CN101213192B - 作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶取代的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍的方法，尤其涉及以下激酶异常活化的疾病或障碍：Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶取代的苯并咪唑衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年7月1日提交的美国临时专利申请No.60/696,174的权益。该申请的全部公开以其整体和全部目的在此引入作为参考。
发明背景
发明领域
本发明提供一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物用于治疗或预防与异常或失调的激酶活性有关的疾病或障碍的方法，尤其是涉及Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶的异常活化的疾病或障碍。
背景技术
蛋白激酶代表蛋白质的一大家族，它们在调节各种细胞过程和维持控制细胞功能中发挥重要作用。这些激酶的部分、非限定性列表包括：受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3；非受体酪氨酸激酶，如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)及SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态中已观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经***的不当活化导致的疾病。
本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此预期可以用于治疗激酶相关的疾病。
发明概述
一方面，本发明提供式I化合物：
Figure S2006800242273D00021
其中：
m和n独立地选自0、1和2；
R1选自氢、卤素、-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XOR5、-XOXNR5R5、-XNR5XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X是键或任选被1至2个C1-6烷基取代的C1-4亚烷基；各个R5独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与R5和R6两者所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；
其中R5或R5和R6组合中的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个独立选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；
R2和R4独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自卤素、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R11中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-NR12R12、-NR12C(O)R13、-OR13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中各个R12独立地选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述；其中R13取代基中的任意亚烷基可具有被O或NR7替代的亚甲基；且其中R13中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、-NR7R8、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；以及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体的混合物；以及这些化合物的药学可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
第二方面，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物；或其药学可接受的盐，以及一种或多种适合的赋形剂。
第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，所述疾病中激酶活性的抑制、尤其是Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶活性的抑制可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物，或其药学可接受的盐。
第四方面，本发明提供式I化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗动物疾病，在所述疾病中激酶活性、尤其是Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶的活性对疾病的病理学和/或症状学起作用。
第五方面，本发明提供制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物及其药学可接受的盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和作为其他基团的结构要素，例如卤素取代的烷基和烷氧基，其可以是直链或支链的。C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指含有6至10个环碳原子的单环或稠合双环的芳族环集合。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”为其中一或多个环成员为杂原子的如上述所定义的芳基。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、
Figure 2006800242273_2
唑基、异
Figure 2006800242273_3
唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有指定环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环集合。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指如本申请中定义的环烷基，条件是一个或多个指定环碳原子被选自下列的部分替代：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素原子”(或卤素)优选表示氯或氟，也可以是溴或碘。
“激酶小组”是一系列的激酶，其包括Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Ax1、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Bα、EphAl、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3 Kγ、PI3 Kδ和PI3-Kβ。本发明化合物甄别该激酶小组(野生型和/或其突变型)并抑制至少一种所述小组成员的活性。
“BCR-Abl的突变型”是指野生型序列中的一个或多个氨基酸发生改变。BCR-ABL中的突变是通过破坏蛋白和抑制剂(例如Gleevec等)之间的关键接触点而进行，更通常是通过诱导从非活性状态转变成活性状态而进行，即转变成BCR-ABL和Gleevec不能结合的构象。根据临床样品分析，发现与抗性表型相关的突变型的所有组成成分随时间进行缓慢但持续不断地日益增加。突变型似乎簇集在四个主要区域。一组突变型(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成ATP的磷酸结合环(还称为P-环)的氨基酸。第二组(V289A、F311L、T315I、F317L)可见于Gleevec结合位点，且通过氢键或范德华作用直接与抑制剂相互作用。第三组突变型(M351T、E355G)紧密临近催化区簇集。第四组突变型(H396R/P)位于活化环中，它们的构象是控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中检测到的与Gleevec抗性相关的BCR-ABL点突变包括M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(由单个字母代码表示的氨基酸位置是登记号AAB60394的GenBank序列中的那些，并且相应于ABL Ia型；Martinelli等人，Haematologica/The Hematology Journal，2005年4月；90-4)。除非本发明另有说明，Bcr-Abl是指所述酶的野生型和突变型。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗激酶相关疾病、尤其是以下激酶相关疾病的化合物、组合物和方法：Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3。例如，与BCR-Abl有关的白血病和其他增殖性障碍可以通过抑制BCR-Abl的野生型和突变型进行治疗。
在一个实施方案中，关于式I化合物，提供式Ia化合物：
其中：
p选自0和1；
n选自0、1、2和3；
q选自0和1；
R5选自氢、C1-6烷基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且
R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与R5和R6两者所连接的氮一起形成C1-10杂芳基或C3-8杂环烷基；
其中R5或R5和R6组合中的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个独立选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；其中X和R7如上所述；
R10选自氢和C1-6烷基；
R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基和卤素取代的烷氧基；且
R16选自-NR12C(O)R13、-OR13、-C(O)NR12R12、-NR12R12、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中各个R12独立地选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13取代基中的任意亚烷基可具有被O或NR7替代的亚甲基；其中R13中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，且其中R13中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、-NR7R8、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基。
