如200毫克/平方米，历经5天；以及(bb)对MEK1和/或MEK2抑制剂PD0325901，为15毫克至30毫克，例如15毫克，每日，每4周历经21天。
Gleevec可以经口服使用，其量为约200至约800毫克/天。
沙利度胺(以及相关酰亚胺)可以经口服使用，其量为约200至约800毫克/天，并且可连续服药或使用，直到复发或毒性。参阅，例如Mitsiadeset al.，″Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomideanaloqs in human multiple myeloma cells；therapeutic implications″，Blood，99(12)：4525-30，June 15，2002，其公开的内容通过引用并入本文。
FPT抑制剂Sarasar
Figure A20078005108903001
(lonifarnib的品牌)可以经口施用(例如胶囊)，其量为约50至约200毫克，给予一天两次；或者其量为约75至约125毫克，给予一天两次；或者其量为约100至约200毫克，给予一天两次；或者其量为约100毫克，给予一天两次。
紫杉醇(例如泰素
Figure A20078005108903002
)，例如可每周施用一次，其量为约50至约100毫克/平方米，而在另一项实例中，约60至约80毫克/平方米。在另一项实例中，紫杉醇(例如泰素)可每三周施用一次，其量为约150至约250毫克/平方米，而在另一项实例中，约175至约225毫克/平方米。
在另一项实例中，多西紫杉醇(例如泰索帝)可每周施用一次，其量为约10至约45毫克/平方米。在另一项实例中，多西紫杉醇(例如泰索帝
Figure A20078005108903005
)可每三周施用一次，其量为约50至约100毫克/平方米。
在另一项实例中，顺铂可每周施用一次，其量为约20至约40毫克/平方米。在另一项实例中，顺铂可每三周施用一次，其量为约60至约100毫克/平方米。
在另一项实例中，卡铂可每周施用一次，其量为提供约2至约3的AUC。在另一项实例中，卡铂可每三周施用一次，其量为提供约5至约8的AUC。
在另一实施方案中，本发明涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和有效量的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀、西妥昔单抗、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂选自：环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、长春新碱、顺铂、卡铂和吉西他滨。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂选自：吉西他滨、顺铂和卡铂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述治疗包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者2种，或者1种)选自以下的化学治疗剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂其为抗体，(4)EGF抑制剂其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂其为小分子，(7)***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂(SERMs)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，(13)叶酸盐拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环素，(16)生物制剂；(17)血管生成的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂，例如沙利度胺(或相关酰亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂其为小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂其为小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞循环依赖性激酶的小分子抑制剂，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白质转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即，法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述治疗包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和治疗有效量的至少两种(例如，2或3种，或者2种，并且通常为2种)选自以下的不同的肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂其为抗体，(4)EGF抑制剂其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂其为小分子，(7)***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂(SERMs)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，(13)叶酸盐拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环素，(16)生物制剂；(17)血管生成的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂，例如沙利度胺(或相关酰亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂其为小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂其为小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞循环依赖性激酶的小分子抑制剂，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白质转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即，法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和选自以下的抗肿瘤剂：(1)EGF抑制剂其为抗体，(2)EGF抑制剂其为小分子，(3)VEGF抑制剂其为抗体，和(4)VEGF抑制剂其为小分子。放射治疗也可以与上述组合治疗结合，即，使用本发明化合物和抗肿瘤剂的组合的上述方法也可以包括施用治疗有效量的放射。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗白血病(例如，急性髓细胞样白血病(AML)和慢性髓细胞样白血病(CML))的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和：(1)Gleevec和干扰素以治疗CML；(2)Gleevec和PEG化干扰素以治疗CML；(3)Gleevec以治疗CML；(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)以治疗AML；或(5)抗肿瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)与蒽环素以治疗AML。
本发明还提供一种在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括施用治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和：(1)生物制剂(例如，Rituxan)；(2)生物制剂(例如，Rituxan)和抗肿瘤核苷衍生物(例如，氟达拉滨)；或(3)Genasense(对BCL-2为反义的)。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物和：(1)蛋白体抑制剂(例如，PS-341，得自Millenium)；或(2)沙利度胺(或相关酰亚胺)。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者2种，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)EGF抑制剂其为抗体，(4)EGF抑制剂其为小分子，(5)VEGF抑制剂其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂其为小分子，(7)***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，和(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者2种，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)EGF抑制剂其为抗体，(4)EGF抑制剂其为小分子，(5)VEGF抑制剂其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂其为小分子，(7)***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，和(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者2种，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)抗肿瘤核苷衍生物，(4)拓朴异构酶抑制剂，和(5)长春花生物碱。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)卡铂，和(c)紫杉醇。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)顺铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)卡铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)卡铂，和(c)多西紫杉醇。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)选自以下的抗肿瘤剂：(1)EGF抑制剂其为抗体，(2)EGF抑制剂其为小分子，(3)VEGF抑制剂其为抗体，(4)VEGF激酶抑制剂其为小分子。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗头颈的鳞状上皮细胞癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者2种，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，和(2)铂配位化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗头颈的鳞状上皮细胞癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者2种，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，和(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如，5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗CML的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)Gleevec，和(c)干扰素(例如，Intron-A)。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗CML的方法，其包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)Gleevec；和(c)PEG化干扰素(例如，Peg-Intron，和Pegasys)。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗CML的方法，其包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如描述于具体实施方案第1至161任一项中的)和(b)Gleevec。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗CMML的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))，和(c)蒽环素。
