CN101218241B - 用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是与CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR激酶异常激活有关的疾病或障碍的方法。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年5月16日提交的美国临时专利申请60/681,853的优先权。该申请中公开的所有内容引入本文作为参考并用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是与CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR激酶异常激活有关的疾病或障碍的方法。
背景
蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程和保持对细胞功能的控制中起重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括：酪氨酸激酶如FLT3、Tie2、TrkB、KDR和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；以及丝氨酸/苏氨酸激酶如CDKs、Aurora、Jak2、Rock和CAMKII。已经在许多疾病状态中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及由不合适的免疫和神经***激活所导致的疾病。
本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期可用于治疗激酶相关性疾病。
发明概述
一方面，本发明提供选自式Ia、Ib和Ic的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体和异构体混合物和这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure S2006800250087D00021
其中：
n选自0、1和2；
R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R2选自C6-10芳基-C0-4烷基和C5-10杂芳基-C0-4烷基；其中所述的R2的芳基或杂芳基优选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、S(O)0-2R5、-COOR5、-C(O)NR5R6和-NR5C(O)R6的基团所取代；其中R5选自氢和C1-6烷基；且R6选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中所述的R6的芳基或杂芳基任选地为1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基的基团所取代；
X选自CR7或N；其中R7选自氢和C1-6烷基。
在第二方面，本发明提供包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体和异构体混合物；或其可药用盐，和一种或多种合适的赋形剂混合的药物组合物。
在第三方面，本发明提供治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶活性，特别是抑制CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和/或KDR活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体和异构体混合物或其可药用盐。
在第四方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中在所述疾病中，激酶活性，特别是CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR活性对该疾病的病理和/或症状起作用。
在第五方面，本发明提供制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体和异构体混合物和可药用盐的方法。
发明详述
定义
作为基团或其它基团例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳香环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指由芳基衍生的二价基团。
“杂芳基”如上述芳基所定义，并且其中有一个或多个碳环原子可被杂原子替换。例如C5-8杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、
Figure 2006800250087_0
唑基、异
Figure 2006800250087_1
唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有指定环原子数的饱和或部分饱和的单环、稠合的双环或桥接的多环。例如，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C3-10环烷基。
“杂环烷基”是指本申请中所定义的环烷基，条件是所述的一个或多个环碳由选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所代替，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“激酶名单”是包括如下激酶的列表：Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1BαEphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3 Kγ、PI3 Kδ和PI3-Kβ。根据该激酶名单(野生型和/或其突变体)筛选出本发明化合物，其抑制至少一种所述名单成员的活性。
“BCR-Abl突变体形式”表示野生型序列的单一或多个氨基酸改变。BCR-ABL的突变通过破坏蛋白质与抑制剂(例如Gleevec等)之间的关键接触点而发挥作用，更经常地通过诱导从无活性状态向活性状态、也就是BCR-ABL与Gleevec不能结合的构型的转变而发挥作用。根据临床样品的分析，被发现与抗性表型有关的突变的总数已经随时间的推移缓慢但不可抗拒地增加。突变似乎聚集在四个主要的区域。一组突变(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括构成ATP的磷酸-结合袢(也称为P-袢)的氨基酸。第二组(V289A、F311L、T315I、F317L)可在Gleevec结合位点处发现，经由氢键或范德华力直接与抑制剂相互作用。第三组突变(M351T、E355G)聚集在催化结构域附近。第四组突变（H396R/P)位于活化袢中，它的构型是控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中检测到的与Gleevec抗性有关的BCR-ABL点突变包括：M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(amino acid positions，indicated by the single lettercode，are those for the GenBank sequence，accession number AAB60394，and correspond to ABL type 1a；Martinelli等人，Haematologica/TheHematology Journal，2005年4月；90-4)。除非本发明另有规定，Bcr-Abl表示酶的野生型和突变体形式。
“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其并发症的方法。
优选实施方案的说明
本发明提供治疗与激酶有关的疾病，特别是与CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR激酶有关的疾病的化合物、组合物和方法。
