CN101282975A - 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类新化合物，其包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍、特别是涉及如下激酶的异常活化的疾病或障碍的方法：Abl、Bcr－Abl、BMX、BTK、CHK2、b－RAF、c－RAF、CSK、c－SRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRβ、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB激酶。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
                 相关申请的交叉参考
发明领域
本申请要求2005年8月9日提交的美国临时申请号US60/708,227的优先权利益。将该申请披露的全部内容完整地和为所有目的通过引用并入本文。
                     发明背景
发明领域
本发明提供了一类新化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍、特别是涉及如下激酶的异常活化的疾病或障碍的方法：Abl、Bcr-Abl、BMX、BTK、CHK2、b-RAF、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRβ、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB激酶。
背景技术
蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节诸多类型的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起重要作用。这些激酶的部分非限制性名单包括：受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3；非-受体酪氨酸激酶，例如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；和丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。已经在许多疾病状态中观察到了异常激酶活性，包括良性和恶性增殖性病症以及因免疫和神经***的不适当活化导致的疾病。
本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性且由此预计它们可用于治疗与激酶相关的疾病。
发明概述
在一个方面中，本发明提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和其异构体的混合物；和这类化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure A20068003740700071
其中：
m选自0和1；
Y选自N和C；
R1选自氢和-NR7R8；其中R7选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、-X1NR9R9、-X1OR10、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烃基-C0-4烷基和C3-8杂环烃基-C0-4烷基；其中X1为C1-4亚烷基；R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；R10为C6-10芳基-C1-4烷基；
其中R8的所述芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基任选被1-3个基团取代，所述基团独立地选自羟基、C1-6烷基、羟基-取代的-C1-6烷基、-S(O)0-2R9、-NR9S(O)0-2NR9R9、-C(O)NR9R9、-OX2NR9R9和任选被-NR9R9取代的C3-8杂环烃基；其中X2选自键和C1-4亚烷基；和R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R2选自NR9C(O)R9、NR9C(O)R11、NR9C(O)X2NR9R9和-NR9C(O)X2NR9R11；其中X2和R9如上述所定义和R11选自C6-10芳基-C1-4烷基和C3-12环烃基；其中R11的任何芳基或环烃基任选被C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基和卤素-取代的-C1-10烷基取代；
R3和R4独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
或R2和R4与连接R2和R4的原子一起形成包含选自-NR9-、-O-和-S-的杂原子或基团的5元杂环烃基环；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R5为卤素-取代的-C1-6烷基；
R6选自氢和C1-10杂芳基；
其中R6的任意的杂芳基任选被1-3个C1-6烷基取代。
在第二个方面中，本发明提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和其异构体的混合物；或其药学上可接受的盐，与一种或多种合适的赋形剂混合。
在第三个方面中，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中激酶活性、特别是Abl、Bcr-Abl、BMX、BTK、CHK2、b-RAF、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRβ、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和/或TrkB活性的抑制可以预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症状，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和其异构体的混合物；或其药学上可接受的盐。
在第四个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备用于治疗动物疾病的药剂中的用途，其中激酶活性、特别是Abl、Bcr-Abl、BMX、BTK、CHK2、b-RAF、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRβ、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和/或TrkB活性对所述疾病的病理和/或症状有贡献。
在第五个方面中，本发明提供了制备式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和其异构体的混合物及其药学上可接受的盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和其它基团的结构要素(例如卤素-取代的-烷基和烷氧基)可以为直链或支化的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”意旨包含6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环组合体。例如，芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意旨衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”如上述对芳基所定义的，其中环成员中的一个或多个为杂原子。例如，如本申请中使用的C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烃基”意旨包含所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环组合体。例如，C3-10环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烃基”意旨如本申请中定义的环烃基，条件是所示环碳中的一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的结构部分代替，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，如本申请所用的描述本发明化合物的C3-8杂环烃基包括吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素(halogen)”(或卤素(halo))优选表示氯或氟，但也可以为溴或碘。
“激酶组”为包含Abl(人)，Abl(T315I)，JAK2，JAK3，ALK，JNK1α1，ALK4，KDR，Aurora-A，Lck，Blk，MAPK1，Bmx，MAPKAP-K2，BRK，MEK1，CaMKII(大鼠)，Met，CDK1/细胞周期蛋白B，p70S6K，CHK2，PAK2，CK1，PDGFRα，CK2，PDK1，c-kit，Pim-2，c-RAF，PKA(h)，CSK，PKBα，cSrc，PKCα，DYRK2，Plk3，EGFR，ROCK-I，Fes，Ron，FGFR3，Ros，Flt3，SAPK2α，Fms，SGK，Fyn，SIK，GSK3β，Syk，IGF-1R，Tie-2，IKKβ，TrKB，IR，WNK3，IRAK4，ZAP-70，ITK，AMPK(大鼠)，LIMK1，Rsk2，Axl，LKB1，SAPK2β，BrSK2，Lyn(h)，SAPK3，BTK，MAPKAP-K3，SAPK4，CaMKIV，MARK1，Snk，CDK2/细胞周期蛋白A，MINK，SRPK1，CDK3/细胞周期蛋白E，MKK4(m)，TAK1，CDK5/p25，MKK6(h)，TBK1，CDK6/细胞周期蛋白D3，MLCK，TrkA，CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1，MRCKβ，TSSK1，CHK1，MSK1，Yes，CK1d，MST2，ZIPK，c-Kit(D816V)，MuSK，DAPK2，NEK2，DDR2，NEK6，DMPK，PAK4，DRAK1，PAR-1Bα，EphA1，PDGFRβ，EphA2，Pim-1，EphA5，PKBβ，EphB2，PKCβI，EphB4，PKCδ，FGFR1，PKCη，FGFR2，PKCθ，FGFR4，PKD2，Fgr，PKG1β，Flt1，PRK2，Hck，PYK2，HIPK2，Ret，IKKα，RIPK2，IRR，ROCK-II(人)，JNK2α2，Rse，JNK3，Rsk1(h)，PI3Kγ，PI3Kδ和PI3-Kβ的激酶名单。筛选抗该激酶组(野生型和/或其突变)并抑制所述组成员中的至少一种的活性的本发明化合物。