本发明还提供一种在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)利妥昔单抗(Rituxan)。
本发明还提供一种在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，(b)利妥昔单抗(Rituxan)，和(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如，氟达拉滨(即，F-ara-A)。
本发明还提供一种在有此治疗需求的患者中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)Genasense(对BCL-2为反义的)。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)蛋白体抑制剂(例如，PS-341(Millenium))。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)沙利度胺或相关酰亚胺。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，和(b)沙利度胺。
本发明还涉及治疗本文中所述特别是上文所述癌症的方法，其中除了施用式1.0化合物和抗肿瘤剂以外，还在治疗循环之前、期间或之后施用放射治疗。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症(例如，肺癌、***癌癌和髓细胞性白血病)的方法，所述方法包括给所述患者施用(1)有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物，并结合(2)至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者2种，或者1种)抗肿瘤剂、微管影响剂和/或放射治疗。
本发明还提供了一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)式1.0化合物并结合有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常为1种)信号转导抑制剂。
因此，在一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)紫杉醇(例如泰素)每周施用一次，其量为约50至约100毫克/平方米，而在另一项实例中，约60至约80毫克/平方米，以及(3)卡铂每周施用一次，其量为提供约2至约3的AUC。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)紫杉醇(例如泰素)每周施用一次，其量为约50至约100毫克/平方米，而在另一项实例中，约60至约80毫克/平方米，以及(3)顺铂每周施用一次，其量为约20至约40毫克/平方米。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝
Figure A20078005108903081
)每周施用一次，其量为约10至约45毫克/平方米，以及(3)卡铂每周施用一次，其量为提供约2至约3的AUC。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝)每周施用一次，其量为约10至约45毫克/平方米，以及(3)顺铂每周施用一次，其量为约20至约40毫克/平方米。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)紫杉醇(例如泰素(泰素
Figure A20078005108903083
)每三周施用一次，其量为约150至约250毫克/平方米，而在另一项实例中，约175至约225毫克/平方米，而在又另一项实例中，175毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周施用一次，其量为提供AUC为约5至约8，而在另一项实例中为6。
在治疗非小细胞肺癌的另一项实例中：(1)式1.0化合物是以100毫克的量一天施用两次，(2)紫杉醇(例如泰素)每三周施用一次，其量为175毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周施用一次，其量为提供AUC为6。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)紫杉醇(例如泰素)每三周施用一次，其量为约150至约250毫克/平方米，而在另一项实例中，约175至约225毫克/平方米，以及(3)顺铂每三周施用一次，其量为约60至约100毫克/平方米。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝
Figure A20078005108903086
)每三周施用一次，其量为约50至约100毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周施用一次，其量为提供AUC为约5至约8。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝)每三周施用一次，其量为约50至约100毫克/平方米，以及(3)顺铂每三周施用一次，其量为约60至约100毫克/平方米。
在使用式1.0化合物、多西紫杉醇以及卡铂以治疗非小细胞肺癌的另一项实例中：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝
Figure A20078005108903092
)每三周施用一次，其量为约75毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周施用一次，其量为提供AUC为约6。
在治疗上述非小细胞肺癌的另一项实例中，多西紫杉醇(例如泰索帝
Figure A20078005108903093
)与顺铂、多西紫杉醇(例如泰索帝
Figure A20078005108903094
)与卡铂、紫杉醇(例如泰素
Figure A20078005108903095
)与卡铂、或紫杉醇(例如泰素
Figure A20078005108903096
)与顺铂，是在同一天施用。
在另一项实例中(例如CML)：(1)式1.0化合物是以约100毫克至约200毫克的量一天施用两次，(2)Gleevec是以约400至约800毫克/天的量，以经口方式施用，以及(3)干扰素(Intron-A)是以约5至约20百万IU的量每周施用三次。
在另一项实例中(例如CML)：(1)式1.0化合物是以约100毫克至约200毫克的量一天施用两次，(2)Gleevec是以约400至约800毫克/天的量，以经口施用，以及(3)PEG化干扰素(Peg-Intron或Pegasys)是以约3至约6微克/公斤/天的量施用。
在另一项实例中(例如非霍奇金氏淋巴瘤)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，与(2)Genasense(对BCL-2为反义的)在约2至约5毫克/公斤/天(例如3毫克/公斤/天)的剂量下，以连续IV输注施用，每3至4周历经5至7天。
在另一项实例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，与(2)蛋白体抑制剂(例如PS-341-Millenium)是以约1.5毫克/平方米的量每周施用两次，历经二个连续周，伴随着一周休息期。
在另一项实例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)式1.0化合物是以约50毫克至约200毫克的量一天施用两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天施用两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天施用两次，与(2)沙利度胺(或相关酰亚胺)是以经口施用，其量为约200至约800毫克/天，其中服药是连续的，直到复发或毒性为止。
在本发明治疗癌症方法的一项实施方案中，化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀、西妥昔单抗、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本发明治疗癌症方法的另一项实施方案中，化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
因此，本发明的一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天施用，该紫杉烷是每循环每周施用一次，以及该铂配位化合物是每循环每周施用一次。在另一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至四周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷以及铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天施用，该紫杉烷是每循环每三周施用一次，以及该铂配位化合物是每循环每三周施用一次。在另一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至三周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、紫杉醇以及卡铂。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是每天施用，该紫杉醇是每循环每周施用一次，以及该卡铂是每循环每周施用一次。在另一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至四周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、紫杉醇以及卡铂。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是每天施用，该紫杉醇是每循环每三周施用一次，以及该卡铂是每循环每三周施用一次。在另一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至三周。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每日施用治疗有效量的式1.0化合物，施用治疗有效量的卡铂每循环一周一次，以及施用治疗有效量的紫杉醇每循环一周一次，其中此治疗是每循环给予一至四周。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是每天施用两次。在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天施用，而在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是连续地施用，而在另一项实施方案中，该卡铂是在该紫杉醇之后施用。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每日施用治疗有效量的式1.0化合物，施用治疗有效量的卡铂每循环每三周一次，以及施用治疗有效量的紫杉醇每循环每三周一次，其中此治疗是给予一至三周。在另一项实施方案中，式1.0化合物每天施用两次。在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天施用，而在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是连续地施用，而在另一项实施方案中，该卡铂是在该紫杉醇之后施用。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用约50至约200毫克的式1.0化合物一天两次，施用卡铂每循环每周一次，其量为提供AUC为约2至约8(而在另一项实施方案中，约2至约3)，以及每循环每周一次施用约60至约300毫克/平方米(而在另一项实施方案中，约50至100毫克/平方米，以及在又另一项实施方案中，约60至约80毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治疗是每循环给予一至四周。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是以约75至约125毫克的量一天施用两次，而在另一项实施方案中，约100毫克一天两次。在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天施用，而在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是连续地施用，而在另一项实施方案中，该卡铂是在该紫杉醇之后施用。