在另一实施方案中，R5选自氢、二乙基-氨基-乙基、吗啉代-苯基、吗啉代-乙基、吗啉代-丙基、2-羟基-1-异丙基-乙基、2，3-二羟基丙基、甲氧基甲基、环丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、二乙基-氨基-丁基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、羟甲基-苯基、(1-羟乙基)-苯基、吗啉代、吡啶基、羟乙基、甲基-羰基、甲基-磺酰基、甲基-吡啶基、氨基-环己基、哌啶基、甲基-哌啶基、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-乙基、甲基-哌嗪基-丙基、乙基-吡咯烷基-甲基、二甲基-吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-哌嗪基-吡啶基、氨基-羰基-吡啶基、氰基-吡啶基、二甲基-氨基-乙基、甲氧基-乙基、甲基-吡咯烷基-乙基、吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二甲基-氨基-丙基、异丙基、呋喃基-甲基、吗啉代-丙基、吗啉代-哌啶基、吗啉代-嘧啶基、吗啉代-甲基-吡啶基、甲基-哌嗪基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、甲基-嘧啶基、甲氧基-吡啶基、氟-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、吡啶基-甲基、吡啶基-乙基、氨基-环己基、二甲氨基-丁基、噻唑基-甲基、羟乙基-哌嗪基、甲基-吡嗪基-甲基、咪唑基-丙基和氨基-羰基-苯基；或者R5和R6与它们两者所连接的氮原子一起形成选自如下的基团：吗啉代、哌啶基和哌嗪基，其任选被选自乙基、吡啶基和吗啉代的基团取代。
在另一实施方案中，R16选自氢、卤素、甲氧基、硝基、-NH2、-COOH、-NHC(O)R13、-NHC(O)NHR13、-C(O)NHR13、-OR13、-C(O)NHCH3、-NHS(O)2R13和-S(O)2NHR13；其中R13选自苯基、哒嗪基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异
Figure 2006800242273_4
唑基、喹喔啉基、噻吩基和噻唑基；其中R13任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：甲基、甲氧基、叔丁基、环丙基、卤素、三氟甲基、二乙基-氨基、二甲基-氨基、苯甲基、哌啶基-氨基、吡咯烷基-甲氧基、乙基-哌嗪基-甲基、吗啉代、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-咪唑基、吗啉代-甲基、吡咯烷基-哌啶基、哌嗪基-甲基、羟基-哌啶基、哌嗪基、乙基-哌嗪基、1-甲基-哌啶-4-基-氧基、哌啶基-氧基、哌啶基-氨基、二甲氨基-吡咯烷基、吡咯烷基-氧基、甲基-吡嗪基、吡嗪基和羟乙基-哌嗪基。
另一实施方案是选自以下的化合物：
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺，
(3，5-二甲氧基-苯基)-{1-[6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酸，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-苯-1，3-二胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺和2，5-二甲氧基-N-甲基-3-{1-[6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，
(1-嘧啶-4-基-1 H-苯并咪唑-2-基)-邻甲苯基-胺，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-甲基-N3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯-1，3-二胺，
(4-叔丁基-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺，
(1-嘧啶-4-基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺，
(3，5-二氯-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺，
(4-苯氧基-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-叔丁基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-氯-6-甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3，5-二氯-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-胺，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-(哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-(吡咯烷-2-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-溴-2-甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(5-溴-2-甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2，5-二甲基-苯基)-胺，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-2，5-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-氯-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-氯-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
5-叔丁基-噻吩-2-甲酸，{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸，{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
1-叔丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸，{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
N-{3-[1-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺，
2-[4-(6-{6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，
(2-氯-6-甲基-苯基)-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(吗啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-5-甲氧基-苯基)-{1-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-胺，
(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-胺，
N-{4-甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(2-羟基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(2-羟基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(2-二乙氨基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(2-二乙氨基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[3-(1-{6-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[3-(1-{6-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[3-(1-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-嘧啶-4，6-二胺，
N-{6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-嘧啶-4，6-二胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-胺，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-溴-2，4，6-三甲基-苯基)-胺，
2-(4-{6-[6-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙醇，
2-[4-(6-{6-[2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，
2-[4-(6-{6-[2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，
2-[4-(2-甲基-6-{6-[2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，
2-[4-(6-{6-[2-(3-氯-2，6-二甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，
N-(3-{3-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-{3-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基}-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸，[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
5-叔丁基-噻吩-2-甲酸[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
2-叔丁基-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-异烟酰胺，
5-甲基-异唑-3-甲酸，[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，
N-(3-{1-[6-(4-二甲氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-{5-甲基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲基-3-(1-{5-甲基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，和
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明进一步的化合物详述于下文实施例和表1。
药理学和用途
