ES2345629T3 - Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre la Fórmula Ia, Ib y Ic: **(Ver fórmula)** en las que: n se selecciona entre 0, 1 y 2; R1 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R2 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C0-4 y heteroarilo C5-10-alquilo C0-4; donde dicho arilo o heteroarilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, -S(O)0-2R5, -COOR5, -C(O)NR5R6 y -NR5C(O)R6; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y R6 se selecciona entre arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; donde dicho arilo o heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6 halo-sustituido; X se selecciona entre CR7 o N; donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo; con la condición de que el compuesto no sea **(Ver fórmula)**
Description
Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de
proteína quinasas.
La invención proporciona una nueva clase de
compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos y métodos de uso de estos compuestos para tratar o
prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad
quinasa anormal o desregulada, especialmente enfermedades o
trastornos que implican la activación anormal de las quinasas CDK,
Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
Las proteína quinasas representan una gran
familia de proteínas que desempeñan una función central en la
regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que
mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial,
no limitante, de estas quinasas incluye: tirosina quinasas tales
como FLT3, Tie2, TrkB, KDR y el receptor del factor de crecimiento
de fibroblastos, FGFR3; y serina/treonina quinasas tales como CDK,
Aurora, Jak2, Rock y CAMKII. Se ha observado actividad quinasa
aberrante en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos
proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que son el
resultado de una activación inadecuada de los sistemas inmune y
nervioso.
Los nuevos compuestos de esta invención inhiben
la actividad de una o más proteína quinasas y, por lo tanto, se
espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas
con quinasas.
El documento WO 2004/016610 describe compuestos
de la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad
como inhibidores de la quinasa Itk:
En esta fórmula, el grupo R^{1} representa un
grupo fenilo.
El documento WO 98/47899 describe compuestos de
la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad
como inhibidores de la producción de varias citocinas
inflamatorias:
En esta fórmula, el grupo R^{5} representa un
grupo fenilo.
El documento WO 02/04447 describe compuestos de
la siguiente fórmula general, que se supone que muestran actividad
anti-tumoral:
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 2005/095400 se publicó el 13 de
octubre de 2005, después de la fecha de prioridad de la presente
solicitud y antes de la fecha de presentación de la presente
solicitud. Entró en la Fase Regional Europea, y por lo tanto es de
relevancia bajo el Artículo 54(3) EPC para las partes de la
presente solicitud otorgadas a su fecha de prioridad. Este
documento describe compuestos de la siguiente fórmula general, que
se supone que tienen actividad como inhibidores de JAK y otras
quinasas:
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos seleccionados entre la Fórmula Ia, Ib y Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- n se selecciona entre 0, 1 y 2;
- R_{1} se selecciona entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
- R_{2} se selecciona entre arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-4} y heteroarilo C_{5-10}-alquilo C_{0-4}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido, alcoxi C_{1-6} halo-sustituido, -(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5}, -C(O)NR_{5}R_{6} y -NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y R_{6} se selecciona entre arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{5-10}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{6} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona entre CR_{7} o N; donde
R_{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}; y las sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos y solvatos de los mismos; con la condición de
que el compuesto no sea
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, mezclado
con uno o más excipientes adecuados.
En este documento también se describe un
procedimiento para tratar una enfermedad en un animal en el que la
inhibición de la actividad quinasa, particularmente la actividad de
CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y/o KDR,
puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de
la enfermedad, comprendiendo el procedimiento administrar al animal
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o
un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros
de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación
de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal donde la
actividad quinasa, particularmente la actividad de CDK, Aurora,
Jack2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y/o KDR, contribuye a
la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I
y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados
protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los
mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"Alquilo" como un grupo y como un elemento
estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo
halo-sustituido y alcoxi, puede ser de cadena
lineal o ramificada. Alcoxi C_{1-4} incluye
metoxi, etoxi y similares. Alquilo halo-sustituido
incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
"Arilo" se refiere a una unión de anillo
aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a
diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser
fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" se refiere
a un radical divalente obtenido a partir de un grupo arilo.
"Heteroarilo" es como se ha definido para
arilo anteriormente donde uno o más de los miembros carbono del
anillo indicados pueden reemplazarse por un heteroátomo. Por
ejemplo, heteroarilo C_{5-8} incluye piridilo,
indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol,
imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo,
furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, tienilo, etc.
"Cicloalquilo" se refiere a una unión de
anillo monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado,
saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número indicado
de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-10} incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
"Heterocicloalquilo" se refiere a
cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de
que uno o más de los carbonos indicados del anillo se reemplacen
por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-,
-C(O)-, -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-, donde R es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o un grupo protector de nitrógeno. Por
ejemplo, heterocicloalquilo C_{3-8}, como se usa
en esta solicitud para describir compuestos de la invención,
incluye morfolino, pirrolidinilo,
pirrolidinil-2-ona, piperazinilo,
piperidinilo, piperidinilona,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo,
etc.
"Halógeno" (o halo) representa
preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o
yodo.
El "Panel Quinasa" es una lista de quinasas
que comprende Abl(humana), Abl(T315I), JAK2, JAK3,
ALK, JNKlal, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1,
Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rata), Met,
CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFR\alpha, CK2, PDK1,
c-kit, Pim-2, c-RAF,
PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKC\alpha, DYRK2, PIk3, EGFR,
ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, FIt3, SAPK2\alpha,
Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3\beta, Syk, IGF-1R,
Tie-2, IKK\beta, TrkB, IR, WNK3, IRAK4,
ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LIMK1, Rsk2, Axl,
LKB1, SAPK2\beta, BrSK2,
Lyn(h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ci-
clinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCK\beta, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1B\alpha, EphA1, PDGFR\beta, EphA2, Pim-1, EphA5, PKB\beta, EphB2, PKC\betal, EphB4, PKC\delta, FGFR1, PKC\eta, FGFR2, PKC\theta, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1\beta, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKK\alpha, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2\alpha2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 K\gamma, PI3 K\delta y PI3 K\beta. Se exploran los compuestos de la invención contra el panel de quinasas (de tipo silvestre y/o mutaciones de las mismas) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.
Lyn(h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ci-
clinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCK\beta, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1B\alpha, EphA1, PDGFR\beta, EphA2, Pim-1, EphA5, PKB\beta, EphB2, PKC\betal, EphB4, PKC\delta, FGFR1, PKC\eta, FGFR2, PKC\theta, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1\beta, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKK\alpha, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2\alpha2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 K\gamma, PI3 K\delta y PI3 K\beta. Se exploran los compuestos de la invención contra el panel de quinasas (de tipo silvestre y/o mutaciones de las mismas) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.
"Formas mutantes de
BCR-Alb" significa cambios individuales o
múltiples de aminoácidos de la secuencia de tipo silvestre. Las
mutaciones en BCR-ABL actúan alterando puntos de
contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo,
Gleevec y similares), más a menudo, mediante la inducción de una
transición desde el estado inactivo al activo, es decir, a una
conformación en la que BCR-ABL y Gleevec son
incapaces de unirse. Por el análisis de muestras de ensayo, el
repertorio de mutaciones que se ha encontrado en asociación con el
fenotipo resistente ha ido aumentando lentamente pero
implacablemente con el tiempo. Parece que las mutaciones se agrupan
en cuatro regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E,
Q252R, Y253F/H, E255K/V) incluye aminoácidos que forman el lazo de
unión a fosfato para ATP (también conocido como el lazo P). Puede
encontrase un segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) en el
sitio de unión de Gleevec e interacciona directamente con el
inhibidor a través de puentes de hidrógeno o interacciones de Van
der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351T, E355G) se agrupa
en cercana proximidad al dominio catalítico. El cuarto grupo de
mutaciones (H396R/P) se localiza en el lazo de activación, cuya
conformación es el interruptor molecular que controla la
activación/inactivación de las quinasas. Las mutaciones puntuales
de BCR-ABL asociadas con la resistencia a Gleevec
que se detecta en pacientes con LMC (leucemia mieloide crónica) y
LLA (leucemia linfoblástica aguda) incluyen: M224Y, L248V, G250E,
G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A,
V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V,
F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S4I7Y, E459K
y F486S (las posiciones de aminoácidos, indicadas por el código de
una letra, son aquellas para la secuencia del GeneBank, número de
acceso AAB60394 y corresponden al tipo Ia de ABL; Martinelli et
al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, Abril;
90-4). A menos que se indique lo contrario para esta
invención, Bcr-Abl se refiere al tipo silvestre y a
las formas mutantes
de la enzima.
de la enzima.
