CN101511798A - 作为蛋白激酶抑制剂的[4,5′]联嘧啶-6,4′-二胺衍生物 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的[4,5′]联嘧啶-6,4′-二胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101511798A
CN101511798A CNA2007800337140A CN200780033714A CN101511798A CN 101511798 A CN101511798 A CN 101511798A CN A2007800337140 A CNA2007800337140 A CN A2007800337140A CN 200780033714 A CN200780033714 A CN 200780033714A CN 101511798 A CN101511798 A CN 101511798A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
dimethoxy
pyridin
bipyrimidinyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800337140A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101511798B (zh
Inventor
P·A·阿尔博格
贺耘
S·江
任平达
王霞
王兴
谢永平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Original Assignee
IRM LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IRM LLC filed Critical IRM LLC
Publication of CN101511798A publication Critical patent/CN101511798A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101511798B publication Critical patent/CN101511798B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了新类型的式(I)化合物：其中各符号具有说明书和权利要求中所给出的含义，还提供了包含这些化合物的药物组合物以及用这些化合物治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍、特别是与FGFR3激酶异常活化有关的疾病或障碍的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺衍生物
发明背景
发明领域
本发明提供了新类型的化合物、包含此类化合物的药物组合物和用此类化合物治疗或预防与激酶活性异常或失调相关的疾病或障碍、特别是与FGFR3激酶异常活化相关的疾病或障碍的方法。
背景
蛋白激酶代表了一个蛋白质大家族，其在多种细胞过程的调节和保持控制细胞功能中起关键作用。列出的部分激酶非限制性地包括：受体酪氨酸激酶，例如血管内皮生长因子受体2激酶(VEGF-R2＝KDR)、血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体(FGFR3)；非受体酪氨酸激酶，例如Abl与融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；和丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)以及SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。已在许多疾病状态包括良性和恶性增殖性障碍以及由于免疫和神经***的异常活化导致的疾病中发现激酶活性异常。
本发明的新的化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，并因此预期其可用于激酶相关疾病的治疗。
发明概述
一方面，本发明提供了式I化合物；其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体及异构体的混合物；和/或这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure A200780033714D00151
其中：
Y是N且Z是CH或者Z是N且Y是CH；
R1是C1-4烷氧基；
R2选自氰基、C1-4烷氧基、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)2R8、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR7OR8和饱和的、不饱和的或部分饱和的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中R7选自氢和C1-4烷基；R8选自氢、C1-4烷基和C3-12环烷基，或R8是未被取代或被一个或多个选自C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和(吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或4-C1-C4-烷基哌嗪-1-基)-C1-C4-烷基的基团取代的苯基；
或当Y是N且Z是CH时，R1和R2独立地是H；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R4a选自卤素和C1-4烷基；
R4b选自氢和C1-4烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自氢、-X1R9、-C(O)NR10X1R9和X1NR10R11；其中各X1独立地选自键和C1-4亚烷基；R9选自C6-10芳基、包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环和包含8-14个选自C、O、N和S的环成员的桥双环或稠合双环***；其中所述R9的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；R10和R11独立地选自氢和C1-4烷基；
其中所述R9的芳基、单环或双环可任选地被选自C1-4烷基、-X2R12和-OX2NR13R14的基团所取代；其中各X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R13和R14独立地选自氢和C1-4烷基；R12选自任选地被至多3个选自C1-4烷基、-X3C(O)NR15R16、-X3OR16、-X3C(O)X3OR15、-X3C(O)R15和-X3NR15R16的基团取代的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中所述R12的单环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；其中各X3独立地选自键和C1-4亚烷基；R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R9的任何烷基取代基可任选地被至多3个羟基取代。
第二方面，本发明提供了与一种或多种适合的(可药用的)赋形剂混合的包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物；和/或其可药用盐的药物组合物。
第三方面，本发明提供了治疗其中抑制激酶活性、特别是FGFR3活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症候的动物疾病的方法，该方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物和/或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物、其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物或其可药用盐在制备用于治疗其中激酶活性、特别是FGFR3活性是疾病的病理和/或症候的原因的动物疾病的药物中的用途。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体、异构体的混合物和/或其可药用盐的方法。
第六方面，本发明提供式I化合物、其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物、或其可药用盐在治疗动物(包括人类)机体，尤其是在治疗其中抑制激酶活性、特别是FGFR3活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症候的动物疾病中的用途，或在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和作为其它基团(例如卤素取代的烷基和烷氧基)的结构单元可以是直链的或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选是苯基。“亚芳基”是指来自芳基的二价基团。
“饱和的、不饱和的或部分饱和的包含5至7个选自C、O、N和S的环成员的单环”包括，例如，吡啶基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基、吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮等。
术语“包含8至14个选自C、O、N和S的成员(可以是饱和的、不饱和的或部分饱和的)的桥双环或稠合双环***”包括，例如，吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并咪唑基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“环烷基”指饱和的或部分不饱和的含有所示数目的环原子的单环、稠合双环或桥多环。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“卤素”优选地代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
“激酶组”是包含Abl(人类)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、B-Raf、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Bα、EphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人类)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3Kγ、PI3Kδ和PI3-Kβ的一系列激酶。本发明的化合物用所述激酶组(野生型和/或其突变体)进行筛选且抑制至少一种所述激酶组成员的活性。
“BCR-Abl的突变型”指野生型序列的单个或多个氨基酸发生变化。BCR-ABL中的突变是通过破坏蛋白质和抑制剂(例如，格列卫等)之间的关键接触点而起作用，更经常是通过诱导无活性状态向活性状态的转换，即转换成BCR-ABL和格列卫不能结合的构象而起作用。通过临床样品的分析可知，发现与耐药表型相关的突变的所有组成成分随时间缓慢但不可避免地增加。突变似乎集中在四个主要区域。其中一组突变(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成对ATP的磷酸结合环(也称为P-环)的氨基酸。在格列卫的结合位点可以发现第二组(V289A、F311L、T315I、F317L)，且其通过氢键或范德华相互作用与抑制剂直接进行相互作用。第三组突变(M351T、E355G)集中在很邻近催化结构域的部位。第四组突变(H396R/P)位于活化环，其构象是控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中检测到的与格列卫耐药相关的BCR-ABL点突变包括：M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(由单字母符号所示的氨基酸位置是登录号AAB60394的GenBank序列的那些氨基酸位置，且相应于1a型ABL；Martinelli等，Haematologica/The Hematology Journal，2005，四月；90-4)。除非本发明有其它说明，Bcr-Abl表示该酶的野生型和突变型。“治疗”是指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗激酶相关疾病、特别是FGFR3激酶相关疾病的化合物、组合物和方法。例如，膀胱癌、多发性骨髓瘤和其它与FGFR3过量表达或突变相关的癌症可通过抑制FGFR3来治疗。
在一个实施方案中，对式I化合物而言，Y是N且Z是CH或Z是N且Y是CH，这两种变型中的任何一种都独立地是本发明的优选实施方案。
在另一个实施方案中，R1是C1-4烷氧基；R2选自氰基、C1-4烷氧基、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)2R8、-NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7OR8和饱和的、不饱和的或部分饱和的包含5至7个选自C、O、N和S的环成员的单环，或者当Y是N且Z是CH时R1和R2独立地是H；其中R7选自氢和C1-4烷基；且R8选自氢、C1-4烷基和C3-12环烷基。
在另一个实施方案中，R3选自氢、卤素和C1-4烷基；R4a选自卤素和C1-4烷基；R4b选自氢和C1-4烷基；且R5是氢。
在另一个实施方案中，R6选自氢、-X1R9、-C(O)NR10X1R9和X1NR10R11；其中各X1独立地选自键和C1-4亚烷基；R9选自C6-10芳基、包含5至7个选自C、O、N和S的环成员的单环和包含8至14个选自C、O、N和S的成员的桥双环或稠合双环***；其中所述的R9的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；R10和R11独立地选自氢和C1-4烷基；其中所述的R9的单环和桥双环或稠合双环可以任选地被选自C1-4烷基、-X2R12和-OX2NR13R14的基团所取代；其中各X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R13和R14独立地选自氢和C1-4烷基；R12选自任选地被至多3个选自C1-4烷基、-X3C(O)NR15R16、-X3OR16、-X3C(O)X3OR15、-X3C(O)R15和-X3NR15R16的基团取代的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中所述的R12的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；其中各X3独立地选自键和C1-4亚烷基；各R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；其中R9的任何烷基取代基可任选地被至多3个羟基取代。
在另一个实施方案中，R1是甲氧基；且R2选自氰基、甲氧基、乙基-氨基-羰基、环丙基-氨基-羰基、环丙基-羰基-氨基、甲基-羰基-氨基、甲基-磺酰基-氨基、氨基、甲氧基-羰基、乙氧基-氨基-羰基和氨基-羰基；或当Y是N且Z是CH时R1和R2独立地是H。
在另一个实施方案中，R3选自氢、氯、氟、溴和甲基；R4a选自氯、氟、甲基和噁唑；R4b选自氢和甲基；且R5是氢。
在另一个实施方案中，R6选自：氢；吗啉代-乙基；吗啉代-乙基-氨基羰基；二甲基-氨基-丁基；甲基-哌嗪基-乙基；甲基-哌嗪基-乙基-氨基羰基；被选自1-羟乙基或尤其是吗啉代-甲基、氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲基-羰基-哌嗪基-甲基、吗啉代-乙基、哌啶基-甲基、吡咯烷基-甲基、二甲氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基-甲基、羟基-乙基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-乙基、羟基-甲基-羰基-哌嗪基、二乙基-氨基-甲基和二甲基-氨基-甲基的基团所取代的吡啶基；和被选自乙基-哌嗪基、1-羟基-乙基、吗啉代-甲基、二乙氨基-乙氧基和吗啉代的基团所取代的苯基，或是被C1-C4-烷基取代或未取代的哌嗪基-C1-C4-烷基所取代的苯基。
在另一个实施方案中，R2是-C(O)NR7OR8，其中R7是氢或C1-C4-烷基且R8选自(卤代-C1-C4-烷基)-苯基如3-三氟甲基，或4-[4-(C1-C4-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C4-烷基]-3-(卤代-C1-C4-烷基)-苯基如4-(4-乙基哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基。