本发明化合物调节激酶活性，因此可用于治疗其中激酶对疾病的病理学和/或症状学起作用的疾病或障碍。本文所述化合物和组合物所抑制的激酶以及本文所述方法对其有用的激酶的实例包括但不限于：Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、细胞对基因毒性应激反应的响应以及通过整联蛋白信号对细胞环境信息的传递。总之，Abl蛋白作为整合细胞内和细胞外各种信号的细胞组件起到复杂的作用，并对细胞周期和编程性细胞死亡起着决定性影响。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物，例如酪氨酸激酶活性失调的嵌合融合(癌蛋白质)BCR-Abl，或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病的发病机理的关键。STI-571(Gleevec)是致癌基因BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂并用于治疗慢性髓性白血病(CML)。然而，由于BCR-Abl激酶的突变，某些处于CML急性发作阶段的患者对STI-571有抗性。到目前为止已报道了22种以上的突变型，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明化合物抑制Abl激酶，尤其v-Abl激酶。本发明化合物还抑制野生型BCR-Abl激酶和突变型BCR-Abl激酶，因此适用于治疗Bcr-abl-阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性髓性白血病和急性成淋巴细胞白血病，其中尤其发现有编程性细胞死亡机制)，并且还显示对白血病干细胞亚组有效果，以及潜在可用于在将所述细胞移除(如骨髓移除)后在体外纯化这些细胞且在清除癌细胞后再植入细胞(例如再植入纯化的骨髓细胞)。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导细胞对生长信号的响应。在约15％的人类癌症中，Ras突变为致癌基因形式。Raf家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它包括三个成员：A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。Raf作为药物靶点的原因集中在Raf作为Ras下游效应器的关联性。然而，最近的资料表明：B-Raf在某些肿瘤的形成中起到突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature 417，949-954，2002年7月1日)。特别是，在很大比例的恶性黑素瘤中已经检测到B-Raf突变。
现有的对黑素瘤的医学治疗受限于其疗效，尤其是对晚期黑素瘤。本发明化合物还抑制涉及b-Raf激酶的细胞过程，这提供了一种新的治疗人类癌症、尤其是黑素瘤的机会。
本发明化合物还抑制涉及c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf被ras致癌基因活化，该基因在大量人类癌症中产生突变。因此，对c-Raf激酶活性的抑制可提供预防ras介导的肿瘤生长的途经[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
PDGF(血小板衍生的生长因子)是一种非常普遍存在的生长因子，它在细胞正常生长和病理性细胞增殖中都起到重要作用，如在癌发生和血管平滑肌细胞疾病如动脉粥样硬化和血栓形成中所见到的。本发明化合物可抑制PDGF受体(PDGFR)活性，因此适用于***疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、***肿瘤以及结肠、乳腺和卵巢的肿瘤。
本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制物质，例如在小细胞肺癌中，也可作为治疗非恶性增殖性障碍的活性剂，如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维样变性，还可用于保护干细胞，例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的血毒素作用，也可用于哮喘。本发明化合物特别可用于治疗响应于PDGF受体激酶抑制的疾病。
本发明化合物在治疗因移植、例如同种异体移植导致的障碍中显示有益效果，尤其组织排斥，如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体肺移植的慢性排斥反应。与没有OB的患者相比，有OB的患者通常显示在支气管肺泡灌洗液中具有升高的PDGF浓度。
本发明化合物还对与血管平滑肌细胞迁移和增殖(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)有关的疾病有效，如再狭窄和动脉粥样硬化。这些对体内外血管平滑肌细胞增殖或迁移的作用及其结果可以通过施用本发明化合物加以证明，也可以通过体内研究它对机械损伤后血管内膜增厚的作用加以证明。
神经营养蛋白的trk家族(trkA、trkB、trkC)促进神经元和非神经元组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白在下列细胞中表达：小肠和结肠的神经内分泌型细胞、胰腺的α细胞、***和脾脏的单核细胞和巨嗜细胞以及表皮颗粒层(Shibayama和Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达与维尔姆斯瘤和成神经细胞瘤的不良发展有关。而且，TkrB在癌性***细胞中表达，但在正常细胞中不表达。trk受体的信号通路下游涉及通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因的MAPK活化级联反应和PLC-gammal转导通路(Sugimoto等人，2001)。
激酶c-Src传导许多受体的致癌基因信号。例如，肿瘤中EGFR或HER2/neu的超表达导致c-Src的组成型活化，它是恶性细胞所特有，在正常细胞中不存在。另一方面，c-src表达缺乏的小鼠显示骨石化表型，这说明c-src在破骨细胞功能中起到关键作用，并且可能涉及于相关障碍。
Tec家族的激酶Bmx是一种非受体蛋白质-酪氨酸激酶，控制着***上皮癌细胞的增殖。
成纤维细胞生长因子受体3显示对骨生长具有负面调节作用，并抑制软骨细胞增殖。致死性发育不全是成纤维细胞生长因子受体3的不同突变导致的，且一种突变型TDII FGFR3具有组成型酪氨酸激酶活性，其活化转录因子Statl，导致细胞周期抑制剂表达、生长停止和异常骨发育(Su等人，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3也经常在多发性骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂可用于治疗T-细胞介导的炎症或自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、II型胶原关节炎、多发性硬化症(MS)、***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、幼年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、结节病、自身免疫性眼色素层炎、炎症性肠病(局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、乳糜泻和重症肌无力。
血清和糖皮质激素-调节的激酶(SGK)的活性与离子通道活性紊乱有关，特别是那些钠和/或钾通道，因此本发明化合物可以用于治疗高血压。
Lin等人(1997)J.Clin.Invest.100，8：2072-2078和P.Lin(1998)PNAS95，8829-8834已经显示：在腺病毒感染期间或对***肿瘤和黑素瘤异种移植物模型注射Tie-2(Tek)细胞外域期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，并且肺转移降低。Tie2抑制剂可以在新血管形成不当时使用(即在糖尿病性视网膜病、慢性炎症、银屑病、卡波西肉瘤、黄斑变性导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中)。
Lck在T-细胞信号传递中起作用。缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺细胞的能力差。作为T-细胞信号传递正向活化剂的Lck功能提示：Lck抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎。
JNK类及其它MAPK类已经涉及于在介导细胞对以下疾病的响应中起作用：癌症、凝血酶诱导的血小板聚积、免疫缺陷性障碍、自身免疫性疾病、细胞死亡、过敏症、骨质疏松症及心脏病。与JNK通路活化有关的治疗靶标包括慢性髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经退行性疾病。鉴于与肝病和肝缺血发作有关的JNK活化的重要性，本发明化合物还可用于治疗各种肝脏障碍。JNK在心血管疾病如心肌梗塞或充血性心衰中的作用也已有报道，它表明JNK介导对各种形式的心脏应激的肥大响应。已经证明JNK级联在T-细胞活化、包括IL-2启动子活化中也起作用。因此，JNK抑制剂在改变病理性免疫响应中具有治疗价值。JNK活化在各种癌症中的作用也已确定，提示JNK抑制剂在癌症中的潜在用途。例如，组成型活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关[Oncogene 13：135-42(1996)]。JNK可在卡波西肉瘤(KS)中起作用。与KS增殖有关的其他细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6及TNFα的其他增殖作用也可由JNK介导。另外，调节p210 BCR-ABL转化细胞中c-jun基因与JNK活性相符，这提示JNK抑制剂在治疗慢性髓性白血病(CML)中的作用[Blood 92：2450-60(1998)]。
据信，某些异常增殖病症与raf表达有关，因此认为应该对raf表达抑制有响应。Raf蛋白的异常高水平表达也牵涉于转化及异常细胞增殖。这些异常增殖病症也被认为对raf表达抑制有响应。例如，c-raf蛋白的表达据信在异常细胞增殖中发挥作用，因为已报道所有肺癌细胞系的60％表达异常高水平的c-raf mRNA和蛋白。异常增殖病症的进一步实例为过度增殖性障碍，如癌症、肿瘤、增生、肺纤维变性、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也已经牵涉于以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎症疾病，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应激活化的蛋白激酶(SAPK)是蛋白激酶的一个家族，它代表信号转导通路的倒数第二步，所述转导通路导致c-jun转录因子活化和c-jun调节的基因的表达。具体而言，C-jun涉及基因的转录，该基因编码参与因基因毒性攻击而损伤的DNA修复的蛋白。因此，抑制细胞中SAPK活性的活性剂可阻止DNA修复并使细胞对诱导DNA损伤或抑制DNA合成并诱导编程性细胞死亡或抑制细胞增殖的活性剂敏感。