在一个实施方案中，参照式Ia、Ib和Ic的化合物，n选自0和1；R1为C1-6烷氧基；且R2选自C6-10芳基-C0-4烷基和C5-10杂芳基-C0-4烷基；其中所述的R2的芳基或杂芳基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、-S(O)0-2R5、-COOR5和-NR5C(O)R6的基团所取代；其中R5选自氢和C1-6烷基；且R6为任选地被1-3个独立地选自卤素取代的C1-6烷基的基团所取代的C6-10芳基。
在另一个实施方案中，R1为甲氧基；R2选自苯基、苄基和吡啶基；其中所述的R2的苯基、苄基和吡啶基任选地被1-2个独立地选自氯、溴、氟、甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、-COO2R5、-S(O)2R5和-NHC(O)R6的基团所取代；其中R5选自甲基和乙基；且R6为任选地被三氟甲基取代的苯基。
本发明优选的化合物选自：(3-氯-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-氟-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺；[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3，4-二氟-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸乙酯；(3-甲氧基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氟-苄基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(2-甲基-吡啶-4-基)-[4(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(2-氯-吡啶-4-基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；吡啶-4-基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-溴-苯基)-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氯-苯基)-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；2-{4-[2-(3-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；2-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；2-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；2-{4-[2-(3-溴-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；{4-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-溴-苯基)-胺；{4-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-溴-苯基)-甲基-胺；{4-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3，5-二氟-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-溴-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-甲氧基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸乙酯；N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；(3-氯-苯基)-[4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3-溴-苯基)-[4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-乙基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；(3-溴-苯基)-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氯-苯基)-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；(3-溴-苯基)-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3-氯-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-溴-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；和[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺。
更加优选的本发明化合物详述在如下的实施例和表I中。
药理和效用
本发明化合物能够调节激酶活性，所以可以用于治疗其中由于激酶的原因而产生的病理和/或症状的疾病或障碍。本文所述的化合物和组合物以及采用的方法所抑制的激酶的实例包括但不限于CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、细胞对基因毒应激的应答和在细胞环境中通过整联蛋白信号转导传递信息。总的来说，Abl蛋白质似乎是作为细胞组件起复合的作用，其整合来自各种胞外和胞内的信号并影响细胞周期和细胞凋亡的结果。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物如嵌合融合(癌基因蛋白)BCR-Abl(具有失调的酪氨酸激酶活性)或v-Abl。BCR-Abl是95％慢性骨髓性白血病(CML)和10％急性淋巴细胞白血病的致病关键。STI-571(Gleevec)是致癌性BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂并用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，CML发病危险期的一些患者由于BCR-Abl激酶的突变而对STI-571耐受。目前已报道了超过22种突变，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明化合物抑制abl激酶，特别是v-abl激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突变的BCR-Abl激酶并因此适于治疗Bcr-abl-阳性癌症和肿瘤疾病，如白血病(特别是慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病，尤其是发现它们是以细胞凋亡为作用机制的)，并且还显示出对白血病干细胞亚组的影响，而且也可能用于取出所述细胞(例如，骨髓取出)后体外纯化这些细胞并在清除癌细胞后再将细胞植入(例如，再植入纯化的骨髓细胞)。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导了细胞对生长信号的响应。在约15％的人类癌症中，Ras突变为致癌基因形式。Raf家族属于丝氨自苏氨酸蛋白激酶，它包括三个成员：A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。Raf作为药物靶点的原因集中在Raf作为Ras下游效应器的关联。然而，最近的数据表明B-Raf在某些肿瘤的形成中起到了更突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature 417，949-954，2002年7月1日)。特别的是，在很大比例的恶性黑素瘤中已经测定到了B-Raf突变。
现有的治疗黑素瘤的手段受到其疗效的限制，尤其是对晚期黑素瘤。本发明化合物也抑制涉及到b-Raf激酶的细胞过程，因此提供了一种新的治疗人类癌症、尤其是黑素瘤的机会。
本发明化合物也抑制涉及到c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf可以被Ras致癌基因激活，该基因在大量的人类癌症中产生突变。所以，对c-Raf激酶活性的抑制可以提供一种预防Ras介导的肿瘤生长的途经[Campbell，S.L，Oncogene，17，1395(1998)]。