在另一个实施方案中，是选自N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-二甲氨基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-脲、1-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(3-吗啉-4-基-丙基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-二甲氨基-丁基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酰胺、1-(4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺、4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸甲基酰胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、3-(6-氨基-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基)-2，4-二氯-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙氧基-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酸甲酯、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-{3-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-苯基}-乙醇、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-苯甲酰胺、2，4-二氯-3-[6-(5-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-N-乙基-5-甲氧基-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-{6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-[6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-{6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-[6-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2，4-二氯-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、2，4-二氯-N-乙基-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2，4-二氯-N-环丙基-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2，4-二氯-N-环丙基-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-环丙基-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-(4-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-(4-{6-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮、3-{6-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-2，4-二氯-N-环丙基-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2-(4-{6-[4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2-(4-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、2-(4-{6-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、2-(4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、2-(4-{6-[4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、1-{3-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-苯基}-乙醇、1-{3-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-苯基}-乙醇、1-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-(4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮、1-(4-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮和N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-2′-甲基-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺的式I化合物。
本发明更优选的化合物选自2，4-二氯-5-甲氧基-3-(6-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)-4，5′-联嘧啶-4′-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、2，4-二氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(6-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)-4，5′-联嘧啶-4′-基氨基)苯甲酰胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-氟苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-氟苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-氟苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-[1-(2-羟基乙基)-哌嗪-4-基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-[1-(2-羟基-1-氧代-乙基)-哌嗪-4-基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-[1-羟基乙基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-胺、{6-[3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-N-(5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基)-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)嘧啶-4-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-胺和6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-胺。
本发明更优选的化合物在下文实施例以及表I和表II中详细描述。
当笼统地或具体地提及式I化合物或本发明的化合物(和其前体)时，其意指也包括其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物；和/或其可药用盐，包括各自的溶剂化物，例如水合物。当使用复数(如对于化合物、盐、异构体等而言)时，其意指也包括其相应的单数(如一种化合物、一种盐、一种异构体等)。依据本发明所有的实施方案，尤其优选纯的式I化合物或其可药用盐。
药理学和应用
本发明的化合物可调节激酶活性，并由此可用于治疗其中激酶是疾病的病理和/或症候的原因的疾病或障碍。被本文所述的化合物和组合物抑制的且本文所述的方法对其有效的激酶的实例包括但不限于FGFR3、Fms、c-RAF、KDR和Tie2，还有B-Raf、LCK和(尤其是Bcr-)Abl。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导了细胞对生长信号的应答。在约15％的人类癌症中Ras突变为致癌形式。Raf家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其包括三个成员：A-Raf、B-Raf和C-Raf(或Raf-1)。对Raf作为药物靶点的关注焦点集中在Raf作为Ras下游效应物的关联。然而，B-Raf可能在某些不需要活化了的Ras等位基因的肿瘤形成中起显著的作用(Nature 417：949-954(2002))。特别是，在很大比例的恶性黑色素瘤中已检测到B-Raf突变。对黑色素瘤现有的医学治疗在疗效上有其局限性，尤其是对晚期黑色素瘤。本发明的化合物也可抑制涉及B-Raf激酶的细胞过程，为人类癌症如黑色素瘤的治疗提供了新的治疗机会。
认为某些异常增殖性病症与Raf的表达相关，并因此认为其可响应于抑制Raf的表达。在转化和细胞异常增殖过程中也涉及Raf蛋白的异常高水平表达。认为这些异常增殖性情况也响应于抑制Raf的表达。例如，认为c-Raf蛋白在细胞异常增殖中起作用，因为据报道所有肺癌细胞系的60％中有异常高水平的c-Raf mRNA和蛋白的表达。异常增殖性病症的实例还有过度增殖性障碍例如癌症、肿瘤、过度增生、肺纤维化、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管内平滑肌细胞增殖，如血管成型术后的狭窄或再狭窄。例如，以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎性障碍如组织移植排斥、内毒性休克和肾小球肾炎也涉及包括Raf的细胞信号转导通路。
本发明的化合物也可抑制涉及c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf可被在众多的人类癌症中有突变的Ras致癌基因激活。所以c-Raf激酶活化的抑制可提供防止由Ras介导的瘤生长的方法[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)是FGF受体酪氨酸激酶家族的成员。在74％的表浅膀胱癌(占所有膀胱癌的38-46％)、5％的***和约10％的具有t(4；14)(p16.3；q32.3)染色体易位的多发性骨髓瘤患者中发现了FGFR3的突变活化。在约15％的多发性骨髓瘤患者中发现的t(4；14)染色体易位可致浆细胞中FGFR3表达提高。当在造血细胞中表达时，FGFR3的活性突变体和野生型是致瘤的。所以，FGFR3的抑制剂如本发明的化合物可为膀胱癌和其它肿瘤如t(4；14)多发性骨髓瘤提供新的和有效的治疗方法。
还已发现FGFR3对骨生长有负调节作用并抑制软骨细胞增殖。致死性发育不良由成纤维细胞生长因子受体3的不同突变引起，其中的一种突变型TDII FGFR3具有组成性酪氨酸激酶活性，其活化转录因子Stat1，导致细胞周期抑制剂的表达、生长停止和异常骨发育(Su等，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3也经常在多发性骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性抑制剂可用于治疗由T-细胞介导的炎性或自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II关节炎、多发性硬化(MS)、***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、斯耶格伦病、甲状腺疾病、结节病、自身免疫色素层炎、炎性肠病(克隆病和溃疡性结肠炎)、乳糜泻和重症肌无力。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、对基因毒性应激的细胞应答及通过整联蛋白信号对细胞环境信息的传递。作为整合各种细胞外和细胞内来源的信号与影响有关细胞周期和细胞凋亡的决定的细胞组件，Abl蛋白似乎起着一个复合的作用。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物，例如具有失调的酪氨酸激酶活性的嵌合融合(癌基因蛋白质)Bcr-Abl或v-Abl。Bcr-Abl在95％的慢性髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病的发病机制中起重要作用。
本发明的化合物可抑制Abl激酶，例如v-Abl激酶。本发明的化合物也可抑制野生型Bcr-Abl激酶和Bcr-Abl激酶的突变体，并因此可适用于Bcr-Abl-阳性的癌症和肿瘤疾病的治疗，如白血病(例如慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)和其它与Bcr-Abl有关的增殖性障碍。本发明的化合物也可对白血病干细胞起作用，并可能用于细胞去除后(例如，骨髓去除)所述细胞在体外的纯化，以及在癌细胞被清除后再次移植这些细胞(例如，纯化的骨髓细胞的再移植)。
Src激酶家族与癌症、免疫***功能障碍和骨重建疾病相关。在哺乳动物中Src家族成员包括下列8种激酶：Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk。有关其一般性综述可参见Thomas和Brugge，Annu.Rev.CellDev.Biol.(1997)13，513；Lawrence和Niu，Pharmacol.Ther.(1998)77，81；Tatosyan和Mizenina，Biochemistry(莫斯科)(2000)65，49；Boschelli等，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。
Lck在T细胞信号转导中起作用。缺乏Lck基因的小鼠胸腺细胞发育能力差。Lck作为T细胞信号转导的正向活化剂的功能表明Lck抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。Molina等，Nature，357，161(1992)。已确定Hck、Fgr和Lyn是骨髓白细胞中整联蛋白信号转导的重要调节剂。Lowell等，J.Leukoc.Diol.，65，313(1999)。所以抑制这些激酶调节剂也用于治疗炎症。Boschelli等，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。
Src家族的成员Lyn在B细胞免疫应答的调节中起作用。Lyn缺损的小鼠表现出B细胞功能的破坏，导致自身免疫和肥大细胞脱颗粒作用缺陷。研究也表明Lyn在多种细胞***中是凋亡的负调节剂。在白血病细胞中，Lyn被组成性激活，并且抑制Lyn的表达可逆转增殖。另外，发现Lyn在结肠和PC细胞中有表达，且在结肠癌细胞系中显性活性的Lyn的过度表达诱导了化学抗性。(Goldenberg-Furmanov等，Cancer Res.64：1058-1066(2004))。
激酶c-Src传导许多受体的致癌基因信号。例如EGFR或HER2/neu在肿瘤中的过度表达导致c-Src组成性激活，Src是恶性细胞特有的而正常细胞缺乏的。另一方面，c-Src表达缺陷的小鼠表现出骨硬化表型，表明c-Src在破骨细胞功能中起关键作用且可能与相关的障碍有关。c-Src酪氨酸激酶(CSK)影响癌细胞、特别是结肠癌细胞的转移可能性。
c-Kit与PDGF受体和CSF-1受体(c-Fms)基本上同源。通过对多种红细胞系和骨髓细胞系的研究表明在分化早期有c-Kit基因的表达(Andre等，Oncogene 4(1989)，1047-1049)。某些肿瘤如胶质母细胞瘤细胞也显示c-Kit基因的显著表达。
含激酶***域受体(下文中称作“KDR”)[WO 92/14748；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：9026(1991)；Biochem.Biophys.Res.Comm.，187：1579(1992)；WO 94/11499]和Fms样酪氨酸激酶(下文称作“Flt1”)[Oncogene，5：519(1990)；Science，255：989(1992)]属于受体型酪氨酸激酶家族。据报道VEGF特异性结合于Flt-1和KDR，Kd值分别为20pM和75pM，Flt1和KDR在血管内皮细胞中以特定的方式表达[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：7533(1993)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：8915(1993)]。据报道，在多种疾病中对Flt-1而言，与正常组织的血管内皮细胞相比，在人类成胶质细胞瘤组织的肿瘤血管内皮细胞[Nature，359：845(1992)]和人类消化器官癌组织的肿瘤血管内皮细胞[Cancer Research，53：4727(1993)]中Flt-1mRNA的表达增加了。另外，据报道通过原位杂交在类风湿性关节炎患者关节的血管内皮细胞中观察到有Flt-1 mRNA的表达[J.ExperimentalMedicine，180：341(1994)]。研究也表明Flt-1在肿瘤血管生成中起重要作用。
Flt3是III型受体酪氨酸激酶家族(RTK)的成员。Flt3(Fms样酪氨酸激酶)也被称为Flk-2(胎肝激酶2)。在包括急性髓性白血病(AML)、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)在内的成人和儿童白血病中都报道了Flt3基因的异常表达。在约25％的AML中，白血病细胞在细胞表面表达了自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的组成性活性形式。p-FLT3的活性使得白血病细胞具有生长和存活的优势。p-FLT3激酶活性的抑制诱导白血病细胞的凋亡(程序性细胞死亡)。
乳腺肿瘤激酶(Brk)是在大多数乳腺癌中存在的过度表达的可溶蛋白-酪氨酸激酶且也存在于正常的皮肤和肠上皮细胞中，但是在正常的乳腺上皮细胞中不存在。(Zhang等，J Biol.Chem.280：1982-1991(2005))。
詹纳斯激酶(JAK)是一个包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2在内的酪氨酸激酶家族。JAK在细胞因子信号转导中起重要的作用。JAK家族的激酶的下游底物包括信号转导及转录激活(STAT)蛋白。JAK/STAT信号转导涉及介导许多异常免疫应答如***反应、哮喘、自身免疫疾病如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，也涉及实体肿瘤和恶性血液病如白血病和淋巴瘤。