在另一项实施方案中，本发明涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括施用约50至约200毫克的式1.0化合物一天两次，施用卡铂每循环每三周一次，其量为提供AUC为约2至约8(在另一项实施方案中，约5至约8，而于另一项实施方案中为6)，以及每循环每三周一次施用约150至约250毫克/平方米(而在另一项实施方案中，约175至约225毫克/平方米，而在另一项实施方案中，175毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治疗给予一至三周。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是以约75至约125毫克的量一天施用两次，而在另一项实施方案中，约100毫克一天两次。在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天施用，而在另一项实施方案中，该卡铂与该紫杉醇是连续地施用，而在另一项实施方案中，该卡铂是在该紫杉醇之后施用。
本发明的其它实施方案涉及如上文实施方案中所述治疗癌症的方法(即涉及以紫杉烷与铂配位化合物治疗癌症和治疗非小细胞肺癌的实施方案)，不同的是替代紫杉醇和卡铂，在所述方法中一起使用的紫杉烷类和铂配位化合物为：(1)多西紫杉醇(泰索帝
Figure A20078005108903121
)与顺铂；(2)紫杉醇与顺铂；以及(3)多西紫杉醇与卡铂。在本发明方法的另一项实施方案中，顺铂是以约30至约100毫克/平方米的量使用。在本发明方法的另一项实施方案中，多西紫杉醇是以约30至约100毫克/平方米的量使用。
在另一项实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷、以及EGF抑制剂，其为抗体。在另一项实施方案中，所使用的紫杉烷为紫杉醇，而EGF抑制剂为HER2抗体(在一项实施方案中为赫赛汀)或西妥昔单抗，而在另一项实施方案中，使用赫赛汀。治疗的长度，以及该式1.0化合物与紫杉烷的量与施用，均如上文实施方案中所述。作为抗体的EGF抑制剂每循环一周施用一次，而在另一项实施方案中，是与紫杉烷在同一天施用，而在另一项实施方案中，是与紫杉烷连续地施用。例如，赫赛汀是以负载剂量约3至约5毫克/平方米(在另一项实施方案中，约4毫克/平方米)施用，然后以约2毫克/平方米的维持剂量施用，每循环每周一次，历经治疗循环的其余部分(通常此循环为1至4周)。在一项实施方案中，经治疗的癌症为乳癌。
在另一项实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的以下物质：(1)式1.0化合物，(2)紫杉烷，以及(3)选自以下的抗肿瘤剂：(a)EGF抑制剂，其为小分子，(b)VEGF抑制剂，其为抗体，以及(c)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。在另一项实施方案中，使用紫杉烷紫杉醇或多西紫杉醇。在另一项实施方案中，抗肿瘤剂选自：tarceva、Iressa、贝伐单抗、SU5416、SU6688和BAY43-9006。治疗的长度，以及该式1.0化合物与紫杉烷的量与施用，均如上文实施方案中所述。作为抗体的VEGF激酶抑制剂，通常每循环每周给予一次。作为小分子的EGF与VEGF抑制剂，通常每循环每日给予。在另一项实施方案中，作为抗体的VEGF抑制剂，是与紫杉烷于同一天给予，而在另一项实施方案中，是与紫杉烷共同地施用。在另一项实施方案中，当为小分子的EGF抑制剂或为小分子的VEGF抑制剂，与紫杉烷在同一天施用时，此施用是与紫杉烷共同地施用。EGF或VEGF激酶抑制剂一般是以约10至约500毫克/平方米的量施用。
在另一项实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天施用，该抗肿瘤核苷衍生物是每循环每周施用一次，以及该铂配位化合物是每循环每周施用一次。虽然此治疗可每循环历经一至四周，但在一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至七周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天施用，该抗肿瘤核苷衍生物是每循环每周施用一次，以及该铂配位化合物是每循环每三周施用一次。虽然此治疗可每循环历经一至四周，但在一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至七周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨以及顺铂。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是每天施用，该吉西他滨是每循环每周施用一次，以及该顺铂是每循环每周施用一次。在一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至七周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨以及顺铂。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是每天施用，该吉西他滨是每循环每周施用一次，及该顺铂是每循环每三周施用一次。在另一项实施方案中，此治疗是历经一至七周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨以及卡铂。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是每天施用，该吉西他滨是每循环每周施用一次，以及该卡铂是每循环每周施用一次。在另一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至七周。
本发明另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨以及卡铂。在另一项实施方案中，该式1.0化合物是每天施用，该吉西他滨是每循环每周施用一次，以及该卡铂是每循环每三周施用一次。在另一项实施方案中，此治疗是每循环历经一至七周。
在上述使用吉西他滨的实施方案中，式1.0化合物和铂配位化合物如上文关于使用紫杉烷类所述的实施方案施用。吉西他滨是以约500至约1250毫克/平方米的量施用。在一项实施方案中，吉西他滨是与铂配位化合物在同一天施用，而在另一项实施方案中是与铂配位化合物连续地，而在另一项实施方案中，吉西他滨是在铂配位化合物之后施用。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，其包括对该患者施用式1.0化合物和选自以下的抗肿瘤剂：(1)EGF抑制剂其为抗体，(2)EGF抑制剂其为小分子，(3)VEGF抑制剂其为抗体，和(4)VEGF激酶抑制剂其为小分子，全部均如上述。此治疗是每循环历经一至七周，而一般是每循环历经一至四周。式1.0化合物是以如上文关于本发明其它实施方案所述的相同方式施用。小分子抗肿瘤剂经常是每日施用，而抗体抗肿瘤剂经常是每循环每周施用一次。在一项实施方案中，抗肿瘤剂选自：赫赛汀、西妥昔单抗、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在本发明的实施方案中，其中使用铂配位化合物和至少一种其它抗肿瘤剂，并且这些药物是连续地施用，铂配位化合物一般在其它抗肿瘤剂已被施用后施用。除了在上述实施方案中施用式1.0化合物和抗肿瘤剂以外，本发明的其它实施方案包括对患者施用治疗有效量的放射。放射是根据本领域技术人员公知的技术与方案施用。
本发明另一项实施方案涉及一种药物组合物，其包含至少两种不同化学治疗剂和药学可接受的载体，供静脉内施用。药学可接受的载体优选的为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明另一项实施方案涉及一种药物组合物，其包含式1.0化合物和至少两种不同抗肿瘤剂，以及药学可接受的载体，供静脉内施用。药学可接受的载体优选的为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明另一项实施方案涉及一种药物组合物，其包含式1.0化合物和至少一种抗肿瘤剂，以及药学可接受的载体，供静脉内施用。药学可接受的载体优选的为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明的其它实施方案涉及至少一种(例如一种)式1.0化合物和药物的组合供治疗乳癌的用途，意即本发明涉及组合疗法供治疗乳癌。本领域技术人员将会理解，式1.0化合物与药物一般是以个别药物组合物施用。包含超过一种药物的药物组合物的用途在本发明的范围内。
因此，本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗(或预防)乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，例如激素依赖性乳癌)的方法，其包括对该患者施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和治疗有效量的至少一种抗激素剂，选自：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗***剂、和(c)LHRH类似物；并且该治疗任选包括施用至少一种化学治疗剂。
式1.0化合物优选的是经口施用，而在一项实施方案中，是以胶囊形式施用。
芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑(例如瑞宁得(Arimidex))、来曲唑(例如弗隆(Femara))、依西美坦(阿诺新(Aromasin))、法倔唑和福美坦(例如兰他隆(Lentaron))。
抗***剂的实例包括但不限于：他莫昔芬(例如诺伐迪斯(Nolvadex))、氟维司群(氟维司群)(例如发斯洛迪(Faslodex))、雷洛昔芬(例如易维特(Evista))和阿可必吩。
LHRH类似物的实例包括但不限于：戈舍瑞林(例如诺雷德(Zoladex))与亮丙瑞林(例如亮丙瑞林乙酸盐，例如留普隆(Lupron)或留普隆贮库剂)。
化学治疗剂的实例包括但不限于：曲妥单抗(例如赫赛汀)、吉非替尼(Gefitinib)(例如易瑞沙(Iressa))、埃罗替尼(Erlotinib)(例如埃罗替尼HCl，例如特罗凯(tarceva))、贝伐单抗(例如阿威斯汀(Avastin))、西妥昔单抗(例如Erbitux)及硼替佐米(Bortezomib)(例如万珂(Velcade))。
化学治疗剂的实例包括但不限于：曲妥单抗(例如赫赛汀)、吉非替尼(吉非替尼)(例如易瑞沙(Iressa))、埃罗替尼(埃罗替尼)(例如埃罗替尼HCl，例如特罗凯(tarceva))、贝伐单抗(例如阿威斯汀(Avastin))、西妥昔单抗(例如Erbitux)及硼替佐米(硼替佐米)(例如万珂(Velcade))。