PDGF(得自血小板的生长因子)是非常常见的生长因子，它在正常生长和病理性细胞增殖中都起到重要作用，如在癌症和血管平滑肌细胞疾病，例如，在动脉粥样硬化和血栓症中所见到的那样。本发明化合物可抑制PDGF受体(PDGFR)活性并因此适用于***性疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、***肿瘤和结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制物质(例如在小细胞肺癌中)，而且可用作治疗非恶性增殖性障碍，如动脉粥样硬化、血栓症、牛皮癣、硬皮病和纤维化，以及保护干细胞(例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用)和治疗哮喘的药物。本发明化合物尤其可用于治疗对抑制PDGF受体激酶有反应的疾病。
本发明化合物显示可有效地用于治疗因移植，例如同种移植导致的疾病，特别是组织排斥反应，例如闭塞性细支气管炎(OB)，即同种肺移植物的慢性排斥反应。与没有患OB的患者相比，那些患有OB的患者经常显示支气管肺泡灌洗液中PDGF浓度升高。
本发明化合物对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(其中PDGF和PDGF-R也经常起作用)如再狭窄和动脉粥样硬化也有效。这些作用及其对体内和体外血管平滑肌细胞增殖和迁移作用的结果可通过施用本发明化合物来证明，并且也可以通过研究其对体内机械性损伤后血管内膜增厚的作用来证明。
神经营养蛋白受体的trk家族(trkA、trkB、trkC)促进神经元与非神经元组织的存活、生长和分化。trkB蛋白在小肠与结肠的神经内分泌型细胞、胰腺的α细胞、***与脾的单核细胞与巨噬细胞以及表皮的颗粒细胞层中有表达(Shibayama和Koizumi，1996)。trkB蛋白的表达与维尔姆斯肿瘤和成神经细胞瘤的不良进展有关。而且，tkrB细胞在癌性***细胞中有表达，但是在正常细胞中没有表达。trk受体下游的信号传导途径牵涉通过Shc、活化Ras、ERK-1与ERK-2基因的MAPK活化级联和PLC-γ传导途径(Sugimoto等人，2001)。
激酶、c-Src传输许多受体的致瘤信号。例如，在肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致了c-src的组成活化，c-src为恶性细胞所特有，在正常细胞中不存在。另一方面，缺乏c-src表达的小鼠呈现骨硬化病的表型，表明在破骨细胞功能中c-src的关键性参与以及在有关障碍中的可能参与。
Tec族激酶、Bmx、非受体类蛋白酪氨酸激酶控制哺乳动物上皮癌细胞的增殖。
成纤维细胞生长因子受体3对骨的生长具有反向调节作用并抑制软骨细胞的增殖。在成纤维细胞生长因子受体3中的不同突变造成了致死性发育不良，且一个突变TDII FGFR3具有组成型酪氨酸激酶活性，其激活转录因子Stat1、导致了细胞循环抑制剂的表达、生长停止和异常的骨发育(Su等人，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3还经常在多骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂可用于治疗T-细胞介导的炎症或自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II型关节炎、多发性硬化症(MS)、***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、肉状瘤病、自身免疫性色素层炎、炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、乳糜泻和重症肌无力。
血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的活性与受干扰的离子通道活性有关，特别是钠离子通道和/或钾离子通道，本发明的化合物可用于治疗高血压。
Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，8：2072-2078)和P.Lin(1998)PNAS95，8829-8834，已经表明：在腺病毒感染期间或对***肿瘤和黑素瘤异种移植物模型的Tie-2(Tek)细胞外域注射期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，并且肺转移降低。Tie2抑制剂可以在新血管形成不当时使用(即，在糖尿病性视网膜病、慢性炎症、银屑病、卡波西肉瘤、黄斑退变导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中)。
Lck在T-细胞信号传导中起作用。缺乏Lck基因的小鼠具有较差的发育胸腺细胞的能力。Lck作为T-细胞信号传导的正性活化剂的功能提示Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
JNK以及其它MAPK在介导对癌症的细胞应答、凝血酶-诱导的血小板聚集、免疫缺陷障碍、自身免疫疾病、细胞死亡、***反应、骨质疏松和心脏疾病中起作用。涉及JNK途径活化的治疗靶包括慢性髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、缺血、癌症和神经变性疾病。作为与肝脏疾病或肝缺血发作有关的JNK活化的重要性的结果，本发明化合物也可以用于治疗各种肝障碍。JNK在心血管疾病、例如心肌梗塞或充血性心力衰竭中的作用也已经有报道，已经显示JNK介导对各种形式心脏应激反应的肥大性应答。已经证明，JNK级联在T-细胞活化、包括IL-2启动子的活化中起作用。因而，JNK抑制剂在改变病理性免疫应答种可具有治疗价值。JNK活化在各种癌症中的作用也已经被确定，提示了JNK抑制剂在癌症中的潜在应用。例如，组成型活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关[Oncogene 13：135-42(1996)]。JNK可在卡波西肉瘤(KS)中起作用。其它在KS增殖中有牵连的细胞因子、例如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6和TNFα的其它增殖效应也可以被JNK所介导。另外，p210BCR-ABL转化细胞中c-jun基因的调节与JNK的活性一致，提示了JNK抑制剂在慢性髓性白血病(CML)治疗中的作用[Blood 92：2450-60(1998)]。
据认为某些异常增殖病症与raf表达有关，所以认为应该对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白的异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。这些异常增殖病症也被认为会对raf表达的抑制有响应。例如，据认为所有肺癌细胞系中的60％表现出异常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例为过度增殖性障碍，例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病；动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也与以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎症障碍有关，例如，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应激反应活化蛋白激酶(SAPK)是代表信号转导途径中倒数第二步的蛋白激酶家族，所述途径导致c-jun转录因子的活化和c-jun所调节基因的表达。确切而言，c-jun参与基因的转录，该基因编码参与因遗传毒性损伤受损的DNA的修复的蛋白质。因此，抑制细胞中SAPK活性的物质防止DNA修复，使细胞对诱导DNA损伤或抑制DNA合成并诱导细胞凋亡的物质或抑制细胞增殖的物质敏感。
促***原活化蛋白激酶(MAPK)是保守型信号转导途径的成员，该途径响应于多种细胞外信号而活化转录因子、翻译因子和其它靶分子。MAPK通过在具有序列Thr-X-Tyr的双磷酸化基序上由促***原活化蛋白激酶激酶(MKK)进行的磷酸化作用而被活化。在高级真核生物中，MAPK信号传导的生理学作用已经与细胞事件相联系，例如增殖、癌发生、发育和分化。因此，经由这些途径(特别是经由MKK4和MKK6)调节信号转导的能力可开发与MAPK信号传导有关的人类疾病、例如炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的治疗与预防性治疗。