血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成中的一个重要因子。VEGF可以促进和维持肿瘤血管***的构建，且可以直接促进肿瘤生长。VEGF可以诱导血管内皮细胞(VEC)和肿瘤细胞(TC)的有丝***发生和趋化性。几乎所有类型的TC和肿瘤VEC都可以分泌VEGF，但VEGF在正常组织中的表达非常低。在四个VEGF受体中，KDR是主要受体并使VEGF的功能得到发挥。KDR在TC和肿瘤VEC中高度表达而在正常组织中表达低。(Ren等，World J.Gastroentrol.8：596-601(2002))。
促***原激活蛋白激酶(MAPK)是保守的信号转导通路成员，其可响应于多种细胞外信号而激活转录因子、翻译因子和其它的靶分子。通过促***原激活蛋白激酶激酶(MKK)磷酸化具有Thr-X-Tyr序列的双磷酸化的模体来活化MAPK。高等真核生物中，MAPK信号转导的生理学上的作用与细胞事件例如增殖、肿瘤发生、发育和分化相关。因此，调节经由这些通路(特别是经由MKK4和MKK6)的信号转导的能力可使与MAPK信号转导相关的人类疾病如炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的治疗和预防性治疗取得进展。
各自由不同的基因编码的p38MAPK的多种形式(α、β、γ、δ)是构成与对包括渗透性应激、紫外光和细胞因子介导的事件在内的多种刺激的细胞应答相关的激酶级联***的成员。认为p38的这四种异构体可调节细胞内信号转导的不同方面。它的活化是导致促炎细胞因子如TNFα合成与产生的信号转导事件级联的一部分。p38通过磷酸化包括其它激酶和转录因子的下游底物起作用。已证明抑制p38激酶的活性剂可阻断包括但不限于TNFα、IL-6、IL-8和IL-1的细胞因子的产生。体外研究中已证明在脂多糖(LPS)刺激下，外周血单核细胞(PBMC)表达和分泌促炎细胞因子。当用LPS刺激之前用p38抑制剂预处理PBMC时，p38抑制剂可有效地阻断该效应。p38抑制剂在动物模型的炎性疾病中是有效的。许多疾病状态的有害作用都是由促炎细胞因子的过量生成引起的。p38抑制剂调节这种过量生成的能力使它们可用作疾病调节剂。
已证实阻断p38的功能的分子对抑制骨质吸收、炎症以及其它基于免疫和炎症的病理状况是有效的。因而，安全并有效的p38抑制剂将提供治疗可通过调节p38信号转导等来调节的令人衰弱的疾病的方法。所以，抑制p38活性的本发明化合物可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、自身免疫性疾病，以及用于治疗其它细胞因子介导的疾病。
PDGF(血小板衍生生长因子)是一个常见的生长因子，在正常生长和病理性细胞增殖中均起重要作用，如在癌症和血管平滑肌细胞的疾病、例如在动脉粥样硬化和血栓形成中所见的。本发明化合物可抑制PDGF受体(PDGFR)活性，且因此可适用于肿瘤疾病如神经胶质瘤、肉瘤、***肿瘤及结肠、乳腺和卵巢肿瘤的治疗。
本发明化合物不仅可用作抑制肿瘤的物质，例如抑制小细胞肺癌，还可用作治疗非恶性增殖性疾病的物质，如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维化。本发明化合物也可用于保护干细胞，例如对抗化学治疗药如5-氟脲嘧啶的血毒性作用，及用于治疗哮喘。本发明化合物尤其可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制有响应的疾病。
本发明化合物在治疗由于移植、例如同种异体移植引起的疾病中可显示有益的效果，尤其在组织排斥反应中，如闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体肺移植的慢性排斥反应。与没有OB的患者不同，在那些患有OB的患者的支气管肺泡灌洗液中PDGF浓度通常升高。
本发明化合物也可对与血管平滑肌细胞迁移和增殖(在此PDGF和PDGFR通常也起作用)、例如再狭窄和动脉粥样硬化有关的疾病有效。这些对血管平滑肌细胞在体外和体内增殖或迁移的作用及其结果可通过施用本发明化合物证实，也可通过研究它对体内机械性损伤后血管内膜变厚的作用来证实。
蛋白激酶C(PKC)在与致癌作用、肿瘤细胞转移和细胞凋亡有关的过程中起作用。PKCα与许多种类的癌症相关，并且先前证实其在四种抗***耐药的乳腺癌细胞系中的三种中过度表达。(Frankel等，Breast CancerRes Treat.2006 Oct.24(ePub))。
应激激活蛋白激酶(SAPK)是代表引起c-Jun转录因子活化和由c-Jun调节的基因表达的信号转导通路中倒数第二步的蛋白激酶家族。特别是，c-Jun涉及编码蛋白的基因的转录，而该蛋白与由基因毒性损伤而导致损伤的DNA的修复有关。因此，抑制SAPK活性的活性剂在细胞中可阻止DNA的修复，并可提高细胞对诱导DNA损伤或抑制DNA合成和诱导细胞凋亡或抑制细胞增殖的活性剂的敏感度。
包含SNF1LK基因座的区域(也称为SIK)与经常在唐氏综合征患者中发现的先天性心脏缺陷有关。Snf1lk也在受精后9.5天时开始在体节的骨骼肌祖细胞中表达，表明snf1lk在肌肉生长和/或分化的最早期的更广泛的作用(Genomics 83：1105-15(2004))。
Syk是在肥大细胞脱颗粒作用和嗜酸性粒细胞活化中起重要作用的酪氨酸激酶。因此，Syk激酶与多种***反应性疾病、特别是哮喘相关。已证实Syk经由N-末端SH2结构域与FcεR1受体的磷酸化的γ-链结合，且对于下游信号转导是重要的。
在腺病毒感染或注射Tie-2(Tek)胞外域期间在乳腺肿瘤和黑素瘤异体移植模型中显示了肿瘤生长和血管生成抑制以及肺转移降低。Lin等，J.Clin.Invest.100，8：2072-2078(1997)和P.Lin，PNAS 95，8829-8834，(1998)。Tie2抑制剂可用于新血管形成不恰当地发生的状况(即在糖尿病视网膜病变、慢性炎症、银屑病、卡波西肉瘤、由于黄斑变性引起的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿型血管瘤和癌症)。
据报道包括c-FMS、c-KIT、FLT3、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)和β(PDGFRβ)的III型受体酪氨酸激酶(RTK)与越来越多的恶性肿瘤的发病机制相关。(Blume-Jensen等，Nature 411：355-565(2001)；Scheijin等，Oncogene 21：3314-3333(2002))。
根据上述，本发明进一步提供了在需要这些治疗的个体中预防或治疗上文所描述的任何疾病或障碍的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量(见下文，“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。对于上文任何用法，需要的剂量都应当根据施用的方式、待治疗的具体病症和所需的效果而变化。
施用和药物组合物
一般而言，以治疗有效量经由任何本领域已知的常规和可接受的方式单独施用或与一种或多种治疗剂联合施用本发明化合物。治疗有效量可根据疾病严重性、施用个体的年龄和相对健康程度、所用的化合物的效力和其它因素而有很大不同。一般而言，约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量表明大体上可获得满意的结果。较大的哺乳动物例如人的指定的日剂量范围在约0.5mg至约100mg，例如以至多一天四次的分剂量或延迟释放形式方便地施用。用于口服施用的适合的单位剂型包含约1到50mg的活性成分。
本发明化合物可以作为药物组合物采用任何常规的途径施用，特别是：经肠施用，例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式施用；或胃肠外施用，例如以可注射的溶液或混悬液的形式施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式施用，或以鼻内或栓剂的形式施用。可以以常规方式通过混合、制粒或包衣的方法制备包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分与a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以从脂肪乳剂或混悬液制备。该组合物可以是已灭菌的和/或包含辅料，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、增溶剂、渗透压调节的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可包含其它有治疗价值的物质。用于透皮应用的适合剂型包括有效量的本发明化合物与载体。该载体可包括可吸收的可药用溶剂以帮助药物通过宿主的皮肤。例如，透皮装置可以是包含背衬层、含有该化合物与任选的载体的贮库、任选的速度控制屏障以在延长的一段时间内以可控的和预定的速率向宿主的皮肤递送该化合物以及将该装置固定到皮肤的工具的绷带的形式。也可能使用基质透皮剂型。局部应用到例如皮肤和眼睛的适合剂型优选地是本领域熟知的水溶液剂、软膏剂、霜剂或凝胶剂。这些可能包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂(药物组合物)联合施用。例如，与其它免疫调节或抗炎物质联用会有协同效应，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素、或类似的化合物、皮质类固醇类、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制抗体、尤其是用于白细胞受体的单克隆抗体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体、或其它的免疫调节化合物如CTLA41g联用时。当本发明化合物与其它治疗剂联合施用时，共同施用化合物的剂量应当依据共同应用药物的类型、应用的具体药物、待治疗的病症等而变化。
本发明也提供了药物组合，例如药盒，其包括a)本文所公开的游离形式或可药用盐形式的化合物作为第一种活性剂和b)至少一种联用活性剂。该药盒可包含其施用说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括向单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括未必通过同样的施用途径或同时施用所述活性剂的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”是指由一种以上的活性成分混合或组合得到的且包括活性成分固定和不固定的组合的产品。术语“固定的组合”是指活性成分例如式I化合物和联用活性剂以单一实体或剂型的形式同时施用于患者。术语“不固定的组合”是指活性成分例如式I化合物和联用活性剂作为各单独的实体同时、共同或相继地施用于患者而没有特定的时间限制，其中这种施用可以使患者体内这两种化合物达到治疗有效的水平。后一种还适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在描述的反应中，当在最终产物中需要这些基团时，有可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们参与不需要的反应。可以使用常规的保护基团，且可依据标准操作实现它们的引入和除去，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley and Sons，1991。
其中Y是CH且Z是N的式I化合物可以通过如以下反应流程I中的方法来制备：
反应流程I
Figure A200780033714D00361
其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5和R6如本发明概述中或优选的实施方案中所定义。
式2化合物可以在适合的溶剂(例如，THF)存在下通过式1化合物与NaSMe反应制备。式3化合物可以在适合的溶剂(例如，DMSO、DMF等)存在下使用适当的碱(例如，氢化钠(NaH))通过式2化合物和丙二酸二甲酯反应来制备。
式4化合物可以在适合的溶剂(例如，MeOH)中用催化剂量的碱(例如，NaOMe)通过将式3化合物脱羧来制备，该反应用至多4小时就可以完成。使用适合的烯胺形成试剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)可以将式4化合物转化为式5化合物，该反应用至多24小时可以完成。得到的烯胺5与适合的脒反应得到式6化合物。式7化合物可以在碱(例如，三乙胺)存在下通过式6化合物与适当的氯化试剂(例如，POCl3等)反应来制备。该反应可在适合的溶剂(例如，CH3CN)中发生并需要至多24小时来完成。式8化合物可以通过将式7化合物与适当的苯胺(例如，2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺)反应用两种方法制备。对于空间位阻且反应性较弱的苯胺，该反应在适合的催化剂(例如，Pd(II)盐等)、适合的配体(例如，DPEphos等)和适合的溶剂(例如，1，4-二噁烷等)存在下在温度范围约80至约150℃下进行，且需要至多约20小时可以完成。对于式7与更高反应性或较小位阻的苯胺类的缩合，该反应是在具有或没有酸(例如，TsOH、HOAc、HCl等)时在适合的溶剂(例如，醇、DMSO、DMF等)中进行的。使用适合的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸(mCPBA)等)进一步氧化式8化合物可得到式9化合物，该反应需要至多6小时可以完成。式10化合物可以通过式9化合物与适当的胺或苯胺反应来制备。该反应在温度范围100-150℃下进行且需要至多10小时可完成。烷基胺置换反应的条件包括将式9化合物与5-10当量的胺在适合的溶剂(例如DMSO、DMF等)中加热。
式11化合物可以在100-150℃下在适合的溶剂(例如，异丙醇等)中用NH3将式9化合物氨基化来制备，该反应需要至多20小时可以完成。式12化合物可以通过式11化合物与适当的溴化物(例如，4-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉)反应来制备。该反应在温度范围为约80至约150℃下在适合的催化剂(例如Pd(II)盐等)、适合的配体(例如，DPEphos、Xantphos等)和适合的溶剂(例如，1，4-二噁烷等)存在下进行，需要至多约20小时可以完成。
式13化合物可在适合的溶剂(例如，THF等)、适合的活性化学中间体(例如，氯甲酸苯酯等)和适合的碱(例如，吡啶等)存在下通过式11化合物的反应来合成。该反应在温度范围约0℃至约40℃下进行且需要至多约2小时可以完成。在温度范围约0℃至约40℃下，将得到的氨基甲酸酯与适当的胺(例如，4-(2-氨基乙基)吗啉)进一步反应，需要至多约24小时可以完成。
其中Z是CH且Y是N的式I化合物可通过以下反应流程II中的方法进行制备：
流程II
Figure A200780033714D00381
其中R1、R2、R3、R4a、R4b和R6如本发明概述中或式I化合物的优选实施方案所定义。
式33化合物到式34化合物的反应可依据流程I中关于化合物1和2所描述的来进行。式35化合物可以在氢碘酸(或适合的前体化合物)存在下、在适当的溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷)中、适当的温度(例如0至40℃)下制备。然后在格氏试剂(例如异丙基-MgCl络合物)存在下，随后加入适用于引入三烷基化的Sn-取代基的试剂(例如，三烷基化锡卤化物，例如SnBu3Cl)、例如在适当的溶剂(例如THF)中，优选地在较低温度(例如-90至0℃)下可将式35化合物转化为式36化合物。然后在Stille偶联条件下用适当的催化剂(例如三苯基膦)在醋酸钯(II)存在下、在适当的溶剂(例如醚，如二噁烷)中、在50至140℃的升高的温度下可将式36化合物转化为式37化合物。在与上文所述的化合物7转化为化合物8的反应类似的条件下，通过将式37化合物与带有取代于可由式I推导出的位置的R1、R2、R3和R4b取代基的苯胺偶联可得到式38化合物。式39化合物与上文所述的化合物8的氧化类似地可通过氧化式38化合物来得到。通过与相应的胺或苯胺R5R6NH反应，式39化合物可直接转化为式41化合物，例如如上文所描述的化合物9到10的转化，或先在适当的溶剂(例如醇，如丙醇)中与氨反应得到式40的氨基化合物，然后例如，在上文所描述的化合物11至12的转化条件下反应，或如上文所描述的化合物11至化合物13的转化来进行酰化。
如果没有其它的说明，式I化合物也可以用类似于实施例中所描述的方法以及原料来制备。原料商购可得，可依据本领域已知的方法获得和/或通过或类似于实施例中所描述的方法获得。
合成式I化合物的详细的实例可见下文实施例。
制备本发明化合物的另外的方法
通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机酸反应可制备本发明的化合物的可药用酸加成盐。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过游离酸形式的化合物与可药用的无机或有机碱反应来制备。
或者，盐形式的本发明化合物可以使用原料或中间体的盐来制备。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可以分别地从相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如通过用适合的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理酸加成盐形式的本发明化合物可以转化为相应的游离碱。通过用适合的酸(例如，盐酸等)处理碱加成盐形式的本发明化合物可以转化为相应的游离酸。
非氧化形式的本发明化合物可由本发明化合物的N-氧化物在0至80℃下在适合的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理制备。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，进一步详述可见Saulnier等，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，4卷，1985页)。例如，适合的前药可以通过未衍生化的本发明化合物与适合的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基氨基碳酰氯、碳酸对硝基苯酯等)反应来制备。