当使用超过一种抗激素剂时，各药剂优选的是选自不同药剂种类。例如，一种药剂为芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)，而一种药剂为抗***剂(例如他莫昔芬或氟维司群)。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗***剂、和(c)LHRH类似物；以及施用有效量的至少一种化学治疗剂。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗***剂、和(c)LHRH类似物。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，以及(b)抗***剂。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，与(b)抗***剂；以及至少一种化学治疗剂。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种芳香酶抑制剂。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，至少一种芳香酶抑制剂，以及至少一种化学治疗剂。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；与(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗***剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林；并且施用有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗***剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；与(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，和(b)抗***剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；与(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗***剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩；并且施用有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)施用有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种芳香酶抑制剂；以及(3)至少一种LHRH类似物。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种抗***；以及(3)至少一种LHRH类似物。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)至少一种LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种选自以下的抗***：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩；以及(3)至少一种LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿那曲唑。
本发明另一项实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和来曲唑(letrazole)。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和法倔唑。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和福美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和雷洛昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和戈舍瑞林。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和亮丙瑞林。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，和选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，和选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，和选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，和选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美坦，和选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美坦，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美坦，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美坦，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，他莫昔芬，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，氟维司群，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，雷洛昔芬，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿可必吩，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林(Leuprolein)，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美坦，选自以下的抗***剂：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，他莫昔芬，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，他莫昔芬，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，他莫昔芬，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，他莫昔芬，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美坦，他莫昔芬，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，氟维司群，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，氟维司群，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，氟维司群，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，氟维司群，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美坦，氟维司群，和选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林，和雷洛昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林，和雷洛昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林和阿可必吩。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和阿那曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和来曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和法倔唑。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和福美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林和阿那曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林和来曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林和法倔唑。
本发明另一实施方案涉及一种在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙瑞林和福美坦。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿那曲唑。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和来曲唑。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种式I化合物(例如一种)，来曲唑，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿那曲唑，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及在有此治疗需求的患者中治疗或预防乳癌，该治疗包括施用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，和他莫昔芬。
本发明的其它实施方案涉及任何上述关于治疗乳癌的实施方案，其中化学治疗剂为曲妥单抗。
本发明的其它实施方案涉及任何上述关于治疗或预防乳癌的实施方案，其中该方法是针对乳癌的治疗。
式1.0化合物、抗激素剂和化学治疗剂可同时或相继施用。
抗激素剂与任选的化学治疗剂根据其方案、剂量和剂型施用，其是本领域技术人员所熟知的(例如Physician′s Desk Reference或已发表文献)。例如，他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和戈舍瑞林，可参阅Physician′s Desk Reference，57thEdition，2003，published by Thomas PDR at Montvale，N.J.07645-1742，其公开内容通过引用在此并入本文。
一般而言，在涉及治疗乳癌方法的实施方案中：(1)式1.0化合物可每日施用(例如每天一次，而在一项实施方案中为一天两次)，(2)芳香酶抑制剂可根据所使用芳香酶抑制剂的已知方案施用(例如每天一次)，(3)抗***剂可根据所使用抗***的已知方案施用(例如一天一次至每月一次)，(4)LHRH类似物可根据所使用LHRH类似物的已知方案施用(例如每月一次至每三个月一次)，以及(5)化学治疗剂可根据所使用化学治疗剂的已知方案施用(例如一天一次至一周一次)。
放射治疗，若在上述关于乳癌的治疗法中施用时，一般是在式1.0化合物、抗激素剂和任选的化学治疗剂施用之前，根据已知方案施用。
根据治疗乳癌方法的治疗为连续的(即，遵照连续服药时间表)。治疗是持续的，直到有完全响应，或者直到熟练的临床医生测定出患者不能够获益于该治疗(例如当有疾病进展时)为止。
若在熟练的临床医生的判断下，患者将获益于使用一种或多种所施用药物的不连续治疗时间表，则乳癌的连续治疗方案可被改变成不连续治疗时间表。例如，式1.0化合物可使用不连续治疗时间表给予，而在治疗中使用的其余药物是如本文中所述给予。关于式1.0化合物的不连续治疗方案的实例，是以式1.0化合物的三周重复循环，接着是一周未使用式1.0化合物。
在以乳癌治疗达到完全响应后，以式1.0化合物的维持疗法可使用本发明方法中所述的服药持续着。维持疗法也可包括抗激素剂的施用，使用本发明方法中所述的服药。维持疗法可仅仅使用抗激素剂。例如，在达到完全响应后，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)可持续高达五年。或者，例如，抗***，例如他莫昔芬，可在达到完全响应后使用高达五年。或者，例如抗***(例如他莫昔芬)可在达到完全响应后使用高达五年，接着使用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)历经高达五年。
在针对上述乳癌治疗的实施方案中，式1.0化合物是以总日服剂量为约100毫克至约600毫克连续地施用。此量经常以分离剂量施用，而在一项实施方案中，此量是一天施用两次。在一项实施方案中，式1.0化合物是一天服用两次，其量为每剂量约50毫克至约300毫克。在另一项实施方案中，式1.0化合物是一天服用两次，其量为每剂量约100毫克至约200毫克。实例包括式1.0化合物是在每剂量100毫克下一天服用两次。实例还包括式1.0化合物，其是在每剂量200毫克下一天服用两次。
阿那曲唑是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约0.5至约10毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约1.0毫克。
来曲唑是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约1.0至约10毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约2.5毫克。
依西美坦是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约10至约50毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约25毫克。
法倔唑是以口服施用且一天服用两次，其量为每剂量约0.5至约10毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约2.0毫克。
福美坦是以肌肉内方式施用且每两周服用一次，其量为每剂量约100至约500毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约250毫克。