“BCR-Abl的突变体形式”意旨从野生型序列的单一或多氨基酸改变。BCR-ABL中的突变通过破坏蛋白质与抑制剂之间的关键接触点(例如，Gleevec，等)，更通常的是通过诱导从无活性状态向活性状态的过渡，即向BCR-ABL和Gleevec不能结合的构象。从对临床样品的分析中看出，发现与抗性表型相关的突变的所有组成成分缓慢地增加，但随着时间的推移是坚决地。突变看起来聚集在4个主要区中。一组突变(G250E，Q252R，Y253F/H，E255K/V)包括形成ATP的磷酸盐结合环(也称作P-环)的氨基酸。第二组(V289A，F311L，T315I，F317L)可以在Gleevec结合位点上发现并且通过氢键或范德华相互作用而与所述抑制剂直接相互作用。第三组突变(M351T，E355G)聚集在与所述催化畴域附近。第四组突变(H396R/P)位于活化环中，其构象为控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中检测到的与Gleevec抗性相关的BCR-ABL点突变包括：M224V，L248V，G250E，G250R，Q252R，Q252H，Y253H，Y253F，E255K，E255V，D276G，T277A，V289A，F311L，T315I，T315N，F317L，M343T，M315T，E355G，F359V，F359A，V379I，F382L，L387M，L387F，H396P，H396R，A397P，S417Y，E459K和F486S(由单一字母码所示的氨基酸位置为针对GenBank序列，登记号AAB60394的那些并且对应于ABL 1a类；Martinelli等，Haematologica/The Hematology Journal，2005年4月；90-4)。除非本发明另作陈述，否则Bcr-Abl意旨所述酶的野生型和突变形式。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意旨缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗激酶相关疾病、特别是Abl，Bcr-Abl，BMX，BTK，CHK2，b-RAF，c-RAF，CSK，c-SRC，Fes，FGFR3，Flt3，IKKα，IKKβ，JNK2α2，Lck，Met，MKK4，MKK6，MST2，NEK2，p70S6K，PDGFRβ，PKA，PKBα，PKD2，Rsk1，SAPK2α，SAPK2β，SAPK3，SGK，Tie2和TrkB激酶相关疾病的化合物、组合物和方法。例如，可以通过抑制Bcr-Abl的野生型和突变形式而治疗白血病和涉及BCR-Abl的其它增殖病症。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，为式Ia的化合物：
Figure A20068003740700111
其中：
R2选自NR9C(O)R9、NR9C(O)R11、NR9C(O)X2NR9R9和-NR9C(O)X2NR9R11；其中X2选自键和C1-4亚烷基；R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基-C1-4烷基和C3-12环烃基；其中R11的任何芳基或环烃基任选被C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基和卤素-取代的-C1-10烷基取代；
R3和R4独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；和R5为卤素-取代的-C1-6烷基。
在另一个实施方案中为式Ia的化合物，其中R2选自-NHC(O)R11、-NHC(O)NHC(CH3)3和-NHC(O)CH2N(CH3)2；其中R11为任选被三氟甲基取代的苯基。
式Ia的优选化合物选自：N-[3-(2-(3-三氟甲基)-苯甲酰氨基-[1，6]萘啶-3-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{2，4-二氯-3-[2-(3-苯基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[2-(3-叔丁基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；和N-{2，4-二氯-3-[2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-[1，6]萘啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
在另一个实施方案中为式Ib的化合物：
Figure A20068003740700121
其中：
R1选自-NR7R8；其中R7选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C3-8杂环烃基-C0-4烷基；其中R8的所述芳基或杂环烃基任选被OX2NR9R9取代；其中X2选自键和C1-4亚烷基；和R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R2为-NR9C(O)X2NR9R9；其中X2和R9如上述所定义；
R3和R4为卤素；和
R5为卤素-取代的-C1-6烷基。
在另一个实施方案中，就式Ib的化合物而言，R1选自氨基、乙基氨基、吗啉基-乙基和二乙基氨基-乙氧基-苯基；R2为-NHC(O)NHC(CH3)3；R3和R4为氯；和R5为三氟甲基。
式Ib的优选化合物选自：N-{3-[2-氨基-7-(3-叔丁基-脲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-乙基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；和N-(3-{7-(3-叔丁基-脲基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基}-2，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
在另一个实施方案中为式Ic的化合物：
Figure A20068003740700131
其中：
Y选自N和C；
Z选自NR9、O和S；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R3为卤素；
R5为卤素-取代的-C1-6烷基；和
R6选自氢和C1-10杂芳基。
在另一个实施方案中，就式Ic的化合物而言，Y为C；Z选自O和NH；R3为氯；R5为三氟甲基和R6为氢。
本发明的其它优选的化合物详细描述在下文的实施例和表I中。
药理学和应用
本发明的化合物调节激酶活性，并且照此可用于治疗其中激酶对疾病的病理和/或症状有贡献的疾病或病症。由本文所述化合物和组合物抑制并且本文所述方法所抵抗的激酶的实例包括，但不限于Abl、Bcr-Abl(野生型和突变形式)、BMX、BTK、CHK2、b-RAF、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB。
埃布尔森酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与调节细胞周期、涉及对基因毒性应激的细胞应答、和涉及通过整联蛋白信号传导而传播有关细胞环境的信息。总之看起来Abl蛋白作为细胞组件起复杂作用，该细胞组件整合来自各种胞外和胞内来源的信号并且影响有关细胞周期和编程性细胞凋亡的判定。埃布尔森酪氨酸激酶包括亚型衍生物，诸如具有失调的酪氨酸激酶活性的嵌合融合体(癌蛋白)BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95％慢性髓细胞性白血病(CML)和10％急性淋巴细胞性白血病的发病机制中是关键的。STI-571(Gleevec)为致癌BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂并且用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)。然而，某些在CML原始细胞危象阶段中的患者因BCR-Abl激酶突变而对STI-571产生抗性。迄今为止已经报导了超过22种突变，其中最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明的化合物抑制abl激酶，尤其是v-abl激酶。本发明的化合物还抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶的突变并由此适合于治疗Bcr-abl-阳性癌和肿瘤疾病，诸如白血病(尤其是慢性髓细胞性白血病和急性粒细胞性白血病，其中尤其发现了细胞凋亡作用机制)，并且还表现出对白血病干细胞亚群的作用和在取出所述细胞(例如取出骨髓)后在体外纯化这些细胞的潜能，以及一旦从它们中清除癌细胞后再植这些细胞(例如再植入纯化的骨髓细胞)的潜能。
Ras-Raf-MEK-ERK信号传导途经介导对生长信号的细胞应答。Ras在～15％的人癌中突变成致癌形式。Raf家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶并且它包括三个成员A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。有关Raf为药物靶标的关注已经集中在Raf作为Ras下游效应物的相关性方面。然而，近期的数据提示B-Raf可以在形成某些肿瘤中具有突出的作用，而不需要活化的Ras等位基因(Nature 417，949-954(01 Jul 2002)。特别地，在较大百分比的恶性黑素瘤中检测到了B-Raf突变。
黑素瘤的现存医学疗法的有效性有限，尤其是对晚期黑素瘤而言。本发明的化合物还抑制涉及b-Raf激酶的细胞进程，从而提供治疗人癌、尤其是黑素瘤的新治疗机会。
本发明的化合物还抑制涉及c-Raf激酶的细胞进程。c-Raf被ras癌基因活化，这种基因在各种人癌中发生突变。因此，抑制c-Raf的激酶活性可以提供预防介导的肿瘤生长的途径[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
PDGF(血小板衍生生长因子)为极常存在的生长因子，它在正常生长并且还在病理性细胞增殖中起重要作用，诸如在癌发生和血管平滑肌细胞疾病，例如在动脉粥样硬化和血栓形成中观察到的。本发明的化合物可以抑制PDGF受体(PDGFR)活性并由此适合于***疾病，诸如神经胶质瘤、肉瘤、***肿瘤和结肠、乳腺和卵巢的肿瘤。
本发明的化合物不仅可以用作抑制肿瘤，例如小细胞肺癌的物质，而且可以用作治疗非恶性增殖性病症的试剂，所述的非恶性增殖性病症诸如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维症，以及用于保护干细胞，例如抗击化疗药、诸如5-氟脲嘧啶和哮喘中的血毒素作用。本发明的化合物尤其可以用于治疗对PDGF受体激酶抑制发生响应的疾病。
本发明的化合物在治疗因移植引起的病症中表现出有用的作用，例如同种异体移植，尤其是组织排斥性，诸如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体肺移植物的慢性排斥反应。与不具有OB的患者相反，那些具有OB的患者通常表现出在支气管肺泡灌洗液中升高的PDGF浓度。
本发明的化合物还对与血管平滑肌细胞迁移和增殖相关的疾病(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)，诸如再狭窄和动脉粥样硬化有效。针对血管平滑肌细胞在体外和体内增殖或迁移的这些作用及其后果可以通过给予本发明的化合物证实，并且还可以通过研究其对体内机械性损伤后血管内膜增厚的作用证实。
神经营养素受体(trkA、trkB、trkC)的trk家族促进神经元和非神经元组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白在小肠和结肠中的神经内分泌类细胞、胰腺α细胞、***和脾脏的单核细胞和巨噬细胞、和表皮颗粒层中表达(Shibayama和Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达与Wilms瘤和神经母细胞瘤的恶性进展有关。此外，TkrB在癌性***细胞、但不在正常细胞中表达。trk受体的信号传导途径下游包括通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因的MAPK活化级联和PLC-gammal转导途径(Sugimoto等2001)。