本发明化合物被保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。用于引入保护基团及去除它们的技术的详细描述可以参见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第三版，John Wileyand Sons，Inc.，1999。
本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)可以在本发明的方法中方便地制备或形成。本发明化合物的水合物可以通过从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备，采用的有机溶剂例如，二噁英、四氢呋喃或甲醇。
可以通过将化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构的化合物，分离非对映异构体并回收光学纯对映体来制备本发明化合物的单独立体异构体。尽管对映体拆分可使用本发明化合物的共价非对映异构的衍生物来进行，但是优选可解离的复合物(例如结晶的非对映异构的盐)。非对映异构体有不同物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)且利用这些不同可容易地分离。非对映异构体可通过色谱法，或优选地基于溶解度的不同通过分离/拆分技术分离。然后通过任何不会导致外消旋的实用的方法回收光学纯对映体和拆分剂。用于从该化合物外消旋混合物拆分出其立体异构体的技术的更详细的描述可参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates andResolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)反应流程I所述的方法；并且
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化的形式；
(f)任选地从本发明化合物的异构体的混合物中拆分出其单个异构体；
(g)任选地将本发明的未衍生化的化合物转化为可药用的前药衍生物；并且
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
在文中当没有具体描述原料的制备时，这些化合物是已知的或可通过与本领域已知的方法类似的方法来制备或按照下文实施例中所公开的方法制备。
本领域技术人员应理解的是以上转化仅是用于制备本发明化合物的方法中的代表，并且可类似地使用其他公知的方法。
实施例
非限制性地通过以下这些阐述本发明式I化合物制备的实施例来进一步举例说明本发明。
在实施例中以及说明书的其余部分中，使用以下缩写：
Bu              丁基
DCM             二氯甲烷
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲亚砜
DPEPhos         双(2-二苯基膦)苯醚
Et              基
mCPBA           间氯过苯甲酸
Me              甲基
Ph              苯基
Pr              丙基
iPr             异丙基
iPrOH           异丙醇
TEA             三乙胺
THF             四氢呋喃
Xantphos        4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
实施例1
N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联 嘧啶-6，4′-二胺的合成
流程1
Figure A200780033714D00431
将4，6-二氯-嘧啶1(20.93g，140mmol)、甲硫醇钠(10.34g，147mmol)在THF(100mL)中的混合液在室温下搅拌过夜。将反应混合液浓缩并在乙酸乙酯和盐水之间分配残余物。分离有机相并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过从己烷(60mL)中重结晶来纯化粗产物，得到4-氯-6-甲硫基-嘧啶。浓缩母液并通过硅胶快速色谱(用0％至10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化残余物，得到4-氯-6-甲硫基-嘧啶，其中含有少量很容易在下个步骤除去的副产物4，6-二甲硫基-嘧啶。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 8.72(s，1H)，7.21(s，1H)，2.58(s，3H)。
Figure A200780033714D00441
在23℃(如需要用冰水冷却)向NaH(1.98g，50mmoL，60％的油分散液)的DMSO(20mL)悬浮液中加入丙二酸二甲酯(5.67mL，50mmol)。在氢气停止产生后，加入4-氯-6-甲硫基-嘧啶2(3.22g，20mmol)。进一步在80℃加热反应物5小时。然后将反应混合液冷却至室温，并用饱和的NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3 x 60mL)萃取有机物。用盐水(2x)洗涤合并的有机相并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。加入50mL的己烷至残余物中并在60℃加热半小时然后冷却至室温。滤出固体并用己烷洗涤得到2-(6-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙二酸二甲酯。(如需要，己烷的洗涤液可被浓缩并用硅胶快速色谱(用0％至40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化得到另外的产物)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)化合物A δ 8.92(s，1H)，7.53(s，1H)，5.20(s，1H)3.70(s，6H)，2.56(s，3H)；化合物B(A的互变异构体，其结构是暂时指定的)8.37(s，1H)，7.34(s，1H)，3.66(s，6H)，2.48(s，3H)。
Figure A200780033714D00442
将2-(6-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙二酸二甲酯3(3.35g，13mmol)和甲醇钠(0.300ml25％w/v溶液，1.30mmoL，0.1当量)在MeOH(100ml)中的混合液在60℃加热3小时。将反应混合液冷却至室温，用1N HCl溶液(1.30mL)中和并浓缩。用乙酸乙酯萃取残余物。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶快速色谱(用0％至50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物得到黄色油状的(6-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯。1H NMR400MHz(CDCl3)δ 8.86(s，1H)，7.18(s，1H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，2.55(s，3H)。
Figure A200780033714D00451
将(6-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯4(4.83g，24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35mL，263mmol)的混合液在110℃加热过夜。将反应混合液冷却至室温并浓缩，未经进一步纯化用于下一步反应。
将粗产物5(1.36g)和醋酸甲脒(2.79g，26.8mmoL，5.0当量)在2-甲氧基乙醇(20ml)中的混合液在110℃在密封管中加热24小时。将反应混合液冷却至室温，浓缩并滤出固体并用水洗涤，干燥后得到6-甲硫基-[4，5′]联嘧啶-4′-醇，为棕色固体。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ 8.98(s，1H)，8.96(s，1H)，8.48(s，1H)，8.39(s，1H)，2.57(s，3H)。
Figure A200780033714D00453
将POCl3(1.51mL，16.2mmoL，3.0当量)缓慢加入6-甲硫基-[4，5′]联嘧啶-4′-醇6(1.20g，5.44mmol)和三乙胺(0.76mL，5.44mmoL，1.0当量)在乙腈(30ml)中的悬浮液中。在85℃加热2小时，将反应混合液冷却至室温，倒入冰水中，用饱和的NaHCO3溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶快速色谱(用0％至40％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物得到4′-氯-6-甲硫基-[4，5′]联嘧啶，为白色固体。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ 9.19(s，1H)，9.12(d，1H，J＝1.2Hz)，9.07(s，1H)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)，2.62(s，3H)。
Figure A200780033714D00461
将氯代嘧啶并嘧啶7(10.00g，41.9mmol)、2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺(10.70g，48.2mmol)、DPEphos(4.52g，8.39mmol)、乙酸钯(II)(940mg，4.19mmol)和碳酸铯(27.36g，84.0mmol)在二噁烷(150mL)中的悬浮液脱气，密封在压力管中。在150℃下搅拌1.5小时后，冷却反应混合液并用5％的二乙基二硫代氨基甲酸钠盐溶液(200mL)和水(100mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，通过过滤收集棕色固体，并用水洗涤。研磨粗产物，通过相继地在热或冷的甲醇(3x100mL)中搅拌/过滤以除去多余的苯胺，在CH2Cl2(100mL)中搅拌/过滤以除去配体。得到棕色固体状的产物。通过将来自研磨过程的滤液进一步经色谱纯化可得到更多的产物。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ 11.22(s，1H)，9.17(s，1H)，9.06(s，1H)，8.53(s，1H)，8.18(s，1H)，6.94(s，1H)，3.96(s，6H)，2.64(s，3H)；MS m/z 424.0(M+1)。
Figure A200780033714D00462
将mCPBA(1.766g，7.88mmol)在0℃在3分钟内分批加入到硫化物8(3.346g，7.88mmol)在CH2Cl2(250mL)中的悬浮液中。在0℃搅拌1.5小时后，再加入mCPBA(0.34g，1.5mmol)并进一步搅拌3.5小时。再加入mCPBA(0.17g，0.76mmol)并再搅拌1小时。然后用5％ Na2S2O3(60mL)和饱和的NaHCO3(40mL)淬灭反应。分离水相并用EtOAc(2x100mL)萃取。用盐水(40mL)洗涤有机物，经Na2SO4干燥，并蒸发得到黄色的固体。在EtOAc(约30mL)中搅拌该固体30分钟并通过过滤收集：MS m/z 440.0(M+1)。
Figure A200780033714D00471
将亚砜9(3.01g，7.27mmol)悬浮于密封管中的氨/2-丙醇溶液(2M，30mL)中。在100℃搅拌过夜后，冷却反应物至室温。过滤收集淡棕色固体，用***洗涤，并干燥。在EtOAc(30mL)中将粗产物搅拌30分钟并过滤得到淡棕色固体：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ 11.60(s，1H)，8.82(s，1H)，8.51(s，1H)，8.48(s，1H)，7.21(s，2H)，7.05(s，1H)，6.93(s，1H)，3.96(s，6H)；MS m/z 393.1(M+1)。
Figure A200780033714D00472
将氨基嘧啶并嘧啶10(2.50g，6.36mmol)、4-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉13(2.45g，9.54mmol)、Xantphos(736mg，1.27mmol)、乙酸钯(II)(142mg，0.64mmol)和碳酸铯(4.14g，12.72mmol)在二噁烷(30mL)中的悬浮液脱气，密封在压力管中。在150℃下搅拌1.5小时，冷却反应物并用二乙基二硫代氨基甲酸钠盐溶液(30mL)和水(30mL)淬灭。过滤收集棕色固体，用水洗涤，并干燥。通过相继地在***(300mL)和CH2Cl2中搅拌/过滤研磨粗产物。收集淡棕色的固体并通过快速色谱纯化(SiO2，含1％ NH3的CH3OH/EtOAc，从0至10％洗脱)除去棕色得到白色粉末：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ 11.30(s，1H)，10.47(s，1H)，8.87(s，2H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(s，2H)，6.95(s，1H)，3.97(s，6H)，3.59(m，4H)，3.46(s，2H)，2.37(s，4H)；MS m/z 569.1(M+1)。
流程2
Figure A200780033714D00481
将AIBN(0.477g，2.9mmol)加入到2-溴-5-甲基-吡啶11(5.00g，29mmol)和NBS(5.162g，29mmol)在CCl4(40mL)中的悬浮液中。在75℃搅拌反应5小时并过滤。用CCl4洗涤滤饼，并蒸发滤液得到淡黄色残余物。
将粗产物溶入无水THF(40mL)。加入DIEA(5.03mL，29mmol)，然后加入吗啉(3.0mL，34.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，在饱和NaHCO3(30mL)和EtOAc(100mL)之间分配该反应物并分离。用盐水洗涤EtOAc层，干燥并蒸发。通过快速柱色谱(SiO2，含1％ NH3的CH3OH/CH2Cl2，从0至10％洗脱)纯化粗产物得到淡褐色的固体：1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ 8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.57(t，J＝4.8Hz，4H)，3.48(s，2H)，2.35(t，J＝4.4Hz，4H)；MS m/z 257.1(M+1)。
流程3
Figure A200780033714D00491
N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(1)
Figure A200780033714D00492
将Ac2O(14mL)在室温下缓慢加入到3，5-二甲氧基-苯胺(22.0g，143.6mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，在室温下搅拌着加入己烷(50mL)。过滤得到的固体并用己烷(50mL)洗涤得到白色固体状的目标产物14。
N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A200780033714D00493
将硫酰氯(8.23mL，101.53mmol)缓慢加入到在0℃冷却的N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺14(10.0g，51.22mmol)在MeCN(150mL)中的悬浮液中。搅拌30分钟后，加热溶液到室温并搅拌过夜。在真空下除去溶剂(MeCN)后，加入NaHCO3(饱和的，200mL)和乙酸乙酯(250mL)并搅拌30分钟。过滤上面的混合液得到白色固体，用水洗涤并干燥得到产物15：(Rf＝0.3:己烷/乙酸乙酯，1:1)：MS m/z 264.00(M+1)。其余的三个副产物留在溶液相中。
2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯胺(16)
Figure A200780033714D00501
将KOH(20g)加入到N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺15(6.50g，24.61mmol)在EtOH(80mL)和水(30mL)的混合物中的悬浮液中，并在80℃搅拌两天。在真空下除去溶剂(EtOH)，加入水(～15mL)，过滤收集白色固体并用水洗涤，干燥得到终产物16：1H NMR 600MHz(CDCl3)δ 6.03(s，1H)，4.55(s，2H)，3.88(s，6H)；MS m/z 222.00(M+1)。
流程4
Figure A200780033714D00502
2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯胺22的制备：
步骤A：将3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯17(27.6g，0.14mol)在70mL的乙腈中的溶液冷却至0℃。在保持温度接近0℃时在氮气氛下加入Selectfluor(75.0g，0.21mol)在1.3L乙腈中的悬浮液。将反应加热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂并加入200mL的饱和碳酸钠溶液。用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(用己烷至己烷/***(30/1；10/1；7/1；4/1)梯度洗脱)分离混合物粗品得到2-氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(18)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 6.91-6.89(m，1H)，6.71-6.68(m，1H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)；MS m/z 215.0(M+1)和2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(19)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.73(t，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，6H)；MS m/z 233.0(M+1)。