有丝***原活化的蛋白激酶(MAPK)是保守信号转导通路的成员，其响应于各种细胞外信号而活化转录因子、翻译因子及其它靶分子。通过有丝***原活化的蛋白激酶激酶(MKK)，MAPK通过具有Thr-X-Tyr序列的双磷酸化基序上的磷酸化作用而活化。在高级真核细胞中，MAPK信号传递的生理学作用与细胞事件如增殖、肿瘤形成、发展及分化相关联。因此，通过这些通路(尤其通过MKK4和MKK6)调节信号转导的能力可导致开发出用于与MAPK信号传递有关的疾病如炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症的治疗和预防性疗法。
人核糖体S6蛋白激酶家族由至少8个成员组成(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖体蛋白S6蛋白激酶发挥重要的pleotropic功能，其中一个重要的作用是在蛋白生物合成过程中调节mRNA翻译(Eur.J.Biochem 2000年11月；267(21)：6321-30，ExpCell Res.1999年11月25日；253(l)：100-9，Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日；151(1-2)：65-77)。S6核糖体蛋白通过p70S6的磷酸化作用也牵涉于细胞游动性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)：447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic Acid Res.MoI.Biol.，2000；65：101-27)的调节，因此在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它病症中非常重要。
SAPK′s(也称为“junN末端激酶”或“JNK′s”)是蛋白激酶的一个家族，其代表信号转导通路中倒数第二步，所述转导通路导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。具体而言，C-jun涉及基因的转录，该基因编码参与因基因毒性攻击而损伤的DNA修复的蛋白。抑制细胞中SAPK活性的活性剂可阻止DNA修复并使细胞对那些通过诱导DNA损坏而起作用的癌症治疗形式敏感。
BTK在自身免疫性和/或炎症疾病中起作用，如***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和哮喘。由于BTK在B-细胞活化中的作用，BTK抑制剂可用作B-细胞介导的致病活动如自身抗体产生的抑制剂，并可用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
CHK2为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的关卡激酶家族成员，其涉及于用于监督DNA损伤的机制，例如环境诱变因素和内生活性氧所导致的损伤。因此，它牵涉于作为肿瘤抑制物和癌症治疗的靶标。
CSK影响癌症细胞、特别是结肠癌的转移能力。
Fes为非-受体蛋白酪氨酸激酶，其牵涉于多种细胞因子信号传递通路以及骨髓细胞的分化。Fes也是粒细胞分化机制的关键组分。
Flt3受体酪氨酸激酶的活性牵涉于白血病和骨髓增生异常综合征。约25％AML的白血病细胞在细胞表面表达自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的组成型活性形式。p-FLT3的活性白血病细胞生长和存活优势。其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性的急性白血病患者具有较差的总体临床结局。p-FLT3激酶活性的抑制诱导白血病细胞的编程性细胞死亡(程序性细胞死亡)。
IKKα和IKKβ(1和2)的抑制剂是用于以下疾病的治疗剂：类风湿性关节炎、移植排斥、炎性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、动脉粥样硬化、银屑病、多发性硬化、中风、***性红斑狼疮、阿尔茨海默氏病、脑缺血、创伤性脑损伤、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、蛛网膜下出血，或者与脑和中枢神经***炎症介质的过量产生有关的其它疾病或障碍。
Met与主要人类癌症的大多数类型有关，其表达通常与不良预后和转移有关。Met抑制剂是疾病的治疗剂，所述疾病包括：癌症如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌或外阴癌)、霍奇金病、食道癌症、小肠癌、内分泌***癌症(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经***瘤形成(例如原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、血癌如急性髓性白血病、慢性髓性白血病等、巴雷特食管(癌前综合征)瘤形成表皮疾病、银屑病、蕈样霉菌病(mycoses fungoides)和良性***肥大、糖尿病相关疾病如糖尿病性视网膜病、视网膜缺血和视网膜新血管化、肝硬化、心血管疾病如动脉粥样硬化、免疫学疾病如自身免疫性疾病和肾脏疾病。优选地，所述疾病是癌症如急性髓性白血病和结肠直肠癌。
Nima-相关激酶2(Nek2)为细胞周期调节的蛋白激酶，当位于中心体的有丝***开始时具有最大活性。功能性研究表明：Nek2调节中心体分离和纺锤体形成。在衍生自人类肿瘤、包括子宫颈、卵巢、***肿瘤、尤其是***肿瘤的细胞系中，Nek2蛋白提高了2至5倍。
p70S6K介导的疾病或病症包括但不限于增殖性障碍，如癌症和结节状硬化。
根据前述，本发明进一步提供在需要该治疗的受治疗者中预防或治疗上述任一疾病或障碍的方法，该方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量(参见下文中的“施用和药用组合物”)的式I化合物或其药学上可接受的盐。对于上述任何应用，所需剂量将取决于施用方式、待治疗的具体病症和期望疗效。
施用和药用组合物
通常而言，本发明化合物通过本领域已知的任何常用和可接受的方式、单独或与一种或多种治疗剂组合以治疗有效量施用。治疗有效量可根据以下因素宽泛变化：疾病的严重程度、受治疗者的年龄及相关健康情况、所用化合物的效力及其它因素。通常，日剂量为每kg体重约0.03g至2.5mg时，获得令人满意的全身效果。对于大型哺乳动物如人类，指定的日剂量为约0.5mg至约100mg，例如以每天不超过四次的分剂量或以缓释剂型方便地施用。口服施用的适合的单位剂型含有约1至50mg活性成分。
本发明化合物可通过任意常规途经以药物组合物形式施用，特别是经肠内，如口服，例如以片剂或胶囊的形式；或经肠胃外，如以注射用溶液或悬液的形式；局部，如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式或以鼻用或栓剂形式。包含游离形式或药学可接受盐形式的本发明化合物以及至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法、通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，包含活性成分以及：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。注射用组合物可以是等渗水溶液或悬液，栓剂可以自脂肪乳剂或悬液制备。组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其他有治疗价值的物质。适合的透皮应用制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，用以辅助透过宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有药物和任选载体的储库、任选的控速屏障以将化合物以受控和预定的速率历经延长的时间递送至宿主皮肤，以及将装置固定在皮肤上的工具。也可以采用骨架(matrix)透皮剂型。局部应用于例如皮肤和眼睛的适合制剂优选为本领域中已知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。这些制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂组合(药物组合)以治疗有效量施用。例如，与其他免疫调节或抗炎物质一起可以产生协同作用，例如当与以下物质组合使用时：环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当化合物；皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、白瑞夸尔、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脱氧精胍菌素；免疫抑制抗体，尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体；或其它免疫调节化合物，如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗药联合施用时，联合施用的化合物的剂量当然将取决于所使用的联合药物的类型、所使用的特定药物及待治疗的病症等。
本发明也提供药物组合，如药盒，它包括a)第一活性剂，其是游离形式或是药学可接受盐形式的本文公开的本发明化合物，和b)至少一种联合活性剂。所述药盒可包括施用说明书。
本文所用术语“联合施用”或“组合施用”等是指包括将选定治疗剂施用于单个患者，并且也包括其中各活性剂不必通过相同施用途径或在同时施用的治疗方案。
本文所用术语“药物组合”是指将多于一种活性成分混合或组合得到的产品，它包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分如式I化合物和联合活性剂以单一实体或剂型形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分如式I化合物和联合活性剂作为不同的实体、同时、并行或相继施用于患者，没有具体时间限制，其中此类施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括用于制备本发明化合物的方法。在所述反应中，有可能需要保护在终产物中所需的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不期望地参与反应。常规的保护基团可以按照标准操作使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groupsin Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991中所述。
式I化合物可以通过以下反应方案I的流程制备：
反应方案I
Figure S2006800242273D00271
其中R1、R2、R3、R4、n和m如发明概要中对式I所定义。式I化合物可以通过使式2化合物与式3化合物在适合的碱(如DIPEA等)和适合的溶剂(如丁醇、THF、DMF等)存在下反应而制备。反应在约80至约120℃的温度进行，需要至多约20小时完成。
式I化合物合成的详细实例可参见下文实施例。
制备本发明化合物的另外方法
通过使化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸或有机酸反应，可以制备本发明化合物的药学可接受的酸加成盐。或者，通过使化合物的游离酸形式与药学可接受的无机碱或有机碱反应，可以制备本发明化合物的药学可接受的碱加成盐。