激酶c-Src传递许多受体的致瘤信号。例如，EGFR或HER2/neu在肿瘤中的超表达导致c-src的组成型活化，这是恶性细胞而非正常细胞的特征。另一方面，小鼠在表达c-src中的缺陷表现出骨硬化性(osteopetrotic)表型，表明在破骨细胞功能中c-src的关键参与和在相关病症中的可能涉及。
Tec族激酶Bmx，即非-受体蛋白-酪氨酸激酶控制乳腺上皮癌细胞的增殖。
经证实成纤维细胞生长因子受体3对骨生长的负面调节作用和对软骨细胞增殖的抑制。致死性发育不全因成纤维细胞生长因子受体3中的不同突变导致，并且一种突变TDII FGFR3具有组成型酪氨酸激酶活性，它活化转录因子Stat1，导致细胞周期抑制剂的表达，生长停止和异常骨发育(Su等Nature，1997，386，288-292)。FGFR3通常还在多发性骨髓瘤-类癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂用于治疗T-细胞介导的炎性或自身免疫疾病，包括，但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原蛋白II关节炎、多发性硬化(MS)、***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、斯耶格伦病、甲状腺病、结节病、自身免疫性眼色素层炎、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、乳糜泻和重症肌无力。
血清和糖皮质激素-调节的激酶(SGK)的活性与紊乱的离子通道活性相关，特别是与钠和/或钾通道的活性相关，并且本发明的化合物可以用于治疗高血压。
Lin等(1997)J.Clin.Invest.100，8：2072-2078和P.Lin(1998)PNAS95，8829-8834已显示抑制肿瘤生长和血管化和还有腺病毒感染过程中或在乳腺肿瘤和黑素瘤异种移植物模型中注射Tie-2(Tek)的胞外域过程中肺转移灶的减少。Tie2抑制剂可以用于新生血管形成不适当地发生的情况(即在糖尿病视网膜病变、慢性炎症、银屑病、卡波西肉瘤、因黄斑变性导致的慢性新生血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌中)。
Lck在T-细胞信号传导中起作用。缺乏Lck基因的小鼠的发育胸腺细胞的能力差。Lck作为T-细胞信号传导的正向活化剂的功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎。
JNKs与其它MAPKs一起涉及在介导对癌症、凝血酶-诱导的血小板聚集、免疫缺陷性疾患、自身免疫疾病、细胞死亡、***反应、骨质疏松症和心脏病的细胞应答中起作用。与JNK途径活化相关的治疗靶标包括慢性髓细胞性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经变性疾病。作为与肝病或肝缺血发作相关的JNK活化的重要性的结果，本发明的化合物还可以用于治疗各种肝脏病症。还报导了JNK在心血管病，诸如心肌梗死或充血性心力衰竭中的作用，因为已经证实JNK介导对心脏负荷的不同形式的肥大性响应。已经证实JNK级联还在T-细胞活化中起作用，包括IL-2启动子活化。因此，JNK抑制剂可以在改变病理性免疫应答中具有治疗价值。JNK活化在各种癌症中的作用也得到确立，从而表明JNK抑制剂在癌症中的潜能。例如，组成型活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生相关[Oncogene 13：135-42(1996)]。JNK可以在卡波西肉瘤(KS)中起作用。KS增殖中涉及的其它细胞因子，诸如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6和TNFα的其它增殖作用也可以由JNK介导。此外，调节在p210 BCR-ABL转化细胞中的c-jun基因与JNK活性相关，从而表明JNK抑制剂在治疗慢性髓细胞性白血病(CML)中的作用[Blood92：2450-60(1998)]。
认为某些异常增殖性情况与raf表达相关且由此认为易对抑制raf表达响应。Raf蛋白的异常高水平表达还涉及转化和异常细胞增殖。还认为这些异常增殖性情况易对抑制raf表达响应。例如，认为c-raf蛋白表达在异常细胞增殖中起作用，因为据报导所有肺癌细胞系中的60％表达非常高水平的c-raf mRNA和蛋白质。异常增殖性情况的其它实例为过度增殖性病症，诸如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管内平滑肌细胞增殖，诸如血管成形术后狭窄或再狭窄。raf为组成部分的细胞信号传导途径也涉及特征在于T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)的炎性病症，诸如，例如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应激活化的蛋白激酶(SAPKs)为一族代表信号转导途径中倒数第二步骤的蛋白激酶，所述的信号转导途径导致c-jun转录因子活化和c-jun调节的基因表达。特别地，c-jun涉及基因转录，这些基因编码涉及修复因具遗传毒性危害而损伤的DNA的蛋白质。因此，抑制细胞中SAPK活化的活性剂防止DNA修复并且使细胞对诱导DNA损伤或抑制DNA合成和诱导细胞编程性细胞死亡的活性剂或抑制细胞增殖的活性剂敏感。
丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)为活化转录因子、翻译因子和其它靶分子以响应各种胞外信号反应的保守信号转导途径中的成员。MAPKs通过丝裂原活化蛋白激酶(MKKs)在具有序列Thr-X-Tyr的双向磷酸化基元上磷酸化而被活化。在高级真核生物中，MAPK信号传导的生理作用与细胞事件相关，诸如增殖、癌发生、发育和分化。因此，通过这些途径(特别是通过MKK4和MKK6)调节信号转导的能力可以导致研发针对与MAPK信号传导相关的人疾病(诸如炎性疾病、自身免疫疾病和癌症)的治疗和预防疗法。
人核糖体S6蛋白激酶家族由至少8个成员(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6 Kb)组成。核糖体蛋白S6蛋白激酶起重要的多效性功能，其中在蛋白质生物合成过程中调节mRNA翻译是一种关键作用(Eur.J.Biochem 2000 November；267(21)：6321-30，ExpCell Res.Nov.25，1999；253(1)：100-9，Mol Cell Endocrinol.May 25，1999；151(1-2)：65-77)。p70S6对S6核糖体蛋白的磷酸化还涉及调节细胞运动性(Immunol.Cell Biol.2000 August；78(4)：447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.，2000；65：101-27)，并由此可能在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它疾病情况中是重要的。
SAPK′s(也称作″jun N-末端激酶″或″JNK′s″)为一族代表信号转导途径中倒数第二步骤的蛋白激酶，所述信号转导途径导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。特别地，c-jun涉及基因转录，这些基因编码涉及修复因具遗传毒性危害而受到损伤的DNA的蛋白质。抑制细胞中SAPK活性的试剂防止DNA修复并使所述细胞对那些通过诱导DNA损伤而起作用的癌症治疗方式敏感。
BTK在自身免疫和/或炎性疾病中起作用，诸如***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性血管炎病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和哮喘。由于BTK′在B-细胞活化中的作用，所以BTK抑制剂可用作B-细胞介导的致病活性，诸如自身抗体产生的抑制剂，并且可用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
CHK2为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的关卡激酶家族中的成员并且涉及用于监督DNA损伤、诸如因环境诱变剂和内源性活性氧物种导致的损伤的机制中。作为结果，它涉及作为癌症疗法的肿瘤抑制基因和靶标。
CSK影响癌细胞，特别是结肠癌的转移可能性。
Fes为已涉及多种细胞因子信号转导途径以及髓系细胞分化的非-受体蛋白酪氨酸激酶。Fes还为粒细胞分化器中的关键成分。
Flt3受体酪氨酸激酶活性涉及白血病和骨髓增生异常综合征。在约25％的AML中，白血病细胞表达细胞表面上自-磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的组成型活化形式。p-FLT3的活性提供在白血病细胞上的生长和存活优势。具有急性白血病的患者具有差的总体临床结果，其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性。抑制p-FLT3激酶活性诱导白血病细胞的编程性细胞死亡(程序性细胞死亡)。
IKKα和IKKβ(1&2)抑制剂为疾病的治疗剂，这些疾病包括类风湿性关节炎、移植排斥、炎性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化、银屑病、多发性硬化、中风、***性红斑狼疮、阿尔茨海默病、脑缺血、外伤性脑损伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、蛛网膜下腔出血或其它与脑和中枢神经***中的炎性介体的过度产生相关的疾病或病症)。
Met与大部分类型的主要人癌相关并且表达通常与预后不良和转移相关。Met抑制剂为疾病的治疗剂，这些疾病包括：癌症，诸如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌或外阴癌)、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经***肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)；血癌，诸如急性髓系白血病、慢性髓系白血病等；Barrett食管(恶化前综合征)瘤形成皮肤病、银屑病、蕈样真菌病和良性***肥大；糖尿病相关疾病，诸如糖尿病视网膜病变、视网膜缺血和视网膜新生血管化；肝硬化；心血管病，诸如动脉粥样硬化；免疫性疾病，诸如自身免疫疾病和肾脏病。优选地，所述疾病为癌症，诸如急性髓性白血病和结肠直肠癌。
Nima-相关激酶2(Nek2)为细胞周期-调节的蛋白激酶，它在位于中心体上的有丝***开始时具有最大活性。功能性研究已经将Nek2涉及在调节中心体分离和纺锤体形成中。Nek2蛋白在来源于人肿瘤包括颈部、卵巢、***、特别是乳腺的那些的细胞系中升高2-至5-倍。
p70S6K-介导的疾病或疾患包括，但不限于：增殖性病症，诸如癌症和结节性硬化症。
根据上述内容，本发明进一步提供了预防或治疗在需要这类治疗的受试者中的任何上述疾病或病症的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量(参见，“Administration and Pharmaceutical Compositions”，下文)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。就任何上述应用而言，所需的剂量根据给药方式、所治疗的具体疾患和所希望的效果而改变。