步骤B：将2-氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(8.3g，38.7mmol)在330mL乙腈中的溶液冷却至0℃。在氮气氛下滴加SO2Cl2(5.2g，38.7mmol)。将反应混合液缓慢地加热至室温。1小时后，反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(用己烷/***(20:1至10:1和5:1)梯度洗脱)分离混合物粗品得到2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(20)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 6.64(d，1H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)；MS m/z 249.0(M+1)。
步骤C：将2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(7.9g，31.9mmol)和氢氧化钠(3.2g，79.6mmol)在96mL无水乙醇中的悬浮液回流24小时。在真空下浓缩乙醇并将固体残余物溶入水中并用***萃取两次。用浓HCl酸化水层并滤出白色沉淀，用冷水洗涤并在真空中干燥得到2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸(21)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 6.61(d，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)；MS m/z 235.0(M+1)。
步骤D：将2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸(2.5g，10.7mmol)和三乙胺(1.29g，12.8mmol)在60mL叔丁醇中的悬浮液搅拌5分钟。将二苯基磷酰基叠氮化物(3.52g，12.8mmol)加入到反应混合液中。将反应物加热到82℃并保持此温度过夜。在真空中浓缩反应溶液并将残余物溶于CH2Cl2(25mL)中。在0℃将TFA(5mL)加入到上面的溶液中并在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂。然后，加入乙酸乙酯(40mL)并用饱和碳酸钾溶液洗涤得到的溶液两次，干燥，过滤并浓缩。用柱色谱(用己烷至己烷/***(100至65/35)梯度洗脱)纯化粗产物得到固体状的产物22。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 6.03(d，1H)，4.15(bs，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)；MSm/z 206.0(M+1)。
流程5
Figure A200780033714D00521
2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯胺24的制备：
步骤A：以化合物19(1.35g，5.82mmol)为原料，使用与步骤C(流程4)相同的方法，得到固体状的2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯甲酸(23)(1.21g，95.3％)。
步骤B：以化合物23(0.6g，2.75mmol)为原料，使用与步骤D(流程4)相同的方法，得到固体状的2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯胺(24)。
流程6
N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺的制备：
步骤A：将2-甲酰基-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯25(10.0g，44.6mol)在250mL乙酸乙酯中的溶液在Pd/C(4.5g，10％)存在下在气囊压力下进行氢化。搅拌混合液过夜后，滤出催化剂。除去溶剂得到粗产物26。
步骤B：将2-甲基-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯26(6.0g，28.54mmol)的粗品在60mL乙腈中的溶液按照流程4的步骤B进行相同的反应。用硅胶柱色谱分离反应混合物得到2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯27。
步骤C：将2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯27(3.6g，17.75mmol)按照流程4的步骤C进行相同的反应得到2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯甲酸28。
步骤D：将2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯甲酸28(3.1g，13.47mmol)按照流程4的步骤D进行相同的反应得到2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯胺29。
步骤E：将氯代嘧啶并嘧啶7(2.38g，9.92mmol)和2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯胺29(2.0g，9.92mmol)在2-丙醇(250mL)中的溶液在85℃加热14小时。在混合液冷却至室温后，过滤收集该盐。将固体悬浮于乙酸乙酯中并用饱和的NaHCO3中和，得到(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-(6-甲硫基-[4，5′]联嘧啶-4′-基)-胺30的纯产物。
步骤F：将化合物30(0.8g，1.98mmol)按照流程1中制备化合物8的步骤进行相同的反应得到(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-(6-甲基亚磺酰基-[4，5′]联嘧啶-4′-基)-胺31。
步骤G：将化合物31(0.6g，1.43mmol)按照流程1中制备化合物9的步骤进行相同的反应得到N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺32。
步骤H：将化合物32按照流程1中制备化合物10的步骤进行相同的反应得到作为最终产物的N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺。
通过重复上述实施例中所描述的方法，使用适当的原料，可得到下列如表1中所鉴定的式I化合物。
表1
Figure A200780033714D00551
Figure A200780033714D00561
Figure A200780033714D00571
Figure A200780033714D00591
Figure A200780033714D00601
Figure A200780033714D00611
Figure A200780033714D00621
Figure A200780033714D00631
Figure A200780033714D00641
Figure A200780033714D00661
Figure A200780033714D00671
Figure A200780033714D00681
Figure A200780033714D00691
Figure A200780033714D00701
Figure A200780033714D00711
实施例94：{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺的合成
该合成依据流程7和随后的说明中所描述的方法进行：
流程7：
Figure A200780033714D00721
在以下详细描述的内容中，化合物的编号与流程7中所给出相对应：
4-氯-6-甲硫基-嘧啶(流程7中的34)
在室温下搅拌4，6-二氯-嘧啶1(20.93g，140mmol)和甲硫醇钠(10.34g，147mmol)在THF(100mL)中的混合液。反应过夜后，浓缩反应混合液。在乙酸乙酯和盐水之间分配残余物。分离出有机层并用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。通过在己烷(60mL)中重结晶将粗产物纯化，得到4-氯-6-甲硫基-嘧啶。浓缩母液并通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯的己烷溶液从0％至10％洗脱)纯化残余物，得到4-氯-6-甲硫基-嘧啶，其中含有少量的可在下个步骤容易除去的副产物4，6-二甲硫基-嘧啶。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.21(s，1H)，2.58(s，3H)。
4-碘-6-甲硫基-嘧啶(35)
在室温下搅拌4-氯-6-甲硫基-嘧啶34(0.54g，3.36mmol)和57％的氢碘酸(2.50mL，18.95mmol)在DCM(3mL)中的混合物。5小时后，过滤收集固体并用DCM洗涤。将滤饼溶入水(10mL)中并用饱和的NaHCO3溶液碱化至pH＝8。用DCM(2 x 50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并浓缩得到所需产物(35)：4-碘-6-甲硫基-嘧啶。
4-甲硫基-6-三丁基锡-嘧啶(36)
在-78℃将iPrMgCl的溶液(2M的THF溶液，5mL，10mmol)缓慢加入4-碘-6-甲硫基-嘧啶35(2.53g，10mol)在THF(50mL)中的溶液。十分钟后，加入Bu3SnCl(2.75mL，10mmol)。反应过夜后，浓缩反应混合液。用硅胶快速色谱(用乙酸乙酯的己烷溶液从0％至10％洗脱)纯化粗产物，得到4-甲硫基-6-三丁基锡-嘧啶(36)。
4-(3-氯-吡嗪-2-基)-6-甲硫基-嘧啶(37)
将4-甲硫基-6-三丁基锡-嘧啶(4)(1.80g，4.33mmol)、2，3-二氯-吡嗪(1.94g，13mmol)、PPh3(0.907g，3.46mmol)和乙酸钯(II)(194mg，0.866mmol)在二噁烷(15mL)中的混合液脱气并密封在压力管中。在120℃搅拌16小时后，蒸发反应混合液并用硅胶快速色谱(用乙酸乙酯的己烷溶液从10％至30％洗脱)纯化，得到所需产物4-(3-氯-吡嗪-2-基)-6-甲硫基-嘧啶(37)。
(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-[3-(6-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡嗪-2-基]-胺(38)
将4-(3-氯-吡嗪-2-基)-6-甲硫基-嘧啶(37)(200mg，0.838mmol)、2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺(280mg，1.26mmol)、DPEphos(90mg，0.167mmol)、乙酸钯(II)(19mg，0.085mmol)和碳酸铯(546mg，1.68mmol)在二噁烷(8mL)中的悬浮液脱气。用Ar净化后，用盖将管密封，并在150℃在Smith Synthesizer中照射30分钟。蒸发反应混合液并通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯的己烷溶液从10％至30％洗脱)纯化，得到所需产物(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-[3-(6-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡嗪-2-基]-胺(38)。
(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-[3-(6-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-吡嗪-2-基]-胺(39)
在0℃将mCPBA(250mg，1.02mmol)在3分钟内分批加入到(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-[3-(6-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡嗪-2-基]-胺(6)(308mg，0.725mmol)在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液中。在0℃搅拌1.5小时后，用5％ Na2S2O3(10mL)和饱和的NaHCO3(5mL)淬灭反应。分离水相并用EtOAc(2 x 40mL)萃取。用盐水(40mL)洗涤有机物，经MgSO4干燥，并蒸发得到黄色的固体。该粗产物(39)未经进一步纯化地用于下步反应。
6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基胺(40)
将(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-[3-(6-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-吡嗪-2-基]-胺7(200mg，0.414mmol)悬浮于密封管中的氨/2-丙醇溶液(2M，3mL，6mmol)中。在100℃搅拌过夜后，冷却反应物至室温。过滤收集淡黄色固体，用水和2-丙醇洗涤并干燥，得到所需产物(6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基胺(40)。滤出液可用于进一步纯化来得到另外的产物。
{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺(41)
将(6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基胺(41)(30g，0.076mmol)、4-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉12(29mg，0.114mmol)、Xantphos(10mg，0.0178mmol)、乙酸钯(II)(2mg，0.0089mmol)和碳酸铯(50mg，0.152mmol)在二噁烷(1.5mL)中的悬浮液脱气。用Ar净化后，用盖将管密封，并在150℃在Smith Synthesizer中照射20分钟。用4ml的5％二乙基二硫代氨基甲酸钠盐溶液处理反应混合液。过滤收集固体并用水洗涤，然后干燥。用硅胶快速色谱(用含1％ NH3的CH3OH/EtOAc溶液从0至10％洗脱)纯化粗品，得到所需产物{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺(41)(实施例94)。
用于式I化合物合成中的特定中间体可以依据下文制备：
原料c(流程8)：
Figure A200780033714D00751
4-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉(c)
将AIBN(0.477g，2.9mmol)加入到2-溴-5-甲基-吡啶a(5.00g，29mmol)和NBS(5.162g，29mmol)在CCl4(40mL)中的悬浮液中。在75℃搅拌反应物5小时并过滤。用CCl4洗涤滤饼，蒸发滤液得到淡黄色残余物。
将粗产物溶入无水THF(40mL)。加入DIEA(5.03mL，29mmol)，随后加入吗啉(3.0mL，34.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，在饱和NaHCO3(30mL)和EtOAc(100mL)之间分配该反应物并进行分离。用盐水洗涤得到的EtOAc萃取物，干燥并蒸发。通过快速柱色谱(SiO2，用含1％ NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液从0至10％洗脱)纯化粗产物，得到淡褐色固体状的(c)。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ 8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.57(t，J＝4.8Hz，4H)，3.48(s，2H)，2.35(t，J＝4.4Hz，4H)；MS m/z 257.1(M+1)。
N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(e)
将Ac2O(14mL)在室温下缓慢加入到3，5-二甲氧基-苯胺(d)(22.0g，143.6mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，在室温下搅拌着加入己烷(50mL)。过滤得到的固体并用己烷(50mL)洗涤得到白色固体状的标题产物。
N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(f)
将硫酰氯(8.23mL，101.53mmol)缓慢加入到在0℃冷却的N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(e)(10.0g，51.22mmol)在MeCN(150mL)中的悬浮液中。搅拌30分钟后，加热溶液到室温并搅拌过夜。在真空中除去溶剂(MeCN)后，加入NaHCO3(饱和的，200mL)和乙酸乙酯(250mL)并搅拌30分钟。通过过滤得到的混合液得到白色固体，用水洗涤并干燥得到标题产物f：(己烷/乙酸乙酯，1:1)：MS m/z 264.00(M+1)。其余的三个副产物留在溶液相中。