"Tratar" y "tratamiento" se refieren a
un método para aliviar o remitir una enfermedad y/o sus síntomas
correspondientes.
La presente invención proporciona compuestos y
composiciones para el tratamiento de una enfermedad relacionada con
quinasa, particularmente enfermedades relacionadas con las quinasas
CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
En una realización, con respecto a compuestos de
Fórmula Ia, Ib y Ic, n se selecciona entre 0 y 1; R_{1} es alcoxi
C_{1-6}; y R_{2} se selecciona entre arilo
C_{6-10}-alquilo
C_{0-4} y heteroarilo
C_{5-10}-alquilo
C_{0-4}; donde dicho arilo o heteroarilo de
R_{2} está opcionalmente sustituido con 1-3
radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-5} halo-sustituido,
-S(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5} y
-NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
R_{6} es arilo C_{6-10} opcionalmente
sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente
entre alquilo C_{1-6}
halo-sustituido.
En otra realización, R_{1} es metoxi; R_{2}
se selecciona entre fenilo, bencilo y piridinilo; donde dicho
fenilo, bencilo o piridinilo de R_{2} está opcionalmente
sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados independientemente
entre cloro, bromo, flúor, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo,
-COO_{2}R_{5}, -S(O)_{2}R_{5} y
-NHC(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre
metilo y etilo; y R_{6} es fenilo opcionalmente sustituido con
trifluorometilo.
Los compuestos preferidos de la invención se
seleccionan entre
(3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Fluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(3,4-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;
Éster etílico del ácido
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico;
(3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Fluoro-bencil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3,5-Dimetoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(2-Metil-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(2-Cloro-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(2-Metoxi-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
Piridin-4-il-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Metil-pirimidin-2-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Cloro-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina;
(3-Bromo-4-metil-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
2-{4-[2-(3-Bromo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
2-{4-[2-(3-Trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
2-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
2-{4-[2-(3-Bromo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
{4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-amina;
{4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-metil-amina;
{4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina;
N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;
(3,5-Dimetoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3,5-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Clorofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
Éster etílico del ácido
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico;
N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida;
(3-Cloro-fenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(3-Bromo-fenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida;
N-Etil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
(3-Bromofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Clorofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(2-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
(3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina;
y
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina.
Otros compuestos preferidos de la invención se
detallan en los Ejemplos y en la Tabla I, infra.
Los compuestos de la invención modulan la
actividad de las quinasas y, como tales, son útiles para tratar
enfermedades o trastornos en los que las quinasas contribuyen a la
patología y/o sintomatología de la enfermedad. Los ejemplos de
quinasas que se inhiben por los compuestos y composiciones que se
describen en esta memoria y contra las que los métodos que se
describen en esta memoria son útiles incluyen, pero no se limitan a,
CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
La tirosina quinasa de Abelson (es decir Abl,
c-Abl) está implicada en la regulación del ciclo
celular, en la respuesta celular al estrés genotóxico y en la
transmisión de información sobre el entorno celular a través de la
señalización por integrinas. En conjunto, parece que la proteína Abl
cumple una función compleja como un módulo celular que integra
señales de distintas fuentes intracelulares y extracelulares y que
influye en decisiones respecto al ciclo celular y la apoptosis. La
tirosina quinasa de Abelson incluye subtipos derivados tales como
la BCR-Ab1 quimérica de fusión (oncoproteína) con
actividad tirosina quinasa desregulada o la v-Abl.
La BCR-Abl es crítica en la patogénesis del 95% de
las leucemias mielógenas crónicas (LMC) y en el 10% de las
leucemias linfóciticas agudas. El STI-571 (Gleevec)
es un inhibidor de la tirosina quinasa oncogénica
BCR-Abl y se usa para el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica (LMC). Sin embargo, algunos pacientes en la fase
de crisis blástica de la LMC son resistentes a
STI-5171 debido a mutaciones en la quinasa
BCR-Abl. Se han descrito más de 22 mutaciones hasta
la fecha siendo las más comunes G250E, E255V, T315I, F317L y
M351T.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la quinasa abl, especialmente la quinasa v-abl. Los
compuestos de la presente invención también inhiben la quinasa
BCR-Abl de tipo silvestre y mutaciones de la quinasa
BCR-Abl y son, de esta manera, adecuados para el
tratamiento del cáncer y enfermedades tumorales
Bcr-abl positivos, tales como leucemias
(especialmente la leucemia mieloide crónica y la leucemia
linfoblástica aguda, en las que se encuentran mecanismos de acción
especialmente apoptóticos) y también muestran efectos en el subgrupo
de células madre leucémicas, al igual que potencial para la
purificación de estas células in vitro después de la
extracción de dichas células (por ejemplo, extracción de médula
ósea) y para la reimplantación de las células una vez se han
limpiado de células cancerosas (por ejemplo, reimplantación de
células de médula ósea purificadas).
La vía de señalización Ras-Raf
MEK-ERK media la respuesta celular a señales de
crecimiento. Ras muta a una forma oncogénica en sim 15% de los
cánceres humanos. La familia Raf pertenece a las serina/treonina
proteína quinasas e incluye tres miembros, A-Raf,
B-Raf y c-Raf (o
Raf-1). La atención en Raf como diana para fármacos
se ha centrado en la relación de Raf como un efector corriente abajo
de Ras. Sin embargo, datos recientes sugieren que
B-Raf puede tener una función importante en la
formación de ciertos tumores sin necesidad de un alelo activado de
Ras (Nature 417, 949-95 (01 Jul 2002)). En
particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en
un gran porcentaje de melanomas malignos.
Los tratamientos médicos existentes para el
melanoma están limitados en su eficacia, especialmente para
melanomas de etapa tardía. Los compuestos de la presente invención
también inhiben procesos celulares que implican a la quinasa
b-Raf, lo que proporciona una nueva oportunidad
terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, especialmente
para el melanoma.
Los compuestos de la presente invención también
inhiben procesos celulares que implican a la quinasa
c-Raf. La c-Raf se activa mediante
el oncogén ras, que muta en un amplio número de cánceres humanos.
Por lo tanto, la inhibición de la actividad quinasa de
c-Raf puede proporcionar una manera de prevenir el
crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S.L., Oncogene, 17,
1395 (1998)].
El PDGF (Factor de Crecimiento derivado de
Plaquetas) es un factor de crecimiento que se da muy frecuentemente,
que desempeña una función importante tanto en el crecimiento normal
como también en la proliferación de células patológicas, tal como
se observa en la carcinogénesis y en enfermedades de las células del
músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en la
aterosclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden
inhibir la actividad del receptor del PDGF (PDGFR) y son, por lo
tanto, adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales,
tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata y tumores de
colon, mama y ovario.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse no sólo como sustancias inhibidoras de tumores, por ejemplo
en el cáncer microcítico de pulmón, sino también como agentes para
tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como
aterosclerosis, trombosis, psoriasis, esclerodermia y fibrosis, al
igual que para la protección de células madre, por ejemplo para
combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos tales
como el 5-fluoracilo y en el asma. Los compuestos de
la invención pueden usarse especialmente para el tratamiento de
enfermedades que responden a una inhibición de la quinasa del
receptor de PDGF.
Los compuestos de la presente invención muestran
efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen como
resultado de un trasplante, por ejemplo, el trasplante alogénico,
especialmente el rechazo de tejidos, tal como especialmente la
bronquiolitis obliterante (BO), es decir, un rechazo crónico de
trasplantes alogénicos de pulmón. Los pacientes con OB muestran a
menudo una elevada concentración de PDGF en los fluidos del lavado
broncoalveolar, al contrario que aquellos sin OB.