给药和药物组合物
一般而言，本发明的化合物通过本领域中公知的常用和可接受方式中的任何一种以治疗有效量给药，单独地或与一种或多种治疗剂联合。治疗有效量可以根据疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效和其它因素而广泛改变。一般而言，显示以每体重约0.03-2.5mg/kg的每日剂量在全身获得了令人满意的效果。在较大哺乳动物、例如人中所示的每日剂量为约0.5mg～约100mg，便利地以分剂量至多每天四次或以缓释剂型给药。口服给药的合适的单位剂型包含约1～50mg活性成分。
可以通过任何常规途经，将本发明的化合物作为药物组合物给药，特别是通过肠道，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，或通过非肠道，例如以可注射溶液或混悬液的形式，通过局部，例如以洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂的形式，或以鼻用剂型或栓剂形式。可以通过混合、造粒或包衣法以常规方式制备包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以为片剂或胶囊，它们包含所述活性组分与：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、风味剂和甜味剂。可注射组合物可以为含水等渗溶液或混悬液，并且可以由脂肪乳液或混悬液制备栓剂。所述组合物可以被杀菌和/或包含佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适的制剂包含有效量的本发明化合物与载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂以便有助于通过宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，其包含背衬体、包含所述化合物和任选地载体的储存器、任选地在延长时间期限内以受控和预定速率将所述化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障、和使所述装置固定至皮肤的用具。还可以使用基质透皮制剂。用于局部施用、例如施用于皮肤和眼的合适的制剂优选为本领域众所周知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶。这类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力促进剂、缓冲剂和防腐剂。
可以与一种或多种治疗剂组合而给予治疗有效量的本发明化合物(药物组合)。例如，可以与其它免疫调节或抗炎物质一起起协同作用，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物联用时，所述的免疫抑制剂类似物例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯、15-脱氧精胍菌素；免疫抑制抗体，尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体；或其它免疫调节化合物，诸如CTLA41g。如果将本发明的化合物与其它疗法联合给药，那么共同给药的化合物的剂量当然根据所用共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾患等而改变。
本发明还提供了药物组合，例如套药盒，其包含：a)为如本文披露的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物的第一活性剂；和b)至少一种联合活性剂。该套药盒可以包含针对其给药的说明书。
本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意旨包括将选定的治疗药物给药于单个患者，并且旨在包括其中不一定通过相同给药途经或同时给予所述活性剂的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”意旨因混合或合并一种以上活性组分而得到的并包括所述活性组分的固定和非固定组合的制品。术语“固定组合”意旨将所述活性组分、例如式I的化合物和联合活性剂以单一实体或剂量形式同时给药于患者。术语“非-固定组合”意旨将所述活性组分、例如式I的化合物和联合活性剂均作为单独的实体同时、共同或依次给药于患者，并且无具体的时间限制，其中这类给药在患者体内提供了治疗有效水平的所述2种化合物。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如，将3种或以上的活性组分给药。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括用于制备本发明化合物的方法。在所述反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，在它们是终产物中所希望的情况下，以避免它们参与不需要的反应。可以按照标准实践使用常规的保护基团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991。
通过如下列反应方案I中的过程制备式I的化合物，其中R1为-NR7R8：
反应方案I
Figure A20068003740700231
其中m，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如发明概述中所定义的。可以通过使式2和式3的化合物反应而合成式I的化合物。该反应在约110℃-约150℃的温度范围内进行并且可以花费至多约1小时完成。
通过如下列反应方案IIa中的过程制备式I的化合物，其中m为1：
反应方案IIa
Figure A20068003740700241
其中m，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如发明概述中所定义的。可以通过使式4和式5的化合物在合适的溶剂(例如，二氯甲烷等)存在下反应而合成式I的化合物。该反应在约10℃-约50℃的温度范围内进行并且可以花费至多约24小时完成。
通过如下列反应方案IIb中的过程制备式I的化合物，其中m为0：
反应方案IIb
Figure A20068003740700251
其中m，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如发明概述中所定义的。可以通过使式6的化合物在合适的溶剂(例如，乙醇等)和合适的反应物(例如，SnCl2/HCl等)存在下反应而合成式I的化合物。该反应在约0℃-约120℃的温度范围内进行并且可以花费至多约24小时完成。
可以在下文中的实施例中找到合成式I的化合物的具体实施例。
制备本发明化合物的另外方法
可以通过使本发明化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而将本发明的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。作为选择，可以通过使该化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应而制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。
或者，可以使用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
可以由相应的碱加成盐或酸加成盐分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，可以通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而将酸加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离碱。可以通过用合适的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离酸。
可以通过在0-80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中处理而由本发明化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明化合物。
可以通过本领域技术人员公知的方法制备本发明化合物的前体药物衍生物(例如，就进一步的详细描述而言参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic和Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，可以通过使本发明的非衍生化合物与合适的氨基甲酰基化试剂(例如1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应而制备合适的前体药物。
可以通过本领域技术人员公知的方式制备本发明化合物的被保护衍生物。适用于生成保护基团及其除去的技术的详细描述可以在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，3rd版，John Wiley and Sons，Inc.，1999中找到。
本发明的化合物可以在本发明的方法过程中便利地制备，或形成作为溶剂化物(例如水合物)。可以通过使用有机溶剂(诸如二氧芑、四氢呋喃或甲醇)从水/有机溶剂混合物中重结晶而便利地制备本发明化合物的水合物。
可以通过下列步骤作为其单独的立体异构体而制备本发明的化合物：使所述化合物的外消旋混合物与旋光拆分试剂反应而生成非对映异构体化合物对，分离该非对映异构体并回收光学纯的对映体。尽管可以使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物进行对映体的拆分，但是优选可离解的复合物(例如结晶型非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且易于通过利用这些不同性质而分离。可以通过色谱法或优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。然后通过不会导致外消旋化的任何实用方式回收光学纯的对映体和拆分试剂。适用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术的更详细描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981中找到。
概括地说，可以通过包括以下的方法制备式I的化合物：
(a)反应方案I，IIa和IIb的工艺；和
(b)任选将本发明的化合物转化成药学上可接受的盐；
(c)任选将本发明的化合物的盐形式转化成非-盐形式；
(d)任选将本发明的化合物的未氧化形式转化成药学上可接受的N-氧化物；
(e)任选将本发明的化合物的N-氧化物转化成其未氧化形式；
(f)任选从异构体混合物中拆分本发明的化合物的各异构体；
(g)任选将本发明的非-衍生化合物转化成药学上可接受的前体药物衍生物；和
(h)任选将本发明的化合物的前体药物衍生物转化成其非-衍生形式。
就原料的生产而言，未进行特别的描述，这些化合物为已知的或可以按照与本领域中公知的方法或如下文实施例中披露的方法类似的方式制备。
本领域技术人员可以理解上述转化仅为制备本发明化合物的方法的代表，并且可以类似地使用其它公知的方法。
实施例
通过例示本发明式I化合物的制备的以下实施例进一步说明本发明，但不限于它们。
实施例1
N-{3-[2-(3-叔丁基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲 酰胺