2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯胺(g)
将KOH(20g)加入到N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(f)(6.50g，24.61mmol)在EtOH(80mL)和水(30mL)中的悬浮液中，并在80℃搅拌该混合物两天。在真空中除去溶剂(EtOH)后，加入水(～15mL)，过滤收集白色固体并用水洗涤，干燥得到终产物g：1H NMR 600MHz(CDCl3)δ 6.03(s，1H)，4.55(s，2H)，3.88(s，6H)；MS m/z 222.00(M+1)。
类似于实施例94可得到下列产物：
表2
Figure A200780033714D00771
Figure A200780033714D00781
Figure A200780033714D00791
Figure A200780033714D00801
试验
将本发明化合物进行试验以测定它们选择性地抑制FGFR3依赖性Ba/F3细胞增殖的能力。另外，将本发明化合物进行试验以测定其抑制一组激酶的能力。
FGFR3(酶试验)
在终体积为10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mMTris-HCl pH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4和50μg/mLBSA)和底物(5μg/mL生物素-聚-EY(Glu、Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)的溶液中，采用纯化的FGFR3(Upstate)进行激酶活性试验。制备两种溶液：将含有FGFR3酶的激酶缓冲液的5μL第一种溶液加入384-型(Perkin-Elmer)，随后加入50nL溶于DMSO的化合物，然后将包含底物(聚-EY)和ATP的激酶缓冲液的5μL第二种溶液加入各孔中。在室温下孵育反应物一小时，加入10μL的HTRF检测混合物使反应停止，该检测混合液含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL与抗-磷酸酪氨酸抗体缀合的穴合物(CIS-US，Inc.)。在室温下孵育一小时以使链霉抗生物素-生物素相互作用，然后在Analyst GT(Molecular Devices，Corp.)上测读随时间衰减的荧光信号。通过线性回归分析各化合物在12个浓度(自50μM到0.28nM的1:3稀释液)的抑制百分比来计算IC50值。在该试验中，本发明化合物的IC50范围为10nM至2μM。
FGFR3(细胞试验)
测试本发明化合物抑制转化的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖(依赖于FGFR3细胞激酶活性)的能力。将Ba/F3-TEL-FGFR3在悬浮液中培养至至多800,000细胞/mL，使用补充有10％的胎牛血清的RPMI 1640作为培养基。将细胞在50μL培养基中以5000细胞/孔加入384-孔板中。在二甲亚砜(DMSO)中溶解并稀释本发明化合物。在DMSO中制备12个1:3系列稀释液以产生范围通常从10mM到0.05μM的浓度梯度。向细胞中加入50nL稀释的化合物并在细胞培养箱中孵育48小时。将可用于监测由增殖细胞产生的还原环境的
Figure A200780033714D00821
(TREK Diagnostic Systems)以10％的终浓度加入细胞中。在37℃的细胞培养箱中再孵育四小时后，在AnalystGT(Molecular Devices Corp.)上定量测定来自还原的
Figure A200780033714D00822
(在530nm激发，在580nm发射)的荧光信号。通过线性回归分析各化合物在12个浓度的抑制百分比来计算IC50值。
B-Raf(酶试验)
可测试本发明化合物抑制b-Raf活性的能力。本试验在具有黑壁和透明底的384-孔MaxiSorp板(NUNC)中进行。在DPBS中稀释底物IκBα(1:750)并在各孔中加入15μL。在4℃将板孵育过夜并使用EMBLA洗板机用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温将板用Superblock(15μL/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并适度干燥。将含有20μM ATP(10μL)的试验缓冲液加入各孔中，随后加入100nl或500nl的化合物。在试验缓冲液中稀释b-Raf(将1μL稀释至25μL)并将10μL稀释的b-Raf加入各孔中(0.4μg/孔)。在室温将板孵育2.5小时。通过用TBST将板洗涤6次来终止激酶反应。在Superblock中稀释磷酸-IκBα(Ser32/36)抗体(1:10,000)并向各孔中加入15μL。在4℃将板孵育过夜并用TBST洗涤6次。在Superblock中稀释AP-缀合的山羊-抗-小鼠IgG(1:1,500)并向各孔中加入15μL。在室温下将板孵育1小时并用TBST洗涤6次。将15μL Attophos AP荧光底物(Promega)加入到各孔中并在室温下将板孵育15分钟。在Acquest或Analyst GT上使用荧光强度程序(在455nm激发，在580nm发射)读板。
B-Raf(细胞试验)
在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)来自人黑素瘤患者且在B-Raf基因上有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK的水平上升。在37℃将近汇合到汇合的A375细胞与化合物在无血清培养基中一起孵育2小时。然后用冷的PBS洗涤细胞1次并用含1％ Triton X100的裂解缓冲液裂解细胞。离心后，取上清液进行SDS-PAGE，然后转移到硝酸纤维素膜上。然后用抗-磷酸-MEK抗体(ser217/221)(细胞信号转导)对膜进行免疫印迹法分析。磷酸化的MEK的总量可通过硝酸纤维素膜上磷酸-MEK带的密度来监测。
细胞Bcr-Abl依赖性增殖的抑制(高通量方法)
鼠细胞系32D造血祖细胞系可用Bcr-Abl cDNA(32D-p210)进行转化。将这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％的胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的32D细胞保持在类似条件下并加入15％ WEHI条件培养基作为IL3源。
将50μL的32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度接种到Greiner384孔微量培养板(黑)中。在各孔中加入50nl的测试化合物(1mM的DMSO储备溶液)(以STI571作为阳性对照)。在37℃、5％ CO2将细胞孵育72小时。将10μL 60％的Alamar Blue溶液(Trek diagnostics)加入各孔中并将细胞再孵育24小时。使用AcquestTM***(MolecularDevices)定量测定荧光强度(在530nm激发，在580nm发射)。
细胞Bcr-Abl依赖性增殖的抑制
将32D-p210细胞以每孔15,000个细胞的密度接种到96孔TC板中。将50μL测试化合物的两倍系列稀释液(Cmax为40μM)加入各孔中(以STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％ CO2条件下孵育48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再孵育5小时。用分光光度法定量测定在570nm处的光密度并通过量效曲线确定IC50值，即50％抑制时所需的化合物浓度。
对细胞周期分布的影响
将32D和32D-p210细胞在5ml培养基中以每孔2.5 x 106个细胞接种于6孔TC板，并加入1或10μM浓度的测试化合物(以STI571作为对照)。在37℃、5％ CO2条件下将细胞孵育24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，于70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙啶(Cf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM***(BDBiosciences)通过流式细胞术定量测定荧光强度。在一些实施方案中，所测试的本发明化合物可对32D-p210细胞显示细胞凋亡的作用，但不诱导32D父本细胞的细胞凋亡。
对细胞Bcr-Abl自磷酸化作用的影响
通过捕获Elisa法使用c-Abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体测定Bcr-Abl的自磷酸化作用。将32D-p210细胞在50μL培养基中以每孔2 x 105个细胞接种于96孔TC板。向各孔中加入50μL测试化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM)(以STI571作为阳性对照)。在37℃、5％ CO2条件下将细胞孵育90分钟。然后在冰上用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的150μL裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mMEGTA和1％ NP-40)将细胞处理1小时。将50μL的细胞裂解产物加入预涂覆抗-Abl特异性抗体并封闭的96孔Optiplate中。在4℃将板孵育4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶缀合的抗-磷酸酪氨酸抗体并将板在4℃孵育过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL的发光底物并用AcquestTM***(Molecular Devices)对发光进行定量测定。在一些实施例中，所测试的本发明化合物可抑制表达Bcr-Abl的细胞的增殖，对细胞Bcr-Abl自磷酸化的抑制呈剂量依赖方式。
对表达突变型Bcr-Abl的细胞增殖的影响
可测试本发明化合物对表达野生型或突变型Bcr-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3细胞的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-Bcr-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述得到的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
FLT3和PDGFRβ
本发明化合物对FLT3和PDGFRβ的细胞活性的影响可依据上文所述用于FGFR3细胞活性的同样的方法使用Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ来进行测定。
可测试本发明化合物抑制转化的Ba/F3-FLT3-ITD或Ba/F3-Tel-PDGFRβ细胞增殖的能力，这种增殖依赖于FLT3或PDGFRβ细胞激酶的活性。用补充有10％的胎牛血清的RPMI 1640为培养基在悬浮液中将Ba/F3-FLT3-ITD或Ba/F3-Tel-PDGFRβ培养至至多800,000细胞/mL。将细胞在50μL培养基中以每孔5000个细胞接种于384-孔板上。在二甲亚砜(DMSO)中溶解并稀释本发明化合物。在DMSO中制备12个1:3系列稀释液以产生范围通常从10mM到0.05μM的浓度梯度。向细胞中加入50nL稀释的化合物并在细胞培养箱中孵育48小时。将可用于监测由增殖细胞产生的还原环境的AlamarBlue
Figure A200780033713D0017180408QIETU
(TREK Diagnostic Systems)以10％的终浓度加入细胞中。在37℃的细胞培养箱中再孵育4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上测定来自还原的AlamarBlue
Figure A200780033713D0017180408QIETU
(在530nm激发，在580nm发射)的荧光信号。通过线性回归分析各化合物在12个浓度的抑制百分比来计算IC50值。
FLT3、PDGFRβ、KDR、ALK、EphA/B、InsR、JAK2、c-Kit、Lck、 Lyn、c-Met、Ret、Ron、Ros、Src、Syk、Tie-2、TrkB、TYK2和Zap-70 (细胞试验)
本发明化合物对FLT3、PDGFRβ、KDR、ALK、EphA/B、InsR、JAK2、c-Kit、Lck、Lyn、c-Met、Ret、Ron、Ros、Src、Syk、Tie-2、TrkB、TYK2和Zap-70的细胞活性的影响采用上文所述的用于FGFR3细胞活性的相同的方法进行测定，除了分别用Ba/F3-TEL-FLT3、Ba/F3-TEL-PDGFRβ、Ba/F3-TEL-KDR、Ba/F3-TEL-ALK、Ba/F3-TEL-EphA/B、Ba/F3-TEL-InsR、Ba/F3-TEL-JAK2、Ba/F3-TEL-c-Kit、Ba/F3-TEL-Lck、Ba/F3-TEL-Lyn、Ba/F3-TEL-c-Met、Ba/F3-TEL-Ret、Ba/F3-TEL-Ron、Ba/F3-TEL-Ros、Ba/F3-TEL-Src、Ba/F3-TEL-Syk、Ba/F3-TEL-Tie-2、Ba/F3-TEL-TrkB、Ba/F3-TEL-TYK2和Ba/F3-TEL-Zap-70替代Ba/F3-TEL-FGFR3。
Upstate KinaseProfiler TM -放射酶学滤膜结合试验
评价本发明化合物抑制激酶组中单个成员的能力。依据常规方法一式两份地以终浓度10μM测试各化合物。需注意激酶缓冲液组成和底物随“Upstate KinaseProfilerTM”组中激酶的不同而改变。在置于冰上的Eppendorf中混合激酶缓冲液(2.5μL，10x，当需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)及激酶缓冲液(50μM；5μL)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μL[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))并在约30℃将反应物孵育约10分钟。将反应混合液(20μL)点到2cm x 2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％的磷酸洗涤试验方形纸4次，每次5分钟，再用丙酮洗涤1次，5分钟。将试验方形纸转移至闪烁瓶中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32P(cpm)。计算各反应的抑制百分比。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如，如本申请中描述的体外试验所示。式I化合物对FGFR3有选择性(例如，各化合物对FGFR3的选择性是KDR的10至>1000倍)且在FGFR3细胞试验中优选显示500nM或更低范围的IC50，优选400nM、300nM、200nM、100nM和50nM以下。
例如，表3详述了表1的化合物在FGFR3细胞试验中的活性，其中“＊”、“＊＊”和“＊＊＊”分别表示活性为250-500nM、100-250nM和<0-100nM：
表3
 
化合物编号 FGFR3细胞(nM) 化合物编号 FGFR3细胞(nM) 化合物编号 FGFR3细胞(nM)
1 ＊＊ 31 ＊＊＊ 61 ＊＊＊
2 ＊＊＊ 32 ＊＊ 62 ＊＊＊
3 ＊＊＊ 33 ＊＊＊ 63 ＊＊＊
4 ＊＊＊ 34 ＊ 64 ＊＊＊
5 ＊＊＊ 35 ＊＊＊ 65 ＊＊＊
6 ＊＊＊ 36 ＊＊＊ 66 ＊＊＊
7 ＊＊＊ 37 ＊＊ 67 ＊＊＊
8 ＊＊ 38 ＊＊ 68 ＊＊＊
9 ＊＊＊ 39 ＊＊ 69 ＊＊＊
10 ＊＊＊ 40 ＊＊＊ 70 ＊＊＊
11 ＊＊＊ 41 ＊＊＊ 71 ＊＊＊
12 ＊＊ 42 ＊＊＊ 72 ＊＊＊
13 ＊ 43 ＊＊＊ 73 ＊＊＊
14 ＊ 44 ＊＊＊ 74 ＊＊＊
15 ＊＊＊ 45 ＊＊＊ 75 ＊＊＊
16 ＊＊＊ 46 ＊＊＊ 76 ＊＊＊
17 ＊＊＊ 47 ＊＊＊ 77 ＊＊＊
18 ＊＊＊ 48 ＊＊＊ 78 ＊＊＊
19 ＊＊＊ 49 ＊＊＊ 79 ＊＊＊
20 ＊＊＊ 50 ＊＊＊ 80 ＊＊＊
21 ＊ 51 ＊＊＊ 81 ＊＊＊
22 ＊＊＊ 52 ＊＊＊ 82 ＊＊＊
23 ＊ 53 ＊＊＊ 83 ＊＊＊
 
化合物编号 FGFR3细胞(nM) 化合物编号 FGFR3细胞(nM) 化合物编号 FGFR3细胞(nM)
24 ＊＊＊ 54 ＊＊＊ 84 ＊＊＊
25 ＊＊＊ 55 ＊＊＊ 85 ＊＊＊
26 ＊ 56 ＊＊＊ 86 ＊
27 ＊＊＊ 57 ＊＊＊ 87 ＊＊＊
28 ＊＊＊ 58 ＊＊＊ 88 ＊＊＊
29 ＊＊＊ 59 ＊＊＊ 89 ＊＊＊
30 ＊＊＊ 60 ＊＊＊ 90 ＊＊＊
91 ＊＊＊
 
化合物编号 FGFR3细胞(nM) 化合物编号 FGFR3细胞(nM) 化合物编号 FGFR3细胞(nM)
92 ＊＊＊ 98 ＊＊＊ 104 ＊＊＊
93 ＊＊＊ 99 - 105 ＊＊＊
94 ＊＊＊ 100 ＊＊＊ 106 ＊＊＊
95 ＊＊＊ 101 ＊＊＊ 107 >500nM
96 ＊＊＊ 102 ＊＊＊
97 ＊＊＊ 103 >500nM
应了解：本文所述实施例和实施方案仅为说明性目的，鉴于此的各种修饰和变化将为本领域技术人员所知晓，且应包括在本申请的主旨和范围与所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请为所有目的在此引入作为参考，但不视其为影响本发明专利性的现有技术。

Claims (22)

1.式I化合物，其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物；和/或其可药用盐，包括各自的溶剂化物：
其中：
Y是N且Z是CH或者Z是N且Y是CH；
R1是C1-4烷氧基；