他莫昔芬是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约10至约100毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约20毫克。
氟维司群是以肌肉内方式施用且每月服用一次，其量为每剂量约100至约1000毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约250毫克。
雷洛昔芬是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约10至约120毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约60毫克。
阿可必吩是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约5至约20毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约20毫克。
戈舍瑞林是以皮下方式施用且每月服用一次或每三个月一次，其量为每剂量约2至约20毫克，而在一项实施方案中，当每月施用一次时，其量为每剂量约3.6毫克，而在另一项实施方案中，当每三个月施用一次时，其量为每剂量约10.8毫克。
亮丙瑞林是以皮下方式施用且每月服用一次，或每三个月一次，其量为每剂量约2至约20毫克，而在一项实施方案中，当每月施用一次时，其量为每剂量约3.75毫克，而在另一项实施方案中，当每三个月施用一次时，其量为每剂量约11.25毫克。
曲妥单抗通过静脉内施用且一周服用一次，其量为每剂量约2至约20mpk，而在一项实施方案中，其量为每剂量约2mpk。曲妥单抗一般是首先以每周剂量的大致两倍剂量的负载剂量施用。因此，例如施用4mpk负载剂量，然后服药为每周每剂量2mpk。
吉非替尼是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约100至约1000毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约250毫克。
埃罗替尼是以口服施用且一天服用一次，其量为每剂量约100至约500毫克，而在一项实施方案中，其量为每剂量约150毫克。
贝伐单抗是以静脉内施用且每两周服用一次，其量为每千克体重每剂量约2.5至约15毫克，而在一项实施方案中，其量为每千克每剂量约10毫克。
西妥昔单抗是以静脉内施用且一周服用一次，其量为每平方米每剂量约200至约500毫克，而在一项实施方案中，其量为每平方米每剂量约250亳克。
硼替佐米是以静脉内施用且一周服用两次，历经2周，接着为10天休息期(21天治疗循环)，历经最高8次治疗循环，其量为每平方米每剂量约1.0至约2.5毫克，而在一项实施方案中，其量为每平方米每剂量约1.3毫克。
因此，在本发明的一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约0.5至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)阿那曲唑，其量为每剂量约1.0毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约1.0至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约2.5毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约10至约50毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)依西美坦，其量为每剂量约25毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，与(2)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的其它实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗，其中该治疗包括施用式1.0化合物，芳香酶抑制剂之一(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦，而在一项实施方案中为阿那曲唑)，以及抗***剂之一(例如氟维司群或他莫昔芬)，其中式1.0化合物、芳香酶抑制剂和抗***是以上述剂量施用。
因此，例如，在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约0.5至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约1.0毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约1.0至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约2.5毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约10至约50毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约25毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约0.5至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约1.0毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约1.0至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约2.5毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约10至约50毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方案中，乳癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括对该患者施用：(1)式1.0化合物，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天施用两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约25毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
本领域技术人员将会理解，当使用抗激素剂的其它组合时，个别抗激素剂是以上文关于个别抗激素剂所指定的量使用。
乳癌治疗的其它实施方案涉及上述治疗乳癌的方法，其中式1.0化合物，是一天服用两次，其量为每剂量约100毫克。
乳癌治疗的其它实施方案涉及上述治疗乳癌的方法，其中式1.0化合物是一天服用两次，其量为每剂量约200毫克。
乳癌治疗的其它实施方案涉及上述治疗乳癌的方法，其中除了式1.0化合物和抗激素剂(或数种抗激素剂)以外，施用化学治疗剂。在所述实施方案中，式1.0化合物与抗激素剂的剂量范围，均如上文组合疗法中所述，或上文关于个别式I化合物与抗激素剂所述的那些，而化学治疗剂的剂量为上文关于个别化学治疗剂所述的那些。化学治疗剂的剂量为本领域所熟知。
本发明的其它实施方案涉及药物组合物，其包含式1.0化合物和至少一种抗激素剂，和药学可接受的载体。
本发明的其它实施方案涉及药物组合物，其包含式1.0化合物，至少一种抗激素剂，至少一种化学治疗剂，和药学可接受的载体。
本发明的其它实施方案涉及药物组合物，其包含式1.0化合物，至少一种化学治疗剂，和药学可接受的载体。
本领域技术人员将理解的是，在本发明方法中使用的化合物(药物)可供熟练的临床医生从制造者的药物组合物(剂型)中得到，并且经此类组合物使用。因此，在上述方法中，化合物或化合物种类的叙述，可被包含特定化合物或化合物种类的药物组合物的叙述代替。例如，针对包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物以治疗癌症方法的实施方案，是在其范围内包括治疗癌症的方法，包括对有此治疗需求的患者施用治疗有效量的包含式1.0化合物的药物组合物，包含紫杉烷的药物组合物，以及包含铂配位化合物的药物组合物。
本领域技术人员将理解的是，被采用于本发明方法中用于施用的实际剂量和方案，可根据熟练的临床医生的判断而改变。所采用的实际剂量可依患者的需要量和被治疗症状的严重性而改变。对特定状况的适当剂量的测定，是在本领域技术范围内的。为了改变对于施用的剂量与方案的测定，可在熟练的临床医生考虑一些因素后施行，该因素例如患者的年龄、症状和大小，以及被治疗癌症的严重性和患者对治疗的响应。
式1.0化合物与化学治疗剂的施用量和频率(在治疗癌症的方法中)将根据负责临床师(医师)的判断作出调整，考虑例如以下的一些因素：患者年龄、症状和大小，以及被治疗疾病(例如癌症)的严重性。
化学治疗剂可根据本领域所熟知的治疗方案施用。对于本领域技术人员显而易见的是，化学治疗剂的施用可以依被治疗的癌症和化学治疗剂对该疾病的已知作用而改变。而且，根据熟练的临床医生的知识，治疗方案(例如施用的剂量和次数)可根据所施用治疗剂对于患者所观测的作用，并且根据癌症对所施用治疗剂所观测的响应而改变。
最初施用可根据本领域已知的已建立方案施行，然后以所观测的作用为基础，剂量、施用模式和施用次数可由熟练的临床医生修正。
化学治疗剂的特定选择依主治医师的诊断和他们对患者症状的判断，以及适当的治疗方案而定。
在治疗方案期间，在评估被治疗癌症与患者的症状后，化学治疗剂的施用顺序以及重复施用数的确定是在熟练医生的知识范围内。
因此，根据经验与知识，当治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需求，修改有关化学治疗剂施用的各方案。所有此类修改均在本发明的范围内。
抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射的特定选择根据主治医师的诊断和他们对患者症状的判断，以及适当的治疗方案而定。
在治疗方案期间，在评估被治疗乳癌与患者的症状后，抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射的施用顺序与施用重复数的确定是在熟练医师的知识范围内的。
因此，根据经验与知识，当治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需求，修改有关抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射施用的各方案。所有此类修改均在本发明的范围内。
主治医师，在判断所施用剂量下的治疗是否有效时，将考虑患者的一般健康和更确切的体征，例如疾病的缓解(例如对于癌症，癌症相关症状(例如疼痛、咳嗽(对于肺癌)和呼吸短促(对于肺癌))的缓解，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际缩小，或转移的抑制)。肿瘤的大小可通过标准方法测量，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并且可使用连续测量，以判断肿瘤生长是否已被减缓或者甚至逆转。疾病相关症状例如疼痛的舒解，以及在整体症状上的改良，也可用以帮助判断治疗的有效性。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物而言，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉末剂和片剂可包含约5至约95百分比的活性成分。适宜的固体载剂是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适于口服施用的固体剂型使用。药学可接受的载体以及各种组合物的制备方法的实例可以在A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例可以涉及水、或非经肠注射用水-丙二醇溶液、或口服溶液、混悬剂和乳剂用的添加增甜剂与遮光剂。液体形式制剂也可包括供鼻内施用的溶液。
适用于吸入的气雾制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可以与药学可接受的载体例如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久被转化成供口服或非经肠施用的液体形式制剂。此种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可以经皮递送。经皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可被包含在基质或贮库型的经皮贴片中，如同本领域常用于此项目的的方式。