Figure A20068003740700271
步骤A：3-氨基-(2，6-二氯-苯基)-乙腈的制备
Figure A20068003740700281
在75℃下向2，6-二氯-硝基-乙腈(2.0.0g，8.66mmol)在EtOH(100mL)中的悬浮溶液中加入Sn(II)Cl2(5.75g，30.30mmol)在HCl(浓20mL)中的溶液。在75℃下搅拌30分钟后，用EtOAc稀释该混合物并且用K2CO3中和至pH为8。用饱和K2CO3、盐水洗涤有机层并且干燥，过滤且浓缩以得到粗产物。通过用CH2Cl2/EtOAc/己烷重结晶而纯化粗产物以得到标题中间体，为固体：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.14(d，1H)，6.73(d，1H)，4.19(s，宽峰，2H)，3.97(s，2H)；MS m/z 202.10(M+1)。
步骤B：3-(3-氨基-2，6-二氯-苯基)-[1，6]萘啶-2-基胺的制备
Figure A20068003740700282
在0℃下将钠(256mg，15.46mmol)加入到2-乙氧基-乙醇(25mL)中并且将该混合物在室温下搅拌直至它变澄清溶液。将3-氨基-2，6-二氯-苯基)-乙腈(3.16g，15.72mmol)和4-氨基-吡啶-3-醛(1.60g，13.10mmol)加入到上述溶液中并且加热至140℃达4小时。用EtOAc(150ml)稀释该反应混合物并且用饱和K2CO3和盐水洗涤。干燥有机层、过滤并且浓缩以得到粗产物。进行快速硅胶柱纯化，使用CH2Cl2(100％)梯度至CH2Cl2/MeOH(2NNH3)(93/7％)洗脱而得到标题中间体，为固体：1H NMR 400MHz(DMSO)δ8.91(s，1H)，8.42(d，1H)，7.88(s，1H)，7.34(d，1H)，7.26(d，1H)，6.89(d，1H)，6.61(s，宽峰，2H)，5.67(s，2H)。
步骤C：N-[3-(2-氨基-喹啉-3-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A20068003740700291
向3-(3-氨基-2，6-二氯-苯基)-[1，6]萘啶-2-基胺(2.0g，6.554mmol)在二氯甲烷(400.0mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(4.78g，22.94mmol)。在室温下将该混合物搅拌24小时后，将其用EtOAc稀释并且用饱和K2CO3、盐水和水洗涤。干燥有机层、过滤并且浓缩至得到粗产物，将其通过快速硅胶柱纯化，使用CH2Cl2(100％)梯度至CH2Cl2/MeOH(NH3，2N)(95/5)洗脱而得到产物，为固体：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.61(d，1H)，8.57(d，1H)，8.52(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06(d，1H)，7.86(d，1H)，7.85(s，1H)，7.68(t，1H)，7.58(d，1H)，7.51(d，3H)，5.25(s，2H)；MS m/z 478.10(M+1)。
步骤D：N-{3-[2-(3-叔丁基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A20068003740700292
在室温下向N-[3-(2-氨基-喹啉-3-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(100.0mg，0.210mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中加入NaH(60％，10.9mg，0.273mmol)。在将该混合物在室温下搅拌30分钟后，加入异氰酸叔丁酯(24.9mg，0.252mmol)并且将该混合物搅拌6小时。用EtOAc稀释该反应混合物并且用饱和K2CO3、盐水和水洗涤。干燥有机层，过滤并且浓缩以得到粗产物，将其通过快速硅胶柱纯化，使用CH2Cl2(100％)梯度至CH2Cl2/MeOH(NH3，2N)(95/5)洗脱而得到终产物，为固体：1H NMR400MHz(CDCl3)δ9.97(s，1H)，9.56(s，1H)，8.80(m，2H)，8.44(s，1H)，8.26(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，1H)，7.94(m，2H)，7.37(t，1H)，7.67(d，1H)；MS m/z 577.70(M+1)。
实施例2
N-[3-(2-苯甲酰氨基-[1，6]萘啶-3-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20068003740700301
使用与步骤C中制备N-[3-(2-氨基-喹啉-3-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺相同的操作步骤。获得设计的产物，为固体：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.58(d，1H)，8.40(s，1H)，8.11(m，2H)，8.01(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(m，3H)，7.51(m，2H)，7.45(m，2H)；MS m/z650.10(M+1)。
实施例3
N-{2，4-二氯-3-[2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-[1，6]萘啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲 基-苯甲酰胺
Figure A20068003740700302
使用与步骤C中制备N-[3-(2-氨基-喹啉-3-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺相同的操作步骤。获得设计的产物，为固体：1H NMR 400MHz(CD3OD)δ9.18(s，1H)，8.63(d，1H)，8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17(d，1H)，7.95(d，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.69-7.65(m，2H)，3.13(bs，2H)，2.15(s，6H)；MS m/z 562.10(M+1)。
实施例4
N-{2，4-二氯-3-[2-(3-苯基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰 胺
Figure A20068003740700311
使用与步骤D中制备N-{3-[2-(3-叔丁基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺相同的操作步骤。获得设计的产物，为固体：1H NMR 400MHz(CD3OD)δ9.48(s，1H)，8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.27-8.10(m，3H)，8.00(d，1H)，7.95(d，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.69(dd，2H)，7.42-7.37(m，3H)；MS m/z 596.10(M+1)。
                            方案2
实施例5
N-{3-[2-氨基-7-(3-叔丁基-脲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3- 三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20068003740700322
步骤A：N-[3-(7-氨基-2-甲基硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A20068003740700323
在0℃下和冰浴上向6-(3-氨基-2，6-二氯-苯基)-2-甲基硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基胺(600mg，1.7mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中缓慢加入3-三氟甲基-苯甲酰氯(1.76g，8.5mmol)。然后使该反应体系升至室温并且在室温下搅拌18小时。用10％NaHCO3和盐水洗涤该反应混合物。用MgSO4干燥有机相。通过快速硅胶柱纯化粗产物，用CH2Cl2/MeOH(7NNH3)(v/v：98/2)洗脱而得到标题化合物，为淡黄色固体。
步骤B：N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-甲基硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
向在0℃下N-[3-(7-氨基-2-甲基硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(700mg，1.34mmol)在干DMF(10ml)中的溶液中缓慢加入NaH(60％油混悬液，64mg，1.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并然后向该反应混合物中加入叔丁基-异氰酸酯(0.19ml，1.6mmol)。将该反应体系在室温下搅拌5小时。将该反应混合物稀释入100ml水，用80ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。通过快速硅胶柱纯化粗产物而得到标题化合物，为淡黄色固体。
步骤C：N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-甲磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
向N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-甲基硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(700mg，1.12mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(77％，3.1g，3.4mmol)。将该反应体系在室温下搅拌3小时。用100ml 10％NaHCO3和盐水洗涤该反应混合物。用MgSO4干燥有机相。通过快速硅胶柱纯化粗产物，用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物(622mg，产率84％)，为黄色固体。
步骤D：N-{3-[2-氨基-7-(3-叔丁基-脲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A20068003740700341