另外，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐形式。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别自相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。通过用适合的酸(如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。
通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二
Figure 2006800242273_6
烷水溶液等)中、在0至80℃处理，可以自本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的非氧化形式。
本发明化合物的前体药物衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如进一步详见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，1985页)。例如，通过使本发明的非衍生化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基羰基氯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应，可以制备适合的前体药物。
本发明化合物的被保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。用于产生保护基和除去它们的技术详述可以参见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可在本发明的方法过程中方便地制备或形成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可以通过自水性/有机溶剂混合物、采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇重结晶而方便地制备。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成非对映异构体化合物对、分离非对映体并回收光学纯的对映体，可以制备本发明化合物的单一立体异构体。尽管对映体的拆分可以采用本发明化合物的共价非对映体衍生物进行，但是优选可分离的复合物(例如结晶非对映异构体盐)。非对映体具有显著不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，利用这些不同点可以容易地分离。非对映体可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何不会导致外消旋化的实用方法回收光学纯的对映体以及拆分剂。用于自外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，AndreCollet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括：
(a)反应方案I的方法；和
(b)任选将本发明化合物转化为药学可接受的盐；
(c)任选将本发明化合物盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的非氧化物形式转化为药学可接受的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为非氧化物形式；
(f)任选自异构体混合物拆分本发明化合物的单个异构体；
(g)任选将本发明的非衍生化合物转化为药学可接受的前体药物衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前体药物的衍生物转化为其非衍生化形式。
当本文中未对原料的制备具体描述时，则所述化合物是已知的或者可类似于本领域已知的方法制备，或如下文实施例所公开制备。
本领域技术人员可以理解：上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，可类似地使用其他公知的方法。
实施例
本发明通过下列阐明本发明式I化合物制备方法的实施例进一步举例说明，但并非对其范围加以限定。
实施例1
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑 -1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
Figure S2006800242273D00301
2-氯-1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑的合成
Figure S2006800242273D00302
在0℃和氩气氛下向2-氯-1H-苯并咪唑(3.0g，19.67mmol)在10mLDMF中的溶液中分批加入氢化钠(60％矿物油分散体，1.18g，29.5mmol)。20分钟后，加入4，6-二氯-嘧啶(3.3g，22.1mmol)。将所得反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用120mL水处理，用100mL二氯甲烷萃取3次。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤，在减压下浓缩，继而通过硅胶快速色谱法处理(0％EtOAc/己烷至20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物，为白色粉末：Rf＝0.35(20％EtOAc/己烷)；
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)；MS m/z 265.1(M+1).
6-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-嘧啶-4-基胺的合成
在50℃将2-氯-1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑(500mg，1.89mmol)和10mL 2M氨/2-丙醇的混合物在密封管中加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩，用10mL H2O处理。过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为固体：
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.44(s，2H)，7.37-7.31(m，2H)，6.71(dd，J＝1.2Hz，1H)；MS m/z 246.1(M+1).
2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑的合成
Figure S2006800242273D00312
在0℃和氩气氛下，向咪唑(2.20g，26.8mmol)在20mL DMF中的溶液中分批加入氢化钠(60％矿物油分散体，1.43g，35.7mmol)。15分钟后，加入1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯(5.0g，23.9mmol)。将所得反应混合物温热至室温，并维持搅拌达2hr。然后将反应混合物倾至100mL饱和NaHCO3溶液中，用150mL乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色粉末，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺的合成
Figure S2006800242273D00321
将2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(6.0g，22.1mmol)溶解于乙醇(100mL)。在1atm H2气囊条件下经钯(10wt％载于活性炭上，湿，Degussa型，1g)催化氢化过夜后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，得到标题化合物，其未经任何进一步的纯化即用于下一反应。
3-氨基-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺的合成
Figure S2006800242273D00322
在0℃向4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(1.0g，4.15mmol)、三乙胺(1.74ml，12.5mmol)在无水CH2Cl2(60mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-硝基-苯甲酰氯(660μL，4.57mmol)。在室温搅拌2小时后，伴以快速搅拌将反应混合物倾至100mL CH2Cl2和50mL饱和NaHCO3溶液中。10分钟后，将混合物在分液漏斗中分配，用100mL CH2Cl2萃取三次。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤，在减压下浓缩，得到所需化合物，其未经任何进一步纯化即用于下一反应。
将以上化合物溶解于乙醇(100mL)。在1atm H2气囊条件下经钯(10wt％载于活性炭上，湿，Degussa型，400mg)催化氢化过夜后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，得到标题化合物，其未经任何进一步的纯化即用于下一反应。
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑 -1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺的合成
Figure S2006800242273D00331
将6-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-嘧啶-4-基胺(15mg，0.056mmol)、3-氨基-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(22mg，0.059mmol)和MeSO3H(11.0μL，0.17mmol)在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)(0.2mL)中的溶液在80℃加热。搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温。通过反相LC-MS法纯化，得到标题化合物：
1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ11.50-11.00(bs，1H)，10.90(s，1H)，9.02(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(d，，J＝2.0Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.0Hz 1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55-7.46(m，4H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(t，J＝8.2Hz，1H)，7.22(t，J＝8.2Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H0；MS m/z 584.2(M+1).