人类核糖体S6蛋白激酶家族由至少8位成员(RSKl、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)组成。核糖体蛋白S6蛋白激酶具有许多重要的功能，其中一个重要的作用就是在蛋白生物合成过程中调节mRNA转译(Eur.J.Biochem 2000年11月；267(21)：6321-30，ExpCell Res.Nov.25，1999；253(1)：100-9，Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日；151(1-2)：65-77)。S6核糖体蛋白通过p70S6的磷酸化作用也参与了细胞游动性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)：447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic acid Res.Mol.Biol.，2000；65：101-27)的调节，因此，它在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它疾病中是重要的。
SAPK′s(也称为″jun N-末端激酶″或″JNK′s″)是代表导致c-jun转录因子活化和受c-jun调节的基因表达的信号转导途径中倒数第二步的蛋白激酶家族。确切而言，c-jun参与基因的转录，该基因编码参与因遗传毒性受损的DNA的修复的蛋白质。抑制细胞中SAPK活性的物质防止DNA修复，使细胞对那些通过诱导DNA损伤发挥作用的癌症治疗模式敏感。
BTK在下列自身免疫和/或炎症疾病中起作用，例如***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和哮喘。由于BTK在B-细胞活化中的作用，所以BTK抑制剂可用作B-细胞介导的致病行为(如自身抗体产生)的抑制剂，并用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
CHK2为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的关卡激酶家族的一员，参与了DNA损坏的监督机制，例如环境致突变原和内在的活性氧所导致的损坏。因此，它可以作为肿瘤抑制物和癌症治疗的靶物质。
CSK影响了癌症细胞的转移能力，特别是结肠癌。
Fes为非-受体蛋白酪氨酸激酶，它与各种细胞活素的信号传导通路以及骨髓细胞的分化有关。Fes也是粒细胞分化机制的关键成分。
Flt3受体酪氨酸激酶的活性与白血病和骨髓增生异常综合征有关。约25％的AML白血病细胞在细胞的表面上表达自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的构成性的活性形式。p-FLT3的活性使得白血病细胞能够生长和存活。急性白血病患者(其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性)具有较差的总体临床效果。p-FLT3激酶活性的抑制诱导了白血病细胞的编程性细胞死亡(程序化的细胞凋亡)。
IKKα和IKKβ(1和2)的抑制剂用于治疗下列疾病：类风湿性关节炎、移植排斥反应、炎症性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、动脉粥样硬化、银屑病、多发硬化症、中风、***性红斑狼疮、阿尔茨海默病、脑缺血、外伤性脑损伤、巴金森病、肌萎缩性侧索硬化、蛛网膜下出血或其他疾病或障碍，上述疾病或障碍与脑内和中枢神经***内炎症介质的过量产生有关。
Met与主要的人类癌症的大多数类型有关，其表达通常与较差的预后和转移有关。Met抑制剂用于治疗下列疾病：例如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃癌、结肠癌、乳癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌或外阴癌)、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症(例如，甲状腺癌、甲状旁腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌症、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经***瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、血癌(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等)、Barrett食管(癌前综合征)、赘生性皮肤疾病、银屑病、蕈样真菌病(mycoses fungoides)和良性***肥大、糖尿病相关的疾病(例如糖尿病性视网膜病、视网膜缺血和视网膜新血管化)、肝硬化、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)和肾脏疾病。优选地，疾病为癌症(例如急性骨髓性白血病)和结直肠癌。
Nima-相关的激酶2(Nek2)为细胞循环调节的蛋白激酶，当位于细胞中心体的有丝***开始时它具有最大活性。功能研究表明Nek2调节细胞中心体的分离和纺锤体的形成。在衍生自人类肿瘤(包括子宫颈、卵巢、***肿瘤，尤其是***肿瘤)的细胞系中，Nek2蛋白提高了2-5倍。
p70S6K介导的疾病或病症包括但不限于增殖性障碍，例如癌症和结节性硬化症。
有越来越明显的证据证明激酶抑制剂疗法对激酶药物靶点基本上由基因突变激活的癌症持续和确定地起作用。在源于自然肿瘤选择过程的激酶中发现有多样的突变报道。这些例子的非限制性名单包括：在超过60％黑色素瘤病例中的braf V599E突变；在30％AML病例中的Flt3-ITD突变；在GIST患者中的c-kit突变；在GIST和HES中的PDGFRα；在CMML中的PDGFRβ；在结肠及胃癌和胶质母细胞瘤中的Pi3K突变；和在10％肺癌(Iressa
Figure 2006800250087_2
反应性)和胶质母细胞瘤中的EGFR突变。
如上文所述，本发明还提供一种在需要进行治疗的个体中预防或治疗上文所述的任何疾病或障碍方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的(参见“施用和药物组合物”，下文)式I化合物或其可药用盐。对于任何上述用途，所需剂量会根据施用方式、被治疗的特定病症和所需的效果来进行调整。
施用和药物组合物
通常，可通过本领域已知的任何常规和适宜的方式、单独或与一种或多种治疗剂一起施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可随着疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的药效和其它因素而改变。通常，以每日每公斤体重大约0.03-2.5mg的剂量***给药可获得满意的结果。大的哺乳动物，例如人的每日推荐剂量在大约0.5mg-100mg的范围内，通常以例如每日最多4次的分剂量施用或以缓释剂型施用。适宜的口服施用单位剂型包含大约1-50mg的活性组分。