向N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-甲磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(80mg，0.12mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入铵(甲醇溶液，20ml，0.14mmol)和DIEA(41μl，0.24mmol)。将该反应体系在80℃下搅拌4小时。通过旋转蒸发除去甲醇并且通过RP-HPLC纯化粗产物而得到标题化合物，为白色固体：1H NMR 400MHz(DMSO)δ10.46(s，1H)，8.93(s，1H)，8.27(s，1H)，8.23(d，2H，J＝8.0Hz)，8.00(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(m，3H)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(s，2H)，1.32(s，9H)；MS m/z 592.2(M+1)。
实施例6
N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-乙基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用与上述类似的操作步骤制备该化合物，但在步骤D中使用乙胺而不是铵。获得标题化合物，为白色固体：1H NMR 400MHz(DMSO)δ10.48(s，1H)，8.89(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，2H，J＝8.0Hz)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(m，3H)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，3.84(s，1H)，3.36(m，2H)，1.31(s，9H)，1.14(t，2H，J＝6.8Hz)；MS m/z 620.2(M+1)。
实施例7
N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6- 基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20068003740700352
使用与上述类似的操作步骤制备该化合物，但在步骤D中使用3-吗啉-4-基-丙胺而不是铵。获得标题化合物，为白色固体：1H NMR 400MHz(DMSO)δ10.59(s，1H)，8.40(s，1H)，8.37(d，2H，J＝8.4Hz)，8.11(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.96(m，1H)，7.87(t，3H，J＝8.0Hz)，7.77(m，2H)，3.93(m，2H)，3.70(m，4H)，3.53(m，4H)，3.26(m，2H)，2.09(m，2H)，1.46(s，9H)；MS m/z 719.2(M+1)。
实施例8
N-(3-{7-(3-叔丁基-脲基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-基}-2，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20068003740700361
使用与上述类似的操作步骤制备该化合物，但在步骤D中使用下列操作规程。向N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-甲磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(50mg，0.08mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(15mg，0.08mmol)和4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(21mg，0.1mmol)。将该反应体系在80℃下搅拌4小时。通过RP-HPLC纯化粗产物而得到标题化合物，为黄色固体：1H NMR 400MHz(DMSO)δ10.46(s，1H)，10.09(s，1H)，9.30(s，1H)，9.05(s，1H)，8.28(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05(m，2H)，7.95(m，3H)，7.76(m，3H)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，4.24(t，2H，J＝4.6Hz)，3.45(m，2H)，3.15(m，4H)，1.39(s，9H)，1.18(t，6H，J＝7.2Hz)；MS m/z 783.3(M+1)。
Figure A20068003740700362
实施例9
N-(4-氯-11-氧杂-7，10-二氮杂-苯并[b]芴-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20068003740700371
步骤A：4-氯-1-硝基-11-氧杂-7，10-二氮杂-苯并[b]芴的制备
Figure A20068003740700372
将2-(2，6-二氯-3-硝基-苯基)-N-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-乙酰胺(0.40g，1.13mmol)和K2CO3(390mg，2.83mmol)在DMF(9.0mL)中的溶液在110℃下加热17分钟。用EtOAc稀释该反应混合物并且用饱和K2CO3和水洗涤。干燥有机层，过滤并且浓缩以得到粗产物。进行快速硅胶柱纯化，使用CH2Cl2(100％)梯度至CH2Cl2/MeOH(99/1％)洗脱而得到标题中间体，为固体：1H NMR 400MHz(DMSO)δ9.81(s，1H)，9.73(s，1H)，8.94(d，1H)，8.56(d，1H)，8.12(d，1H)，7.92(d，1H).MS m/z 300.15(M+1)。
步骤A’：制备4-氯-1-硝基-11-氧杂-7，10-二氮杂-苯并[b]芴的备选反应
按照步骤A的操作规程，但在步骤A中用2-(2，6-二氯-3-硝基-苯基)-N-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-乙酰胺代替3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1H-[1，6]萘啶-2-酮并且制备相同化合物，为固体。
步骤A”：10-氯-7-硝基-6H-吲哚并[2，3-b][1，6]萘啶的制备
按照步骤A的操作规程，但在步骤A中用2-(2，6-二氯-3-硝基-苯基)-N-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-乙酰胺取代3-(2-氯-5-硝基-苯基)-[1，6]萘啶-2-基胺并且制备标题化合物，为固体：MS m/z 299.20(M+1)。
步骤B：4-氯-11-氧杂-7，10-二氮杂-苯并[b]芴-1-基胺的制备
Figure A20068003740700381
在75℃下向4-氯-1-硝基-11-氧杂-7，10-二氮杂-苯并[b]芴(300mg，1.0mmol)在EtOH(4.0mL)中的悬浮溶液中加入Sn(II)Cl2(759mg，4.0mmol)在HCl(浓，4.0mL)中的溶液。在75℃下搅拌1小时后，用EtOAc稀释该混合物并且用K2CO3中和至pH为8。用K2CO3、盐水洗涤有机层并且干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物。进行快速硅胶柱纯化，使用CH2Cl2(100％)梯度至CH2Cl2/MeOH(2N NH3)(98/2％)洗脱而得到标题中间体，为固体：MS m/z 202.10(M+1)。
步骤C：N-(4-氯-11-氧杂-7，10-二氮杂-苯并[b]芴-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A20068003740700382
向4-氯-11-氧杂-7，10-二氮杂-苯并[b]芴-1-基胺(35mg，0.13mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(54.2mg，0.26mmol)。在室温下将该混合物搅拌24小时后，将其用EtOAc稀释并且用饱和K2CO3、盐水和水洗涤。干燥有机层、过滤并且浓缩至得到粗产物，将其通过快速硅胶柱纯化，使用CH2Cl2(100％)梯度至CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱而得到产物，为固体：1H NMR 400MHz(DMSO)δ10.85(s，1H)，9.53(s，1H)，9.37(s，1H)，8.63(d，1H)，8.24(s，1H)，8.19(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(d，1H)，7.72(d，1H)，7.67(t，1H)，7.48(d，1H)；MS m/z 442.85(M+1)。
分析
测定了与母本32D细胞相比本发明化合物选择性抑制表达BCR-Abl的32D细胞(32D-p210)的细胞增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR-Abl转化细胞的增殖的化合物对于表达野生型或突变型Bcr-abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性。另外还测定了化合物抑制FGFR3、b-RAF、Abl、BMX、BTK、CHK2、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB激酶的能力。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖(高通量方法)
所使用的鼠科细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的32D细胞保持在类似条件下并加有15％WEHI调节的培养基作为IL3源。
将50μl 32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度涂覆到Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在每个孔(包含STI571作为阳性对照)中加入50nL的试验化合物(1mM，在DMSO储备溶液中)。在37℃、5％CO2下将细胞培养72小时。在各孔中加入10μL 60％的Alamar Blue溶液(Tek诊断剂)并将细胞再培养24小时。使用AcquestTM***(Molecular Devices)测定荧光密度(530nm处激发，580nm处发射)。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖
将32D-p210细胞以每孔15000个细胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为40μM)(包含STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO2下培养48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50％抑制作用所需的化合物的浓度，即IC50值。
对细胞周期分布的影响
将32D和32D-p210细胞以每孔2.5x106个细胞并存在于5mL培养基中的形式加入6孔TC板中并以1或10μM的浓度加入试验化合物(包含STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO2下培养细胞24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Propidium iodideCf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM***(BD Biosciences)上通过流式细胞仪测定荧光强度。本发明试验化合物显示对32D-p210细胞具有编程性细胞死亡作用但不诱导32D母本细胞编程性细胞死亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化的作用