化合物优选口服施用。
该药物制剂优选的呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量可以根据具体应用改变或调整为约0.01毫克至约1000毫克，优选为约0.01毫克至约750毫克，更优选为约0.01毫克至约500毫克，最优选为约0.01毫克至约250毫克。
所采用的实际剂量可依患者的需要量和被治疗症状的严重性而改变。对于具体情况确定适宜的给药方案是在本领域技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量分开，并在一天期间内根据需要分次施用。
本发明化合物和/或其药学可接受的盐的施用量与频率将根据考虑例如以下的因素所作判断进行调整：患者年龄、症状和大小，以及被治疗病征的严重性。对于口服施用的典型建议每日剂量方案范围为约0.04毫克/天至约4000毫克/天，在二至四个分开的剂量中。
虽然本发明已结合上文所提出的特殊实施方案加以描述，但许多其替代方式、修饰和变形对于本领域技术人员而言将变得明显。所有这些替代方式、修饰和变形均意欲落入本发明的精神和范围内。

Claims (51)

1.下式化合物：
Figure A2007800510890002C1
或其药学可接受的盐、酯和溶剂合物，其中：
K选自：CH、N、-C(烷基)-、-C(芳基)-、-C(卤素)-、和-C(RC)-其中RC选自：
Figure A2007800510890002C2
L是CH或N；
QA选自：
(A)-C(O)NR1R2；
(B)-N(R14)2；
(C)未取代的杂芳基；
(D)取代的杂芳基，并且其中所述取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：(1)卤素、(2)杂芳基、苯并稠合的杂芳基、(3)杂环烷基、(4)苯并间二氧杂环戊烯基、(5)芳基、(6)取代的芳基其中该取代基是-S(O)2烷基、(7)烷基、(8)-CF3；
Figure A2007800510890002C3
其被一个或多个选自以下的取代基取代：
(1)-(亚烷基)1-6-杂环烷基，
(2)芳基，
(3)取代的芳基，
(4)-C(O)R11，
(5)-C(O)-芳基(例如-C(O)苯基)，和
(6)-(亚烷基)1-6-N(R12)2，和
其中所述取代的芳基部分(3)(例如，取代的苯基)被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，Cl和F)和-CN；
(J)H；
(K)-C(O)-杂环烷基-杂芳基；
(L)-C(O)-哌嗪基-(亚烷基)1-6-取代的芳基其中该取代基独立地选自卤素；
(M)-C(O)-杂环烷基-(亚烷基)1-6-杂环烷基；
(N)-C(O)-哌嗪基-(亚烷基)1-6-杂芳基；
(O)烷基(例如，C1-6烷基)；
(P)-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基被-(亚烷基)1-6-N(R12)2取代，其中各R12独立地选择；
(Q)-C(O)-杂环烷基-(亚烷基)1-6-(烷基取代的杂环烷基)；
(R)-(亚烷基)1-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
(S)-(亚烷基)1-6-N(R1)(R2)，其中R1和R2定义如上文，
(T)-NH-杂芳基-杂芳基
(U)-NH-(稠合的杂芳基杂芳基)；
(V)-NH-(取代的杂芳基)；
(W)-NH-杂芳基-NH-杂环烷基；
(X)联芳基；
(Y)联杂芳基；
(Z)取代的联芳基；和
(AA)取代的联杂芳基；
QB选自：
(A)-C(O)NR15R16；
(B)-C(O)-R21；
(C)H；
(D)-N(R12)2，其中各R12是独立地选择的；
(E)-CH2OH；
(F)-CH2OCH3；
(G)-CH2SCH3，
(H)-CH2N(RB)其中各RB独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基；
(I)-N(R12)2其中各R12是独立地选择的；
(J)-NH-C(O)-烷基；
(K)-NH-C(O)-(羟基取代的烷基)；
(L)-NH-S(O)2-烷基；
(M)-NH-C(O)-C(＝CH2)CH2(CH3)2；
(N)-NH-C(O)-C(O)-CH2(CH3)2；
(O)烷基；和
(P)芳基；
QC选自：
(A)杂芳基；
(B)杂环烷基；
(C)H；
(D)烷基；
(E)-C(O)N(R12)2；
(F)环烷基；
(G)卤素；
(H)-CN；
(I)-CF3；
(J)-CH2CF3；
(K)-SRA，其中RA选自：烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基；
(L)-N(RB)2其中各RB独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基；
(M)-ORA，其中RA如上文定义；
(N)-C(O)RA，其中RA如上文定义；
(O)芳基；
(P)芳基烷基-；
(Q)杂芳基烷基-；
(R)取代的芳基，并且其中在所述取代的芳基上有1至3个取代基；
(S)取代的杂芳基；
(T)取代的杂芳基烷基；
(U)取代的芳烷基；
Figure A2007800510890005C1
Figure A2007800510890006C1
Figure A2007800510890007C1
QD选自：H和烷基；
R1和R2各自独立地选自：
(1)H；
(2)未取代的-(亚烷基)1-6-苯并杂芳基；
(3)取代的-(亚烷基)1-6-苯并杂芳基，并且其中
(a)亚烷基或苯并杂芳基部分被取代，或者亚烷基和苯并杂芳基部分二者均被取代，
(b)当该亚烷基部分被取代时，该取代基独立地选自：烷基、环烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基，并且其中该取代的亚烷基部分包括R或S立体化学中心，和
(c)当该苯并杂芳基部分被取代时，该取代基独立地选自：(1)-NH2、(2)-NH(烷基)、(3)-NHC(O)(烷基)、(4)烷基、(5)-S(烷基)和(6)杂芳基；
(4)未取代的-(亚烷基)1-6-杂芳基；
(5)取代的-(亚烷基)1-6-杂芳基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-C(O)N(R6)2和-NHS(O)2R7，其中各R6独立地选自H和烷基，并且其中R7是烷基；
(6)未取代的-苯并杂芳基；
(7)取代的-苯并杂芳基，并且其中所述取代的苯并杂芳基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：杂芳基、杂环烷基和-S(烷基)；
(8)杂芳基；
(9)取代的杂芳基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：杂芳基、杂环烷基和-S(烷基)；
(10)芳基；
(11)取代的芳基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：杂芳基、杂环烷基和-S(烷基)；
Figure A2007800510890008C1
(13)未取代的-(亚烷基)1-6-杂环烷基；
(14)取代的-(亚烷基)1-6-杂环烷基，并且其中所述取代的部分(14)被一个或多个选自-SO2R13的取代基取代，并且其中R13选自：
(a)烷基，
(b)芳基，
(c)取代的芳基，
(d)杂芳基，
(e)取代的杂芳基，
(f)-(亚烷基)1-6杂环烷基，
(g)-(亚烷基)1-6-杂芳基，
(h)-C(O)R11，
(i)-C(O)芳基，
(j)-(亚烷基)1-6N(R12)2，和
(k)其中所述部分(14)的所述取代的基团(c)和(e)独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(i)卤素、(ii)-OH、(iii)-OR11、(iv)-CF3、(v)-S(O)2R11和(vi)-S(O)2N(R12)2；
(15)-(亚烷基)1-6-双环桥接的环烷基；
(16)-(亚烷基)1-6-双环桥接的杂环烷基；
(17)-(亚烷基)1-6-双环桥接的螺环烷基；
(18)-(亚烷基)1-6-双环桥接的螺杂环烷基；
(19)-(亚烷基)1-6-(取代的杂芳基)，其中在所述杂芳基上的取代基独立地选自：-C(O)N(R12)2其中各R12是独立地选择的，-NHS(O)2-烷基；
(20)-环烷基-苯并间二氧杂环戊烯基；
(21)-环烷基-(取代的芳基)，其中该取代基独立地选自亚甲基二氧基和-S(O)2CH3；
(22)烷基；
(23)环烷基；
(24)烷基；
(25)羟基取代的烷基；
R8和R9各自独立地选自：H、烷基、环烷基、C(O)OH、-C(O)OR11、取代的烷基和取代的环烷基；
R10选自：
(a)芳基(例如，苯基)，
(b)取代的芳基，
(c)杂芳基，
(d)取代的杂芳基，
(e)苯并杂芳基，
(f)杂环烷基，
(g)取代的杂环烷基，
(h)-哌啶基-S(O)2-(烷基取代的杂芳基)，
(i)-哌啶基-S(O)2-芳基-杂芳基)，
(j)-哌啶基-C(O)-吡啶基，
(k)-哌啶基-C(O)-烷基，
(l)-哌啶基-(取代的芳基)，其中所述取代基独立地选自：卤素和CN，
(m)-哌啶基-吡啶基，
(n)苯并间二氧杂环戊烯基，
(o)-杂芳基-NH-环烷基烷基，和
(p)-杂芳基-NH-环烷基；
其中所述取代的R8、R9和R10基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-OR11
(d)-CF3，
(e)杂环烷基，
(f)取代的杂环烷基，
(g)杂芳基，
(h)取代的杂芳基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)-C(O)OR11，
(l)-N(R12)2，
(m)烷基，
(n)环烷基，
(o)-SO2R11，
(p)-N(烷基)-环烷基，
(q)-C(O)OH，
(r)苯并杂芳基，和
(s)取代的苯并杂芳基，
并且其中所述取代的基团(f)、(h)和(j)独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-OR11，
(iv)-CF3，
(v)-S(O)2R11，
(vi)-S(O)2N(R12)2，
(vii)＝O，
(viii)取代的苯并杂芳基，其被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1至C6烷基、环烷基、-NH2、-NH(C1至C6烷基)和-N(C1至C6烷基)2其中各烷基是独立地选择的，
(ix)烷基，
(x)CN，
(xi)环烷基，
(xii)-C(O)-吗啉基，
(xiii)氨基，
(xiv)烷基氨基，和
(xv)二烷基氨基；
R11是烷基；
各R12独立地选自H、烷基和羟基取代的烷基；
各R14独立地选自：H、-C(O)-(CH2)1-2-芳基、取代的芳基和苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)，并且其中所述取代的芳基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-OR11(其中R11如上所述)、-CN、-CF3、烷基、-NH2和-NO2；
R15和R16各自独立地选自：
(1)羟基取代的烷基，
(2)烷基，
(3)-SO2R11，
(4)未取代的-(亚烷基)1-6-R17，其中R17选自：(a)杂环烷基、(b)杂芳基和(c)环烷基，
Figure A2007800510890011C1
(6)-C(O)-烷基，
(7)取代的烷基，其中所述的取代基选自-OR11，
(8)取代的二环状环，
(9)羟基取代的-(亚烷基)1-6-环烷基，
(10)H，
(11)被杂环烷基取代的杂环烷基，
(12)环烷基，和
(13)被1至2个-OH基取代的环烷基，
(14)-(亚烷基)1-6-芳基，
(15)-(亚烷基)1-6-芳基，其被1至2个独立地选自-OH和烷基氨基的取代基取代，
(16)-(亚烷基)1-6-杂芳基，其被1至2个独立地选自-OH和烷基氨基的取代基取代，
(17)杂环烷基，
(18)取代的杂环烷基，
(19)-(亚烷基)1-6-杂环烷基，其中所述亚烷基部分被羟基取代，
(20)-(亚烷基)1-6-C(O)OH，
(21)稠合的羟基取代的苯并环烷基，
(22)稠合的羟基取代的芳基杂芳基，
(23)羟基-(亚烷基)1-6-环烷基，
(24)羟基-(亚烷基)1-6-桥接的环烷基，
(25)羟基-(亚烷基)1-6-螺环烷基，
(26)羟基-(亚烷基)1-6-桥接的杂环烷基，
(27)羟基-(亚烷基)1-6-螺杂环烷基，和
(28)杂环烷基；
各R18和各R19独立地选自：H、烷基和羟基烷基-；
R20选自：
(a)芳基，
(b)取代的芳基，
(c)杂芳基，
(d)苯并稠合的杂芳基，
(e)-(亚烷基)1-6-杂芳基，
(f)-(亚烷基)1-6芳基，