Los compuestos de la presente invención también
son eficaces en enfermedades que están asociadas con la migración y
proliferación de las células del músculo liso vascular (en las que a
menudo PDGF y PDGF-R también desempeñan una
función), tales como reestenosis y aterosclerosis. Estos efectos y
las consecuencias de los mismos para la proliferación o migración
de células del músculo liso vascular in vitro e in
vivo pueden demostrarse mediante la administración de los
compuestos de la presente invención y también mediante la
investigación de su efecto en el engrosamiento de la íntima
vascular después del daño mecánico in vivo.
La familia trk de receptores de neurotrofinas
(trkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia, crecimiento y
diferenciación de tejidos neuronales y no neuronales. La proteína
TrkB se expresa en células de tipo neuroendocrino en el intestino
delgado y colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos
y macrófagos de los ganglios linfáticos y del bazo y en las capas
granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión
de la proteína TrkB se ha asociado con una progresión desfavorable
de los tumores de Wilms y de los neuroblastomas. La TrkB, además,
se expresa en células prostáticas cancerosas pero no en células
normales. La vía de señalización corriente abajo de los receptores
trk implica la cascada de activación de MAPK a través de Shc, la Ras
activada, los genes ERK-1 y ERK-2 y
la vía de transducción de PLC-gamma (Sugimoto et
al., 2001).
La kinasa c-Scr trasmite las
señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la
sobreexpresión de EGFR o HER2/neu en tumores conduce a la
activación constitutiva de c-src, que es
característica de la célula maligna pero está ausente en la célula
normal. Por otro lado, los ratones deficientes en la expresión de
c-src exhiben un fenotipo de osteopetrosis, lo que
indica una participación clave de c-src en la
función del osteoclasto y una posible implicación en trastornos
relacionados.
Una quinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína
tirosina quinasa no asociada a receptores, controla la proliferación
de células cancerosas del epitelio mamarios.
Se mostró que el receptor del factor de
crecimiento fibroblástico de tipo 3 ejerce un efecto regulador
negativo sobre el crecimiento óseo y una inhibición de la
proliferación de condrocitos. La displasia tanatofórica la causan
diferentes mutaciones en el receptor del factor de crecimiento
fibroblástico de tipo 3, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una
actividad tirosina quinasa constitutiva que activa el factor de
transcripción Stat1, lo que conduce a la expresión de un inhibidor
del ciclo celular, a la detención del crecimiento y al desarrollo
óseo anormal (Su et al., Nature, 1997, 386,
288-292). A menudo, FGFR3 también se expresa en
múltiples cánceres de tipo mieloma. Los inhibidores de la actividad
de FGFR3 son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
o autoinmunes mediadas por células T, incluyendo pero sin limitarse
a artritis reumatoide (AR), artritis de colágeno II, esclerosis
múltiple (EM), lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis,
diabetes juvenil, síndrome de Sjogren, enfermedad tiroidea,
sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal
(Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad celíaca y miastenia
grave.
La actividad de la quinasa regulada por suero y
glucocorticoides (SGK) se asocia con actividades de canales iónicos
perturbadas, en particular, las de los canales de sodio y/o potasio
y compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar la
hipertensión.
Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100,
8:2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95,
8829-8834, han demostrado una inhibición del
crecimiento y la vascularización tumoral y también una disminución
en las metástasis de pulmón durante infecciones adenovirales o
durante inyecciones del dominio extracelular de
Tie-2 (Tek) en tumores de mama y modelos de
xenoinjerto de melanoma. Los inhibidores de Tie2 se pueden usar en
situaciones en las que la neovascularización no tiene lugar de
manera adecuada (es decir en la retinopatía diabética, inflamación
crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica
debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma
infantil y cánceres).
La Lck desempeña una función en la señalización
de las células T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen poca
capacidad de desarrollar timocitos. La función de Lck como activador
positivo de la señalización de células T sugiere que los
inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades
autoinmunes tales como la artritis reumatoide.
Se ha relacionado a las JNK, junto con otras
MAPK, con tener una función en la mediación de la respuesta celular
al cáncer, la agregación plaquetaria inducida por trombina,
trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, la
muerte celular, las alergias, la osteoporosis y la enfermedad
cardiaca. Las dianas terapéuticas relacionadas con la activación de
la ruta de las JNK incluyen la leucemia mielógena crónica (LMC), la
artritis reumatoide, el asma, la osteoartritis, la isquemia, el
cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como resultado de la
importancia de la activación de las JNK que se asocia con la
enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática, los
compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar
distintos trastornos hepáticos. También se ha descrito una función
de las JNK en enfermedades cardiacas tales como el infarto de
miocardio o la insuficiencia cardiaca congestiva, ya que se ha
demostrado que las JNK median las respuestas hipertróficas a
distintas formas de estrés cardiaco. Se ha demostrado que la cascada
de JNK también desempeña una función importante en la activación de
células T, incluyendo la activación del promotor de la
IL-2. Por tanto, los inhibidores de las JNK pueden
tener valor terapéutico en la alteración de las respuestas inmunes
patológicas. Se ha establecido una función para la activación de
las JNK en varios cánceres, lo que sugiere el uso potencial de
inhibidores de las JNK en el cáncer. Por ejemplo, JNK
constitutivamente activadas se asocian con la tumorgénesis mediada
por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42
(1996)]. Las JNK pueden desempeñar una función en el sarcoma de
Kaposi (SK). Las JNK también pueden mediar otros efectos
proliferativos de otras citoquinas implicadas en la proliferación
de SK, tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF), IL-6 y TNF\alpha. Además, la regulación
del gen c-jun en células transformadas con el p210
BCR-ABL corresponde con la actividad de JNK, lo que
sugiere una función para los inhibidores de las JNK en el
tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) [Blood
92:2450-60 (1998)].
Se cree que ciertas condiciones proliferativas
anormales están asociadas con la expresión de raf y se cree, por lo
tanto, que son responsables de la inhibición de la expresión de raf.
Los niveles anormalmente altos de expresión de la proteína raf
también están implicados en la transformación y proliferación
celular anormal. Se cree también que estas condiciones
proliferativas anormales son responsables de la inhibición de la
expresión de raf. Por ejemplo, se cree que la expresión de la
proteína c-raf desempeña una función en la
proliferación celular anormal, puesto que se ha descrito que el 60%
de todas las líneas celulares de carcinoma de pulmón expresan
niveles excepcionalmente altos del ARNm y la proteína de
c-raf. Otros ejemplos de condiciones proliferativas
anormales son trastornos hiperproliferativos tales como cánceres,
tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis,
aterosclerosis y proliferación de las células del músculo liso de
los vasos sanguíneos, tales como estenosis o reestenosis después de
una angioplastia. La vía de señalización celular de la que raf es
una parte también se ha relacionado con trastornos inflamatorios que
se caracterizan por la proliferación de células T (activación y
crecimiento de células T), tales como rechazo de injertos de
tejidos, shock por endotoxinas y glomerulonefritis, por
ejemplo.
Las proteína quinasas activadas por estrés
(SAPK) son una familia de proteína quinasas que representan la
penúltima etapa en las vías de transducción de señales, que dan como
resultado la activación del factor de transcripción
c-jun y la expresión de genes regulados por
c-jun. En particular, c-jun está
implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas
implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a
lesiones genotóxicas. Por lo tanto, los agentes que inhiben la
actividad de las SAPK en una célula previenen la reparación del ADN
y sensibilizan a la célula frente a agentes que inducen daños en el
ADN o inhiben la síntesis del ADN e inducen la apoptosis de una
célula o inhiben la proliferación celular.
Las proteína quinasas activadas por mitógeno
(MAPK) son miembros de vías de transducción de señales conservadas
que activan factores de transcripción, factores de traducción y
otras moléculas diana en respuesta a una variedad de señales
extracelulares. Las MAPK se activan mediante fosforilación en un
motivo de fosforilación doble que tiene la secuencia
Thr-X-Tyr mediante proteína quinasa
quinasas activadas por mitógeno (MKK). En eucariotas superiores, la
función fisiológica de la señalización de MAPK se ha asociado con
acontecimientos celulares tales como la proliferación, la
oncogénesis, el desarrollo y la diferenciación. Por consiguiente, la
capacidad de regular la transducción de señales por medio de estas
vías (especialmente mediante MKK4 y MKK6) puede conducir al
desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para enfermedades
humanas asociadas con la señalización de MAPK, tales como
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer.