R2选自氰基、C1-4烷氧基、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)2R8、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR7OR8和饱和的、不饱和的或部分饱和的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中R7选自氢和C1-4烷基；且R8选自氢、C1-4烷基和C3-12环烷基，或是未被取代或被一个或多个选自C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和(吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或4-C1-C4-烷基哌嗪-1-基)-C1-C4-烷基的取代基所取代的苯基；或
当Y是N且Z是CH时，R1和R2独立地是H；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R4a选自卤素和C1-4烷基；
R4b选自氢和C1-4烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自氢、-X1R9和X1NR10R11；其中各X1独立地选自键和C1-4亚烷基；R9选自C6-10芳基、包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环和包含8-14个选自C、O、N和S的环成员的桥双环或稠合双环***；其中所述的R9的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；R10和R11独立地选自氢和C1-4烷基；
其中所述R9的芳基、单环或双环可以任选地被选自C1-4烷基、-X2R12和-OX2NR13R14的基团取代；其中各X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R13和R14独立地选自氢和C1-4烷基；R12选自任选地被至多3个选自C1-4烷基、-X3C(O)NR15R16、-X3OR16、-X3C(O)X3OR15、-X3C(O)R15和-X3NR15R16的基团取代的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中所述R12的单环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；其中各X3独立的选自键和C1-4亚烷基；各R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R9的任何烷基取代基可任选地被至多3个羟基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R2选自氰基、C1-4烷氧基、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)2R8、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR7OR8和饱和的、不饱和的或部分饱和的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中R7选自氢和C1-4烷基；且R8选自氢、C1-4烷基和C3-12环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自未被取代的或被一个或多个选自C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和(吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或4-C1-C4-烷基哌嗪-1-基)-C1-C4-烷基的取代基所取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中Z是N，Y是CH且R1、R2、R3、R4a、R4b、R5和R6如权利要求1所定义。
5.权利要求1的化合物，其中Y是N，Z是CH且R1、R2、R3、R4a、R4b、R5和R6如权利要求1所定义。
6.权利要求4的化合物，其中：
R1是C1-4烷氧基；
R2选自氰基、C1-4烷氧基、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)2R8、-NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7OR8和饱和的、不饱和的或部分饱和的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中R7选自氢和C1-4烷基；且R8选自氢、C1-4烷基和C3-12环烷基；
R3选自氢、卤素和C1-4烷基；
R4a选自卤素和C1-4烷基；
R4b选自氢和C1-4烷基；
R5是氢；
R6选自氢、-X1R9和X1NR10R11；其中各X1独立地选自键和C1-4亚烷基；R9选自C6-10芳基、包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环和包含8-14个选自C、O、N和S的环成员的桥双环或稠合双环***；其中所述R9的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；R10和R11独立地选自氢和C1-4烷基；
其中所述R9的单环和桥双环或稠合双环可以任选地被选自C1-4烷基、-X2R12和-OX2NR13R14的基团取代；其中各X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R13和R14独立地选自氢和C1-4烷基；R12选自任选地被至多3个选自C1-4烷基、-X3C(O)NR15R16、-X3OR16、-X3C(O)X3OR15、-X3C(O)R15和-X3NR15R16的基团取代的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中所述R12的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；其中各X3独立的选自键和C1-4亚烷基；各R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R9的任何烷基取代基可任选地被至多3个羟基取代。
7.权利要求5的化合物，其中：
R1是H或C1-4烷氧基；
R2选自H、氰基、C1-4烷氧基、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)2R8、-NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7OR8和饱和的、不饱和的或部分饱和的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中R7选自氢和C1-4烷基；且R8选自氢、C1-4烷基和C3-12环烷基；
R3选自氢、卤素和C1-4烷基；
R4a选自卤素和C1-4烷基；
R4b选自氢和C1-4烷基；
R5是氢；
R6选自氢、-X1R9和X1NR10R11；其中各X1独立地选自键和C1-4亚烷基；R9选自C6-10芳基、包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环和包含8-14个选自C、O、N和S的环成员的桥双环或稠合双环***；其中所述R9的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；R10和R11独立地选自氢和C1-4烷基；
其中所述R9的单环和桥双环或稠合双环可以任选地被选自C1-4烷基、-X2R12和-OX2NR13R14的基团取代；其中各X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R13和R14独立地选自氢和C1-4烷基；R12选自任选地被至多3个选自C1-4烷基、-X3C(O)NR15R16、-X3OR16、-X3C(O)X3OR15、-X3C(O)R15和-X3NR15R16的基团取代的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环；其中所述R12的单环和桥双环或稠合双环可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的；其中各X3独立的选自键和C1-4亚烷基；各R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R9的任何烷基取代基可任选地被至多3个羟基取代。
8.权利要求6的化合物，其中：
R1是甲氧基；且
R2选自氰基、甲氧基、乙基-氨基-羰基、环丙基-氨基-羰基、环丙基-羰基-氨基、甲基-羰基-氨基、甲基-磺酰基-氨基、氨基、甲氧基-羰基、乙氧基-氨基-羰基和氨基-羰基。
9.权利要求7的化合物，其中：
R1是H或甲氧基；且
R2选自H、氰基、甲氧基、乙基-氨基-羰基、环丙基-氨基-羰基、环丙基-羰基-氨基、甲基-羰基-氨基、甲基-磺酰基-氨基、氨基、甲氧基-羰基、乙氧基-氨基-羰基和氨基-羰基。
10.权利要求8的化合物，其中：
R3选自氢、氯、氟、溴和甲基；
R4a选自氯、氟、甲基和噁唑；
R4b选自氢和甲基；且
R5是氢。
11.权利要求9的化合物，其中：
R3选自氢、氯、氟、溴和甲基；
R4a选自氯、氟、甲基和噁唑；
R4b选自氢和甲基；且
R5是氢。
12.权利要求10的化合物，其中R6选自：氢；吗啉代-乙基；二甲基-氨基-丁基；甲基-哌嗪基-乙基；被选自吗啉代-甲基、氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲基-羰基-哌嗪基-甲基、吗啉代-乙基、哌啶基-甲基、吡咯烷基-甲基、二甲氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基-甲基、羟基-乙基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-乙基、羟基-甲基-羰基-哌嗪基、二乙基-氨基-甲基和二甲基-氨基-甲基的基团所取代的吡啶基；和被选自乙基-哌嗪基、1-羟基-乙基、吗啉代-甲基、二乙基氨基-乙氧基和吗啉代的基团所取代的苯基。
13.权利要求11的化合物，其中R6选自：氢；吗啉代-乙基；二甲基-氨基-丁基；甲基-哌嗪基-乙基；被选自吗啉代-甲基、氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲基-羰基-哌嗪基-甲基、吗啉代-乙基、哌啶基-甲基、吡咯烷基-甲基、二甲氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲氨基-羰基-哌嗪基-甲基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基-甲基、羟基-乙基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-乙基、羟基-甲基-羰基-哌嗪基、二乙基-氨基-甲基和二甲基-氨基-甲基的基团所取代的吡啶基；和被选自乙基-哌嗪基、1-羟基-乙基、吗啉代-甲基、二乙基氨基-乙氧基和吗啉代的基团所取代的苯基。
14.权利要求1的化合物，其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物；和/或其可药用盐，包括各自的溶剂化物，其中R2是-C(O)NR7OR8，其中R7是氢或C1-C4-烷基且R8是未被取代或被一个或多个选自C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基和(吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或4-C1-C4-烷基哌嗪-1-基)-C1-C4-烷基的取代基所取代的苯基；或是5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基或6-(5-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-基氨基。
15.权利要求1的化合物，选自N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-二甲氨基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-脲、1-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(3-吗啉-4-基-丙基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-二甲氨基-丁基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酰胺、1-(4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺、4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸甲基酰胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、3-(6-氨基-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基)-2，4-二氯-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙氧基-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酸甲酯、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-{3-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-苯基}-乙醇、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-苯甲酰胺、2，4-二氯-3-[6-(5-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-N-乙基-5-甲氧基-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-{6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-[6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-{6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-5-甲氧基-3-[6-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-乙基-3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2，4-二氯-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、2，4-二氯-N-乙基-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-溴-6-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2，4-二氯-N-环丙基-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2，4-二氯-N-环丙基-5-甲氧基-3-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基]-苯甲酰胺、2，4-二氯-N-环丙基-3-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-(4-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-(4-{6-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮、3-{6-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-[4，5′]联嘧啶-4′-基氨基}-2，4-二氯-N-环丙基-5-甲氧基-苯甲酰胺、N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2-(4-{6-[4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、2-(4-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、2-(4-{6-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、2-(4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、2-(4-{6-[4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇、1-{3-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-苯基}-乙醇、1-{3-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-苯基}-乙醇、1-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、1-{6-[4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基}-乙醇、N4′-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、N4′-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-甲基-苯基)-N6-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基]-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺、1-(4-{6-[4′-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮、1-(4-{6-[4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯氨基)-[4，5′]联嘧啶-6-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮和N4′-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-2′-甲基-N6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-[4，5′]联嘧啶-6，4′-二胺，其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物；和/或其可药用盐，包括各自的溶剂化物。