本发明化合物可以通过任何常规施用途径以药物组合物的形式施用，特别是肠道施用，例如，以片剂或胶囊剂的形式口服施用，或非肠道施用，例如，以可注射的溶液或悬浮液的形式施用，局部施用，例如，以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式施用，或以鼻腔施用制剂或栓剂的形式施用。含有游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法，通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，它含有活性组分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还可以含有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以含有d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适宜的透皮用制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是一种含有背衬、含有所述化合物并任选地含有载体和使所述化合物在较长的一段时间内以受控和预定速度释放到宿主皮肤的贮药库、以及确保装置与皮肤接触的部件。也可以使用基质透皮制剂。合适的局部用，例如皮肤和眼睛用制剂优选为本领域公知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶剂。所述制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起以治疗有效量进行施用(药物组合产品)。例如，可以与其它免疫调节或抗炎物质产生协同作用，例如当与下列物质组合使用时：环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、吗替麦考酚酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制剂抗体，特别是白细胞受体的单克隆抗体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗剂一同施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据一起使用的药物类型、所使用的特定药物、被治疗的病症等情况来进行调整。
本发明也提供了一种药物组合产品，例如药盒，其包含a)游离形式或可药用盐形式的第一种活性剂，它是本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种共用的活性剂。该药盒可包含用于施用的使用说明。
本文使用的术语“共施用”或“联合施用”等意指包括将所选择的治疗剂给予同一患者，并且旨在包括活性剂不以相同途径或相同时间施用的治疗方案。
本文所使用的术语“药物组合产品”是指由一种以上活性组分混合或组合所形成的产品并且包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语“固定组合”是指活性组分例如式I化合物和共治疗剂以单一实体或剂型同时给患者施用。术语“不固定组合”是指活性组分例如式I化合物和共治疗剂各自作为实体同时、一起或没有具体时间限制地依次给患者施用，其中所述施用可在患者身体中提供治疗有效水平的两种化合物。后者也用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上的活性组分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所描述的反应中，可能有必要保护在终产物中需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准实践使用常规的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机化学中的保护基”，John Wiley和Sons，1991。
式I化合物可以按以下反应方案I制备：
反应方案I
Figure S2006800250087D00171
其中n、R1和R2如本发明概述所定义。式Ia的化合物可通过式2的化合物和式3的化合物在适宜的溶剂(例如仲丁醇等等)中反应而合成。在约20℃至约80℃的温度范围进行的反应需要约24小时完成。
式I化合物可以按以下反应方案II制备：
反应方案II
Figure S2006800250087D00181
其中n、R1和R2如本发明概述所定义。式Ib的化合物可通过式5的化合物和式6的化合物在适宜的溶剂(例如仲丁醇等)和催化剂(例如对-甲苯磺酸单水合物等)条件下反应合成。在约60℃至约130℃的温度范围进行的反应需要24小时完成。
或者，式Ib的化合物可通过式5的化合物和式6的化合物在适宜的溶剂(例如二
Figure 2006800250087_3
烷等)和适宜的催化剂(例如乙酸钯等)和适宜的配基(例如XanPhos等)下反应合成。在约60℃至约130℃的温度范围进行的反应需要24小时完成。
式I化合物可以按以下反应方案III制备：
反应方案III
Figure S2006800250087D00182
其中n、R1和R2如本发明概述所定义。式I的化合物可通过式4的化合物和式3的化合物在适宜的溶剂(例如仲丁醇等)下反应合成。在约20℃至约80℃的温度范围进行的反应需要约24小时完成。
可在下面的实施例中找到式I化合物合成的详细实例。
制备本发明化合物的其它方法
本发明化合物的可药用酸加成盐可通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应制备。
或者，盐形式的本发明化合物可利用起始材料或中间体的盐制备。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备，例如酸加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的酸(例如，盐酸等)处理转化为相应的游离酸。
非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二
Figure 2006800250087_4
烷水溶液等)中，在0-80℃下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理由本发明化合物的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)制备。例如，适宜的前药可通过将非衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。用于产生保护基及其脱除的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
在本发明化合物的制备过程中，可方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过在水/有机溶剂混合物中重结晶，利用有机溶剂如二英、四氢呋喃或甲醇方便地制备。
本发明化合物单独的立体异构体可通过将化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯对映异构体来制备。尽管对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，但可解离的复合物(例如，非对映异构体盐晶体)是优选的。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过建立在溶解度不同基础上的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的实用方法回收光学纯的对映异构体和拆分剂。用于通过外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samue1H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括：
(a)反应方案I中的那些方法；和
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用N-氧化物；
(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；
(f)任选地将异构体混合物拆分为本发明化合物的个别的异构体；
(g)任选地将非衍生化的本发明化合物转化为可药用前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生形式。
当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。
本领域技术人员可以理解上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他公知的方法。
实施例
通过说明本发明式I化合物制备的下列实施例来进一步举例说明本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
4-[2-(取代的-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶
Figure S2006800250087D00211
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物2的制备
Figure S2006800250087D00212