La familia de proteína quinasas ribosómicas S6
humanas consiste en al menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4,
MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteína quinasas de la proteína
ribosómica S6 desempeñan importantes funciones pleiotrópicas, entre
ellas está una función clave en la regulación de la traducción del
ARNm durante la biosíntesis de proteínas (Eur. J. Biochem 2000
Noviembre; 267 (21):6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25,
1999; 253(1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May
25, 1999; 151(1-2):65-77). La
fosforilación de la proteína ribosómica S6 mediante p70S6 también
se ha relacionado con la regulación de la motilidad celular
(Immunol. Cell Biol. 2000 Agosto;
78(4):447-51) y con el crecimiento celular
(Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;
65:101-27), y por lo tanto, puede ser importante en
la metástasis tumoral, la respuesta inmune y la reparación de
tejidos al igual que en otros estados de enfermedad.
Las SAPK (también llamadas "quinasas jun
N-terminal" o "JNK") son una familia de
proteína quinasas que representan la penúltima etapa en las vías de
transducción de señales que dan como resultado la activación del
factor de transcripción c-jun y la expresión de
genes regulados por c-jun. En particular,
c-jun está implicado en la transcripción de genes
que codifican proteínas implicadas en la reparación del ADN que está
dañado debido a lesiones genotóxicas. Los agentes que inhiben la
actividad de las SAPK en una célula previenen la reparación del ADN
y sensibilizan a la célula frente aquellas modalidades terapéuticas
contra el cáncer que actúan induciendo daños en el ADN.
La BTK desempeña una función en enfermedades
autoinmunes y/o inflamatorias tales como el lupus eritematoso
sistémico (LES), artritis reumatoide, vasculitis múltiples, púrpura
trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia grave y asma. Debido a
la función de BTK en la activación de células B, los inhibidores de
BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada
por células B, tal como la producción de anticuerpos, y son útiles
para el tratamiento del linfoma de células B y la leucemia.
La CHK2 es un miembro de la familia de quinasas
de punto de control de las serina/treonina proteína quinasas y está
implicada en un mecanismo que se usa para la vigilancia del daño al
ADN, tal como el daño causado mediante mutágenos ambientales y las
especies reactivas del oxígeno endógenas. Como resultado, está
implicada como un supresor de tumores y una diana para la terapia
contra el cáncer.
La CSK influencia el potencial metastásico de
células cancerosas, especialmente en el cáncer de colon.
La Fes es una proteína tirosina quinasa no
asociada a receptores que se ha asociado con una variedad de vías
de transducción de señales de citoquina, al igual que con la
diferenciación de células mielógenas. Fes también es un componente
clave de la maquinaria de diferenciación de granulocitos.
La actividad tirosina quinasa del receptor Flt3
está implicada en las leucemias y en el síndrome mielodisplásico.
En aproximadamente el 25% de las LMA, las células de leucemia
expresan una forma constitutivamente activa de tirosina quinasa
autofosforilada (p) FLT3 en la superficie celular. La actividad de
p-FLT3 confiere crecimiento y una ventaja en la
supervivencia a las células leucémicas. Los pacientes con leucemia
aguda, cuyas células de leucemia expresan la actividad quinasa de
p-FLT3, tienen una mala evolución clínica global. La
inhibición de la actividad quinasa de p-FLT3 induce
la apoptosis (muerte celular programada) de las células
leucémicas.
Los inhibidores de IKK\alpha e IKK\beta (1 y
2) son terapias para enfermedades que incluyen artritis reumatoide,
rechazo de transplantes, enfermedad inflamatoria intestinal,
osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
aterosclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, accidente
cerebro-vascular, lupus eritematoso sistémico,
enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, daño cerebral
traumático, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, hemorragia subaracnoidea u otras enfermedades o
trastornos asociados con la producción excesiva de mediadores de la
inflamación en el cerebro y en el sistema nervioso central.
La Met se asocia con la mayoría de tipos de los
cánceres más importantes en el hombre y su expresión se asocia a
menudo con un mal pronóstico y con metástasis. Los inhibidores de
Met son terapéuticos para enfermedades que incluyen cánceres tales
como el cáncer de pulmón, CPCNP (cáncer microcítico de pulmón),
cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de
cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino,
cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio,
carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina o
carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago,
cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por
ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o
suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra,
cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda,
tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la
vejiga, cáncer del riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de
células renales, carcinoma de la pelvis renal), malignidad
pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo,
linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del
tronco cerebral o adenomas de la pituitaria), cánceres de la sangre
tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica,
etc., esófago de Barret (síndrome premaligno), enfermedad cutánea
neoplásica, psoriasis, micosis fungoides e hipertrofia prostática
benigna, enfermedades relacionadas con la diabetes tales como
retinopatía diabética, isquemia retiniana y neovascularización
retiniana, cirrosis hepática, enfermedad cardiovascular tal como
aterosclerosis, enfermedad inmunológica tal como enfermedad
autoinmune y enfermedad renal. Preferiblemente, la enfermedad es un
cáncer tal como leucemia mielógena aguda y cáncer colorrectal.
La quinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una
proteína quinasa regulada por el ciclo celular con actividad máxima
en el inicio de la mitosis que se localiza en el centrosoma. Los
estudios funcionales han relacionado la Nek2 con la regulación de
la separación del centrosoma y la formación del huso. La proteína
Nek2 está elevada de 2 a 5 veces en líneas celulares derivadas de
una serie de tumores humanos que incluyen los de cuello de útero,
de ovario, de próstata y especialmente de mama.
Las enfermedades o afecciones mediadas por
p70S6K incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos,
tales como el cáncer y la esclerosis tuberosa.
Cada vez hay más pruebas de que la terapia
inhibidora de quinasas funciona consistentemente y de manera fiable
contra cánceres en los que la diana del fármaco quinasa se activa
constitutivamente mediante mutaciones génicas. Hay múltiples
informes de mutaciones que se han encontrado en las quinasas como
resultado de un proceso de selección natural de tumores. Una lista
no limitante de ejemplos de éstas incluiría: mutante
b-raf V599E en más del 60% de casos de melanoma;
mutantes Flt3-ITD en el 30% de los casos de LMA;
mutaciones c-kit en pacientes GIST; PDGFR\alpha
en GIST y HES; PDGFR\beta en CMML, mutantes Pi3K en cánceres de
colon y gástricos y glioblastomas; y mutantes de EGFR en el 10% de
los casos de cánceres de pulmón (que responden a Iressa®) y en
glioblastomas.
De acuerdo con lo anterior, en esta memoria se
describe un método para prevenir o tratar cualquiera de las
enfermedades o trastornos que se describen anteriormente en un
sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método
comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad
terapéuticamente eficaz (Véase, "Administración y
Composiciones Farmacéuticas", a continuación) de un compuesto
de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para
cualquiera de los usos anteriores, la dosis que se necesita variará
dependiendo del modo de administración, la afección particular a
tratar y el efecto deseado.
En general, los compuestos de la invención se
administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante
cualquiera de los modos usuales y aceptables que se conocen en la
técnica, ya sea de manera individual o en combinación con uno o más
agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede
variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la
edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto que
se usa y otros factores. En general, se indica que se obtienen
resultados satisfactorios sistémicamente a dosis diarias de
aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria
indicada en los mamíferos superiores, por ejemplo en el hombre,
está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100
mg, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas
en hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de
dosificación unitarias adecuadas para la administración oral
comprenden desde aprox. 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse como composiciones farmacéuticas mediante cualquier
vía convencional, en particular por vía entérica, por ejemplo, por
vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas o por vía
parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables o
suspensiones, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones,
geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
presente invención en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable pueden prepararse de un modo
convencional mediante métodos de mezcla, granulación o
revestimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser
comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente
activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa,
sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes,
por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o
calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c)
aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por
ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas
efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saporíferos y
edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o
suspensiones isotónicas acuosas y se pueden preparar supositorios a
partir de emulsiones o suspensiones grasas. Se pueden esterilizar
las composiciones y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes
conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes,
promotores de soluciones, sales para regular la presión osmótica
y/o tampones. Además, pueden contener también otras sustancias
valiosas terapéuticamente. Las formulaciones adecuadas para la
aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto
de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir
disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar
al paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los
dispositivos transdérmicos están en forma de un vendaje que
comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el
compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de
control de la velocidad de liberación del compuesto a la piel del
hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un
periodo de tiempo prolongado y medios para sujetar el dispositivo a
la piel. También se pueden usar formulaciones transdérmicas de
matriz. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por
ejemplo, a la piel y los ojos, son preferiblemente soluciones
acuosas, pomadas, cremas o geles que se conocen bien en la técnica.