使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体以捕获Elisa测定BCR-Abl的自磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔2×105个细胞并存在于50μL培养基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM，包含STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下培养细胞90分钟。然后，所述细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板事先用抗-abl特异性抗体涂覆并封闭。在4℃下培养该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶结合的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下培养过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用AcquestTM***(Molecular Devices)定量测定发光情况。抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖的所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制细胞BCR-Abl的自磷酸化。
对表达突变型Bcr-abl的细胞增殖的影响
测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
FGFR3(酶分析)
在终体积为10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mM Tris-HCIpH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)的溶液中，采用纯化的FGFR3(Upstate)进行激酶活性分析。制备两种溶液：将含有FGFR3酶的激酶缓冲液的5μL的第一种溶液先分散在384-型ProxiPlate
Figure A20068003740700411
(Perkin-Elmer)板，随后加入溶于DMSO的50nL的化合物；然后，将含有底物(poly-EY)和ATP的激酶缓冲液的5μl的第二种溶液加入每一孔中。将反应物于室温下培养1小时，加入10μL的HTRF测试混合物，它含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mLBSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL与抗磷酸酪氨酸抗体共轭的穴合物(CIS-US，Inc.)。于室温下培养1小时后，使链霉抗生物素-生物素相互作用，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取随时间改变的荧光信号。通过每一化合物于12个浓度(自50μM到0.28nM的1∶3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。在该分析中，本发明化合物的IC50的范围在10nM到2μM。
FGFR3(细胞分析)
测试本发明化合物抑制转变的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖(取决于FGFR3细胞激酶的活性)的能力。Ba/F3-TEL-FGFR3在悬浮液中培养至多达800,000细胞/mL，采用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养介质。将50μL介质中的细胞以每孔5000个细胞的密度分散于384-孔板中。本发明化合物于二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。制备12个1∶3系列的DMSO稀释液以产生浓度梯度的范围在10mM到0.05μM。将细胞加到50nL的稀释化合物中，在细胞培养器中培养48小时。将AlamarBlue
Figure A20068003740700421
(TREK Diagnostic Systems)(可用于监测由增殖细胞产生的减少的情况)加入细胞，终浓度达到10％。在37℃的细胞培养器中再培养4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量测定自减少的Alamar Blue的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。通过每一化合物于12个浓度的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
FLT3和PDGFRβ(细胞分析)
采用上述FGFR3细胞活性的同样方法，但分别采用Ba/F3-TEL-FGFR3、Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ，分析本发明化合物对FLT3和PDGFRβ的细胞活性。
b-Raf-酶分析
测试本发明化合物抑制bB-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。在DPBS中稀释底物IκBα(1∶750)并在各孔中加入15μL。在4℃下将板培养过夜并在EMBLA板洗涤器上用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温下，将板用Superblock(15μL/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并适当干燥(pat-dried)。将含有20μM ATP(10μL)的测定缓冲液加到各孔中，然后加入100nL或500nL化合物。将B-RAF在测定缓冲液中稀释(1μL稀释至25μl)中并将10μl稀释的B-RAF加到各孔中(0.4μg/孔)。在室温下将该板培养2.5小时。通过用TBST洗涤该板6次来终止激酶反应。在Superblock中稀释Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并将15μL加到各孔中。将板在4℃下培养过夜并用TBST洗涤6次。在Superblock中稀释AP-结合的山羊-抗-小鼠IgG(1∶1,500)并将15μL加到各孔中。在室温下培养该板1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15μL Attophos AP底物并在室温下培养15分钟。在Acquest或Analyst GT上采用荧光强度程序读板(于530nm激发，于580nm发射)。
b-Raf-细胞分析
在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK的水平上升。在没有血清的介质中，于37℃将亚融合到融合的A375细胞与化合物一起培养2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次，用含有1％TritonX100的细胞溶解缓冲液裂解细胞。离心后，上层液用SDS-PAGE处理，然后转移到硝基纤维素膜上。将膜用抗-磷酸-MEK抗体(ser217/221)(细胞信号)进行蛋白质印迹。通过磷酸-MEK在硝基纤维素膜上的带的密度监测磷酸化MEK的量。
Upstate KinaseProfileTM-放射-酶学过滤结合测定法
评价本发明化合物抑制激酶的各成员的能力。根据常规方法，测定终浓度为10uM的成对化合物。按照常规方法以10μM的最终浓度一式两份地测试化合物。需要注意的是激酶缓冲液组合物和底物随“UpstateKinaseProfilerTM”中激酶的不同而进行变化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶缓冲液(2.5μL，10倍浓度，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))并在约30℃下将反应产物保温约10分钟。将反应混合物(20μl)点在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32P(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如，如本申请体外试验所示。例如，式I化合物对野生型BCR-Abl以及G250E、E255V、T315I、F317L和M351T BCR-Abl突变型优选显示1×10-10到1×10-5M的IC50，优选低于500nM，250nM，100nM和50nM。式I的化合物优选在10μM浓度下对Abl，BMX，BTK，CHK2，b-RAF，c-RAF，CSK，c-SRC，Fes，FGFR3，Flt3，IKKα，IKKβ，JNK2α2，Lck，Met，MKK4，MKK6，MST2，NEK2，p70S6K，PDGFRβ，PKA，PKBα，PKD2，Rsk1，SAPK2α，SAPK2β，SAPK3，SGK，Tie2和/或TrkB激酶优选表现出高于50％的抑制百分比，优选高于约70％。
可以理解本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且提示本领域技术人员可以根据它们进行各种变型或改变且包括在本申请的精神和范围以及待批权利要求的范围内。为所有目的而将本文引述的所有公开文献、专利和专利申请通过引用并入本文。

Claims (13)

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和异构体：
Figure A20068003740700021
其中：
m选自0和1；
Y选自N和C；
R1选自氢和-NR7R8；其中R7选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、-X1NR9R9、-X1OR10、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烃基-C0-4烷基和C3-8杂环烃基-C0-4烷基；其中X1为C1-4亚烷基；R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；R10为C6-10芳基-C1-4烷基；
其中R8的所述芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基任选被1-3个基团取代，所述基团独立地选自羟基、C1-6烷基、羟基-取代的-C1-6烷基、-S(O)0-2R9、-NR9S(O)0-2NR9R9、-C(O)NR9R9、-OX2NR9R9和任选被-NR9R9取代的C3-8杂环烃基；其中X2选自键和C1-4亚烷基；和R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R2选自NR9C(O)R9、NR9C(O)R11、NR9C(O)X2NR9R9和-NR9C(O)X2NR9R11；其中X2和R9如上述所定义的，和R11选自C6-10芳基-C1-4烷基和C3-12环烃基；其中R11的任何芳基或环烃基任选被C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基和卤素-取代的-C1-10烷基取代；