(g)被-OH取代的-(亚烷基)1-6芳基，
(h)苯并杂芳基-(亚烷基)1-6-，
(i)环烷基烷基，
(j)环烷基(例如，己基)，
(k)杂环烷基，
(l)被卤素取代的-(亚烷基)1-6芳基，
(m)-(亚烷基)1-6-S-烷基，
(n)-(亚烷基)1-6-O-烷基，
(o)-(亚烷基)1-6-N-烷基，
(p)-(亚烷基)1-6-环烷基，
并且其中所述取代的芳基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-OR11、-CN、-CF3、烷基、-NH2和-NO2；
R21选自：
(1)杂环烷基，
(2)苯并稠合的环烷基，
(3)环烷基，
(4)多环状环烷基环，和
(5)取代的杂环烷基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(a)羟基取代的烷基、(b)-OH、(c)-(亚烷基)1-6C(O)O-(烷基)1-6、(d)芳基，和(e)取代的芳基其中所述取代的芳基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，和
(6)杂环烷基，其被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-C(O)烷基，
(7)杂环烷基，
(8)羟基取代的杂环烷基)，和
(9)-OH。
2.权利要求1的化合物，其中K是CH。
3.权利要求1的化合物，其中L是CH。
4.权利要求1的化合物，其中K是CH并且L是CH。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2是的一个是H，并且其它的选自：
Figure A2007800510890014C1
6.权利要求1的化合物，其中QA选自：
Figure A2007800510890014C2
7.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890015C2
8.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890015C3
9.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890015C4
10.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890015C5
11.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890015C6
12.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890016C1
13.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890016C2
14.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890016C3
15.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890016C4
16.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890016C5
17.权利要求1的化合物，其中QA是：
Figure A2007800510890017C1
18.权利要求1的化合物，其中QA是-NH2。
19.权利要求1的化合物，其中QA是H。
20.权利要求1的化合物，其中QB选自：
21.权利要求1的化合物，其中QB是：
Figure A2007800510890017C3
22.权利要求1的化合物，其中QB是：
Figure A2007800510890017C4
23.权利要求1的化合物，其中QB是：
Figure A2007800510890017C5
24.权利要求1的化合物，其中QB是：
Figure A2007800510890018C1
25.权利要求1的化合物，其中QB是：
Figure A2007800510890018C2
26.权利要求1的化合物，其中QB是：
Figure A2007800510890018C3
27.权利要求1的化合物，其中QB是：
28.权利要求1的化合物，其中QB是：
Figure A2007800510890018C5
29.权利要求1的化合物，其中QB是-NH2。
Figure A2007800510890018C6
30.权利要求1的化合物，其中QB是H。
31.权利要求1的化合物，其中QB选自：
Figure A2007800510890018C7
Figure A2007800510890019C1
32.权利要求1的化合物，其中QC选自：
Figure A2007800510890019C2
33.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890020C1
34.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890020C2
35.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890020C3
36.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890020C4
37.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890020C5
38.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890020C6
39.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890021C1
40.权利要求1的化合物，其中QC是：
Figure A2007800510890021C2
41.权利要求1的化合物，其中QC是-CH3。
42.权利要求1的化合物，其中QC是H。
43.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自化合物编号：13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794。
44.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：化合物编号：14、16、17、22、46、47、48、56、69、93、94、111-115、117、118、130、131、139、140、150、154、-158、204-206、209、213、215-220、224、238、242、274、277、279、280、283、285、291、292、296、298、299、300、301、305、306、307、323、324、326、327、405、445、451、452、453、456、457、460-466、471、472、477、478、479、480、481、483、484、485、489、490、491、502、542、543、544、545、593、598、599、605、623-629、647、650、651、652和664。
45.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自化合物编号：14、16、112、114、139、156、216、218、219、277、296、300、306、307、463、478、479、483、485、491、502、598、629、647、650、651和652。
46.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：化合物编号：112、478、479、502、629、651和652。
47.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
48.一种在有此治疗需求的患者中治疗JNK1介导的疾病或病症的方法，其包括给所述患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
49.一种在有此治疗需求的患者中治疗ERK介导的疾病或病症的方法，其包括给所述患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
50.一种在有此治疗需求的患者中治疗癌症的方法，其包括给所述患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
51.一种在有此治疗需求的患者中治疗疾病或病症的方法，其包括给所述患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物，并且其中所述疾病或病症选自：炎症、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、炎性肠病、银屑病(psorisis)、糖尿病、自身免疫性障碍、代谢性疾病、神经疾病、疼痛和心血管疾病。
CN200780051089A 2006-12-20 2007-12-17 新颖的jnk抑制剂 Pending CN101631786A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87598906P 2006-12-20 2006-12-20
US60/875,989 2006-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101631786A true CN101631786A (zh) 2010-01-20

Family

ID=39327053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780051089A Pending CN101631786A (zh) 2006-12-20 2007-12-17 新颖的jnk抑制剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100298314A1 (zh)
EP (1) EP2134713A2 (zh)
JP (1) JP2010513495A (zh)
CN (1) CN101631786A (zh)
CA (1) CA2672960A1 (zh)
MX (1) MX2009006863A (zh)
WO (1) WO2008082490A2 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102838597A (zh) * 2012-09-10 2012-12-26 武汉大学 杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法
CN102869661A (zh) * 2010-03-18 2013-01-09 韩国巴斯德研究所 抗感染化合物
CN103145639A (zh) * 2011-12-07 2013-06-12 中化蓝天集团有限公司 2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法
CN104829611A (zh) * 2015-01-30 2015-08-12 山东友帮生化科技有限公司 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN104829612A (zh) * 2015-01-31 2015-08-12 山东友帮生化科技有限公司 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN104876926A (zh) * 2015-03-31 2015-09-02 山东友帮生化科技有限公司 一种咪唑并[1,2a]-3,8-二甲酸乙酯的合成方法
CN106047908A (zh) * 2016-07-25 2016-10-26 南通大学 靶向人jnk1基因的小干扰rna及其应用
CN106588913A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 陈剑 具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP5178738B2 (ja) * 2006-12-20 2013-04-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 新規なｊｎｋ阻害剤
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
MX2010010975A (es) 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.