Éstas pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes
potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación
con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas).
Por ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otras
sustancias inmunomoduladoras o antiinflamatorias, por ejemplo cuando
se usan en combinación con ciclosporina, rapamicina o ascomicina, o
análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo ciclosporina A
(CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina o
compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida,
azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido
micofenólico, mofetil micofenolato,
15-desoxipergualina, anticuerpos inmunosupresores,
especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de
leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7,
CD45, CD58 o sus ligandos u otros compuestos inmunomoduladores,
tales como CTLA41g. Cuando los compuestos de la invención se
administran junto con otras terapias, las dosis de los compuestos
coadministrados por supuesto variarán dependiendo del tipo de
cofármaco que se emplee, del fármaco específico que se emplee, de
la afección a tratar y similares.
La invención también proporciona combinaciones
farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer
agente que es un compuesto de la invención como se describe en esta
memoria, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable y b) al menos un coagente. El kit puede comprender
instrucciones para su administración.
Las expresiones "coadministración" o
"administración combinada" o similares, como se utilizan en
esta memoria tienen por objeto abarcar la administración de los
agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y se pretende
que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se
administran necesariamente mediante la misma vía de administración
o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica" como
se usa en esta memoria significa un producto que es el resultado de
la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye
tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes
activos. El término "combinación fija" significa que los
ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de Fórmula I y un
coagente, se administran de manera simultánea a un paciente en forma
de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija"
significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de
Fórmula I y un coagente, se administran a un paciente como entidades
separadas de manera simultánea, al mismo tiempo o secuencialmente
sin límites específicos de tiempo, proporcionando esta
administración niveles terapéuticamente eficaces de los dos
compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica
a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más
ingredientes activos.
La presente invención también incluye
procedimientos para la preparación de compuestos de la invención.
En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos
funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino,
tio o carboxi, que se desean en el producto final, para evitar su
participación indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos
protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual, por
ejemplo, véase T.W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups
in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n, R_{1} y R_{2} son
como se han definido en la Descripción Resumida de la Invención. Un
compuesto de Fórmula Ia puede sintetizarse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 en presencia
de un disolvente adecuado (por ejemplo, sec-butanol
y similares). La reacción se realiza en un intervalo de
temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC y puede
tardar hasta aproximadamente 24 horas en
completarse.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción II:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n, R_{1} y R_{2} son
como se han definido en la Descripción Resumida de la Invención. Un
compuesto de Fórmula Ib puede sintetizarse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6 en presencia
de un disolvente adecuado (por ejemplo, sec-butanol
y similares) y un catalizador adecuado (por ejemplo, ácido
p-toluenosulfónico monohidrato y similares). La
reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 130ºC y puede tardar hasta
aproximadamente 24 horas en
completarse.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula Ib
pueden sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5
con un compuesto de fórmula 6 en presencia de un disolvente adecuado
(por ejemplo, dioxano y similares) y un catalizador adecuado (por
ejemplo, acetato de paladio y similares) y un ligando adecuado (por
ejemplo, XantPhos y similares). La reacción se realiza en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente
130ºC y puede tardar hasta aproximadamente 24 horas en
completarse.
\newpage
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción III:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n, R_{1} y R_{2} son
como se han definido en la Descripción Resumida de la Invención. Un
compuesto de Fórmula I puede sintetizarse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 3 en presencia
de un disolvente adecuado (por ejemplo, sec-butanol
y similares). La reacción se realiza en un intervalo de
temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC y puede
tardar hasta aproximadamente 24 horas en
completarse.
Pueden encontrarse ejemplos detallados de la
síntesis de un compuesto de Fórmula I en los Ejemplos,
infra.
Un compuesto de la invención puede prepararse en
forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable
haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un
ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Como
alternativa, una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de la invención puede prepararse haciendo
reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base
inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.
Como alternativa, las formas de sal de los
compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los
materiales de partida o intermedios.
Las formas de ácido libre o de base libre de los
compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la forma
de sal de adición de ácidos o de sal de adición de bases
correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la
invención en forma de una sal de adición de ácidos puede convertirse
en la base libre correspondiente por tratamiento con una base
adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido
sódico y similares). Un compuesto de la invención en forma de una
sal de adición de bases puede convertirse en el ácido libre
correspondiente por tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo,
ácido clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención en forma no
oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la
invención por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo,
azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio,
borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares)
en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo,
acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0 a 80ºC.
Los derivados de profármacos de los compuestos
de la invención pueden prepararse por procedimientos conocidos por
los expertos en la materia (por ejemplo, para detalles adicionales,
véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos
apropiados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto no
derivatizado de la invención con un agente de carbamilación
adecuado (por ejemplo, carbanocloridato de
1,1-aciloxialquilo, carbonato de
para-nitrofenilo o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la
invención pueden fabricarse por medios conocidos por los expertos
en la materia. Puede encontrarse una descripción detallada de
técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su
eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic
Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse convenientemente, o formarse durante el procedimiento de
la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los
hidratos de los compuestos de la presente invención pueden
prepararse convenientemente por recristalización a partir de una
mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes
orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
en forma de sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar
una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución
ópticamente activo para formar un par de compuestos
diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los
enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de
enantiómeros puede realizarse usando derivados diastereoméricos
covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren
complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas
cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas
distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición,
solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente
aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse
por cromatografía, o preferiblemente, por técnicas de
separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad.
Después, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el
agente de resolución, por cualquier medio práctico que no produciría
racemización. Puede encontrarse una descripción más detallada de
las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de
compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre
Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and
Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de Fórmula I pueden
fabricarse por un procedimiento que implica:
- (a)
- el de los esquemas de reacción I, II o III; y
- (b)
- convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
- (c)
- convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma que no es una sal;
- (d)
- convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
- (e)
- convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
- (f)
- resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
- (g)
- convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y
- (h)
- convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Siempre que no se describa particularmente la
producción de los materiales de partida, los compuestos son
conocidos o pueden prepararse de forma análoga a procedimientos
conocidos en la técnica o que se desvelan en los Ejemplos que se
muestran a continuación en la presente memoria.
Un experto en la materia apreciará que las
transformaciones anteriores son únicamente representativas de los
procedimientos de preparación de los compuestos de la presente
invención, y que pueden usarse de forma similar otros
procedimientos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ejemplifica
adicionalmente, pero sin limitación, por los siguientes ejemplos
que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula I de acuerdo
con la invención.
A una solución de 7-azaindol (10
g, 84,6 mmol) en acetato de etilo (80 ml) se le añade mCPBA (18,96
g, 103,21 mmol) a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
lleva a la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas.
Después, se enfría a 0ºC y se agita durante 1 hora. El residuo se
filtra, se lava con acetato de etilo y se seca para proporcionar el
N-óxido en forma de una sal mCPBA.
Una suspensión de la sal anterior en agua (80
ml) se enfría a 15ºC y se añade K_{2}CO_{3} al 30% para
alcanzar un pH de 10. Después de agitar durante 1 hora a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se mantiene en
agitación durante 1 hora. El residuo se filtra y se lava con
H_{2}O fría (10 ml). Después, se seca para proporcionar 7 g de
N-óxido.
Una suspensión de 7-óxido de
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(6 g, 44,8 mmol) y bromuro de tetrametil-amonio
(5,17, 34 mmol) en DMF (60 ml) se enfría a 0ºC. Después de agitar
durante 15 minutos, se añade anhídrido metanosulfónico (7,8 g, 44,8
mmol) a la misma temperatura. La suspensión se lleva a la
temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Después, la mezcla
de reacción se vierte en agua (100 ml) y la solución se neutraliza
con NaOH al 50%. La solución se enfría entre 0 y 10ºC. Después, el
sólido resultante se filtra y se seca para proporcionar
4-bromo-7-azaindol:
^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
10,81 (s a, 1H), 8,3 6 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J
= 3,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,79 (d,
J = 3,6 Hz, 1H); MS m/z 198,1 (M + 1).