在0℃下30分钟内向在乙酸乙酯(80ml)中的7-氮杂吲哚(10g，84.6mmol)溶液中加入mCPBA(18.96g，103.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后在0℃冷却并搅拌1小时。过滤、用乙酸乙酯洗涤并干燥残留物以提供作为mCPA盐的N-氧化物。
在15℃冷却上述盐在水(80ml)中的悬浮液并加入30％K2CO3以升高pH到10。在室温搅拌1小时后在0℃冷却反应混合物并保持搅拌1小时。过滤并用冷水(10ml)洗涤残留物。然后干燥以提供7g的N-氧化物。
4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3)的制备
Figure S2006800250087D00221
在0℃冷却1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(6g，44.8mmol)与四甲基-铵溴化物(5.17，34mmol)在DMF(60ml)中的悬浮液。在搅拌15分钟后在相同温度加入甲磺酸酐(7.8g，44.8mmol)。将悬浮液置于室温并搅拌4小时。然后将反应混合物倒入水(100ml)中并用50％NaOH中和溶液。在0℃到10℃间冷却溶液。过滤并干燥所得的固体以提供4-溴-7-氮杂吲哚：1H NMR600 MHz(DMSO-d6)δ10.81(brs，1H)，8.36(d，J＝3.2Hz，1H)，7.63(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52(d，J＝4.1Hz，1H)，6.79(d，J＝3.6Hz，1H)；MSm/z198.1(M+1)。
4-乙酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5)的制备
Figure S2006800250087D00222
4-溴-7-氮杂吲哚(1g，5mmol)溶解在THF(15ml)中并在-78℃冷却。在相同温度下在15分钟的时间慢慢加入正丁基锂(5.25ml，2M溶液，2.1eq)。在搅拌45分钟后，在相同的温度慢慢加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.1ml，10.5mmol)。将反应混合物恢复到室温并搅拌3小时。然后在-78℃通过加入饱和NH4Cl(2ml)猝灭。反应混合物用乙酸乙酯后处理并用盐水洗涤有机层且用Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂得到粗化合物，其通过硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯为洗脱剂纯化：1HNMR 600MHz(DMSO-d6)δ11.02(brs，1H)，8.41(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53(d，J＝3.2Hz，1H)，7.54(d，J＝4.4Hz，1H)，6.09(d，J＝3.5Hz，1H)，2.47(s，3H)；MSm/z 161.1(M+1)。
烯胺酮(Enaminone)(7)的制备
Figure S2006800250087D00231
4-乙酰基-7-氮杂吲哚(1g，6.2mmol)和Bredereck试剂(2.56ml，12.4mmol)的混合物在110℃通过微波照射1小时。在真空下除去过量的试剂以提供下一步使用的未进一步纯化的烯胺酮。
4-[2-(取代的-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶(9)的制备
在130℃加热在仲丁醇(1ml)中的烯胺酮(35mg，0.16mmol)、3-溴苯基胍硝酸盐(48.57mg，0.178mmol)、LiOH(11.5mg，48mmol)混合物24小时。在真空下除去溶剂且通过反相LC-MS纯化生成的粗固体以得到标题化合物：1HNMR 600MHz(DMSO-d6)δ11.92(brs，1H)，9.83(s，1H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.38(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(t，J＝2Hz，1H)，7.77(m，1H)，z7.69(m，1H)，7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(t，J＝2Hz，1H)，7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.07(m，1H)；MSm/z 366.2(M+1)。
实施例2a和2b
吡啶-2-基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2a) 和(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)- 嘧啶-2-基]-胺(2b)
Figure S2006800250087D00232
Figure S2006800250087D00241
4-[2-氯-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11)的制备
在-78℃向4-溴-7-氮杂吲哚(500mg，2.5mmol)的THF溶液中加入正丁基锂(2.6ml，2M己烷溶液，2.1eqv)。在相同的温度下保持搅拌反应混合物45分钟。然后在-78℃逐滴加入在THF中的2-氯嘧啶(314.9mg，2.75mmol)。在另外搅拌2小时后，加入1ml的水并继续搅拌另外20分钟。然后在相同温度下加入在THF中的DDQ(618.7mg，2.75mmol)且将反应混合物调整到0℃并搅拌1小时。用1NNaOH猝灭并用乙酸乙酯后处理。有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水和水洗涤。干燥(MgSO4)并蒸发合并的有机溶剂以得到4-嘧啶取代的氮杂吲哚化合物粗品。通过硅胶柱色谱以己烷/乙酸乙酯为洗脱剂纯化化合物：1HNMR 600MHz(DMSO-d6)δ12.05(brs，1H)，8.91(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(brs，1H)，7.09(brs，1H)；MSm/z231.0(M+1)。
(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(13)的制备
Figure S2006800250087D00251
将11(26.5mg，0.115mmol)、3-溴-4-甲基苯胺(42.54mg，0.23mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(4.4mg，0.023mmol)、仲-BuOH(0.5ml)装入Smith管形瓶。在用氩清洗后，密封管形瓶并在100℃在Smith合成器中照射1.5小时。生成的溶液通过反相LC-MS纯化以得到标题化合物：MSm/z380.04(M+1)。
吡啶-2-基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(15)的制备
向在二烷(1ml)中的4-[2-氯-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(26.5mg，0.12mmol)溶液中加入Pd(OAc)2(2.6mg，0.0115mM)、XantPhose(9.98mg，0.017mmol)、CsCO3(112.40mg，0.345mmol)和2-氨基吡啶(16.17mg，0.172mmol)。用氩气清洗管形瓶，盖住管形瓶并用微波在150℃照射10分钟。然后过滤并在真空下蒸发。通过反相LC-MS分离所需的化合物以得到标题化合物：1HNMR600MHz(DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，11.55(brs，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.37-8.35(m，2H)，8.12(d，J＝4.8Hz，1H)，7.84-7.83(m，2H)，7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)；(M+1)；MSm/z289.10(M+1)。
实施例3