R3和R4独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
或R2和R4与连接R2和R4的原子一起形成包含选自-NR9-、-O-和-S-的杂原子或基团的5元杂环烃基环；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R5为卤素-取代的-C1-6烷基；
R6选自氢和C1-10杂芳基；
其中R6的任何杂芳基任选被1-3个C1-6烷基取代。
2.权利要求1所述的化合物，其为式Ia：
Figure A20068003740700031
其中：
R2选自NR9C(O)R9、NR9C(O)R11、NR9C(O)X2NR9R9和-NR9C(O)X2NR9R11；其中X2选自键和C1-4亚烷基；R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基-C1-4烷基和C3-12环烃基；其中R11的任何芳基或环烃基任选被C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基和卤素-取代的-C1-10烷基取代；
R3和R4独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
R5为卤素-取代的-C1-6烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中：R2选自-NHC(O)R11、-NHC(O)NHC(CH3)3和-NHC(O)CH2N(CH3)2；其中R11为任选被三氟甲基取代的苯基。
4.权利要求3所述的化合物，其选自：N-[3-(2-(3-三氟甲基)-苯甲酰氨基-[1，6]萘啶-3-基)-2，4-二氯-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{2，4-二氯-3-[2-(3-苯基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[2-(3-叔丁基-脲基)-[1，6]萘啶-3-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；和N-{2，4-二氯-3-[2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-[1，6]萘啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
5.权利要求1所述的化合物，其为式Ib：
其中：
R1选自-NR7R8；其中R7选自氢和C1-6烷基；R8选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C3-8杂环烃基-C0-4烷基；其中R8的所述芳基或杂环烃基任选被-OX2NR9R9取代；其中X2选自键和C1-4亚烷基；和R9各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R2为-NR9C(O)X2NR9R9；其中X2和R9如上述所定义的；
R3和R4为卤素；和
R5为卤素-取代的-C1-6烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中R1选自氨基、乙基-氨基、吗啉基-乙基和二乙基-氨基-乙氧基-苯基；R2为-NHC(O)NHC(CH3)3；R3和R4为氯；和R5为三氟甲基。
7.权利要求6所述的化合物，其选自：N-{3-[2-氨基-7-(3-叔丁基-脲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-乙基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-叔丁基-脲基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-2，4-二氯-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；和N-(3-{7-(3-叔丁基-脲基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基}-2，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
8.权利要求1所述的化合物，其为式Ic：
其中：
Y选自N和C；
Z选自NR9、O和S；其中R9选自氢和C1-6烷基；
R3为卤素；
R5为卤素-取代的-C1-6烷基；和
R6选自氢和C1-10杂芳基。
9.权利要求8所述的化合物，其中Y为C；Z选自O和NH；R3为氯；R5为三氟甲基和R6为氢。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
11.治疗动物疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11所述的方法，其中所述激酶选自Abl、Bcr-Abl、BMX、BTK、CHK2、b-RAF、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRβ、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中Abl、Bcr-Abl、BMX、BTK、CHK2、b-RAF、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRβ、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB的激酶活性对所述疾病的病理和/或症状有贡献。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2134738A4 (en) * 2007-03-14 2010-04-21 Univ Washington METHODS OF IDENTIFYING DRUGS OF DIABETES AND OBESITY
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US7683064B2 (en) 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN101932573B (zh) * 2008-02-05 2014-06-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡啶酮类和哒嗪酮类
EA018551B1 (ru) * 2008-02-22 2013-08-30 Айрм Ллк ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR
TW200940539A (en) * 2008-02-29 2009-10-01 Array Biopharma Inc RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
EP2265608A2 (en) * 2008-02-29 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2009111280A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CA2728016C (en) 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
PE20110164A1 (es) 2008-07-02 2011-03-28 Hoffmann La Roche Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasa
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
AU2011344270A1 (en) 2010-12-17 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
ES2672367T3 (es) 2012-01-09 2018-06-14 X-Chem, Inc. Derivados de triptolina que tienen actividad inhibidora de quinasas y sus usos
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
AU2020222056A1 (en) * 2019-02-11 2021-10-07 Phoenix Molecular Designs Crystalline forms of an RSK inhibitor
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
KR20220099061A (ko) * 2021-01-05 2022-07-12 에스케이하이닉스 주식회사 반도체 장치 및 반도체 장치의 동작 방법
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055566A (en) * 1976-04-05 1977-10-25 Sandoz, Inc. 5-Substituted-6H[1]-benzopyrano[3,2-c][1,8]naphthyridine-6,7-(6H)-diones
GEP20012444B (en) 1994-11-14 2001-05-25 Warner Lambert Company Us 6-Aryl Pyrido[2,3-d]Pyrimidines and Naphthyridines, Pharmaceutical Composition on Their Basis and Application for Inhibiting Cellular Proliferation
JP4047010B2 (ja) 2000-01-25 2008-02-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンキナーゼ阻害剤
MXPA03007166A (es) 2001-02-12 2003-11-18 Hoffmann La Roche Pirido-pirimidinas 6-sustituidas.
US20030158195A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
EP1651648A4 (en) * 2003-07-29 2009-09-02 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
MXPA06003996A (es) 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CA2610598A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Irm Llc Compounds that maintain pluripotency of embryonic stem cells
GB0608821D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd DHFR enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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