Se disuelve
4-bromo-7-azaindol
(1 g, 5 mmol) en THF (15 ml) y se enfría a -78ºC. Se
añade lentamente n-BuLi (5,25 ml, solución 2 M, 2,1
equiv.) a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de agitar
durante 45 minutos, se añade lentamente
N-metoxi-N-metil-acetamida
(1,1 ml, 10,5 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción
se lleva de nuevo a la temperatura ambiente y se agita durante 3
horas. Después, se inactiva mediante la adición de NH_{4}Cl
saturado (2 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se trata
con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con salmuera y se
seca sobre NaSO_{4}. La evaporación del disolvente al vacío da
como resultado un compuesto bruto que se purifica por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como
eluyente: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6})
\delta 11,02 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
3,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H),
2,47 (s, 3H); MS m/z 161,1 (M + 1).
Una mezcla de
4-acetil-7-azaindol
(1 g, 6,2 mmol) y reactivo de Bredereck (2,56 ml, 12,4 mmol) se
irradia con microondas a 110ºC durante 1 hora. El exceso de
reactivo se elimina al vacío para proporcionar la enaminona, que se
usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de enaminona (35 mg, 0,16 mmol),
nitrato de 3-bromofenilguanidina (48,57 mg, 0,178
mmol) y LiOH (11,5 mg, 48 mmol) en sec-butanol (1
ml) se calienta a 130ºC durante 24 horas. El disolvente se elimina
al vacío y el sólido bruto resultante se purifica sometiéndolo a
LC-MS de fase inversa para producir el compuesto
del título: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6})
\delta 11,92 (s a, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69
(m, 1H), 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,07
(m, 1H); MS m/z 366,2 (M + 1).
\newpage
Ejemplo 2a y
2b
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-bromo-7-azaindol
(500 mg, 2,5 mmol) en THF se le añade n-BuLi (2,6
ml, solución 2 M en hexanos, 2,1 equiv.) a -78ºC. La
mezcla de reacción se mantiene en agitación a la misma temperatura
durante 45 minutos. Después, se añade gota a gota
2-cloropirimidina (314,9 mg, 2,75 mmol) en THF a
-78ºC. Después de agitar durante 2 horas más, se añade
1 ml de agua y la agitación se continúa durante 20 minutos más.
Después, se añade DDQ (618,7 mg, 2,75 mmol) en THF a la misma
temperatura y la mezcla de reacción se ajusta a 0ºC y se agita
durante 1 hora. Se inactiva con NaOH 1 N y se trata con acetato de
etilo. La capa orgánica se lava con una solución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera y agua. El disolvente orgánico combinado se
seca (MgSO_{4}) y se evapora para producir el compuesto de
azaindol sustituido con 4-pirimidina en bruto. El
compuesto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente: ^{1}H RMN
600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,05 (s a, 1H),
8,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J =
5,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,09 (s a,
1H); MS m/z 231,0 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un vial Smith (2-5 ml) se carga
con 11 (26,5 mg, 0,115 mmol),
3-bromo-4-metilanilina
(42,54 mg, 0,23 mmol), ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (4,4 mg, 0,023 mmol) y sec-BuOH (0,5
ml). Después de purgarse con argón, el vial se cierra
herméticamente y se irradia a 100ºC durante 1,5 horas en un
Sintetizador Smith. La solución resultante se somete a purificación
por LC-MS de fase inversa para producir el compuesto
del título: MS m/z 380,04 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[2-cloro-pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(26,5 mg, 0,12 mmol) en dioxano (1 ml) se le añaden
Pd(OAc)_{2} (2,6 mg, 0,0115 mM), XantPhose (9,98 mg,
0,017 mmol), CsCO_{3} (112,40 mg, 0,345 mmol) y
2-aminopiridina (16,17 mg, 0,172 mmol). El vial se
purga con argón, se tapa y se somete a radiación de microondas
durante 10 minutos a 150ºC. Después, se filtra y se evapora al
vacío. El compuesto deseado se separa por LC-MS de
fase inversa para producir el compuesto del título: ^{1}H RMN 600
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 11,97 (s a, 1H), 11,55
(s a, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37-8,35 (m,
2H), 8,12 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84-7,83 (m, 2H),
7,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
7,25-7,20 (m, 2H); (M + 1); MS m/z 289,10 (M
+ 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza
4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
a partir de 7-azaindol usando el procedimiento
indicado. [Cottan, H. B.; Girfis, N. S.; Robins, R. K. Journal of
Heterocyclic Chemistry (1989), 26(2),
317-25].
Se disuelve 7-azaindol (1 g, 8,4
mmol) en diclorometano y la solución se añade a una suspensión de
AlCl_{3} (5,6 g, 42 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 1 hora, se añade lentamente cloruro de
acetilo (1,8 ml, 25,2 mmol) a la misma temperatura y se mantiene en
agitación durante 2 horas. Después de que se complete (HPLC
analítica), la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añaden
cuidadosamente 3 ml de metanol con el fin de interrumpir la
reacción. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se lava
con hexanos. Después, el residuo se neutraliza con una solución al
30% de NaOH y se extrae con diclorometano. El filtrado se lava
(salmuera), se seca (MgSO_{4}) y se evapora para producir el
producto en bruto. El producto en bruto se obtiene por
recristalización con hexanos/diclorometano.
Una mezcla de
3-acetil-7-azaindol
(1 g, 6,2 mmol) y reactivo de Bredereck (2,5 equiv.) se irradia con
microondas a 110ºC durante 1 hora. El exceso de reactivo se elimina
al vacío para proporcionar la enaminona que se usa sin purificación
adicional.
Una mezcla de enaminona (35 mg, 0,16 mmol),
nitrato de 3-clorofenilguanidina (41,29 mg, 0,178
equiv.) y LiOH (11,5 mg, 48 mmol) en sec-butanol (1
ml) se calienta a 130ºC durante 24 horas. El disolvente se elimina
y el residuo se lava con H_{2}O y hexano para producir el
compuesto deseado. El compuesto se purifica sometiéndolo a
LC-MS de fase inversa para producir el compuesto del
título: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
12,41 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J =
2,8, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,4,1,6 Hz, 1H),
7,85-7,83 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,38
(s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 1H); MS m/z 322,14 (M +
1).
Repitiendo los procedimientos descritos en los
ejemplos anteriores, usando los materiales de partida apropiados,
se obtienen los siguientes compuestos de Fórmula I, que se
identifican en la Tabla 1.
Se ensayan los compuestos de la invención para
medir su capacidad para inhibir las quinasas CDK, Aurora, Jak2,
Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza un ensayo de la actividad quinasa con
FGFR3 purificada (Upstate) en un volumen final de 10 \mul que
contiene 0,25 \mug/ml de la enzima en tampón quinasa
(Tris-HCl 30 mM pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, MnCl_{2}
4,5 mM, Na_{3}VO_{4} 15 \muM y BSA 50 \mug/ml) y sustratos
(5 \mug/ml de biotina poli-EY(Glu, Tyr)
(CIS-US, Inc.) y ATP 3 \muM). Se preparan dos
soluciones: la primera solución de 5 \mul contiene la enzima
FGFR3 en tampón quinasa y se repartió primero en ProxiPlate® en
formato de 384 pocillos (PerkinElmer) seguido de la adición de 50
nl de compuestos disueltos en DMSO, y después se añadieron a cada
pocillo 5 \mul de la segunda solución que contiene el sustrato
(poly-EY) y ATP en tampón quinasa. Las reacciones se
incuban a temperatura ambiente durante una hora, se paran mediante
la adición de 10 \mul de mezcla de detección de HRTF, que
contiene Tris-HCl 30 mM pH 7,5, KF 0,5 M, EDTA 50
mM, 0,2 mg/ml de BSA, 15 \mug/ml de
estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.)
y 150 ng/ml de anticuerpo anti-fosfotirosina
conjugado con criptato (CIS-US, Inc.). Después de
una hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la
interacción estreptavidina-biotina, las señales
fluorescentes resueltas en el tiempo se leen en el Analyst GT
(Molecular Devices Corp.). Los valores de CI_{50} se calculan
mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición
de cada compuesto a 12 concentraciones (dilución 1:3 de 50 \muM a
0,28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen un
valor de CI_{50} en el intervalo de 10 nm a 2 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayan los compuestos de la invención con
respecto a su capacidad de inhibir la proliferación de células
Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, que
depende de la actividad quinasa celular FGFR3. Las células
Ba/F3-TEL-FGFR3 se cultivan hasta
800.000 células/ml en suspensión, con RPMI 1640 complementado con
suero bovino fetal al 10% como medio de cultivo. Se reparten las
células en placas de formato de 384 pocillos a 5000 células/pocillo
en 50 \mul de medio de cultivo. Se disuelven los compuestos de la
invención y se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO). Se realizan
diluciones en serie de 12 puntos 1:3 en DMSO para crear un gradiente
de concentraciones que varían generalmente de 10 mM a 0,05 \muM.