(3-氯-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure S2006800250087D00252
Figure S2006800250087D00261
4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(16)
Figure S2006800250087D00262
从7-氮杂吲哚用报道的方法合成4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶[Cottan，H.B.；Girfis，N.S.；Robins，R.K.Journal of HeterocyclicChemistry(1989)，26(2)，317-25]。
3-乙酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(17)
Figure S2006800250087D00263
将7-氮杂吲哚(1g，8.4mmol)溶解在二氯甲烷中并将溶液在室温下加入到在二氯甲烷中的AlCl3(5.6g，42mmol)悬浮液中。在搅拌1小时后在相同的温度下慢慢加入乙酰氯(1.8ml，25.2mmol)并保持搅拌2小时。在完成后(分析型HPLC)，将反应混合物冷却到0℃并小心加入3ml甲醇以猝灭反应。浓缩反应混合物并用己烷洗涤残留物。然后用30％NaOH溶液中和残留物并用二氯甲烷萃取。洗涤(盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发滤液以得到粗产物。通过用己烷/二氯甲烷重结晶得到纯产品。
烯胺酮(19)的制备
Figure S2006800250087D00271
3-乙酰基-7-氮杂吲哚(1g，6.2mmol)与Bredereck试剂(2.5当量)的混合物在110℃用微波照射1小时。在真空下除去过量的试剂以提供不用进一步纯化而使用的烯胺酮。
(3-氯苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(21)的制备
Figure S2006800250087D00272
在130℃加热在仲丁醇(1ml)中的烯胺酮(35mg，0.16mmol)、3-氯苯基胍硝酸盐(41.29mg，0.178当量)、LiOH(11.5mg，48mmol)的混合物24小时。除去溶剂并用水和己烷洗涤残留物以得到所需的化合物。通过反相LC-MS纯化化合物以得到标题化合物：1H NMR600MHz(DMSO-d6)δ12.41(s，1H)，9.71(s，1H)，8.90(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(d，J＝2.8，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.39(d，J＝2.4Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.24(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)；MSm/z 322.14(M+1)。
通过重复上述实施例的方法，利用适宜的起始材料，得到下表1中所示的式I化合物。
表1
Figure S2006800250087D00273
Figure S2006800250087D00291
Figure S2006800250087D00301
Figure S2006800250087D00311
Figure S2006800250087D00321
Figure S2006800250087D00331
Figure S2006800250087D00341
Figure S2006800250087D00351
Figure S2006800250087D00361
Figure S2006800250087D00371
Figure S2006800250087D00381
Figure S2006800250087D00391
活性测定
测定化合物以测量其抑制CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR激酶的能力。
FGFR3(酶测定法)
利用纯化FGFR3(Upstate)进行激酶活性测定，最终体积为10μL，其中含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲溶液(30mM Tris-HCl pH7.5，15mMMgCl2，4.5mM MnCl2，15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)。制备两种溶液：将5μL第一种溶液(含有在激酶缓冲液中的FGFR3酶)首先分配在384-格式ProxiPlate(Perkin-Elmer)中，然后加入50nL化合物的DMSO溶液，然后向每孔加入5μL第二种溶液，其中含有在激酶缓冲液中的底物(poly-EY)和ATP。将反应物于室温温育1小时，加入10μL HTRF检测混合物终止反应，所述混合物含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴状化合物缀合的抗-磷酸酪氨酸抗体(CIS-US，Inc.)。于室温温育1小时以允许链霉抗生物素-生物素相互作用后，在Analyst GT(Molecular DevicesCorp.)上读取定时荧光信号。通过对每种化合物在12种浓度(从50μM按1∶3稀释至0.28nM)下的抑制百分比进行线性回归分析，计算得IC50值。在本测定法中，本发明化合物的IC50范围为10nM至2μM。
FGFR3(细胞测定法)
测试本发明化合物抑制转化Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖的能力，这种增殖依赖于FGFR3细胞激酶活性。将Ba/F3-TEL-FGFR3在用作培养基的补充有10％胎牛血清的RPMI 1640中培养至800,000细胞/mL混悬液。将50μL细胞培养基混悬液分配在384-孔格式平板中，密度为5000细胞/孔。将本发明化合物溶解和稀释在二甲基亚砜(DMSO)中。在DMSO中进行十二点1∶3系列稀释，所得浓度梯度通常从10mM至0.05μM。向细胞加入50nL稀释化合物，在细胞培养温育器中温育48小时。向细胞加入最终浓度为10％的AlamarBlue
Figure 2006800250087_8
(TREK Diagnostic Systems)，其可用于监测由增殖细胞所产生的还原性环境。在37℃细胞培养温育器中温育另外4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上对来自被还原的AlamarBlue
Figure 2006800250087_9
的荧光信号(激发波长530nm，发射波长580nm)进行定量。通过对每种化合物在12种浓度下的抑制百分比进行线性回归分析，计算得IC50值。
FLT3(细胞分析)
采用上述FGFR3细胞活性的同样方法，但用Ba/F3-FLT3-ITD代替Ba/F3-TEL-FGFR3，分析本发明化合物对FLT3的细胞活性。
Upstate KinaseProfilerTM-放射酶滤膜结合分析
评价本发明的化合物抑制激酶名单中单个成员的能力。按这类方案以终浓度为10μM对化合物进行测试，一式两份。注意，激酶缓冲组合物和底物对于“Upstate KinaseProfilerTM”名单中所包括的不同激酶是不同的。在冰上，将激酶缓冲液(2.5μl，10×，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特异性或聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或.01mg/ml)以和激酶缓冲液(50μM；5μl)在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合液(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2，450(或225)μMATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，反应物在30℃孵育约10分钟。将反应混合物在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电荷的肽底物)或Whatman1号(用于聚(Glu4-Tyr)肽底物)的正方形纸上点样。用于分析的正方形纸用0.75％磷酸洗涤4次，每次5分钟，并用丙酮冲洗一次(5分钟)。将正方形纸移入闪烁小瓶中，加入5ml闪烁合剂，用Beckman闪烁计数器对掺入肽底物的32P(cpm)进行定量。计算每个反应的抑制百分率。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理学特性，例如，如本申请所述的体外试验所示。例如，式I化合物对下列激酶名单中所列的至少一种优选显示范围为1×10-10到1×10-5M，优选低于500nM、400nM、300nM、200nM的IC50。式I化合物，对抗CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和/或KDR激酶，在浓度为10μM下，优选地显示抑制百分数大于50％，优选地大于约70％。