MX2010012961A (es) * 2008-05-29 2011-03-03 Sirtris Pharmaceuticals Inc Star Imidazopiridina y analogos relacionados como moduladores de sirtuina.
ES2477552T3 (es) 2008-09-08 2014-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos
US8198449B2 (en) * 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2010032195A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
PA8854101A1 (es) * 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
AP2011005779A0 (en) 2009-02-06 2011-08-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm Novel susbstituted bicyclic heterocyclic compoundsas gamma secretase modulators.
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
US9238647B2 (en) * 2009-03-23 2016-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
NZ596843A (en) 2009-05-07 2012-12-21 Janssen Pharmaceuticals Inc Novel substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
JP5677425B2 (ja) 2009-06-29 2015-02-25 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジノン
EP2454239B1 (en) 2009-07-15 2014-08-13 Janssen Pharmaceuticals Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
CN106866667B (zh) * 2009-11-05 2019-11-15 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
BR112012017310A2 (pt) 2010-01-15 2016-04-19 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de triazol substituídos como moduladores de gama secretase
ES2551407T3 (es) 2010-03-18 2015-11-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas
CA2796311A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
ES2555261T3 (es) 2010-06-01 2015-12-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas sustituidas
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
WO2012008508A1 (ja) * 2010-07-14 2012-01-19 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
KR20160035613A (ko) 2011-03-23 2016-03-31 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
WO2012127032A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
KR20140047032A (ko) 2011-03-24 2014-04-21 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조정제로서의 신규 치환 트리아졸릴 피페라진 및 트리아졸릴 피페리딘 유도체
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
ES2545135T3 (es) 2011-04-06 2015-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopiridinas sustituidas y compuestos intermedios de las mismas
KR102104125B1 (ko) * 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
IN2014MN00258A (zh) 2011-07-15 2015-09-25 Janssen Pharmaceuticals Inc
KR102507287B1 (ko) 2011-09-02 2023-03-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
US20140235667A1 (en) * 2011-09-22 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
EP2757883B1 (en) 2011-09-22 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2013261023B2 (en) 2012-05-16 2016-11-24 Cellzome Limited Substituted 3, 4 - dihydro - 2H - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) Alzheimer's disease
ES2665561T3 (es) 2012-07-04 2018-04-26 Agro-Kanesho Co., Ltd. Derivado de éster de ácido 2-aminonicotínico y bactericida que contiene el mismo como ingrediente activo
US9303046B2 (en) * 2012-08-07 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
WO2014061676A1 (ja) * 2012-10-16 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) * 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
CA2889249C (en) 2012-12-20 2021-02-16 Francois Paul Bischoff Tricyclic 3,4-dihydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione derivatives as gamma secretase modulators
EP2945944B1 (en) 2013-01-17 2016-11-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
WO2014187922A1 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Iomet Pharma Ltd. Slc2a transporter inhibitors
WO2014195333A1 (de) 2013-06-04 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
EP3027615B1 (en) * 2013-08-02 2021-07-21 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
EP3088391B1 (en) 2013-12-27 2017-11-29 Agro-Kanesho Co., Ltd. Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
WO2015140199A1 (de) 2014-03-21 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
US20170057958A1 (en) 2014-05-02 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Enantiomers of the n-(2-amino-5-fluoro-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide, as well as of the di- and trifluoro derivatives for the treatment of cardiovascular diseases
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
KR101503647B1 (ko) 2014-07-03 2015-03-18 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR101496094B1 (ko) 2014-07-04 2015-02-25 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR101496095B1 (ko) * 2014-07-04 2015-03-03 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR101496096B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-02 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
JP2017536396A (ja) 2014-12-02 2017-12-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用
PE20180129A1 (es) 2015-02-27 2018-01-18 Incyte Corp Sales de inhibidor de pi3k y procesos de preparacion
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
MD3316969T2 (ro) 2015-07-02 2022-07-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuși antibacterieni
CA2998375A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
US20190099404A1 (en) * 2016-03-16 2019-04-04 Zeno Royalties & Milestones, LLC Analgesic compounds
WO2017161253A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US11179396B2 (en) 2016-06-16 2021-11-23 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic compounds as antibacterials
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109640988A (zh) * 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EA201991997A1 (ru) 2017-03-01 2020-01-22 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Комбинированная терапия
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
HU231333B1 (hu) 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60234510D1 (de) * 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
GB0217783D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005085252A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
AU2006247118A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869661A (zh) * 2010-03-18 2013-01-09 韩国巴斯德研究所 抗感染化合物
CN102869661B (zh) * 2010-03-18 2015-08-05 韩国巴斯德研究所 抗感染化合物
CN103145639B (zh) * 2011-12-07 2016-01-06 中化蓝天集团有限公司 2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法
CN103145639A (zh) * 2011-12-07 2013-06-12 中化蓝天集团有限公司 2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法
CN102838597B (zh) * 2012-09-10 2014-12-17 武汉大学 杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法
CN102838597A (zh) * 2012-09-10 2012-12-26 武汉大学 杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法
CN104829611A (zh) * 2015-01-30 2015-08-12 山东友帮生化科技有限公司 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN104829612A (zh) * 2015-01-31 2015-08-12 山东友帮生化科技有限公司 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN104876926A (zh) * 2015-03-31 2015-09-02 山东友帮生化科技有限公司 一种咪唑并[1,2a]-3,8-二甲酸乙酯的合成方法
CN106588913A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 陈剑 具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用
CN106588913B (zh) * 2015-10-16 2018-11-02 陈剑 具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用
CN106047908A (zh) * 2016-07-25 2016-10-26 南通大学 靶向人jnk1基因的小干扰rna及其应用
CN106047908B (zh) * 2016-07-25 2019-07-26 南通大学 靶向人jnk1基因的小干扰rna及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009006863A (es) 2009-08-28
WO2008082490A2 (en) 2008-07-10
US20100298314A1 (en) 2010-11-25
JP2010513495A (ja) 2010-04-30
EP2134713A2 (en) 2009-12-23
WO2008082490A3 (en) 2008-10-02
CA2672960A1 (en) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101631786A (zh) 新颖的jnk抑制剂
EP2132178B1 (en) Jnk inhibitors
EP2483263B1 (en) Heterocyclic compounds that are erk inhibitors
CA2967944C (en) Aminopyrazine compounds with a2a antagonist properties
EP2260031B1 (en) Compounds that are erk inhibitors
JP5152922B2 (ja) プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法
CN101331135A (zh) 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡嗪
US20110038876A1 (en) Heterocyclic compounds and use thereof as erk inhibitors
CN101772500A (zh) 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
JP2010505839A (ja) サイクリン依存性キナーゼインヒビターのピラゾロピリミジン
CN101516883A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
CN101370811A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
WO2015027124A1 (en) Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
JP2010505838A (ja) サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
KR20090026187A (ko) 티로신 키나제 억제제
EP3717488B1 (en) Substituted furanopyrimidine compounds as pde1 inhibitors
US11584737B2 (en) Heterocyclic compound
RU2815003C2 (ru) Гетероциклическое соединение
FR3052451A1 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100120