16.权利要求1的式I化合物，选自2，4-二氯-5-甲氧基-3-(6-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)-4，5′-联嘧啶-4′-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、2，4-二氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(6-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基氨基)-4，5′-联嘧啶-4′-基氨基)苯甲酰胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-氟苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-氟苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-6-氟苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-[1-(2-羟基乙基)-哌嗪-4-基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-[1-(2-羟基-1-氧代-乙基)-哌嗪-4-基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(5-[1-羟基乙基]-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-胺、{6-[3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-N-(5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基)-胺、{6-[3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氨基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-4-基}-(4-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基)-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)嘧啶-4-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-胺和6-(3-(2，6-二氯苯氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-胺，或其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物，或其可药用盐，包括各自的溶剂化物。
17.包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
18.用于治疗其中抑制激酶活性可抑制或改善疾病的病理和/或症候的动物的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物、其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物；和/或其的可药用盐，包括各自溶剂化物。
19.权利要求18的方法，其中的激酶是受体酪氨酸激酶。
20.权利要求19的方法，其中的受体酪氨酸激酶是FGFR3。
21.权利要求20的方法，其中的疾病选自膀胱癌、***和多发性骨髓瘤。
22.权利要求1的化合物、其N-氧化物衍生物、单个异构体、异构体的混合物；和/或其可药用盐，包括各自的溶剂化物在制备用于治疗其中FGFR3激酶活性是其病理和/或症候的原因的动物的疾病的药物中的用途。
CN2007800337140A 2006-07-12 2007-07-10 作为蛋白激酶抑制剂的[4,5']联嘧啶-6,4'-二胺衍生物 Expired - Fee Related CN101511798B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83049206P 2006-07-12 2006-07-12
US60/830,492 2006-07-12
PCT/US2007/073111 WO2008008747A1 (en) 2006-07-12 2007-07-10 [4,5']bipyrimidinyl-6,4'-diamine derivatives as protein kinase inhbitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101511798A true CN101511798A (zh) 2009-08-19
CN101511798B CN101511798B (zh) 2011-11-02

Family

ID=38617203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800337140A Expired - Fee Related CN101511798B (zh) 2006-07-12 2007-07-10 作为蛋白激酶抑制剂的[4,5']联嘧啶-6,4'-二胺衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8026243B2 (zh)
EP (1) EP2044036B1 (zh)
JP (1) JP2009543798A (zh)
KR (1) KR20090029832A (zh)
CN (1) CN101511798B (zh)
AR (1) AR061867A1 (zh)
AT (1) ATE508119T1 (zh)
AU (1) AU2007272646A1 (zh)
BR (1) BRPI0714291A2 (zh)
CA (1) CA2657381A1 (zh)
CL (1) CL2007002017A1 (zh)
DE (1) DE602007014374D1 (zh)
ES (1) ES2367666T3 (zh)
MX (1) MX2009000429A (zh)
PE (1) PE20080548A1 (zh)
PL (1) PL2044036T3 (zh)
PT (1) PT2044036E (zh)
RU (1) RU2009104340A (zh)
TW (1) TW200811134A (zh)
UY (1) UY30477A1 (zh)
WO (1) WO2008008747A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111212833A (zh) * 2017-10-11 2020-05-29 株式会社大熊制药 新型苯基吡啶衍生物及包含其的药物组合物

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US8131527B1 (en) 2006-12-22 2012-03-06 Astex Therapeutics Ltd. FGFR pharmacophore compounds
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
CN102762551A (zh) 2009-12-21 2012-10-31 拜尔农作物科学股份公司 噻吩基吡(嘧)啶基吡唑及其用于防治植物致病菌的用途
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
RU2616293C2 (ru) 2011-10-06 2017-04-14 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Гетероциклилпиридинилпиразолы в качестве фунгицидного средства
MX351460B (es) 2011-10-06 2017-10-16 Bayer Ip Gmbh Heterociclilpiri(mi)dinilpirazol.
EP2841428B1 (en) 2012-04-24 2018-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
LT3176170T (lt) 2012-06-13 2019-04-25 Incyte Holdings Corporation Pakeisti tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
TWI606066B (zh) * 2012-09-27 2017-11-21 中外製藥股份有限公司 FGFR3 Fusion Gene and Its Targeted Medicine
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
DK3527563T3 (da) 2013-03-12 2021-12-06 Vertex Pharma Dna-pk-inhibitorer
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
RU2658821C1 (ru) 2014-08-18 2018-06-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соль моноциклического производного пиридина и ее кристалл
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN107438607B (zh) 2015-02-20 2021-02-05 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2020008610A (es) 2018-03-28 2020-09-21 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular.
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
PE20210920A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
KR102133595B1 (ko) 2019-05-31 2020-07-13 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR102112336B1 (ko) 2019-08-12 2020-05-18 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
KR20220100879A (ko) 2019-10-14 2022-07-18 인사이트 코포레이션 Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MXPA05012281A (es) 2003-05-14 2006-05-19 Torreypines Therapeutics Inc Compuestos y uso de los mismos en la modulacion beta amiloide.
MXPA06003557A (es) 2003-09-30 2006-06-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
ES2505090T3 (es) 2004-05-07 2014-10-09 Amgen Inc. Derivados heterocíclicos nitrogenados como moduladores de proteína cinasas y su uso para el tratamiento de angiogénesis y cáncer
RU2008135690A (ru) 2006-02-06 2010-03-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111212833A (zh) * 2017-10-11 2020-05-29 株式会社大熊制药 新型苯基吡啶衍生物及包含其的药物组合物
CN111212833B (zh) * 2017-10-11 2022-09-06 株式会社大熊制药 苯基吡啶衍生物及包含其的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2044036A1 (en) 2009-04-08
CA2657381A1 (en) 2008-01-17
JP2009543798A (ja) 2009-12-10
WO2008008747A1 (en) 2008-01-17
CL2007002017A1 (es) 2008-06-13
PL2044036T3 (pl) 2011-09-30
RU2009104340A (ru) 2010-08-20
DE602007014374D1 (de) 2011-06-16
US8026243B2 (en) 2011-09-27
PE20080548A1 (es) 2008-06-24
AR061867A1 (es) 2008-09-24
PT2044036E (pt) 2011-08-23
BRPI0714291A2 (pt) 2014-10-21
AU2007272646A1 (en) 2008-01-17
UY30477A1 (es) 2009-04-30
US20100234376A1 (en) 2010-09-16
KR20090029832A (ko) 2009-03-23
ES2367666T3 (es) 2011-11-07
CN101511798B (zh) 2011-11-02
MX2009000429A (es) 2009-01-29
TW200811134A (en) 2008-03-01
ATE508119T1 (de) 2011-05-15
EP2044036B1 (en) 2011-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101511798A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的[4,5′]联嘧啶-6,4′-二胺衍生物
CN101213192B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶取代的苯并咪唑衍生物
CN101106990B (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101296928B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101175753B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101218241B (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物
CN101437822B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101687821A (zh) 蛋白激酶抑制剂及其使用方法
CN101707863A (zh) 蛋白激酶抑制剂及其使用方法
CN101421262A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US20090181991A1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101282975A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101622244A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101720322A (zh) 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101291938A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101687853A (zh) 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的嘧啶衍生物和组合物
CN101500574A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101273023A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的5-取代的噻唑-2-基氨基化合物和组合物
JP2008504281A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CN101687854A (zh) 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101056632B (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101031568A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111102

Termination date: 20120710