可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (7)

1.选自式Ib和Ic的化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体：
Figure FSB00000248719300011
其中：
n选自0、1和2；
R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R2选自C6-10芳基-C0-4烷基和C5-10杂芳基-C0-4烷基；其中所述的R2的芳基或杂芳基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-S(O)0-2R5、-COOR5，、-C(O)NR5R6和-NR5C(O)R6的基团所取代；其中R5选自氢和C1-6烷基；且R6选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中所述的R6的芳基或杂芳基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基的基团所取代；
X选自CR7或N；其中R7选自氢和C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
n选自0和1；
R1为C1-6烷氧基；
R2选自C6-10芳基-C0-4烷基和C5-10杂芳基-C0-4烷基；其中所述的R2的芳基或杂芳基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、-S(O)0-2R5，、-COOR5和-NR5C(O)R6的基团所取代；其中R5选自氢和C1-6烷基；且R6为任选地被1-3个独立地选自卤素取代的C1-6烷基的基团所取代的C6-10芳基。
3.权利要求2的化合物，其中：R1为甲氧基；R2选自苯基、苄基和吡啶基；其中所述的R2的苯基、苄基或吡啶基任选地被1-2个独立地选自氯、溴、氟、甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、-COO2R5、-S(O)2R5和-NRC(O)R6的基团所取代；其中R5选自甲基和乙基；且R6为任选地被三氟甲基所取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其选自：(3-氯-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-氟-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺；[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3，4-二氟-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸乙酯；(3-甲氧基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氟-苄基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(2-甲基-吡啶-4-基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(2-氯-吡啶-4-基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；吡啶-4-基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-溴-苯基)-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氯-苯基)-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；2-{4-[2-(3-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；2-{4-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；2-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；2-{4-[2-(3-溴-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-乙醇；{4-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-溴-苯基)-胺；{4-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-溴-苯基)-甲基-胺；{4-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-乙基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；(3-溴-苯基)-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氯-苯基)-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；N-(3-甲氧基-丙基)-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；(3-溴-苯基)-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3-氯-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-溴-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；和[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺。
5.药物组合物，其包含与可药用赋形剂组合的治疗有效量的权利要求1的化合物。
6.权利要求1的化合物在生产在动物中治疗疾病的药物中的用途，其中CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3和KDR的激酶活性对所述疾病的病理学和/或症状学起作用。
7.化合物，其选自：[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3，5-二氟-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-溴-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-甲氧基-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸乙酯；N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；(3-氯-苯基)-[4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(3-溴-苯基)-[4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺；和N-(3-甲氧基-丙基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺。
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