实施例2
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉 -4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure S2006800242273D00332
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺的合成
Figure S2006800242273D00341
将6-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-嘧啶-4-基胺(110mg，0.45mmol)、2-甲基-4-硝基-苯胺(103mg，0.68mmol)和MeSO3H(58.0μL，0.9mmol)在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(0.2mL)中的溶液在90℃加热。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)处理。过滤收集固体，进一步通过硅胶快速色谱法(0％MeOH/二氯甲烷至10％MeOH/二氯甲烷梯度)纯化。获得标题化合物，为白色粉末。
N3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-苯-1，3-二胺的合成
将[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺(135mg，0.37mmol)溶解于乙醇(30mL)。在1atm H2气囊条件下经钯(10wt％载于活性炭上，湿，Degussa型，22mg)催化氢化过夜后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，得到标题化合物，其未经任何进一步纯化即用于下一反应。
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺的合成
Figure S2006800242273D00351
向N3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-苯-1，3-二胺(10.0mg，0.030mmol)、3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酸(10mg，0.036mmol)和DIEA(21uL，0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(13mg，0.033mmol)。在室温搅拌1小时后，在真空下除去溶剂。将残余物溶解于DMSO(1mL)。对所得溶液进行反相LC-MS法纯化，得到标题化合物。
重复上述实施例中所述的方法、采用适合的原料，获得下表1中所确定的式I化合物。
表1
Figure S2006800242273D00352
Figure S2006800242273D00361
Figure S2006800242273D00371
Figure S2006800242273D00381
Figure S2006800242273D00391
Figure S2006800242273D00401
Figure S2006800242273D00411
Figure S2006800242273D00441
Figure S2006800242273D00451
Figure S2006800242273D00461
Figure S2006800242273D00471
Figure S2006800242273D00491
Figure S2006800242273D00501
Figure S2006800242273D00511
Figure S2006800242273D00521
Figure S2006800242273D00531
Figure S2006800242273D00541
Figure S2006800242273D00551
Figure S2006800242273D00561
Figure S2006800242273D00571
Figure S2006800242273D00591
Figure S2006800242273D00601
Figure S2006800242273D00611
测定法
通过酶测定法和细胞测定法对本发明化合物进行测定，以测定它们选择性抑制Bcr-Abl、FGFR3和b-Raf激酶活性的能力。另外，还测定了这些化合物抑制Abl、BMX、BTK、CHK2、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB激酶的能力。
对细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制(高通量方法)
所使用的鼠科细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。将这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。将未转化的32D细胞保持在类似条件下，并添加15％WEHI条件培养基作为IL3源。
将50μl 32D或32D-p210细胞悬液以每孔5000个细胞的密度接种于Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在向各孔加入50nl试验化合物(1mM，在DMSO储备溶液中)(包括STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下将细胞孵育72小时。向各孔加入10μl 60％Alamar Blue溶液(Tek诊断剂)将细胞再孵育24小时。使用AcquestTM***(Molecular Devices)测定荧光强度(530nm处激发，580nm处发射)。
对细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制
将32D-p210细胞以每孔15000个细胞的密度接种于96孔TC板中。向各孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为40μM)(包括STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO2下孵育48小时后，向各孔加入15μL MTT(Promega)并将细胞再孵育5小时。通过分光光度法定量570nm处的光密度，通过量效曲线确定50％抑制所需的化合物浓度，即IC50值。
对细胞周期分布的影响
将32D和32D-p210细胞以每孔2.5x106个细胞接种于6孔TC板中的5mL培养基中，加入1或10μM的试验化合物(包括STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO2下孵育细胞24或48小时。用PBS洗涤2mL细胞悬液，在70％EtOH中固定1小时，并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Cf＝10μg/ml)，并在FACScaliburTM***(BD Biosciences)上通过流式细胞术定量荧光强度。本发明试验化合物显示对32D-p210细胞具有编程性细胞死亡作用，但不诱导32D亲本细胞的编程性细胞死亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化的作用
用捕获Elisa、使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体定量BCR-Abl的自磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔2×105个细胞接种于96孔TC板中的50μL培养基中。向各孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM)(包括STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下孵育细胞90分钟。然后，将细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板预先用抗-abl特异性抗体涂覆并封闭。将各板在4℃孵育4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶缀合的抗磷酸酪氨酸抗体，并将板在4℃孵育过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物，用AcquestTM***(Molecular Devices)对发光进行定量。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Abl的自磷酸化。
对表达突变型Bcr-Abl的细胞的增殖的影响
测定了本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3细胞的抗增殖作用，这些突变型赋予对于STI571的耐受性或对其敏感性降低。如上所述以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度(培养基中不含IL3)测定这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
FGFR3(酶测定)
使用纯化FGFR3(Upstate)的激酶活性测定在10μL终体积中进行，其中含有含0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mM Tris-HCl，pH7.5，15mMMgCl2，4.5mM MnCl2，15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-聚-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)。制备两份溶液：第一份5μl的溶液含有在激酶缓冲液中的FGFR3酶，将其首先分散在384-型ProxiPlate
Figure 2006800242273_7
(Perkin-Elmer)板，随后加入50nL化合物的DMSO溶液；随后将在激酶缓冲液中含有底物(poly-EV)和ATP的5μl第二种溶液加至各孔。将反应物在室温孵育1小时，加入10μL HTRF检测混合物终止，所述混合物含有30mM Tris-HCI pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mLBSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴合物缀合的抗磷酸酪氨酸抗体(CIS-US，Inc.)。在室温孵育1小时使链霉抗生物素-生物素相互作用后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取时间分辨荧光信号。通过每一化合物以12个浓度(自50μM至0.28nM的1∶3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。在该测定法中，本发明化合物的IC50为10nM至2μM。
FGFR3(细胞分析)
测定了本发明化合物抑制取决于FGFR3细胞激酶活性的转化Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖的能力。Ba/F3-TEL-FGFR3在悬液中培养至多达800000细胞/mL，采用补充有10％胎牛血清的RPMI 1640作为培养介质。将细胞以每孔5000个细胞分配于384-孔板中的50μL培养介质中。将本发明化合物溶解并稀释于二甲基亚砜(DMSO)。制备12个1∶3的DMSO系列稀释液以产生通常10mM至0.05μM的浓度梯度。向细胞添加50nL稀释化合物中，在细胞培养器中孵育48小时。将可用于监测由增殖细胞产生的还原环境的AlamarBlue
Figure 2006800242273_8
(TREK Diagnostic Systems)加入细胞，终浓度为10％。在37℃细胞培养器中再孵育4小时后，在AnalystGT(Molecular Devices Corp.)上定量来自还原AlamarBlue
Figure 2006800242273_9
的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。通过每一化合物12个浓度的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
FLT3和PDGFRβ(细胞测定)
采用以上对FGFR3细胞活性所述相同的方法，但分别采用Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ代替Ba/F3-TEL-FGFR3，测定本发明化合物对FLT3和PDGFRβ细胞活性的作用。
b-Raf-酶测定
测定了本发明化合物抑制b-Raf活性的能力。测定在黑色壁和透明底的384-孔MaxiSorp板(NUNC)中进行。在DPBS中稀释底物IκBα(1∶750)并向各孔加入15μl。在4℃将板孵育过夜并利用EMBLA板洗涤器用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温将各板用Superblock(15μl/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并适当干燥(pat-dried)。将含有20μM ATP的测定缓冲液(10μl)加到各孔中，继而加入100nL或500nL化合物。将B-Raf在测定缓冲液中稀释(1μl稀释至25μl)，并将10μl稀释的b-Raf加到各孔中(0.4μg/孔)。将各板在室温孵育2.5小时。通过用TBST洗涤该板6次来终止激酶反应。将Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体稀释于Superblock中(1∶10000)，向各孔加入15μl。将各板在4℃孵育过夜并用TBST洗涤6次。将AP-缀合的山羊-抗-小鼠IgG稀释于Superblock中(1∶1500)，向各孔加入15μl。在室温孵育各板1小时并用TBST洗涤6次。向各孔加入15μl荧光Attophos AP底物(Promega)，将各板在室温孵育15分钟。在Acquest或Analyst GT上采用荧光强度程序读取各板(于455nm激发，于580nm发射)。
b-Raf-细胞测定