Se añaden las células con 50 nl de compuestos diluidos y se incuban
durante 48 horas en una incubadora para cultivos celulares. Se añade
a las células AlamarBlue®(TREK Diagnostic Systems), que puede
usarse para controlar el ambiente reductor que crean las células que
proliferan, a una concentración final del 10%. Después de cuatro
horas más de incubación en una incubadora para el cultivo celular a
37ºC, se cuantifican las señales de fluorescencia del AlamarBlue®
reducido (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) en el Analyst GT
(Molecular Devices Corp.). Los valores de CI_{50} se calculan
mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición
de cada compuesto a 12 concentraciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos de los compuestos de la invención
sobre la actividad celular de FLT3 se determinan usando métodos
idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular de
FGFR3, con la excepción de que se usa
Ba/F3-FLT3-ITD en lugar de
Ba/F3-TEL-FGFR3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evalúa la capacidad de los compuestos de la
invención para inhibir miembros individuales del panel de quinasas.
Se ensayan los compuestos por duplicado a una concentración final de
10 \muM siguiendo este protocolo genérico. Debe tenerse en cuenta
que la composición del tampón quinasa y los sustratos varían para
las diferentes quinasas incluidas en el panel "Upstate
KinaseProfiler^{TM}". Se mezclan tampón quinasa (2,5 \mul,
10x -que contiene MnCl_{2} cuando es necesario),
quinasa activa (0,001-0,01 unidades; 2,5 \mul),
péptido (5-500 \muM o 0,1 mg/ml) específico o
Poli(Glu4-Tyr) en tampón quinasa y tampón
quinasa (50 \muM, 5 \mul) en un eppendorf en hielo. Se añade
una mezcla de Mg/ATP (10 \mul; MgCl_{2} 67,5 (o 33,75) mM, ATP
450 (o 225) \muM y 1 \muCi/\mul de
[y-^{32}P]-ATP (3000 Ci/mmol)) y
se incuba la reacción aproximadamente a 30ºC durante
aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se aplica
puntualmente (20 \mul) sobre un cuadrado de papel de filtro P81
de 2 cm x 2 cm (fosfocelulosa, para sustratos peptídicos cargados
positivamente) o Whatman Nº 1 (para sustratos peptídicos
poli(Glu4-Tyr)). Los cuadrados de ensayo se
lavan 4 veces, durante 5 minutos cada vez, con ácido fosfórico al
0,75% y se lavan 1 vez en acetona durante 5 minutos. Los cuadrados
de ensayo se transfieren a un vial de centelleo, se añaden 5 ml de
cóctel de centelleo y se cuantifica la incorporación de ^{32}P
(cpm) al sustrato peptídico con un contador de centelleo Beckman. Se
calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción.
Los compuestos de fórmula I, en forma libre o en
forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades
farmacológicamente valiosas, por ejemplo, como se indica en los
ensayos in vitro que se describen en esta solicitud. Por
ejemplo, los compuestos de Fórmula I muestran preferiblemente un
valor de CI_{50} en el intervalo de 1 x 10^{-10} a 1 x
10^{-5} M, preferiblemente menor de 500 nM, 400 nM, 300 nM y 200
nM para al menos una de las quinasas que figuran en el panel de
quinasas. Los compuestos de Fórmula I, a una concentración de 10
\muM, muestran preferiblemente un porcentaje de inhibición mayor
que el 50%, preferiblemente mayor que aproximadamente el 70%,
frente a las quinasas CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2,
TrkB, FGFR3 y/o KDR.
\newpage
- \bullet WO 2004016610 A [0003]
- \bullet WO 0204447 A [0003]
- \bullet WO 9847899 A [0003]
- \bullet WO 2005095400 A [0003]
\bulletNature, 01 July 2002, vol. 417,
949-954 [0027].
\bulletCampbell, S.L. Oncogene,
1998, vol. 17, 1395 [0029].
\bulletSu et al. Nature,
1997, vol. 386, 288-292 [0037].
\bulletLin et al. J. Clin
Invest., 1997, vol (8), 2072-2078
[0039].
\bullet P. Lin. PNAS,
1998, vol, 95, 8829-8834 [0039].
\bulletOncogene, 1996, vol 13,
135-42 [0041].
\bulletBlood, 1998, vol 92, 92,
2450-60 [0041].
\bulletEur. J. Biochem, November 2000,
vol. 267 (21), 6321-30 [0045].
\bulletExp Cell Res., 25 November
1999, vol. 253 (1), 100-9 [0045].
\bulletMol Cell Endocrinol., 25 Mayo
1999, vol. 151 (1-2), 65-77
[0045].
\bulletInmunol. Cell Biol., August
2000, vol. 78 (4), 447-51 [0045].
\bulletProg. Nucleic Acid Res. Mol.
Biol., 2000, vol. 65, 101-27 [0045].
\bullet T. W. Greene; P. G. M.
Wuts. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley
and Sons, 1991 [0064].
\bulletSaulnier et al. Bioorganic
and Medicinal Chemistry Letters, 1994, vol. 4,
1985 [0076].
\bullet T. W. Greene. Protecting Groups
in Organic Chemistry. John Wiley and Sons, Inc, 1981
[0079].
\bulletJean Jacques; Andre
Collet; Samuel H. Wilen. Enantiomers, Racemates
and Resolutiones. John Wiley And Sons, Inc, 1981
[0079].
\bulletCottan, H.B.; Girfis, N.
S.; Robins, R. K. Journal of Heterocyclic Chemitry,
1989, vol. 26 (2), 317-25 [0105].
Claims (8)
1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula
Ia, Ib y Ic:
en las
que:
- n se selecciona entre 0, 1 y 2;
- R_{1} se selecciona entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
- R_{2} se selecciona entre arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-4} y heteroarilo C_{5-10}-alquilo C_{0-4}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido, alcoxi C_{1-6} halo-sustituido, -S(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5}, -C(O)NR_{5}R_{6} y -NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y R_{6} se selecciona entre arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{5-10}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{6} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
- X se selecciona entre CR_{7} o N; donde R_{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo;
con la condición de que el compuesto no sea
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que;
n se selecciona entre 0 y 1;
R_{1} es alcoxi C_{1-6};
R_{2} se selecciona entre arilo
C_{6-10}-alquilo
C_{0-4} y heteroarilo
C_{5-10}-alquilo
C_{0-4};
donde dicho arilo o heteroarilo de R_{2} está
opcionalmente sustituido con 1-3 radicales
seleccionados independientemente entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} halo-sustituido,
-S(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5,} y
-NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y
R_{6} es arilo C_{6-10} opcionalmente
sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente
entre alquilo C_{1-6}
halo-sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el
que: R_{1} es metoxi; R_{2} se selecciona entre fenilo, bencilo
y piridinilo; donde dicho fenilo, bencilo o piridinilo de R_{2}
está opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados
independientemente entre cloro, bromo, flúor, metilo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, -COO_{2}R_{5},
-S(O)_{2}R_{5} y
-NHC(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre
metilo y etilo; y R_{6} es fenilo opcionalmente sustituido con
trifluorometilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre
(3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Fluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(3,4-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;
Éster etílico del ácido
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico;
(3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Fluoro-bencil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3,5-Dimetoxi-fenil)-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-amina;
(2-Metil-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(2-Cloro-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(2-Metoxi-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Metanosulfonil-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
Piridin-4-il-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Metil-pirimidin-2-il)-[4-(1H-pirrolo(2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Bromofenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Clorofenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(3-Bromo-4-metil-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
2-{4-[2-(3-Bromo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
2-{4-[2-(3-Trifluorometil-fenilamino)pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
2-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
2-{4-[2-(3-Bromo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol;
{4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-amina;
{4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-metil-amina;
{4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina;
N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida;
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;
(3,5-Dimetoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3,5-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Bromofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(4-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
Éster etílico del ácido
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico;
N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida;
(3-Clorofenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(3-Bromo-fenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina;
N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida;
N-Etil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
(3-Bromofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Clorofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(2-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida;
(3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b)piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina;
y
[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 para su
uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la inhibición de
la actividad quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología
y/o sintomatología de la enfermedad.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que la quinasa se selecciona entre CDK, Aurora, Jak 2,
Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en
un animal en el que la actividad quinasa de CDK, Aurora, Jak2, Rock,
CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR contribuye a la patología y/o
sintomatología de la enfermedad.