在A375细胞中测定了本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf的突变使得磷酸化MEK的水平上升。将分汇合到汇合的A375细胞与化合物一起于37℃在无血清的介质中孵育2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次，用含有1％Triton X100的细胞溶解缓冲液裂解细胞。离心后，对上层液进行SDS-PAGE处理，然后转移至硝化纤维素膜上。然后使用抗-磷酸-MEK抗体(ser217/221)(Cell Signaling)对膜进行蛋白质印迹分析。通过硝化纤维素膜上的磷酸-MEK带的密度监测磷酸化MEK的量。
Upstate KinaseProfilerTM-放射-酶学滤膜结合测定法
评价本发明化合物抑制激酶小组各成员的能力。根据常规方法，以10μM的终浓度一式两份测定化合物。需要注意的是：激酶缓冲液组合物和底物随“Upstate KinaseProfilerTM”组中激酶的不同而异。在冰上的微量离心管中混合激酶缓冲液(2.5μL，10x，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μL)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1 μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，并在约30℃将反应物孵育约10分钟。将反应混合物(20μL)点样于2cm×2cm P81(对于带正电的肽底物为磷酸纤维素)或Whatman No.1(对于多聚(Glu4.Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该测定方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次5分钟。将该测定方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁合剂，用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32P(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。
游离形式或药学可接受盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如如本申请体外试验所示。例如，式I化合物对野生型BCR-Abl以及G250E、E255V、T315I、F317L和M351T BCR-Abl突变型优选显示1x10-10至1x10-5M的IC50，优选小于500nM、250nM、100nM和50nM。对Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶，式I化合物优选在10μM的浓度优选显示大于50％、优选大于约70％的抑制百分率。
可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。本文引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考。

Claims (18)

1.式Ia化合物及其药学可接受的盐，
Figure F22593805150137000C000011
其中：
p选自0和1；
n是1-3；
q是1；
R5选自氢、C1-6烷基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且
R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与R5和R6两者所连接的氮一起形成C1-10杂芳基或C3-8杂环烷基；
其中R5或R5和R6组合中的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个独立选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳 基任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；其中X和R7如上所述；
R10选自氢和C1-6烷基；
R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基和卤素取代的烷氧基；且
R16选自卤素、甲氧基、硝基、-NR12C(O)R13、-OR13、-C(O)NR12R12、-NR12R12、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中各个R12独立地选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13取代基中的任意亚烷基可具有被O或NR7替代的亚甲基；其中R13中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，且其中R13中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、-NR7R8、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R5选自氢、二乙基-氨基-乙基、吗啉代-苯基、吗啉代-乙基、吗啉代-丙基、2-羟基-1-异丙基-乙基、2，3-二羟基丙基、甲氧基甲基、环丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、二乙基-氨基-丁基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、羟甲基-苯基、(1-羟乙基)-苯基、吗啉代、吡啶基、羟乙基、甲基-羰基、甲基-磺酰基、甲基-吡啶基、氨基-环己基、哌啶基、甲基-哌啶基、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-乙基、甲基-哌嗪基-丙基、乙基-吡咯烷基-甲基、二甲基-吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-哌嗪基-吡啶基、氨基-羰基-吡啶基、氰基-吡啶基、二甲基-氨基-乙基、甲氧基-乙基、甲基-吡咯烷基-乙基、吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二甲基-氨基-丙基、 异丙基、呋喃基-甲基、吗啉代-丙基、吗啉代-哌啶基、吗啉代-嘧啶基、吗啉代-甲基-吡啶基、甲基-哌嗪基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、甲基-嘧啶基、甲氧基-吡啶基、氟-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、吡啶基-甲基、吡啶基-乙基、氨基-环己基、二甲氨基-丁基、噻唑基-甲基、羟乙基-哌嗪基、甲基-吡嗪基-甲基、咪唑基-丙基和氨基-羰基-苯基；或者R5和R6与它们两者所连接的氮原子一起形成选自如下的基团：吗啉代、哌啶基和哌嗪基，其任选被选自乙基、吡啶基和吗啉代的基团取代。
3.权利要求1的化合物，其中R16选自卤素、甲氧基、硝基、-NH2、-COOH、-NHC(O)R13、-NHC(O)NHR13、-C(O)NHR13、-OR13、-C(O)NHCH3、-NHS(O)2R13和-S(O)2NHR13；其中R13选自苯基、哒嗪基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、喹喔啉基、噻吩基和噻唑基；其中R13任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：甲基、甲氧基、叔丁基、环丙基、卤素、三氟甲基、二乙基-氨基、二甲基-氨基、苯甲基、哌啶基-氨基、吡咯烷基-甲氧基、乙基-哌嗪基-甲基、吗啉代、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-咪唑基、吗啉代-甲基、吡咯烷基-哌啶基、哌嗪基-甲基、羟基-哌啶基、哌嗪基、乙基-哌嗪基、1-甲基-哌啶-4-基-氧基、哌啶基-氧基、哌啶基-氨基、二甲氨基-吡咯烷基、吡咯烷基-氧基、甲基-吡嗪基、吡嗪基和羟乙基-哌嗪基。
4.权利要求1的化合物，其选自：
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(1)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(2)，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(3)，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(4)， 
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(5)，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(6)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(7)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(8)，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(9)，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(10)，
(3，5-二甲氧基-苯基)-{1-[6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺(12)，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(13)，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酸(14)，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(15)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(16)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(17)，
N3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-苯-1，3-二胺(18)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺(19)， 
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(20)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(21)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(22)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺(23)，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(24)，
2，5-二甲氧基-N-甲基-3-{1-[6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺(25)，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(27)，
4-甲基-N3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯-1，3-二胺(28)，
(3，5-二氯-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(32)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3，5-二氯-苯基)-胺(37)，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(39)，
3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(40)，
3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(41)，
3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(42)，
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(43)， 
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(44)，
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(45)，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-(哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(46)，
3-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(47)，
N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-(吡咯烷-2-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(48)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-溴-2-甲基-苯基)-胺(49)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(5-溴-2-甲基-苯基)-胺(50)，
3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-2，5-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(52)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺(53)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-氯-苯甲酰胺(54)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(56)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(57)，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(58)，