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| JP2008508303A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター |
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| MX2007014619A (es) * | 2005-05-20 | 2009-02-13 | Vertex Pharma | Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
| BRPI0706537A2 (pt) | 2006-01-17 | 2011-03-29 | Vertex Pharma | azaindóis úteis como inibidores de janus cinases |
| DE102006012617A1 (de) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
| US20090306126A1 (en) * | 2006-05-22 | 2009-12-10 | Astrazeneca Ab | Indole Derivatives |
| AU2007338574A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic heteroaryl compounds useful as inhibitors of Janus kinase |
| AU2007328981B2 (en) * | 2006-12-08 | 2013-07-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrimidines and their use as JNK modulators |
| EP2815750A1 (en) | 2006-12-21 | 2014-12-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
| WO2008079918A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors |
| FR2912744B1 (fr) * | 2007-02-16 | 2012-09-07 | Centre Nat Rech Scient | Composes pyrrolo°2,3-b!pyridine,composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo°2,3-b!pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations. |
| BRPI0809500A2 (pt) | 2007-04-10 | 2014-09-23 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Composto, e, métodos para modular a atividade de uma proteína quinase e para tratar uma doença |
| CL2008001540A1 (es) * | 2007-05-29 | 2009-05-22 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer. |
| GB0710528D0 (en) * | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CA2964162C (en) * | 2007-06-01 | 2019-12-31 | Wyeth Llc | Treatment of imatinib resistant leukemia using 4-aminoquinoline-3-carbonitriles having mutation in the bcrabl gene |
| DE102007028515A1 (de) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Merck Patent Gmbh | 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
| CA2704266A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
| CN101918079A (zh) * | 2008-01-22 | 2010-12-15 | 默克专利有限公司 | 蛋白激酶抑制剂及其用途 |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| CA2723961C (en) | 2008-05-21 | 2017-03-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
| EP2671891A3 (en) | 2008-06-27 | 2014-03-05 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
| DE102008031517A1 (de) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate |
| AU2009274011B2 (en) * | 2008-07-23 | 2014-12-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| WO2010011772A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| CN101723936B (zh) * | 2008-10-27 | 2014-01-15 | 上海睿星基因技术有限公司 | 激酶抑制剂及其在药学中的用途 |
| CN102459259A (zh) * | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡啶类 |
| US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| PE20120345A1 (es) | 2009-05-26 | 2012-05-17 | Abbvie Bahamas Ltd | Derivados de 2-(1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-n-fenilsulfonilbenzamida como inhibidores de proteinas anti-apoptoticas |
| US8546399B2 (en) * | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| RS57869B1 (sr) | 2009-06-17 | 2018-12-31 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa gripa |
| JP5227456B2 (ja) * | 2009-07-10 | 2013-07-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | アザ二環式化合物又はその塩 |
| US8435980B2 (en) * | 2009-07-15 | 2013-05-07 | Abbvie Inc. | Pyrrolopyridine inhibitors of kinases |
| DE102009060175A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Merck Patent GmbH, 64293 | Pyrrolo[2,3-d] pyrazin-7-yl-pyrimidin-Verbindungen |
| CA2784807C (en) | 2009-12-29 | 2021-12-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| MX2012008644A (es) | 2010-01-27 | 2012-11-23 | Vertex Pharma | Inhibidores de cinasa de pirazolopiridinas. |
| CN102869664A (zh) | 2010-01-27 | 2013-01-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂 |
| WO2011094288A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrazine kinase inhibitors |
| KR20180059560A (ko) | 2010-10-29 | 2018-06-04 | 애브비 인코포레이티드 | 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체 |
| UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
| DK2642999T3 (en) | 2010-11-23 | 2017-01-09 | Abbvie Ireland Unlimited Co | METHODS OF TREATMENT FOR USING selectivity-VE BCL-2 INHIBITORS |
| RU2628560C2 (ru) | 2010-11-23 | 2017-08-18 | Эббви Инк. | Соли и кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента |
| KR20140014110A (ko) | 2010-12-16 | 2014-02-05 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
| RU2013132683A (ru) * | 2010-12-16 | 2015-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы репликации вирусов гриппа |
| CA2822059A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
| CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
| UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
| WO2013074986A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
| US10138235B2 (en) | 2011-12-14 | 2018-11-27 | Sanofi | Pyrazolopyridine derivatives, preparation process therefor and therapeutic use thereof |
| FR2984325A1 (fr) * | 2011-12-14 | 2013-06-21 | Sanofi Sa | Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| WO2013116291A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Cephalon, Inc. | Imidazo [4, 5 - b] pyridine derivatives as alk and jak modulators for the treatment of proliferative disorders |
| WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| CA2871388A1 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-azaindazole compounds and methods of use |
| US10112927B2 (en) | 2012-10-18 | 2018-10-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| FR3000493A1 (fr) * | 2012-12-28 | 2014-07-04 | Oribase Pharma | Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases |
| AU2014225889B2 (en) * | 2013-03-06 | 2018-12-06 | The Johns Hopkins University | CaMKII inhibitors and uses thereof |
| US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| WO2014155300A2 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substitued pyrimidine amine derivatives as tak-1 inhibitors |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| ES2676734T3 (es) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| JP6491202B2 (ja) | 2013-10-18 | 2019-03-27 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤 |
| SI3068782T1 (sl) | 2013-11-13 | 2018-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Postopki za pripravo inhibitorjev v replikacije virusov gripe |
| JP6615755B2 (ja) | 2013-11-13 | 2019-12-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
| CN104860941B (zh) * | 2014-02-25 | 2017-03-22 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2016037106A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Allosteros Therapeutics, Inc | CaMKII INHIBITORS AND USES THEREOF |
| MA40773A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
| MA40772A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus de la grippe a |
| US20180263979A1 (en) * | 2014-12-23 | 2018-09-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of raf inhibitors and aurora kinase inhibitors |
| WO2016105528A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| CA2978518C (en) | 2015-03-27 | 2023-11-21 | Nathanael S. Gray | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| JP6857617B2 (ja) | 2015-05-13 | 2021-04-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
| EP3294717B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
| EP3307728A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-07-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS |
| EP4019515A1 (en) | 2015-09-09 | 2022-06-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US11168082B2 (en) * | 2017-05-15 | 2021-11-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-C]pyridines and related analogs as LSD-1 inhibitors |
| CN112142731B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-07-22 | 成都赜灵生物医药科技有限公司 | 一种2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
| CN110627775A (zh) * | 2019-10-24 | 2019-12-31 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
| CN115785134B (zh) * | 2022-10-28 | 2023-08-29 | 浙大城市学院 | 一种含氮杂环的硼酸化合物及制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998047899A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases |
| ATE431349T1 (de) * | 2000-07-11 | 2009-05-15 | Pharma Mar Sa | Variolinderivate als antikrebsmittel |
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| PL2332940T3 (pl) * | 2004-03-30 | 2013-03-29 | Vertex Pharma | Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych |
| US7855205B2 (en) * | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
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