N-{3-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(59)，
5-叔丁基-噻吩-2-甲酸{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺(61)， 
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺(62)，
5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺(63)，
1-叔丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺(64)，
N-{3-[1-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(65)，
N-(3-{1-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(66)，
(2-氯-5-甲氧基-苯基)-{1-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，
N-{4-甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(79)，
N-(3-{1-[6-(2-羟基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(80)，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(81)，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(82)，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(83)，
N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(84)，
N-(3-{1-[6-(2-二乙氨基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(85)，
N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(86)， 
N-[3-(1-{6-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(87)，
N-[3-(1-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(89)，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(90)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺(93)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-胺(95)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-胺(96)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-胺(97)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-溴-2，4，6-三甲基-苯基)-胺(98)，
2-[4-(6-{6-[2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(100)，
2-[4-(6-{6-[2-(3-氯-2，6-二甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(103)，
N-(3-{1-[6-(1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(105)，
N-(3-{1-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(106)，
N-(3-{1-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(107)，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(108)， 
N-(3-{1-[6-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(109)，
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺(111)，
5-叔丁基-噻吩-2-甲酸[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺(112)，
2-叔丁基-N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-异烟酰胺(113)，
5-甲基-异噁唑-3-甲酸[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺(114)，
N-(3-{1-[6-(4-二甲氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(115)，
N-{3-[1-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(116)，
N-{3-[1-(6-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(117)，
N-[4-甲基-3-(1-{5-甲基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(118)，
N-[4-甲基-3-(1-{5-甲基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(119)，
N-(3-{1-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(120)， 
5.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的赋形剂。
6.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求4的化合物和药学可接受的赋形剂。
7.治疗有效量的权利要求1的化合物在制备用于治疗激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述激酶选自Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3。
8.权利要求7的用途，其中所述激酶是FGFR3或Lck。
9.下式化合物及其药学可接受的盐，
Figure RE-FSB00000429353600012
其中：
p选自0和1；
n是2-3；
q是0-1；
R5选自氢、C1-6烷基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且
R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与R5和R6两者所连接的氮一起形成C1-10杂芳基或C3-8杂环烷基；
其中R5或R5和R6组合中的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个独立选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；其中X和R7如上所述；
R10选自氢和C1-6烷基；
R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基和卤素取代的烷氧基；且
R16选自卤素、甲氧基、硝基、-NR12C(O)R13、-OR13、-C(O)NR12R12、-NR12R12、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中各个R12独立地选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13取代基中的任意亚烷基可具有被O或NR7替代的亚甲基；其中R13中的任意芳基、杂芳 基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，且其中R13中的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、-NR7R8、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物选自：
(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(30)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-氯-6-甲基-苯基)-胺(35)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2，5-二甲基-苯基)-胺(51)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺(67)，
2-[4-(6-{6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(68)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺(69)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(吗啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺(70)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(71)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺(72)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺(73)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺(74)， 
(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺(77)，
(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(78)，
N-{6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-嘧啶-4，6-二胺(91)，
N-{6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-嘧啶-4，6-二胺(92)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(94)，
2-[4-(6-{6-[2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(101)，和
2-[4-(2-甲基-6-{6-[2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(102)。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求9的化合物和药学可接受的赋形剂。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求10的化合物和药学可接受的赋形剂。
13.治疗有效量的权利要求9的化合物在制备用于治疗激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述激酶选自Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3。
14.权利要求13的用途，其中所述激酶是FGFR3或Lck。
15.选自以下的化合物：
(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-邻甲苯基-胺(26)，
(4-叔丁基-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(29)，
(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺(31)，
(4-苯氧基-苯基)-(1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(33)， 
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-叔丁基-苯基)-胺(34)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺(36)，
[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-苯氧基-苯基)-胺(38)，
N-{4-甲基-3-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(60)，
2-(4-{6-[6-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙醇(99)，
N-(3-{3-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(104)，和
3-{3-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基}-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(110)。
16.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求15的化合物和药学可接受的赋形剂。
17.治疗有效量的权利要求15的化合物在制备用于治疗激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述激酶选自Alk、Abl、BIK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3。
18.权利要求17的用途，其中所述激酶是FGFR3或Lck。 
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